Способ профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек карбамилированным дарбэпоэтином в эксперименте Российский патент 2019 года по МПК A61K38/16 A61K38/18 C07K14/505 A61P13/00 

Описание патента на изобретение RU2678768C1

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и урологии.

В течение последних 25 лет частота возникновения острого почечного повреждения возросла в 20 раз и составляет в среднем 13-20% всех госпитализаций [Заморский И.И. Щудрова Т.С. Линькова Н.С. и др. Нефропротективное действие пептида EDL при остром повреждении почек различного генеза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2017. – №3. – С. 376-381]. Параллельно росту заболеваемостью острым почечным повреждением увеличиваются инвалидизация и смертность от данного состояния. Ишемическое повреждение почки, усугубляющееся впоследствии реперфузией органа, является ведущей патогенетической причиной в этиологии острого почечного повреждения [Янкаускас С.С., Мациевский Д.Д., Плотников Е.Ю. и др. Использование высокочастотной ультразвуковой допплеровской техники для исследования почечного кровотока при ишемии/реперфузии почки. // Нефрология и диализ. – 2014. – №1. – С. 169-173].

На сегодняшний день перспективным направлением экспериментальной фармакологии является изучение эффективности карбамилированных форм более активного, чем эритропоэтин, дарбэпоэтина с улучшенным фармакокинетическим профилем и отсутствием эритропоэтических свойств (Cassis P., Azzollini N., Solini S., et al. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats. // Transplantation. – 2011. – 92(3). – P. 271-9. doi: 10.1097/TP.0b013e3182241106; Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature) / K.M. Reznikov, N.S. Gorbunova, P.D. Kolesnichenko, A.V. Tverskoy, D.A. Kostina, D.A. Bashkatova, V.A. Nikitina // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. – 2017. – Vol. 3, №1 – P. 125-136. doi: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-125-136.).

Известен способ профилактики ишемически-реперфузионной травмы почек в эксперименте (Sharples E.J., Patel N., Brown P., et al.: Erythropoietin protects the kidney against the injury and dysfunction caused by ischemia-reperfusion. J Am Soc Nephrol 15: 2115–2124, 2004), включающий моделирование патологии путем наложения атравматичных зажимов на почечные ножки крысам-самцам линии Wistar на 45 минут. Для профилактики ишемически-реперфузионной травмы использовали однократное внутривенное введение эритропоэтина в дозе 300 МЕ/кг за 30 или 5 минут до ишемического стимула. Способ обеспечивает уменьшение клубочковых и канальцевых повреждений (по биохимическим и гистологическим критериям), предотвращало активацию каспаз-3, -8 и -9 in vivo и снижение апоптотической гибели клеток.

Основным недостатком способа является то, что оценка ренопротективных свойств производится через 6 часов реперфузии, когда выраженность патологических изменений минимальна, что не может свидетельствовать об эффективной профилактике данного рода повреждений. С другой стороны, гистологические критерии повреждения являются полуколичественными и отражают лишь объем поражения канальцевого аппарата и не позволяют оценить степень выраженности клубочковых изменений.

Другой способ профилактики ишемически-реперфузионной травмы почек в эксперименте (Okada T, Sawada T, Kubota K. Asialoerythropoietin has strong renoprotective effects against ischemia-reperfusion injury in a murine model. // Transplantation. 2007 Aug 27;84(4):504-10.) включает моделирование патологии путем удаления левой почки и наложения атравматичного зажима на правую почечную ножку лабораторных мышей-самок на 60 минут. Для профилактики ишемически-реперфузионной травмы использовали однократное подкожное введение асиалированного эритропоэтина в дозе 500 МЕ/кг за 30 минут до ишемического стимула. Способ обеспечивает снижение концентрации креатинина и мочевины через 24 часа, уменьшение количества клеток в стадии апоптоза и улучшает выживаемость животных на 7 сутки эксперимента.

Основным недостатком способа является то, что используемая модель позволяет оценить изменения лишь при наличии одной почки, тогда как в условиях клинической практики ишемически-реперфузионные повреждения чаще встречаются у лиц с двумя почками, кроме того, отсутствует мониторинг морфологических критериев острого почечного повреждения в динамике в периоды максимальной выраженности патологических изменений, что не может свидетельствовать об эффективной профилактике данного рода повреждений. С другой стороны, использование в качестве лабораторных животных самок, не позволяет исключить усиление протективных свойств эстрогенов.

