ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ЭНАНТИОМЕРОВ ПИРЛИНДОЛА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/4995 A61P25/24 

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтически приемлемым солям энантиомерно чистых (R)-пирлиндолов и (S)-пирлиндолов, применимым в медицине.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Активные фармацевтические ингредиенты часто доставляют пациенту, например, в твердом состоянии в виде части утвержденной к применению дозированной формы. Эти активные ингредиенты могут находиться во множестве различных твердых форм, каждая из которых обладает особыми физико-химическими характеристиками, которые влияют на биологическую доступность, например, растворение и всасывание лекарственного средства. Все эти технические характеристики являются критически важными для разработки конечного лекарственного препарата.

В частности, для того, чтобы фармацевтическая молекула была "активной", она должна достичь центра взаимодействия в организме. Чаще всего молекулы не являются непосредственно "биологически доступными" и поэтому прямо не всасываются в организме. Для всасывания молекулы должны обладать надлежащими растворимостью и скоростями растворения.

Растворение молекул обычно происходит в желудке (для пероральных дозированных форм), а всасывание происходит в кишечнике. Значение pH в желудке является достаточно низким (меняется от 1 до 5 в зависимости от индивидуума), т. е. начальное растворение происходит в довольно кислой среде. Поскольку многие фармацевтические продукты представляют собой кислоты или основания, их растворимость/растворение сильно зависит от pH, так что при оценке биологической доступности лекарственных средств значение pH при растворении играет критически важную роль.

Пирлиндол, 2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1H-8-метилпиразин [3,2,1-j,k]карбазол, является тетрациклическим соединением, хорошо известным в медицине, как обратимый ингибитор моноаминоксидазы A, применимый в качестве лекарственного средства для лечения депрессии.

Кроме того, также было показано, что пирлиндол применим для лечения заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией кератиноцитов и/или T-клеток, в частности, псориаза и нейродерматита, как это описано в заявке на патент США US 2008/0254106.

Фармацевтически активные формы пирлиндола включают его мезилат и гидрохлориды.

Однако показано, что способы терапевтического лечения пирлиндолом все еще нуждаются в улучшении, заключающемся в получении альтернативных форм исходного соединения пирлиндола, которые обладали бы увеличенной скоростью растворения и степенью растворимости, подходящими для разработки лекарственного средства.

Поэтому настоящее изобретение относится к новым, альтернативным и стабильным формам пирлиндола, обладающим неожиданно превосходными скоростями растворения в кислой среде, что приводит к увеличению скорости всасывания указанного активного ингредиента, и таким образом являющимся особенно подходящими для применения в медицине.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения установили, что конкретные соли обоих энантиомеров, (S)-пирлиндола и (R)-пирлиндола, обладают неожиданно превосходными скоростями растворения в кислой среде, что обеспечивает неожиданно превосходные профили растворения активного ингредиента в желудке и вследствие этого превосходным всасыванием в кишечнике.

Поэтому объектом настоящего изобретения является получение фармацевтически приемлемых солей энантиомеров пирлиндола для применения в медицине.

Поэтому первым объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине, отличающиеся тем, что энантиомеры пирлиндола являются энантиомерно чистыми (R)-пирлиндолом и (S)-пирлиндолом.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине, отличающиеся тем, что фармацевтически приемлемые соли (R)-пирлиндола или (S)-пирлиндола представляют собой соли органических, неорганических или оптически активных кислот.

Дополнительным объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине, отличающиеся тем, что эти соли представляют собой соли органических и неорганических кислот (R)-пирлиндола или (S)-пирлиндола, где органические и неорганические кислоты выбраны из группы, включающей: хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту (HBr), серную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, безводную лимонную кислоту, миндальную кислоту, янтарную кислоту и метансульфоновую кислоту.

Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине, отличающиеся тем, что оптически активные кислоты, образующие фармацевтически приемлемые соли (R)-пирлиндола или (S)-пирлиндола, выбраны из группы, включающей: (S)-миндальную кислоту, (R)-миндальную кислоту, (R)-(+)-α-метокси-α-трифторфенилуксусную кислоту, (S)-(-)-α-метокси-α-трифторфенилуксусную кислоту, (1S,3R)-(-)-камфорную кислоту, (1R, 3S)-(+)-камфорную кислоту, L-(-)-яблочную кислоту, D-(+)-яблочную кислоту или аналогичные хорошо известные в данной области техники оптически активные кислоты.

