СПОСОБ ОБУСЛОВЛЕННОЙ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ АСИММЕТРИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ ЗАМЕЩЕННЫХ 2H-ХРОМЕН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Российский патент 2023 года по МПК C07D311/58 C07D311/40 C07D311/04 

Область, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу преобразования смеси изомера замещенной 2H-хромен-3-карбоновой кислоты в желаемый оптический изомер с высоким энантиомерным избытком и с отличными химическими выходами. Настоящее изобретение, как правило, осуществляют через фракционную кристаллизацию диастереомерной хиральной аминовой соли с последующей фото-эпимеризацией с определенной длиной волны УФ-излучения, пока маточный раствор не достигнет диастереомерных солей рацемических кислот, где твердые частицы желаемого оптического изомера получают с высокими оптическими и химическими выходами. Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к способу получения желаемого изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты.

Предпосылки создания изобретения

[0002]

Замещенные 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновые кислоты и их производные описаны в патенте США № 6034256 (также описаны в EP 0977748, JP 4577534, CN 1196692 или KR 100538258). Замещенные 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновые кислоты имеют хиральный центр в 2-положении 2Н-хромена (2Н-1-бензопиран). Кольцевой атом углерода хирального центра связан с четырьмя функциональными группами. Две из этих четырех функциональных групп представляют собой атом водорода и трифторметильную ("CF₃") группу. Две другие из этих четырех функциональных групп представляют собой атом кислорода и sp² атом углерода в 3-положении 2H-хромена.

[0003]

Хиральные замещенные 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновые кислоты включают энантиомеры, имеющие либо (S)-, либо (R)-конфигурацию четырех функциональных групп, которые связаны с атомом углерода хирального центра. (S)- и (R)- конфигурации представляют собой трехмерную ориентацию четырех функциональных групп вокруг атома углерода хирального центра. Энантиомеры, имеющие либо (S)-, либо (R)-конфигурацию вокруг атома углерода хирального центра, связанного с 2-трифторметильной группой, указаны как (2S)- и (2R)-энантиомеры, соответственно. (2S)-энантиомер является антиподом (т.е. не совпадающим при наложении зеркальным отображением) (2R)-энантиомера и наоборот.

[0004]

Как правило, (2S)- и (2R)-энантиомеры замещенных 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновых кислот физически и химически идентичны друг другу, за исключением того, как они вращают плоскополяризовнный свет и как они взаимодействвуют с другими хиральными молекулами, такими как биологические ферменты, рецепторы и т.п. (2S)- и (2R)-энантиомеры замещенных 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновых кислот являются более сильными ингибиторами фермента циклооксигеназы-2 ("COX-2"), чем фермента циклооксигеназы-1 ("COX-1"). Эти энантиомеры представляют собой 3-е поколение "ингибиторов COX-2".

[0005]

Типично, что касается конкретного соединения, либо (2S)-, либо (2R)-энантиомер демонстрирует (a) более высокую активность в отношении COX-2, (b) большую селективность в отношении COX-2-по сравнению с COX-1, или (c) разные метаболические профили в препаратах микросом печени. Иногда это (2S)-энантиомер, а в других случаях это (2R)-энантиомер, в зависимости от конкретного рассматриваемого соединения, который обладает более сильной или селективной ингибиторной активностью или лучшим метаболическим профилем. В зависимости от силы или селективности ингибиторных активностей, метаболического профиля или других биологических активностей конкретного рассматриваемого соединения, (2S)-энантиомер является предпочтительным для разработки лекарственного средства в некоторых случаях, а (2R)-энантиомер является предпочтительным в других случаях.

[0006]

Замещенные 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновые кислоты синтезируются в виде рацемической смеси, поскольку коммерчески жизнеспособный прямой энантиоселективный синтез еще не разработан. Чтобы получить многокилограммовые количества конкретного энантиомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в качестве терапевтического средства, смесь энантиомера и его антипода, возможно, необходимо разделить энантиоселективной фракционной кристаллизацией с хиральным вспомогательным веществом и/или энантиоселективной многоколоночной хроматографией на хиральной неподвижной фазе (см. "Enantioselective Separation Method. {PL 1} Патентная публикация США номер US 2006/0020022 A1 и {PL 3} Патентная публикация США номер US 2006/0016683 A1)).

[0007]

Целью этих методов энантиоселективного разделения является получение в конечном итоге желаемого энантиомера с высоким (предпочтительно > 99,0%) энантиомерным избытком ("э.и."). Однако теоретически максимальный выход составляет 50%, так как остальное составляет его антипод, который нельзя использовать. Таким образом, энантиоселективное разделение является экономическим недостатком. Фактически, энантиоселективная фракционная кристаллизация рацемической смеси некоторых замещенных 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновых кислот с хиральным вспомогательным веществом описана в примерах 66 и 67 патента США №6034256 с целью получения соответствующих (2S)-энантиомеров. Хотя выходы (как теоретический выход) соответствующих (2S)-карбоновых кислот после многократной кристаллизации и экстракции составляли 45% и 59%, соответственно, выходы (как фактические выходы) соответствующих рацемических карбоновых кислот составляли 23% и 29%, соответственно.

[0008]

В случае соединения (S)-6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты по настоящему изобретению фактический выход при использовании известного традиционного метода оптического разделения составляет приблизительно 20%, хотя идеальный выход оптического разделения составляет максимум 50%.

[0009]

Соответственно, существует необходимость в экономически эффективном способе эффективного получения энантиомеров, предпочтительно замещенной 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты, которая дает предпочтительный энантиомер с высоким выходом (например, >70%) и энантиомерным избытком (например, по меньшей мере 95% э.и.). Способ получения более предпочтительного энантиомера может включать энантиоселективную фракционную кристаллизацию, энантиоселективную хроматографию и/или необязательную стадию, которая преобразует менее предпочтительный энантиомер в новую смесь энантиомеров, и последующую стадию рециркуляции, которая разделяет новую смесь энантиомеров, тем самым получая из менее предпочтительного энантиомера дополнительные количества более предпочтительного энантиомера. Как правило, фракционная кристаллизация может быть гораздо более экономичной и экологически благоприятной, чем хроматография.

[0010]

Настоящее изобретение обеспечивает новый и экономически эффективный способ преобразования изомерной смеси, предпочтительно замещенной 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты, в желаемый изомер. Способ заключается в динамическом разделении хиральной аминовой соли(солей), используя различия в растворимости диастереомерных солей в данной системе растворителей, при облучении ультрафиолетовым светом, способным влиять на эпимеризацию (рацемизацию). В этом способе, обычно называемом "кристаллизационно-индуцированная асимметрическая трансформация (CIAT)”, эпимеризация или рацемизация обоих изомеров, т.е. энантиомеров, происходит во время процесса разделения. Теоретически все рацематы преобразуются в соответствующие желаемые энантиомеры.

Перечень цитируемых документов

Патентная литература

[0011]

{PL 1} Патентная публикация США № US 2006/0020022 A1

{PL 2} Патент США №6034256

{PL 3} Патентная публикация США номер US 2006/0016683 A1)

Сущность изобретения

Техническая задача

[0012]

Настоящее изобретение обеспечивает эффективный способ для получения желаемого оптического изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты.

[0013]

Способ по настоящему изобретению относится к асимметрической трансформации для обогащения желаемого изомера замещенной 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты относительно нежелательного изомера путем индуцированной светом и обусловленной растворимостью асимметрической трансформации.

[0014]

Способ, описанный как часть настоящего изобретения, можно использовать для получения ингибиторов циклооксигеназы-2 (COX-2), раскрытых в патенте США №6034256, которые могут быть полезны для лечения COX-2-опосредованных расстройств, таких как воспаление, связанные с воспалением расстройства, боль, рак, лихорадка, остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, астма, волчанка и псориаз, дисменорея, преждевременные роды, подагра, анкилозирующий спондилит, бурсит, тепловой ожог, растяжение связок, ушиб и т.д.

Решение задачи

[0015]

Изобретение обеспечивает следующее:

[1] Способ для получения желаемого изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, который отличается тем, что включает:

(a) контактирование замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты с хиральным амином с образованием солей, где хиральный амин выбран таким образом, чтобы растворимость аминовой соли нежелательной замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты была больше, чем у аминовой соли желаемой замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, и

(b) облучение смеси ультрафиолетовым (УФ) светом, где облучение повышает количество менее растворимой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в смеси.

[0016]

[2] Способ по п. 1, включающий:

(a) в растворителе или смеси растворителей, контактирование замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты с хиральным амином с образованием солей, которые частично нерастворимы в выбранных реакционных условиях в смеси, где хиральный амин выбран таким образом, чтобы растворимость аминовой соли нежелательной замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты была больше, чем у аминовой соли желаемой замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в выбранных условиях;

(b) облучение смеси источником ультрафиолетового (УФ) света в выбранных условиях, где облучение повышает количество менее растворимой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в смеси;

(c) поддержание облучения в течение периода времени, эффективного для повышения количества желаемой хиральной аминовой соли изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

(d) выделение желаемой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты фильтрованием осажденного вещества; и

(e) выделение свободной формы желаемой хиральной замещенной-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты из хиральной аминовой соли путем обработки кислотой.

[0017]

[3] Способ в соответствии с [1] или [2], где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота представлена следующей формулой I:

{Хим. формула 1}

где R¹ представляет собой одно или несколько, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆-алкила или дейтеро-C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила или дейтеро-C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила или дейтеро-C₂-C₆-алкинила, C₁-C₆-алкокси или дейтеро-C₁-C₆-алкокси, C₃-C₆-циклоалкила, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₁-C₆-галогеналкоксиа и циано.

