КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/08 A61K31/192 A61K47/10 A61K47/44 A61P29/00 

Воспаление представляет собой активацию иммунной системы в ответ на вредные воздействия, такие как, например, патоген, инфекция, раздражитель или повреждение клеток. В качестве стереотипного ответа воспаление представляет собой механизм врожденного иммунитета, по сравнению с приобретенным иммунитетом, который является специфичным для каждого патогена. Воспаление может быть классифицировано или как острое или как хроническое. В целом, острое воспаление опосредуется гранулоцитами, в то время как хроническое воспаление опосредуется мононуклеарными клетками, такими как моноциты и лимфоциты.

Острое воспаление представляет собой первичную защитную реакцию организма, направленную на устранение вредного воздействия путем поддержания целостности ткани и способствования восстановлению ткани. Оно является частью естественной защитной системы организма от повреждения и заболевания, и при отсутствии острого воспаления раны и инфекции никогда бы не излечивались, и прогрессирующее разрушение ткани ставило бы под угрозу жизнеспособность организма.

Процесс острого воспаления инициируется клетками, уже присутствующими во всех тканях, в основном резидентными макрофагами, дендритными клетками, гистиоцитами, купферовскими клетками, мастоцитами, клетками эндотелия сосудов и клетками гладкой мускулатуры сосудов. При возникновении вредного воздействия эти клетки подвергаются активации и высвобождают опосредующие воспаление и сенсибилизирующие молекулы, такие как, например, провоспалительные цитокины, провоспалительные простагландины, лейкотриены, гистамин, серотонин, нейтральные протеазы, брадикинин и оксид азота. Эти воспалительные молекулы изменяют сложную последовательность биологических событий, включающую в себя клеточные и неклеточные компоненты местной сосудистой системы, иммунную систему и поврежденный участок ткани, для распространения и полного развития воспалительного ответа. Эти события отвечают за запуск острого воспалительного ответа, как правило, характеризуемого 1) расширением кровеносных сосудов, которое увеличивает приток крови к ткани, вызывая тем самым эритему (покраснение и повышенная температура), которая может распространяться за пределы этого участка (воспалительная гиперемия); 2) проницаемостью кровеносных сосудов, которая увеличивает просачивание плазмы крови в ткань, вызывая тем самым отек (опухание); 3) изменением возбудимости некоторых чувствительных нейронов, вызывающим повышенную чувствительность и боль; 4) стимулированием высвобождения индуцирующих воспаление молекул, таких как, например, нейропептиды, такие как субстанция P (SP) и кальцитониноподобный пептид (CGRP), простагландины и аминокислоты, такие как глютамат, из периферических нервных окончаний; и 5) увеличением миграции лейкоцитов, в основном, гранулоцитов, из кровеносных сосудов в ткань. Острый воспалительный ответ требует постоянной стимуляции для своего поддержания, и должен активно прекращаться, когда в нем пропадает необходимость. Таким образом, острое воспаление прекращается сразу после устранения вредного воздействия.

Однако тяжелое или длительное вредное воздействие приводит к хроническому воспалительному ответу, который приводит к прогрессирующему изменению в типе клеток, присутствующих в месте повреждения ткани. Хроническое воспаление может быть охарактеризовано как одновременное разрушение и заживление ткани в процессе воспаления, где конечным результатом является провоцирование повреждения в большей степени, чем обеспечение восстановления. По этой причине хроническое воспаление является заболеванием. Так как воспалительный ответ может возникнуть в любом месте организма, хроническое воспаление вовлечено в патофизиологию большого числа казалось бы не связанных между собой расстройств, лежащих в основе большой и разнообразной группы заболеваний человека. Например, хроническое воспаление имеет место при таких различных заболеваниях, как сердечно-сосудистые заболевания, рак, аллергические реакции, ожирение, сахарный диабет, заболевания пищеварительной системы, дегенеративные заболевания, аутоиммунные расстройства и болезнь Альцгеймера.

Попытки лечения хронического воспаления имели ограниченный успех. Это обусловлено отчасти тем, что этиология хронического воспаления представляет собой комплексный ответ, основанный, в том числе, на различных индуцирующих воспаление молекулах и множестве опосредующих воспаление и сенсибилизирующих молекулах, которые, по-видимому, вызывают воспаление через дублирующий механизм. Кроме того, помимо блокирования провоспалительных молекул, многие противовоспалительные лекарственные препараты также ингибируют регуляторные контуры, которые высвобождают эндогенные противовоспалительные молекулы. Например, НПВП уменьшают воспаление путем блокирования ферментативной активности циклооксигеназы, ключевого фермента, который катализирует превращение арахидоновой кислоты в простагландины и лейкотриены. Таким образом, НПВП уменьшают воспаление, предотвращая синтез всех простагландинов. Однако НПВП не только предотвращают синтез провоспалительных простагландинов, эти химические соединения также предотвращают синтез противовоспалительных простагландинов. Поэтому НПВП имели ограниченный успех, так как они блокируют эндогенный противовоспалительный ответ, что в некоторых случаях может продлевать хроническое воспаление. Таким образом, химические соединения, композиции, применения и способы предпочтительно ингибирующие провоспалительные ответы были бы весьма желательны для лечения хронического воспаления.

В настоящем описании раскрыты фармацевтические композиции и способы для лечения индивидуума, страдающего хроническим воспалением. Раскрытые здесь фармацевтические композиции, в сущности, представляют собой липидную систему доставки, которая позволяет доставлять терапевтическое химическое соединение, обладающее противовоспалительной активностью, таким образом, что оно более эффективно ингибирует провоспалительный ответ. Конечным результатом является улучшенное лечение хронического воспаления.

Сущность изобретения

Аспекты настоящего описания раскрывают фармацевтическую композицию, содержащую терапевтическое химическое соединение и фармацевтически приемлемый адъювант. Терапевтическое химическое соединение может обладать противовоспалительной активностью. Другие аспекты настоящего описания раскрывают фармацевтическую композицию, содержащую раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение, фармацевтически приемлемый растворитель и фармацевтически приемлемый адъювант. В других аспектах раскрытые здесь фармацевтические композиции дополнительно содержат фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент.

Другие аспекты настоящего описания раскрывают способ получения фармацевтической композиции, способ, включающий этап контактирования терапевтического химического соединения с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые обеспечивают образование фармацевтической композиции. Другие аспекты настоящего описания раскрывают способ получения фармацевтической композиции, способ, включающий этапы: a) контактирования фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим химическим соединением в условиях, которые обеспечивают растворение терапевтического химического соединения в фармацевтически приемлемом растворителе, образуя, таким образом, раствор, в котором терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, и b) контактирования раствора, полученного на этапе (a), с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые обеспечивают образование фармацевтической композиции. В других аспектах раскрытый здесь способ получения дополнительно включает c) удаление фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.

Другие аспекты настоящего описания раскрывают фармацевтическую композицию, эта фармацевтическая композиция получена в соответствии со способом, включающим этап контактирования терапевтического химического соединения с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые обеспечивают образование фармацевтической композиции. Другие аспекты настоящего описания раскрывают фармацевтическую композицию, эта фармацевтическая композиция получена в соответствии со способом, включающим этапы a) контактирования фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим химическим соединением в условиях, которые обеспечивают растворение терапевтического химического соединения в фармацевтически приемлемом растворителе, образуя таким образом раствор, в котором терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, и b) контактирования раствора, полученного на этапе (a), с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые обеспечивают образование фармацевтической композиции. В других аспектах раскрытый здесь способ получения фармацевтической композиции дополнительно включает в себя c) удаление фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.

Другие аспекты настоящего описания раскрывают способ лечения индивидуума с хроническим воспалением, способ, включающий этап введения нуждающемуся в этом индивидууму раскрытой здесь фармацевтической композиции, где введение приводит к уменьшению симптома, связанного с хроническим воспалением, тем самым способствуя лечению индивидуума.

Другие аспекты настоящего описания раскрывают применение раскрытой здесь фармацевтической композиции в производстве лекарственного препарата для лечения хронического воспаления.

Другие аспекты настоящего описания раскрывают применение раскрытой здесь фармацевтической композиции для лечения хронического воспаления.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 показано влияние раскрытой здесь фармацевтической композиции на выживание при инфицировании летальными дозами штамма вируса гриппа A/PR/8/34. Ибупрофен 335 мкг = Группа A; Контроль перорально = Группа B; и ибупрофен 335 мкг масло/этанол перорально (BC1054) = Группа C.

На Фиг.2 показано влияние раскрытой здесь фармацевтической композиции на уровень Th2 цитокинов in vivo в легких выживших мышей. На Фиг.2A показан график влияния раскрытой здесь фармацевтической композиции на уровень IL-10 in vivo, а на Фиг.2B показан график влияния раскрытой здесь фармацевтической композиции на уровень IL-4 in vivo. BC1054 перорально = Группа A; Инертный наполнитель перорально = Группа B; и BC1054 Липид перорально = Группа C.

На Фиг.3 показано влияние раскрытой здесь фармацевтической композиции на уровень Th2 цитокинов in vivo в легких выживших мышей. На Фиг. 3A показан график влияния раскрытой здесь фармацевтической композиции на уровень IL-10 in vivo; на Фигуре 3B показан график влияния раскрытой здесь фармацевтической композиции на уровень ФНО-α in vivo; и на Фиг.3C показан график влияния раскрытой здесь фармацевтической композиции на уровень ИФН-γ in vivo. BC1054 перорально = Группа A; Инертный наполнитель перорально = Группа B; и BC1054 Липид перорально = Группа C.

На Фиг.4 показано влияние раскрытой здесь фармацевтической композиции на артрит с использованием мышиной модели с индуцированным антителами к α-коллагену артритом (ACAIA). ФСБ= Группа A; Энбрел = Группа B; Инертный наполнитель метилцеллюлоза = Группа C; 40 мг/кг исходной субстанции препарата = Группа D; BC1054 инертный наполнитель = Группа E; BC1054 20 мг/кг = Группа F; и BC1054 30 мг/кг = Группа G.

Описание

Аспекты настоящего описания раскрывают, в том числе, фармацевтическую композицию. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый» означает любое молекулярное вещество или композицию, которое не вызывает вредных, аллергических или других неблагоприятных или нежелательных реакций при введении индивидууму. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая композиция» является синонимом термина «фармацевтически приемлемый» и означает терапевтически эффективную концентрацию активного ингредиента, такого как, например, любого раскрытого здесь терапевтического химического соединения. Раскрытая здесь фармацевтическая композиция является пригодной для медицинского и ветеринарного применений. Фармацевтическая композиция может быть введена индивидууму сама по себе или в комбинации с другими дополнительными активными ингредиентами, агентами, лекарственными препаратами или гормонами.

Раскрытая здесь фармацевтическая композиция может при необходимости включать фармацевтически приемлемый носитель, который облегчает переработку активного ингредиента в фармацевтически приемлемые композиции. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый носитель» является синонимом термина «фармакологический носитель» и означает любой носитель, который при введении практически не оказывает долгосрочного или постоянного вредного влияния, и включает в себя такие термины, как «фармацевтически приемлемые инертное вещество, стабилизатор, разбавитель, добавка, вспомогательное вещество или наполнитель». Такой носитель, как правило, смешивается с активным химическим соединением или обеспечивает разбавление или защиту активного химического соединения, и может представлять собой твердый полутвердый или жидкий агент. Понятно, что активные ингредиенты могут быть растворимыми или могут быть доставлены в виде суспензии в желаемом носителе или разбавителе. Любой из множества фармацевтически приемлемых носителей может быть использован, включая, без ограничений, водные среды, такие как, например, вода, физиологический раствор, глицин, гиалуроновая кислота и тому подобное; твердые носители, такие как, например, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза, карбонат магния и тому подобное; растворители; диспергенты; оболочки; антибактериальные и противогрибковые агенты; изотонические и замедляющие всасывание агенты; или любые другие неактивные ингредиенты. Выбор фармакологически приемлемого носителя может зависеть от способа введения. За исключением тех случаев, когда фармакологически приемлемый носитель является несовместимым с активным ингредиентом, его использование в фармацевтически приемлемых композициях предполагается. Неограничивающие примеры конкретных применений таких фармацевтических носителей могут быть найдены в Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); и Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003). Эти протоколы являются общепринятыми методиками, и в них могут быть внесены любые модификации, находящиеся в пределах компетенции специалиста в данной области техники, и исходя из идеи настоящего изобретения.

Раскрытая здесь фармацевтическая композиция может при необходимости включать в себя без ограничений другие фармацевтически приемлемые компоненты (или фармацевтические компоненты), включая, без ограничений, буферы, консерванты, регуляторы тоничности, соли, антиоксиданты, регулирующие осмоляльность агенты, физиологические вещества, фармакологические вещества, объемообразующие агенты, эмульгаторы, смачивающие агенты, подслащивающие или ароматизирующие агенты и тому подобное. Различные буферы и среды для доведения значения pH могут быть использованы получения раскрытой здесь фармацевтической композиции, при условии, что полученный препарат является фармацевтически приемлемым. Такие буферы включают без ограничений ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, нейтральный забуференный физиологический раствор, забуференный фосфатом физиологический раствор и боратные буферы. Понятно, что при необходимости для доведения значения pH композиции могут быть использованы кислоты или основания. Фармацевтически приемлемые антиоксиданты включают без ограничений метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол. Подходящие консерванты включают без ограничений бензалкония хлорид, хлоробутанол, тимеросал, фенилмеркурацетат, фенилмеркурнитрат, стабилизированную окси хлор композицию и хелатирующие агенты, такие как, например, DTPA или DTPA-бисамид, кальций DTPA и CaNaDTPA-бисамид. Регуляторы тоничности, используемые в фармацевтической композиции, включают без ограничений соли, такие как, например, хлорид натрия, хлорид калия, маннит или глицерин и другой фармацевтически приемлемый регулятор тоничности. Фармацевтическая композиция может быть получена в виде соли и может быть образована со многим кислотами, включая без ограничений, соляную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и т.д. кислоты. Как правило, соли являются более растворимыми в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы свободных оснований. Понятно, что эти и другие вещества, известные в области фармакологии, могут быть включены в фармацевтическую композицию.

В одном варианте осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция содержит терапевтическое химическое соединение, обладающее противовоспалительной активностью, и фармацевтически приемлемый адъювант. В другом варианте осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция содержит терапевтическое химическое соединение, обладающее противовоспалительной активностью, фармацевтически приемлемый растворитель и фармацевтически приемлемый адъювант. В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый компонент или и фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемый компонент.

Аспекты настоящего описания раскрывают, в том числе, терапевтическое химическое соединение. Терапевтическое химическое соединение представляет собой химическое соединение, которое обладает фармакологической активностью или оказывает другое непосредственное действие при диагностике, устранении, облегчении, лечении или предупреждении заболевания, или оказывает влияние на структуру или любую функцию организма человека или животных. Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может применяться в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата соли, например, гидрохлорида. Кроме того, раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может находиться в виде рацематов или в виде отдельных энантиомеров, включая R- или S-энантиомер. Таким образом, раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может содержать только R-энантиомер, только S-энантиомер или комбинацию R-энантиомера и S-энантиомера терапевтического химического соединения. Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может обладать противовоспалительной активностью.

В одном варианте осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровень индуцирующей воспаление молекулы. В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровни субстанции P (SP), кальцитониноподобного пептида (CGRP), глютамата или их комбинации. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровни SP, CGRP, глютамата или их комбинации, высвобождаемых из чувствительного нейрона на, например, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 35%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 45%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 95%. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровни SP, CGRP, глютамата или их комбинации, высвобождаемых из чувствительного нейрона в диапазоне от, например, примерно 10% до примерно 100%, примерно 20% до примерно 100%, примерно 30% до примерно 100%, примерно 40% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 60% до примерно 100%, примерно 70% до примерно 100%, примерно 80% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 90%, примерно 20% до примерно 90%, примерно 30% до примерно 90%, примерно 40% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 60% до примерно 90%, примерно 70% до примерно 90%, примерно 10% до примерно 80%, примерно 20% до примерно 80%, примерно 30% до примерно 80%, примерно 40% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80% или примерно 60% до примерно 80%, примерно 10% до примерно 70%, примерно 20% до примерно 70%, примерно 30% до примерно 70%, примерно 40% до примерно 70% или примерно 50% до примерно 70%.

Простагландины опосредуют местный воспалительный ответ и вовлечены во все воспалительные функции через воздействие на рецепторы простагландинов и обеспечивают проведение воспалительного сигнала, включающего в себя хемотаксис (макрофагов, нейтрофилов и эозинофилов), расширение кровеносных сосудов и повышенную чувствительность к боли. Однако PG-опосредованный воспалительный ответ является самоограничивающимся (проходящим). Основным фактором прекращения является простагландин, называемый 15dPGJ2, который является эндогенным агонистом сигнального пути с участием гамма рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ). PPARγ сигнальный путь 1) индуцирует апоптоз клеток макрофагов M1, тем самым снижая уровень провоспалительных цитокинов Th1, и 2) стимулирует дифференцировку моноцитов в клетки макрофагов M2. Клетки макрофагов M2 продуцируют и высвобождают противовоспалительные цитокины Th2.

В одном варианте осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровень индуцирующего воспаление простагландина. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровень индуцирующего воспаление простагландина, высвобождаемого из чувствительного нейрона на, например, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 35%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 45%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 95%. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровень индуцирующего воспаление простагландина, высвобождаемого из чувствительного нейрона в диапазоне от, например, примерно 10% до примерно 100%, примерно 20% до примерно 100%, примерно 30% до примерно 100%, примерно 40% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 60% до примерно 100%, примерно 70% до примерно 100%, примерно 80% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 90%, примерно 20% до примерно 90%, примерно 30% до примерно 90%, примерно 40% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 60% до примерно 90%, примерно 70% до примерно 90%, примерно 10% до примерно 80%, примерно 20% до примерно 80%, примерно 30% до примерно 80%, примерно 40% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80% или примерно 60% до примерно 80%, примерно 10% до примерно 70%, примерно 20% до примерно 70%, примерно 30% до примерно 70%, примерно 40% до примерно 70% или примерно 50% до примерно 70%.

В еще одном варианте осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, существенно подобной 15dPGJ2. В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, которая составляет, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 95% от активности, наблюдаемой для 15dPGJ2. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, которая находится в диапазоне от, например, примерно 5% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 60% до примерно 100%, примерно 70% до примерно 100%, примерно 80% до примерно 100%, примерно 25% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 60% до примерно 90%, примерно 70% до примерно 90%, примерно 80% до примерно 90%, примерно 25% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80%, примерно 60% до примерно 80%, примерно 70% до примерно 80%, примерно 25% до примерно 70%, примерно 50% до примерно 70%, примерно 25% до примерно 60%, примерно 50% до примерно 60% или примерно 25% до примерно 50% от активности, наблюдаемой для 15dPGJ2.

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, (PPAR) представляют собой группу ядерных рецепторных белков, которые функционируют в качестве факторов транскрипции, регулирующих экспрессию генов. Известно, что все PPAR образуют гетеродимеры с ретиноидным X рецептором (RXR) и связываются со специфичными участками ДНК генов-мишеней, называемым элементы гормонального ответа пролифератора пероксисом (PPRE). PPAR играют существенную роль в регуляции клеточной дифференцировки, развития и метаболизма (углеводов, жиров, белков), а также в онкогенезе у высших организмов. Данное семейство включает три члена PPAR-α, PPAR-γ и PPAR-δ (также известный как PPAR-β). PPAR-α экспрессируется в печени, почках, сердце, мышцах, жировой ткани, а также в других тканях. PPAR-δ экспрессируется во многих тканях, но особенно заметно в головном мозге, жировой ткани и коже. PPAR-γ имеет три альтернативно-сплайсированные формы, каждая с различным характером экспрессии. PPAR-γ1 экспрессируется практически во всех тканях, включая сердце, мышцы, толстую кишку, почки, поджелудочную железу и селезенку. PPAR-γ2 экспрессируется в основном в жировой ткани. PPAR-γ3 экспрессируется в макрофагах, толстом кишечнике и белой жировой ткани. Эндогенные лиганды PPAR включают в себя свободные жирные кислоты и эйкозаноиды. PPAR-γ активируется PGJ2 (простагландин), тогда как PPAR-α активируется лейкотриеном B4.

В одном варианте осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной стимулировать все PPAR сигнальные пути. Такое терапевтическое химическое соединение включает в себя панагонист PPAR. В других вариантах осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной стимулировать один или два PPAR сигнальных пути. Такое терапевтическое химическое соединение включает в себя селективный агонист PPAR.

В другом варианте осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной стимулировать PPAR-α сигнальный путь. В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение стимулирует PPAR-α сигнальный путь на, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80% или, по меньшей мере, 90%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение стимулирует PPAR-α сигнальный путь в диапазоне от, например, примерно 5% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 60% до примерно 100%, примерно 70% до примерно 100%, примерно 80% до примерно 100%, примерно 25% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 60% до примерно 90%, примерно 70% до примерно 90%, примерно 80% до примерно 90%, примерно 25% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80%, примерно 60% до примерно 80%, примерно 70% до примерно 80%, примерно 25% до примерно 70%, примерно 50% до примерно 70%, примерно 25% до примерно 60%, примерно 50% до примерно 60% или примерно 25% до примерно 50%.

В другом варианте осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной стимулировать PPAR-δ сигнальный путь. В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение стимулирует PPAR-δ сигнальный путь на, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80% или, по меньшей мере, 90%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение стимулирует PPAR-δ сигнальный путь в диапазоне от, например, примерно 5% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 60% до примерно 100%, примерно 70% до примерно 100%, примерно 80% до примерно 100%, примерно 25% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 60% до примерно 90%, примерно 70% до примерно 90%, примерно 80% до примерно 90%, примерно 25% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80%, примерно 60% до примерно 80%, примерно 70% до примерно 80%, примерно 25% до примерно 70%, примерно 50% до примерно 70%, примерно 25% до примерно 60%, примерно 50% до примерно 60% или примерно 25% до примерно 50%.

В другом варианте осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной стимулировать PPAR-γ сигнальный путь. Раскрытые здесь терапевтические химические соединения могут обладать способностью связываться со всеми изоформами PPAR-γ, или могут обладать способностью избирательно связываться или с PPAR-γ1, PPAR-γ2, PPAR-γ3 или с любой комбинацией из двух изоформ. В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение стимулирует PPAR-γ сигнальный путь на, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80% или, по меньшей мере, 90%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение стимулирует PPAR-γ сигнальный путь в диапазоне от, например, примерно 5% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 60% до примерно 100%, примерно 70% до примерно 100%, примерно 80% до примерно 100%, примерно 25% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 60% до примерно 90%, примерно 70% до примерно 90%, примерно 80% до примерно 90%, примерно 25% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80%, примерно 60% до примерно 80%, примерно 70% до примерно 80%, примерно 25% до примерно 70%, примерно 50% до примерно 70%, примерно 25% до примерно 60%, примерно 50% до примерно 60% или примерно 25% до примерно 50%.

Макрофаги активируются и поляризуются в различные фенотипы, экспрессирующие уникальные молекулы поверхности клетки и секретирующие дискретные наборы цитокинов и хемокинов. Классический M1 фенотип поддерживает провоспалительные Th1 ответы, обусловленные цитокинами, таким как, например, интерлейкин-6 (IL-6), IL-12 и IL-23, тогда как альтернативный M2 фенотип, как правило, поддерживает противовоспалительные процессы, обусловленные IL-10. Клетки M2 могут быть дополнительно классифицированы на подклассы M2a, M2b и M2c в зависимости от типа стимуляции и последующей экспрессии поверхностных молекул и цитокинов.

В еще одном варианте осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной стимулировать решение о фенотипическом изменении M1 в M2. В аспекте этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной индуцировать апоптоз клеток макрофагов M1. В другом аспекте этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной стимулировать дифференцировку клеток макрофагов M2. В еще одном аспекте этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной индуцировать апоптоз клеток макрофагов M1 и стимулировать дифференцировку клеток макрофагов M2.

В еще одном варианте осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной изменять Th1 и Th2 цитокины. В аспектах этого варианта осуществления изобретения, раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровни интерферона гамма (ИФНγ), фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкина-12 (IL-12) или их комбинации, высвобождаемых из Th1 клеток. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровни ИФНγ, ФНО-α, IL-12 или их комбинации, высвобождаемых из Th1 клеток, на, например, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80% или, по меньшей мере, 90%. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровни ИФНγ, ФНО-α, IL-12 или их комбинации, высвобождаемых из Th1 клеток, в диапазоне от, например, примерно 5% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 100%, примерно 20% до примерно 100%, примерно 30% до примерно 100%, примерно 40% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 60% до примерно 100%, примерно 70% до примерно 100%, примерно 80% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 90%, примерно 20% до примерно 90%, примерно 30% до примерно 90%, примерно 40% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 60% до примерно 90%, примерно 70% до примерно 90%, примерно 10% до примерно 80%, примерно 20% до примерно 80%, примерно 30% до примерно 80%, примерно 40% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80% или примерно 60% до примерно 80%, примерно 10% до примерно 70%, примерно 20% до примерно 70%, примерно 30% до примерно 70%, примерно 40% до примерно 70% или примерно 50% до примерно 70%.

В другом аспекте этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной повышать уровень IL-10, высвобождаемого из Th2 клеток. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной повышать уровень IL-10, высвобождаемого из Th2 клеток, на, например, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 35%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 45%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 95%. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной повышать уровень IL-10, высвобождаемого из Th2 клеток в диапазоне от, например, примерно 5% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 100%, примерно 20% до примерно 100%, примерно 30% до примерно 100%, примерно 40% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 60% до примерно 100%, примерно 70% до примерно 100%, примерно 80% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 90%, примерно 20% до примерно 90%, примерно 30% до примерно 90%, примерно 40% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 60% до примерно 90%, примерно 70% до примерно 90%, примерно 10% до примерно 80%, примерно 20% до примерно 80%, примерно 30% до примерно 80%, примерно 40% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80% или примерно 60% до примерно 80%, примерно 10% до примерно 70%, примерно 20% до примерно 70%, примерно 30% до примерно 70%, примерно 40% до примерно 70% или примерно 50% до примерно 70%.

В еще одном аспекте этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровни ИФНγ, ФНО-α, IL-12 или их комбинации, высвобождаемых из Th1 клеток, и повышать уровень IL-10, высвобождаемого из Th2 клеток. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровни ИФНγ, ФНО-α, IL-12 или их комбинации, высвобождаемых из Th1 клеток, на, например, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 35%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 45%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 95%, и способной повышать уровень IL-10, высвобождаемого из Th2 клеток, на, например, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 35%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 45%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 95%. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, способной понижать уровни ИФНγ, ФНО-α, IL-12 или их комбинации, высвобождаемых из Th1 клеток, в диапазоне от, например, примерно 5% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 100%, примерно 20% до примерно 100%, примерно 30% до примерно 100%, примерно 40% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 60% до примерно 100%, примерно 70% до примерно 100%, примерно 80% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 90%, примерно 20% до примерно 90%, примерно 30% до примерно 90%, примерно 40% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 60% до примерно 90%, примерно 70% до примерно 90%, примерно 10% до примерно 80%, примерно 20% до примерно 80%, примерно 30% до примерно 80%, примерно 40% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80% или примерно 60% до примерно 80%, примерно 10% до примерно 70%, примерно 20% до примерно 70%, примерно 30% до примерно 70%, примерно 40% до примерно 70% или примерно 50% до примерно 70%, и способной повышать уровень IL-10, высвобождаемого из Th2 клеток, в диапазоне от, например, примерно 10% до примерно 100%, примерно 20% до примерно 100%, примерно 30% до примерно 100%, примерно 40% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 60% до примерно 100%, примерно 70% до примерно 100%, примерно 80% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 90%, примерно 20% до примерно 90%, примерно 30% до примерно 90%, примерно 40% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 60% до примерно 90%, примерно 70% до примерно 90%, примерно 10% до примерно 80%, примерно 20% до примерно 80%, примерно 30% до примерно 80%, примерно 40% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80% или примерно 60% до примерно 80%, примерно 10% до примерно 70%, примерно 20% до примерно 70%, примерно 30% до примерно 70%, примерно 40% до примерно 70% или примерно 50% до примерно 70%.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь значение log P, указывающее, что это химическое соединение растворимо в органическом растворителе. Используемый здесь термин «значение log P» относится к логарифму (по основанию 10) коэффициента распределения (P) для химического соединения и является мерой липофильности. Как правило, P определяется как соотношение концентраций недиссоциированного химического соединения в двух фазах смеси двух несмешивающийся растворителей при равновесии. Таким образом, log P=Log 10 (P), где P=[растворенное вещество в несмешивающемся растворителе 1]/[растворенное вещество в несмешивающемся растворителе 2]. Что касается органической и водной фаз, то значение log P химического соединения является постоянным для любой данной пары водного и органического растворителей, и его значение может быть определено опытным путем одним из нескольких способов разделения фаз, известных специалисту в данной области техники, включая, например, метод встряхиваемой колбы, ВЭЖХ-анализ и анализ поверхности раздела между двумя несмешивающимися растворами электролитов (ITIES).

