ПРОЛЕКАРСТВА АНТАГОНИСТОВ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2022 года по МПК C07D489/08 A61K31/485 A61P25/32 A61P25/36 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №62/581504, поданной 3 ноября 2017 г., и предварительной заявке на патент США №62/697289, поданной 12 июля 2018 г., содержание каждой из которых включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] В области медицины существует необходимость в композициях и методиках, позволяющих модулировать активность опиоидных рецепторов в процессе лечения расстройств поведения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] В настоящем изобретении предложены пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов, таких как налмефен и налтрексон, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и способы применения указанных соединений для лечения расстройств поведения.

[0004] Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (I),

где

X представляет собой O или CH₂;

R выбран из

а. (C₃-C₇циклоалкил)CH₂C(O)-;

б. (C₃-C₇циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-;

в. -C(O)OC₇-C₂₀ алкила или

г. -C(O)NHC(CH₃)₃.

[0005] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH₂.

[0006] Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (II),

(II),

где

X представляет собой O или CH₂;

R представляет собой

,

где R¹ представляет собой C₄-C₁₀ алкил или C₄-C₁₀ алкенил и n имеет значение 7-15, при условии что, если X представляет собой O, то n не равен 7.

[0007] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH₂.

[0008] Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (IIa),

где

X представляет собой O или CH₂;

R представляет собой

,

где R¹ представляет собой C₄-C₁₀ алкил или C₄-C₁₀ алкенил и n имеет значение 9-15.

[0009] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH₂.

[0010] Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (III),

(III),

где

X представляет собой O или CH₂;

R выбран из

-[CH(R³)O]z-R⁴;

-[CH(R³)O]z-C(=O)OR⁴;

-[CH(R³)O]z-C(=O)R⁴;

-[CH(R³)O]z-C(=O)NR⁴R⁵ и

-[CH(R³)O]z-P(=O)(OR⁴)(OR⁵),

где z имеет значение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил, алкенил, циклоалкилалкил или арил;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из атома водорода, алкила, алкенила, циклоалкилалкила или арила.

[0011] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH₂.

[0012] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.

[0013] В настоящем изобретении предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[0014] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения пациента, отличающийся тем, что терапевтический эффект депонированного опиоидного антагониста длительного действия может быть устранен у пациента путем введения опиоидного аналгетика.

[0015] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, отличающийся тем, что пациент получает первую инъекцию инъекционного препарата, содержащего соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, обеспечивающую поддерживание терапевтически значимой концентрации в плазме в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель, и затем вторую инъекцию инъекционного препарата, содержащего соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, обеспечивающую поддерживание терапевтически значимой концентрации в плазме в течение по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.

[0016] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, отличающийся тем, что пациент получает первую инъекцию инъекционного препарата налтрексона, заключенного в PLGA-микросферы, которая обеспечивает поддерживание терапевтически значимой концентрации в плазме в течение приблизительно 4 недель, и затем одну, или более, инъекцию инъекционного препарата, содержащего соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, обеспечивающую поддерживание терапевтически значимой концентрации в плазме в течение приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев или приблизительно 5 месяцев или более.

[0017] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, отличающийся тем, что пациент получает одну, или более, инъекцию инъекционного препарата, содержащего по меньшей мере одно соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, и пациент ранее уже получал лечение опиоидными агонистами или частичными агонистами, такими как бупренорфин или метадон, и в настоящее время пациент находится в процессе перехода к прекращению лечения такими агонистами или частичными агонистами.

[0018] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, отличающийся тем, что пациент получает одну, или более, инъекцию инъекционного препарата, содержащего по меньшей мере одно соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, и пациент недавно стал зависимым и не получал ранее лекарств в комбинации с поведенческой терапией, или пациент недавно прекратил прием обезболивающих опиоидных препаратов, подвержен риску возникновения в будущем опиоидной лекарственной зависимости и нуждается в предупреждении возникновения в будущем опиоидной лекарственной зависимости путем лечения антагонистами.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

[0019] Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в данном описании, включены посредством ссылки в данное описание с конкретными указанными в данном описании целям.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0020] Различные аспекты настоящего изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание преимуществ и отличительных признаков настоящего изобретения может быть получено из следующего далее подробного описания, в котором изложены иллюстративные варианты осуществления изобретения с использованием принципов изобретения, и прилагаемых ниже чертежей. Комплект материалов заявки на патент содержит по меньшей мере один чертеж, оформленный в цвете. Копии данной публикации заявки на патент с цветным(и) чертежом(ами) можно получить через офис по запросу, с оплатой необходимых услуг.

[0021] На Фиг. 1 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбоната (Пример 1).

[0022] На Фиг. 2 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбоната (Пример 2).

[0023] На Фиг. 3 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбоната (Пример 3).

[0024] На Фиг. 4 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбоната (Пример 4).

[0025] На Фиг. 5 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбоната (Пример 5).

[0026] На Фиг. 6 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбоната (Пример 6).

[0027] На Фиг. 7 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбоната (Пример 7).

[0028] На Фиг. 8 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноата (Пример 8).

[0029] На Фиг. 9 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноата (Пример 9).

[0030] На Фиг. 10 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбоната (Пример 10).

[0031] На Фиг. 11 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбоната (Пример 11).

[0032] На Фиг. 12 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил стеарата (Пример 12).

[0033] На Фиг. 13 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноата (Пример 13).

[0034] На Фиг. 14 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил докозаноата (Пример 14).

[0035] На Фиг. 15 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноата (Пример 15).

[0036] На Фиг. 16 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозаноата (Пример 16).

[0037] На Фиг. 17 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбоната (Пример 17).

[0038] На Фиг. 18 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбоната (Пример 18).

[0039] На Фиг. 19 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбоната (Пример 19).

[0040] На Фиг. 20 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (9Z,12Z,15Z)-октадека-9,12,15-триеноата (Пример 20).

[0041] На Фиг. 21 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбоната (Пример 21).

[0042] На Фиг. 22 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноата (Пример 22).

[0043] На Фиг. 23 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбоната (Пример 23).

[0044] На Фиг. 24 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбоната (Пример 24).

[0045] На Фиг. 25 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбоната (Пример 25).

[0046] На Фиг. 26 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноата (Пример 26).

[0047] На Фиг. 27 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбоната (Пример 27).

[0048] На Фиг. 28 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозил карбоната (Пример 28).

[0049] На Фиг. 29 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбоната (Пример 29).

[0050] На Фиг. 30 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тридецил карбоната (Пример 30).

[0051] На Фиг. 31 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тетрадецил карбоната (Пример 31).

[0052] На Фиг. 32 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пентадецил карбоната (Пример 32).

[0053] На Фиг. 33 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октадецил карбоната (Пример 33).

