АКТИВНЫЙ ЭНАНТИОМЕР ДОДЕЦИЛ 2-(N,N-ДИМЕТИЛАМИНО)-ПРОПИОНАТА Российский патент 2019 года по МПК A61K31/221 A61K31/4439 A61K47/18 

Область техники

Настоящее изобретение относится к энантиомерам додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата (DDAIP) и, в частности, его R-энантиомеру.

Уровень техники

Преимущества трансдермальной доставки лекарственного средства перед другими способами введения лекарственного средства хорошо известны. Действуя «в одиночку», большинство лекарственных средств не достаточно проникают в кожу или другие мембраны для обеспечения терапевтических уровней доставки лекарственного средства. Кожа, особенно наружный слой (роговой слой), обеспечивает труднопреодолимый барьер для проникновения большинства веществ. Для преодоления естественного защитного барьера кожи составы лекарственных средств для топического применения, как правило, содержат вещество, способствующее проникновению через кожу. Вещества, способствующие проникновению через кожу, также могут называться усилителями абсорбции, ускорителями, адъювантами, солюбилизаторами, активаторами сорбции и т.д. Независимо от названия, такие агенты служат для улучшения абсорбции лекарственного средства через кожу. Идеальные вещества, способствующие проникновению, не только увеличивают поступление лекарственного средства через кожу, но и при этом не раздражают, не сенсибилизируют или не повреждают кожу. Кроме того, идеальные вещества, способствующие проникновению, не должны оказывать неблагоприятного влияния на стабильность активного лекарственного средства, физическую стабильность лекарственной формы (например, крема или геля) или косметическое качество композиции для топического применения.

Широкий спектр соединений был оценен с точки зрения эффективности в отношении увеличения проникновения лекарственных средств через кожу, а также усиления проникновения через другие биологические мембраны (например, выстилку желудка, тонкую кишку, толстую кишку, ноготь пальца руки, ноготь пальца ноги и т.д.). См., например, Büyüktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Ghosh Т.К., Pfister W.R., Yum S.I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IL (1997), представляющий обзор применения и тестирования различных веществ, способствующих проникновению через кожу.

Из многих оцениваемых групп соединений несколько рацемических алкил-(N,N-дизамещенный амино алканоат)-эфиров оказались перспективными в качестве веществ, способствующих проникновению. Из алкил-(N,N-дизамещенный-аминоалканоат)-эфиров рацемическая (R,S) форма додецил-2-(N,N-диметиламино)пропионата (DDAIP) оказалась наиболее перспективной благодаря ее подтвержденной биоразлагаемости. Для рассмотрения свойств DDAIP, способствующих проникновению, см. Büyüktimkin et al, Alkyl N,N-Disubstituted-Amino Acetates in Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H.I. and Smith H.E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, F.L. (1995).

Рацемическая форма DDAIP, которая также может называться додецил-2-метил-2-(N,N-диметиламино)ацетатом, имеющая следующую химическую формулу

,

является жидкостью при комнатной температуре, и представляет собой эффективное вещество, способствующее проникновению через кожу, для широкого спектра лекарственных средств. Рацемический DDAIP нерастворим в воде, но смешивается с большинством органических растворителей. Таблица I ниже содержит перечень других описанных свойств рацемического DDAIP.

Таблица I Физические свойства рацемического DDAIP Молекулярная масса 285,47 Номер CAS 149196-89-4 Физическая форма Прозрачная бесцветная жидкость Температура замерзания -17,5°C Температура кипения 142-144°C/0,1 мм рт,ст, Вязкость 7,32 сантистоксов при 23°C Коэффициент преломления (nD) 1,4435 при 24,5°C Удельная плотность (D₂₃) 0,85

Также были получены соли рацемического DDAIP, включая кристаллические соли, и они являются эффективными в качестве веществ, способствующих проникновению. В патенте США №6118020, полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки, описано получение и оценка некоторых наиболее предпочтительных кристаллических солей DDAIP.

Энантиомерно обогащенные формы DDAIP (т.е. DDAIP в преимущественно S- или преимущественно R-конфигурации) до этого не были оценены в качестве веществ, способствующих проникновению через мембрану.