Дополнительным объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине, отличающиеся тем, что соли выбраны из группы, включающей: (R)-манделат (S)-пирлиндола, (S)-манделат (R)-пирлиндола, гидробромид (R)-пирлиндола, гидробромид (S)-пирлиндола, цитрат (S)-пирлиндола, цитрат (R)-пирлиндола, мезилат (S)-пирлиндола и мезилат (R)-пирлиндола.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для применения в медицине, включающие фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола, определенные выше, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или инертными наполнителями.

Заключительным объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения в форме таблеток, гранул, мелких гранул, капсул, порошков и пилюль.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пирлиндол содержат асимметрический атом углерода и это означает, что молекула может существовать в форме двух энантиомеров, (S)-пирлиндола и (R)-пирлиндола.

Однако в настоящее время отсутствует фармацевтический препарат на основе любого из этих энантиомеров, уже утвержденный к применению или ожидающий утверждения, и в медицине известно применение только рацематной формы в виде соли хлористоводородной кислоты.

Авторы настоящего изобретения установили, что конкретные соли обоих энантиомеров, (S)-пирлиндола и (R)-пирлиндола, обладают неожиданно превосходными скоростями растворения в кислой среде, что обеспечивает неожиданно превосходные профили растворения активного ингредиента в желудке, превосходное всасывание в кишечнике, и вследствие этого неожиданно превосходным профилем биологической доступности активного ингредиента.

Эти соли (S)-пирлиндола и (R)-пирлиндола являются новыми соединениями, не раскрытыми ранее в предшествующем уровне техники в соответствии с имеющимися данными о предшествующем уровне техники, и отсутствует подходящий способ получения фармацевтически приемлемых солей этих оптически активных соединений.

По данным предшествующего уровня техники, Chirality 11:261-266 (1999), не удалось получить фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола путем селективной кристаллизации с оптически активными кислотами в промышленном масштабе. В этом документе описано использование методики получения производных совместно с препаративной хроматографией.

Однако для решения задач настоящего изобретения авторы настоящего изобретения смогли получить энантиомерно чистые (R)-пирлиндол и (S)-пирлиндол путем кристаллизации с оптически активными кислотами в форме фармацевтически приемлемых солей.

Получение фармацевтически приемлемых солей энантиомеров пирлиндола привело авторов настоящего изобретения к установлению того, на чем основано настоящее изобретение.

Соль рацемической смеси пирлиндола, гидрохлорид (рац)-пирлиндола, в настоящее время является единственной солевой формой, использующейся в фармацевтических дозированных формах. В связи с этим хорошо известно, что указанный активный фармацевтический ингредиент характеризуется определенной затруднительностью растворения, особенно при введении субъекту, особенно у которого среда в желудке является очень кислой, с pH, равным примерно 1-2, и вследствие этого терапевтическое лечение таким активным ингредиентом сопряжено с плохим всасыванием активного ингредиента и поэтому низкой биологической доступности терапевтического средства.

В связи с этим биологическая доступность описывает долю введенной дозы неизмененного лекарственного вещества, которая попадает в большой круг кровообращения после введения по конкретному пути. На биологическую доступность влияет пресистемный метаболизм, растворимость и нестабильность лекарственного вещества. Если лекарственное вещество вводят внутривенным путем, то его биологическая доступность равна 100%. Однако, если лекарственное вещество вводят другими путями (такими как пероральный), то его биологическая доступность уменьшается вследствие неполного всасывания и пресистемного метаболизма. Низкая биологическая доступность приводит к низкому содержанию лекарственного вещества на участке воздействия (например, рецепторе, ферменте, ионном канале) и поэтому фармакологическая активность ухудшается.