[0054] На Фиг. 34 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил гексадецил карбоната (Пример 34).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0055] В контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа существительных включают соответствующие формы множественного числа, если по смыслу явно не подразумевается иное. Соответственно, упоминание, например, слова "агент" подразумевает, что включено множество таких агентов, а упоминание слова "клетка" подразумевает, что включены одна клетка или более (или множество клеток) и эквивалентные формулировки, известные специалистам в данной области техники, и так далее. Подразумевается, что, когда в данном описании использованы диапазоны значений физических характеристик, таких как молекулярная масса, или химических характеристик, таких как химические формулы, включены все комбинации и субкомбинации диапазонов и диапазоны, встречающиеся в конкретных вариантах осуществления изобретения. Термин "приблизительно", относящийся к числу или области числовых значений, означает, что указанное число или область числовых значений является аппроксимацией в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и, соответственно, число или область числовых значений, в отдельных случаях, может отличаться на 1-15% от указанного числа или области числовых значений. Подразумевается, что термин "содержащий" (и родственные термины, такие как "содержат" или "содержит," или "имеющий," или "включающий") не исключает того, что в некоторых других вариантах осуществления изобретения, например в варианте осуществления любой композиции веществ, композиция, способ или процесс, или тому подобное, описанные в данной заявке, "состоят из" описанных компонентов или "состоят по существу из" описанных компонентов.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0056] В контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные ниже значения.

[0057] "Амино" относится к радикалу -NH₂.

[0058] "Циано" относится к радикалу -CN.

[0059] "Нитро" относится к радикалу -NO₂.

[0060] "Окса" относится к радикалу -O-.

[0061] "Оксо" относится к радикалу =O.

[0062] "Тиоксо" относится к радикалу =S.

[0063] "Имино" относится к радикалу =N-H.

[0064] "Оксимо" относится к радикалу =N-OH.

[0065] "Гидразино" относится к радикалу =N-NH₂.

[0066] "Алкил" относится к радикалу с нормальной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, имеющему от одного до пятнадцати атомов углерода (например C₁-C₁₅ алкил). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до тринадцати атомов углерода (например C₁-C₁₃ алкил). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до восьми атомов углерода (например C₁-C₈ алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до пяти атомов углерода (например C₁-C₅ алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до четырех атомов углерода (например C₁-C₄ алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до трех атомов углерода (например C₁-C₃ алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до двух атомов углерода (например C₁-C₂ алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит один атом углерода (например C₁ алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от пяти до пятнадцати атомов углерода (например C₅-C₁₅ алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от пяти до восьми атомов углерода (например C₅-C₈ алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от двух до пяти атомов углерода (например C₂-C₅ алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от трех до пяти атомов углерода (например C₃-C₅ алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкильная группа выбрана из метила, этила, 1-пропила (н-пропила), 1-метилэтила (изо-пропила), 1-бутила (н-бутила), 1-метилпропила (втор-бутила), 2-метилпропила (изо-бутила), 1,1-диметилэтила (трет-бутила), 1-пентила (н-пентила). Алкил соединен с остальной частью молекулы посредством простой связи. Если в данном описании особо не оговорено иное, алкильная группа необязательно содержит один или более из следующих заместителей: атома галогена, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланила, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)_tOR^a (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2) и -S(O)_tN(R^a)₂ (где t имеет значение 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, карбоциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), карбоциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил).

[0067] "Алкокси" относится к связанному через атом кислорода радикалу, представленному Формулой -O-алкил, где алкил представляет собой алкильную цепь, такую, как определено выше.

[0068] "Алкенил" относится к радикальной группе, имеющей нормальную или разветвленную углеводородную цепь, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь и имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкенил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкенил соединен с остальной частью молекулы посредством простой связи, примерами являются этенил (то есть винил), проп-1-енил (то есть аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и тому подобное. Если в данном описании особо не оговорено иное, алкенильная группа необязательно содержит один или более из следующих заместителей: атома галогена, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланила, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)_tOR^a (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2) и -S(O)_tN(R^a)₂ (где t имеет значение 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, карбоциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), карбоциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил).

[0069] "Алкинил" относится к радикальной группе, имеющей нормальную или разветвленную углеводородную цепь, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкинил содержит от двух до восьми атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинил содержит от двух до шести атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкинил соединен с остальной частью молекулы посредством простой связи, примерами являются этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и тому подобное. Если в данном описании особо не оговорено иное, алкинильная группа необязательно содержит один или более из следующих заместителей: атома галогена, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланила, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)_tOR^a (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2) и -S(O)_tN(R^a)₂ (где t имеет значение 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, карбоциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), карбоциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил).

[0070] "Алкилен" или "алкиленовая цепь" относятся к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы и радикальную группу, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, примерами являются метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и тому подобное. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством простой связи и к радикальной группе посредством простой связи. Присоединение алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе осуществляется через один атом углерода алкиленовой цепи или через любые два атомов углерода данной цепи. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от одного до восьми атомов углерода (например C₁-C₈ алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от одного до пяти атомов углерода (например C₁-C₅ алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от одного до четырех атомов углерода (например C₁-C₄ алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от одного до трех атомов углерода (например C₁-C₃ алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от одного до двух атомов углерода (например C₁-C₂ алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит один атом углерода (например C₁ алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например C₅-C₈ алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например C₂-C₅ алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например C₃-C₅ алкилен). Если в данном описании особо не оговорено иное, алкиленовая цепь необязательно содержит один или более из следующих заместителей: атома галогена, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланила, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)_tOR^a (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2) и -S(O)_tN(R^a)₂ (где t имеет значение 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, карбоциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), карбоциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил).

[0071] "Алкинилен" или "алкиниленовая цепь" относятся к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы и радикальную группу, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода. Алкиниленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством простой связи и к радикальной группе посредством простой связи. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от двух до восьми атомов углерода (например C₂-C₈ алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например C₂-C₅ алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от двух до четырех атомов углерода (например C₂-C₄ алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от двух до трех атомов углерода (например C₂-C₃ алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит два атома углерода (например C₂ алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например C₅-C₈ алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например C₃-C₅ алкинилен). Если в данном описании особо не оговорено иное, алкиниленовая цепь необязательно содержит один или более из следующих заместителей: атома галогена, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланила, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)_tOR^a (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2) и -S(O)_tN(R^a)₂ (где t имеет значение 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, карбоциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), карбоциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил).