Краткое описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены энантиомерно усиленные формы додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата (DDAIP), которые находятся преимущественно в 2R-конфигурации или 2S-конфигурации. 2R-DDAIP демонстрирует повышенную активность в отношении облегчения переноса веществ (например, фармацевтически активного соединения) через биологическую мембрану или ткань по сравнению с таким же количеством рацемического DDAIP или S-DDAIP со схожей или такой же энантиомерной чистотой. Структурные формулы 2R-DDAIP и 2S-DDAIP приведены ниже.

Для удобства DDAIP, находящийся преимущественно в 2R-энантиомерной конфигурации, будет обозначаться в настоящем описании «R-DDAIP», независимо от уровня энантиомерной чистоты вещества. Подобным образом в настоящем описании «S-DDAIP» относится к DDAIP, обогащенному 2S-энантиомером, независимо от энантиомерной чистоты вещества.

В предпочтительном варианте реализации R-DDAIP и S-DDAIP имеют энантиомерную чистоту, составляющую по меньшей мере примерно 70%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 80%.

R-DDAIP и S-DDAIP могут находиться в форме свободного основания или форме соли (например, кристаллической соли). Соли DDAIP согласно настоящему изобретению включают соли присоединения неорганической кислоты, такие как соли присоединения соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной и азотной кислоты, а также соли присоединения органической кислоты, такие как соли присоединения уксусной, бензойной, салициловой, гликолевой, янтарной, никотиновой, винной, малеиновой, яблочной, памовой, метансульфоновой, циклогексансульфаминовой, пикриновой и молочной кислоты. Предпочтительные кристаллические соли DDAIP представляют собой гидрохлорид DDAIP и дигидросульфат DDAIP.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ облегчения проникновения или переноса фармацевтически активного соединения через или сквозь биологическую мембрану или ткань. Указанный способ включает приведение указанной мембраны или ткани в контакт с фармацевтически активным соединением в присутствии DDAIP, находящимся преимущественно в R-энантиомерной конфигурации.

Краткое описание чертежей

ФИГ.1 представляет собой сравнительный график зависимости концентрации лансопразола (lansoprazole) в плазме крови от времени после введения дозы, полученный у мышей, которым перорально вводили водный раствор, содержащий примерно 10 миллиграммов на миллилитр (мг/мл) лансопразола и примерно 20 масс.% R-DDAIP или S-DDAIP, в дозе лансопразола, составляющей примерно 10 миллиграммов на килограмм (мг/кг).

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации

Тогда как настоящее изобретение допускает варианты реализации во многих различных формах, предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения описаны ниже. Однако следует понимать, что настоящее описание должно рассматриваться как иллюстрация принципов настоящего изобретения, и оно не ограничивает настоящее изобретение конкретными проиллюстрированными вариантами реализации.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложен способ облегчения переноса фармацевтически активного соединения через биологическую мембрану или ткань. Указанный способ включает приведение указанной мембраны или ткани в контакт с фармацевтически активным соединением в присутствии 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата, имеющего энантиомерную чистоту по меньшей мере примерно 70%. Предпочтительно, 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионат имеет энантиомерную чистоту, составляющую по меньшей мере примерно 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно 90, 95 или 98%. В настоящем описании термин «энантиомерная чистота» относится к мольному проценту указанного энантиомера в веществе, определенному любым подходящим способом (например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией, оптическим вращением и т.п.).

В предпочтительном варианте реализации указанное облегчение включает увеличение поступления фармацевтически активного соединения в кровоток млекопитающего при пероральном введении, когда раствор фармацевтически активного соединения и 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата вводят указанному млекопитающему, по сравнению с поступлением, наблюдаемым в случае 2S-додецил-2-(N,N-диметиламино)пропионата при том же уровне дозы и с такой же или схожей энантиомерной чистотой.

В способах согласно настоящему изобретению R-DDAIP может быть использован в форме свободного основания или в виде соли (например, кристаллической соли). Предпочтительно, R-DDAIP и фармацевтически активное вещество совместно вводят в растворе, предпочтительно растворе на водной основе.

Рацемический DDAIP может быть удобным образом получен путем переэтерификации этил-2-(N,N-диметиламино)пропионата. Для этого этил-2-(N,N-диметиламино)пропионат нагревают с 1-додеканолом в присутствии катализатора переэтерификации.

Для данной цели доступен широкий спектр катализаторов переэтерификации. Предпочтительными являются основные катализаторы переэтерификации, такие как алкоксиды щелочных металлов, например, метоксид натрия, метоксид калия и т.п. Другие подходящие основные катализаторы для переэтерификации представляют собой н-бутиллитий, цианид калия и т.п.