[0018]

[4] Способ в соответствии с любым из [1]-[3], где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из следующих соединений:

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-5,7-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6,8-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

8-этил-6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота

6-бром-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и

6-бром-8-(метил-D3)-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота.

[0019]

[5] Способ в соответствии с любым из [1]-[4], где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота представляет собой 6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновую кислоту.

[0020]

[6] Способ в соответствии с любым из [1]-[5], где хиральный амин выбран из группы, состоящей из (S)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанола, (R)-(+)-2-амино-3-фенил-1-пропанола, L-фенилаланинола, D-фенилаланинола, (1R,2R)-(-)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиола, (1S,2S)-(+)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиола, (S)-(-)-N-бензил-альфа-метилбензиламина, (R)-(+)-N-бензил-альфа-метилбензиламина, (R)-(+)-1-(1-нафтил)этиламина, (S)-(-)-1-(1-нафтил)этиламина, (R)-(-)-2-пирролидинметанола, (S)-(+)-2-пирролидинметанола, L-фенилаланинамида, D-фенилаланинамида, (+)-цинхонина, (-)-цинхонина, (-)-цинхонидина и (+)-цинхонидина.

[0021]

[7] Способ в соответствии с любым из [1]-[6], где температура смеси для трансформации находится в пределах от около -30°C до около 160°C.

[0022]

[8] Способ в соответствии с любым из [1]-[7], где облучение УФ-светом осуществляют с использованием УФ-света, имеющего длину волны от около 210 нм до около 450 нм.

[0023]

[9] Способ в соответствии с любым из [1]-[8], где облучение УФ-светом осуществляют с использованием УФ-света, имеющего длину волны от около 330 нм до около 390 нм.

[0024]

[10] Способ в соответствии с любым из [1]-[9], где растворимость соли нежелательного энантиомера в 1,2 раза или более больше, чем соли желаемого энантиомера.

[0025]

[11] Способ асимметрической трансформации для обогащения желаемого изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, который отличается тем, что включает:

(a) контактирование замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты с хиральным амином с образованием солей, где хиральный амин выбран таким образом, чтобы растворимость аминовой соли нежелательной замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты была больше, чем у аминовой соли желаемой замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, и

(b) облучение трансформируемой смеси ультрафиолетовым (УФ) светом, где облучение повышает количество менее растворимой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в трансформируемой смеси.

[0026]

[12] Способ в соответствии с [11], включающий:

(a) в растворителе или смеси растворителей, контактирование замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты с хиральным амином с образованием солей, которые частично нерастворимы в выбранных реакционных условиях в трансформируемой смеси, где хиральный амин выбран таким образом, чтобы растворимость аминовой соли нежелательной замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты была больше, чем у аминовой соли желаемой замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в выбранных условиях;

(b) облучение трансформируемой смеси источником ультрафиолетового (УФ) света в выбранных условиях, где облучение повышает количество менее растворимой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в трансформируемой смеси;

(c) поддержание облучения в течение периода времени, эффективного для повышения количества желаемой хиральной аминовой соли изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

(d) выделение желаемой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты фильтрованием осажденного вещества; и

(e) выделение свободной формы желаемой хиральной замещенной-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты из хиральной аминовой соли путем обработки кислотой.

[0027]

[13] Способ в соответствии с [11] или [12], где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота представлена следующей формулой I:

{Хим. формула 2}

где R¹ представляет собой одно или несколько, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆-алкила или дейтеро-C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила или дейтеро-C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила или дейтеро-C₂-C₆-алкинила, C₁-C₆-алкокси или дейтеро-C₁-C₆-алкокси, C₃-C₆-циклоалкила, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₁-C₆-галогеналкокси и циано.

[0028]

[14] Способ в соответствии с любым из [11]-[13], где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из следующих соединений:

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-5,7-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6,8-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

8-этил-6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота

6-бром-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и

6-бром-8-(метил-D3)-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота.

[0029]

[15] Способ в соответствии с любым из [11]-[14], где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота представляет собой 6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновую кислоту.

[0030]

[16] Способ в соответствии с любым из [11]-[15], где хиральный амин выбран из группы, состоящей из (S)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанола, (R)-(+)-2-амино-3-фенил-1-пропанола, L-фенилаланинола, D-фенилаланинола, (1R,2R)-(-)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиола, (1S,2S)-(+)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиола, (S)-(-)-N-бензил-альфа-метилбензиламина, (R)-(+)-N-бензил-альфа-метилбензиламина, (R)-(+)-1-(1-нафтил)этиламина, (S)-(-)-1-(1-нафтил)этиламина, (R)-(-)-2-пирролидинметанола, (S)-(+)-2-пирролидинметанола, L-фенилаланинамида, D-фенилаланинамида, (+)-цинхонина, (-)-цинхонина, (-)-цинхонидина и (+)-цинхонидина.

[0031]

[17] Способ в соответствии с любым из [11]-[16], где температура смеси для трансформации находится в пределах от около -30°C до около 160°C.

[0032]

[18] Способ в соответствии с любым из [11]-[17], где облучение УФ-светом осуществляют с использованием УФ-света, имеющего длину волны от около 210 нм до около 450 нм.

[0033]

[19] Способ в соответствии с любым из [11]-[18], где облучение УФ-светом осуществляют с использованием УФ-света, имеющего длину волны от около 330 нм до около 390 нм.

[0034]

[20] Способ в соответствии с любым из [11]-[19], где растворимость соли нежелательного энантиомера в 1,2 раза или более больше, чем соли желаемого энантиомера.

Краткое описание чертежей

[0035]

{Фиг. 1}

Фиг. 1 представляет схематическую иллюстрацию порядка осуществления диастереомерного разделения (a) и асимметрической трансформации по настоящему изобретению (b).

[0036]

{Фиг. 2}

Фиг. 2 представляет схематическую иллюстрацию индуцированной кристаллизацией асимметрической трансформации (CIAT). (a) Индуцированная кристаллизацией энантиомерная трансформация (CIET), R и S являются энантиомерами. (b) Индуцированная кристаллизацией диастереомерная трансформация (CIDT), A и B являются диастереомерами.

[00357]

{Фиг. 3}

Фиг. 3 представляет схематическую иллюстрацию индуцированной кристаллизацией асимметрической трансформации.

[00358]

{Фиг. 4}

Фиг. 4 представляет схематическую иллюстрацию асимметрической трансформации обогащения желаемого изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты.

[0039]

{Фиг. 5}

Фиг. 5 представляет ¹H-ЯМР спектры 6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты и (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанольной соли в метаноле-d₄ (т.е. CD₃OD).

[0040]

{Фиг. 6}

Фиг. 6 представляет ¹⁹F-ЯМР спектры 6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты и (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанольной соли в метаноле-d₄ (т.е. CD₃OD).

Описание вариантов осуществления

[0041]

Настоящее изобретение не использует оптическое разделение, но обеспечивает способ получения оптически активной карбоновой кислоты из ее рацемата с высоким выходом и высокой оптической чистотой путем использования разницы в растворимости диастереомерных солей рацемической карбоновой кислоты и оптически активного амина под воздействием ультрафиолетового излучения, способного влиять на эпимеризацию. Кроме того, используя вместо этого другой энантиомер оптически активного амина, можно получить другой энантиомер карбоновой кислоты. Предпочтительной особенностью настоящего способа является то, что одно оптически активное вещество может быть получено из рацемата с высоким выходом 80% и более. Это резко контрастирует с известным обычным оптическим разделением, в котором верхний предел выхода составляет 50% или менее.

[0042]

Энантиомеры являются стереоизомерами с несовпадающими при наложении зеркальными отображениями. Энантиомеры одинаковы по всем своим химическим и физическим свойствам в ахиральной среде, за исключением их оптического вращения, поскольку они вращают плоскость поляризованного света на равные величины в противоположных направлениях. Напротив, диастереомеры отличаются друг от друга по своим химическим и физическим свойствам, таким как температура плавления и кипения, плотность, растворимость, теплота образования и свободные энергии Гиббса.

[0043]

В данном способе рацемическую карбоновую кислоту преобразуют в пару диастереомерных солей с оптически чистым амином. Таким образом, образовавшиеся две соли являются уже не энантиомерами друг друга, а диастереомерами. Различия в растворимости между диастереомерными солями используются для получения оптически активного вещества. Хиральную соль, полученную представленным способом, можно разложить с получением свободной карбоновой кислоты, обработав подходящей сильной кислотой, то есть кислотой более сильной, чем та, которая преобразуется. Для разложения соли, как правило, используют минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота (HCl), серная кислота (H₂SO₄), фосфорная кислота (H₃PO₄), бромистоводородная кислота (HBr), перхлорная кислота (HClO₄), п-толуолсульфоновая кислота (TsOH), метансульфоновая кислота (MsOH или CH₃SO₃H), трифторметансульфоновая кислота (CF₃SO₃H) и т.д., в соответствии с традиционным способом.

[0044]

Таким образом, данный способ может быть применен к любым карбоновым кислотам рацемата, представленным формулой I, которые, как известно, могут быть фото-изомеризованы. Авторы изобретения объясняют это следующим образом, используя теоретические предпосылки и примеры нескольких рацематов.