[0072] "Арил" относится к радикалу, получающемуся из ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системы в результате удаления атом водорода у кольцевого атома углерода. Данная ароматическая моноциклическая или полициклическая углеводородая кольцевая система содержит только атомы водорода и углерода, причем количество атомов углерода составляет от пяти до восемнадцати, и по меньшей мере одно из колец в указанной кольцевой системе является полностью ненасыщенным, то есть содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Кольцевая система, от которой происходят арильные группы, включает, без ограничения, такие группы, как бензол, флуорен, индан, инден, тетралин и нафталин. Если в данном описании особо не оговорено иное, подразумевается, что термин "арил" или префикс "ar-" (например в термине "аралкил") включает арильные радикалы, необязательно содержащие один, или более, заместитель, независимо выбранный из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, фторалкила, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -R^b-S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -R^b-S(O)_tOR^a (где t имеет значение 1 или 2) и -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (где t имеет значение 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, циклоалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), циклоалкилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), каждый R^b независимо представляет собой непосредственно связь или нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и R^c представляет собой нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.

[0073] "Аралкил" относится к радикалу, представленному Формулой -R^c-арил, где R^c представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, например, метилен, этилен и тому подобное. Часть аралкильного радикала, представляющая собой алкиленовую цепь, является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением арильной группы.

[0074] "Аралкенил" относится к радикалу, представленному Формулой -R^d-арил, где R^d представляет собой алкениленовую цепь, такую, как определено выше. Арильная часть аралкенильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением арильной группы. Часть аралкенильного радикала, представляющая собой алкениленовую цепь, является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкениленовой группы.

[0075] "Аралкинил" относится к радикалу, представленному Формулой -R^e-арил, где R^e представляет собой алкиниленовую цепь, такую, как определено выше. Арильная часть аралкинильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением арильной группы. Часть аралкинильного радикала, представляющая собой алкиниленовую цепь, является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиниленовой цепи.

[0076] "Аралкокси" относится к связанному через атом кислорода радикалу, представленному Формулой -O-R^c-арил, где R^c представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, например, метилен, этилен и тому подобное. Часть аралкильного радикала, представляющая собой алкиленовую цепь, является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением арильной группы.

[0077] "Карбоциклил" относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющему от трех до пятнадцати атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления изобретения карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил соединен с остальной частью молекулы посредством простой связи. Карбоциклил является насыщенным (то есть содержит только простые C-C-связи) или ненасыщенным (то есть содержит одну, или более, двойную связь или тройную связь). Полностью насыщенный карбоциклильный радикал также называется "циклоалкилом". Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также называется "циклоалкенилом". Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклильные радикалы включают, например, адамантил, норборнил (то есть бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и тому подобное. Если в данном описании особо не оговорено иное, подразумевается, что термин "карбоциклил" включает карбоциклильные радикалы, которые необязательно содержат один, или более, заместитель, независимо выбранный из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -R^b-S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -R^b-S(O)_tOR^a (где t имеет значение 1 или 2) и -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (где t имеет значение 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, циклоалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), циклоалкилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), каждый R^b независимо представляет собой непосредственно связь или нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и R^c представляет собой нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.

[0078] "Карбоциклилалкил" относится к радикалу, представленному Формулой -R^c-карбоциклил, где R^c представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными в соответствии с приведенными выше определениями.

[0079] "Карбоциклилалкинил" относится к радикалу, представленному Формулой -R^c-карбоциклил, где R^c представляет собой алкиниленовую цепь, такую, как определено выше. Алкиниленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными в соответствии с приведенными выше определениями.

[0080] "Карбоциклилалкокси" относится к связанному через атом кислорода радикалу, представленному Формулой -O-R^c-карбоциклил, где R^c представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными в соответствии с приведенными выше определениями.

[0081] В контексте данного описания термин "карбоксильный биоизостер" относится к функциональной группе или группировке, которые обладают физическими, биологическими и/или химическими свойствами, сходными со свойствами карбоксильной группировки. Примеры карбоксильных биоизостеров включают, без ограничения,

и тому подобное.

[0082] Термин "галоген" или "атом галогена" относится к заместителям бром, хлор, фтор или иод.

[0083] "Фторалкил" относится к алкильному радикалу, такому, как определено выше, который имеет в качестве заместителей один, или более, фтор-радикал, такой, как определено выше, примерами являются трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил и тому подобное. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкильная часть фторалкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкильной группы.

[0084] "Гетероциклил" относится к стабильному 3-18-членному неароматическому кольцевому радикалу, который содержит от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Если в данном описании особо не оговорено иное, гетероциклильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая необязательно включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы гетероциклильного радикала являются необязательно окисленными. Один, или более, атом азота, если присутствует, является необязательно кватернизированным. Гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклил соединен с остальной частью молекулы через любой атом кольца/колец. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, без ограничения, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Если в данном описании особо не оговорено иное, подразумевается, что термин "гетероциклил" включает гетероциклильные радикалы, такие, как определено выше, которые необязательно содержат один, или более, заместитель, выбранный из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -R^b-S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -R^b-S(O)_tOR^a (где t имеет значение 1 или 2) и -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (где t имеет значение 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, циклоалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), циклоалкилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), каждый R^b независимо представляет собой непосредственно связь или нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и R^c представляет собой нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.

[0085] "N-гетероциклил" или "N-присоединенный гетероциклил" относится к гетероциклильному радикалу, такому, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота и характеризующемуся тем, что присоединение гетероциклильного радикала к остальной части молекулы осуществляется через атом азота гетероциклильного радикала. N-гетероциклильный радикал является необязательно замещенным в соответствии с приведенным выше определением гетероциклильных радикалов. Примеры таких N-гетероциклильных радикалов включают, без ограничения, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил и имидазолидинил.

[0086] "C-гетероциклил" или "C-присоединенный гетероциклил" относится к гетероциклильному радикалу, такому, как определено выше, содержащему по меньшей мере один гетероатом и характеризующемуся тем, что присоединение гетероциклильного радикала к остальной части молекулы осуществляется через атом углерода гетероциклильного радикала. C-гетероциклильный радикал является необязательно замещенным в соответствии с приведенным выше определением гетероциклильных радикалов. Примеры таких C-гетероциклильных радикалов включают, без ограничения,2-морфолинил, 2-, или 3-, или 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, 2- или 3-пирролидинил и тому подобное.

[0087] "Гетероциклилалкил" относится к радикалу, представленному Формулой -R^c-гетероциклил, где R^c представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, то место присоединения данного гетероциклила к алкильному радикалу необязательно находится у атома азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением гетероциклильной группы.

[0088] "Гетероциклилалкокси" относится к связанному через атом кислорода радикалу, представленному Формулой -O-R^c-гетероциклил, где R^c представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, то место присоединения данного гетероциклила к алкильному радикалу необязательно находится у атома азота. Алкиленовая цепь радикала гетероциклилалкокси является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть радикала гетероциклилалкокси является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением гетероциклильной группы.