В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь значение log P, указывающее, что это химическое соединение существенно растворимо в органическом растворителе. В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь значение log P, указывающее, что это химическое соединение, например, по меньшей мере, на 50% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере, на 60% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере, на 70% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере, на 80% растворимо в органическом растворителе или, по меньшей мере, на 90% растворимо в органическом растворителе. В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь значение log P, указывающее, что это химическое соединение, например, от примерно 50% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе, от примерно 60% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе, от примерно 70% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе, от примерно 80% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе или от примерно 90% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе.

В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь значение log P, например, более чем 1,1, более чем 1,2, более чем 1,4, более чем 1,6, более чем 1,8, более чем 2,0, более чем 2,2, более чем 2,4, более чем 2,6, более чем 2,8, более чем 3,0, более чем 3,2, более чем 3,4 или более чем 3,6. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь значение log P в диапазоне, например, от 1,8 до 4,0, от 2,0 до 4,0, от 2,1 до 4,0, от 2,2 до 4,0 или от 2,3 до 4,0, от 2,4 до 4,0, от 2,5 до 4,0, от 2,6 до 4,0 или от 2,8 до 4,0. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь значение log P в диапазоне, например, от 3,0 до 4,0 или от 3,1 до 4,0, от 3,2 до 4,0, от 3,3 до 4,0, от 3,4 до 4,0, от 3,5 до 4,0 или от 3,6 до 4,0. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь значение log P в диапазоне, например, от 2,0 до 2,5, от 2,0 до 2,7, от 2,0 до 3,0 или от 2,2 до 2,5.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь площадь полярной поверхности, которая является гидрофобной. Используемый здесь термин «площадь полярной поверхности» относится к сумме поверхностей всех полярных атомов в структуре химического соединения и является мерой гидрофобности. Как правило, эти полярные атомы включают в себя, например, кислород, азот и присоединенные к ним атомы водорода. В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь площадь полярной поверхности, например, менее чем 8,0 нм², менее чем 7,0 нм², менее чем 6,0 нм², менее чем 5,0 нм², менее чем 4,0 нм² или менее чем 3,0 нм². В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь площадь полярной поверхности в диапазоне, например, от 3,0 нм² до 6,5 нм², от 3,0 нм² до 6,0 нм², от 3,0 нм² до 5,5 нм², от 3,0 нм² до 5,0 нм², от 3,0 нм² до 4,5 нм², от 3,5 нм² до 6,5 нм², от 3,5 нм² до 6,0 нм², от 3,5 нм² до 5,5 нм², от 3,5 нм² до 5,0 нм², от 3,5 нм² до 4,5 нм², от 4,0 нм² до 6,5 нм², от 4,0 нм² до 6,0 нм², от 4,0 нм² до 5,5 нм² или от 4,0 нм² до 5,0 нм², от 4,0 нм² до 4,5 нм² или от 4,5 нм² до 5,5 нм². В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может иметь площадь полярной поверхности в диапазоне, например, от 2,0 нм² до 6,5 нм², от 2,0 нм² до 6,0 нм², от 2,0 нм² до 5,5 нм², от 2,0 нм² до 5,0 нм², от 2,0 нм² до 4,5 нм², от 2,5 нм² до 6,5 нм², от 2,5 нм² до 6,0 нм², от 2,5 нм² до 5,5 нм², от 2,5 нм² до 5,0 нм² или от 2,5 нм² до 4,5 нм².

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). НПВП являются большой группой терапевтических химических соединений с анальгетическими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. НПВП уменьшают воспаление путем блокирования циклооксигеназы. НПВП включают в себя без ограничений ацеклофенак, ацеметацин, актарит, алкофенак, алминопрофен, амфенак, алоксипирин, аминофеназон, антрафенин, аспирин, азапропазон, бенорилат, беноксапрофен, бензидамин, бутибуфен, целекоксиб, хлортеноксацин, холин салицилат, клометацин, декскетопрофен, диклофенак, дифлунизал, эморфазон, эпиризол; этодолак, эторикоксиб, феклобузон, фелбинак, фенбуфен, фенклофенак, флурбипрофен, глафенин, гидроксиэтил салицилат, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лактил фенетидин, локсопрофен, лумиракоксиб, мефенамовою кислоту, мелоксикам, метамизол, метиазиновую кислоту, мофебутазон, мофезолак, набуметон, напроксен, нифеназон, нифлумовую кислоту, оксаметацин, фенацетин, пипебузон, пранопрофен, пропифеназон, проквазон, протизиновую кислоту, рофекоксиб, салициламид, салсалат, сулиндак, супрофен, тиарамид, тиноридин, толфенамовую кислоту, вальдекоксиб и зомепирак.

НПВП могут быть классифицированы на основе их химической структуры или механизма действия. Неограничивающие примеры НПВП включают в себя НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2). НПВП может представлять собой профен. Примеры подходящего НПВП производного салицилата включают без ограничений ацетилсалициловую кислоту (аспирин), дифлунизал и салсалат. Примеры подходящего НПВП производного п-аминофенола включают без ограничений парацетамол и фенацетин. Примеры подходящего НПВП производного пропионовой кислоты включают без ограничений алминопрофен, беноксапрофен, декскетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен. Примеры подходящего НПВП производного уксусной кислоты включают в себя без ограничений ацеклофенак, ацеметацин, актарит, алкофенак, амфенак, клометацин, диклофенак, этодолак, фелбинак, фенклофенак, индометацин, кеторолак, метиазиновую кислоту, мофезолак, набуметон, напроксен, оксаметацин, сулиндак и зомепирак. Примеры подходящего НПВП производного эноловой кислоты (оксикама) включают в себя без ограничений дроксикам, изоксикам, лорноксикама, мелоксикам, пироксикам и теноксикам. Примеры подходящего НПВП производного фенамовой кислоты включают в себя без ограничений флуфенамовую кислоту, мефенамовую кислота, меклофенамовую кислоту и толфенамовую кислоту. Примеры подходящих селективных ингибиторов ЦОГ-2 включают в себя без ограничений целекоксиб, эторикоксиб, фирококсиб, лумиракоксиб, мелоксикам, парекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой агонист PPARγ. Примеры подходящего агониста PPARγ включают без ограничений бензбромарон, каннабидиол, цилостазол, куркумин, дельта(9)-тетрагидроканнабинол, глицирретиновую кислоту, индометацин, ирбесартан, монасцин, микофеноловую кислоту, ресвератрол, 6-шогаол, телмисартан, тиазолидиндион, такой как розиглитазон, пиоглитазон и троглитазон, НПВП и фибрат. Другие подходящие агонисты PPARγ описаны в заявке на Патент США 2011/0195993 Masson and Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds, Preparation and Uses, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки полностью.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой агент, связывающий ядерный рецептор. Примеры подходящего агента, связывающего ядерный рецептор, включают без ограничений агент, связывающий рецептор ретиноевой кислоты (RAR), агент, связывающий ретиноидный X рецептор (RXR), агент, связывающий печеночный Х рецептор (LXR) и агент, связывающий рецептор витамина D.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой противогиперлипидемический агент. Существует несколько классов противогиперлипидемических агентов (также известных как гиполипидемические агенты). Они могут различаться как по своему влиянию на холестериновый профиль, так и по нежелательным побочным эффектам. Например, некоторые могут понижать уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), в то время как другие могут преимущественно повышать уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В клинической практике выбор агента будет зависеть от холестеринового профиля индивидуума, риска сердечно-сосудистых заболеваний у индивидуума и/или функций печени и почек индивидуума. Примеры подходящего противогиперлипидемического агента включают без ограничений фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смола), ингибитор всасывания холестерина, ингибитор панкреатической липазы и симпатомиметический амин.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой фибрат. Фибраты являются классом амфипатических карбоновых кислот со свойствами, изменяющими уровень липидов. Эти терапевтические химические соединения применяются при различных метаболических нарушениях. Одним неограничивающим применением является использование в качестве противогиперлипидемического агента, который может понижать уровни, например, триглицеридов и ЛПНП, а также повышать уровень ЛПВП. Примеры подходящего фибрата включают без ограничений безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил и фенофибрат.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой статин. Статины (или ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) являются классом терапевтических химических соединений, применяемых для понижения уровней ЛПНП и/или холестерина путем ингибирования фермента ГМГ-КоА редуктаза, который играет центральную роль в синтезе холестерина в печени. Чтобы компенсировать пониженную доступность холестерина, повышается синтез печеночных рецепторов ЛПНП, что приводит к увеличенному клиренсу частиц ЛПНП из крови. Примеры подходящего статина включают без ограничений аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой токотриенол. Токотриенолы являются еще одним классом ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и могут применяться для понижения уровней ЛПНП и/или холестерина путем индуцирования активации рецептора ЛПНП и/или понижения уровня ЛПНП в плазме крови. Примеры подходящего токотриенола включают без ограничений γ-токотриенол и δ-токотриенол.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой ниацин. Ниацины являются классом терапевтических химических соединений со свойствами, изменяющими уровень липидов. Например, ниацин может понижать уровень ЛПНП путем селективного ингибирования печеночной диацилглицерин ацилтрансферазы 2, уменьшения синтеза триглицеридов и секреции ЛПОНП через рецептор HM74 и HM74A или GPR109A. Эти терапевтические химические соединения применяются при различных метаболических нарушениях. Одним неограничивающим применением является использование в качестве противогиперлипидемического агента, который может ингибировать расщепление жиров в жировой ткани. Так как ниацин блокирует расщепление жиров, он вызывает снижение уровня свободных жирных кислот в крови и, как следствие, снижение секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и холестерина печенью. Снижая уровень ЛПОНП, ниацин может также повышать уровень ЛПВП в крови. Примеры подходящего ниацина включают без ограничений аципимокс, никотиновую кислоту, никотинамид и витамин B3.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой секвестрант желчных кислот. Секвестранты желчных кислот (также известные как смолы) являются классом терапевтических химических соединений, применяемых для связывания определенных компонентов желчи в желудочно-кишечном тракте. Они нарушают энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, связывая их и предотвращая их обратное всасывание из кишечника. Секвестранты желчных кислот являются особенно эффективными для снижения уровней ЛПНП и холестерина путем связывания холестеринсодержащих желчных кислот, высвобождаемых в кишечник, и предотвращения их обратного всасывания из кишечника. Кроме того, секвестранты желчных кислот могут также повышать уровень ЛПВП. Примеры подходящего секвестранта желчных кислот включают без ограничений холестирамин, колесевелам и колестипол.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой ингибитор всасывания холестерина. Ингибиторы всасывания холестерина являются классом терапевтических химических соединений, которые ингибируют всасывание холестерина из кишечника. Пониженное всасывание холестерина приводит к повышению количества рецепторов ЛПНП на поверхности клеток и повышенному поглощению ЛПНП-холестерина этими клетками, понижая, таким образом, уровень ЛПНП в плазме крови. Примеры подходящего ингибитора всасывания холестерина включают без ограничений эзетимиб, фитостерин, стерин и станол.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой ингибитор всасывания жира. Ингибиторы всасывания жира являются классом терапевтических химических соединений, которые ингибируют всасывание жира из кишечника. Пониженное всасывание холестерина уменьшает потребление калорий. В одном аспекте ингибитор ингибирует панкреатическую липазу, фермент, который расщепляет триглицериды в кишечнике. Примеры подходящего ингибитора всасывания жира включают без ограничений орлистат.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой симпатомиметический амин. Симпатомиметические амины являются классом терапевтических химических соединений, которые имитируют эффекты веществ-медиаторов симпатической нервной системы, таких как катехоламины, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и/или дофамин. Симпатомиметический амин может действовать как α-адренергический агонист, β-адренергический агонист, агонист дофаминовых рецепторов, ингибитор моноаминоксидазы (МАО) и ингибитор КОМТ. Такие терапевтические химические соединения применяются, в том числе, для лечения остановки сердечной деятельности, низкого кровяного давления или даже задержки преждевременных родов. Примеры подходящего симпатомиметического амина включают без ограничений кленбутерол, сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лиздексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (БЗП), метилендиоксипировалерон (МДПВ), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин и пропилгекседрин.

Раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение может представлять собой сложный эфир терапевтического химического соединения. Сложный эфир терапевтического химического соединения повышает значение logP по сравнению с тем же терапевтическим химическим соединением, но без сложноэфирной модификации. Сложноэфирная группа может быть присоединена к терапевтическому химическому соединению, например, к карбоксильной или гидроксильной функциональной группе, присутствующей в этом терапевтическом химическом соединении. Сложный эфир терапевтического химического соединения может обладать повышенной гидрофобностью и, таким образом, может быть растворен в меньшем объеме раскрытого здесь растворителя. В некоторых случаях сложный эфир терапевтического химического соединения непосредственно может быть связан с раскрытым здесь адъювантом, что устраняет потребность в растворителе. Сложный эфир терапевтического химического соединения может обеспечить изготовление раскрытой здесь фармацевтической композиции в случаях, когда неэстерифицированная форма того же терапевтического химического соединения иначе не смешивается с раскрытым здесь растворителем. Сложный эфир терапевтического химического соединения также может быть доставлен способом, который более эффективно подавляет провоспалительный ответ, при условии, что это химическое соединение связано с раскрытым здесь адъювантом. В одном варианте осуществления изобретения терапевтическое химическое соединение может вступать в реакцию со сложным этиловым эфиром, для того чтобы образовать сложный этиловый эфир терапевтического химического соединения.

В другом варианте осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция не содержит раскрытый здесь фармацевтически приемлемый растворитель. В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтическое химическое соединение и фармацевтически приемлемый адъювант, но не содержит раскрытый здесь фармацевтически приемлемый растворитель.

Раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать терапевтическое химическое соединение в количестве, достаточном для обеспечения стандартного введения индивидууму. В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может представлять собой, например, по меньшей мере, 5 мг, по меньшей мере, 10 мг, по меньшей мере, 15 мг, по меньшей мере, 20 мг, по меньшей мере, 25 мг, по меньшей мере, 30 мг, по меньшей мере, 35 мг, по меньшей мере, 40 мг, по меньшей мере, 45 мг, по меньшей мере, 50 мг, по меньшей мере, 55 мг, по меньшей мере, 60 мг, по меньшей мере, 65 мг, по меньшей мере, 70 мг, по меньшей мере, 75 мг, по меньшей мере, 80 мг, по меньшей мере, 85 мг, по меньшей мере, 90 мг, по меньшей мере, 95 мг или, по меньшей мере, 100 мг терапевтического химического соединения. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может представлять собой, например, по меньшей мере, 5 мг, по меньшей мере, 10 мг, по меньшей мере, 20 мг, по меньшей мере, 25 мг, по меньшей мере, 50 мг, по меньшей мере, 75 мг, по меньшей мере, 100 мг, по меньшей мере, 200 мг, по меньшей мере, 300 мг, по меньшей мере, 400 мг, по меньшей мере, 500 мг, по меньшей мере, 600 мг, по меньшей мере, 700 мг, по меньшей мере, 800 мг, по меньшей мере, 900 мг, по меньшей мере, 1000 мг, по меньшей мере, 1100 мг, по меньшей мере, 1200 мг, по меньшей мере, 1300 мг, по меньшей мере, 1400 мг или, по меньшей мере, 1500 мг терапевтического химического соединения. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать терапевтическое химическое соединение в диапазоне от, например, примерно 5 мг до примерно 100 мг, примерно 10 мг до примерно 100 мг, примерно 50 мг до примерно 150 мг, примерно 100 мг до примерно 250 мг, примерно 150 мг до примерно 350 мг, примерно 250 мг до примерно 500 мг, примерно 350 мг до примерно 600 мг, примерно 500 мг до примерно 750 мг, примерно 600 мг до примерно 900 мг, примерно 750 мг до примерно 1000 мг, примерно 850 мг до примерно 1200 мг или примерно 1000 мг до примерно 1500 мг. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать терапевтическое химическое соединение в диапазоне от, например, примерно 10 мг до примерно 250 мг, примерно 10 мг до примерно 500 мг, примерно 10 мг до примерно 750 мг, примерно 10 мг до примерно 1000 мг, примерно 10 мг до примерно 1500 мг, примерно 50 мг до примерно 250 мг, примерно 50 мг до примерно 500 мг, примерно 50 мг до примерно 750 мг, примерно 50 мг до примерно 1000 мг, примерно 50 мг до примерно 1500 мг, примерно 100 мг до примерно 250 мг, примерно 100 мг до примерно 500 мг, примерно 100 мг до примерно 750 мг, примерно 100 мг до примерно 1000 мг, примерно 100 мг до примерно 1500 мг, примерно 200 мг до примерно 500 мг, примерно 200 мг до примерно 750 мг, примерно 200 мг до примерно 1000 мг, примерно 200 мг до примерно 1500 мг, примерно 5 мг до примерно 1500 мг, примерно 5 мг до примерно 1000 мг или примерно 5 мг до примерно 250 мг.

Аспекты настоящего описания раскрывают, в том числе, фармацевтически приемлемый растворитель. Растворитель представляет собой жидкость, твердое вещество или газ, который растворяет другое твердое вещество, жидкость или газ (растворенное вещество), приводя к образованию раствора. Растворители, пригодные для использования в раскрытой здесь фармацевтической композиции, включают без ограничений фармацевтически приемлемый полярный апротонный растворитель, фармацевтически приемлемый полярный протонный растворитель и фармацевтически приемлемый неполярный растворитель. Фармацевтически приемлемый полярный апротонный растворитель включает без ограничений дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), этилацетат, ацетон, диметилформамид (ДМФА), ацетонитрил (MeCN), диметилсульфоксид (ДМСО). Фармацевтически приемлемый полярный протонный растворитель включает в себя без ограничений уксусную кислоту, муравьиную кислоту, этанол, н-бутанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, н-пропанол, изопропанол, 1,2-пропан-диол, метанол, глицерин и воду. Фармацевтически приемлемый неполярный растворитель включает без ограничений пентан, циклопентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол, 1,4-диоксан, хлороформ, n-метилпиррилидон (NMP) и диэтиловый эфир.

Раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать растворитель в количестве, достаточном для растворения раскрытого здесь терапевтического химического соединения. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать растворитель в количестве, например, менее чем 90 об.%, менее чем 80 об.%, менее чем 70 об.%, менее чем 65 об.%, менее чем 60 об.%, менее чем 55 об.%, менее чем 50 об.%, менее чем 45 об.%, менее чем 40 об.%, менее чем 35 об.%, менее чем 30 об.%, менее чем 25 об.%, менее чем 20 об.%, менее чем 15 об.%, менее чем 10 об.%, менее чем 5 об.% или менее чем 1 об.%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения, раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать растворитель в количестве в диапазоне от, например, примерно 1 об.% до 90 об.%, примерно 1 об.% до 70 об.%, примерно 1 об.% до 60 об.%, примерно 1 об.% до 50 об.%, примерно 1 об.% до 40 об.%, примерно 1 об.% до 30 об.%, примерно 1 об.% до 20 об.%, примерно 1 об.% до 10 об.%, примерно 2 об.% до 50 об.%, примерно 2 об.% до 40 об.%, примерно 2 об.% до 30 об.%, примерно 2 об.% до 20 об.%, примерно 2 об.% до 10 об.%, примерно 4 об.% до 50 об.%, примерно 4 об.% до 40 об.%, примерно 4 об.% до 30 об.%, примерно 4 об.% до 20 об.%, примерно 4 об.% до 10 об.%, примерно 6 об.% до 50 об.%, примерно 6 об.% до 40 об.%, примерно 6 об.% до 30 об.%, примерно 6 об.% до 20 об.%, примерно 6 об.% до 10 об.%, примерно 8 об.% до 50 об.%, примерно 8 об.% до 40 об.%, примерно 8 об.% до 30 об.%, примерно 8 об.% до 20 об.%, примерно 8 об.% до 15 об.% или примерно 8 об.% до 12 об.%.

В одном варианте осуществления изобретения растворитель может содержать фармацевтически приемлемый спирт. Используемый здесь термин «спирт» относится к органической молекуле, содержащей гидроксильную функциональную группу (-OH), связанную с атомом углерода, где этот атом углерода является насыщенным. В аспектах этого варианта изобретения спирт может представлять собой, например, C_2-4 спирт, C_1-4 спирт, C_1-5 спирт, C_1-7 спирт, C_1-10 спирт, C_1-15 спирт или C_1-20 спирт. В других аспектах этого варианта изобретения спирт может представлять собой, например, первичный спирт, вторичный спирт или третичный спирт. В других аспектах этого варианта изобретения спирт может представлять собой, например, ациклический спирт, одноатомный спирт, многоатомный спирт (также известный как полиол или сахароспирт), ненасыщенный алифатический спирт, алициклический спирт или их комбинацию. Примеры одноатомного спирта включают без ограничений метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол и 1-гексадеканол. Примеры многоатомного спирта включают без ограничений этиленгликоль, глицерин, арабит, эритрит, ксилит, мальтит, сорбит (глюцит), маннит, инозит, лактит, галактит (идит) и изомальт. Примеры ненасыщенного алифатического спирта включают без ограничений проп-2-ен-1-ол, 3,7-диметилокта-2,6-диен-1-ол и проп-2-ин-1-ол. Примеры алициклического спирта включают в себя без ограничений циклогексан-1,2,3,4,5,6-гексол и 2-(2-пропил)-5-метил-циклогексан-1-ол.

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может содержать сложный эфир фармацевтически приемлемого спирта и кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые спирты включают в себя спирты, раскрытые в настоящем описании. Подходящие кислоты включают в себя без ограничений уксусную кислоту, масляную кислоту и муравьиную кислоту. Сложный эфир спирта и кислоты включает в себя без ограничений метилацетат, метилбутират, метилформиат, этилацетат, этилбутират, этилформиат, пропилацетат, пропилбутират, пропилформиат, бутилацетат, бутилбутират, бутилформиат, изобутилацетат, изобутилбутират, изобутилформиат, пентилацетат, пентилбутират, пентилформиат и 1-гексадецилацетат, 1-гексадецилбутират и 1-гексадецилформиат.

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может содержать фармацевтически приемлемый полимер полиэтиленгликоль (ПЭГ). Полимеры ПЭГ, также известные как полимеры полиэтиленоксид (ПЭО) или полимеры полиоксиэтилен (ПОЭ), получают путем полимеризации этиленоксида, и они являются коммерчески доступными в широком диапазоне молекулярных масс от 100 г/моль до 10000000 г/моль. Полимеры ПЭГ с низкой молекулярной массой представляют собой жидкости или легкоплавкие твердые вещества, тогда как полимеры ПЭГ с более высокой молекулярной массой являются твердыми веществами. Полимер ПЭГ включает в себя без ограничений ПЭГ 100, ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 500, ПЭГ 600, ПЭГ 700, ПЭГ 800, ПЭГ 900, ПЭГ 1000, ПЭГ 1100, ПЭГ 1200, ПЭГ 1300, ПЭГ 1400, ПЭГ 1500, ПЭГ 1600, ПЭГ 1700, ПЭГ 1800, ПЭГ 1900, ПЭГ 2000, ПЭГ 2100, ПЭГ 2200, ПЭГ 2300, ПЭГ 2400, ПЭГ 2500, ПЭГ 2600, ПЭГ 2700, ПЭГ 2800, ПЭГ 2900, ПЭГ 3000, ПЭГ 3250, ПЭГ 3350, ПЭГ 3500, ПЭГ 3750, ПЭГ 4000, ПЭГ 4250, ПЭГ 4500, ПЭГ 4750, ПЭГ 5000, ПЭГ 5500, ПЭГ 6000, ПЭГ 6500, ПЭГ 7000, ПЭГ 7500, ПЭГ 8000, ПЭГ 8500, ПЭГ 9000, ПЭГ 9500, ПЭГ 10000, ПЭГ 11000, ПЭГ 12000, ПЭГ 13000, ПЭГ 14000, ПЭГ 15000, ПЭГ 16000, ПЭГ 17000, ПЭГ 18000, ПЭГ 19000 или ПЭГ 20000.

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может содержать фармацевтически приемлемый глицерид. Глицериды содержат замещенный глицерин, в котором одна, две или все три гидроксильные группы глицерина каждая эстерифицирована жирной кислотой с образованием моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов, соответственно. В этих химических соединениях каждая из гидроксильных групп глицерина может быть эстерифицирована разными жирными кислотами. Кроме того, глицериды могут быть ацетилированы, для получения ацетилированных моноглицеридов, ацетилированных диглицеридов и ацетилированных триглицеридов.

В одном варианте осуществления изобретения растворитель может содержать фармацевтически приемлемый твердый растворитель. Твердые растворители могут применяться при производстве твердой лекарственной формы раскрытой здесь фармацевтической композиции. Как правило, для того чтобы растворить терапевтическое химическое соединение, твердый растворитель расплавляют. Фармацевтически приемлемый твердый растворитель включает в себя без ограничений ментол и полимер ПЭГ с молекулярной массой выше примерно 20000 г/моль.

Аспекты настоящего описания раскрывают, в том числе, фармацевтически приемлемый адъювант. Адъювант представляет собой фармакологический агент, который изменяет действие других агентов, таких как, например, раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение. Кроме того, раскрытый здесь адъювант может быть использован в качестве растворителя, который растворяет раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение, образуя раствор адъюванта. Раскрытый здесь адъювант облегчает доставку терапевтического химического соединения способом, который более эффективно подавляет провоспалительный ответ. В одном варианте осуществления изобретения раскрытый здесь адъювант облегчает доставку терапевтического химического соединения в макрофаги.

Раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый адъювант в количестве, достаточном для смешивания с раскрытым здесь раствором или с раскрытой здесь эмульсией. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать адъювант в количестве, например, по меньшей мере, 10 об.%, по меньшей мере, 20 об.%, по меньшей мере, 30 об.%, по меньшей мере, 35 об.%, по меньшей мере, 40 об.%, по меньшей мере, 45 об.%, по меньшей мере, 50 об.%, по меньшей мере, 55 об.%, по меньшей мере, 60 об.%, по меньшей мере, 65 об.%, по меньшей мере, 70 об.%, по меньшей мере, 75 об.%, по меньшей мере, 80 об.%, по меньшей мере, 85 об.%, по меньшей мере, 90 об.%, по меньшей мере, 95 об.% или, по меньшей мере, 99 об.%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать адъювант в количестве в диапазоне от, например, примерно 30 об.% до примерно 99 об.%, примерно 35 об.% до примерно 99 об.%, примерно 40 об.% до примерно 99 об.%, примерно 45 об.% до примерно 99 об.%, примерно 50 об.% до примерно 99 об.%, примерно 30 об.% до примерно 98 об.%, примерно 35 об.% до примерно 98 об.%, примерно 40 об.% до примерно 98 об.%, примерно 45 об.% до примерно 98 об.%, примерно 50 об.% до примерно 98 об.%, примерно 30 об.% до примерно 95 об.%, примерно 35 об.% до примерно 95 об.%, примерно 40 об.% до примерно 95 об.%, примерно 45 об.% до примерно 95 об.% или примерно 50 об.% до примерно 95 об.%. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать адъювант в количестве в диапазоне от, например, примерно 70 об.% до примерно 97 об.%, примерно 75 об.% до примерно 97 об.%, примерно 80 об.% до примерно 97 об.%, примерно 85 об.% до примерно 97 об.%, примерно 88 об.% до примерно 97 об.%, примерно 89 об.% до примерно 97 об.%, примерно 90 об.% до примерно 97 об.%, примерно 75 об.% до примерно 96 об.%, примерно 80 об.% до примерно 96 об.%, примерно 85 об.% до примерно 96 об.%, примерно 88 об.% до примерно 96 об.%, примерно 89 об.% до примерно 96 об.%, примерно 90 об.% до примерно 96 об.%, примерно 75 об.% до примерно 93 об.%, примерно 80 об.% до примерно 93 об.%, примерно 85 об.% до примерно 93 об.% или примерно 90 об.% до примерно 93 об.%.