Способ получения таких солей DDAIP присоединения кислоты включает смешивание DDAIP с выбранной кислотой в присутствии несмешивающегося с водой растворителя с образованием осадка в виде соли, а затем извлечение указанного осадка в виде соли из раствора. DDAIP смешивают с выбранной кислотой при регулируемой температуре в диапазоне от примерно 10 до примерно -10°C. Указанный несмешивающийся с водой растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, более предпочтительно гексан.

Кристаллические соли додецил-2-(N,N-диметиламино)пропионата (DDAIP), включая R-DDAIP, присоединения кислоты могут быть неорганическими, а также органическими. Типичные неорганические соли присоединения кислоты включают соли DDAIP присоединения соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной кислоты и их сольваты. Типичные органические соли присоединения кислоты включают соли присоединения уксусной, бензойной, салициловой, гликолевой, янтарной, никотиновой, винной, малеиновой, яблочной, памовой, метансульфоновой, циклогексансульфаминовой, пикриновой и молочной кислоты, а также их соответствующие сольваты.

Получение алкил-2-(N,N-дизамещенный амино)-алканоатов, таких как DDAIP, хорошо известно в данной области техники, см., например, патент США №4980378 Wong et al., содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки в той степени, которая не является противоречащей.

R-DDAIP и S-DDAIP могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, указанные энантиомеры могут быть получены из рацемического DDAIP способами хирального разделения, которые хорошо известны в данной области техники. Предпочтительно, R-DDAIP получают из подходящим образом N-защищенного D-аланина (например, N-бензилоксикарбонил-защищенного D-аланина) путем этерификации с додеканолом, удаления защитной группы и восстановительного метилирования аминогруппы (например, путем гидрирования в присутствии формальдегида). S-DDAIP может быть получен из L-аланина подобным образом. Выбор подходящей защитной группы находится в рамках компетенции специалиста в данной области техники и, в целом, будет определяться условиями, используемыми в реакции этерификации (т.е. защитная группа должна оставаться на месте во время этерификации) и должна быть удаляемой в условиях, которые не будут влиять на эфир или рацемизировать продукт.

Некоторые аспекты настоящего изобретения проиллюстрированы следующими неограничивающими примерами.

Пример 1: Получение R-DDAIP и S-DDAIP

R- и S-энантиомеры DDAIP синтезировали следующим образом. В случае S-энантиомера в синтезе использовали N-бензилоксикарбонил-защищенный L-аланин, тогда как R-энантиомер получали из соответствующего защищенного D-аланина. Вещества, представляющие собой бензилоксикарбонил-аланин, этерифицировали с додеканолом в толуоле с азеотропным удалением воды с обратным холодильником. Добавляли несколько капель концентрированной серной кислоты с доведением реакции этерификации до завершения. С каждого вещества снимали бензилоксикарбонильную защитную группу путем гидрирования с получением хорошего выхода первичного аминосоединения. После завершения снятия защитных групп добавляли 37% формальдегид и продолжали гидрирование до завершения восстановительного метилирования аминогруппы. Неочищенные продукты очищали путем колоночной хроматографии и дополнительно очищали путем кристаллизации гидрохлоридных солей в ацетоне. Формы свободного основания R-DDAIP и S-DDAIP получали путем добавления раствора бикарбоната натрия к соответствующим солям и экстракции свободного основания в метил-трет-бутиловый эфир. Затем растворитель удаляли с получением продукта R-DDAIP или S-DDAIP соответственно. Чистота продуктов по данным газохроматографического анализа составляла более примерно 98% в каждом случае. L-аланин и D-аланин, используемые в методике, описанной выше, были по существу >99 процентов энантиомерно чистыми. Соответственно, считается, что полученные S-DDAIP и R-DDAIP являются по меньшей мере более чем на 80 процентов энантиомерно чистыми, также наиболее вероятно более чем на 99 процентов энантиомерно чистыми, т.к. неизвестно, чтобы условия, используемые в их синтезе, вызывали рацемизацию.