Наиболее близким к заявленному является способ профилактики ишемически-реперфузионной травмы почек в эксперименте (Lempiäinen J, Finckenberg P, Levijoki J, Mervaala E. AMPK activator AICAR ameliorates ischaemia reperfusion injury in the rat kidney. // British Journal of Pharmacology. – 2012. – 166(6). – 1905-1915. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.01895.x.), включающий воспроизведение модели патологии путем наложения на почечные ножки атравматичных зажимов на 40 минут с последующей реперфузией и введение лабораторному животному 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозида в дозе 500 мг/кг до моделирования ишемии, причем, 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозида вводят внутривенно за 30 минут до моделирования ишемии и выраженность нефропротективных свойств производят однократно через 24 часа реперфузии без оценки выраженности изменений в клубочках и морфометрии.

Основным недостатком способа является то, что профилактика ишемии при гистологическом исследовании подтверждается только полуколичественной оценкой острого канальцевого некроза без учета выраженности изменений в корковом веществе почек, отвечающим за клубочковую фильтрацию и отсутствием оценки процесса на третьи сутки эксперимента, когда патологические изменения достигают своего максимума, что не позволяет полностью говорить об эффективной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте.

С другой стороны, 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозид в клинических исследованиях III фазы не подвердил свою эффективность при ишемических и реперфузионных повреждениях сердца, имеющих сходный патогенез с изучаемой моделью [Pokrywka A, Cholbinski P, Kaliszewski P, et al. Metabolic modulators of the exercise response: Doping control analysis of an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor δ (GW16) and 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR). – J Physiol Pharmacol. – 2014. – 65(4). – 469-76.]. Кроме того, в качестве средства для наркоза использовался изофлуран, который по данным литературы обладает нефропротективной активностью, что могло исказить полученные результаты исследования [Carraretto, A.R. et al. Does propofol and isoflurane protect the kidney against ischemia/reperfusion injury during transient hyperglycemia?. Acta Cir. Bras. [online]. 2013, vol.28, n.3, pp.161-166.].

Задачей предлагаемого изобретения является создание более эффективного способа профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием карбамилированного дарбэпоэтина в эксперименте.

Поставленная задача достигается тем, что предложен способ профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием карбамилированного дарбэпоэтина, включающий профилактику лекарственным средством путем однократного введения его раствора белым лабораторным животным с последующим моделирование патологии путем наложения атравматичных зажимов на почечные ножки на 40 минут с последующей реперфузией кровотока в почках, причем в качестве лабораторных животных используют белых крыс линии Wistar, в качестве лекарственного средства используют карбамилированный дарбэпоэтин, вводимый в дозе 50 мкг/кг подкожно в область холки за 24 часа до моделирования ишемии, а оценку нефропротективных свойств проводят через 24 и 72 часа реперфузии.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является эффективный способ профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием карбамилированного дарбэпоэтина в эксперименте, подтверждаемого результатами гистологического исследования с морфометрией высоты эпителия в проксимальном и дистальном отделах нефрона, площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка.

Карбамилированные формы более активного, чем эритропоэтин, дарбэпоэтина обладают улучшенным фармакокинетическим профилем и характеризуются отсутствием эритропоэтических свойств (Cassis P., Azzollini N., Solini S., et al. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats. // Transplantation. – 2011. – 92(3). – P. 271-9. doi: 10.1097/TP.0b013e3182241106; Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature) / K.M. Reznikov, N.S. Gorbunova, P.D. Kolesnichenko, A.V. Tverskoy, D.A. Kostina, D.A. Bashkatova, V.A. Nikitina // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. – 2017. – Vol. 3, №1 – P. 125-136. doi: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-125-136.).

Основным преимуществом предлагаемого способа является то, что введение карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 50 мкг/кг однократно за 24 часа до индукции ишемии приводит к выраженной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте, что подтверждается результатами гистологического исследования с морфометрией.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Эксперименты проведены на 70 крысах-самцах линии Wistar массой 180-220 г. Для исследования взяты крысы без внешних признаков заболевания, прошедшие карантинный режим.

Выбор крыс-самцов в эксперименте связан с наличием циклических гормональных изменений у самок и ренопротективных эффектов у эстрогенов, что может повлиять на чистоту эксперимента.