В одном варианте осуществления изобретения адъювант может представлять собой фармацевтически приемлемый липид. Липид может быть широко определен как гидрофобная или амфифильная малая молекула. Амфифильная природа некоторых липидов позволяет им образовывать в водной среде такие структуры, как везикулы, липосомы или мембраны. Неограничивающие примеры липидов включают в себя жирные кислоты, глицеролипиды (такие как моноглицериды, диглицериды и триглицериды), фосфолипиды, сфинголипиды, стероллипиды, преноллипиды, сахаролипиды и поликетиды. Раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать липид, такой как, например, масло, масляная жидкость, жир, жирная кислота, воск, сложный эфир жирной кислоты, соль жирной кислоты, жирный спирт, глицерид (моно-, ди- или триглицерид), фосфолипиды, сложный эфир этиленгликоля, сложный эфир сахарозы, производное глицерин олеата, среднецепочечный триглицерид или их сесь.

Липид, пригодный для использования в раскрытых здесь фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемую жирную кислоту. Жирная кислота содержит карбоновую кислоту с длинной неразветвленной углеводородной цепью, которая может быть или насыщенной или ненасыщенной. Таким образом, структура образует жирную кислоту с полярным гидрофильным концом и неполярным гидрофобным концом, который нерастворим в воде. Большинство встречающихся в природе жирных кислот имеет углеводородную цепь с четным числом атомов углерода, как правило, от 4 до 24 атомов углерода и могут быть присоединены к функциональным группам, содержащим кислород, галогены, азот и серу. Синтетические или искусственные жирные кислоты могут иметь углеводородную цепь с любым числом атомов углерода от 3 до 40 атомов углерода. Там, где существует двойная связь, существует возможность или цис- или транс- геометрической изомерии, которая оказывает значительное влияние на молекулярную конфигурацию молекулы. Цис-двойные связи вызывают изгиб жирнокислотной цепи, эффект, который тем более выражен, чем больше двойных связей присутствует в цепи. Большинство встречающихся в природе жирных кислот имеет цис-конфигурацию, хотя транс- форма существует у некоторых естественных и частично гидрогенизированных жиров и масел. Примеры жирных кислот включают без ограничений каприловую кислоту (8:0), пеларгоновую кислоту (9:0), каприновую кислоту (10:0), ундециловую кислоту (11:0), лауриновую кислоту (12:0) тридециловую кислоту (13:0), миристиновую кислоту (14:0), миристолеиновую кислоту (14:1), пентадециловую кислоту (15:0), пальмитиновую кислоту (16:0), пальмитолеиновую кислоту (16:1), сапиеновую кислоту (16:1), маргариновую кислоту (17:0), стеариновую кислоту (18:0), олеиновую кислоту (18:1), элаидиновую кислоту (18:1), вакценовую кислоту (18:1), линолевую кислоту (18:2), линоэлаидиновую кислоту (18:2), α-линоленовую кислоту (18:3), γ-линоленовую кислоту (18:3), стеаридоновую кислоту (18:4), нонадециловую кислоту (19:0), арахидиновую кислоту (20:0), эйкозеновую кислоту (20:1), дигомо-γ-линоленовую кислоту (20:3), мидовую кислоту (20:3), арахидоновую кислоту (20:4), эйкозапентаеновую кислоту (20:5), генэйкозановую кислоту (21:0), бегеновую кислоту (22:0), эруковую кислоту (22:1), докозагексаеновую кислоту (22:6), трикозановую кислоту (23:0), лигноцериновую кислоту (24:0), нервоновую кислоту (24:1), пентакозановую кислоту (25:0), церотовую кислоту (26:0), гептакозановую кислоту (27:0), монтановую кислоту (28:0), нонакозановую кислоту (29:0), мелиссиновую кислоту (30:0), гентриаконтановую кислоту (31:0), лацериновую кислоту (32:0), псилловую кислоту (33:0), геддовую кислоту (34:0), церопластическую кислоту (35:0) и гексатриаконтановую кислоту (36:0).

В одном варианте осуществления изобретения адъювант может представлять собой фармацевтически приемлемую насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту. В аспектах этого варианта осуществления изобретения насыщенная или ненасыщенная жирная кислота содержит, например, по меньшей мере, 8, по меньшей мере, 10, по меньшей мере, 12, по меньшей мере, 14, по меньшей мере, 16, по меньшей мере, 18, по меньшей мере, 20, по меньшей мере, 22, по меньшей мере, 24, по меньшей мере, 26, по меньшей мере, 28 или, по меньшей мере, 30 атомов углерода. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения насыщенная или ненасыщенная жирная кислота содержит, например, от 4 до 24 атомов углерода, от 6 до 24 атомов углерода, от 8 до 24 атомов углерода, от 10 до 24 атомов углерода, от 12 до 24 атомов углерода, от 14 до 24 атомов углерода или от 16 до 24 атомов углерода, от 4 до 22 атомов углерода, от 6 до 22 атомов углерода, от 8 до 22 атомов углерода, от 10 до 22 атомов углерода, от 12 до 22 атомов углерода, от 14 до 22 атомов углерода или от 16 до 22 атомов углерода, от 4 до 20 атомов углерода, от 6 до 20 атомов углерода, от 8 до 20 атомов углерода, от 10 до 20 атомов углерода, от 12 до 20 атомов углерода, от 14 до 20 атомов углерода или от 16 до 20 атомов углерода. Если жирная кислота является ненасыщенной, то она может содержать, например, 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более или 6 или более двойных связей.

В аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтически приемлемая насыщенная или ненасыщенная жирная кислота является жидкой при комнатной температуре. Температура плавления жирной кислоты в значительной степени определяется степенью насыщенности/ненасыщенности углеводородной цепи. В аспектах этого варианта осуществления изобретения насыщенная или ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления, например, 20°C или ниже, 15°C или ниже, 10°C или ниже, 5°C или ниже, 0°C или ниже, -5°C или ниже, -10°C или ниже, -15°C или ниже или -20°C или ниже. В других аспектах этого варианта осуществления насыщенная или ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления в диапазоне от, например, примерно -20°C до примерно 20°C, примерно -20°C до примерно 18°C, примерно -20°C до примерно 16°C, примерно -20°C до примерно 12°C, примерно -20°C до примерно 8°C, примерно -20°C до примерно 4°C, примерно -20°C до примерно 0°C, примерно -15°C до примерно 20°C, примерно -15°C до примерно 18°C, примерно -15°C до примерно 16°C, примерно -15°C до примерно 12°C, примерно -15°C до примерно 8°C, примерно -15°C до примерно 4°C, примерно -15°C до примерно 0°C.

В другом варианте осуществления изобретения адъювант может содержать один вид фармацевтически приемлемой жирной кислоты. В аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может содержать только пальмитиновую кислоту, только стеариновую кислоту, только олеиновую кислоту, только линолевую кислоту или только линоленовую кислоту.

В другом варианте осуществления изобретения адъювант может содержать несколько различных фармацевтически приемлемых жирных кислот. В аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может содержать, например, две или более различных жирных кислот, три или более различных жирных кислот, четыре или более различных жирных кислот, пять или более различных жирных кислот или шесть или более различных жирных кислот.

В других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может содержать две или более различных фармацевтически приемлемых жирных кислот, включающих, по меньшей мере, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту и/или линоленовую кислоту и любую их комбинацию. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может иметь отношение пальмитиновой кислоты и/или стеариновой кислоты и/или олеиновой кислоты к линоленовой кислоте и/или линолевой кислоте, например, по меньшей мере, 2:1, по меньшей мере, 3:1, по меньшей мере, 4:1, по меньшей мере, 5:1, по меньшей мере, 6:1, по меньшей мере, 7:1, по меньшей мере, 8:1, по меньшей мере, 9:1, по меньшей мере, 10:1, по меньшей мере, 15:1 или, по меньшей мере, 20:1. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может иметь отношение пальмитиновой кислоты и/или стеариновой кислоты и/или олеиновой кислоты к линоленовой кислоте и/или линолевой кислоте в диапазоне от, например, примерно 1:1 до примерно 20:1, примерно 2:1 до примерно 15:1, примерно 4:1 до примерно 12:1 или примерно 6:1 до примерно 10:1.

В других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может содержать четыре или более различных фармацевтически приемлемых жирных кислот, включающих в себя, по меньшей мере, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту и/или линоленовую кислоту и любую их комбинацию. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может иметь соотношение пальмитиновой кислоты: стеариновой кислоты: линоленовой кислоты: линолевой кислоты, например, 10:10:1:1, 9:9:1:1, 8:8:1:1, 7:7:1:1, 6:6:1:1, 5:5:1:1, 4:4:1:1, 3:3:1:1, 2:2:1:1 или 1:1:1:1. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может иметь соотношение пальмитиновой кислоты: стеариновой кислоты: линоленовой кислоты: линолевой кислоты в диапазоне от, например, примерно 10:10:1:1 до примерно 6:6:1:1, примерно 8:8:1:1 до примерно 4:4:1:1 или примерно 5:5:1:1 до примерно 1:1:1:1.

Липид, пригодный для использования в раскрытых здесь фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемую омега жирную кислоту. Неограничивающие примеры омега жирной кислоты включают омега-3, омега-6 и омега-9. Омега-3 жирные кислоты (также известные как n-3 жирные кислоты или ω-3 жирные кислоты) являются семейством незаменимых ненасыщенных жирных кислот, которые все имеют последнюю двойную углерод-углеродную связь в n-3 положении, то есть третья связь, считая с метильного конца жирной кислоты. Омега-3 жирные кислоты являются «незаменимыми» жирными кислотами, так как они жизненно важны для нормального метаболизма и не могут быть синтезированы организмом человека. Омега-3 жирная кислота включает без ограничений гексадекатриеновую кислоту (16:3), α-линоленовую кислоту (18:3), стеаридоновую кислоту (18:4), эйкозатриеновую кислоту (20:3), эйкозатетраеновую кислоту (20:4), эйкозапентаеновую кислоту (20:5), генэйкозапентаеновую кислоту (21:5), докозапентаеновую кислоту (22:5), клупанодоновую кислоту (22:5), докозагексаеновую кислоту (22:6), тетракозапентаеновую кислоту (24:5), тетракозагексаеновую кислоты (низиновую кислоту) (24:6).

Омега-6 жирные кислоты (также известные как n-6 жирные кислоты или ω-6 жирные кислоты) являются семейством ненасыщенных жирных кислот, которые все имеют последнюю двойную углерод-углеродную связь в n-6 положении, то есть шестая связь, считая с метильного конца жирной кислоты. Омега-6 жирная кислота включает в себя без ограничений линолевую кислоту (18:2), гамма-линоленовую кислоту (18:3), календовую кислоту (18:3), эйкозадиеновую кислоту (20:2), дигомо-гамма-линоленовую кислоту (20:3), арахидоновую кислоту (20:4), докозадиеновую кислоту (22:2), адреновую кислоту (22:4), докозапентаеновую кислоту (22:5), тетракозатетраеновую кислоту (24:4) и тетракозапентаеновую кислоту (24:5). Омега-9 жирные кислоты (также известные как n-9 жирные кислоты или ω-9 жирные кислоты) являются семейством ненасыщенных жирных кислот, которые все имеют последнюю двойную углерод-углеродную связь в n-9 положении, то есть девятая связь, считая с метильного конца жирной кислоты. Омега-9 жирная кислота включает без ограничений олеиновую кислоту (18:1), элаидиновую кислоту (18:1), эйкозеновую кислоту (20:1), мидовую кислоту (20:3), эруковую кислоту (22:1) и нервоновую кислоту (24:1).

Липид, пригодный для использования в раскрытых здесь фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемое масло. Масло включает любую жирную кислоту, которая является жидкой при нормальной комнатной температуре, такой как, например, примерно 20°C. В отличие от этого, жир включает любую жирную кислоту, которая является твердой при нормальной комнатной температуре, такой как, например, примерно 20°C. Масло, пригодное для использования в качестве липида, в раскрытых здесь фармацевтических композициях может представлять собой натуральное масло или растительное масло. Примеры подходящих натуральных масел без ограничений минеральное масло, триацетин, этилолеат, гидрогенизированное натуральное масло, или их смеси. Примеры подходящих растительных масел включают без ограничений миндальное масло, арахисовое масло, масло авокадо, масло канолы, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, льняное масло (масло семян льна), оливковое масло, пальмовое масло, масло земляного ореха, рапсовое масло, масло из рисовых отрубей, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло соевых бобов, соевое масло, подсолнечное масло, масло грецкого ореха, масло зародышей пшеницы, или их смесь. Каждое из этих масел является коммерчески доступным из различных источников, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Масло, как правило, представляет собой смесь различных жирных кислот. Например, рапсовое масло, получаемое из семян Brassica napus, включает в себя как омега-6, так и омега-3 жирные кислоты в соотношении примерно 2:1. В качестве другого примера, льняное масло, получаемое из семян Linum usitatissimum, включает в себя примерно 7% пальмитиновой кислоты, примерно 3,4-4,6% стеариновой кислоты, примерно 18,5-22,6% олеиновой кислоты, примерно 14,2-17% линолевой кислоты и примерно 51,9-55,2% α-линоленовой кислоты. В аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит масло, включающее, по меньшей мере, две различные жирные кислоты, по меньшей мере, три различные жирные кислоты, по меньшей мере, четыре различные жирные кислоты, по меньшей мере, пять различных жирных кислот или, по меньшей мере, шесть различных жирных кислот.

Липид, пригодный для использования в раскрытых здесь фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемый глицеролипид. Глицеролипиды состоят в основном из моно-, ди- и три-замещенных глицеринов. Одной группой глицеролипидов являются глицериды, у которых одна, две или все три гидроксильные группы глицерина каждая эстерифицирована жирной кислотой с образованием моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов, соответственно. В этих химических соединениях каждая из гидроксильных групп глицерина может быть эстерифицирована разными жирными кислотами. Кроме того, глицериды могут быть ацетилированы, для получения ацетилированных моноглицеридов, ацетилированных диглицеридов и ацетилированных триглицеридов. Одной группой глицеролипидов являются глицериды, у которых одна, две или все три гидроксильные группы имеют сахарные остатки, присоединенные через гликозидную связь.

Аспекты настоящего описания раскрывают, в том числе, фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент. Стабилизирующий агент уменьшает или исключает образование сложных эфиров терапевтического химического соединения, которые могут возникать в результате нежелательной реакции с конкретным используемым растворителем. Стабилизирующий агент включает в себя без ограничений воду, защитную кислоту, содержащую жирнокислотный компонент и уксусную кислоту, этилацетат, ацетат натрия/уксусную кислоту (Е262), моноглицерид, ацетилированный моноглицерид, диглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный диглицерид, жирную кислоту и соль жирной кислоты.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент может содержать фармацевтически приемлемый эмульгирующий агент. Эмульгирующий агент (также известный как эмульгатор) представляет собой вещество, которое стабилизирует эмульсию, содержащую жидкую диспергированную фазу и жидкую диспергирующую фазу, путем повышения ее кинетической стабильности. Таким образом, в случаях, когда для приготовления раскрытой здесь фармацевтической композиции используются растворитель и адъювант, которые в обычном состоянии не смешиваются между собой, раскрытый здесь эмульгирующий агент используется для создания однородной и стабильной эмульсии. Эмульгирующий агент включает без ограничений поверхностно-активное вещество, полисахарид, лектин и фосфолипид.

В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгирующий агент может содержать поверхностно-активное вещество. Используемый здесь термин «поверхностно-активное вещество» относится к природному или синтетическому амфифильному химическому соединению. Поверхностно-активное вещество может быть неионным, цвиттерионным или ионным. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ включают полисорбаты, такие как полисорбат 20 (Tween® 20), полисорбат 40 (Tween® 40), полисорбат 60 (Tween® 60), полисорбат 61 (Tween® 61), полисорбат 65 (Tween® 65), полисорбат 80 (Tween® 80) и полисорбат 81 (Tween® 81); полоксамеры (полиэтилен-полипропиленовые сополимеры), такие как полоксамер 124 (Pluronic® L44), полоксамер 181 (Pluronic® L61), полоксамер 182 (Pluronic® L62), полоксамер 184 (Pluronic® L64), полоксамер 188 (Pluronic® F68), полоксамер 237 (Pluronic® F87), полоксамер 338 (Pluronic® L108), полоксамер 407 (Pluronic® F127); полиоксиэтиленгликоль додециловые эфиры, такие как BRIJ® 30 и BRIJ® 35; 2-додекоксиэтанол (Lubrol®-PX); полиоксиэтилен октилфеноловый эфир (Triton® X-100); додецилсульфат натрия (ДСН); 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат (CHAPS); 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-2-гидрокси-1-пропансульфонат (CHAPSO); монолаурат сахарозы и холат натрия. Другие неограничивающие примеры поверхностно-активных наполнителей могут быть найдены, например, в источниках Ansel, supra, (1999); Gennaro, supra, (2000); Hardman, supra, (2001); и Rowe, supra, (2003), каждый из которых включен в настоящее изобретение путем ссылки полностью.

В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгирующий агент может содержать полисахарид. Неограничивающие примеры полисахаридов включают гуаровую камедь, агар, альгинат, калген, декстран (такой как декстран 1К, декстран 4K, декстран 40К, декстран 60К и декстран 70K), декстрин, гликоген, инулин, крахмал, производное крахмала (такое как гидроксиметилкрахмал, гидроксиэтилкрахмал, гидроксипропилкрахмал, гидроксибутилкрахмал и гидроксипентилкрахмал), хетакрахмал, целлюлозу, Фиколл, метилцеллюлозу (МЦ), карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ), гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксиэтилметилцеллюлозу (ГЭМЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), поливинилацетаты (ПВА); поливинилпирролидоны (ПВП), также известные как повидоны, имеющие значение K меньше или равное 18, значение K больше 18 или меньше или равное 95, или значение K больше 95, такие как ПВП 12 (Kollidon® 12), ПВП 17 (Kollidon® 17), ПВП 25 (Kollidon® 25), ПВП 30 (Kollidon® 30), ПВП 90 (Kollidon® 90); и полиэтиленимины (ПЭИ).

В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгирующий агент может содержать лектин. Лектины являются сахарсвязывающими белками, которые обладают высокой специфичностью к своим типам сахаров. Лектины могут быть классифицированы в соответствии с тем типом сахара, с которым они связываются, и включают в себя без ограничений маннозо-связывающие лектины, галактозо/N-ацетилгалактозамин-связывающие лектины, N-ацетилглюкозамин-связывающие лектины, N-ацетилнейрамин-связывающие лектины, N-ацетилнейраминовую кислоту-связывающие лектины и фукозо-связывающие лектины. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ включают в себя конканавалин А, лектин чечевицы, лектин подснежника, роин, агглютинин арахиса, джакаин, лектин вики мохнатой, агглютинин зародышей пшеницы, лектин бузины, лейкоагглютинин Maackia anurensis, гемагглютинин Maackia anurensis, агглютинин Ulex europaeus и лектин Aleuria aurantia.

В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгирующий агент может содержать фосфолипид. Структура фосфолипида, как правило, включает в себя гидрофобный «хвост» и гидрофильную «голову» и имеет амфипатическую природу. Большинство фосфолипидов содержит диглицерид, фосфатную группу и простую органическую молекулу, такую как холин; одним исключением из этого правила является сфингомиелин, который вместо глицерина содержит сфингозин. Фосфолипиды включают без ограничений диацилглицериды и фосфосфинголипиды. Неограничивающие примеры диацилглицеридов включают фосфатидную кислоту (фосфатидат) (ФК), фосфатидилэтаноламин (цефалин) (ФЭ), фосфатидилхолин (лецитин) (ФХ), фосфатидилсерин (ФС) и фосфоинозитид, включая фосфатидилинозитол (ФИ) фосфатидилинозитол фосфат (ФИФ), фосфатидилинозитол бисфосфат (ФИФ2) и фосфатидилинозитол трифосфат (ФИФ3). Неограничивающие примеры фосфосфинголипидов включают в себя церамидфосфорилхолин (сфингомиелин) (СФ), церамидфосфорилэтаноламин (сфингомиелин) (Цер-ФЭ) и церамидфосфорилглицерин.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент не содержит фармацевтически приемлемый эмульгирующий агент.

В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемый эмульгирующий агент.

Раскрытые здесь фармацевтические композиции действуют как система доставки, которая позволяет более эффективно доставлять или нацеливать раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение к типу клеток, ткани, органу или области организма способом, который более эффективно подавляет провоспалительный ответ. Это подавление приводит к улучшенному лечению хронического воспаления. Например, раскрытая здесь фармацевтическая композиция может облегчать доставку раскрытого здесь терапевтического химического соединения в макрофаги. Одним возможным механизмом достижения этого избирательного биораспределения является то, что раскрытые здесь фармацевтические композиции могут быть разработаны таким образом, чтобы использовать преимущества активности хиломикронов. Хиломикроны представляют собой относительно крупные липопротеиновые частицы, имеющие диаметр от 75 нм до 1200 нм. Содержащие триглицериды (85-92%), фосфолипиды (6-12%), холестерин (1-3%) и аполипопротеины (1-2%) хиломикроны транспортируют поступающие с пищей липиды из кишечника в другие места в организме. Хиломикроны являются одной из пяти основных групп липопротеинов, другие составляют ЛПОНП, ЛПСП, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), которые обеспечивают переход жиров и холестерина в раствор на водной основе системы кровообращения.

При переваривании жирные кислоты и холестерин подвергаются переработке в желудочно-кишечном тракте путем воздействия поджелудочных соков, содержащих липазы, и эмульгирования солями желчных кислот с образованием мицелл. Эти мицеллы обеспечивают всасывание липида в виде свободных жирных кислот всасывающими клетками тонкого кишечника, известными как энтероциты. Затем в энтероцитах триглицериды и холестерин соединяются с образованием первичных хиломикронов. Первичные хиломикроны в основном состоят из триглицеридов (85%) и содержат некоторое количество холестерина и сложных эфиров холестерина. Основным аполипопротеиновым компонентом является аполипопротеин B-48 (APOB48). Эти первичные хиломикроны из энтероцитов путем экзоцитоза высвобождаются в млечные сосуды, лимфатические сосуды, происходящие из ворсинки тонкого кишечника, и затем секретируются в кровяное русло в месте соединения грудного лимфатического протока с левой подключичной веной.

Циркулируя в лимфе и крови, хиломикроны обмениваются компонентами с ЛПВП. ЛПВП отдают первичному хиломикрону аполипопротеин C-II (APOC2) и аполипопротеин E (APOE) и, таким образом, превращают его в зрелый хиломикрон (часто именуемый просто «хиломикрон»). APOC2 является кофактором активности липопротеинлипазы (ЛПЛ). После распределения запасов триглицеридов хиломикрон возвращает APOC2 в ЛПВП (но сохраняет APOE) и, таким образом, становится остаточным хиломикроном, размером только 30-50 нм. APOB48 и APOE являются важными для распознавания остаточного хиломикрона в печени при эндоцитозе и расщеплении на липорпотеины (ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП). Эти липопротеины перерабатываются и запасаются компетентными клетками, включая, например, гепатоциты, адипоциты и макрофаги. Таким образом, не ограничиваясь какой-либо теорией, после перорального введения раскрытые здесь фармацевтические композиции перерабатываются в желудочно-кишечном тракте в мицеллы, всасываются энтероцитами и включаются в состав первичных хиломикронов, остаются связанными с остаточными хиломикронами, поглощаемыми печенью и в конечном итоге попадают в макрофаги.

Аспекты настоящего описания раскрывают, в том числе, способ получения раскрытой здесь фармацевтической композиции. Раскрытый здесь способ включает этап контактирования раскрытого здесь фармацевтически приемлемого адъюванта с раскрытым здесь терапевтическим химическим соединением в условиях, которые обеспечивают растворение фармацевтически приемлемого адъюванта, образуя, таким образом, раскрытую здесь фармацевтическую композицию.

Аспекты настоящего описания раскрывают, в том числе, способ получения раскрытой здесь фармацевтической композиции. Раскрытый здесь способ включает этапы: a) контактирования раскрытого здесь фармацевтически приемлемого растворителя с раскрытым здесь терапевтическим химическим соединением в условиях, которые обеспечивают растворение терапевтического химического соединения в фармацевтически приемлемом растворителе, образуя, таким образом, раствор; и b) контактирования раствора, полученного на этапе (a), с раскрытым здесь фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые обеспечивают образование фармацевтической композиции. Раскрытые здесь способы получения могут дополнительно включать в себя этап c) удаления фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.

Количество терапевтического химического соединения, которое контактирует с фармацевтически приемлемым растворителем на этапе (a) данного способа, может быть любым необходимым количеством. Факторы, используемые для определения количества терапевтического химического соединения, включают без ограничений конечное количество терапевтического химического соединения, необходимое в фармацевтической композиции, необходимую концентрацию терапевтического химического соединения в растворе, гидрофобность терапевтического химического соединения, липофобность терапевтического химического соединения, температуру, при которой осуществляется этап контактирования (a), и время, в течение которого осуществляется этап контактирования (a).

Объем фармацевтически приемлемого растворителя, который используется на этапе (a) данного способа, может быть любым необходимым объемом. Факторы, используемые для определения объема используемого фармацевтически приемлемого растворителя, включают без ограничений необходимое конечное количество фармацевтической композиции, необходимую концентрацию терапевтического химического соединения в растворе, гидрофобность терапевтического химического соединения и липофобность терапевтического химического соединения.

В аспектах этого варианта осуществления изобретения количество терапевтического химического соединения, которое контактирует с растворителем на этапе (a) может составлять, например, по меньшей мере, 10 мг, по меньшей мере, 20 мг, по меньшей мере, 30 мг, по меньшей мере, 40 мг, по меньшей мере, 50 мг, по меньшей мере, 60 мг, по меньшей мере, 70 мг, по меньшей мере, 80 мг, по меньшей мере, 90 мг, по меньшей мере, 100 мг, по меньшей мере, 200 мг, по меньшей мере, 300 мг, по меньшей мере, 400 мг, по меньшей мере, 500 мг, по меньшей мере, 600 мг, по меньшей мере, 700 мг, по меньшей мере, 800 мг, по меньшей мере, 900 мг, по меньшей мере, 1000 мг, по меньшей мере, 1100 мг, по меньшей мере, 1200 мг, по меньшей мере, 1300 мг, по меньшей мере, 1400 мг или, по меньшей мере, 1500 мг. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения количество терапевтического химического соединения, которое контактирует с растворителем на этапе (a) может находиться в диапазоне от, например, примерно 10 мг до примерно 100 мг, примерно 50 мг до примерно 150 мг, примерно 100 мг до примерно 250 мг, примерно 150 мг до примерно 350 мг, примерно 250 мг до примерно 500 мг, примерно 350 мг до примерно 600 мг, примерно 500 мг до примерно 750 мг, примерно 600 мг до примерно 900 мг, примерно 750 мг до примерно 1000 мг, примерно 850 мг до примерно 1200 мг или примерно 1000 мг до примерно 1500 мг. В других аспектах этого варианта осуществления количество терапевтического химического соединения, которое растворяется в растворителе на этапе (a) может составлять находиться в диапазоне от, например, примерно 10 мг до примерно 250 мг, примерно 10 мг до примерно 500 мг, примерно 10 мг до примерно 750 мг, примерно 10 мг до примерно 1000 мг, примерно 10 мг до примерно 1500 мг, примерно 50 мг до примерно 250 мг, примерно 50 мг до примерно 500 мг, примерно 50 мг до примерно 750 мг, примерно 50 мг до примерно 1000 мг, примерно 50 мг до примерно 1500 мг, примерно 100 мг до примерно 250 мг, примерно 100 мг до примерно 500 мг, примерно 100 мг до примерно 750 мг, примерно 100 мг до примерно 1000 мг, примерно 100 мг до примерно 1500 мг, примерно 200 мг до примерно 500 мг, примерно 200 мг до примерно 750 мг, примерно 200 мг до примерно 1000 мг или примерно 200 мг до примерно 1500 мг.