[0089] "Гетероарил" относится к радикалу, происходящему от 3-18-членного ароматического кольцевого радикала, который содержит от двух до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. В контексте данного описания гетероарильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец кольцевой системы является полностью ненасыщенным, то есть содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Гетероарил включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатом(ы) гетероарильного радикала являются необязательно окисленными. Один, или более, атом азота, если присутствует, является необязательно кватернизированным. Гетероарил соединен с остальной частью молекулы через любой атом кольца/колец. Примеры гетероарилов включают, без ограничения, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, бензо[b][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-d]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5H-циклопента[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[h]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[h]циннолинил, 6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-c]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-c]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидробензо[h]хиназолинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5-c]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-c]пиридинил и тиофенил (то есть тиенил). Если в данном описании особо не оговорено иное, подразумевается, что термин "гетероарил" включает гетероарильные радикалы, такие, как определено выше, которые необязательно содержат один, или более, заместитель, выбранный из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, фторалкила, галогеналкенила, галогеналкинила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -R^b-S(O)_tR^a (где t имеет значение 1 или 2), -R^b-S(O)_tOR^a (где t имеет значение 1 или 2) и -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (где t имеет значение 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, циклоалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), циклоалкилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), каждый R^b независимо представляет собой непосредственно связь или нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и R^c представляет собой нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.

[0090] "N-гетероарил" относится к гетероарильному радикалу, такому, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота и характеризующемуся тем, что присоединение гетероарильного радикала к остальной части молекулы осуществляется через атом азота гетероарильного радикала. N-гетероарильный радикал является необязательно замещенным в соответствии с приведенным выше определением гетероарильных радикалов.

[0091] "C-гетероарил" относится к гетероарильному радикалу, такому, как определено выше, характеризующемуся тем, что присоединение гетероарильного радикала к остальной части молекулы осуществляется через атом углерода гетероарильного радикала. C-гетероарильный радикал является необязательно замещенным в соответствии с приведенным выше определением гетероарильных радикалов.

[0092] "Гетероарилалкил" относится к радикалу, представленному Формулой -R^c-гетероарил, где R^c представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азот-содержащий гетероарил, то место присоединения данного гетероарила к алкильному радикалу необязательно находится у атома азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением гетероарильной группы.

[0093] "Гетероарилалкокси" относится к связанному через атом кислорода радикалу, представленному Формулой -O-R^c-гетероарил, где R^c представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азот-содержащий гетероарил, то место присоединения данного гетероарила к алкильному радикалу необязательно находится у атома азота. Алкиленовая цепь радикала гетероарилалкокси является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Гетероарильная часть радикала гетероарилалкокси является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением гетероарильной группы.

[0094] Соединения, описанные в данной заявке, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, содержат один асимметричный центр или более и, соответственно, могут существовать в виде энантиомеров, диастереоизомеров и других стереоизомерных форм, абсолютная конфигурация которых может быть определена в терминах стереохимии как (R)- или (S)-. Если не указано иное, подразумевается, что настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений, описанных в данной заявке. Когда соединения, описанные в данной заявке, содержат алкеновые двойные связи, и если не указано иное, подразумевается, что данное изобретение включает как E, так и Z геометрические изомеры (например цис или транс). Более того, подразумевается, что также включены все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы и все таутомерные формы. Термин "геометрический изомер" относится к E или Z геометрическим изомерам (например цис или транс) относительно алкеновой двойной связи. Термин "позиционный изомер" относится к структурным изомерам относительно центрального кольца, таким как орто-, мета- и пара-изомерам относительно бензольного кольца.

[0095] Термин "таутомер" относится к молекуле, в которой возможен перенос протона от одного атома молекулы к другому атому той же самой молекулы. Соединения, представленные в данном описании, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения существуют в виде таутомеров. В тех случаях, когда таутомеризация возможна, обычно устанавливается химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая физическое состояние, температуру, растворитель и pH. Некоторые примеры таутомерного равновесия включают:

.

[0096] Соединения, описанные в данной заявке, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения применяют в разных обогащенных изотопных формах, например, применяют соединения, обогащенные изотопами ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C и/или ¹⁴C. Согласно одному конкретному варианту осуществления настоящего изобретения соединение является дейтерированным по меньшей мере в одном положении. Такие дейтерированные формы могут быть получены с использованием методики, описанной в патентах США №5846514 и 6334997. Как описано в патентах США №5846514 и 6334997, дейтерирование может улучшать метаболическую стабильность и/или эффективность и, соответственно, увеличивать длительность действия лекарств.

[0097] Если не указано иное, подразумевается, что структуры, описанные в данной заявке, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного, или более, изотопно-обогащенного атома. Например, соединения, имеющие рассматриваемые в данной заявке структуры, которые отличаются только тем, что атом водорода заменен дейтерием или тритием или атом углерода заменен ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, включены в объем настоящего изобретения.

[0098] Соединения согласно настоящему изобретению необязательно содержат атомные изотопы одного, или более, атома, входящего в состав таких соединений, в пропорциях, не встречающихся в природе. Например, соединения могут быть мечены такими изотопами, как, например, дейтерий (²H), тритий (³H), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Рассматриваются все изотопные замены, а именно: ²H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵C, ¹²N, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁶N, ¹⁶O, ¹⁷O, ¹⁴F, ¹⁵F, ¹⁶F, ¹⁷F, ¹⁸F, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ³⁵Cl, ³⁷Cl, ⁷⁹Br, ⁸¹Br, ¹²⁵I. Все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, как радиоактивные, так и нерадиоактивные, включены в объем настоящего изобретения.

[0099] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения у соединений, описанных в данной заявке, некоторые или все ¹H-атомы заменены ²H-атомами. Методики синтеза дейтерий-содержащих соединений известны в данной области техники и включают описанные далее методики синтеза, приведенные в качестве неограничивающего Примера.

[0100] Дейтерий-замещенные соединения синтезируют с использованием различных методик, например таких, как описано в следующих публикациях: Dean, Dennis C. (Editor), Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development [в Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W., Rajender S. Varma, The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; и Evans E. Anthony, Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.

[0101] Дейтерированные исходные вещества легко доступны и могут быть использованы в методиках синтеза, приведенных в данном описании, для синтеза дейтерий-содержащих соединений. Большое количество дейтерий-содержащих реагентов и строительных блоков имеются в продаже от таких поставщиков химических реагентов, как Aldrich Chemical Co.

[0102] Реагенты для переноса дейтерия, подходящие для использования в реакциях нуклеофильного замещения, такие как иодметан-d₃ (CD₃I), легко доступны и могут быть использованы для переноса дейтерий-замещенного атома углерода на реакционный субстрат в условиях реакций нуклеофильного замещения. Использование CD₃I продемонстрировано ниже в реакционных Схемах, приведенных исключительно в качестве примера.