Пример 2: Усиление абсорбции лансопразола при пероральном введении

Лансопразол (№ CAS 103577-45-3) представляет собой хорошо известный ингибитор протонного насоса, используемый в ряде отпускаемых по рецепту и отпускаемых без рецепта лекарственных средств для лечения симптомов изжоги и желудочного рефлюкса. Самцам мышей C57BL/6J (Jackson Labs, США) массой от примерно 25 до примерно 30 г вводили через желудочный зонд (перорально) свежеприготовленные растворы примерно 2 мг/мл лансопразола и примерно 20 масс.% свободного основания либо R-DDAIP, либо S-DDAIP в воде. Указанные растворы вводили утром после кормления. Двум группам мышей (n=3) перорально вводили один раз растворы лансопразола в дозе лансопразола, составляющей примерно 10 мг/кг. Объем введения через зонд составлял примерно 5 мл/кг для всех групп. Образцы крови забирали из щек в моменты времени, составляющие 0,5 часа, 1 час и 2 часа, при этом последний образец через 4 часа получали путем сердечной пункции после эвтаназии изофлураном. Все образцы крови собирали в пробирки, содержащие K₂EDTA, и перерабатывали в плазму в центрифуге 4°C в течение примерно 10 минут после забора. Образцы плазмы хранили при примерно -80°C до количественного определения путем анализа ЖХ/МС/МС. Аналитические данные суммированы в графическом формате на ФИГ.1. Результаты на ФИГ.1 показывают, что R-DDAIP неожиданно примерно в 2,7 раза более эффективно увеличивал внедрение лансопразола в кровоток при пероральном введении по сравнению с S-DDAIP, как определено по интегрированной площади под соответствующими кривыми зависимости концентрации в плазме крове от времени (ППК).

Вышеприведенное описание иллюстрирует настоящее изобретение, но не ограничивает его. Могут быть осуществлены многочисленные вариации и модификации в пределах истинного существа и объема настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу увеличения поступления лансопразола в кровоток млекопитающего при пероральном введении, включающему пероральное введение указанному млекопитающему раствора лансопразола в присутствии 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата или его соли, имеющего энантиомерную чистоту по меньшей мере 70%, к фармацевтическому раствору для перорального введения, содержащему лансопразол в смеси с 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионатом или его солью, и к смеси лансопразола и 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата или его соли. Группа изобретений обеспечивает увеличение поступления лансопразола в кровоток млекопитающего при пероральном введении. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 2 пр.

1. Способ увеличения поступления лансопразола в кровоток млекопитающего при пероральном введении, включающий пероральное введение указанному млекопитающему раствора лансопразола в присутствии 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата или его соли, имеющего энантиомерную чистоту по меньшей мере 70%.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионат имеет энантиомерную чистоту по меньшей мере 80%.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионат имеет энантиомерную чистоту по меньшей мере 98%.

4. Способ по п. 1, в котором указанная соль выбрана из группы, состоящей из солей присоединения соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной и азотной кислоты.

5. Способ по п. 1, в котором указанная соль выбрана из группы, состоящей из солей присоединения уксусной, бензойной, салициловой, гликолевой, янтарной, никотиновой, винной, малеиновой, яблочной, памовой, метансульфоновой, циклогексансульфаминовой, пикриновой и молочной кислоты.

6. Фармацевтический раствор для перорального введения, содержащий лансопразол в смеси с 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионатом или его солью, где указанный 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионат имеет энантиомерную чистоту от 70% до 98%.

7. Фармацевтический раствор по п. 6, где указанный 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионат имеет энантиомерную чистоту по меньшей мере 80%.

8. Фармацевтический раствор по п. 6, где указанный 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионат имеет энантиомерную чистоту по меньшей мере 90%.

9. Фармацевтический раствор по п. 6, где указанный 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионат имеет энантиомерную чистоту 98%.

10. Фармацевтический раствор по п. 6, где указанная соль выбрана из группы, состоящей из солей присоединения соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной и азотной кислоты.

11. Фармацевтический раствор по п. 6, где указанная соль выбрана из группы, состоящей из солей присоединения уксусной, бензойной, салициловой, гликолевой, янтарной, никотиновой, винной, малеиновой, яблочной, памовой, метансульфоновой, циклогексансульфаминовой, пикриновой и молочной кислоты.

12. Смесь лансопразола и 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата или его соли для увеличения поступления лансопразола в кровоток при пероральном введении, где указанный 2R-додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионат имеет энантиомерную чистоту от 70% до 98%.