Этап (a) может быть проведен при комнатной температуре, для того чтобы обеспечить полное растворение терапевтического химического соединения в фармацевтически приемлемом растворителе. Тем не менее, в других вариантах осуществления данного способа этап (a) может быть проведен при температуре, которая выше комнатной температуры, например, выше 21°C, выше 25°C, выше 30°C, выше 35°C или выше 37°C. В некоторых случаях этап (a) может быть проведен при температурах ниже комнатной температуры, для того чтобы обеспечить полное растворение терапевтического химического соединения в растворителе. Тем не менее, в других вариантах осуществления данного способа этап (a) может быть проведен при температуре, которая ниже комнатной температуры, например, ниже 10°C, выше 5°C, выше 0°C, выше -10°C или выше -20°C. Контактирование на этапе (a) может включать в себя смешивание терапевтического химического соединения с фармацевтически приемлемым растворителем, например, путем перемешивания, переворачивания, обработки ультразвуком или перемешивания на вортексе. Смешивание может проводиться в течение, например, по меньшей мере, 1 секунды, по меньшей мере, 5 секунд, по меньшей мере, 10 секунд, по меньшей мере, 20 секунды, по меньшей мере, 30 секунд, по меньшей мере, 45 секунд, по меньшей мере, 60 секунд или более, до тех пор, пока терапевтическое химическое соединение полностью не раствориться в растворителе.

После контактирования концентрация раскрытого здесь терапевтического химического соединения в растворе может быть любой необходимой концентрацией. В аспектах этого варианта осуществления изобретения концентрация раскрытого здесь терапевтического химического соединения в растворе может составлять, например, по меньшей мере, 0,00001 мг/мл, по меньшей мере, 0,0001 мг/мл, по меньшей мере, 0,001 мг/мл, по меньшей мере, 0,01 мг/мл, по меньшей мере, 0,1 мг/мл, по меньшей мере, 1 мг/мл, по меньшей мере, 10 мг/мл, по меньшей мере, 25 мг/мл, по меньшей мере, 50 мг/мл, по меньшей мере, 100 мг/мл, по меньшей мере, 200 мг/мл, по меньшей мере, 500 мг/мл, по меньшей мере, 700 мг/мл, по меньшей мере, 1000 мг/мл или, по меньшей мере, 1200 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения концентрация раскрытого здесь терапевтического химического соединения в растворе может составлять, например, не более 1000 мг/мл, не более 1100 мг/мл, не более 1200 мг/мл, не более 1300 мг/мл, не более 1400 мг/мл, не более 1500 мг/мл, не более 2000 мг/мл или не более 3000 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения концентрация раскрытого здесь терапевтического химического соединения в растворе может находиться в диапазоне от, например, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 0,0001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 0,01 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 0,1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 750 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 1000 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, примерно 750 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, примерно 1000 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, примерно 750 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, примерно 1000 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, примерно 750 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, примерно 1000 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, примерно 750 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 750 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 750 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 750 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 500 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 500 мг/мл, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,0001 мг/мл, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,001 мг/мл, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, примерно 0,001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, примерно 0,001 мг/мл до примерно 10 мг/мл или примерно 0,001 мг/мл до примерно 100 мг/мл.

Объем фармацевтически приемлемого адъюванта, используемого на этапе (b) данного способа, может быть любым необходимым объемом. Факторы, используемые для определения объема используемого фармацевтически приемлемого адъюванта, включают в себя без ограничений необходимое конечное количество фармацевтической композиции, необходимую концентрацию терапевтического химического соединения в фармацевтической композиции, используемое соотношение растворитель:адъювант и смешиваемость растворителя и адъюванта.

В аспектах этого варианта осуществления изобретения соотношение раствор:адъювантм может составлять, например, по меньше мере, 5:1, по меньше мере, 4:1, по меньше мере, 3:1, по меньше мере, 2:1, по меньше мере, 0:1, по меньше мере, 1:1, по меньше мере, 1:2, по меньше мере, 1:3, по меньше мере, 1:4, по меньше мере, 1:5, по меньше мере, 1:6, по меньше мере, 1:7, по меньше мере, 1:8, по меньше мере, 1:9, по меньше мере, 1:10, по меньше мере, 1:15, по меньше мере, 1:20 или, по меньше мере, 1:25. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения соотношение раствор:адъювант может находиться в диапазоне от, например, примерно 5:1 до примерно 1:25, примерно 4:1 до примерно 1:25, примерно 3:1 до примерно 1:25, примерно 2:1 до примерно 1:25, примерно 0:1 до примерно 1:25, примерно 1:1 до примерно 1:25, примерно 1:2 до примерно 1:25, примерно 1:3 до примерно 1:25, примерно 1:4 до примерно 1:25, примерно 1:5 до примерно 1:25, примерно 5:1 до примерно 1:20, примерно 4:1 до примерно 1:20, примерно 3:1 до примерно 1:20, примерно 2:1 до примерно 1:20, примерно 0:1 до примерно 1:20, примерно 1:1 до примерно 1:20, примерно 1:2 до примерно 1:20, примерно 1:3 до примерно 1:20, примерно 1:4 до примерно 1:20, примерно 1:5 до примерно 1:20, примерно 5:1 до примерно 1:15, примерно 4:1 до примерно 1:15, примерно 3:1 до примерно 1:15, примерно 0:1 до примерно 1:15, примерно 2:1 до примерно 1:15, примерно 1:1 до примерно 1:15, примерно 1:2 до примерно 1:15, примерно 1:3 до примерно 1:15, примерно 1:4 до примерно 1:15, примерно 1:5 до примерно 1:15, примерно 5:1 до примерно 1:12, примерно 4:1 до примерно 1:12, примерно 3:1 до примерно 1:12, примерно 2:1 до примерно 1:12, примерно 0:1 до примерно 1:12, примерно 1:1 до примерно 1:12, примерно 1:2 до примерно 1:12, примерно 1:3 до примерно 1:12, примерно 1:4 до примерно 1:12, примерно 1:5 до примерно 1:12, примерно 1:6 до примерно 1:12, примерно 1:7 до примерно 1:12, примерно 1:8 до примерно 1:12, примерно 5:1 до примерно 1:10, примерно 4:1 до примерно 1:10, примерно 3:1 до примерно 1:10, примерно 2:1 до примерно 1:10, примерно 0:1 до примерно 1:10, примерно 1:1 до примерно 1:10, примерно 1:2 до примерно 1:10, примерно 1:3 до примерно 1:10, примерно 1:4 до примерно 1:10, примерно 1:5 до примерно 1:10, примерно 1:6 до примерно 1:10, примерно 1:7 до примерно 1:10 или примерно 1:8 до примерно 1:10.

Этап (b) может быть проведен при комнатной температуре, для того чтобы дать возможность раствору, содержащему терапевтическое химическое соединение, образовать фармацевтическую композицию. Тем не менее, в других вариантах осуществления данного способа этап (b) может быть проведен при температуре, которая выше комнатной температуры, например, выше 21°C, выше 25°C, выше 30°C, выше 35°C или выше 37°C. В некоторых случаях этап (b) может быть проведен при температурах ниже комнатной температуры, для того чтобы обеспечить полное растворение терапевтического химического соединения в фармацевтически приемлемом растворителе. Тем не менее, в других вариантах осуществления данного способа этап (b) может быть проведен при температуре, которая ниже комнатной температуры, например, ниже 10°C, выше 5°C, выше 0°C, выше -10°C или выше -20°C. Контактирование на этапе (b) может включать в себя смешивание раствора и фармацевтически приемлемого адъюванта, например, путем перемешивания, переворачивания, обработки ультразвуком или перемешивания на вортексе. Смешивание может проводиться в течение, например, по меньшей мере, 1 секунды, по меньшей мере, 5 секунд, по меньшей мере, 10 секунд, по меньшей мере, 20 секунды, по меньшей мере, 30 секунд, по меньшей мере, 45 секунд, по меньшей мере, 60 секунд или более, до тех пор, пока не образуется фармацевтическая композиция.

На этапе (c) удаление растворителя из фармацевтической композиции может быть осуществлено с использованием одного из нескольких методов, известных из уровня техники, включающих в себя без исключений выпаривание, диализ, дистилляцию, лиофилизацию и фильтрацию. Процедура удаления может быть проведена в условиях окружающей атмосферы, при низком давлении или под вакуумом.

В одном варианте осуществления изобретения этап (c) может приводить к полному удалению фармацевтически приемлемого растворителя из раскрытой здесь фармацевтической композиции. В аспектах этого варианта осуществления изобретения этап (c) может приводить к удалению, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 35%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 45%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 93%, по меньшей мере, 95%, по меньшей мере, 97% или, по меньшей мере, 99% фармацевтически приемлемого растворителя из раскрытой здесь фармацевтической композиции.

Этап проводят (c) при температуре, которая обеспечивает испарение раскрытого здесь фармацевтически приемлемого растворителя, и, таким образом, температура испарения зависит от растворителя. Факторы, влияющие на температуру испарения раскрытого здесь растворителя, включают в себя без ограничений, конкретный используемый растворитель, присутствующее количество растворителя, конкретное используемое терапевтическое химическое соединение, конкретный используемый адъювант, стабильность используемого терапевтического химического соединения, реакционная способность используемого терапевтического химического соединения, конкретное используемое атмосферное давление, время, необходимое для полного испарения. Как правило, фармацевтическую композицию будет необходимо нагреть, если этап выпаривания будет проводиться при давлении окружающей атмосферы, например, при 1 атм. Однако, в условиях сильного разряжения этап выпаривания можно проводить при температуре ниже температуры окружающей среды, например, ниже 22°C.

В одном варианте осуществления изобретения удаление растворителя из раскрытой здесь фармацевтической композиции может быть проведено при давлении окружающей атмосферы и температуре выше температуры окружающей среды. В аспектах этого варианта осуществления изобретения удаление растворителя из раскрытой здесь фармацевтической композиции может быть проведено при давлении окружающей атмосферы и температуре, например, выше 25°C, выше 30°C, выше 35°C, выше 40°C, выше 45°C, выше 50°C, выше 55°C, выше 60°C, выше 65°C, выше 70°C, выше 80°C или выше 25°C. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения удаление растворителя из раскрытой здесь фармацевтической композиции может быть проведено при давлении окружающей атмосферы и температуре, находящейся в диапазоне от, например, примерно 25°C до примерно 100°C, примерно 25°C до примерно 95°C, примерно 25°C до примерно 90°C, примерно 25°C до примерно 85°C, примерно 25°C до примерно 80°C, примерно 25°C до примерно 75°C, примерно 25°C до примерно 70°C, примерно 25°C до примерно 65°C или примерно 25°C до примерно 60°C.

В другом варианте осуществления изобретения удаление растворителя из раскрытой здесь фармацевтической композиции может быть проведено под вакуумом и при температуре ниже температуры окружающей среды. В аспектах этого варианта осуществления изобретения удаление растворителя из раскрытой здесь фармацевтической композиции может быть проведено под вакуумом и при температуре, например, ниже 20°C, ниже 18°C, ниже 16°C, ниже 14°C, ниже 12°C, ниже 10°C, ниже 8°C, ниже 6°C, ниже 4°C, ниже 2°C или ниже 0°C. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения удаление растворителя из раскрытой здесь фармацевтической композиции может быть проведено под вакуумом и при температуре, находящейся в диапазоне от, например, примерно -20°C до примерно 20°C, примерно -20°C до примерно 18°C, примерно -20°C до примерно 16°C, примерно -20°C до примерно 14°C, примерно -20°C до примерно 12°C, примерно -20°C до примерно 10°C, примерно -20°C до примерно 8°C, примерно -20°C до примерно 6°C, примерно -20°C до примерно 4°C, примерно -20°C до примерно 2°C, примерно -20°C до примерно 0°C, примерно -15°C до примерно 20°C, примерно -10°C до примерно 20°C, примерно -5°C до примерно 20°C, примерно 0°C до примерно 20°C, примерно -10°C до примерно 20°C, примерно -10°C до примерно 18°C, примерно -10°C до примерно 16°C, примерно -10°C до примерно 14°C, примерно -10°C до примерно 12°C, примерно -10°C до примерно 10°C, примерно -10°C до примерно 8°C, примерно -10°C до примерно 6°C, примерно -10°C до примерно 4°C, примерно -10°C до примерно 2°C или примерно -10°C до примерно 0°C.

Конечная концентрация раскрытого здесь терапевтического химического соединения в раскрытой здесь фармацевтической композиции может быть любой необходимой концентрацией. В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения конечная концентрация терапевтического химического соединения в фармацевтической композиции может представлять собой терапевтически эффективное количество. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения конечная концентрация терапевтического химического соединения в фармацевтической композиции может составлять, например, по меньшей мере, 0,00001 мг/мл, по меньшей мере, 0,0001 мг/мл, по меньшей мере, 0,001 мг/мл, по меньшей мере, 0,01 мг/мл, по меньшей мере, 0,1 мг/мл, по меньшей мере, 1 мг/мл, по меньшей мере, 10 мг/мл, по меньшей мере, 25 мг/мл, по меньшей мере, 50 мг/мл, по меньшей мере, 100 мг/мл, по меньшей мере, 200 мг/мл, по меньшей мере, 500 мг/мл, по меньшей мере, 700 мг/мл, по меньшей мере, 1000 мг/мл или, по меньшей мере, 1200 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения концентрация раскрытого здесь терапевтического химического соединения в растворе может составлять, например, не более 1000 мг/мл, не более 1100 мг/мл, не более 1200 мг/мл, не более 1300 мг/мл, не более 1400 мг/мл, не более 1500 мг/мл, не более 2000 мг/мл или не более 3000 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения конечная концентрация терапевтического химического соединения в фармацевтической композиции может находиться в диапазоне от, например, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 0,0001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 0,01 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 0,1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 750 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 1000 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, примерно 750 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, примерно 1000 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, примерно 750 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, примерно 1000 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, примерно 750 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, примерно 1000 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, примерно 750 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 750 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 750 мг/мл, примерно 500 мг/мл до примерно 750 мг/мл, примерно 100 мг/мл до примерно 500 мг/мл, примерно 250 мг/мл до примерно 500 мг/мл, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,0001 мг/мл, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,001 мг/мл, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, примерно 0,00001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, примерно 0,001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, примерно 0,001 мг/мл до примерно 10 мг/мл или примерно 0,001 мг/мл до примерно 100 мг/мл.

Фармацевтическая композиция, получаемая при помощи раскрытых здесь способов, может представлять собой жидкий препарат или твердый или полутвердый препарат. Жидкий препарат может быть получен при использовании различных липидов, таких как масла других жирных кислот, которые остаются в жидком состоянии при требуемом диапазоне температур. В одном варианте осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция является жидкой при комнатной температуре. В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может быть приготовлена таким образом, чтобы находиться в жидком состоянии при температуре, например, примерно 25°C или выше, примерно 23°C или выше, примерно 21°C или выше, примерно 19°C или выше, примерно 17°C или выше, примерно 15°C или выше, примерно 12°C или выше, примерно 10°C или выше, примерно 8°C или выше, примерно 6°C или выше, примерно 4°C или выше или примерно 0°C или выше.

Раскрытый здесь твердый или полутвердый препарат использует преимущества различных температур плавления различных адъювантов, таких как жирные кислоты. Получение твердой или полутвердой лекарственной формы может быть осуществлено путем изменения соответствующих концентраций жирных кислот, содержащих раскрытую здесь фармацевтическую композицию. Например, линоленовая кислота имеет температуру плавления (T_m) примерно -11°C, линолевая кислота имеет T_m примерно -5°C, олеиновая кислота имеет T_m примерно 16°C, пальмитиновая кислота имеет T_m примерно 61-62°C и стеариновая кислота имеет T_m примерно 67-72°C. Увеличение доли(ей) пальмитиновой, стеариновой или олеиновой кислоты будет повышать общую температуру плавления композиции, и наоборот, увеличение доли(ей) линолевой и линоленовой кислоты будет понижать температуру плавления композиции. Таким образом, путем регулирования типов и количеств добавляемых адъювантных компонентов можно получить раскрытую здесь фармацевтическую композицию, которая является в значительной степени твердой или полутвердой при комнатной температуре, но плавится при приеме внутрь и нагревании до температуры тела. Полученная в результате расплавленная композиция легко образует мицеллы, которые всасываются в кишечнике, соединяются в хиломикроны и в конечном итоге поглощаются макрофагами. Твердая лекарственная форма может представлять собой порошок, гранулу, таблетку, капсулу или суппозиторий.

В одном варианте осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция является твердой при комнатной температуре. В аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция может быть приготовлена таким образом, чтобы находиться в твердом состоянии при температуре, например, примерно 35°C или ниже, примерно 33°C или ниже, примерно 29°C или ниже, примерно 27°C или ниже, примерно 25°C или ниже, примерно 23°C или ниже, примерно 21°C или ниже, примерно 19°C или ниже, примерно 17°C или ниже, примерно 15°C или ниже, примерно 12°C или ниже, примерно 10°C или ниже, примерно 8°C или ниже, примерно 6°C или ниже, примерно 4°C или ниже или примерно 0°C или ниже.

В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция имеет температуру плавления, например, 5°C или выше, 10°C или выше, 15°C или выше, 22°C или выше, 23°C или выше, 24°C или выше, 25°C или выше, 26°C или выше, 27°C или выше, 28°C или выше, 29°C или выше, 30°C или выше, 31°C или выше, 32°C или выше, 33°C или выше, 34°C или выше или 35°C или выше. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция имеет температуру плавления в диапазоне от, например, примерно 5°C до примерно 24°C, примерно 10°C до примерно 24°C, примерно 22°C до примерно 24°C, примерно 23°C до примерно 25°C, примерно 24°C до примерно 26°C, примерно 25°C до примерно 27°C, примерно 26°C до примерно 28°C, примерно 27°C до примерно 29°C, примерно 28°C до примерно 30°C, примерно 29°C до примерно 31°C, примерно 30°C до примерно 32°C, примерно 31°C до примерно 33°C, примерно 32°C до примерно 34°C или примерно 33°C до примерно 35°C. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция имеет температуру плавления в диапазоне от, например, примерно 22°C до примерно 26°C, примерно 24°C до примерно 28°C, примерно 26°C до примерно 30°C, примерно 28°C до примерно 32°C или примерно 30°C до примерно 34°C.

Аспекты настоящего описания раскрывают, в том числе, способ лечения индивидуума с хроническим воспалением. В одном варианте осуществления изобретения данный способ включает в себя этап введения нуждающемуся в этом индивидууму раскрытой здесь фармацевтической композиции, где введение приводит к уменьшению симптома, связанного с хроническим воспалением, тем самым способствуя лечению индивидуума.

Аспекты настоящего описания раскрывают, в том числе, лечение индивидуума, страдающего хроническим воспалением. Используемый здесь термин «лечение» относится к уменьшению или устранению у индивидуума клинического симптома хронического воспаления; или задержке или предупреждению появления у индивидуума клинического симптома хронического воспаления. Например, термин «лечение» может означать уменьшение симптома состояния, характеризуемого хроническим воспалением, на, например, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 35%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 45%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95% или, по меньшей мере, 100%. Конкретные симптомы, связанные с хроническим воспалением, хорошо известны и могут быть определены средним специалистом в данной области техники с учетом факторов, включающих в себя без ограничений локализацию хронического воспаления, причину хронического воспаления, тяжесть хронического воспаления и/или ткань или орган, пораженные хроническим воспалением. Специалистам в данной области техники хорошо известны соответствующие симптомы или признаки, связанные с конкретным типом хронического воспаления, а также известно как определить является ли индивидуум кандидатом для раскрытого здесь лечения.

Симптомы хронического воспаления включают без ограничений отек, гиперемию, покраснение, кровоподтеки, болезненность, тугоподвижность, опухание, жар, озноб, заложенность носа, заложенность головы, проблемы с дыханием, задержку жидкости, образование тромбов, потерю аппетита, учащенное сердцебиение, образование гранулем, фибринозные состояния, гной, невязкую серозную жидкостью или язвы и боль. Конкретные симптомы, связанные с хроническим воспалением, хорошо известны и могут быть определены средним специалистом в данной области техники с учетом факторов, включающих в себя без ограничений локализацию воспаления, причину воспаления, тяжесть воспаления, пораженные ткань или орган и связанное с эти нарушение.

Конкретные типы хронического воспаления наблюдаются в конкретных ситуациях, возникающих в организме, например, когда воспаление происходит на эпителиальной поверхности или в него вовлечены гноеродные бактерии. Например, гранулематозное воспаление представляет собой воспаление, возникающее в результате образования гранулем, происходящем при ограниченном, но разнообразном числе заболеваний, включающем в себя без ограничений туберкулез, проказу, саркоидоз и сифилис. Гнойное воспаление представляет собой воспаление, приводящее к образованию большого количества гноя, который состоит из нейтрофилов, мертвых клеток и жидкости. Инфекция, вызываемая гноеродными бактериями, такими как стафилококки, характеризуется этим типом воспаления. Серозное воспаление представляет собой воспаление, возникающее в результате обильного экссудата невязкой серозной жидкости, которая обычно продуцируется мезотелиальными клетками серозных оболочек, но может происходить из плазмы крови. Примером этого типа воспаления является кожный волдырь. Язвенное воспаление представляет собой воспаление, возникающее в результате некротической потери ткани с эпителиальной поверхности, обнажения нижних слоев и образования язвы.

Симптом хронического воспаления может быть связан с большой несвязанной группой нарушений, которые лежат в основе многих заболеваний и расстройств. Иммунная система часто является вовлеченной в хронические воспалительные заболевания, что проявляется как в аллергических реакциях, так и в некоторых миопатиях, со многими нарушениями иммунной системы, приводящими к атипичному воспалению. Неимммунные заболевания, имеющие в своей этиологии хронические воспалительные процессы, включают в себя рак, атеросклероз и ишемическую болезнь сердца. Неограничивающие примеры заболеваний, имеющих своим симптомом хроническое воспаление, включают в себя без ограничений акне, кислотный рефлюкс/изжогу, возрастную макулярную дегенерацию (ВМД), аллергию, аллергический ринит, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз, анемию, аппендицит, артериит, артрит, астму, атеросклероз, аутоиммунные заболевания, баланит, блефарит, бронхиолит, бронхит, буллезный пемфигоид, ожог, бурсит, рак, остановку сердца, кардит, глютенчувствительную целиакию, целлюлит, цервицит, холангит, холецистит, хориоамнионит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), цирроз печени, колит, застойную сердечную недостаточность, конъюнктивит, циклофосфамид-индуцированный цистит, кистозный фиброз, цистит, простуду, дакриоаденит, деменцию, дерматит, дерматомиозит, сахарный диабет, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую язву, заболевание пищеварительной системы, экзему, эмфизему, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фибромиалгию, фиброз, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гингивит, гломерулонефрит, глоссит, заболевание сердца, дисфункцию сердечного клапана, гепатит, гнойный гидраденит, болезнь Хантингтона, гиперлипидемический панкреатит, гипертонию, илеит, инфекцию, воспалительное заболевание кишечника, воспалительную кардиомегалию, воспалительную нейропатию, резистентность к инсулину, интерстициальный цистит, интерстициальный нефрит, ирит, ишемию, ишемическую болезнь сердца, кератит, кератоконъюнктивит, ларингит, волчаночный нефрит, мастит, мастоидит, менингит, метаболический синдром (синдром X), мигрень, рассеянный склероз, миелит, миокардит, миозит, нефрит, неалкогольные стеатогепатит, ожирение, омфалит, оофорит, орхит, остеохондроз, остеопению, остеомиелит, остеопороз, остит, отит, панкреатит, болезнь Паркинсона, паротит, воспалительное заболевание органов малого таза, обыкновенную пузырчатку, перикардит, перитонит, фарингит, флебит, плеврит, пневмонию, поликистозный нефрит, проктит, простатит, псориаз, пульпит, пиелонефрит, пилефлебит, почечную недостаточность, реперфузионное повреждение, ретинит, ревматический полиартрит, ринит, сальпингит, саркоидоз, сиаладенит, синусит, синдром раздраженной толстой кишки, стеноз, стоматит, инсульт головного мозга, хирургическое осложнение, синовит, тендинит, тендиноз, тендосиновит, тромбофлебит, тонзиллит, травму, травматическое повреждение головного мозга, отторжение трансплантата, тригонит, туберкулез, опухоль, уретрит, ожоговый дерматит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит. См. также, Eric R. First, Application of Botulinum Toxin to the Management of Neurogenic Inflammatory Disorders, Патент США No.6063768, который включен в настоящее изобретение путем ссылки полностью.