[0045]

Фотоизомеризация 2Н-1-бензопиранового производного

Фотоизомеризация представляет собой преобразование соединения из одного изомера в другой под действием света, где происходит образование фотоизомера. Фотохромная реакция 2H-1-бензопирана (2H-хромена) известна в данной области техники (например, J. Am. Chem. Soc., 1966, 88 (24), pp 5931-5933 и J. Phys. Chem., 1967, 71 (12), pp 4045-4048), как показано ниже. То есть осуществляют раскрытие бензопиранового кольца под действием УФ-облучения (hv₁) с получением соответствующего промежуточного диенона, и замыкание кольца диенона осуществляют путем облучения видимым светом (hv₂) или нагреванием (Δ) с получением бензопиранного кольца, как описано на схеме 1. Таким образом, для фотоизомеризации бензопиранов необходимы две стадии -раскрытие кольца и последующее замыкание кольца.

[0046]

{Хим. формула 3}

Схема 1: Фотохромная реакция бензопирана.

[0047]

Считается, что фотоизомеризация, то есть фоторацемизация замещенной 2Н-хромен-3-карбоновой кислоты по настоящему изобретению, протекает по тому же механизму, как показано на схеме 2. Диеноновое промежуточное соединение на схеме 2 хорошо объясняет потерю хиральности в С-2 центре. Последующее замыкание кольца приводит к образованию рацемата, так как стадия замыкания кольца не является стереоселективной. Однако диеноновое промежуточное соединение не было выделено или обнаружено в ходе текущего исследования. Стадия замыкания кольца, вероятно, будет происходить гораздо быстрее, чем стадия раскрытия кольца в этом классе структур. Этот механизм применим к получению (RS)-формы рацемата из (S)- или (R)-изомера.

[0048]

{Хим. формула 4}

Схема 2: фоторацемизация замещенной 2Н-хромен-3-карбоновой кислоты.

[0049]

Диастереомерное разделение и ассиметрическая трансформация

Принцип, лежащий в основе оптического разделения путем обычного диастереомерного образования, как показано на Фиг. 1, раскрытый в Top Curr Chem (2007) 269: 83-132, заключается в том, что когда рацемат ((RS)-CpdA) взаимодействует с разделяющим агентом (например, (S)-CpdB) в растворителе, возникает диастереомерная пара (R)- и (S)-CpdA ⋅ (S)-CpdB, а затем наименее растворимый диастереомер (например, (S)-CpdA ⋅ (S)-CpdB) выделяют путем фракционной кристаллизации из разделяемого раствора (Фиг. 1(а)). В этом случае максимальный выход желаемого ((S)-CpdA) теоретически составляет лишь половину соответствующего рацемата ((RS)-CpdA).

[0050]

С другой стороны, асимметрическая трансформация диастереомеров по настоящему изобретению, как показано на Фиг. 1(b), характеризуется тем, что при взаимодействии (RS)-CpdA с разделяющим агентом (S)-CpdB в растворе в условиях эпимеризации фракционная кристаллизация менее растворимого (S)-CpdA ⋅ (S)-CpdB и эпимеризация более растворимого (R)-CpdA ⋅ (S)-CpdB в растворе происходят одновременно, и диастереомерная композиция смеси для асимметрической трансформации диастереомеров по настоящему изобретению, следовательно, значительно смещается к кристаллическому (S)-CpdA⋅ ⋅ (S)-CpdB в целом. Кроме того, когда растворитель постепенно удаляют во время реакции, это приводит к более благоприятному выходу. В настоящем случае почти все (RS)-CpdA ⋅ (S)-CpdB теоретически могут быть преобразованы в желаемый кристаллический (S)-CpdA ⋅ (S)-CpdB.

[0051]

Индуцированные кристаллизацией диастереомерные трансформации (CIDT), т.е. динамическая кристаллизация диастереомерной смеси с эпимеризацией

[0052]

Индуцированная кристаллизацией асимметрическая трансформация (CIAT), которая используется в настоящем изобретении, объединяет две методологии 1) динамической стереоизомеризации и 2) преимущественной кристаллизации (как показано на Фиг. 2), как раскрыто в Advances in Organic Crystal Chemistry Comprehensive Reviews 2015 и Chemical Reviews, 2006, 106 (7), 2711. Это практическая методология динамического конвергирования одной стереоизомерной формы из смеси стереоизомеров путем одновременной кристаллизации и стереоизомеризации в системе.

[0053]

CIAT можно разделить на две категории: одна представляет собой индуцированную кристаллизацией энантиомерную трансформацию (CIET), которая может разделить каждый энантиомер из рацематов путем динамической кристаллизации (Фиг. 2, а), а другая представляет собой индуцированную кристаллизацией диастереомерную трансформацию (CIDT), которая является динамической кристаллизацией диастереомерной смеси, включающей эпимеризацию (Фиг. 2(b)).

[0054]

Кроме того, предпочтительный способ по настоящему изобретению проиллюстрирован на Фиг. 3.

[0055]

Характеристика изобретения

Настоящее изобретение позволяет практически получать хирально замещенные 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновые кислоты с высоким энантиомерным избытком и высоким выходом. Способ включает преобразование рацемических замещенных 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновых кислот в энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые хиральные замещенные 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновые кислоты. Продукты, полученные этим способом, могут быть полезными промежуточными продуктами для получения активных фармацевтических ингредиентов (API), а также самими API. Способ прост и не требует ковалентного присоединения хиральной группы (хирального вспомогательного вещества), и его можно осуществить предпочтительно с использованием преобразования в одном реакционном сосуде. Кроме того, продукты получают с высоким выходом (например, >70%, предпочтительно >80%, более предпочтительно >90%, особенно предпочтительно >95%) и высоким энантиомерным избытком (например, >95%, предпочтительно >96%, более предпочтительно >97%, особенно предпочтительно >98% э.и.). Кроме того, способ экономичен, поскольку это способ в одном реакционном сосуде с минимальным использованием химических веществ. Процесс можно довести до высокой степени завершения, используя рацемическую карбоновую кислоту. Вспомогательный хиральный амин извлекают из полученного кислого водного раствора, когда соль разлагают для повторного получения целевой хиральной карбоновой кислоты. Таким образом, настоящее изобретение минимизирует затраты и уменьшает количество отходов.

[0056]

Трансформация рацемата замещенных 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновых кислот в один желаемый изомер замещенных 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновых кислот с более высокой энантиомерной чистотой начинается с пары диастереомерных солей (2S - и 2R-) рацемической замещенной 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты и хирального амина. См. Фиг. 4.

[0057]

Заместители, обозначенные на Фиг. 4 как "R_L и R_S", представляют собой соответственно большую группу и меньшую группу. Все вещества, т.е. рацемическую карбоновую кислоту и хиральный амин в качестве разделяющего реагента сначала растворяют в растворителе полностью, как правило, при температуре от около 10°С до около 160°С, предпочтительно, от около 10°С до 120°С, более предпочтительно от около 20°C до около 85°С. Когда осаждение твердых частиц соли завершается после охлаждения смеси указанных выше веществ и растворителя, обычно при температуре от -10°С до 50°С, предпочтительно от около -5°С до 45°С, более предпочтительно от около 0°С до 40°с, осуществляют способ эпимеризации в виде суспензии под воздействием ультрафиолетового облучения при перемешивании при соответствующей температуре (например, от около -10°С до около 160°С, предпочтительно от около -10°С до 100°С, более предпочтительно от около 0°С до около 80°С, особенно предпочтительно от около 0°С до около 50°С), в результате чего желаемый изомер ((2S)-Соль в примере, показанном на Фиг. 4) менее растворим, чем нежелательный изомер (2R)-Соль в системе растворителей способа.

[0058]

Способ по настоящему изобретению является гибким и, как ожидается, будет применим к широкому спектру соединений, где диастереомерные соли наименее растворимы по сравнению с соответствующей кислотой или хиральным амином и демонстрируют некоторую степень различий растворимости между парой диастереомерных солей в данном растворителе. Настоящее изобретение также демонстрирует, что медленное добавление хирального амина к рацемической кислоте в данном растворителе при УФ-облучении при комнатной температуре успешно преобразовывает смесь диастереомерных солей в соль желаемого отдельного энантиомера с высоким химическим выходом.

[0059]

Из-за дифференциальной растворимости диастереомерных солей осадок обогащается желаемым диастереомером (2S)-солью, в то время как супернатант обогащается нежелательным диастереомером (2R)-солью. Растворимость аминовой соли желаемого энантиомера обычно в 1,2 раза или больше, предпочтительно в 2 раза или больше, более предпочтительно в 3 раза или больше, чем у аминовой соли нежелательного энантиомера. Степень обогащения может быть относительно небольшой, при этом способ все-таки обеспечивает полезную степень изомерного обогащения. В супернатанте эпимеризация замещенной 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты протекает под воздействием УФ-облучения, и композиция постепенно приближается к смеси равных частей (S)-кислоты и (R)-кислоты. Эта фотоэпимеризация приводит к преобразованию более растворимого диастереомера (2R)-Соли в менее растворимый диастереомер (2S)-Соль. Осаждение избыточного желаемого диастереомера (2S)-Соли и повторная сольватация меньшего нежелательного диастереомера (2R)-Соли происходит до тех пор, пока не будет достигнута термодинамическая равновесная смесь диастереомеров. Таким образом, рацемическая замещенная 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновая кислота преобразуется в диастереомерно обогащенную или чистую диастереомерную соль в одном реакционном сосуде. Чистые хиральные или энантиомерно обогащенные замещенные 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновые кислоты могут быть выделены из соли путем приведения соли в контакт с кислотой, предпочтительно, сильной кислотой, такой как неорганическая кислота, примером которой является HCl, H₂SO₄, H₃PO₄, HBr, HClO₄, TsOH, CH₃SO₃H, CF₃SO₃H и т.п., и хиральный амин выделяют для повторного использования. Продукт этого способа затем можно использовать в других синтетических преобразованиях. Продукт способа достаточно энантиомерно обогащен, таким образом, продукт или продукт последующих стадий синтеза может быть кристаллизован для дальнейшего улучшения энантиомерного избытка.