Авторы настоящего изобретения также установили, что растворимость гидрохлорида (рац)-пирлиндола в 0,1 н. HCl равна примерно 1,6 г/л, что относит этот продукт к категории слаборастворимых в этих растворяющих средах и, таким образом, обладающих низкой биологической доступностью.

соответствуют разумному отношению польза/риск

Для задач настоящего изобретения термин "фармацевтически приемлемая соль" означает такие соли (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола, которые в рамках тщательной медицинской оценки являются подходящими для применения при соприкосновении с тканями и органами людей и низших животных без проявления токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п. и соответствуют разумному отношению польза/риск. Кроме того, молекула пирлиндола содержит вторичную аминогруппу, которая обладает основным характером и поэтому может образовывать соли присоединения с кислотами, которыми могу быть фармацевтически приемлемые кислоты.

Поэтому, фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, включают фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, образованные с органическими и неорганическими кислотами и фармацевтически приемлемые соли, образованные с оптически активными кислотами.

Типичные соли присоединения с кислотами (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола включают, но не ограничиваются только ими, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, фумарат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат.

Неограничивающие примеры кислот, которые можно использовать для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту (HBr), серную кислоту и фосфорную кислоту, и органические кислоты, такие как лимонную кислоту, безводную лимонную кислоту, миндальную кислоту, янтарную кислоту и метансульфоновую кислоту.

Неограничивающие примеры "оптически активной кислоты", которую можно использовать для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола, включают (S)-миндальную кислоту, (R)-миндальную кислоту, (R)-(+)-α-метокси-α-трифторфенилуксусную кислоту, (S)-(-)-α-метокси-α-трифторфенилуксусную кислоту, (1S,3R)-(-)-камфорную кислоту, (1R, 3S)-(+)-камфорную кислоту, L-(-)-яблочную кислоту, D-(+)-яблочную кислоту или аналогичные хорошо известные в данной области техники оптически активные кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола, предлагаемые в настоящем изобретении, включают:

(R)-манделат (S)-пирлиндола, (S)-манделат (R)-пирлиндола, гидробромид (R)-пирлиндола, гидробромид (S)-пирлиндола, цитрат (S)-пирлиндола, цитрат (R)-пирлиндола, мезилат (S)-пирлиндола и мезилат (R)-пирлиндола, (R)-(+)-α-метокси-α-трифторфенилацетат (S)-пирлиндола, бензолсульфонат (S)-пирлиндола, п-толуолсульфонат (R)-пирлиндола, бисульфат (S)-пирлиндола, оксалат (R)-пирлиндола, малеат (R)-пирлиндола, ацетат (S)-пирлиндола, глутамат (S)-пирлиндола, лактат (S)-пирлиндола, адипат (R)-пирлиндола, бензоат (R)-пирлиндола и малат (S)-пирлиндола.

Как отмечено выше, авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола, (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола), обладают неожиданно превосходными скоростями растворения в сильно кислой среде и таким образом являются особенно подходящими для применения в медицине.

Результаты указанных ниже анализов указывают на неожиданно намного лучшие скорости растворения фармацевтически приемлемых солей (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола, предлагаемых в настоящем изобретении, чем у гидрохлорида (рац)-пирлиндола, известного в данной области техники.

Методика исследования растворимости, использованная для демонстрации преимуществ настоящего изобретения, хорошо известна в данной области техники и основана на "Классической методике насыщения во встряхивающем устройстве", которая включает: перемешивание при 37°C в течение 15 ч перенасыщенного раствора твердого вещества в 0,1 н. водном растворе HCl с последующим фильтрованием, разбавлением водой и количественным определением путем измерения поглощения УФ-излучения при длине волны, равной 267 нм.

Полученные результаты представлены в приведенной ниже таблице 1.

Таблица 1: Данные по растворимости в 0,1 н. HCl

Соединение * Растворимость (г/л) S-манделат R-пирлиндола 5,8 R-манделат S-пирлиндола 5,4 гидробромид R-пирлиндола 4,8 цитрат R-пирлиндола 5,9 мезилат R-пирлиндола 6,4 гидробромид S-пирлиндола 4,7 мезилат S-пирлиндола 7,0 цитрат S-пирлиндола 6,8 (рац)-пирлиндол.HCl 1,6

Из данных, приведенных в таблице 1, легко можно заключить, что растворимость новых солей энантиомеров пирлиндола в 3-4 раза выше, чем для гидрохлорида (рац)-пирлиндола, что является очень важным и неожиданным результатом.