В одном варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает воспаление ткани. Воспаление ткани представляет собой хроническое воспаление, которое ограничено конкретной тканью или органом. В аспектах этого варианта осуществления изобретения воспаление ткани включает, например, воспаление кожи, воспаление мышц, воспаление сухожилий, воспаление связок, воспаление кости, воспаление хряща, воспаление легких, воспаление сердца, воспаление печени, воспаление поджелудочной железы, воспаление почки, воспаление мочевого пузыря, воспаление желудка, воспаление кишечника, воспаление нейронов и воспаление головного мозга.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает системное воспаление. Хотя вовлеченный в него процесс является идентичным воспалению ткани, системное воспаление не ограничено конкретной тканью и фактически охватывает весь организм, включая эндотелий и другие системы органов. Когда это происходит в результате инфекции, то применяется термин «сепсис», при этом термин «бактериемия» применяется по отношению конкретно к бактериальному сепсису, а термин «виремия» - по отношению конкретно к вирусному сепсису. Расширение кровеносных сосудов и дисфункция органов являются серьезными проблемами, связанными с сильно распространившейся инфекцией, которые могут привести к септическому шоку и смерти.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает в себя артрит. Артриты включают группу состояний, вызывающих повреждение суставов организма в результате воспаления синовиальной оболочки, и включают без ограничений остеоартрит, ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилоартрит, реактивный артрит (синдром Рейтера), псориатический артрит, энтеропатический артрит, связанный с воспалительным заболеванием кишечника, болезнью Уиппла и болезнью Бехчета, септический артрит, подагру (также известную как подагрический артрит, кристаллический синовит, метаболический артрит), псевдоподагру (болезнь отложения пирофосфата кальция) и болезнь Стилла. Артрит может поражать один сустав (моноартрит), от двух до четырех суставов (олигоартрит) или пять или более суставов (полиартрит), и может являться аутоиммунным заболеванием или неаутоиммунным заболеванием.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения хроническое воспаление включает аутоиммунное нарушение. Аутоиммунные заболевания могут быть в целом разделены на системные и орган-специфичные аутоиммунные заболевания, в зависимости от основных клинико-патологических свойств каждого заболевания. Системные аутоиммунные заболевания включают без ограничений системную красную волчанку (СКВ), синдром Шегрена, склеродермию, ревматоидный артрит и полимиозит. Местные аутоиммунные заболевания могут быть эндокринологическими (сахарный диабет первого типа, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона и т.д.), дерматологическими (обыкновенная пузырчатка), гематологическими (аутоиммунная гемолитическая анемия), невральными (рассеянный склероз) или могут включать фактически любую ограниченную массы ткани организма. Типы аутоиммунных нарушений включают без ограничений острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), болезнь Аддисона, аллергию или сенситивность, амиотрофический боковой склероз, антифосфолипидный синдром (АФС), артрит, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха, аутоиммунный панкреатит, буллезный пемфигоид, глютенчувствительную целиакию, болезнь Шагаса, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет первого типа (СД 1-го типа), эндометриоз, фибромиалгию, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре (СГБ), тиреоидит Хашимото, гнойный гидраденит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительное заболевание кишечника, интерстициальный цистит, волчанку (включая дискоидную красную волчанку, медикаментозную красную волчанку, волчаночный нефрит, неонатальную волчанку, подострую кожную красную волчанку и системную красную волчанку), ограниченную склеродермию, рассеянный склероз (РС), миастению гравис, миопатию, нарколепсию, нейромиотонию, обыкновенную пузырчатку, злокачественную анемию, первичный билиарный цирроз, рецидивирующий рассеянный энцефаломиелит (многофазных рассеянный энцефаломиелит), ревматический полиартрит, шизофрению, склеродермию, синдром Шегрена, тендосиновит, васкулит и витилиго. См., Pamela D. Van Schaack & Kenneth L. Tong, Treatment of Autoimmune Disorder with a Neurotoxin, Публикация заявки на Патент США No.2006/138059, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки полностью.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает в себя миопатию. Миопатии возникают, когда иммунная система ошибочно атакует компоненты мышц, приводя к воспалению в мышце. Миопатия включает воспалительную миопатию и аутоиммунную миопатию. Миопатии включают без ограничений дерматомиозит, миозит с тельцами включения и полимиозит.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает в себя васкулит. Васкулит представляет собой разнообразную группу нарушений, характеризующихся воспалением стенки сосудов, включая лимфатические сосуды и кровеносные сосуды, такие как вены (флебит), артерии (артериит) и капилляры, в результате миграции лейкоцитов и возникающих повреждений. Воспаление может поражать участок кровеносного сосуда любого размера в любом месте организма. Оно может поражать или артерии и/или вены. Воспаление может быть очаговым, это означает, что оно поражает один участок в сосуде; или оно может быть обширным с участками воспаления рассеянными по всему конкретному органу или ткани, или даже поражать более чем одну систему органов в организме. Васкулит включают без ограничений болезнь Бюргера (облитерирующий тромбангиит), церебральный васкулит (васкулит центральной нервной системы), артериит Черджа-Стросса, криоглобулинемию, идиопатический криоглобулинемический васкулит, гигантоклеточный (темпоральный) артериит, васкулит Гольфиста, пурпуру Шенлейна-Геноха, лейкоцитокластический васкулит (аллергический васкулит), болезнь Кавасаки, микроскопический полиартериит/полиангиит, нодозный полиартериит, ревматическую полимиалгию (РП), ревматоидный васкулит, артериит Такаясу, гранулематоз Вегенера и вторичный васкулит при заболеваниях соединительной ткани, таких как системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА), рецидивирующий полихондрит, болезнь Бехчета или друге заболевания соединительной ткани, вторичный васкулит при вирусной инфекции.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает заболевание кожи. Заболевания кожи включают в себя без ограничений акне, включая обыкновенные угри, буллезный пемфигоид, дерматит, включая атопический дерматит и хронический актинический дерматит, экзему, такую как атопическая экзема, контактная экзема, ксеротическая экзема, себорейный дерматит, дисгидроз, монетовидная экзема, венозная экзема, герпетиформный дерматит, нейродермит и аутоэкзематизация и застойный дерматит, гнойный гидраденит, красный плоский лишай, псориаз, включая бляшечный псориаз, псориаз ногтей, каплевидный псориаз, псориаз кожи головы, обратный псориаз, пустулезный псориаз, эритродермический псориаз и псориатический артрит, розовые угри и склеродермию, включая ограниченную склеродермию.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает желудочно-кишечное заболевание. Желудочно-кишечное заболевание включает без ограничений синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, такой как язвенный проктит, левосторонний колит, панколит и молниеносный колит.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает сердечно-сосудистое заболевание. Когда холестерин ЛПНП внедряется в стенки артерий, он может вызывать иммунный ответ. Хроническое воспаление в конечном итоге может повреждать артерии, что может приводить к их разрыву. Сердечно-сосудистым заболеванием является любое из ряда специфичных заболеваний, которые поражают само сердце и/или систему кровеносных сосудов, особенно вены и артерии, ведущие к и от сердца. Существует более 60 видов сердечно-сосудистых нарушений, включающих без ограничений гипертонию, эндокардит, миокардит, дисфункцию сердечного клапана, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, диабетические сердечные состояния, воспаление кровеносных сосудов, такое как артериит, флебит, васкулит, окклюзионное поражение артерии, такое как атеросклероз и стеноз, воспалительную кардиомегалию, заболевание периферических артерий; аневризму; эмболию; расслоение стенки; псевдоаневризму; сосудистую патологию, сосудистый невус; тромбоз; тромбофлебит; варикозное расширение вен; инсульт головного мозга. Симптомы сердечно-сосудистого заболевания, поражающего сердце, включают без ограничений боль в груди или дискомфорт в области грудной клетки (стенокардия), боль в одной или обеих руках, левом плече, шее, челюсти или спине, одышку, головокружение, учащенное сердцебиение, тошноту, нарушение сердечного ритма, чувство усталости. Симптомы сердечно-сосудистого заболевания, поражающего головной мозг, включают без ограничений внезапное онемение или слабость лица, руки или ноги, особенно на одной стороне тела, внезапное помрачение сознания или проблемы с речью или пониманием речи, внезапное ухудшение зрения одним или обоими глазами, внезапное головокружение, затруднение при ходьбе или потеря равновесия или координации, внезапную сильную головную боль неизвестной причины. Симптомы сердечно-сосудистого заболевания, поражающего ноги, таз и/или руки включают без ограничений хромоту, которая представляет собой боль, ноющую боль или судороги в мышцах, и ощущение холода или онемения в ступнях или пальцах ног, особенно в ночное время.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает рак. Воспаление организует микроокружение вокруг опухолей, способствуя пролиферации, выживанию и миграции. Например, фибринозное воспаление возникает в результате сильного увеличения проницаемости сосудов, что позволяет фибрину проходить через кровеносные сосуды. При наличии соответствующего прокоагуляционного стимула, такого как раковые клетки, происходит накопление фибринозного экссудата. Как правило, это наблюдается в серозных полостях, где между серозными оболочками может происходить преобразование фибринозного экссудата в рубец, ограничивая их функцию. В другом примере рак представляет собой воспалительный рак, такой как NF-kB опосредованный воспалительный рак.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает фармакологически индуцированное воспаление. Известно, что некоторые лекарственные препараты или экзогенные химические соединения вызывают воспаление. Например, дефицит витамина A приводит к увеличению воспалительного ответа. Некоторые запрещенные вещества, такие как кокаин и экстази могут оказывать некоторые из своих вредных воздействий путем активации факторов транскрипции, тесно связанных с воспалением (например, NF-kB).

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает инфекцию. Возбудитель инфекции может выходить за пределы непосредственной ткани через кровеносную систему или лимфатическую систему, где он может распространяться на другие части организма. Если организм не задерживается действием острого воспаления, то он может получить доступ к лимфатической системе через находящиеся рядом лимфатические сосуды. Инфекция лимфатических сосудов известна как лимфангит, а инфекция лимфатического узла известна как лимфаденит. Патоген может получить доступ в кровоток через лимфодренаж в кровеносную систему. Инфекции включают без ограничений бактериальный цистит, бактериальный энцефалит, пандемический грипп, вирусный энцефалит, и вирусный гепатит (A, B и C).

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает повреждение ткани или органа. Повреждения ткани или органа включают без ограничений ожог, рваную рану, рану, колотую рану или травму.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает отторжение трансплантата. Отторжение трансплантата происходит тогда, когда пересаженный орган или ткань не принимается организмом реципиента трансплантата, потому что иммунная система реципиента атакует этот орган или ткань. Отторжение трансплантата представляет собой адаптивный иммунный ответ, который опосредуется как T-клеточным, так и гуморальным (выработка антител) иммунными механизмами. Отторжение трансплантата можно классифицировать как сверхострое отторжение, острое отторжение или хроническое отторжение. Хроническое отторжение пересаженного органа или ткани происходит тогда, когда отторжение обусловлено мало изученным хроническим воспалением и иммунным ответом против пересаженной ткани. Также термин «отторжение трансплантата» относится к болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ). БТПХ является частым осложнением при аллогенной пересадке костного мозга, когда функциональные иммунные клетки в пересаженном костном мозге распознают реципиента как «чужеродное» и начинают иммунологическую атаку. При определенных обстоятельствах это также имеет место при переливании крови. БТПХ подразделяется на острую и хроническую. По-видимому, в острую и хроническую БТПХ вовлечены различные субпопуляции иммунных клеток, различные цитокиновые профили, отчасти различные мишени хозяина, и они по разному отвечают на лечение.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает в себя Th1-опосредованное воспалительное заболевание. В нормально функционирующей иммунной системе иммунный ответ должен приводить к хорошо сбалансированному провоспалительному Th1 ответу и противовоспалительному Th2 ответу, которые адекватны иммунологической задаче. В общем случае, как только инициируется провоспалительный Th1 ответ, организм запускает противовоспалительный ответ, вызываемый Th2 ответом, чтобы противодействовать Th1 ответу. Этот противодействующий ответ включает в себя высвобождение цитокинов Th2-типа, таких как, например, IL-4, IL-5 и IL-13, которые связаны с активацией IgE и эозинофильными ответами при атопии, а также IL-10, с которым связан противовоспалительный ответ. Th1-опосредованное воспалительное заболевание включает избыточный провоспалительный ответ, продуцируемый Th1 клетками, который приводит к хроническому воспалению. Th1-опосредованное заболевание может быть индуцировано вирусами, бактериями или химически (например, условиями окружающей среды). Например, вирус, вызывающий Th1-опосредованное заболевание, может вызывать хроническую или острую инфекцию, которая может вызывать расстройство деятельности органов дыхания или грипп.

В другом варианте осуществления изобретения хроническое воспаление включает хроническое нейрогенное воспаление. Термин «хроническое нейрогенное воспаление» относится к иммунному ответу, вызываемому и/или поддерживаемому, благодаря высвобождению воспалительных молекул, таких как SP и CGRP, которые высвобождаются из периферических чувствительных нервных окончаний (т.е. эфферентная функция, в отличие от нормальной афферентной передачи сигнала к спинному мозгу у этих нервов). Хроническое нейрогенное воспаление включает как первичное воспаление, так и вторичное нейрогенное воспаление. Используемый здесь термин «первичное» нейрогенное воспаление относится к воспалению ткани (симптомам воспаления), которое инициируется или возникает в результате высвобождения веществ из первичных окончаний чувствительных нервов (таких как C и A-дельта волокна). Используемый здесь термин «вторичное» нейрогенное воспаление относится к воспалению ткани, которое инициируется не нейрональными источниками (например, транссудацией из сосудистого ложа или из интерстициальной ткани, например, из тучных клеток или иммунных клеток) медиаторов воспаления, таких как пептиды или цитокины, стимулирующие окончания чувствительных нервов и вызывающие высвобождение медиаторов воспаления из нервов. Суммарным эффектом обеих форм (первичного и вторичного) хронического нейрогенного воспаления является состояние воспаления, которое поддерживается сенсибилизацией периферических чувствительных нервных волокон. Физиологические последствия, возникающие в результате хронического нейрогенного воспаления, зависят от конкретной ткани, где оно происходит, например, кожная боль (аллодиния, гипералгезия), суставная боль и/или артрит, висцеральная боль и дисфункция, легочная дисфункция (астма, ХОБЛ) и дисфункция мочевого пузыря (боль, гиперактивный мочевой пузырь).

Композиция или химическое соединение вводится индивидууму. Индивидуумом, как правило, является человек. Как правило, любой индивидуум, который является кандидатом для общепринятого лечения хронического воспаления, является кандидатом для раскрытого здесь лечения хронического воспаления. Предпроцедурное освидетельствование, как правило, включает в себя стандартное изучение анамнеза и медицинский осмотр в дополнение к исчерпывающему информированному согласию, раскрывающему все риски и преимущества, связанные с данной процедурой.

Раскрытая здесь фармацевтическая композиция может содержать терапевтическое химическое соединение в терапевтически эффективном количестве. Используемый здесь термин «эффективное количество» является синонимом терминов «терапевтически эффективное количество», «эффективная доза» или «терапевтически эффективная доза», и когда он используется в отношении лечения хронического воспаления, то относится к минимальной дозе раскрытого здесь терапевтического химического соединения, необходимой для достижения желаемого терапевтического эффекта, и включает в себя дозу, достаточную для уменьшения симптома, связанного с хроническим воспалением. Эффективность раскрытого здесь терапевтического химического соединения в лечении хронического воспаления может быть определена путем наблюдения улучшения у индивидуума, основываясь на одном или нескольких клинических симптомах, и/или физиологических показателях, связанных с состоянием. На улучшение при хроническом воспалении также может указывать уменьшение потребности в сопутствующей терапии.

Соответствующее эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения для введения индивидууму при конкретном хроническом воспалении может быть определено средним специалистом в данной области техники с учетом факторов, включающих в себя без ограничений тип хронического воспаления, локализацию хронического воспаления, причину хронического воспаления, тяжесть хронического воспаления, степень необходимого облегчения, продолжительность необходимого облегчения, конкретное используемое терапевтическое химическое соединение, скорость экскреции конкретного используемого терапевтического химического соединения, фармакодинамику используемого терапевтического химического соединения, природу других химических соединений, входящих в состав композиции, конкретный способ введения, конкретные особенности, анамнез и факторы риска пациента, такие как, например, возраст, вес, общее состояние здоровья и тому подобное, или любую их комбинацию. Кроме того, когда применяется неоднократное введение терапевтического химического соединения, то эффективное количество терапевтического химического соединения также будет зависеть от факторов, включающих в себя без ограничений кратность введения, период полувыведения терапевтического химического соединения или любую их комбинацию. Среднему специалисту в данной области техники известно, что эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения может быть определено на основе анализов in vitro и исследований по введению in vivo с использованием животных моделей перед введением людям.

В аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения уменьшает симптом, связанный с хроническим воспалением на, например, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 35%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 45%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 95% или, по меньшей мере, 100%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения уменьшает симптом, связанный с хроническим воспалением на, например, не более чем 10%, не более чем 15%, не более чем 20%, не более чем 25%, не более чем 30%, не более чем 35%, не более чем 40%, не более чем 45%, не более чем 50%, не более чем 55%, не более чем 60%, не более чем 65%, не более чем 70%, не более чем 75%, не более чем 80%, не более чем 85%, не более чем 90%, не более чем 95% или не более чем 100%. В еще других аспектах того варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения уменьшает симптом, связанный с хроническим воспалением на, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 60%, от примерно 10% до примерно 50%, от примерно 10% до примерно 40%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 60%, от примерно 20% до примерно 50%, от примерно 20% до примерно 40%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 60% или от примерно 30% до примерно 50%.

В еще других аспектах того варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения, как правило, находится в диапазоне от примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 100 мг/кг/сутки. В аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения может составлять, например, по меньшей мере, 0,001 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 0,01 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 0,1 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 1,0 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 5,0 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 10 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 15 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 20 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 25 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 30 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 35 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 40 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 45 мг/кг/сутки или, по меньшей мере, 50 мг/кг/сутки. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения может находиться в диапазоне от, например, примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 10 мг/кг/сутки, примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 15 мг/кг/сутки, примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 20 мг/кг/сутки, примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 25 мг/кг/сутки, примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 30 мг/кг/сутки, примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 35 мг/кг/сутки, примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 40 мг/кг/сутки, примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 45 мг/кг/сутки, примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 50 мг/кг/сутки, примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 75 мг/кг/сутки или примерно 0,001 мг/кг/сутки до примерно 100 мг/кг/сутки. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения может находиться в диапазоне от, например, примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 10 мг/кг/сутки, примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 15 мг/кг/сутки, примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 20 мг/кг/сутки, примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 25 мг/кг/сутки, примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 30 мг/кг/сутки, примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 35 мг/кг/сутки, примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 40 мг/кг/сутки, примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 45 мг/кг/сутки, примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 50 мг/кг/сутки, примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 75 мг/кг/сутки или примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 100 мг/кг/сутки. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения может находиться в диапазоне от, например, примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 10 мг/кг/сутки, примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 15 мг/кг/сутки, примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 20 мг/кг/сутки, примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 25 мг/кг/сутки, примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 30 мг/кг/сутки, примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 35 мг/кг/сутки, примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 40 мг/кг/сутки, примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 45 мг/кг/сутки, примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 50 мг/кг/сутки, примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 75 мг/кг/сутки или примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 100 мг/кг/сутки.

В других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения может находиться в диапазоне от, например, примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 10 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 15 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 20 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 25 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 30 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 35 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 40 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 45 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 50 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 75 мг/кг/сутки или примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 100 мг/кг/сутки. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество раскрытого здесь терапевтического химического соединения может находиться в диапазоне от, например, примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 10 мг/кг/сутки, примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 15 мг/кг/сутки, примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 20 мг/кг/сутки, примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 25 мг/кг/сутки, примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 30 мг/кг/сутки, примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 35 мг/кг/сутки, примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 40 мг/кг/сутки, примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 45 мг/кг/сутки, примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 50 мг/кг/сутки, примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 75 мг/кг/сутки или примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 100 мг/кг/сутки.

Дозировка может быть выполнена в виде однократной дозы или кумулятивной (дробной) дозы и может быт легко определена специалистом в данной области техники. Например, лечение хронического воспаления может включать в себя однократное введение эффективной дозы раскрытой здесь фармацевтической композиции. В другом случае лечение хронического воспаления может включать в себя многократное введение эффективной дозы фармацевтической композиции, выполняемое в диапазоне промежутков времени, таких как, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, раз в несколько дней или раз в неделю. Время введения может изменяться от индивидуума к индивидууму в зависимости от таких факторов как тяжесть симптомов у индивидуума. Например, эффективная доза раскрытой здесь фармацевтической композиции может вводиться индивидууму один раз в сутки в течение неопределенного периода времени или до тех пор, пока индивидуум не перестанет нуждаться в терапии. Среднему специалисту в данной области техники понятно, что состояние индивидуума можно отслеживать на протяжении курса лечения, и что эффективное количество раскрытой здесь фармацевтической композиции, которое вводиться, может быть скорректировано соответствующим образом.

В одном варианте осуществления изобретения после введения индивидууму фармацевтическая композиция, содержащая раскрытое здесь терапевтическое химическое соединение, приводит к биораспределению терапевтического химического соединения, отличному от биораспределения терапевтического химического соединения, включенного в ту же фармацевтическую композицию, но без раскрытого здесь адъюванта.

В другом варианте осуществления изобретения после введения индивидууму терапевтическое химическое соединение раскрытой здесь фармацевтической композиции доставляется в макрофаг. Считается, что макрофаги являются одним из ключевых клеточных типов, вовлеченных в регуляцию воспалительного ответа. Достигнутый в результате высокий уровень терапевтического химического соединения, обладающего противовоспалительной активностью, в макрофагах приводит к клинически эффективному лечению хронического воспаления. В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения после введения индивидууму терапевтически эффективное количество терапевтического химического соединения раскрытой здесь фармацевтической композиции преимущественно доставляется в макрофаг. В другом аспекте этого варианта осуществления изобретения после введения индивидууму терапевтическое химическое соединение раскрытой здесь фармацевтической композиции в значительной степени доставляется в макрофаг. В еще одном аспекте этого варианта осуществления изобретения после введения индивидууму количество терапевтического химического соединения раскрытой здесь фармацевтической композиции, доставляемое в макрофаг, составляет, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 35%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 45%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95% или, по меньшей мере, 100% от общего количества терапевтического химического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения после введения индивидууму количество терапевтического химического соединения раскрытой здесь фармацевтической композиции, доставляемое в макрофаг, находится в диапазоне от, например, примерно 5% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 100%, примерно 15% до примерно 100%, примерно 20% до примерно 100%, примерно 25% до примерно 100%, примерно 30% до примерно 100%, примерно 35% до примерно 100%, примерно 40% до примерно 100%, примерно 45% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 5% до примерно 90%, примерно 10% до примерно 90%, примерно 15% до примерно 90%, примерно 20% до примерно 90%, примерно 25% до примерно 90%, примерно 30% до примерно 90%, примерно 35% до примерно 90%, примерно 40% до примерно 90%, примерно 45% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 5% до примерно 80%, примерно 10% до примерно 80%, примерно 15% до примерно 80%, примерно 20% до примерно 80%, примерно 25% до примерно 80%, примерно 30% до примерно 80%, примерно 35% до примерно 80%, примерно 40% до примерно 80%, примерно 45% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80%, примерно 5% до примерно 70%, примерно 10% до примерно 70%, примерно 15% до примерно 70%, примерно 20% до примерно 70%, примерно 25% до примерно 70%, примерно 30% до примерно 70%, примерно 35% до примерно 70%, примерно 40% до примерно 70%, примерно 45% до примерно 70% или примерно 50% до примерно 70% от общего количества терапевтического химического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции.

В другом варианте осуществления изобретения после введения индивидууму раскрытая здесь фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка. В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение желудка. В еще одном варианте осуществления изобретения после введения индивидууму раскрытая здесь фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка по сравнению с той же раскрытой здесь фармацевтической композицией, но без фармацевтически приемлемого адъюванта. В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение желудка по сравнению с той же раскрытой здесь фармацевтической композицией, но без фармацевтически приемлемого адъюванта. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка на, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 35%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 45%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95% или, по меньшей мере, 100%. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка в диапазоне от, например, примерно 5% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 100%, примерно 15% до примерно 100%, примерно 20% до примерно 100%, примерно 25% до примерно 100%, примерно 30% до примерно 100%, примерно 35% до примерно 100%, примерно 40% до примерно 100%, примерно 45% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 5% до примерно 90%, примерно 10% до примерно 90%, примерно 15% до примерно 90%, примерно 20% до примерно 90%, примерно 25% до примерно 90%, примерно 30% до примерно 90%, примерно 35% до примерно 90%, примерно 40% до примерно 90%, примерно 45% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 5% до примерно 80%, примерно 10% до примерно 80%, примерно 15% до примерно 80%, примерно 20% до примерно 80%, примерно 25% до примерно 80%, примерно 30% до примерно 80%, примерно 35% до примерно 80%, примерно 40% до примерно 80%, примерно 45% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80%, примерно 5% до примерно 70%, примерно 10% до примерно 70%, примерно 15% до примерно 70%, примерно 20% до примерно 70%, примерно 25% до примерно 70%, примерно 30% до примерно 70%, примерно 35% до примерно 70%, примерно 40% до примерно 70%, примерно 45% до примерно 70% или примерно 50% до примерно 70%.

В другом варианте осуществления изобретения после введения индивидууму раскрытая здесь фармацевтическая композиция уменьшает раздражение кишечника. В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение кишечника. В еще одном варианте осуществления изобретения после введения индивидууму раскрытая здесь фармацевтическая композиция уменьшает раздражение кишечника по сравнению с той же раскрытой здесь фармацевтической композицией, но без фармацевтически приемлемого адъюванта. В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение кишечника по сравнению с той же раскрытой здесь фармацевтической композицией, но без фармацевтически приемлемого адъюванта. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция уменьшает раздражение кишечника на, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 100%, по сравнению с той же раскрытой здесь фармацевтической композицией, но без фармацевтически приемлемого адъюванта. В еще других аспектах этого варианта осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция уменьшает раздражение кишечника в диапазоне от, например, примерно 5% до примерно 100%, примерно 10% до примерно 100%, примерно 15% до примерно 100%, примерно 20% до примерно 100%, примерно 25% до примерно 100%, примерно 30% до примерно 100%, примерно 35% до примерно 100%, примерно 40% до примерно 100%, примерно 45% до примерно 100%, примерно 50% до примерно 100%, примерно 5% до примерно 90%, примерно 10% до примерно 90%, примерно 15% до примерно 90%, примерно 20% до примерно 90%, примерно 25% до примерно 90%, примерно 30% до примерно 90%, примерно 35% до примерно 90%, примерно 40% до примерно 90%, примерно 45% до примерно 90%, примерно 50% до примерно 90%, примерно 5% до примерно 80%, примерно 10% до примерно 80%, примерно 15% до примерно 80%, примерно 20% до примерно 80%, примерно 25% до примерно 80%, примерно 30% до примерно 80%, примерно 35% до примерно 80%, примерно 40% до примерно 80%, примерно 45% до примерно 80%, примерно 50% до примерно 80%, примерно 5% до примерно 70%, примерно 10% до примерно 70%, примерно 15% до примерно 70%, примерно 20% до примерно 70%, примерно 25% до примерно 70%, примерно 30% до примерно 70%, примерно 35% до примерно 70%, примерно 40% до примерно 70%, примерно 45% до примерно 70% или примерно 50% до примерно 70%, по сравнению с той же раскрытой здесь фармацевтической композицией, но без фармацевтически приемлемого адъюванта.

Раскрытая здесь фармацевтическая композиция также может вводиться индивидууму в комбинации с другими терапевтическими химическими соединениями для повышения общего терапевтического эффекта лечения. Применение нескольких химических соединений для лечения симптома может усилить положительный эффект при одновременном уменьшении наличия нежелательных побочных эффектов.

Аспекты настоящего изобретения также можно описать следующим образом:

1. Фармацевтическая композиция содержащая: a) терапевтическое химическое соединение, где это терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью; и b) фармацевтически приемлемый адъювант.

2. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 1, где данная композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворитель.

3. Фармацевтическая композиция содержащая: a) терапевтическое химическое соединение, где это терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью; b) фармацевтически приемлемый растворитель; и c) фармацевтически приемлемый адъювант.

4. Фармацевтическая композиция содержащая: a) терапевтическое химическое соединение, где это терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью; b) фармацевтически приемлемый растворитель; и c) фармацевтически приемлемый адъювант, где отношение фармацевтически приемлемого растворителя к фармацевтически приемлемому адъюванту находится в диапазоне от примерно 0:1 до примерно 1:25.

5. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 2 или 3, где отношение фармацевтически приемлемого растворителя к фармацевтически приемлемому адъюванту находится в диапазоне от примерно 0:1 до примерно 1:25.

6. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-5, где противовоспалительная активность уменьшает уровень индуцирующей воспаление молекулы.

7. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 6, где индуцирующая воспаление молекула включает субстанцию P (SP), кальцитониноподобный пептид (CGRP), глютамат или их комбинацию.

8. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 7, где противовоспалительная активность уменьшает уровень SP, CGRP, глютамата или их комбинации на, по меньшей мере, 10%.

9. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-8, где противовоспалительная активность уменьшает уровень индуцирующего воспаление простагландина.

10. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 9, где уровень индуцирующего воспаление простагландина уменьшается на, по меньшей мере, 10%.

11. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-10, где противовоспалительная активность стимулирует PPAR сигнальный путь.

12. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 11, где PPAR сигнальный путь стимулируется на, по меньшей мере, 10%.

13. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-12, где противовоспалительная активность индуцирует апоптоз клеток макрофагов M1, стимулирует дифференцировку клеток макрофагов M2, или оказывает оба эти действия.

14. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-13, где противовоспалительная активность понижает уровни интерферона гамма (ИФНγ), фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкина-12 (IL-12) или их комбинации, высвобождаемых из Th1 клеток, повышает уровень IL-10, высвобождаемого из Th2 клеток, или оказывает оба эти действия.

15. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 14, где уровни ИФНγ, ФНО-α, IL-12 или их комбинации, высвобождаемых из Th1 клеток, понижаются на, по меньшей мере, 10%.

16. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 14, где уровень IL-10, высвобождаемого из Th2 клеток, повышается на, по меньшей мере, 10%.

17. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-16, где терапевтическое химическое соединение имеет значение log P, указывающее, что это химическое соединение растворимо в органическом растворителе.

18. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-17, где терапевтическое химическое соединение имеет значение log P более чем 1,0.

19. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-17, где терапевтическое химическое соединение имеет значение log P более чем 2,0.

20. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-19, где терапевтическое химическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая является гидрофобной.

21. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-20, где терапевтическое химическое соединение имеет площадь полярной поверхности менее чем 8,0 нм².

22. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-20, где терапевтическое химическое соединение имеет площадь полярной поверхности менее чем 6,0 нм².

23. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-22, где терапевтическое химическое соединение представляет собой нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП).

24. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 23, где НПВП представляет собой НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) или их комбинацию.

25. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-24, где терапевтическое химическое соединение представляет собой агонист PPARγ.

26. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 25, где агонист PPARγ представляет собой монасцин, ирбесартан, телмисартан, микофеноловую кислоту, ресвератрол, дельта(9)-тетрагидроканнабинол, каннабидиол, куркумин, цилостазол, бензбромарон, 6-шогаол, глицирретиновую кислоту, тиазолидиндион, НПВП, фибрат или их комбинацию.

27. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-26, где терапевтическое химическое соединение представляет собой агент, связывающий ядерный рецептор.

28. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 27, где агент, связывающий ядерный рецептор, представляет собой агент, связывающий рецептор ретиноевой кислоты (RAR), агент, связывающий ретиноидный X рецептор (RXR), агент, связывающий печеночный Х рецептор (LXR), агент, связывающий рецептор витамина D, или их комбинацию.

29. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-28, где терапевтическое химическое соединение представляет собой противогиперлипидемический агент.

30. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 29, где противогиперлипидемический агент представляет собой фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смола), ингибитор всасывания холестерина, ингибитор панкреатической липазы, симпатомиметический амин или их комбинацию.

31. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 29, где фибрат представляет собой безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат или их комбинацию.

32. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 29, где статин представляет собой аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин или их комбинацию.

33. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 29, где ниацин представляет собой аципимокс, никотиновую кислоту, никотинамид, витамин B3 или их комбинацию.

34. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 29, где секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин, колесевелам, колестипол или их комбинацию.

35. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 29, где ингибитор всасывания холестерина представляет собой эзетимиб, фитостерин, стерин, станол или их комбинацию.

36. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 29, где ингибитор всасывания жира представляет собой орлистат.

37. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 29, где симпатомиметический амин включает в себя кленбутерол, сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лиздексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (БЗП), метилендиоксипировалерон (МДПВ), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин, пропилгекседрин или их комбинацию.

38. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-37, где терапевтическое химическое соединение представляет собой сложный эфир терапевтического химического соединения.

39. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-38, где терапевтическое химическое соединение представляет собой сложный эфир терапевтического химического соединения в соответствии с вариантами осуществления изобретения 23-37.

40. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-39, где фармацевтически приемлемый растворитель составляет менее чем примерно 20 об.%.

41. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-40, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый полярный апротонный растворитель, фармацевтически приемлемый полярный протонный растворитель, фармацевтически приемлемый неполярный растворитель или их комбинацию.

42. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-41, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый спирт.

43. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 42, где фармацевтически приемлемый спирт представляет собой ациклический спирт, одноатомный спирт, многоатомный спирт, ненасыщенный алифатический спирт, алициклический спирт или их комбинацию.

44. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 42, где фармацевтически приемлемый спирт представляет собой C_1-20 спирт.

45. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 42, где фармацевтически приемлемый спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол, 1-гексадеканол или их комбинацию.

46. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-45, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый сложный эфир фармацевтически приемлемого спирта и кислоты.

47. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 46, где фармацевтически приемлемый сложный эфир представляет собой метилацетат, метилбутират, метилформиат, этилацетат, этилбутират, этилформиат, пропилацетат, пропилбутират, пропилформиат, бутилацетат, бутилбутират, бутилформиат, изобутилацетат, изобутилбутират, изобутилформиат, пентилацетат, пентилбутират, пентилформиат и 1-гексадецилацетат, 1-гексадецилбутират и 1-гексадецилформиат или их комбинацию.

48. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-47, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый полимер полиэтиленгликоль (ПЭГ).

49. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 48, где фармацевтически приемлемый полимер полиэтиленгликоль (ПЭГ) имеет молекулярную массу менее чем примерно 2000 г/моль.

50. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 48, где фармацевтически приемлемый полимер полиэтиленгликоль (ПЭГ) имеет молекулярную массу более чем примерно 2000 г/моль.

51. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-50, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый глицерид.

52. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 51, где фармацевтически приемлемый глицерид представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированнй диглицерид, ацетилированный триглицерид или их комбинацию.

53. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-52, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой жидкость при температуре 20°C.

54. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-52, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой твердое вещество при температуре 20°C.

55. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 54, где фармацевтически приемлемый твердый растворитель представляет собой ментол.

56. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-55, где адъювант составляет, по меньшей мере, 80 об.%.

57. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-56, где фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой жидкость при температуре 20°C.

58. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-56, где фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой твердое вещество при температуре 20°C.

59. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-58, где фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой фармацевтически приемлемый липид.

60. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 59, где фармацевтически приемлемый липид включает в себя насыщенную жирную кислоту, ненасыщенную жирную кислоту или их комбинацию.

61. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 59 или 60, где фармацевтически приемлемый липид представляет собой две или более насыщенных или ненасыщенных жирных кислоты.

62. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 61, где две или более насыщенных или ненасыщенных жирных кислоты представляют собой пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту или их комбинацию.

63. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 60-62, где ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления 20°C или ниже.

64. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 60-62, где ненасыщенная жирная кислота представляет собой твердое вещество при температуре 20°C.

65. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 60-62, где ненасыщенная жирная кислота представляет собой омега жирную кислоту.

66. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 59, где фармацевтически приемлемый липид представляет собой фармацевтически приемлемое масло.

67. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 66, где фармацевтически приемлемое масло представляет собой миндальное масло, арахисовое масло, масло авокадо, масло канолы, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, льняное масло, оливковое масло, пальмовое масло, масло земляного ореха, рапсовое масло, масло из рисовых отрубей, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло соевых бобов, соевое масло, подсолнечное масло, масло грецкого ореха, масло зародышей пшеницы или их комбинацию.

68. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-67, где данная фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент.

69. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 68, где фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент представляет собой воду, защитную кислоту, содержащую жирнокислотный компонент и уксусную кислоту, этилацетат, ацетат натрия/уксусную кислоту, моноглицерид, ацетилированный моноглицерид, диглицерид, ацетилированный диглицерид, жирную кислоту, соль жирной кислоты или их комбинацию.

70. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 68, где фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент представляет собой фармацевтически приемлемый эмульгирующий агент.

71. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 70, где фармацевтически приемлемый эмульгирующий агент представляет собой поверхностно-активное вещество, полисахарид, лектин, фосфолипид или их комбинацию.

72. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-69, где фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемый эмульгирующий агент.

73. Способ получения фармацевтической композиции, включающий этап контактирования терапевтического химического соединения с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые обеспечивают образование фармацевтической композиции.

74. Способ получения фармацевтической композиции, включающий этапы a) контактирования фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим химическим соединением в условиях, которые обеспечивают растворение терапевтического химического соединения в фармацевтически приемлемом растворителе, образуя таким образом раствор, в котором терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, и b) контактирования раствора, полученного на этапе (a), с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые обеспечивают образование фармацевтической композиции.

75. Способ получения фармацевтической композиции, включающий этапы a) контактирования фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим химическим соединением в условиях, которые обеспечивают растворение терапевтического химического соединения в фармацевтически приемлемом растворителе, образуя таким образом раствор, в котором терапевтическое химическое соединение обладает противовоспалительной активностью, и b) контактирования раствора, полученного на этапе (a), с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые обеспечивают образование фармацевтической композиции, где отношение фармацевтически приемлемого растворителя к фармацевтически приемлемому адъюванту находится в диапазоне от примерно 0:1 до примерно 1:25.

76. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-75, где терапевтическое химическое соединение имеет значение log P, указывающее, что это химическое соединение растворимо в органическом растворителе.

77. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-76, где терапевтическое химическое соединение имеет значение log P более чем 1,0.

78. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-76, где терапевтическое химическое соединение имеет значение log P более чем 2,0.

79. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-78, где терапевтическое химическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая является гидрофобной.

80. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-79, где терапевтическое химическое соединение имеет площадь полярной поверхности менее чем 8,0 нм².

81. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-79, где терапевтическое химическое соединение имеет площадь полярной поверхности менее чем 6,0 нм².

82. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-81, где терапевтическое химическое соединение представляет собой нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП).

83. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 82, где НПВП представляет собой НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) или их комбинацию.

84. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-83, где терапевтическое химическое соединение представляет собой агонист PPARγ.

85. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 84, где агонист PPARγ представляет собой монасцин, ирбесартан, телмисартан, микофеноловую кислоту, ресвератрол, дельта(9)-тетрагидроканнабинол, каннабидиол, куркумин, цилостазол, бензбромарон, 6-шогаол, глицирретиновую кислоту, тиазолидиндион, НПВП, фибрат или их комбинацию.

86. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-85, где терапевтическое химическое соединение представляет собой агент, связывающий ядерный рецептор.

87. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 86, где агент, связывающий ядерный рецептор, включает в себя агент, связывающий рецептор ретиноевой кислоты (RAR), агент, связывающий ретиноидный X рецептор (RXR), агент, связывающий печеночный Х рецептор (LXR), агент, связывающий рецептор витамина D, или их комбинацию.

88. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-87, где терапевтическое химическое соединение представляет собой противогиперлипидемический агент.

89. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 88, где противогиперлипидемический агент представляет собой фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смола), ингибитор всасывания холестерина, ингибитор панкреатической липазы, симпатомиметический амин или их комбинацию.

90. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 89, где фибрат представляет собой безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат или их комбинацию.

91. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 89, где статин представляет собой аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин или их комбинацию.

92. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 89, где ниацин представляет собой аципимокс, никотиновую кислоту, никотинамид, витамин B3 или их комбинацию.

93. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 89, где секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин, колесевелам, колестипол или их комбинацию.

94. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 89, где ингибитор всасывания холестерина представляет собой эзетимиб, фитостерин, стерин, станол или их комбинацию.

95. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 89, где ингибитор всасывания жира представляет собой орлистат.

96. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 89, где симпатомиметический амин представляет собой кленбутерол, сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лиздексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (БЗП), метилендиоксипировалерон (МДПВ), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин, пропилгекседрин или их комбинацию.

97. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-96, где терапевтическое химическое соединение представляет собой сложный эфир терапевтического химического соединения.

98. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-97, где терапевтическое химическое соединение представляет собой сложный эфир терапевтического химического соединения в соответствии с вариантами осуществления изобретения 76-97.

99. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 74-98, где фармацевтически приемлемый растворитель составляет менее чем примерно 20 об.%.

100. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 74-99, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый полярный апротонный растворитель, фармацевтически приемлемый полярный протонный растворитель, фармацевтически приемлемый неполярный растворитель или их комбинацию.

101. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 74-100, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый спирт.

102. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 101, где фармацевтически приемлемый спирт представляет собой ациклический спирт, одноатомный спирт, многоатомный спирт, ненасыщенный алифатический спирт, алициклический спирт или их комбинацию.

103. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 101, где фармацевтически приемлемый спирт представляет собой C_1-20 спирт.

104. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 101, где фармацевтически приемлемый спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол, 1-гексадеканол или их комбинацию.

105. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 101, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый сложный эфир фармацевтически приемлемого спирта и кислоты.

106. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 105, где фармацевтически приемлемый сложный эфир представляет собой метилацетат, метилбутират, метилформиат, этилацетат, этилбутират, этилформиат, пропилацетат, пропилбутират, пропилформиат, бутилацетат, бутилбутират, бутилформиат, изобутилацетат, изобутилбутират, изобутилформиат, пентилацетат, пентилбутират, пентилформиат и 1-гексадецилацетат, 1-гексадецилбутират и 1-гексадецилформиат или их комбинацию.

107. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 74-106, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый полимер полиэтиленгликоль (ПЭГ).

108. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 107, где фармацевтически приемлемый полимер полиэтиленгликоль (ПЭГ) имеет молекулярную массу менее чем примерно 2000 г/моль.

109. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 107, где фармацевтически приемлемый полимер полиэтиленгликоль (ПЭГ) имеет молекулярную массу более чем примерно 2000 г/моль.

110. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 74-109, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый глицерид.

111. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 110, где фармацевтически приемлемый глицерид представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированнй диглицерид, ацетилированный триглицерид или их комбинацию.

112. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 74-111, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой жидкость при температуре 20°C.

113. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 74-111, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой твердое вещество при температуре 20°C.

114. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 113, где фармацевтически приемлемый твердый растворитель представляет собой ментол.

115. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-111, где фармацевтически приемлемый адъювант составляет, по меньшей мере, 80 об.%.

116. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-115, где фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой жидкость при температуре 20°C.

117. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-115, где фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой твердое вещество при температуре 20°C.

118. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-117, где фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой фармацевтически приемлемый липид.

119. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 118, где фармацевтически приемлемый липид представляет собой фармацевтически приемлемую насыщенную жирную кислоту, ненасыщенную жирную кислоту или их комбинацию.

120. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 118 или 119, где фармацевтически приемлемый липид представляет собой фармацевтически приемлемые две или более насыщенных или ненасыщенных жирных кислоты.

121. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 120, где две или более фармацевтически приемлемые насыщенных или ненасыщенных жирных кислоты представляет собой пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту или их комбинацию.

122. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 119-121, где фармацевтически приемлемая ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления 20°C или ниже.

123. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 119-121, где фармацевтически приемлемая ненасыщенная жирная кислота представляет собой твердое вещество при температуре 20°C.

124. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 119-123, где фармацевтически приемлемая ненасыщенная жирная кислота представляет собой омега жирную кислоту.

125. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 118-124, где фармацевтически приемлемый липид представляет собой фармацевтически приемлемое масло.

126. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 125, где фармацевтически приемлемое масло представляет собой миндальное масло, арахисовое масло, масло авокадо, масло канолы, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, льняное масло, оливковое масло, пальмовое масло, масло земляного ореха, рапсовое масло, масло из рисовых отрубей, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло соевых бобов, соевое масло, подсолнечное масло, масло грецкого ореха, масло зародышей пшеницы или их комбинацию.

127. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 74 или 76-126, где на этапе (b) отношение фармацевтически приемлемого растворителя к фармацевтически приемлемому адъюванту находится в диапазоне от примерно 0:1 до примерно 1:25.

128. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-127, где этап (a) дополнительно включает контактирование фармацевтически приемлемого стабилизирующего агента с фармацевтически приемлемым растворителем и терапевтическим химическим соединением.

129. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 128, где фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент представляет собой воду, защитную кислоту, содержащую жирнокислотный компонент и уксусную кислоту, этилацетат, ацетат натрия/уксусную кислоту, моноглицерид, ацетилированный моноглицерид, диглицерид, ацетилированный диглицерид, жирную кислоту, соль жирной кислоты или их комбинацию.

130. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 128 или 129, где фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент представляет собой фармацевтически приемлемый эмульгирующий агент.

131. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 130, где фармацевтически приемлемый эмульгирующий агент представляет собой поверхностно-активное вещество, полисахарид, лектин, фосфолипид или их комбинацию.

132. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-129, где фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемый эмульгирующий агент.

133. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 74-132, где данный способ дополнительно включает удаление фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.

134. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 133, где, по меньшей мере, 5% фармацевтически приемлемого растворителя удаляют из фармацевтической композиции.

135. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 133 или 134, где удаление растворителя из раскрытой здесь фармацевтической композиции проводят при температуре ниже 20°C.

136. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 73-135, где полученная фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-72.

137. Способ лечения индивидуума с хроническим воспалением, включающий этап введения нуждающемуся в этом индивидууму фармацевтической композиции в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-72, где введение приводит к уменьшению симптома, связанного с хроническим воспалением, тем самым способствуя лечению индивидуума.

138. Применение фармацевтической композиции в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-72 в производстве лекарственного препарата для лечения хронического воспаления.

139. Применение фармацевтической композиции в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-72 для лечения хронического воспаления.

140. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление связано с акне, кислотным рефлюксом/изжогой, возрастной макулярной дегенерацией (ВМД), аллергией, аллергическим ринитом, болезнью Альцгеймера, амиотрофическим боковым склерозом, анемией, аппендицитом, артериитом, артритом, астмой, атеросклерозом, аутоиммунными заболеваниями, баланитом, блефаритом, бронхиолитом, бронхитом, буллезным пемфигоидом, ожогом, бурситом, раком, остановкой сердца, кардитом, глютенчувствительной целиакией, целлюлитом, цервицитом, холангитом, холециститом, хориоамнионитом, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), циррозом печени, колитом, застойной сердечной недостаточностью, конъюнктивитом, циклофосфамид-индуцированным циститом, кистозным фиброзом, циститом, простудой, дакриоаденитом, деменцией, дерматитом, дерматомиозитом, сахарным диабетом, диабетической нейропатией, диабетической ретинопатией, диабетической нефропатией, диабетической язвой, заболеванием пищеварительной системы, экземой, эмфиземой, энцефалитом, эндокардитом, эндометритом, энтеритом, энтероколитом, эпикондилитом, эпидидимитом, фасциитом, фибромиалгией, фиброзом, фиброзитом, гастритом, гастроэнтеритом, гингивитом, гломерулонефритом, глосситом, заболеваним сердца, дисфункцией сердечного клапана, гепатитом, гнойным гидраденитом, болезнью Хантингтона, гиперлипидемическим панкреатитом, гипертонией, илеитом, инфекцией, воспалительным заболеванием кишечника, воспалительной кардиомегалией, воспалительной нейропатией, резистентностью к инсулину, интерстициальным циститом, интерстициальным нефритом, иритом, ишемией, ишемической болезнью сердца, кератитом, кератоконъюнктивитом, ларингитом, волчаночным нефритом, маститом, мастоидитом, менингитом, метаболическим синдромом (синдромом X), мигренью, рассеянным склерозом, миелитом, миокардитом, миозитом, нефритом, неалкогольным стеатогепатитом, ожирением, омфалитом, оофоритом, орхитом, остеохондрозом, остеопенией, остеомиелитом, остеопорозом, оститом, отитом, панкреатитом, болезнью Паркинсона, паротитом, воспалительным заболеванием органов малого таза, обыкновенной пузырчаткой, перикардитом, перитонитом, фарингитом, флебитом, плевритом, пневмонией, поликистозным нефритом, проктитом, простатитом, псориазом, пульпитом, пиелонефритом, пилефлебитом, почечной недостаточностью, реперфузионным повреждением, ретинитом, ревматическим полиартритом, ринитом, сальпингитом, саркоидозом, сиаладенитом, синуситом, синдромом раздраженной толстой кишки, стенозом, стоматитом, инсультом головного мозга, хирургическим осложнением, синовитом, тендинитом, тендинозом, тендосиновитом, тромбофлебитом, тонзиллитом, травмой, травматическим повреждением головного мозга, отторжением трансплантата, тригонитом, туберкулезом, опухолью, уретритом, ожоговым дерматитом, увеитом, вагинитом, васкулитом или вульвитом.

141. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление является воспалением ткани.

142. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление является системным воспалением.

143. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление представляет собой артрит.

144. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 140 или 143, где артрит представляет собой моноартрит, олигоартрит или полиартрит.

145. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 140 или 143, где артрит представляет собой аутоиммунное заболевание или неаутоиммунное заболевание.

146. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 140 или 143, где артрит представляет собой остеоартрит, ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, септический артрит, спондилоартропатию, подагру, псевдоподагру или болезнь Стилла.

147. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 146, где спондилоартропатия представляет собой, анкилозирующий спондилоартрит, реактивный артрит (синдром Рейтера), псориатический артрит, энтеропатический артрит, связанный с воспалительным заболеванием кишечника, болезнью Уиппла или болезнью Бехчета.

148. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление представляет собой аутоиммунное заболевание.

149. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 140 или 148, где аутоиммунное заболевание представляет собой системное аутоиммунное заболевание или орган-специфичное аутоиммунное заболевание.

150. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 140 или 148, где аутоиммунное заболевание представляет собой острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), болезнь Аддисона, аллергию, антифосфолипидный синдром (АФС), аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха, буллезный пемфигоид, глютенчувствительную целиакию, болезнь Шагаса, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет первого типа (СД 1-го типа), эндометриоз, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре (СГБ), тиреоидит Хашимото, гнойный гидраденит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительное заболевание кишечника, интерстициальный цистит, волчанку (включая дискоидную красную волчанку, медикаментозную красную волчанку, волчаночный нефрит, неонатальную волчанку, подострую кожную красную волчанку, системную красную волчанку), ограниченную склеродермию, рассеянный склероз (РС), миастению гравис, миопатию, нарколепсию, нейромиотонию, обыкновенную пузырчатку, злокачественную анемию, первичный билиарный цирроз, рецидивирующий рассеянный энцефаломиелит, ревматический полиартрит, шизофрению, склеродермию, синдром Шегрена, тендосиновит, васкулит или витилиго.

151. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление представляет собой миопатию.

152. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или 148, где миопатия представляет собой дерматомиозит, миозит с тельцами включения или полимиозит.

153. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление представляет собой васкулит.

154. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 140 или 153, где васкулит представляет собой болезнь Бюргера, артериит, церебральный васкулит, артериит Черджа-Стросса, криоглобулинемию, идиопатический криоглобулинемический васкулит, гигантоклеточный артериит, васкулит Гольфиста, пурпуру Шенлейна-Геноха, лейкоцитокластический васкулит, болезнь Кавасаки, флебит, микроскопический полиартериит/полиангиит, нодозный полиартериит, ревматическую полимиалгию (РП), ревматоидный васкулит, артериит Такаясу, тромбофлебит, гранулематоз Вегенера или вторичный васкулит при заболеваниях соединительной ткани, или вторичный васкулит при вирусной инфекции.

155. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление связано с заболеванием кожи.

156. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 140 или 155, где заболевание кожи представляет собой дерматит, экзему, застойный дерматит, гнойный гидраденит, псориаз, розовые угри или склеродермию.

157. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 156, где экзема представляет собой атопическую экзему, контактную экзему, ксеротическую экзему, себорейный дерматит, дисгидроз, монетовидную экзему, венозную экзему, герпетиформный дерматит, нейродермит и аутоэкзематизацию.

158. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 156, где псориаз представляет собой бляшечный псориаз, псориаз ногтей, каплевидный псориаз, псориаз кожи головы, обратный псориаз, пустулезный псориаз или эритродермический псориаз.

159. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление связано с желудочно-кишечным заболеванием.

160. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 140 или 159, где желудочно-кишечное заболевание представляет собой синдром раздраженного кишечника или воспалительное заболевание кишечника.

161. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 160, где воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона или язвенный колит.

162. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление связано с сердечно-сосудистым заболеванием.

163. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 140 или 162, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой гипертонию, дисфункцию сердечного клапана, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, диабетические сердечные состояния, воспаление кровеносных сосудов, окклюзионное поражение артерии, заболевание периферических артерий, аневризму, эмболию, расслоение стенки, псевдоаневризму, сосудистую патологию, сосудистый невус, тромбоз, тромбофлебит, варикозное расширение вен или инсульт головного мозга.

164. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление связано с раком.

165. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление связано с фармакологически индуцированным воспалением.

166. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление связано с инфекцией.

167. Способ или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 140 или 166, где инфекция представляет собой бактериальный цистит, бактериальный энцефалит, пандемический грипп, вирусный энцефалит, вирусный гепатит A, вирусный гепатит B или вирусный гепатит C.

168. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление связано с повреждением ткани или органа.

169. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление связано с отторжением трансплантата или болезнью «трансплантат против хозяина».

170. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление связано с Th1-опосредованным воспалительным заболеванием.

171. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 137 или применение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 138 или 139, где хроническое воспаление связано с хроническим нейрогенным воспалением.

172. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 137 или 140-171 или применение в соответствии с вариантами осуществления изобретения 138-171, где после введения индивидууму фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое химическое соединение в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-72, приводит к биораспределению терапевтического химического соединения, отличному от биораспределения терапевтического химического соединения, включенного в ту же фармацевтическую композицию, но без фармацевтически приемлемого адъюванта.

173. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 137 или 140-172 или применение в соответствии с вариантами осуществления изобретения 138-172, где после введения индивидууму количество терапевтического химического соединения фармацевтической композиции в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-72, доставляемое в макрофаг, составляет, по меньшей мере, 5%, от общего количества терапевтического химического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции.

174. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 137 или 140-173 или применение в соответствии с вариантами осуществления изобретения 138-173, где после введения индивидууму фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-72 уменьшает раздражение кишечника на, по меньшей мере, 5%, по сравнению с фармацевтической композицией в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-72, но без фармацевтически приемлемого адъюванта.

175. Способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 137 или 140-171 или применение в соответствии с вариантами осуществления изобретения 138-174, где после введения индивидууму фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-72 уменьшает раздражение желудка на, по меньшей мере, 5%, по сравнению с фармацевтической композицией в соответствии с вариантами осуществления изобретения 1-72, но без фармацевтически приемлемого адъюванта.

Примеры

Следующие неограничивающие примеры приведены только в иллюстративных целях, для того чтобы облегчить более полное понимание рассматриваемых здесь типичных вариантов осуществления изобретения. Эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие любой из описанных в настоящем описании вариантов осуществления изобретения, включая те из них, которые относятся к химическим соединениям, спиртам, липидам, фармацевтическим композициям, способам получения фармацевтических композиций или способам или применениям для лечения хронического воспаления или заболевания, связанного с хроническим воспалением.

Пример 1

Жидкие препаративные формы фармацевтической композиции

Этот пример иллюстрирует получение раскрытой здесь фармацевтической композиции в виде жидкой препаративной формы.

Сначала 2400 мг ибупрофена непосредственно приводили в контакт с 2,0 мл рапсового масла, пытаясь растворить терапевтическое химическое соединение непосредственно в адъюванте и получить концентрацию 1200 мг/мл. Однако ибупрофен оставался нерастворимым в масле и не растворялся в существенно поддающемся измерению количестве. Ибупрофен оставался нерастворимым даже если смесь перемешивали на вортексе в течение 20 секунд, контактирование проводили при температуре 20°C или 37°C, и/или смесь инкубировали в течение 24 часов при температуре 20°C или 37°C. Нерастворимость ибупрофена в рапсовом масле оказалось неожиданной, учитывая, что ибупрофен имеет значение logP 3,6, такое высокое значение logP является показателем химического соединения, которое должно легко растворяться в таком адъюванте как масло.

Так как оказалось невозможным растворить ибупрофен непосредственно в масле, не смотря на его высокое значение logP, то следующей попыткой было растворить терапевтический лекарственный препарат в растворителе, чтобы сначала получить раствор, содержащий это химическое соединение. В качестве первого этапа были проведены эксперименты по растворимости растворителя в таком адъюванте как масло в отсутствии терапевтического химического соединения. В этих экспериментах 0,5 мл этанола приводили в контакт с десятью различными объемами рапсового масла (Таблица 1). Каждую смесь проверяли при температурах 22°C и 37°C, при которых этанол и масло сначала нагревали на водяной бане перед смешиванием вместе. Смешивание осуществляли путем перемешивания на вортексе в течение 20 секунд, и давали контейнерам отстояться перед визуальной оценкой, либо сразу, либо через 24 часа. Каждую смесь оценивали, чтобы определить образуют ли или нет этанол и рапсовое масло несмешиваемые слои или однородную смесь. Результаты обобщены в Таблице 1. Смеси, имеющие соотношение растворитель:адъювант 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 и 1:6, образовали несмешиваемые слои при температуре 22°C или 37°C, или сразу или после 24 часов инкубации, указывая на то, что этанол и масло не смешивались полностью при этих соотношениях. Однако при соотношениях растворитель:адъювант выше 1:7 однородная смесь образовывалась во всех экспериментальных условиях.

Таблица 1
Жидкие препаративные формы без терапевтического химического соединения Компоненты Температура Растворитель (мл) Адъювант (мл) Соотношение 22°C 37°C Сразу 24 часа Сразу 24 часа 0,5 0,5 1:1 НС НС НС НС 0,5 1,0 1:2 НС НС НС НС 0,5 1,5 1:3 НС НС НС НС 0,5 2,0 1:4 НС НС НС НС 0,5 2,5 1:5 НС НС НС НС 0,5 3,0 1:6 НС НС НС НС 0,5 3,5 1:7 ОС ОС ОС ОС 0,5 4,0 1:8 ОС ОС ОС ОС 0,5 4,5 1:9 ОС ОС ОС ОС 0,5 5,0 1:10 ОС ОС ОС ОС НС, Несмешиваемые слои
ОС, Однородная смесь

После определения подходящих соотношений спирта и липида, необходимых для образования однородной смеси определяли, приведет ли контактирование терапевтического химического соединения сначала с растворителем перед контатрованием с адъювантом к растворению химического соединения в растворителе. Для проведения этих экспериментов или 1000 мг или 1200 мг ибупрофена растворяли в 0,5 мл этанола. Затем полученный раствор приводили в контакт с рапсовым маслом при двух различных соотношениях растворитель:адъювант (1:2 и 1:9). Каждую смесь проверяли при температурах 20°C и 37°C, при которых этаноловый раствор и масло сначала нагревали на водяной бане перед смешиванием вместе. Смешивание осуществляли путем перемешивания на вортексе в течение 20 секунд, и давали контейнерам отстояться перед визуальной оценкой, либо сразу, либо через 24 часа. Каждую смесь оценивали, чтобы определить образуют ли или нет этаноловый раствор и рапсовое масло несмешиваемые слои или однородную смесь. Результаты обобщены в Таблице 2. В отличие от ситуации с отсутствием терапевтического химического соединения, присутствие ибупрофена в этаноле вызывало образование однородной смеси из этанола и масла во всех экспериментальных условиях при соотношениях растворитель:адъювант выше 1:2. Это наблюдение оказалось очень неожиданным, так как, хотя, не ограничиваясь какой-либо теорией, по-видимому, терапевтическое химическое соединение может оказывать какое-то влияние на то, каким образом адъювант и растворитель взаимодействуют друг с другом так, что образуют однородную смесь, чего не происходит при отсутствии терапевтического химического соединения. Кроме того, полученные результаты указывают на то, что терапевтическое химическое соединение может быть введено в рецептуру в клинически эффективных концентрациях.