[0060]

Характерная особенность УФ-облучения

Как правило, настоящий способ фотоэпимеризации осуществляют при температуре от около -30°С до около 200°С. Температура реакционной смеси может повышаться во время стадии фотоэпимеризации из-за тепла, передаваемого от источника(источников) ультрафиолетового света. Температура реакционной смеси обычно не является критической. Необязательно, стадию фотоэпимеризации осуществляют при температуре от -30°С до комнатной температуры или выше. Комнатная температура обычно составляет от 10 до 45°С. Как правило, температура реакции составляет от около -30°С до около 150°С, от около 0°С до около 100°С, от около 5°С до около 100°С, от около 15°С до около 100°С, от около 25°С до около 100°С, от около 35°С до около 100°С, от около 40°С до около 100°С, от около 50°С до около 100°С или от около 60°С до около 100°С.

[0061]

Кроме того, ультрафиолетовый свет представляет собой спектр света с длиной волны от около 210 нм до около 450 нм, предпочтительно от около 250 нм до 410 нм, более предпочтительно от около 330 нм до около 390 нм, особенно предпочтительно от 350 нм или 370 нм. УФ-поглощающие вещества, такие как УФ-поглощающий растворитель, могут присутствовать во время стадии фотопреобразования при условии, что они не поглощают конкретную предпочтительную длину волны УФ-света, используемую для облучения в степени, описанной выше. Кроме того, интенсивность источника УФ-света составляет по меньшей мере около 0,01 Вт на квадратный сантиметр ("Вт/см²"), предпочтительно по меньшей мере около 0,1 Вт/см², или имеет достаточную интенсивность для получения фотоэпимеризованной смеси энантиомеров. Скорость фотоэпимеризации пропорциональна интенсивности УФ-излучения от каждого используемого высокоинтенсивного источника УФ-излучения или количества используемых источников УФ-излучения и обратно пропорциональна расстоянию между источником УФ-излучения и вышеуказанным компонентом. Предпочтительно, чтобы источником УФ-излучения был светодиодный свет. Предпочтительно общая мощность источника УФ-излучения составляет до около 120 Вт. Более предпочтительно общая мощность УФ-излучения составляет от около 10 Вт до около 200 Вт.

[0062]

Кроме того, источник УФ-света включает УФ точечную лампу, УФ фотореактор или излучение от УФ-фотореактора, проходящее через ячейку. Можно использовать в общей сложности 1, 2, 4, 6, 8, 12, 20, 50, 100, 200 или более высокоинтенсивных источников ультрафиолетового света. Когда в способе по изобретению используют излучение от УФ-фотореактора через ячейку, процентное уменьшение э.и. обратно пропорционально скорости потока смеси, проходящего через ячейку. Можно использовать в общей сложности 1, 2, 4, 6, 8, 12 или больше проточных фотореакторных ячеек.

[0063]

Источники ультрафиолетового излучения легко доступны из коммерческих источников и для целей практического применения способа фотоэпимеризации по настоящему изобретению. Не имеет значения, какой именно тип или марка источника УФ-излучения используется.

[0064]

Считается, что скорость фотоэпимеризации в соответствии со способом по настоящему изобретению обратно пропорциональна концентрации (2S)- или (2R)-энантиомера в растворе реакционной смеси.

[0065]

Концентрация (2S)- или (2R)-энантиомера в реакционной смеси обычно составляет более 1 грамма энантиомера на литр раствора ("г/л"), предпочтительно более 10 г/л, более предпочтительно более 20 г/л, особенно предпочтительно более 30 г/л, хотя она может быть и ниже.

[0066]

Соединение по настоящему изобретению: Карбоновая кислота

Соединение, используемое в настоящем изобретении, направлено на замещенную 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновую кислоту. Предпочтительно соединение представлено следующей формулой I:

[0067]

{Хим. формула 5}

где R¹ представляет собой одно или несколько независимо выбранных из галогена, C₁-C₆-алкила или дейтеро-C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила или дейтеро-C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила или дейтеро-C₂-C₆-алкинила, C₁-C₆-алкокси или дейтеро-C₁-C₆-алкокси, C₃-C₆-циклоалкила, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₁-C₆-галогеналкокси, амина, нитро и циано. Количество R¹ предпочтительно составляет 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно количество R¹ составляет 1 или 2, особенно предпочтительно количество R¹ составляет 1.

[0068]

Термин "алкил" как группа или часть группы, например алкокси или гидроксиалкил, относится к прямой или разветвленной алкильной группе во всех изомерных формах.

[0069]

Термин "С₁-С₆ алкил" относится к алкильной группе, в виде замещенного R¹ соединения формулы I, содержащей не менее 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

[0070]

Термин "С₂-С₆ алкенил" относится к алкенильной группе, в виде замещенного R¹ соединения формулы I, содержащей не менее 2 и не более 6 атомов углерода. Примеры таких алкенильных групп включают винил, 1-пропенил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил, гексенил и т.п.

[0071]

Термин "С₂-С₆ алкинил", относится к алкинильной группе, в виде замещенного R¹ соединения формулы I, содержащей не менее 2 и не более 6 атомов углерода. Примеры таких алкинильных групп включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 3-бутинил, пентинил, гексинил и т.п.

[0072]

Термин "С₁-С₆ алкокси" относится к алкокси группе, содержащей не менее 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры таких алкокси групп включают метокси группу, этокси группу, нормальную пропокси группу, изопропокси группу, нормальную бутокси группу, вторичную бутокси группу, третичную бутокси группу, нормальную пентильную группу, изопентильную группу, третичную пентильную группу, неопентильную группу, 2,3-диметилпропильную группу, 1-этилпропильную группу, 1-метилбутилоксильную группу, нормальную гексилоксильную группу, изогексилоксильную группу, 1,1,2-триметилпропилоксильную группу и т.д.

[0073]

Термин "галоген" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I), а термин "гало" относится к галогену: фтору (-F), хлору (-Cl), брому (-Br) и йоду (-I).

[0074]

Например, предпочтительным соединением по настоящему изобретению является следующее:

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-5,7-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6,8-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

8-этил-6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-бром-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, или

6-бром-8-(метил-D3)-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота.

[0075]

Например, более предпочтительным соединением по настоящему изобретению является:

(S)-6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

(R)-6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

(S)-6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

(R)-6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

(S)-6-бром-8-(метил-D3)-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, или

(R)-6-бром-8-(метил-D3)-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота.

[0076]

Например, соединение, представленное формулой (I), описано в патенте США № 6034256 (также описано в EP 0977748, JP 4577534, CN 1196692 или KR 10-0538258) и т.п. Соединение формулы (I) или его соль легко можно получить известными способами или известными способами per se.

[0077]

Изотопно-меченное соединение

Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, в которых один или несколько атомов заменены атомами, имеющими тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, пригодных для включения в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, такие как ²H и ³H, углерода, такие как ¹¹C, ¹³C и ¹⁴C, хлора, такие как ³⁸Cl, фтора, такие как ¹⁸F, йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵O, ¹⁷O и ¹⁸O, фосфора, такие как ³²P, и серы, такие как ³⁵S.

[0078]

Некоторые изотопно-меченные соединения настоящему изобретению, например, содержащие радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях распределения лекарственных средств и/или тканей субстрата, связанных с терапией рака, которая включает диагностику, облегчение симптомов, улучшение качества жизни и профилактику. Радиоактивные изотопы трития, т.е. ³Н, и углерода-14, т.е. ¹⁴С, особенно полезны для этой цели ввиду их легкости включения и удобных средств детекции.

[0079]

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может дать определенные терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например, увеличение периода полураспада in vivo или снижение требований к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах.

[0080]

Замещение позитрон-излучающими изотопами, такими как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть полезно в исследованиях позитронно-эмиссионной топографии (ПЭТ) для изучения занятости рецепторов субстратом.

[0081]

Хиральный амин (т.е. разделяющий агент), используемый в настоящем изобретении

Другим аспектом настоящего изобретения является описанный выше способ разделения энантиомеров замещенной 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты путем энантиоселективной фракционной кристаллизации, где способ включает контактирование замещенной 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты с хиральным амином с образованием соли. Например, такие хиральные амины описаны в следующих таблицах 1-3.