Способ, использующийся для получения фармацевтически приемлемых солей (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола, предлагаемый в настоящем изобретении, включает кристаллизацию (рац)-пирлиндола в форме свободного основания с оптически активными кислотами в органическом растворителе и необязательно последующее получение солей с образованием фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Способ включает следующие стадии:

i) растворение гидрохлорида (рац)-пирлиндола в водном растворителе с последующей экстракцией с помощью хлорированного растворителя и полным удалением растворителя с получением (рац)-пирлиндола в форме свободного основания;

ii) растворение (рац)-пирлиндола, полученного на стадии i), в органическом растворителе с последующим добавлением оптически активной кислоты для разделения;

iii) перемешивание в течение от 15 мин до 2 ч суспензии, образованной на стадии ii), с осаждением диастереоизомерной соли;

iv) отфильтровывание полученной диастереоизомерной соли и ее очистка путем суспендирования в органическом растворителе с получением (S)-энантиомера пирлиндола или (R)-энантиомера пирлиндола в форме фармацевтически приемлемой соли, образованной с оптически активной кислотой;

В дополнение к подробно описанным стадиям способа и если получаемыми продуктами являются (S)-энантиомер пирлиндола или (R)-энантиомер пирлиндола в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с подходящими органическими и неорганическими кислотами, указанный способ необязательно включает следующие стадии

v) получение энантиомерно чистого (S)-пирлиндола и/или (R)-пирлиндола в виде свободного основания путем растворения продукта, полученного на стадии iv), в водном растворителе, последующая экстракция с помощью хлорированного растворителя и полное удаление растворителя; и

vi) получение (S)-пирлиндола или (R)-пирлиндола в форме фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами путем образования соли энантиомерно чистого (S)-пирлиндола и/или (R)-пирлиндола в форме свободного основания, полученного на стадии v), с фармацевтически приемлемой кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой (S)-энантиомера пирлиндола или (R)-энантиомера пирлиндола.

При использовании в настоящем изобретении термин "водный растворитель" означает, например, деионизированную воду.

При использовании в настоящем изобретении термин "органический растворитель" означает растворители, обычно использующиеся в органической химии, или их смеси в любых соотношениях.

Неограничивающие примеры органических растворителей, использующихся на стадиях ii) и iv) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, выбраны из группы, включающей: метанол, этанол, пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутиловый спирт, 2-бутанон, ацетон, этилметилкетон, метилизобутилкетон, диметилсульфоксид, 1,2-дихлорэтан, диэтиловый эфир, диметиловый эфир, диметилформамид, метил-трет-бутиловый эфир, 2-пропанол, пиридин, толуол, ксилол и т. п. и их смеси в любом соотношении.

Предпочтительными являются следующие растворители: этанол, метанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутиловый спирт, ацетон, метилэтилкетон и изопропанол, а также их смеси в любых соотношениях, такие как изопропанол/ацетон (1:1), этанол/ацетон (1:1), этанол/метилизобутилкетон (1:1) и этанол/1-бутанол (1:4).

При использовании в настоящем изобретении термин "хлорированный растворитель" означает хлороформ, дихлорметан, метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорид углерода, или их смеси в любых соотношениях.

Для задач настоящего изобретения соединение считается энантиомерно чистым, если энантиомерная чистота, рассчитанная с помощью хиральной хроматографии или удельного оптического вращения, больше или равна 97%.

Настоящее изобретение также относится к новым фармацевтическим дозированным формам, включающим новые фармацевтически приемлемые соли (R)-пирлиндола и новые фармацевтически приемлемые соли (S)-пирлиндола, предлагаемым в настоящем изобретении, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и/или подходящими инертными наполнителями.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель" при использовании в настоящем изобретении означает твердый, полужидкий или инертный жидкий наполнитель, наполнитель, капсулирующий или способствующий приготовлению состава материал любого типа, уже известный специалисту в данной области техники.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для введения людям и другим млекопитающим перорально (в жидких или твердых формах), ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно (в форме порошков, мазей или капель), трансбуккально или в форме перорального или назального спрея. Термин "парентерально" при использовании в настоящем изобретении означает пути введения, включающие внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, интрацистернальное, подкожное введение, внутрисуставную инъекцию и вливание.