Каждая группа включала 10 крыс. Первая группа – группа ложнооперированных животных, вторая группа – с моделированием ишемически-реперфузионных повреждений почек (контроль, 24 часа), третья группа – с моделированием ишемически-реперфузионных повреждений почек (контроль, 72 часа), четвертая группа – с коррекцией патологии карбамилированным дарбэпоэтином (24 часа реперфузии), пятая группа – с коррекцией патологии карбамилированным дарбэпоэтином (72 часа реперфузии), шестая группа – с коррекцией патологии дарбэпоэтином (препарат сравнения, 24 часа реперфузии), седьмая группа – с коррекцией патологии дарбэпоэтином (препарат сравнения, 72 часа реперфузии).

Моделирование ишемически-реперфузионного повреждения почек производили следующим образом: под общей анестезией (хлоралгидрат, 300 мг/кг внутрибрюшинно) производили срединную лапаротомию, выделяли почечные ножки и последовательно накладывали атравматичные сосудистые зажимы на обе ножки с ишемическим периодом 40 минут под контролем микроциркуляции. Далее производили снятие зажимов, промывали брюшную полость 0,9% раствором натрия хлорида и послойно ушивали рану. Через 24 или 72 часа после эксперимента животных подвергали эвтаназии с последующим забором почек для морфологического исследования.

В четвертой и пятой экспериментальных группах животным за 24 часа до наложения сосудистых зажимов вводили карбамилированный дарбэпоэтин (ООО «Фармапарк») в дозе 50 мкг/кг подкожно в область холки однократно. В шестой и седьмой экспериментальных группах животным за 24 часа до наложения сосудистых зажимов вводили дарбэпоэтин в дозе 0,45 мкг/кг подкожно в область холки однократно.

О выраженности протективного эффекта судили по результатам гистологического исследования с морфометрией высоты эпителия в проксимальном и дистальном отделах нефрона, площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка через 24 или 72 часа реперфузионного периода.

Для проведения гистологического исследования полученный кадаверный материал фиксировали в 10% нейтральном забуференном растворе формалина. По завершении фиксации из биоматериала иссекали участок тканей размерами 1х1 см, заливали в парафин по стандартной методике и изготавливали срезы толщиной 5-7 мкм.

Полученные гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по методу Ван Гизонн, по Маллори.

Микроскопирование и фотографирование осуществляли с помощью оптической системы, состоящей из микроскопа Leica CME и окуляр-камеры DCM – 510. Морфометрическое исследование включало в себя определение следующих показателей: на микрофотографиях с использованием программы Imago J проводили измерение высоты эпителиоцитов в проксимальном и дистальном отделах нефрона, измерение площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка.

Достоверность изменений абсолютных параметров определяли разностным методом вариационной статистики с нахождением средних значений сдвигов, средней арифметической и вероятности возможной ошибки (р) по таблицам Стьюдента. Различия оценивали как достоверные при p<0,05. Для расчётов использовали программу статистического анализа Microsoft Excel.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

При микроскопическом изучении гистологических срезов почки у ложнооперированных животных регистрировались нормальные морфометрические показатели: высота эпителия в проксимальных канальцах составила 11,03±0,14 мкм, в дистальных канальцах – 6,08±0,15 мкм. Площадь поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка составляли 103625,08±144,92 мкм2 и 6432,85±130,64 мкм2 соответственно. Данные показатели свидетельствуют о нормальной микроскопической картине в корковом и мозговом веществе почек.

Через сутки после оперативного вмешательства высота проксимальных эпителиоцитов увеличивалась в сравнении с ложнооперированными животными за счет явлений отека. К 3-им суткам было выявлено достоверное (р≤0,05) уменьшение высоты в 1,6 раза (7,05±0,14 мкм). В дистальных отделах нефрона изменение высоты эпителия имело туже тенденцию. При этом, снижение высоты эпителиоцитов происходило через 3-е суток после оперативного вмешательства и составило – 5,53±0,14 мкм.

Относительно изменений площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка, было выявлено, что на фоне незначительного уменьшения размеров почечного тельца, происходило увеличение площади сосудистого клубочка до 6984,92±186,9.

На фоне коррекции карбамилированным дарбэпоэтином через 24 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев составляла 9,59±0,23 мкм и 6,1±0,18 мкм соответственно. Площадь сосудистого клубочка составила 5901,84±187,07 мкм2 при параллельном снижении площади почечного тельца до 9707,14±153,86 мкм2.

На фоне коррекции дарбэпоэтином через 24 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев составляла 9,05±0,13 мкм и 6,11±0,17 мкм соответственно. Площадь сосудистого клубочка снижалась до 5712,16±153,79 мкм2 при параллельном снижении площади почечного тельца до 9740,4±164,04 мкм2.