[0082]

Таблица 1 (S)-(-)-альфа-метилбензиламин (R)-(+)-альфа-метилбензиламин (S)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (R)-(+)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (1R,2S)-(-)-2-амино-1,2-дифенилэтанол (1S,2R)-(+)-2-амино-1,2-дифенилэтанол (R)-(+)-4-(дифенилметил)-2-оксазолидинон (S)-(-)-4-(дифенилметил)-2-оксазолидинон (1R,2S)-(+)-цис-[2-(бензиламино)циклогексил]метанол (1S,2R)-(-)-цис-[2-(бензиламино)циклогексил]метанол L-фенилаланинол D-фенилаланинол (R)-(-)-2-амино-1-бутанол (S)-(+)-2-амино-1-бутанол (R)-(-)-2-фенилглицинол (S)-(+)-2-фенилглицинол (1R,2R)-(+)-1,2-дифенилэтилендиамин (1S,2S)-(-)-1,2-дифенилэтилендиамин (1S,2R)-(+)-норэфедрин (1R,2S)-(-)-норэфедрин (1R,2S)-(-)-N-метилэфедрин (1S,2R)-(+)-N-метилэфедрин (1R,2S)-(-)-эфедрин (1S,2R)-(+)-эфедрин (1R,2S)-(+)-1-амино-2-инданол (1S,2R)-(-)-1-амино-2-инданол (1R,2R)-(-)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол (1S,2S)-(+)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол (1R,2R)-(-)-2-амино-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиол (1S,2S)-(+)-2-амино-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиол (S)-(-)-N-бензил-альфа-метилбензиламин (R)-(+)-N-бензил-альфа-метилбензиламин L-амфетамин D-амфетамин (+)-дезоксиэфедрин (-)-дезоксиэфедрин (R)-(+)-1-(1-нафтил)этиламин (S)-(-)-1-(1-нафтил)этиламин (R)-(+)-1-фенилэтиламин (S)-(-)-1-фенилэтиламин (S)-(+)-1-циклогексилэтиламин (R)-(-)-1-циклогексилэтиламин (R)-(-)-2-пирролидинметанол (S)-(+)-2-пирролидинметанол (S)-(-)-альфа, альфа-дифенил-2-пирролидинметанол (R)-(+)-альфа, альфа-дифенил-2-пирролидинметанол (1S,2S)-(+)-псевдоэфедрин (1R,2R)-(-)-псевдоэфедрин (2R,3S)-(-)-4-диметиламино-1,2-дифенил-3-метил-2-бутанол (2S,3R)-(+)-4-диметиламино-1,2-дифенил-3-метил-2-бутанол (1R,2R,3R,5S)-(-)-изопинокамфеиламин (1S,2S,3S,5R)-(+)-изопинокамфеиламин (S)-(-)-2,2'-диамино-1,1'-бинафтил (R)-(+)-2,2'-диамино-1,1'-бинафтил (-)-спартеин (+)-спартеин L-фенилаланинамид D-фенилаланинамид (+)-цинхонин (-)-цинхонин (-)-цинхонидин (+)-цинхонидин (-)-бруцин (+)-бруцин (-)-хинин (+)-хинин (+)-хинидин (-)-хинидин (-)-стрихнин (+)-стрихнин (+)-дегидроабиэтиламин (-)-дегидроабиэтиламин (-)-цис-миртаниламин (+)-цис-миртаниламин (R)-(-)-2-амино-3-бензилтио-1-пропанол (S)-(+)-2-амино-3-бензилтио-1-пропанол (R)-(+)-борниламин (S)-(-)-борниламин L-(-)-альфа-амино-эпсилон-капролактам D-(+)-альфа-амино-эпсилон-капролактам

{0002}

Кроме того, более предпочтительные хиральные амины описаны в следующей Таблице 2, например,

[0084]

Таблица 2 (S)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (R)-(+)-2-амино-3-фенил-1-пропанол L-фенилаланинол D-фенилаланинол (1R,2R)-(-)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол (1S,2S)-(+)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол (S)-(-)-N-бензил-альфа-метилбензиламин (R)-(+)-N-бензил-альфа-метилбензиламин (R)-(+)-1-(1-нафтил)этиламин (S)-(-)-1-(1-нафтил)этиламин (R)-(-)-2-пирролидинметанол (S)-(+)-2-пирролидинметанол L-фенилаланинамид D-фенилаланинамид (+)-цинхонин (-)-цинхонин (-)-цинхонидин (+)-цинхонидин

[0085]

Кроме того, особенно предпочтительные хиральные амины описаны в следующей Таблице 3, например,

[0086]

Таблица 3 (S)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (R)-(+)-2-амино-3-фенил-1-пропанол L-фенилаланинол D-фенилаланинол (1R,2R)-(-)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол (1S,2S)-(+)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол (S)-(-)-N-бензил-альфа-метилбензиламин (R)-(+)-N-бензил-альфа-метилбензиламин (R)-(+)-1-(1-нафтил)этиламин (S)-(-)-1-(1-нафтил)этиламин (R)-(-)-2-пирролидинметанол (S)-(+)-2-пирролидинметанол L-фенилаланинамид D-фенилаланинамид

[0087]

Настоящее изобретение обеспечивает возможность получения оптически чистой (S)- или (R)-формы карбоновой кислоты из рацемата путем выбора хиральности соответствующего амина.

[0088]

Растворители, используемые в настоящем изобретении

Растворители, используемые в настоящем изобретении, можно выбрать из группы, состоящей из С₅-С₁₀ алифатических углеводородов (например, гексан, гептан, октан, циклогексан, циклогептан и т.д.), ароматических углеводородов (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), С₁-С₆ спиртов (например, метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол, гексанол и т.д.), С₂-С₈ простых эфиров (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан и т.п.), С₃-С₈ кетонов (например, ацетон, метилэтилкетон и т.п.), С₂-С₈ сложных эфиров (например, этилацетат, изопропилацетат и т.п.), С₁-С₆ галогенированных углеводородов (например, дихлорметан, хлороформ и т.д.), нитрилов (например, ацетонитрил и т.д.), амидов кислот (например, N, N-диметилформамид, и т.д.), лактамов (например, N-метилпирролидон и т.д.), сульфоксидов (например, диметилсульфоксид и т.д.), воды и смеси двух или более из них.

[0089]

Примерами особенно предпочтительных растворителей являются гексан, гептан, толуол, этанол, 2-пропанол, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, дихлорметан, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, вода и смеси двух или более из них.

[0090]

Подходящий хиральный амин и/или растворитель для образования солей могут быть идентифицированы с использованием подхода на основе скрининга. В первичном скрининге переменные и уникальные комбинации хиральных аминов и растворителя объединяют в отдельных контейнерах с заданной замещенной 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислотой. Присутствие соли в виде осадка можно определить путем визуального осмотра после инкубационного периода, при заданном времени и температуре, при которых протекает реакция эпимеризации. Осажденные соли затем можно оценить методом хиральной ВЭЖХ для определения энантиомерного избытка. Из наиболее многообещающих комбинаций-кандидатов из первичного скрининга впоследствии можно осуществить затем вторичный скрининг в более крупном масштабе для определения выхода осадка, степени конверсии и чистоты. Это легко для специалистов в данной области техники.

[0091]

Предпочтительная комбинация соединения, хиральных аминов и растворителей

Примерами особенно предпочтительной комбинации соединения и растворителя являются следующие:

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и ацетонитрил,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и трет-бутил метиловый эфир,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и 2-пропанол,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и гептан,

или

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и около 1:1 (об/об) смеси этанола и воды.

[0092]

Примерами особенно предпочтительной комбинации соединения и хирального амина являются следующие:

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и (S)-(-)- или (R)-(+)-2-амино-3-фенил-1-пропанол,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и L- или D-фенилаланинол,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и (1R,2R)-(-)- или (1S,2S)-(+)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и (S)-(-)- или (R)-(+)-N-бензил-альфа-метилбензиламин,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и (R)-(+)- или (S)-(-)-1-(1-нафтил)этиламин,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и (R)-(-)- или (S)-(+)-2-пирролидинметанол,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и L- или D-фенилаланинамид,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и (+)- или (-)-цинхонин или

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и (-)- или (+)-цинхонидин.

[0082]

Примерами особенно предпочтительной комбинации соединения, хиральных аминов и растворителей являются следующие:

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, (S)-(-)- или (R)-(+)-2-амино-3-фенил-1-пропанол и ацетонитрил,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, (S)-(-)- или (R)-(+)-2-амино-3-фенил-1-пропанол и трет-бутил метиловый эфир,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, (S)-(-)- или (R)-(+)-2-амино-3-фенил-1-пропанол и гептан,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, L- или D-фенилаланинол и ацетонитрил,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, L- или D-фенилаланинол и трет-бутил метиловый эфир,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, L- или D-фенилаланинол и гептан,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, L- или D-фенилаланинамид и 2-пропанол,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, (S)-(-)- или (R)-(+)-N-бензил-альфа-метилбензиламин и 1:1 (об/об) смесь этанола и воды,

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, (1R,2R)-(-)- или (1S,2S)-(+)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол и ацетонитрил, или

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, (R)-(+)- или (S)-(-)-1-(1-нафтил)этиламин и ацетонитрил.

[0094]

Прогресс конверсии можно отслеживать для определения, является ли процесс достаточно завершенным. Процесс считается завершенным, когда энантиомерное соотношение определено как соответствующее критериям, установленным экспериментатором. Эти критерии удовлетворяются в предпочтительном варианте осуществления, когда смесь преобразуют в термодинамически равновесную смесь. В предпочтительном методе ВЭЖХ-анализа используют хиральную колонку для разделения энантиомеров. Формула для расчета энантиомерного избытка (% э.и.) обычно является следующей:

{Мат. формула 1}

[0095]

Применение настоящего изобретения

В основном, соединение по настоящему изобретению, как известно, полезно в качестве ингибитора циклооксигеназы-2 (COX-2) (патент США № 6034256). Таким образом, настоящее соединение эффективно для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, таких как воспаление, боль, рак, лихорадка, остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, астма, волчанка и псориаз, дисменорея, преждевременные роды, подагра, анкилозирующий спондилит, бурсит, тепловой ожог, растяжение связок и ушиб (Inflamm Res 2000, 49, 367-92). В частности, соединение (S)-6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты по настоящему изобретению полезно по следующим причинам: (1) сильное ненаркотическое анальгетическое свойство, (2) отличный быстрый эффект и устойчивость, (3) ожидается новая адаптация к нейропатической боли, и (4) не наблюдаются проблемы безопасности, связанные с желудочно-кишечными устройствами, почками и сердечно-сосудистой системой, которые проблематичны при использовании существующих лекарственных средств.

[0096]

Введение

Настоящее соединение можно вводить перорально или парентерально. Примеры способа введения включают пероральное введение, офтальмологическое местное введение, внутривенное введение и трансдермальное введение, и настоящее соединение может быть сформулировано в виде препарата, подходящего для такого способа введения, путем правильного выбора и использования фармацевтически приемлемой добавки по мере необходимости.