Фармацевтические композиции для пероральной инъекции включают водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, фармацевтически приемлемые стерильные или нестерильные, и порошки для восстановления в виде стерильных растворов для инъекций или дисперсий.

При необходимости и для более эффективного распределения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно включить в системы пролонгированного регулируемого высвобождения или непосредственного введения, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно является твердой композицией для перорального введения и ее конкретные примеры включают таблетки, гранулы, мелкие гранулы, капсулы, порошки и пилюли.

Твердая пероральная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать инертный наполнитель, связующее, смазывающее вещество и т. п., добавленное к ней в дополнение к фармацевтически приемлемой соли (R)-пирлиндола или (S)-пирлиндола, и может быть приготовлена в соответствующей форме. Примеры инертных наполнителей, которые можно использовать, включают лактозу, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит и карбонат кальция. Примеры связующего включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гипромеллозу, гидроксиэтилэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарат кальция и тальк.

Такие составы подробно описаны в целом ряде источников, которые хорошо известны и легко доступны специалистам в данной области техники. Например, в публикации Remingtonʹs The Science and Practice of Pharmacy, edited by Allen, Loyd V., Jr, 22nd edition, описано приготовление составов, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения.

Кроме того, не налагаются конкретные ограничения на методику приготовления твердых фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, но, например, в случае таблеток, таблетки можно приготовить путем равномерного смешивания различных компонентов, описанных выше, и приготовления таблеток таблетки по универсальной методике мокрого гранулирования с прессованием, методике прямого прессования порошка и т. п. Кроме того, на полученные таким образом таблетки можно дополнительно нанести пленочное покрытие, покрытие из сахара, покрытие замедленного высвобождения и т. п., например, включить композиции в системы пролонгированного регулируемого высвобождения или непосредственного введения, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. В этом случае примеры возможных агентов для образования покрытий включают гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, оксид титана, тальк, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, стеариновую кислоту, гидратированный диоксид кремния и легкий диоксид кремния. Примеры маериалов, использующихся для нанесения покрытий из сахара, включают гуммиарабик, очищенный желатин, желатин, очищенную сахарозу, сахарозу, осажденный карбонат кальция, тальк и гидрат дигидрофосфата кальция. Примеры агентов для образования покрытия для замедленного высвобождения включают сополимер метакриловой кислоты LD, этилцеллюлозу, сополимер аминоалкилметакрилата RS и гипромеллозу.

Дозировка активных ингредиентов, предлагаемых в настоящем изобретении, вводимых индивидууму, зависит от желательной реакции и может зависеть от подвергающегося лечению субъекта, его возраста, состояния здоровья, массы тела, частоты введения и т. п. Например, дозировки, использующиеся в настоящем изобретении, включают равные от 0,1 до 10 мг/кг для перорального введения, от 0,01 до 10 мг/кг для внутривенного введения.

ПРИМЕРЫ

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1

(S)-Манделат (R)-пирлиндола

100 г (0,38 моля) Гидрохлорида (R,S)-пирлиндола растворяли в 16 л деионизированной воды при комнатной температуре. К раствору добавляли 42,4 г (0,4 моля) безводного карбоната натрия и перемешивали в течение 1-2 ч.

Указанный выше раствор экстрагировали с помощью 3×4 л дихлорметана и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме досуха.

К концентрату добавляли 2 л ацетона.

К указанному выше раствору при перемешивании добавляли раствор 27,6 г (0,18 моля) (S)-миндальной кислоты в 150 мл ацетона.

Осадившийся продукт фильтровали, промывали с помощью 2×100 мл ацетона и сушили в вакууме при 35°C-45°C.