[0103] Реагенты для переноса дейтерия, такие как литий-алюминий дейтерид (LiAlD₄), используют для переноса дейтерия на реакционный субстрат в восстановительных условиях. Использование LiAlD₄ продемонстрировано ниже в реакционных Схемах, приведенных исключительно в качестве примера.

[0104] Для восстановления ненасыщенных углерод-углеродных связей и выполнения восстановительного замещения арильных углерод-галогеновых связей используют газообразный дейтерий и палладиевый катализатор, как продемонстрировано ниже в реакционных Схемах, приведенных исключительно в качестве примера.

[0105] Согласно одному из вариантов осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат один атом дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат два атома дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат три атома дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат четыре атома дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат пять атомов дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат шесть атомов дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат более шести атомов дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, являются полностью дейтерий-замещенными и не содержит необменных ¹H-атомов водорода. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения уровень включения дейтерия определяют с помощью методик синтеза, в которых в качестве исходного вещества использован дейтерированный синтетический строительный блок.

[0106] "Фармацевтически приемлемая соль" включает соли присоединения кислот и оснований. Подразумевается, что фармацевтически приемлемая соль любого из описанных в данной заявке соединений, являющихся пролекарствами антагонистов опиоидных рецепторов, включает все без исключения фармацевтически приемлемые формы солей. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений, описанных в данной заявке, являются фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований.

[0107] Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, не являются в биологическом смысле или по другим основаниям нежелательными и образованы с участием неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п. Также включены соли, образованные с органическими кислотами, такими как алифатические одноосновные и двухосновные карбоновые кислоты, фенил-замещенные одноосновные карбоновые кислоты, одноосновные гидроксикарбоновые кислоты, двухосновные карбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и так далее, которые включают соли, образованные, например, с уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, пропионовой кислотой, гликолевой кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, коричной кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, салициловой кислотой и т.п. Типичные соли, соответственно, включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (смотри, например, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Соли присоединения кислот основных соединений, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, получают в соответствии с методиками и приемами, знакомыми специалисту в данной области техники, включающими контактирование соединения в форме свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты, приводящее к образованию указанной соли.

[0108] Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения основания" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот и не являются в биологическом смысле или по другим основаниям нежелательными. Данные соли получают в результате присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, образованы с участием металлов или аминов, таких как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, происходящие от неорганических оснований, включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Соли, происходящие от органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, например соли изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, диэтаноламина, 2-диметиламиноэтанола, 2-диэтиламиноэтанола, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, N,N-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, этилендианилина, N-метилглюкамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина, полиаминовых смол и т.п. Смотри выше Berge et al.

[0109] В контексте данного описания термины "лечение", или "лечить", или "временное облегчение", или "ослабление" использованы взаимозаменяемо. Данные термины относятся к методике получения благоприятных или желаемых результатов, включая, без ограничения, терапевтический эффект и/или профилактический эффект. "Терапевтический эффект" означает устранение или ослабление причинного расстройства, которое лечат. Также терапевтический эффект считается достигнутым, если устранен или ослаблен один, или более, физиологический симптом, ассоциированный с данным причинным расстройством, так что у пациента наблюдается улучшение состояния, несмотря на то, что у пациента все еще не устранено само причинное расстройство. Для достижения профилактического эффекта композиции, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, вводят пациенту, подверженному риску развития конкретного заболевания, или пациенту, у которого отмечен один или более, физиологический симптом заболевания, даже если данное заболевание еще не диагносцировано.

ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

[0110] Опиоидные рецепторы, μ, δ, κ и опиоид-подобный рецептор ORL-1, принадлежат суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR), которые имеют в своей архитектуре семь спиральных трансмембранных доменов. Большинство исследований, сфокусированных на данной группе белков, было направлено на изучение μ-рецептора, так как он опосредует действие как опиата, так и опиоидных аналгетиков, таких как морфин и фентанил, соответственно. Однако со временем становилось все очевиднее, что все представители данного семейства белков активно вовлечены в огромное количество биологических процессов. Кроме того, появление селективных антагонистов продемонстрировало, что фармакотерапевтические возможности предоставляет как негативная, так и позитивная модуляция данного семейства рецепторов.

[0111] Рецептор μ (мю, OP₃ или MOP) первыми идентифицировали и характеризовали фармакологически Martin, Kosterlitz с соавторами на основе высокой аффинности и чувствительности данного рецептора к морфину (Martin et al. The effects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog J. Pharmacol. Exp. Ther. (1976), 197: 517-532; Kosterlitz, et al. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors, Nature (1977) 267: 495-499). Эндогенные опиоиды, [Met⁵]-энкефалин, [Leu⁵]-энкефалин, пролонгированные формы [Met⁵]-энкефалина, включая меторфамид и BAM-18, β-эндорфин и процессированные формы динорфина (например динорфин-(1-9) и более короткие динорфиновые пептиды), также обладают аффинностью к μ-рецепторам, что согласуется с возможной ролью каждого из этих пептидов в качестве природного лиганда данного типа рецепторов, хотя данные эндогенные пептиды не являются селективными в отношении μ-рецепторов. Также сообщалось о двух предполагаемых природных лигандах, эндоморфине 1 и 2, которые, по-видимому, реализуют свое действие исключительно через μ-опиоидный рецептор и присутствуют в головном мозге, хотя не идентифицировано ни гена, ни белка-предшественника, ни какого-либо другого механизма их эндогенного синтеза.

[0112] μ-Рецепторы распространены в осевой части центральной нервной системы. Наибольшие концентрации μ-рецепторов обнаружены в таламусе, хвостатом ядре и путамене, неокортексе, прилежащем ядре, миндалевидном теле, межножковом комплексе и нижнем и верхнем двухолмии (Watson et al. Autoradiographic differentiation of mu, delta and kappa receptors in the rat forebrain and midbrain, J. Neurosci. (1987), 7: 2445-2464). μ-Рецептор, а также δ- и κ-рецепторы также присутствуют в поверхностных слоях спинного рога спинного мозга. Небольшие концентрации μ-рецепторов обнаружены в периакведуктальном сером веществе и ядрах шва. Твердо установлена роль данных областей головного мозга в регуляции болевой чувствительности и реализации действия аналгезии. Другие физиологические функции, регулируемые μ-рецепторами, включают дыхательные и сердечно-сосудистые функции, прохождение содержимого через кишечник, питание, настроение, терморегуляцию, секрецию гормонов и иммунные функции.