Таблица 2
Жидкие препаративные формы с терапевтическим химическим соединением Компоненты Температура Химическое соединение (мг) Растворитель (мл) Адъювант (мл) Соотношение 22°C 37°C Сразу 24 часа Сразу 24 часа 500 0,5 1,0 1:2 ОС ОС ОС ОС 600 0,5 1,0 1:2 ОС ОС ОС ОС 500 0,5 4,5 1:9 ОС ОС ОС ОС 600 0,5 4,5 1:9 ОС ОС ОС ОС НС, Несмешиваемые слои
ОС, Однородная смесь

Пример 2

Жидкие препаративные формы фармацевтической композиции

Этот пример иллюстрирует получение раскрытой здесь фармацевтической композиции в виде жидкой препаративной формы.

Для получения раскрытой здесь фармацевтической композиции с использованием гемфиброзила были исследованы следующие препаративные формы. В этих экспериментах 600 мг гемфиброзила приводили в контакт с различными объемами этанола, служащего растворителем, нагретого до 37°C, и затем полученный раствор приводили в контакт с различными объемами льняного масла, служащего адъювантом, нагретого до 37°C (Таблица 3). Каждый препарат оценивали, чтобы определить образуют ли или нет этанол и льняное масло несмешиваемые слои или чистую однородную смесь, а также выкристаллизовывается ли или нет гемфиброзил из раствора. Результаты обобщены в Таблице 3.

Как и ибупрофен в приведенном выше Примере 1, гемфиброзил сам по себе оставался нерастворимым в масле и не растворялся в существенно поддающемся измерению количестве. Препарат, содержащий 0,2 мл этанола, не смог полностью растворить гемфиброзил. Кроме того, хотя препарат, содержащий 0,3 мл этанола, смог растворить гемфиброзил, терапевтическое химическое соединение начало выкристаллизовыватья из раствора через 3 часа, и полная кристаллизация произошла через 48 часов. Все проверенные препараты оказались способны растворить гемфиброзил и образовать раскрытую здесь фармацевтическую композицию. Однако только препарат, содержащий 0,5 мл этанола, оказался способным образовать стабильную фармацевтическую композицию, в которой гемфиброзил оставался полностью растворенным после трех недель.

Таблица 3
Жидкие препаративные формы с терапевтическим химическим соединением Компоненты Температура Химическое соединение (мг) Растворитель (мл) Адъювант (мл) Соотношение 22°C Сразу 3 недели 600 0 1,0 - НС Н.Д. 600 0,2 - - НС Н.Д. 600 0,3 0,6 1:2 КР КР 600 0,4 0,4 1:1 ОС КР 600 0,4 0,8 1:2 ОС КР 600 0,5 1,0 1:2 ОС ОС ОС, Чистая однородная смесь
КР, Кристаллизация
НС, Несмешивается

Пример 3

Жидкие препаративные формы фармацевтической композиции

Этот пример иллюстрирует получение раскрытой здесь фармацевтической композиции в виде жидкой препаративной формы.

Для получения раскрытой здесь фармацевтической композиции с использованием ибупрофена была приготовлена следующая препаративная форма. В этих экспериментах 4 г ибупрофена приводили в контакт с 3,6 мл этилацетата, используемого в качестве растворителя, и затем полученный раствор приводили в контакт с 76,4 мл рапсового масла, служащего адъювантом. Полученная фармацевтическая композиция имела соотношение растворитель:адъювант примерно 1:21. Затем эту фармацевтическую композицию помещали в круглодонную колбу и подвергали воздействию низкого давления на роторном испарителе. Температуру поддерживали низкой, и продолжали выпаривание до постоянной массы. Общее уменьшение объема составило 3,65% от общей массы. Полученная жидкость больше не имела характерного запаха/вкуса этилацетата, указывая на то, что произошло практически полное удаление этилацетата из фармацевтической композиции.

Пример 4

Твердая препаративная форма фармацевтической композиции

Этот пример иллюстрирует получение раскрытой здесь фармацевтической композиции в виде твердой препаративной формы.

Так как некоторые жирные кислоты являются жидкими при комнатной температуре, в то время как другие являются твердыми, было предпринято изучение различных жирных кислот с целью оценить потенциал каждой жирной кислоты в производстве твердой препаративной формы. Это понимание позволило бы создать широкий спектр твердых препаративных форм путем подбора относительной доли каждой жирной кислоты. В качестве первоначального эксперимента проводили изучение линоленовой кислоты, линолевой кислоты, пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты с целью оценить, возможно ли получить раскрытую здесь фармацевтическую композицию, которая могла бы содержать только одну из этих жирных кислот и быть твердой или полутвердой при температуре 22°C (имитация условий комнатной температуры), но плавиться, превращаясь в жидкость, при температуре 37°C (имитация температурных условий внутри организма после приема внутрь).

Получали четыре различных экспериментальных препарата и оценивали их способность образовывать твердую лекарственную форму при температуре 22°C и расплавляться в однородный раствор при температуре 37°C без образования суспензии (Таблица 4). Препарат 1 готовили путем растворения 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и затем смешивали полученный раствор с 200 мг стеариновой кислоты (T_m примерно 67-72°C) и нагревали при температуре 60°C в течение 30 минут для образования однородного раствора. Препарат 1 становился твердым непосредственно после охлаждения до температуры 22°C. Препарат 1 оставался твердым даже после инкубации при температуре 37°C в течение ночи. Препарат 2 готовили путем растворения 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и затем смешивали полученный раствор с 200 мг пальмитиновой кислоты (T_m примерно 61-62°C) и нагревали при температуре 60°C в течение 30 минут для образования однородного раствора. Препарат 2 становился твердым примерно через 1 час после охлаждения до температуры 22°C. Инкубация при температуре 37°C в течение ночи приводила к полному расплавлению Препарата 2 в чистую однородную жидкость. Однако Препарат 2 снова затвердевал примерно через 1 час после охлаждения до температуры 22°C. Препарат 3 готовили путем растворения 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и затем смешивали полученный раствор с 200 мг линолевой кислоты (T_m примерно -5°C) и нагревали при температуре 37°C в течение 2 часов для образования однородного раствора. Препарат 3 оставался жидким даже после охлаждения до температуры 22°C в течение 72 часов. Препарат 4 готовили путем растворения 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и затем смешивали полученный раствор с 200 мг линоленовой кислоты (T_m примерно -11°C) и нагревали при температуре 37°C в течение 2 часов для образования однородного раствора. Препарат 4 оставался жидким даже после охлаждения до температуры 22°C в течение 72 часов.

Таблица 4
Твердые препаративные формы с терапевтическим химическим соединением Компоненты Температура Химическое соединение (мг)
Растворитель (мг) Адъювант (мг) Соотношение 22°C 37°C После охлаждения 24 часа 72 часа 200 400 200
(стеариновая к-та) 2:1 Твердая Твердая - 200 400 200
(пальмитиновая к-та) 2:1 Твердая Жидкая - 200 400 200
(линолевая к-та) 2:1 Жидкая Жидкая Жидкая 200 400 200
(линоленовая к-та) 2:1 Жидкая Жидкая Жидкая

На основании этих данных может быть получена твердая лекарственная форма раскрытой здесь фармацевтической композиции. Например, рецептура фармацевтической композиции может быть составлена таким образом, чтобы она была твердой или полутвердой при температуре 22°C, но расплавлялась в надлежащий чистый раствор (а не суспензию) при температуре 37°C (Таблица 5).

Таблица 5
Твердые препараты фармацевтических композиций Химическое соединение 600 мг Ибупрофен Растворитель 500 мг Ментол Адъювант 2000 мг Пальмитиновая кислота 2000 мг Стеариновая кислота 250 мг линоленовая кислота 250 мг линолевая кислота Соотношение 1:9 Объем 5 мл Концентрация 120 мг/мл

Пример 5

Животная модель эрозии кишечника

Чтобы оценить уменьшает ли раскрытая здесь фармацевтическая композиция раздражение желудка, были проведены эксперименты с использованием крысиной модели эрозии кишечника.

Крысы линии Спраг Доули были разделены на семь экспериментальных групп по пять животных в каждой. После голодной выдержки в течение ночи животных подвергали одному из семи различных типов лечения. Группа A была контрольной, в которой каждая крыса получала перорально только наполнитель 1% метилцеллюлоза/0,5% полисорбат 80. Группа B была контрольной, в которой каждая крыса получала перорально только наполнитель растворитель/адъювант (через зонд 10% этанола и 90% льняного масла). Группа C была контрольной, в которой каждая крыса перорально получала аспирин в дозе 150 мг/кг. Группа D была контрольной, в которой каждая крыса получала перорально 100 мг/кг ибупрофена, суспендированного в наполнителе 1% метилцеллюлоза/0,5% полисорбат 80. Группа E была экспериментальной группой, в которой каждая крыса получала раскрытую здесь фармацевтическую композицию (BC1054-100), содержащую 100 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. Группа F была контрольной, в которой каждая крыса получала перорально 100 мг/кг ибупрофена, суспендированного в наполнителе 1% метилцеллюлоза/0,5% полисорбат 80. Группа G была экспериментальной группой, в которой каждая крыса получала раскрытую здесь фармацевтическую композицию (BC1054-200), содержащую 200 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. Животных умерщвляли через 4 часа после лечения и исследовали их желудки на степень кровоизлияния и тяжести эрозивных повреждений слизистой оболочки. Раздражение желудка оценивали в баллах следующим образом: 0 - нет повреждений; 1- гиперемия; 2 - одно или два незначительных повреждения; 3- больше двух незначительных повреждений или серьезные повреждения; и 4 - очень серьезные повреждения. Количество баллов, составляющее 50% или более от баллов группы C (контрольной группы, получавшей лечение аспирином), которые были приняты за 100%, рассматривалось как положительная балльная оценка для раздражения желудка.

Результаты приведены в Таблице 6. В Группе D (получавшая 100 мг/кг ибупрофена контрольная группа) и Группе F (получавшая 200 мг/кг ибупрофена контрольная группа) были обнаружены повреждения желудка, тяжесть которых составляла 75% и 95%, соответственно, от повреждений, имевшихся у Группы С (получавшая аспирин контрольная группа). Однако в Группе E (получавшая BC1054-100 экспериментальная группа) и Группе G (получавшая BC1054-200 экспериментальная группа) были обнаружены повреждения желудка, тяжесть которых составляла 20% и 40%, соответственно, от повреждений, имевшихся у Группы С (получавшая аспирин контрольная группа). Эти результаты показывают, что раскрытая здесь фармацевтическая уменьшает степень, с которой терапевтическое химическое соединение может вызывать повреждения слизистой оболочки и вызывать раздражение желудка.

Таблица 6
Результаты анализа эрозии кишечника Группа Средний балл язвообразования % от эрозии, вызываемой аспирином A 0 0 B 0 0 C 4 (100) D 3 75¹ E 0,8 20 F 3,8 95¹ G 1,6 40 ¹Положительная балльная оценка для раздражения желудка.

Пример 6

Животная модель респираторного воспаления

Чтобы оценить эффективность раскрытой здесь фармацевтической композиции при лечении респираторного воспаления, были проведены эксперименты с использованием мышиной модели вирус-индуцированного гриппа.

Самок мышей линии C57BLK/6 (6-7 недельного возраста) разделили на три экспериментальные группы по десять животных в каждой. В первый день животные получали интраназально летальную дозу (50 мкл всего, 25 мкл в ноздрю) штамма вируса гриппа A/PR/8/34 под галотановой анестезией. На третий день после заражения вирусом животные получали один из трех типов лечения. Группа A была контрольной, в которой каждая мышь получала перорально 335,6 мкг ибупрофена, растворенного в 10 мкл ДМСО (без адъюванта). Группа B была контрольной, в которой каждая мышь получала перорально только наполнитель растворитель/адъювант (через зонд 10% этанола и 90% льняного масла). Группа C была экспериментальной группой, в которой каждая мышь получала раскрытую здесь фармацевтическую композицию (BC1054), содержащую 335,6 мкг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. Доза 335,6 мкг ибупрофена на мышь является эквивалентной 20 мг/кг/сутки или 1200 мг/сутки для человека (максимальная стандартная доза для ибупрофена). Животных взвешивали и вели наблюдение за признаками инфекции ежедневно в течение шести дней, когда все животные были забиты. На Фигуре 1 ясно видно, что при пероральном введении только наполнителя растворитель/адъювант (Группа B) показатель смертности составляет 80%, а при пероральном введении только ибупрофена (Группа A) показатель смертности составляет 60%. Однако однократное пероральное введение BC1054 снижает показатель смертности до всего лишь 20%.

Чтобы определить уровни IL-10 и IL-4 был проведен ИФА с использованием 96-луночного планшета, покрытого иммобилизованными антителами к IL-10 или IL-4. Легкие, полученные от забитых мышей, гомогенизировали при температуре 4°C и супернатант отбирали и хранили при температуре -70°C до использования в анализе. Размороженные образцы перемешивали на вортексе в течение 30 секунд непосредственно перед нанесением на ИФА-планшет. Серийные разведения проводили на планшете как для образца, так и для стандартов, путем пипетирования 60 мкл реагента для разведения в каждую лунку. Планшет запечатывали и инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. В случае IL-4, в каждую лунку добавляли 60 мкл рабочего детектора (детекторное антитело + Sav-HRP реагент). Планшет запечатывали и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. В случае IL-10, 60 мкл детекторного антитела разводили в реагенте для разведения в каждой лунке. Планшеты промывали, и 60 мкл фермента Sav-HRP разводили в реагенте для разведения и наносили на планшет. Планшет запечатывали и инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре. Затем планшеты промывали десять раз. В каждую лунку добавляли 60 мкл раствора субстрата и инкубировали планшет в течение 30 минут при комнатной температуре в темноте. В каждую лунку добавляли 60 мкл останавливающего реагента и измеряли поглощение при длине волны 450 нм. Концентрации IL-10 и IL-4 выражали как пг/мг ткани легкого. Эти результаты указывают на то, что раскрытая здесь фармацевтическая композиция оказалась эффективной в лечении респираторного воспаления.

Результаты показывают, что животные из контрольной Группы A (получавшая ибупрофен контрольная группа) и контрольной Группы B (получавшая наполнитель растворитель/адъювант контрольная группа) имели 2600 пг/мг и 2000 пг/мг IL-10, соответственно (Фиг.2A). Однако в Группе C (получавшая BC1054 экспериментальная группа) была обнаружена концентрация IL-10 6000 пг/мг, что в три раза выше, чем этот показатель у контрольных животных. Этот результат также показывает, что животные из контрольной Группы A (получавшая ибупрофен контрольная группа) и контрольной Группы B (получавшая наполнитель растворитель/адъювант контрольная группа) имели 6900 пг/мг и 5400 пг/мг IL-4, соответственно, в то время как Группа C (получавшая BC1054 экспериментальная группа) имела концентрацию IL-4 8300 пг/мг (Фиг.2B). Взятые вместе синергическое повышение уровней IL-10 и/или повышение уровней IL-4 позволяют предположить, что, по меньшей мере, часть наблюдаемой эффективности BC1054 была связана с переключением с Th1- на Th2-ответ.

Дополнительные эксперименты были проведены, чтобы дополнительно определить какие типы клеток стимулируются высвобождать цитокины после введения BC1054. Самок мышей линии C57BLK/6 (6-7 недельного возраста) разделили на три экспериментальные группы по десять животных в каждой. В первый день животные получали интраназально летальную дозу (50 мкл всего, 25 мкл в ноздрю) штамма вируса гриппа H1N1 под галотановой анестезией. На третий день после заражения вирусом животные получали один из трех типов лечения. Группа A была контрольной, в которой каждая мышь получала перорально 335,6 мкг ибупрофена, растворенного в 10 мкл ДМСО (без адъюванта). Группа B была контрольной, в которой каждая мышь получала перорально только наполнитель растворитель/адъювант (через зонд 10% этанола и 90% льняного масла) (без ибупрофена). Группа C была экспериментальной группой, в которой каждая мышь получала раскрытую здесь фармацевтическую композицию (BC1054), содержащую 335,6 мкг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. Легкие, полученные от смертельно инфицированных мышей, гомогенизировали при температуре 4°C и супернатант отбирали и хранили и уровни IL-10, ФНОα и ИФНγ измеряли при помощи ИФА.

Результаты показывают, что Группа A (получавшая ибупрофен контрольная группа) и Группа C (получавшая BC1054 экспериментальная группа) имели повышенные уровни IL-10 (Фиг.3A). Однако эти повышения были связаны с очень разными фармакодинамическими эффектами, и характер уменьшения провоспалительных цитокинов указывает на источник IL-10 и его связь с влиянием на выживание. Например, ФНОα (который является цитокином, связанным с макрофагами) был не так заметно ингибирован (Фиг.3B) у животных Группы A (получавшая ибупрофен контрольная группа), в то время как уровень ИФНγ (который является цитокином, связанным с лимфоцитами) был значительно снижен в этой группе по сравнению с животными из Группы C (получавшая BC1054 экспериментальная группа) (Фиг.3C). Такой характер высвобождения цитокинов был связан с неблагоприятным исходом. Однако у животных Группы C (получавшая BC1054 экспериментальная группа) уровень ФНОα был заметно снижен (Фиг.3B), в то время как уровень ИФНγ значительно не изменился (Фиг.3C). Это свидетельствует о том, что раскрытая здесь фармацевтическая композиция оказывает защитное действие от вызываемой H1N1 смертности за счет, в том числе, уровня IL-10 продуцируемого макрофагами в большей степени, чем IL-10 продуцируемого лимфоцитами.

Пример 7

Животная модель воспалительное заболевание кишечника

Чтобы оценить эффективность раскрытой здесь фармацевтической композиции при лечении воспалительное заболевание кишечника, были проведены эксперименты с использованием мышиной модели ТНБС-индуцированного колита.

Самцов мышей линии C57BL/6 (6-7 недельного возраста) разделили на семь экспериментальных групп, состоящих из, по меньшей мере, десяти животных в каждой группе. В день 0 у мышей из Групп B-G был индуцирован колит путем интраректального введения 100 мкл ТНБС (4 мг) в 50% этаноле под изофлурановой анестезией. С первого по пятый день животные один или три раза в день получали один из семи различных типов лечения. Группа A была контрольной, в которой каждая мышь перорально получала только этанол в качестве инертного наполнителя. Группа B была контрольной, в которой каждая мышь получала перорально только наполнитель 1% метилцеллюлоза. Группа C была контрольной, в которой каждая мышь получала перорально только наполнитель растворитель/адъювант (через зонд 10% этанола и 90% льняного масла). Группа D была контрольной, в которой каждая мышь перорально получала 3 мг/кг преднизолона. Группа E была контрольной, в которой каждая мышь получала перорально 20 мг/кг ибупрофена, суспендированного в 1% метилцеллюлозе (1 мл/кг) (без адъюванта). Группа F была экспериментальной группой, в которой каждая мышь получала раскрытую здесь фармацевтическую композицию (BC1054-20), содержащую 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. Группа G была экспериментальной группой, в которой каждая мышь получала раскрытую здесь фармацевтическую композицию (BC1054-30), содержащую 30 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. Всех животных ежедневно взвешивали и визуально оценивали на наличие диареи и/или кровянистого стула. На третий и на пятый день тяжесть колита у всех животных оценивали путем видеоэндоскопии, при помощи которой получали изображения, и независимый наблюдатель визуально оценивал тяжесть колита в баллах по шкале от 0 до 4, где 0 - норма; 1- потеря сосудистого рисунка; 2 - потеря сосудистого рисунка и рыхлость; 3 - рыхлость и эрозия; и 4 - язвообразование и кровотечение. После эндоскопии на пятый день животных умерщвляли, удаляли толстую кишку и измеряли ее длину и массу. Получали образцы сыворотки крови и фиксировали толстую кишку в 10% формалине. Дополнительный образец ткани толстой кишки отбирали, взвешивали и быстро замораживали в жидком азоте.

Результаты этих экспериментов приведены в Таблице 7. Группа B (обработанная ТНБС контрольная группа) показала статистически значимое различие в изменении средней массы по сравнению с Группой A (необработанная, получавшая только этанол контрольная группа), сравнения всех других групп не выявили различий в изменении средней массы. Группа B (обработанная ТНБС контрольная группа) показала статистически значимое уменьшение средней длины толстой кишки по сравнению с Группой A (необработанная, получавшая только этанол контрольная группа). Кроме того, Группа D (получавшая преднизолон контрольная группа), Группа F (получавшая BC1054-20 экспериментальная группа) и Группа G (получавшая BC1054-30 экспериментальная группа) все показали статистически значимое увеличение средней длины толстой кишки по сравнению с Группой B (обработанная ТНБС контрольная группа). Хотя Группа B (обработанная ТНБС контрольная группа) показала статистически значимое увеличение средней массы толстой кишки по сравнению с Группой A (необработанная, получавшая только этанол контрольная группа), сравнения всех других групп не выявили различий в средней массе толстой кишки. Что касается балльной оценки колита на основе эндоскопии, то Группа D (получавшая преднизолон контрольная группа) показала статистически значимое уменьшение баллов колита как на третий, так и на пятый день по сравнению с Группой B (обработанная ТНБС контрольная группа). Аналогичным образом, и Группа F (получавшая BC1054-20 экспериментальная группа) и Группа G (получавшая BC1054-30 экспериментальная группа) обе показали статистически значимое уменьшение баллов колита на пятый день по сравнению с Группой B (обработанная ТНБС контрольная группа). Эти результаты указывают на то, что раскрытая здесь фармацевтическая композиция оказалась эффективной в лечении воспалительного заболевания кишечника.

Таблица 7
Результаты для воспалительного заболевания кишечника Группа Средняя масса животного Средняя длина толстой кишки Средняя масса толстой кишки Балльная оценка тяжести колита на основе эндоскопии День 3 День 5 A 23,93 г 8,5 см 215 мг 0,2 0 B 21,98 г¹ 7,3 см² 295 мг⁶ 3,1 2,7 C 23,64 г 7,8 см 239 мг 2,9 2,4 D 23,33 г 8,4 см³ 267 мг 2,3⁷ 1,7⁸ E 23,82 г 7,9 см 267 мг 2,7 2,2 F 23,69 г 8,4 см⁴ 258 мг 2,6 1,9⁹ G 24,25 г 7,9 см⁵ 284 мг 2,4 1,4^{10 1}Статистически значимое различие по сравнению с Группой A (p=0,029)
²Статистически значимое различие по сравнению с Группой A (p=0,001)
³Статистически значимое различие по сравнению с Группой B (p=0,001)
⁴Статистически значимое различие по сравнению с Группой B (p=0,001)
⁵Статистически значимое различие по сравнению с Группой B (p=0,034)
⁶Статистически значимое различие по сравнению с Группой A (p=0,009)
⁷Статистически значимое различие по сравнению с Группой B (p=0,005)
⁸Статистически значимое различие по сравнению с Группой B (p=0,002)
⁹Статистически значимое различие по сравнению с Группой B (p=0,045)
¹⁰Статистически значимое различие по сравнению с Группой B (p=0,002)

Пример 8

Животная модель системного артрита

Чтобы оценить эффективность раскрытой здесь фармацевтической композиции при лечении артрита, были проведены эксперименты с использованием мышиной модели с индуцированным антителами к α-коллагену артритом (ACAIA), которая имитирует системный артрит, такой как ревматоидный артрит.

Мышам линии BALB/c в день 0 однократно внутривенно вводили 2 мг/200 мкл моноклональных антител к α-коллагену типа II с последующей внутрибрюшинной инъекцией 50 мкг/200 мкл липополисахарида (ЛПС) на третий день. Ежедневно с третьего по восьмой день и затем в дни 10 и 12 проводили измерение объема лапы (плетизмографию) и балльную оценку артрита. Эти же животные также ежедневно со дня 0 по день 11 получали один из шести типов лечения. Группа A была контрольной, в которой каждая мышь перорально получала только наполнитель фосфатно-солевой буфер (ФСБ). Группа B была контрольной, в которой каждая мышь внутрибрюшинно получала 10 мг/кг Энбрела в ФСБ. Группа C была контрольной, в которой каждая мышь получала перорально только наполнитель 1% метилцеллюлоза. Группа D была контрольной, в которой каждая мышь получала перорально 40 мг/кг ибупрофена, суспендированного в 1% метилцеллюлозе (1 мл/кг) (без адъюванта). Группа E была контрольной, в которой каждая мышь получала перорально только наполнитель растворитель/адъювант (через зонд 10% этанола и 90% льняного масла). Группа F была экспериментальной группой, в которой каждая мышь перорально получала раскрытую здесь фармацевтическую композицию (BC1054-20), содержащую 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. Группа G была экспериментальной группой, в которой каждая мышь перорально получала раскрытую здесь фармацевтическую композицию (BC1054-30), содержащую 30 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. В течение всего эксперимента (12 дней) у животных ежедневно проверяли клинические признаки (общее наблюдение за состоянием здоровья животных) и измеряли массу тела. Общая балльная оценка артрита определялась путем суммирования балльных оценок артрита отдельных лап с использованием следующей шкалы: 0 = признаки артрита отсутствуют, 1 = слабое, но отчетливое покраснение и опухание голеностопного/лучезапястного сустава или явное покраснение и опухание, ограниченные отдельными пальцами, покраснение нескольких пораженных пальцев, 2 = от умеренного до серьезного покраснения и опухания голеностопного/лучезапястного сустава, 3 = покраснение и опухание всей лапы, включая пальцы, 4 = максимально воспаленная конечность с вовлечением нескольких суставов.

Результаты эксперимента показаны на Фиг.4. Как и ожидалось, животные из Группы B (получавшая Энбрел контрольная группа) показали лучшие результаты с самой меньшей толщиной лапы примерно 1,6 мм на двенадцатый день. Животные, получавшие две фармацевтические композиции, Группа F (получавшая BC1054-20 экспериментальная группа) и Группа G (получавшая BC1054-30 экспериментальная группа) показали вторые лучшие результаты, мыши из Группы G имели толщину лапы только 1,7 мм, а мыши из Группы F имели толщину лапы примерно 1,73 мм. Животные из Группы A отрицательного контроля (получавшая ФСБ контрольная группа), Группы C (получавшая наполнитель 1% метилцеллюлоза контрольная группа) и Группы E (получавшая наполнитель растворитель/адъювант контрольная группа), а также животные из Группы D (получавшая ибупрофен контрольная группа) показали значительно худший результат с толщиной лапы 1,9 мм и более, по сравнению с животными из Группы F и Группы G. Эти результаты указывают на то, что раскрытая здесь фармацевтическая композиция оказалась эффективной в лечении артрита.

Пример 9

Анализ конкретных примеров лечения хронического воспаления

47-летняя женщина с диагностированным реактивным артритом одного колена получала лечение раскрытой здесь фармацевтической композицией (BC1054), содержащей 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (1200 мг один раз в сутки) в течение 3-дневного периода, и было обнаружено, что опухание и боль начали проходить через 1 день, и состояние стало абсолютно лучше через 3 дня. Неэффективное стандартное лечение ибупрофеном было соответственно прекращено. Последующее наблюдение в течение 3-х месяцев не выявило никаких признаков реактивного артрита.

50-летнему мужчине был поставлен диагноз хроническое воспаление лодыжки после перелома Мезоннева лодыжки. Пациент два раза в сутки принимал 30 мг кодеина с 500 мг парацетамола в сочетании с 10 мг диклофенака три раза в сутки в течение 8 месяцев для утоления боли. Он получил 5-дневный курс лечения раскрытой здесь фармацевтической композицией (BC1054), содержащей 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (600 мг два раза в сутки) и после 2-х дней сообщил о значительном облегчении своей боли, и затем после трех дней он сообщил, что боль полностью исчезла. Впоследствии он прекратил принимать кодеин, парацетамол и диклофенак, и в течение 2-х месяцев наблюдения пациент по-прежнему не испытывал боли.