Через 72 часа реперфузии: под действием карбамилированного дарбэпоэтина, высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев увеличивалась до 10,53±0,2 мкм и 6,15±0,17 мкм соответственно, достоверно отличаясь от группы контроля и дарбэпоэтина (р≤0,05). Площадь сосудистого клубочка составила 5486,56±167,22 мкм2 при параллельном увеличении площади почечного тельца до 9884,6±239,59 мкм2.

На фоне коррекции дарбэпоэтином через 72 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев увеличивалась до 9,01±0,11 мкм и 5,88±0,11 мкм соответственно. Площадь сосудистого клубочка увеличивалась до 4740,96±72,09 мкм2 при площади почечного тельца до 9672,79±79,81 мкм2. Динамика результатов морфометрии структур почек представлена в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Динамика результатов морфометрии высоты эпителия канальцев в экспериментальных группах (мкм, M±m, n=10)

Примечание: a – р<0,05 в сравнении с группой ложнооперированных животных; b – р<0,05 в сравнении с группой ишемии-реперфузии.

Таблица 2

Динамика результатов морфометрии клубочковых структур в экспериментальных группах (мкм2, M±m, n=10)

Примечание: a – р<0,05 в сравнении с группой ложнооперированных животных; b – р<0,05 в сравнении с группой ишемии-реперфузии.

Таким образом, в предлагаемом способе подкожное введение карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 50 мкг/кг однократно за 24 часа до индукции ишемии приводит к более выраженной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек, чем введение дарбэпоэтина в дозе 0,45 мкг/кг, что подтверждается результатами гистологического исследования с морфометрией через 24 и 72 часа реперфузионного периода.

Похожие патенты RU2678768C1

название год авторы номер документа
Способ профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек ингибитором аргиназы II в эксперименте 2018
  • Елагин Владислав Викторович
  • Братчиков Олег Иванович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Костина Дарья Александровна
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Корокин Михаил Викторович
  • Корокина Лилия Викторовна
RU2695333C1
Способ профилактики нарушений функций почек карбамилированным дарбэпоэтином в эксперименте 2018
  • Костина Дарья Александровна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Якушев Владимир Иванович
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
RU2695334C1
Способ профилактики нарушений функций почек ингибитором аргиназы II в эксперименте 2018
  • Елагин Владислав Викторович
  • Братчиков Олег Иванович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Костина Дарья Александровна
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Корокин Михаил Викторович
  • Корокина Лилия Викторовна
RU2696580C1
Способ профилактики нарушений микроциркуляции в почках асиалированным эритропоэтином в эксперименте 2018
  • Елагин Владислав Викторович
  • Братчиков Олег Иванович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Костина Дарья Александровна
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Победа Анна Сергеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
RU2696864C1
Способ коррекции нарушений микроциркуляции в почке инфликсимабом при ишемически-реперфузионном повреждении 2021
  • Нетребенко Александр Сергеевич
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Корокин Михаил Викторович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Солдатов Владислав Олегович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Шкодкин Сергей Валентинович
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Победа Анна Сергеевна
  • Покровский Владимир Михайлович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Кочкарова Индира Султановна
  • Колесник Инга Михайловна
  • Бурда Юрий Евгеньевич
  • Алехин Сергей Александрович
  • Костина Дарья Александровна
  • Полтев Владимир Юрьевич
RU2753247C1
Способ коррекции нарушений микроциркуляции в почке пептидом, имитирующим альфа-спираль В эритропоэтина, при ишемически-реперфузионном повреждении 2021
  • Нетребенко Александр Сергеевич
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Корокин Михаил Викторович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Солдатов Владислав Олегович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Шкодкин Сергей Валентинович
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Победа Анна Сергеевна
  • Покровский Владимир Михайлович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Кочкарова Индира Султановна
  • Колесник Инга Михайловна
  • Бурда Юрий Евгеньевич
  • Алехин Сергей Александрович
  • Костина Дарья Александровна
  • Полтев Владимир Юрьевич
RU2751413C1
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ МОДИФИЦИРОВАННОГО ПЕРОКСИРЕДОКСИНА 2 ЧЕЛОВЕКА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ПОСЛЕДСТВИЙ ИШЕМИЧЕСКИ-РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК 2020
  • Гончаров Руслан Георгиевич
  • Новоселов Владимир Иванович
  • Шарапов Марс Галиевич
RU2747121C1
СРЕДСТВО ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТОРЕНАЛЬНОМ СИНДРОМЕ, ИНДУЦИРОВАННОМ ЧЕТЫРЕХХЛОРИСТЫМ УГЛЕРОДОМ, И СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТОРЕНАЛЬНОМ СИНДРОМЕ, ИНДУЦИРОВАННОМ ЧЕТЫРЕХХЛОРИСТЫМ УГЛЕРОДОМ 2004
  • Шиленок Иван Григорьевич
  • Панина Наталья Александровна
  • Мухина Ирина Васильевна
RU2290940C2
ПРИМЕНЕНИЕ СОЛЕЙ ЛИТИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 2008
  • Зоров Дмитрий Борисович
  • Сухих Геннадий Тихонович
  • Плотников Егор Юрьевич
  • Васильева Алена Константиновна
  • Кирпатовский Владимир Игоревич
  • Казаченко Александр Викторович
  • Хряпенкова Татьяна Геннадьевна
  • Исаев Николай Константинович
  • Зорова Любава Дмитриевна
  • Певзнер Ирина Борисовна
  • Марей Мария Владимировна
RU2409373C2
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РЕПЕРФУЗИОННОГО СИНДРОМА 2010
  • Тимербулатов Виль Мамилович
  • Фаязов Радик Радифович
  • Мехдиев Джамаладдин Иса-Оглы
  • Тимербулатов Шамиль Вилевич
  • Султанбаев Артур Уралович
  • Гареев Рустам Назирович
  • Ахмеров Руслан Римович
  • Сахаутдинов Раис Маратович
RU2424526C1