[0113] Опиоидный рецептор δ (дельта, OP₁ или DOP) был идентифицирован с использованием препарата, полученного из семявыносящего протока мышей, предпочтительными эндогенными лигандами данного рецептора обычно считаются энкефалины. δ-Рецепторы дискретно распределены в центральной нервной системе (ЦНС), со значительным градиентом концентрации рецепторов от высоких уровней в структурах переднего мозга до относительно низких уровней в большинстве областей заднего мозга. Наибольшие концентрации обнаружены в обонятельной луковице, неокортексе, хвостатом ядре и путамене, прилежащем ядре и миндалевидном теле (Watson et al. Autoradiographic differentiation of mu, delta and kappa receptors in the rat forebrain and midbrain, J. Neurosci. (1987), 7: 2445-2464). Небольшие концентрации δ-рецепторов обнаружены в таламусе и гипоталамусе; в более каудальных областях межножковое ядро и ядра варолиева моста показывают высокий уровень связывания у крыс, но существенно более низкие уровни у мышей (Kitchen et al. Quantitative autoradiographic mapping of mu, delta and kappa-opioid receptors in knockout mice lacking the mu-opioid receptor gene, Brain Res. (1997), 778: 73-88). В спинном мозге δ-рецепторы находятся в спинном роге, где они вовлечены в реализацию аналгетического действия δ-агонистов.

[0114] На существование опиоидного рецептора κ (каппа, OP₂ или KOP) впервые указали результаты in vivo исследований, проводимых на собаках, в которых был использован кетоциклазоцин и родственные лекарства (Martin et al. The effects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1976), 197: 517-532). Дальнейшие исследования подтвердили присутствие данного типа рецепторов у других видов, включая морскую свинку, вид, который предпочитали использовать во многих ранних исследованиях, посвященных каппа-опиоидным рецепторам. Динорфины A и B и α-неоэндорфин, по-видимому, являются эндогенными лигандами κ-опиоидных рецепторов, хотя более короткие пептиды, происходящие от продинорфина, обладают сравнимыми аффинностями к μ- и κ-рецепторам. У крысы и мыши κ-рецепторы локализованы преимущественно в коре головного мозга, прилежащем ядре, ограде мозга и гипоталамусе (Kitchen et al. Quantitative autoradiographic mapping of mu, delta and kappa-opioid receptors in knockout mice lacking the mu-opioid receptor gene, Brain Res. (1997), 778: 73-88; Watson et al. Autoradiographic differentiation of mu, delta and kappa receptors in the rat forebrain and midbrain, J. Neurosci. (1987), 7: 2445-2464) и вовлечены в регуляцию ноцицепции, диуреза, питания, функций нейроэндокринной и иммунной систем (Dhawan et al. International Union of Pharmacology. XII. Classification for opioid receptors, Pharmacol. Rev. (1996), 48: 567-592).

[0115] ORL1-рецепторы (также называемые ноцицептиновыми или орфаниновыми FQ рецепторами) были идентифицированы позднее всех остальных членов семейства опиоидных рецепторов. Индуцируемая агонистом интернализация рецептора ORL1 происходит быстро, и скорость данного процесса зависит от концентрации. Стимуляция агонистами также уменьшает способность рецептора ORL1 связываться с G-белками, что необходимо для ингибирования индуцированного форсколином синтеза цАМФ, и это дает возможность предположить, что ORL1 подвергается схожим механизмам десенсибилизации, если сравнивать с тремя другими подтипами опиоидных рецепторов.

[0116] Структура рецептора ORL1 указывает на то, что он является частью семейства опиоидных рецепторов. Сравнение последовательности рецептора ORL1 с последовательностями рецепторов μ, κ и δ и других аналогичных рецепторов, сопряженных с G-белками (например семейства SOM-рецепторов), указывает на то, что рецептор ORL1 является более близкородственным опиоидным рецепторам, чем другим типам рецепторов, сопряженных с G-белками (Birgul, et al. Reverse Physiology in drosophila: identification of a novel allatostatin-like neuropeptide and its cognate receptor structurally related to the mammalian somatostatin/galanin/opioid receptor family. EMBO J. (1999), 18: 5892-5900). Кроме того, агонисты рецепторов ORL1 индуцируют активацию тех же путей трансдукции, которые активируются рецепторами μ, κ и δ, и последовательность эндогенного лиганда рецептора ORL1, имеет значительную гомологию с последовательностью динорфина A и несколько меньшую с последовательностями энкефалинов. Соответственно, с эволюционной точки зрения рецептор ORL1 и его эндогенный лиганд являются близкородственными рецепторам μ, κ и δ.

[0117] Несмотря на очевидность эволюционной и функциональной гомологии рецептор ORL1 не является опиоидным рецептором в аспекте фармакологической перспективности. Эффекты активации данного рецептора в явном виде не подобны действию опиатов в отношении восприятия боли. Рецептор ORL1 обладает незначительной аффинностью к налоксону и большинству других антагонистов рецепторов μ, κ или δ. Однако рецептор ORL1 экспрессируется во многих функциональных системах, в которых эндогенные опиоиды играют регуляторную роль. Хотя функции ORL1 еще полностью не понятны, кажется очень вероятным, что регуляторные функции ORL1 похожи на регуляторные функции эндогенных опиоидных пептидов, но не идентичны им. Несмотря на данные функциональные различия подкомитет пришел к выводу, что структурное родство между рецептором ORL1 и рецепторами и μ, δ и κ является убедительным.

[0118] Понимание регуляции рецептора ORL1, несмотря на нарастающие исследования в данной области, все еще находится на начальных стадиях в сравнении с результатами изучения трех других подтипов опиоидных рецепторов. К настоящему времени выполнено несколько исследований с использованием сайт-специфического мутагенеза, и регуляция рецептора в первичных нейронах, ганглии заднего корешка или нейронах спинного рога остается неизвестной.

[0119] Неотъемлемой частью усилий, направленных на характеризацию системы опиоидных рецепторов, стало открытие эффективных чистых антагонистов опиоидных рецепторов. Налмефен (1A) и налтрексон (1B), конкурентные антагонисты опиоидных рецепторов μ, δ и κ, были использованы в качестве фармакологических инструментов для идентификации и характеризации опиоидной системы.

[0120] Налмефен является антагонистом опиоидных рецепторов, который уже в течение нескольких лет доступен в виде инъекционного препарата Revex^®, используемого для устранения опиоидных эффектов и передозировки опиоидов. Налмефен, как описано в литературе, также используют для лечения расстройств злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, таких как алкогольная зависимость и злоупотребление алкоголем, и расстройств импульсного контроля, таких как патологическое влечение к азартным играм и "шопинговая" зависимость. Налмефен зарегистрирован в Европе как Селинкро, данный препарат представлен в форме пероральной таблетки и принимается по необходимости для лечения алкогольной зависимости. Название налмефена согласно номенклатуре IUPAC 17-циклопропилметил-4,5α-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диол, его структура представлена Формулой (1A).