Указанный выше продукт суспендировали в этаноле (250 мл) и затем фильтровали и сушили в вакууме при 35°C-45°C и получали 48,5 г (0,13 моля) (S)-манделата (R)-пирлиндола (выход=68%). Хиральная HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) (энантиомерная чистота=98,2%).

ПРИМЕР 2

(R)-Манделат (S)-пирлиндола

По такой же методике, как в примере 1, с использованием в качестве исходного вещества 100 г (0,38 моля) гидрохлорида (R,S)-пирлиндола и с использованием 27,6 г (0,18 моля) (R)-миндальной кислоты получали 45,6 г (0,12 моля) (R)-манделата (S)-пирлиндола (выход=63%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,7%).

ПРИМЕР 3

(R)-Манделат (S)-пирлиндола

По такой же методике, как в примере 1, с тем отличием, что в качестве органического растворителя использовали смесь изопропанол/ацетон (1:1), с использованием в качестве исходного вещества 10 г (0,038 моля) гидрохлорида (R,S)-пирлиндола и с использованием 2,8 г (0,018 моля) (R)-миндальной кислоты получали 4,1 г (0,011 моля) (R)-манделата (S)-пирлиндола (выход=57,9%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,1%).

ПРИМЕР 4

(R)-(+)-α-Метокси-α-трифторфенилацетат (S)-пирлиндола

По такой же методике, как в примере 1, с тем отличием, что в качестве органического растворителя использовали смесь этанол/ацетон (1:1) и в качестве оптически активной кислоты использовали (R)-(+)-α-метокси-α-трифторфенилуксусную кислоту (8,3 г) (0,018 моля), с использованием в качестве исходного вещества 10 г (0,038 моля) гидрохлорида (R,S)-пирлиндола, получали 4,8 г (0,010 моля) (R)-(+)-α-метокси-α-трифторфенилацетата (S)-пирлиндола (выход=52,6%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=97,7%).

ПРИМЕР 5

Гидробромид (R)-пирлиндола

Продукт, полученный в примере 1 (10 г, 0,027 моля), растворяли в 550 мл деионизированной воды. Водную фазу экстрагировали с помощью 3×300 мл хлороформа. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха в вакууме и 200 мл ацетона добавляли.

К указанному выше раствору при перемешивании добавляли раствор 6 мл HBr (48% водный раствор) (0,04 моля).

Высушенный осажденный продукт отфильтровывали, промывали с помощью 2×10 мл ацетона и сушили в вакууме при 35°C-45°C.

Указанный выше продукт суспендировали в смеси этанол/метилизобутилкетон (1:1) (250 мл) и затем отфильтровывали и сушили в вакууме при 35°C-45°C и получали 6,5 г (0,021 моля) гидробромида (R)-пирлиндола (выход=77,8%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=97,9%).

ПРИМЕР 6

Цитрат (R)-пирлиндола

Продукт, полученный в примере 1 (10 г, 0,027 моля), растворяли в 550 мл деионизированной воды. Водную фазу экстрагировали с помощью 3×300 мл трихлорэтана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха в вакууме и добавляли 200 мл ацетона.

К указанному выше раствору при перемешивании добавляли 7,7 г безводной лимонной кислоты (0,04 моля).

Высушенный осажденный продукт отфильтровывали, промывали с помощью 2×10 мл ацетона и сушили в вакууме при 35°C-45°C.

Указанный выше продукт суспендировали в смеси этанол/1-бутанол (1:4) (250 мл) и затем отфильтровывали и сушили в вакууме при 35°C-45°C и получали 9,2 г (0,020 моля) цитрата (R)-пирлиндола (выход=74,1%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=97,6%).

ПРИМЕР 7

Мезилат (R)-пирлиндола

С использованием в качестве исходного вещества 10 г (S)-манделата (R)-пирлиндола, полученного в примере 1, и по методике, описанной в примере 5, и с использованием метансульфоновой кислоты в качестве фармацевтически приемлемой кислоты получали 7,4 г (0,023 моля) мезилата (R)-пирлиндола (выход=85,2%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,0%).