[0097]

Примеры лекарственной формы включают, в случае перорального препарата, таблетку, капсулу, гранулу и порошок, а в случае парентерального препарата - инъекцию, глазные капли, глазную мазь, вставку и внутриглазной имплантат.

[0098]

Доза настоящего соединения может быть правильно подобрана в зависимости от лекарственной формы, симптомов, возраста, массы тела пациента или т.п. Например, в случае перорального введения его можно вводить в количестве от около 0,01 мг до около 5000 мг, предпочтительно от около 0,1 мг до около 2500 мг, особенно предпочтительно от около 0,5 мг до около 1000 мг в день в одной дозе или в нескольких дробных дозах. В случае инъекции его можно вводить в количестве от около 0,00001 мг до около 2000 мг, предпочтительно от около 0,0001 до около 1500 мг, особенно предпочтительно от около 0,001 мг до около 500 мг в день в одной дозе или в нескольких дробных дозах.

[0099]

Фармацевтическая композиция

Соединения по изобретению удобно вводить в виде фармацевтической композиции для лечения воспаления или боли и т.д. Такая композиция может быть удобно представлена для использования обычным способом в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

[0100]

Хотя соединение по изобретению можно вводить в виде необработанного химического вещества, предпочтительно, когда оно представлено в фармацевтической композиции в форме лекарственного препарата. Композиции включают соединения вместе с одним или несколькими приемлемыми носителями или разбавителями и, необязательно, другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(носители) должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не вреден для реципиента.

[0101]

Фармацевтическую композицию формулируют таким образом, чтобы она соответствовала желаемому пути введения. Путь введения включает, например, парентеральный (например, внутривенный, в кожу, подкожно), пероральный (например, прием внутрь или ингаляция), чрескожный (местный), мукозальный, ректальный и местный (включая чрескожное, пероральное и сублингвальное введение). Фармацевтическая композиция, сформулированная в виде раствора или суспензии, может быть получена способом, описанным, например, в Remington Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990), или в соответствии с общепринятыми техническими знаниями в данной области.

[0102]

ПРИМЕР

Репрезентативные примеры способа по настоящему изобретению описаны ниже. Энантиомерный избыток (например, хиральную чистоту) для примеров 1-15 определяли методом энантиоселективной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), описанным ниже в хиральном ВЭЖХ-анализе. Абсолютная стереохимия, описанная ниже, была определена путем сравнения времени удерживания энантиоселективной ВЭЖХ с временем удерживания для точных эталонных стандартов.

[0103]

Аналитическое оборудование и условия

ЯМР:

Оборудование: Agilent MercuryPlus 300

Магнит: Магнит 7.05 Tesla от Oxford instruments, S/N: 175057 B0597 DLN2273405

Зонд: 4 ядра, автопереключаемый ¹H/¹⁹F/¹³C/³¹P, ¹H/¹⁹F/{¹⁵N-³¹P}, Part. no.01-904083-05, S/N: P007331

Консоль: Консоль Mercury plus, S/N: 5012240

Температура: Регулятор температуры без низкотемпературного блока

Аппаратура/программное обеспечение: компьютер HP z420 с программным обеспечением VNMRJ 4.2a

[0104]

Метод хиральной ВЭЖХ: 30123 PDR

Устройство: Agilent 1100 series с УФ-детектором и поляриметром

Колонка: Chiralpak IA (4,6×250 мм, 5 мкм)

Скорость потока: 0,7 мл/мин

УФ-детекция: 242 нм и 286 нм

Объем вводимой пробы: 1 мкл

Время эксперимента: 12 мин.

Подвижная фаза: Гептан/этанол/трифторуксусная кислота (90/10/0,2)

Подготовка образца: Около 1 мг соли брали для поглощения в EtOH для ВЭЖХ (около 1 мл), осуществляли выделение над Si-SCX-2 ионообменником (Silicycle, номер продукта: SPE-R51230B-01C) и анализировали как таковой.

Время удерживания: (R)-6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновая кислота: 6,177 мин, (S)-6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновая кислота: 7,008 мин

[0105]

Метод ВЭЖХ: 30123 TFA LCMS-5 C8

Устройство: Agilent 1290 series с УФ-детектором и HP 6130 MSD масс-детектором

Колонка: Zorbax RRHD SB C8 (2,1×50 мм 1,8 мкм)

Подвижная фаза A: Трифторуксусная кислота (водн.; 0,05%)

Подвижная фаза B: Ацетонитрил

Скорость потока: 0,6 мл/мин

УФ-детекция: 215 нм и 254 нм

Объем вводимой пробы: 0,2 мкл

Время эксперимента: 3,0 мин

Программа работы насоса: Градиент:

Время (мин) %A %B 0,0 80 20 1,5 10 90

Температура колонки: 35°C

Масс-детекция: API-ES положительный и отрицательный режим

Подготовка образца: Около 1 мг вещества брали для поглощения в метанол для ВЭЖХ (около 1 мл) и анализировали как таковое по сравнению с контрольным образцом

Время удерживания: (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанол: 0,350 мин. (R)- или (S)-6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновая кислота: 1,563 мин.

[0106]

Экспериментальная процедура примера 1-12

Соединения, раскрытые ниже, были получены в соответствии со следующей процедурой:

В реакторе в вытяжном шкафу с выключенным светом к перемешиваемой магнитной мешалкой суспензии (+/-)-6-хлоро-7-трет-бутил-2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты (1,0 экв.) в одном растворителе или смеси растворителей добавляли хиральный амин (1,0 экв.) в качестве разделяющего агента. Смесь нагревали с получением прозрачного раствора. После охлаждения суспензии осуществляли отбор проб и твердое вещество и фильтрат анализировали методом хиральной ВЭЖХ.

[0107]

Реактор помещали в камеру, содержащую восемь светодиодов (370 нм при общей мощности ~120 Вт), и суспензию облучали в этой камере при 20°C (пример 1-6 и 8-12) или 0°C (Пример 7). Облучение продолжалось до тех пор, пока фильтрат не стал по существу рацемическим. Твердое вещество собирали фильтрованием и фильтровальную лепешку перекристаллизовывали или промывали одним растворителем или смесью растворителей, по мере необходимости. Твердое вещество сушили в вакууме с получением соли.

[0108]

Пример 1

Шкала: 0,5 ммоль

Разделяющий агент: (S)-N-бензил-альфа-метилбензиламин

Растворитель: Этанол и вода (1:1 (об/об), 7,5 мл)

Температура: 20°C

[0109]

Таблица 4 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 1a Начало (S) 22,4 (R) 70,7 76^a 1b 3ч20м (S) 93,0 (R) 6,5 65^b 1c нет (S) 99,3 n.d.^c 57^b Твердое вещество номер 1b перекристаллизовывали из смеси (1:1(об/об)) этанола и воды с получением 1с.
^аРассчитано. ^bВыделяли фильтрованием и сушили (без промывки). Без поправки на вводимую пробу. ^сНе определяли

[0110]

Пример 2

Шкала: 1,0 ммоль

Разделяющий агент: (1R,2R)-2-амино-1-фенил-1,43-пропандиол

Растворитель: Ацетонитрил (5 мл)

Температура: 20°C

[0111]

Таблица 5 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 2a Начало (S) 83,8 (R) 72,7 46^a 2b 1ч10м (S) 89,5 (R) 55,1 - 2c 2ч40м (S) 93,7 (R) 17,5 - 2d 4ч00м (S) 96,0 (R) 1,4 61^b 2e нет (S) 99,5 n.d.^c 52^b Твердое вещество номер 2b перекристаллизовывали из ацетонитрила (16 мл) с получением 2е.
^аРассчитано. ^bВыделяли фильтрованием и сушили (без промывки). Без поправки на вводимую пробу. ^сНе определяли

[0112]

Пример 3

Шкала: 0,67 ммоль

Разделяющий агент: (R)-1-(1-нафтил)этиламин

Растворитель: Ацетонитрил (10 мл)

Температура: 20°C

[0113]

Таблица 6 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 3a Начало (S) 6,9 (R) 45,4 87^a 3b 2ч25м (S) 49,6 (R) 26,7 - 3c 4ч20м (S) 83,3 (R) 21,0 - 3d 5ч40м (S) 89,5 (R) 2,0 65^b 3e нет (S) 99,2 n.d.^c 55^b Твердое вещество номер 3b перекристаллизовывали из ацетонитрила (14 мл) с получением 3е.
^аРассчитано. ^bВыделяли фильтрованием и сушили (без промывки). Без поправки на вводимую пробу. ^сНе определяли

[0114]

Пример 4

Шкала: 0,5 ммоль

Разделяющий агент: (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанол

Растворитель: Ацетонитрил (10 мл)

Температура: 20°C

[0115]

Таблица 7 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 4a Начало (S) 19,1 (R) 46,9 71^a 4b 2ч40м (S) 95,8 (R) 1,0 75^b 4c нет (S) 98,7 n.d.^c 65^b Твердое вещество номер 4b перекристаллизовывали из ацетонитрила (7,0 мл) с получением 4с.
^аРассчитано. ^bВыделяли фильтрованием и сушили (без промывки). ^сНе определяли

[0116]

Пример 5

Шкала: 4,0 ммоль

Разделяющий агент: (S)-2-амино-фенил-1-пропанол

Растворитель: трет-бутил метиловый эфир (10 мл)

Температура: 20°C

[0117]