33-летняя женщина, у которой была диагностирована вызванная стрессом экзема, имела обострение умеренной экземы на руках и груди. Раскрытую здесь фармацевтическую композицию (BC1054), содержащую 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (1200 мг один раз в сутки), вводили в течение 7 дней. Через пару часов прекратился зуд пораженных участков, через 1 день произошло заметно уменьшение опухания пораженных участков. 2-3 днями позже прошла эритема пораженных экземой участков, и через 7 дней пораженные участки полностью исчезли. В прошлом пациентка применяла эмоленты и гидрокортизоновые кремы, которые ухудшали состояние пораженных участков, и часто приводят к необходимости назначения курса антибиотиков. Пациентка отметила, что ее ответ на лечение BC1054 был быстрым и полным и заметно превосходил ранее применяемые фармакологические терапии.

85-летнему мужчине был поставлен диагноз реактивный остеоартрит с выраженным опуханием и сильной болью в обоих коленях. В течение 1 года пациенту прописывали преднизолон и НПВП для подавления артрита, но без эффекта. Кроме того, пациент ежедневно принимал глюкозамин. Несмотря на значительное фармакологическое воздействие, пациент регулярно имел обострения, приводящие к значительному ограничению подвижности. Пациент получил 10-дневный курс лечения раскрытой здесь фармацевтической композицией (BC1054), содержащей 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (400 мг три раза в сутки), и к третьему дню испытал ощутимое улучшение состояния и полное исчезновение симптомов после завершения курса. Пациент сообщил о том, что его подвижность вернулась к нормальной, и он оставался в состоянии ремиссии в течение 1 месяца наблюдения.

38-летний мужчина с реактивным остеоартритом одного колена, в течение 6 месяцев (боль и опухание). В течение этого периода пациент получал широкий и всесторонний спектр типов фармакологической терапии: преднизолон, Хумира и сульфасалазин, вместе с НПВП для утоления боли. Только сульфасалазин оказал ощутимое действие, однако, пациенту не нравились его нежелательные побочные эффекты, поэтому он попросил отменить сульфасалазин. Через две недели после отмены сульфасалазина у пациента случилось обострение реактивного артрита, и начатый 4-дневный курс лечения раскрытой здесь фармацевтической композицией (BC1054), содержащей 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (600 мг два раза в сутки) привел к полной ремиссии артрита. Через 2 недели после завершения курса артрит обострился вновь, и пациент получил еще одно 4-дневное лечение BC1054, которое снова привело к полной ремиссии. В этот раз артрит снова обострился через 1 неделю. С учетом этого, пациент получил последний 10-дневный курс BC1054. Впоследствии, ремиссия артрита продолжалась 11 месяцев, согласно данным последнего обследования.

49-летний мужчина с диагностированной гиперхолестеролемией (ЛПНП 4,35 ммоль/л) в течение 7 дней получал раскрытую здесь фармацевтическую композицию (BC1054), содержащую 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (600 мг два раза в сутки). После 5 дней лечения уровень ЛПНП у пациента нормализовался и составил 3,89 ммоль/л. Нормальный уровень ЛПНП сохранялся в течение 2 месяцев после прекращения приема BC1054, согласно данным последнего обследования.

60-летний мужчина с впервые диагностированной гиперхолестеролемией (ЛПНП 4,31 ммоль/л) получал курс лечения раскрытой здесь фармацевтической композицией (BC1054), содержащей 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (1200 мг один раз в сутки), чтобы вернуть уровень ЛПНП в диапазон нормальных значений. После 5 дней лечения уровень ЛПНП у пациента снизился до 3,36 ммоль/л. Пациента наблюдали в течение 1 месяца, и его значение ЛПНП оставалось в нормальном диапазоне, несмотря прекращение дальнейшего приема BC1054.

Пример 10

Лечение хронического воспаления

62-летняя женщина с жалобами на тугоподвижность и опухание суставов и диагностированным ревматоидным артритом. Врач определил, что тугоподвижность и опухание суставов обусловлены хроническим воспалением. Женщина получала лечение путем перорального приема дважды в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен. В другом случае женщина получала лечение путем перорального приема три раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей аспирин. В другом случае женщина получала лечение путем перорального приема два раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей напроксен. За состоянием женщины велось наблюдение, и после примерно 3 дней лечения женщина сообщила об уменьшении тугоподвижности и опухания суставов. При осмотрах, проведенных через один и три месяца, женщина сообщала, что она продолжает испытывать уменьшения тугоподвижности и опухания суставов в области лечения. Это уменьшение симптомов хронического воспаления указывает на успешное лечение с применением раскрытой здесь фармацевтической композиции. Аналогичный тип перорального введения раскрытой здесь фармацевтической композиции будет применяться для лечения пациента, страдающего хроническим воспалением, связанным с любым моноартритом, олигоартритом или полиартритом, таким как, например, остеоартрит, ювенильный идиопатический артрит, септический артрит, спондилоартропатия, (включая анкилозирующий спондилоартрит, реактивный артрит (синдром Рейтера), псориатический артрит, энтеропатический артрит, связанный с воспалительным заболеванием кишечника, болезнью Уиппла или болезнью Бехчета, синовит, подагра, псевдоподагра или болезнь Стилла, а также бурсит, ревматический полиартрит или тендосиновит. Аналогичным образом, любое из терапевтических химических соединений, таких как, например, НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) или фибрат, будет включено в состав рецептуры фармацевтической композиции и введено пациенту, как описано выше.

58-летний мужчина с жалобами на затруднение дыхания и диагностированной хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Врач определил, что затруднение дыхания обусловлено хроническим воспалением. Мужчина получал лечение путем перорального приема дважды в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен. В другом случае мужчина получал лечение путем перорального приема три раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей аспирин. В другом случае мужчина получал лечение путем перорального приема два раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей напроксен. За состоянием мужчины велось наблюдение, и после примерно 3 дней лечения мужчина сообщил об улучшении его способности дышать. При осмотрах, проведенных через один и три месяца, мужчина сообщал, что она продолжает испытывать улучшение дыхания. Это уменьшение симптома хронического воспаления указывает на успешное лечение с применением раскрытой здесь фармацевтической композиции. Аналогичный тип перорального введения раскрытой здесь фармацевтической композиции будет применяться для лечения пациента, страдающего хроническим воспалением, связанным с астмой, бронхиолитом, бронхитом, эмфиземой, ларингитом, фарингитом, плевритом, пневмонией, ринитом, синуситом или любым другим типом хронического респираторного заболевания. Аналогичным образом, любое из терапевтических химических соединений, таких как, например, НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) или фибрат, будет включено в состав рецептуры фармацевтической композиции и введено пациенту, как описано выше.

67-летний мужчина с жалобами на боль в мышцах и диагностированным дерматомиозитом. Врач определил, что боль обусловлена хроническим воспалением. Мужчина получал лечение путем перорального приема дважды в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен. В другом случае мужчина получал лечение путем перорального приема три раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей аспирин. В другом случае мужчина получал лечение путем перорального приема два раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей напроксен. За состоянием мужчины велось наблюдение, и после примерно 3 дней лечения мужчина сообщил об уменьшении болевых ощущений. При осмотрах, проведенных через один и три месяца, мужчина сообщал, что он продолжает испытывать улучшенную подвижность мышц и уменьшение болевых ощущений. Это уменьшение симптома хронического воспаления указывает на успешное лечение с применением раскрытой здесь фармацевтической композиции. Аналогичный тип перорального введения раскрытой здесь фармацевтической композиции будет применяться для лечения пациента, страдающего хроническим воспалением, связанным с миозитом с тельцами включения, миастенией гравис, полимиозитом или любым другим типом воспалительной миопатии, а также с фасцитом, фиброзом, миозитом, нейромиотонией, тендинозом или тендинитом. Аналогичным образом, любое из терапевтических химических соединений, таких как, например, НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) или фибрат, будет включено в состав рецептуры фармацевтической композиции и введено пациенту, как описано выше.

73-летняя женщина с жалобами на хрипы при дыхании и диагностированным артериитом Черджа-Стросса. Врач определил, что хрипы обусловлены хроническим воспалением. Женщина получала лечение путем перорального приема дважды в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен. В другом случае женщина получала лечение путем перорального приема три раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей аспирин. В другом случае женщина получала лечение путем перорального приема два раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей напроксен. За состоянием женщины велось наблюдение, и после примерно 3 дней лечения женщина сообщила об исчезновении хрипов. При осмотрах, проведенных через один и три месяца, женщина сообщала, что у нее по-прежнему отсутствуют хрипы. Это уменьшение симптома хронического воспаления указывает на успешное лечение с применением раскрытой здесь фармацевтической композиции. Аналогичный тип перорального введения раскрытой здесь фармацевтической композиции будет применяться для лечения пациента, страдающего хроническим воспалением, связанным с любым васкулитом, таким как, например, болезнь Бюргера, церебральный васкулит, криоглобулинемия, идиопатический криоглобулинемический васкулит, гигантоклеточный артериит, васкулит Гольфиста, пурпура Шенлейна-Геноха, лейкоцитокластический васкулит, болезнь Кавасаки, микроскопический полиартериит/полиангиит, нодозный полиартериит, ревматическая полимиалгия (РП), ревматоидный васкулит, артериит Такаясу, гранулематоз Вегенера, а также с артериитом, кардитом, эндокардитом, болезнью сердца, высоким кровяным давлением, воспалительной кардиомегалией, ишемической болезнью сердца, миокардитом, перикардитом, флебитом, пилефлебитом или тромбофлебитом. Аналогичным образом, любое из терапевтических химических соединений, таких как, например, НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) или фибрат, будет включено в состав рецептуры фармацевтической композиции и введено пациенту, как описано выше.

37-летний мужчина с жалобами на покраснение кожи и диагностированными розовыми угрями. Врач определил, что покраснение обусловлено хроническим воспалением. Мужчина получал лечение путем перорального приема дважды в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен. В другом случае мужчина получал лечение путем перорального приема три раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей аспирин. В другом случае мужчина получал лечение путем перорального приема два раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей напроксен. За состоянием мужчины велось наблюдение, и после примерно 3 дней лечения мужчина сообщил об уменьшении покраснения кожи. При осмотрах, проведенных через один и три месяца, мужчина сообщал, что он продолжает испытывать улучшение цвета кожи и уменьшение покраснения. Это уменьшение симптома хронического воспаления указывает на успешное лечение с применением раскрытой здесь фармацевтической композиции. Аналогичный тип перорального введения раскрытой здесь фармацевтической композиции будет применяться для лечения пациента, страдающего хроническим воспалением, связанным с акне, цервицитом, дерматитом, экземой (включая атопическую экзему, контактную экзему, ксеротическую экзему, себорейный дерматит, дисгидроз, монетовидную экзему, венозную экзему, герпетиформный дерматит, нейродермит или аутоэкзематизацию), эндометритом, гингивитом, глосситом, гнойным гидраденитом, кератитом, кератоконъюнктивитом, маститом, псориазом (включая бляшечный псориаз, псориаз ногтей, каплевидный псориаз, псориаз кожи головы, обратный псориаз, пустулезный псориаз или эритродермический псориаз), склеродермией, застойным дерматитом, стоматитом, тонзиллитом, вагинитом, витилиго или вульвитом. Аналогичным образом, любое из терапевтических химических соединений, таких как, например, НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) или фибрат, будет включено в состав рецептуры фармацевтической композиции и введено пациенту, как описано выше.

33-летняя женщина с жалобами на боль в животе и диареей и диагностированной болезнью Крона. Врач определил, что боль в животе и диарея обусловлены хроническим воспалением. Женщина получала лечение путем перорального приема дважды в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен. В другом случае женщина получала лечение путем перорального приема три раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей аспирин. В другом случае женщина получала лечение путем перорального приема два раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей напроксен. За состоянием женщины велось наблюдение, и после примерно 3 дней лечения женщина сообщила об уменьшении у нее боли в животе и исчезновении диареи. При осмотрах, проведенных через один и три месяца, женщина сообщала, что она по-прежнему испытывает уменьшении боли в животе и диареи. Это уменьшение симптома хронического воспаления указывает на успешное лечение с применением раскрытой здесь фармацевтической композиции. Аналогичный тип перорального введения раскрытой здесь фармацевтической композиции будет применяться для лечения пациента, страдающего нейрогенным воспалением, связанным с любым воспалительным заболеванием кишечника, таким как, например, язвенный колит (включая язвенный проктит, левосторонний колит, панколит и молниеносный колит) любое заболевание, связанное с раздраженным кишечником, а также колит, энтерит, энтероколит, гастрит, гастроэнтерит, метаболический синдром (синдром X), синдром раздраженной толстой кишки или любое другое желудочно-кишечное заболевание. Аналогичным образом, любое из терапевтических химических соединений, таких как, например, НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) или фибрат, будет включено в состав рецептуры фармацевтической композиции и введено пациенту, как описано выше.

46-летний мужчина с жалобами на лихорадочное состояние, боли в суставах и утомление и диагностированной системной красной волчанкой. Врач определил, что эти симптомы обусловлены хроническим воспалением. Мужчина получал лечение путем перорального приема дважды в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен. В другом случае мужчина получал лечение путем перорального приема три раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей аспирин. В другом случае мужчина получал лечение путем перорального приема два раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей напроксен. За состоянием мужчины велось наблюдение, и после примерно 3 дней лечения мужчина сообщил об улучшении своего состояния здоровья, его лихорадочное состояние прошло, боль в суставах уменьшилась, и он перестал так утомляться. При осмотрах, проведенных через один и три месяца, мужчина сообщал, что он продолжает испытывать уменьшение боли в суставах и больше не страдает от лихорадочного состояния или утомления. Это уменьшение симптома хронического воспаления указывает на успешное лечение с применением раскрытой здесь фармацевтической композиции. Аналогичный тип перорального введения раскрытой здесь фармацевтической композиции будет применяться для лечения пациента, страдающего хроническим воспалением, связанным с любым другим системным аутоиммунным заболеванием, включая без ограничений антифосфолипидный синдром (АФС), буллезный пемфигоид, болезнь Шагаса, дискоидную красную волчанку, медикаментозную красную волчанку, синдром Гудпасчера, синдром Гийена-Барре, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, миастению гравис, неонатальную волчанку, злокачественную анемию, ревматическую полимиалгию, ревматоидный артрит, склеродермию, синдром Шегрена, подострую кожную красную волчанку или гранулематоз Вегенера. Аналогичным образом, любое из терапевтических химических соединений, таких как, например, НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) или фибрат, будет включено в состав рецептуры фармацевтической композиции и введено пациенту, как описано выше.

58-летний мужчина с жалобами на депрессию, чувствительность к холоду, увеличение массы тела, забывчивость и запор и диагностированным тиреоидитом Хашимото. Врач определил, что эти симптомы обусловлены хроническим воспалением. Мужчина получал лечение путем перорального приема дважды в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен. В другом случае мужчина получал лечение путем перорального приема три раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей аспирин. В другом случае мужчина получал лечение путем перорального приема два раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей напроксен. За состоянием мужчины велось наблюдение, и после примерно 3 дней лечения мужчина сообщил об уменьшении всех симптомов, на которые он жаловался. При осмотрах, проведенных через один и три месяца, мужчина сообщал, что он по-прежнему не страдает от депрессии, чувствительности к холоду, увеличения массы тела, забывчивости и запора. Это уменьшение симптома хронического воспаления указывает на успешное лечение с применением раскрытой здесь фармацевтической композиции. Аналогичный тип перорального введения раскрытой здесь фармацевтической композиции будет применяться для лечения пациента, страдающего хроническим воспалением, связанным с любым другим местным аутоиммунным заболеванием, включая без ограничений рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), болезнь Аддисона, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит (включая первичный билиарный цирроз), аутоиммунное заболевание внутреннего уха, глютенчувствительную целиакию, болезнь Крона, сахарный диабет первого типа, эндометриоз, гигантоклеточный артериит, болезнь Грейвса, интерстициальный цистит, волчаночный нефрит, рассеянный склероз, ограниченную склеродермию, обыкновенную пузырчатку, рецидивирующий рассеянный энцефаломиелит, склерозирующий холангит, язвенный колит или витилиго. Аналогичным образом, любое из терапевтических химических соединений, таких как, например, НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) или фибрат, будет включено в состав рецептуры фармацевтической композиции и введено пациенту, как описано выше.

59-летняя женщина с жалобами на тугоподвижность и опухание суставов и диагностированным реактивным артритом. Врач определил, что тугоподвижность и опухание суставов обусловлены хроническим воспалением. Женщина получала лечение путем перорального приема дважды в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен. В другом случае женщина получала лечение путем перорального приема три раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей аспирин. В другом случае женщина получала лечение путем перорального приема два раза в сутки раскрытой здесь фармацевтической композиции, содержащей напроксен. За состоянием женщины велось наблюдение, и после примерно 3 дней лечения женщина сообщила об уменьшении тугоподвижности и опухания суставов. При осмотрах, проведенных через один и три месяца, женщина сообщала, что она продолжает испытывать уменьшения тугоподвижности и опухания суставов в области лечения. Это уменьшение симптомов хронического воспаления указывает на успешное лечение с применением раскрытой здесь фармацевтической композиции. Аналогичный тип перорального введения раскрытой здесь фармацевтической композиции будет применяться для лечения пациента, страдающего хроническим воспалением, связанным с любым моноартритом, олигоартритом или полиартритом, таким как, например, остеоартрит, ювенильный идиопатический артрит, септический артрит, спондилоартропатия, (включая анкилозирующий спондилоартрит, реактивный артрит (синдром Рейтера), псориатический артрит, энтеропатический артрит, связанный с воспалительным заболеванием кишечника, болезнью Уиппла или болезнью Бехчета, синовит, подагра, псевдоподагра или болезнь Стилла, а также бурсит, ревматический полиартрит или тендосиновит. Аналогичным образом, любое из терапевтических химических соединений, таких как, например, НПВП производное салицилата, НПВП производное п-аминофенола, НПВП производное пропионовой кислоты, НПВП производное уксусной кислоты, НПВП производное эноловой кислоты, НПВП производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (ЦОГ1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) или фибрат, будет включено в состав рецептуры фармацевтической композиции и введено пациенту, как описано выше.

В заключение, следует понимать, что хотя аспекты настоящего описания раскрыты путем ссылки на конкретные варианты осуществления изобретения, специалисту в данной области техники несложно будет понять, что эти раскрытые варианты осуществления изобретения являются только иллюстрацией основных принципов раскрытого здесь объекта изобретения. Поэтому, следует понимать, что раскрытый объект изобретения никоим образом не ограничивается раскрытыми здесь конкретной методологией, протоколом и/или реагентом и т.д. В связи с этим, различные модификации или изменения или альтернативные конфигурации раскрытого объекта изобретения могут быть сделаны в соответствии с изложенной здесь идеей без отступления от существа настоящего описания. Наконец, используемая здесь терминология служит только для цели описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который определяется исключительно формулой изобретения. Таким образом, настоящее изобретение не ограничивается только тем, что показано и описано.

Некоторые варианты осуществления изобретения описаны здесь, включая лучший вариант осуществления изобретения, известный авторам. Естественно, что изменения в этих описанных вариантах осуществления изобретения станут очевидны средним специалистам в данной области техники после прочтения вышеизложенного описания. Авторы ожидают, что специалисты в данной области техники произведут такие изменения надлежащим образом, и авторы предполагают, что настоящее изобретение будет реализовано на практике иначе, чем конкретно описано здесь. Таким образом, настоящее изобретение включает в себя все модификации и эквиваленты объекта изобретения, перечисленные в прилагаемой формуле изобретения в соответствии с действующим законодательством. Кроме того, любая комбинация вышеописанных вариантов осуществления изобретения во всех возможных ее вариантах охватывается настоящим изобретением, если здесь не указано иное или если иное явно противоречит контексту.

Группировки альтернативных вариантов осуществления, элементов или этапов настоящего изобретения не должны рассматриваться как ограничения. Каждый член группы может быть указан или упомянут в формуле изобретения отдельно или в любой комбинации с другими раскрытыми здесь членами группы. Предполагается, что один или несколько членов группы могут быть включены в группу или удалены из группы по соображениям удобства и/или патентоспособности. Когда происходит такое включение или исключение, подразумевается, что описание содержит группу, модифицированную таким образом, что выпоняется письменное описание всех групп Маркуша, используемых в прилагаемой формуле изобретения.

Если не указано иное, то все числовые значения, выражающие характеристику, единицу счета, количество, параметр, свойство, время и так далее, используемые в настоящем описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «примерно». Используемый здесь термин «примерно» означает, что характеристика, единица счета, количество, параметр, свойство или время, которые он определяет, включают в себя диапазон значений плюс или минус десять процентов выше или ниже значения указанной характеристики, единицы счета, количества, параметра, свойства или времени. Таким образом, если не указано противоположное, то числовые параметры, содержащиеся в описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приблизительными и могут варьировать. В крайнем случае, что не является попыткой ограничить применение принципа эквивалентов к объему формулы изобретения, каждое числовое значение следует рассматривать, по меньшей мере, с учетом количества приведенных значащих цифр с применением общепринятых правил округления. Несмотря на то, что числовые диапазоны и значения, определяющие широкий объем настоящего изобретения являются приблизительными, числовые диапазоны и значения, приведенные в конкретных примерах, указаны настолько точно, насколько это возможно. Однако любой числовой диапазон или значение заведомо содержит определенные погрешности, неизбежно возникающие в результате стандартного отклонения, обнаруженного при их соответствующих опытных измерениях. Предполагается, что приводимое здесь перечисление числовых диапазонов значений служит в качестве краткого способа индивидуального указания каждого отдельного числового значения, попадающего в этот диапазон. Если здесь не указано иное, то каждое индивидуальное значение числового диапазона включено в настоящее описание, как если бы оно было отдельно в нем упомянуто.

Существительные в единственном числе и аналогичные определяемые объекты, используемые в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте нижеследующей формулы изобретения) следует рассматривать как относящиеся как к единственному, так и к множественному числу, если иное здесь не указано или явно противоречит контексту. Все описанные здесь способы могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное здесь не указано или иное явно противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или примерных выражений (например, «такой как»), приведенных здесь, предназначено только для лучшего раскрытия изобретения и не накладывает ограничение на иначе заявленный объем изобретения. Никакие формулировки в настоящем описании не должны рассматриваться как указание на любой незаявленный элемент существенный для осуществления изобретения.

Раскрытые здесь конкретные варианты осуществления изобретения могут быть дополнительно ограничены с помощью формулировки «состоящий из» или «в основном состоящий из». При использовании в формуле изобретения, независимо от того является ли эта формула изобретения первоначально поданной или измененной, переходный терм «состоящий из» исключает любой элемент, этап или ингредиент, не указанный в формуле изобретения. Переходный терм «в основном состоящий из» ограничивает объем формулы изобретения указанными материалами или этапами, а также теми материалами или этапами, которые не оказывают существенного влияния на основное и новое свойство(а). Варианты осуществления изобретения, заявленные таким образом, по определению или в форме прямого указания описаны и допущены настоящим изобретением.

Все патенты, патентные публикации и другие публикации, упомянутые и определенные в настоящем описании, отдельно и прямо включены в него путем ссылки полностью для целей описания и раскрытия, например, композиции и методики, описанные в таких публикациях, которые могли бы быть использованы в связи с настоящим изобретением. Эти публикации приводятся исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в этом отношении не должно быть истолковано как признание того, что авторы настоящего изобретения не имеют право датировать такое раскрытие более ранним числом на основании более раннего изобретения или по любой другой причине. Все сведения, касающиеся даты или представления, содержания этих документов, основаны на информации доступной заявителям и не содержат никаких допущений правильности этих дат или содержания этих документов.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к пероральной фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной активностью, к способу получения указанной композиции, к применению пероральной фармацевтической композиции для получения лекарственного препарата для лечения хронического воспаления, к применению пероральной фармацевтической композиции для лечения хронического воспаления и к способу лечения индивидуума с хроническим воспалением. Фармацевтическая композиция содержит: a) нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), представляющее собой производное пропионовой кислоты, которое имеет значение log Р более чем 2,0; b) 0,01-15 об. % фармацевтически приемлемого растворителя, где данный растворитель представлен фармацевтически приемлемым жидким полимером полиэтиленгликоля; и c) по меньшей мере 50 об. % фармацевтически приемлемого гидрофобного липидного адъюванта, где фармацевтически приемлемый гидрофобный липидный адъювант состоит из триглицерида жирной кислоты, диглицерида жирной кислоты и моноглицерида жирной кислоты, при этом фармацевтическая композиция готовится таким образом, чтобы находиться в твердом состоянии при температуре 15ºС или ниже и имеет температуру плавления 25°С или выше. Группа изобретений позволяет доставлять терапевтическое химическое соединение, обладающее противовоспалительной активностью, таким образом, что оно более эффективно ингибирует противовоспалительный ответ, что в конечном итоге повышает эффективность лечения хронического воспаления. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл., 10 пр.

1. Пероральная фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая:

a) нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), представляющее собой производное пропионовой кислоты, которое имеет значение log Р более чем 2,0;

b) 0,01-15 об. % фармацевтически приемлемого растворителя, где данный растворитель представлен фармацевтически приемлемым жидким полимером полиэтиленгликоля; и

c) по меньшей мере 50 об. % фармацевтически приемлемого гидрофобного липидного адъюванта, где фармацевтически приемлемый гидрофобный липидный адъювант состоит из триглицерида жирной кислоты, диглицерида жирной кислоты и моноглицерида жирной кислоты;

где фармацевтическая композиция готовится таким образом, чтобы находиться в твердом состоянии при температуре 15°С или ниже и имеет температуру плавления 25°С или выше.

2. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, где противовоспалительная активность уменьшает уровень индуцирующей воспаление молекулы, уменьшает уровень индуцирующего воспаление простагландина, стимулирует PPAR сигнальный путь, индуцирует апоптоз клеток макрофагов M1, стимулирует дифференцировку клеток макрофагов М2 или оказывает оба эти действия, понижает уровни интерферона гамма (ИФНγ), фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкина-12 (IL-12) или их комбинации, высвобождаемых из Th1 клеток, повышает уровень IL-10, высвобождаемого из Th2 клеток, или оказывает оба эти действия.

3. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, где НПВС, такое как производное пропионовой кислоты, представляет собой алминопрофен, беноксапрофен, декскетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, пранопрофен или супрофен.

4. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, где НПВС, такое как производное пропионовой кислоты, представляет собой ибупрофен или напроксен.

5. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтически приемлемый растворитель составляет от примерно 8 об. % до примерно 15 об. %.

6. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтически приемлемый растворитель составляет от примерно 8 об. % до примерно 12 об. %.

7. Пероральная фармацевтическая композиция по пп. 1-6, где фармацевтически приемлемый гидрофобный липидный адъювант содержится в количестве, по меньшей мере, 60 об. %.

8. Способ получения пероральной фармацевтической композиции по пп. 1-7, включающий этапы:

a) контактирования фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим химическим соединением в условиях, которые обеспечивают растворение терапевтического химического соединения в фармацевтически приемлемом растворителе, образуя таким образом раствор, и

b) контактирования раствора, полученного на этапе (а), с фармацевтически приемлемым гидрофобным липидным адъювантом в условиях, которые обеспечивают образование фармацевтической композиции.

9. Применение пероральной фармацевтической композиции по пп. 1-7 для получения лекарственного препарата для лечения хронического воспаления.

10. Применение пероральной фармацевтической композиции по п.п. 1-7 для лечения хронического воспаления.

11. Применение по п. 10, где хроническое воспаление является воспалением ткани или системным воспалением.

12. Применение по п. 10, где хроническое воспаление является аутоиммунным заболеванием или неаутоиммунным заболеванием.

13. Способ лечения индивидуума с хроническим воспалением, включающий этап введения нуждающемуся в этом индивидууму пероральной фармацевтической композиции по пп. 1-7, где введение приводит к уменьшению симптома, связанного с хроническим воспалением, способствуя тем самым лечению индивидуума.

14. Способ по п. 13, где хроническое воспаление является воспалением ткани или системным воспалением.

15. Способ по п. 13, где хроническое воспаление является аутоиммунным заболеванием или неаутоиммунным заболеванием.

16. Способ по п. 13, где после введения индивидууму пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое химическое соединение, приводит к биораспределению терапевтического химического соединения, отличному от биораспределения терапевтического химического соединения, включенного в ту же фармацевтическую композицию, но без фармацевтически приемлемого гидрофобного липидного адъюванта.