ПРИМЕР 8

Гидробромид (S)-пирлиндола

С использованием в качестве исходного вещества 10 г (R)-манделата (S)-пирлиндола, полученного в примере 2, и с использованием бромистоводородной кислоты в качестве фармацевтически приемлемой кислоты и по методике, описанной в примере 6, получали 7,4 г (0,024 моля) гидробромида (S)-пирлиндола (выход=88,9%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,2%).

ПРИМЕР 9

Мезилат (S)-пирлиндола

С использованием в качестве исходного вещества 10 г (R)-манделата (S)-пирлиндола, полученного в примере 2, и по методике, описанной в примере 6, и с использованием метансульфоновой кислоты в качестве фармацевтически приемлемой кислоты получали 6,8 г (0,021 моля) мезилата (S)-пирлиндола (выход=77,8%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,0%).

ПРИМЕР 10

Цитрат (S)-пирлиндола

С использованием в качестве исходного вещества 10 г (R)-манделата (S)-пирлиндола, полученного в примере 2, и по методике, описанной в примере 6, и с использованием лимонной кислоты в качестве фармацевтически приемлемой кислоты получали 9,5 г (0,021 моля) цитрата (R)-пирлиндола (выход=77,8%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,5%).

ПРИМЕР 11

Фармацевтические композиции

Пакетики мезилата (S)-пирлиндола (содержания приведены в мас.% в пересчете на всю композицию)

мезилат (S)-пирлиндола - от 1 до 99%

моногидрат лактозы - от 99 до 1%

Изготовление пакетиков включает смешивание всех компонентов, их пропускание через сито и заполнение и упаковку смеси в пакетик.

Пакетики мезилата (R)-пирлиндола (содержания приведены в мас.% в пересчете на всю композицию)

мезилат (R)-пирлиндола - от 1,5 до 98,5%

моногидрат лактозы - от 98,5 до 1,5%

Изготовление пакетиков включает смешивание всех компонентов, их пропускание через сито и заполнение и упаковку смеси в пакетик.

Пакетики (R)-манделата (S)-пирлиндола (содержания приведены в мас.% в пересчете на всю композицию)

(R)-манделат (S)-пирлиндола - от 1 до 99%

моногидрат лактозы - от 99 до 1%

Изготовление пакетиков включает смешивание всех компонентов, их пропускание через сито и заполнение и упаковку смеси в пакетик.

Пакетики (S)-манделата (R)-пирлиндола (содержания приведены в мас.% в пересчете на всю композицию)

(S)-манделат (R)-пирлиндола - от 2 до 98%

Моногидрат лактозы - от 98 до 2%

Изготовление пакетиков включает смешивание всех компонентов, их пропускание через сито и заполнение и упаковку смеси в пакетик.

Группа изобретений относится к области химии и фармацевтики, а именно к фармацевтически приемлемой соли энантиомера пирлиндола, образованной метансульфоновой кислотой, выбранной из группы, включающей мезилат (S)-пирлиндола и мезилат (R)-пирлиндола; а также к фармацевтической композиции для лечения депрессии, включающей указанную соль вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или инертными наполнителями. Группа изобретений обеспечивает создание новой альтернативной формы пирлиндола с повышенной скоростью растворения. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.

1. Фармацевтически приемлемая соль энантиомера пирлиндола, образованная метансульфоновой кислотой, выбранная из группы, включающей мезилат(S)-пирлиндола и мезилат (R)-пирлиндола.

2. Фармацевтическая композиция для лечения депрессии, включающая фармацевтически приемлемую соль энантиомера пирлиндола по п.1 вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или инертными наполнителями.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, подходящая для перорального введения в форме таблеток, гранул, мелких гранул, капсул, порошков и пилюль.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3 в форме саше, включающая:

- от 1 до 99 мас. % в расчете на общую массу композиции мезилат (S)-пирлиндола, и

- от 99 до 1 мас. % в расчете на общую массу композиции моногидрата лактозы.

5. Фармацевтическая композиция по п. 3 в форме саше, включающая:

- от 1,5 до 98,5 мас. % в расчете на общую массу композиции мезилат (R)-пирлиндола, и

- от 98,5 до 1,5 мас. % в расчете на общую массу композиции моногидрата лактозы.