Таблица 8 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 5a Начало (S) 22,1 (R) 39,4 64^a 5b 4ч15м (S) 58,3 (R) 24,3 - 5c 8ч25м (S) 71,0 (R) 22,8 - 5d 17ч35м (S) 81,4 (R) 13,4 - ^аРассчитано

[0118]

Пример 6

Шкала: 1,0 ммоль

Разделяющий агент: L-фенилаланинамид

Растворитель: Изопропиловый спирт (5 мл)

Температура: 20°C

[0119]

Таблица 9 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 6a Начало (S) 85,8 (R) 54,4 39^a 6b 3ч45м (S) 88,7 (R) 5,2 63^b 6c нет (S) 98,5 n.d.^c 54^b Твердое вещество номер 6b перекристаллизовывали из изопропилового спирта (3,0 мл) с получением 6с.
^аРассчитано. ^bВыделяли фильтрованием и сушили (без промывки). ^сНе определяли

[0120]

Пример 7

Шкала: 0,5 ммоль

Разделяющий агент: (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанол

Растворитель: Ацетонитрил (10 мл)

Температура: 0°C

[0121]

Таблица 10 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 7a Начало (S) 5,7 (R) 29,0 84^a 7b 2ч40м (S) 18,2 (R) 4,1 - 7c 4ч15м (S) 27,0 (R) 21,0 - 7d 12ч25м (S) 96,5 (R) 1,2 65^{b а}Рассчитано. ^bВыделяли фильтрованием и сушили (без промывки)

[0122]

Пример 8

Шкала: 14,9 ммоль

Разделяющий агент: (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанол

Растворитель: Ацетонитрил (300 мл)

Температура: 20°C

[0123]

Таблица 11 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 8a 2ч00м (S) 27,1 (R) 29,7 - 8b 4ч00м (S) 52,1 (R) 31,4 - 8c 8ч00м (S) 97,0 (R)25,5 - 8d 8ч30м (S) 97,4 (R) 22,5 - 8e 12ч30м (S) 98,2 (R) 2,8 - 8f нет (S) 99,0^d - 80^d Твердое вещество номер 8е промывали ацетонитрилом (10 мл) и сушили с получением 8f.
^dПосле выделения фильтрованием, промывки 2 об. (10 мл) ацетонитрила и сушки

[0124]

Пример 9

Шкала: 2,0 ммоль

Разделяющий агент: (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанол

Растворитель: Ацетонитрил (1,3 мл) и трет-бутил метиловый эфир (5,4 мл)

Температура: 20°C

[0125]

Таблица 12 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 9a Начало (S) 12,3 (R) 52,7 81^a 9b 2ч00м (S) 49,0 (R) 51,5 - 9c 4ч00м (S) 89,4 (R) 51,9 - 9d 8ч00м (S) 96,1 (R) 0,6 62^{b а}Рассчитано. ^bВыделяли фильтрованием и сушили (без промывки). Без поправки на вводимую пробу

[0126]

Пример 10

Шкала: 2,0 ммоль

Разделяющий агент: (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанол

Растворитель: Ацетонитрил (6,7 мл)

Температура: 20°C

[0127]

Таблица 13 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 10a Начало (S) 2,0 (R) 47,1 96^a 10b 4ч25м (S) 25,4 (R) 37,2 - 10c 12ч25м (S) 91,1 (R) 51,6 - 10d 16ч25м (S) 98,0 (R) 4,4 72^{b а}Рассчитано. ^bВыделяли фильтрованием и сушили (без промывки). Без поправки на вводимую пробу

[0128]

Пример 11

Шкала: 2,0 ммоль

Разделяющий агент: (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанол

Растворитель: Ацетонитрил (6,4 мл) и вода (0,3 мл)

Температура: 20°C

[0129]

Таблица 14 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 11a Начало (S) 81,7 (R) 43,2 35^a 11b 3ч55м (S) 92,8 (R) 40,2 - 11c 6ч30м (S) 97,1 (R) 3,9 59^{b а}Рассчитано. ^bВыделяли фильтрованием и сушили (без промывки). Без поправки на вводимую пробу

[0130]

Пример 12

Шкала: 2,0 ммоль

Разделяющий агент: (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанол

Растворитель: Гептан (10 мл)

Температура: 20°C

[0131]

Таблица 15 Номер Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 12a Начало (S) 1,0 (R) 43,0 98^a 12b 14ч35м (S) 46,2 (R) 21,4 - 12c 24ч32м (S) 84,0 (R) 37,7 - 12d 32ч22м (S) 86,3 (R) 8,2 70^{g а}Рассчитано. ^gПосле выделения фильтрованием, промывки пробирки 7,5 об. (5,0 мл) гептана и сушки

[0132]

Пример 13

[0133]

Суспензию (+/-)-6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты (5,00 г, 14,9 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали магнитной мешалкой в реакторе в вытяжном шкафу при выключенном свете. Смесь обрабатывали (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанолом (904 мг, 0,4 экв, 5,98 ммоль) и нагревали с получением прозрачного раствора. После охлаждения суспензии осуществляли отбор проб и твердое вещество и фильтрат анализировали методом хиральной ВЭЖХ (13а).

[0134]

Реактор помещали в камеру, содержащую восемь светодиодов (370 нм при общей мощности ~120 Вт), и суспензию облучали в этой камере при 20°C. Через 30 мин осуществляли отбор проб, твердое вещество и фильтрат анализировали методом хиральной ВЭЖХ (13b), и к смеси медленно добавляли раствор (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанола (1,36 г, 0,6 экв, 8,96 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) в течение 10 ч (скорость добавления: около 333 мкл/мин) при облучении. Отбор образцов суспензии осуществляли дважды (через 2 часа 30 минут (13с) и 5 часов 40 минут (13d) после начала медленного добавления) и твердое вещество и фильтрат анализировали методом хиральной ВЭЖХ.

[0135]

Через 12 часов 30 минут (13e) облучение прекращали и твердое вещество собирали фильтрованием и промывали ацетонитрилом (10 мл). Твердое вещество сушили в вакууме с получением соли (5,88 г, выход 81%, 99,0% э.и.).

[0136]

Таблица 16 Номер (S)-2-амино-3-фенил-1-пропан-1-ол Ацетонитрил
(мл) Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Выход (%) 13a 0,4 экв. 100 Начало (S) 85,0 (R) 25,0 23^а 13b Никакого добавления, только облучение 100 0ч30м (S) 84,4 (R) 14,6 - 13c Дополнительные 0,12 экв.
Всего: 0,52 экв. 140^с 2ч30м (S) 94,0 (R) 12,8 - 13d Дополнительные 0,19 экв.
Всего: 0,71 экв. 204^е 5ч40м (S) 97,0 (R) 8,8 - 13e Дополнительные 0,29 экв.
Всего: 1,0 экв. 300^е 12ч30м^f (S) 99,0 (R) 0,9 81^{d а}Рассчитано. ^dПосле выделения фильтрованием, промывки 2 об. (10 мл) ацетонитрила и сушки. ^еОбщий объем ацетонитрила в реакторе. ^fПосле завершения добавления реактор облучали еще в течение 2 часов

[0137]

Пример 14

Асимметрическая трансформация 6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты с (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанолом

[0138]

Суспензию (+/-)-6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты (5,00 г, 14,9 ммоль) в ацетонитриле (150 мл, Fischer Scientific, Code: A/0627/17, CAS: 75-05-8) перемешивали магнитной мешалкой в термостатированном (20°С) 350-мл стеклянном снабженном кожухом реакторе с выключенным светом. К смеси добавляли (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (2,26 г, 1,0 экв, 14,9 ммоль, Combi-blocks, Code: OR-1076, CAS: 3182-95-4). Полученная смесь превращалась в прозрачный раствор. Через 5 минут наблюдали густую белую суспензию, которая при длительном перемешивании разжижалась. После перемешивания в течение ночи осуществляли отбор образцов суспензии. Образец фильтровали, а твердое вещество и фильтрат анализировали хиральной ВЭЖХ (метод: 30123 PDR). Реактор помещали в камеру, содержащую восемь светодиодов (370 нм при общей мощности ~120 Вт, без маркировки), и суспензию облучали в этой камере. Асимметрическую трансформацию отслеживали до тех пор, пока фильтрат не стал по существу рацемическим:

[0139]

Таблица 17 Время облучения Твердое вещество,
энантиомерный избыток (% э.и.) Фильтрат,
энантиомерный избыток (% э.и.) Начало (S) 4,9 (R) 38,1 5ч10м (S) 28,5 (R) 30,0 9ч05м (S) 58,9 (R) 23,4 12ч30м (S) 92,3 (R) 41,0 18ч15м (S) 97,7 (R) 2,9

[0140]

Через 18 часов 15 минут облучение прекращали и суспензию оставляли перемешиваться при температуре 20°С в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали ацетонитрилом (10 мл, Fischer Scientific, код: A/0627/17). Твердое вещество сушили в вакууме на роторном испарителе (10 мБар, 45°С) в течение примерно 30 минут с получением соли в виде белого твердого вещества (6,19 г, выход 85%).

[0141]

Общее количество примесей в твердом веществе при анализе методом ВЭЖХ-МС (метод: 30123 TFA LCMS-5 C8) составило: 0,00% (215 нм), 0,22% (238 нм). Общее количество примесей в фильтрате при анализе методом ВЭЖХ-МС (метод: 30123 TFA LCMS-5 C8) составило: 35,17% (215 нм), 9,87% (238 нм). Оптическая чистота твердого вещества составила 98,9% э.и. (S) (метод: 30123 PDR). ¹HЯМР не показал остаточного растворителя: ¹H-ЯМР (метанол-d₄): Фиг. 5; ¹⁹F-ЯМР (метанол-d₄): Фиг. 6.