Реферат патента 2019 года Способ профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек карбамилированным дарбэпоэтином в эксперименте

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте. Лабораторным крысам-самцам линии Wistar при моделировании ишемически-реперфузионных повреждений почек путём наложения атравматичных зажимов на почечные ножки на 40 минут вводят карбамилированный дарбэпоэтин в дозе 50 мкг/кг подкожно в область холки за 24 часа до индукции ишемии. Оценку нефропротективных свойств проводят через 24 и 72 часа. Способ обеспечивает повышение эффективности профилактики ишемически-реперфузионных нарушений почек. 1 пр., 2 табл.

Формула изобретения RU 2 678 768 C1

Способ профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием карбамилированного дарбэпоэтина включает профилактику лекарственным средством путем однократного введения его раствора белым лабораторным животным с последующим моделированием патологии путем наложения атравматичных зажимов на почечные ножки на 40 минут с последующей реперфузией кровотока в почках, отличающийся тем, что в качестве лабораторных животных используют белых крыс линии Wistar, в качестве лекарственного средства используют карбамилированный дарбэпоэтин, вводимый в дозе 50 мкг/кг подкожно в область холки за 24 часа до моделирования ишемии, а оценку нефропротективных свойств проводят в динамике через 24 и 72 часа реперфузии.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2678768C1

РЕКОМБИНАНТНЫЙ СЛИТЫЙ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ БЕЛОК EPO-FC С ПРОДЛЕННЫМ ВРЕМЕНЕМ ПОЛУЖИЗНИ И ПОВЫШЕННОЙ ЭРИТРОПОЭТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ IN VIVO (ВАРИАНТЫ), ДИМЕРНАЯ БЕЛКОВАЯ КОНСТРУКЦИЯ, ДИМЕРНЫЙ БЕЛОК, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ), ВЕКТОР ЭКСПРЕССИИ, КЛЕТКА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕЛКА И СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ ЭРИТРОПОЭЗА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО 2007
  • Ван Хайтао
  • Ду Юн
  • Чжан Жуй
  • Сюй Цзин
  • Лю Лунбинь
RU2433181C2
WO2004012759 A2, 12.02.2004
КОСТИНА Д.А
и др
Роль фармакологического прекондиционирования при ишемических и реперфузионных повреждениях почек
Урология, 2017, N5, с
Способ подпочвенного орошения с применением труб 1921
  • Корнев В.Г.
SU139A1
CHEN X
et al.The administration of erythropoietin attenuates kidney injury induced by ischemia/reperfusion with increased activation of Wnt/β-catenin signaling
J Formos Med Assoc
Устройство для закрепления лыж на раме мотоциклов и велосипедов взамен переднего колеса 1924
  • Шапошников Н.П.
SU2015A1

RU 2 678 768 C1

Авторы

Костина Дарья Александровна

Покровская Татьяна Григорьевна

Покровский Михаил Владимирович

Гуреев Владимир Владимирович

Якушев Владимир Иванович

Пересыпкина Анна Александровна

Колесниченко Павел Дмитриевич

Даты

2019-02-01Публикация

2018-09-25Подача