[0121] Налтрексон является антагонистом опиоидных рецепторов, его используют в основном для лечения алкогольной зависимости и опиоидной зависимости. Налтрексон зарегистрирован в генерической форме как гидрохлоридная соль, налтрексона гидрохлорид, под торговыми марками Revia^® и Depade^® в форме таблеток по 50 мг, покрытых пленочной оболочкой. Препарат налтрексона пролонгированного высвобождения для введения один раз в месяц, зарегистрированный в США как Vivitrol, получил широкое одобрение для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов, благодаря повышенной приверженности пациентов лечению. Название налтрексона согласно номенклатуре IUPAC 17-(циклопропилметил)-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он, его структура представлена Формулой (1B).

(1B)

[0122] Также проведены исследования по использованию низких доз налтрексона у пациентов с рассеянным склерозом, аутизмом, с активным течением болезни Крона, СПИД (синдромом приобретенного иммунодефицита), ревматоидным артритом, глютеновой энтеропатией, некоторыми формами рака и аутоиммунными заболеваниями. Опиоиды действуют как цитокины, главные коммуникационные сигнальщики иммунной системы, создавая иммуномодулирующие воздействия через опиоидные рецепторы на иммунных клетках. Показано, что очень низкие дозы налтрексона стимулируют иммунную систему и помогают бороться с заболеваниями, которые характеризуются нарушением иммунной функции.

[0123] В части фармакологии налтрексон блокирует опиоидные эффекты путем высококонкурентного связывания с μ-опиоидными рецепторами. Являясь конкурентным антагонистом, он может ослаблять супрессию эйфории, вызванной опиатным агонистом. При этом клинические исследования показали, что пероральная доза налтрексона приблизительно 50 может блокировать в течение двадцати четырех часов фармакологические эффекты внутривенно введенных доз героина вплоть до 25 мг.

[0124] Механизм действия налтрексона в лечении алкоголизма остается непонятным, хотя результаты доклинических исследований позволяют сделать предположение о вовлеченности в этот механизм эндогенной опиоидной системы. Показано, что опиоидые антагонисты уменьшают потребление алкоголя животными, и налтрексон показал свою эффективность в поддержании абстиненции в клинических исследованиях с участием людей.

ПРОЛЕКАРСТВА АНТАГОНИСТОВ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

[0125] Использование налмефена и налтрексона для лечения алкогольной зависимости и опиоидной зависимости приносит большую пользу обществу, однако существует проблема, заключающаяся в том, что данные лекарства имеют очень короткий период действия. Так например, налтрексон, который хорошо абсорбируется при приеме внутрь (приблизительно 96% пероральной дозы абсорбируется из желудочно-кишечного тракта), подвергается значительному пресистемному метаболизму, и его биодоступность при пероральном введении оценивается в диапазоне от 5% до 40%. Считается, что в активность налтрексона вносит вклад сам налтрексон и его метаболит 6-β-налтрексол. Известны два других минорных метаболита: 2-гидрокси-3-метокси-6-β-налтрексол и 2-гидрокси-3-метил-налтрексон. Максимальная концентрация налтрексона и 6-β-налтрексола в плазме достигается в течение одного часа после перорального введения; средний период полувыведения налтрексона и 6-β-налтрексола составляет четыре и тринадцать часов, соответственно. Клиницисты сообщают, что пациенты прекращают лечение слишком рано даже при использовании инъекционных препаратов налтрексона длительного действия. Поэтому для лечения расстройства злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, необходимы опиоидные антагонисты ультрадлительного действия.

[0126] Один из путей решения проблемы короткого периода действия налмефена и налтрексона заключается в использовании пролекарств, которые обеспечивают длительное, замедленное и контролируемое высвобождение антагонистов опиоидных рецепторов налмефена и налтрексона при введении в организм.

[0127] В контексте данного описания подразумевается, что термин "пролекарство" означает соединение, которое превращается в физиологических условиях в налмефен или налтрексон. Пролекарство, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, является неактивным при введении субъекту, но превращается in vivo в активное соединение, например, в результате гидролиза. Соответственно, термин "пролекарство" относится к соединению-предшественнику, которое является фармацевтически приемлемым и, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, лишено фармакологических свойств, которыми обладают налмефен или налтрексон. Использование пролекарства часто дает преимущества в растворимости, тканевой совместимости или отсроченном высвобождении в организме млекопитающего (смотри, например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).

[0128] Обсуждение пролекарств можно найти в Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

[0129] Также подразумевается, что термин "пролекарство" включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства налмефена или налтрексона, такие, как описано в данной заявке, получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что данные модификации удаляются с образованием исходного активного соединения. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная группа связана с любой группой, которая, когда пролекарство активного соединения вводят млекопитающему, отщепляется с образованием свободной гидроксильной группы.

[0130] В настоящем изобретении предложены пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов налмефена и налтрексона.

[0131] Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (I),

где

X представляет собой O или CH₂;

R выбран из

а. (C₃-C₇циклоалкил)CH₂C(O)-;

б. (C₃-C₇циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-;

в. -C(O)OC₇-C₂₀ алкила или

г. -C(O)NHC(CH₃)₃.

[0132] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH₂.

[0133] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃-C₇циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃-C₇циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)NHC(CH₃)₃.

[0134] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃-C₇циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃-C₄циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃-C₅циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃-C₆циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₄-C₅циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₄-C₆циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₄-C₇циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₅-C₆циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₅-C₇циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₆-C₇циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₄циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₅циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₆циклоалкил)CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₇циклоалкил)CH₂C(O)-.

[0135] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃-C₇циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃-C₄циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃-C₅циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃-C₆циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₄-C₅циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₄-C₆циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₄-C₇циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₅-C₆циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₅-C₇циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₆-C₇циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₃циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₄циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₅циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₆циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C₇циклоалкил)CH₂CH₂C(O)-.

[0136] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₁₁ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₁₂ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₁₃ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₁₄ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₁₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₁₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₁₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₁₁ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₁₂ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₁₃ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₁₄ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₁₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₁₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₁₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉-C₁₁ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉-C₁₂ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉-C₁₃ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉-C₁₄ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉-C₁₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉-C₁₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉-C₁₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₀-C₁₁ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₀-C₁₂ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₀-C₁₃ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₀-C₁₄ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₀-C₁₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₀-C₁₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₀-C₁₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₀-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₀-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₀-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₁-C₁₂ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₁-C₁₃ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₁-C₁₄ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₁-C₁₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₁-C₁₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₁-C₁₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₁-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₁-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₁-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₂-C₁₃ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₂-C₁₄ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₂-C₁₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₂-C₁₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₂-C₁₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₂-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₂-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₂-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₃-C₁₄ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₃-C₁₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₃-C₁₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₃-C₁₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₃-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₃-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₃-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₄-C₁₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₄-C₁₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₄-C₁₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₄-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₄-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₄-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₅-C₁₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₅-C₁₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₅-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₅-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₅-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₆-C₁₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₆-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₆-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₆-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₇-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₇-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₇-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₈-C₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₈-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₉-C₂₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₁ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₂ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₃ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₄ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₁₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC₂₀ алкил.