[0142]

Пример 15

Получение (S)-6-Хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты разложением соли

[0143]

Твердую соль (S)-6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты и (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанола (3,00 г, 6,17 ммоль) растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 1N хлористоводородной кислотой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (2×50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,00 г, 97%): т.пл. 175,0-176,0°С; ¹H-ЯМР (ацетон-d₆) δ 7,86 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 5,83 (кв., 1H, J=7,1 Гц), 1,48 (с, 9H), пик COOH не наблюдался. Было определено, что это соединение имеет оптическую чистоту 99% э.и.

Промышленная применимость

[0144]

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения оптически активной карбоновой кислоты из ее рацемата с высоким выходом и высокой оптической чистотой без оптического разделения путем использования разницы в растворимости диастереомерных солей рацемической карбоновой кислоты и оптически активного амина при облучении ультрафиолетовым светом, способным влиять на эпимеризацию. Кроме того, настоящий способ характеризуется тем, что из рацемата может быть получено одно оптически активное вещество с высоким выходом 80% и более. Это резко контрастирует с известным обычным оптическим разделением, в котором верхний предел выхода составляет 50% или менее. Дополнительное преимущество этого способа заключается в том, что вспомогательный хиральный амин не реагирует per se и может быть восстановлен после выделения желаемой оптически активной карбоновой кислоты. Кроме того, при условии, что доступны обе формы хирального амина, любой из изомеров карбоновой кислоты может быть получен в зависимости от используемого хирального амина ((+) или (-)) при в остальном идентичных условиях реакции.

Группа изобретений относится к органической химии, а именно к способу получения желаемого изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты. Раскрывается способ получения желаемого изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, включающий: (a) в растворителе или смеси растворителей, контактирование замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты с хиральным амином с образованием солей, где хиральный амин выбран таким образом, чтобы растворимость аминовой соли нежелательной замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты была больше, чем у аминовой соли желаемой замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, и (b) облучение смеси ультрафиолетовым (УФ) светом, где облучение повышает количество менее растворимой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в смеси, где хиральный амин выбран из группы, состоящей из (S)-N-бензил-альфа-метилбензиламина, (1R,2R)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиола, (R)-1-(1-нафтил)этиламина, (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанола и L-фенилаланинамида, и где растворитель выбран из группы, состоящей из гексана, гептана, циклогексана, толуола, метанола, этанола, 2-пропанола, диизопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, диоксана, ацетона, метилэтилкетона, этилацетата, дихлорметана, ацетонитрила, N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, воды и смеси двух или более из них, (c) поддержание облучения в течение периода времени, эффективного для повышения количества желаемой хиральной аминовой соли изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, (d) выделение желаемой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты из смеси и (e) выделение свободной формы желаемой хиральной замещенной-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты из хиральной аминовой соли путем обработки кислотой, и где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из следующих соединений: 6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, 6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, 6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, 6-хлор-5,7-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, 6,8-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, 6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, 8-этил-6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота, 6-бром-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и 6-бром-8-(метил-D3)-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота. Кроме того, раскрыт способ асимметрической трансформации для обогащения желаемого изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты. Представленная группа изобретений обеспечивает эффективное получение желаемого энантиомера 2-трифторметил-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты с высоким выходом и энантиомерным избытком. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 ил., 17 табл., 15 пр.

1. Способ получения желаемого изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, включающий:

(a) в растворителе или смеси растворителей, контактирование замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты с хиральным амином с образованием солей, где хиральный амин выбран таким образом, чтобы растворимость аминовой соли нежелательной замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты была больше, чем у аминовой соли желаемой замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, и

(b) облучение смеси ультрафиолетовым (УФ) светом, где облучение повышает количество менее растворимой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в смеси,

где хиральный амин выбран из группы, состоящей из (S)-N-бензил-альфа-метилбензиламина, (1R,2R)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиола, (R)-1-(1-нафтил)этиламина, (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанола и L-фенилаланинамида, и

где растворитель выбран из группы, состоящей из гексана, гептана, циклогексана, толуола, метанола, этанола, 2-пропанола, диизопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, диоксана, ацетона, метилэтилкетона, этилацетата, дихлорметана, ацетонитрила, N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, воды и смеси двух или более из них,

(c) поддержание облучения в течение периода времени, эффективного для повышения количества желаемой хиральной аминовой соли изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты,

(d) выделение желаемой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты из смеси и

(e) выделение свободной формы желаемой хиральной замещенной-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты из хиральной аминовой соли путем обработки кислотой, и

где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из следующих соединений:

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-5,7-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6,8-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

8-этил-6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-бром-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и

6-бром-8-(метил-D3)-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота.

2. Способ по п. 1, где хиральный амин и растворитель выбраны из группы, состоящей из:

(a) (S)-N-бензил-альфа-метилбензиламина и смеси этанола и воды;

(b) (1R,2R)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиола и ацетонитрила;

(c) (R)-1-(1-нафтил)этиламина и ацетонитрила;

(d) L-фенилаланинамида и изопропилового спирта;

(e) (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанола и ацетонитрила; и

(f) (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанола и смеси ацетонитрила и органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из гексана, гептана, циклогексана, толуола, метанола, этанола, 2-пропанола, диизопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, диоксана, ацетона, метилэтилкетона, этилацетата, дихлорметана, N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, воды и смеси двух или более из них.

3. Способ по п. 1, где хиральный амин и растворитель выбраны из группы, состоящей из:

(a) (S)-N-бензил-альфа-метилбензиламина и смеси этанола и воды;

(b) (1R,2R)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиола и ацетонитрила;

(c) (R)-1-(1-нафтил)этиламина и ацетонитрила;

(d) L-фенилаланинамида и изопропилового спирта;

(e) (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанола и ацетонитрила; и

(f) (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанола и смеси ацетонитрила и трет-бутил метилового эфира; и

(g) (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанола и смеси ацетонитрила и воды.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где обработку кислотой производят с использованием минеральной кислоты, которую выбирают из группы, состоящей из соляной кислоты (HCl), серной кислоты (H₂SO₄), фосфорной кислоты (H₃PO₄), бромистоводородной кислоты (HBr), хлорной кислоты (HClO₄), п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH), метансульфоновой кислоты (MsOH) и трифторметансульфоновой кислоты (CF₃SO₃H).

5. Способ по любому из пп. 1-4, где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из следующих соединений:

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и

6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота представляет собой 6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновую кислоту.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где температура смеси для трансформации находится в пределах от около -30°C до около 160°C.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где облучение УФ-светом осуществляют с использованием УФ-света, имеющего длину волны от 210 до 450 нм.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где облучение УФ-светом осуществляют с использованием УФ-света, имеющего длину волны от 330 до 390 нм.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где растворимость соли нежелательного энантиомера в 1,2 раза или более больше, чем соли желаемого энантиомера.

11. Способ асимметрической трансформации для обогащения желаемого изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, включающий:

(a) в растворителе или смеси растворителей, контактирование замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты с хиральным амином с образованием солей, где хиральный амин выбран таким образом, чтобы растворимость аминовой соли нежелательной замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты была больше, чем у аминовой соли желаемой замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, и

(b) облучение трансформируемой смеси ультрафиолетовым (УФ) светом, где облучение повышает количество менее растворимой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в трансформируемой смеси,

где хиральный амин выбран из группы, состоящей из (S)-N-бензил-альфа-метилбензиламина, (1R,2R)-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиола, (R)-1-(1-нафтил)этиламина, (S)-2-амино-3-фенил-1-пропанола и L-фенилаланинамида, и

где растворитель выбран из группы, состоящей из гексана, гептана, циклогексана, толуола, метанола, этанола, 2-пропанола, диизопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, диоксана, ацетона, метилэтилкетона, этилацетата, дихлорметана, ацетонитрила, N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, воды и смеси двух или более из них,

(c) поддержание облучения в течение периода времени, эффективного для повышения количества желаемой хиральной аминовой соли изомера замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты,

(d) выделение желаемой хиральной аминовой соли замещенной 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты из смеси и

(e) выделение свободной формы желаемой хиральной замещенной-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновой кислоты из хиральной аминовой соли путем обработки кислотой, и

где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из следующих соединений:

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-хлор-5,7-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6,8-диметил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

8-этил-6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота,

6-бром-8-метил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и

6-бром-8-(метил-D3)-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота.

12. Способ по п. 11, где обработку кислотой производят с использованием минеральной кислоты, которую выбирают из группы, состоящей из соляной кислоты (HCl), серной кислоты (H₂SO₄), фосфорной кислоты (H₃PO₄), бромистоводородной кислоты (HBr), хлорной кислоты (HClO₄), п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH), метансульфоновой кислоты (MsOH) и трифторметансульфоновой кислоты (CF₃SO₃H).

13. Способ по п. 11 или 12, где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из следующих соединений:

6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота и

6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота.

14. Способ по любому из пп. 11-13, где замещенная 2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновая кислота представляет собой 6-хлор-7-трет-бутил-2-трифторметил-2H-хромен-3-карбоновую кислоту.

15. Способ по любому из пп. 11-14, где температура смеси для трансформации находится в пределах от -30°C до 160°C.

16. Способ по любому из пп. 11-15, где облучение УФ-светом осуществляют с использованием УФ-света, имеющего длину волны от 210 до 450 нм.

17. Способ по любому из пп. 11-16, где облучение УФ-светом осуществляют с использованием УФ-света, имеющего длину волны от 330 до 390 нм.

18. Способ по любому из пп. 11-17, где растворимость соли нежелательного энантиомера в 1,2 раза или более больше, чем соли желаемого энантиомера.