[0137] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)NHC(CH₃)₃.

[0138] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (II),

(II),

где

X представляет собой O или CH₂;

R представляет собой

,

где R¹ представляет собой C₄-C₁₀ алкил или C₄-C₁₀ алкенил и n имеет значение 7-15, при условии что, если X представляет собой O, то n не равен 7.

[0139] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH₂.

[0140] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₁₀ алкил или C₄-C₁₀ алкенил.

[0141] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₉-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₁₀ алкил.

[0142] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₅ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₆ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₇ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₈ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₆ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₇ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₈ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₇ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₈ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₈ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈-C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₉-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₁₀ алкенил.

[0143] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-8. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-9. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-9. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 14-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 15.

[0144] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (IIa),

где

X представляет собой O или CH₂;

R представляет собой

,

где R¹ представляет собой C₄-C₁₀ алкил или C₄-C₁₀ алкенил и n имеет значение 9-15.

[0145] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH₂.

[0146] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₁₀ алкил или C₄-C₁₀ алкенил.

[0147] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₉-C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₁₀ алкил.

[0148] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₅ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₆ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₇ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₈ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄-C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₆ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₇ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₈ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₇ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₈ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₈ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈-C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₉-C₁₀ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₄ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₅ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₆ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₇ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₈ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₉ алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R¹ представляет собой C₁₀ алкенил.

[0149] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 14-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 15.

[0150] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (III),

(III),

где

X представляет собой O или CH₂;

R выбран из

-[CH(R³)O]z-R⁴;

-[CH(R³)O]z-C(=O)OR⁴;

-[CH(R³)O]z-C(=O)R⁴;

-[CH(R³)O]z-C(=O)NR⁴R⁵ и

-[CH(R³)O]z-P(=O)(OR⁴)(OR⁵);

где z имеет значение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил, алкенил, циклоалкилалкил или арил;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из атома водорода, алкила, алкенила, циклоалкилалкила или арила.

[0151] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH₂.

[0152] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 1. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 2. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 3. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 4. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 5. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 6. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 7. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 2 или 3. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 1, 2 или 3.

[0153] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R³ представляет собой алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R³ представляет собой атом водорода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил, циклоалкилалкил или арил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, циклоалкилалкил или арил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R³ представляет собой атом галогена. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения атома галогена представляет собой атом фтора.

[0154] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из алкила или арила. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из атома водорода или алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C₁₀-C₁₈ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C₅-C₉ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C₁-C₄ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C₉-C₁₃ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C₁₀-C₁₂ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C₁₁ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C₁₂ алкил.

[0155] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R³)O]z-R⁴. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R³)O]z-C(=O)OR⁴. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R³)O]z-C(=O)R⁴. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R³)O]z-C(=O)NR⁴R⁵. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R³)O]z-P(=O)(OR⁴)(OR⁵). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R³)O]z-C(=O)OR⁴, где R³ представляет собой атом водорода и R⁴ представляет собой C₉-C₁₃ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R³)O]z-C(=O)OR⁴, где R³ представляет собой атом водорода и R⁴ представляет собой C₁₀-C₁₂ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R³)O]z-C(=O)OR⁴, где R³ представляет собой атом водорода и R⁴ представляет собой C₁₀ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R³)O]z-C(=O)OR⁴, где R³ представляет собой атом водорода и R⁴ представляет собой C₁₁ алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R³)O]z-C(=O)OR⁴, где R³ представляет собой атом водорода и R⁴ представляет собой C₁₂ алкил.

[0156] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, описанное в данной заявке, имеет структуру, представленную в Таблице 1.

ТАБЛИЦА 1

Пример
химического синтеза (Соединение №) R X Химическое название 1 CH₂ (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбонат 2 O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбонат 3 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбонат 4 O (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбонат 5 CH₂ (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбонат 6 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбонат 7 O (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбонат 8 O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноат 9 CH₂ (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноат 10 O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбонат 11 O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбонат 12 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил стеарат 13 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноат 14 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил докозаноат 15 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноат 16 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозаноат 17 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбонат 18 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбонат 19 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбонат 20 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (9Z,12Z,15Z)-октадека-9,12,15-триеноат 21 O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбонат 22 O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноат 23 O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбонат 24 CH₂ (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбонат 25 CH₂ (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбонат 26 O (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноат 27 O (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбонат 28 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозил карбонат 29 O (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбонат 30 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тридецил карбонат 31 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тетрадецил карбонат 32 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пентадецил карбонат 33 CH₂ (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октадецил карбонат 34 CH₂ (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил гексадецил карбонат 35 CH₂ (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил децил карбонат

[0157] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, описанное в данной заявке, имеет структуру, представленную в Таблице 2.

ТАБЛИЦА 2

R X Химическое название O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозаноат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил докозаноат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (9Z,12Z)-октадека-9,12,15-триеноат

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ

[0158] Соединения, использованные в реакциях, приведенных в данном описании, получены в соответствии с методиками органического синтеза, известными специалистам в данной области техники, из имеющихся в продаже химических реагентов и/или из соединений, описанных в химической литературе. "Имеющиеся в продаже химические реагенты" получены из стандартных коммерческих источников, включающих Acros Organics (Питсбург, штат Пенсильвания), Aldrich Chemical (Милуоки, штат Висконсин; включая Sigma Chemical и Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Соединенное Королевство), Avocado Research (Ланкашир, Соединенное Королевство), BDH Inc. (Торонто, Канада), Bionet (Корнуолл, Соединенное Королевство), Chemservice Inc. (Уэстчестер, штат Пенсильвания), Crescent Chemical Co. (Хопаг, штат Нью-Йорк), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Рочестер, штат Нью-Йорк), Fisher Scientific Co. (Питсбург, Пенсильвания), Fisons Chemicals (Лестершир, Соединенное Королевство), Frontier Scientific (Логан, штат Юта), ICN Biomedicals, Inc. (Коста-Меса, штат Калифорния), Key Organics (Корнуолл, Соединенное Королевство), Lancaster Synthesis (Виндхэм, штат Нью-Гэмпшир), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Корнуолл, Соединенное Королевство), Parish Chemical Co. (Орем, штат Юта), Pfaltz & Bauer, Inc. (Уотербери, штат Коннектикут), Polyorganix (Хьюстон, штат Техас), Pierce Chemical Co. (Рокфорд, штат Иллинойс), Riedel de Haen AG (Ганновер, Германия), Spectrum Quality Product, Inc. (Нью-Брансуик, штат Нью-Джерси), TCI America (Портленд, штат Орегон), Trans World Chemicals, Inc. (Роквилл, штат Мэриленд) и Wako Chemicals USA, Inc. (Ричмонд, штат Вирджиния).

[0159] Подходящие справочники и монографии, где приведены подробные методики синтеза реагентов, которые могут быть использованы для получения соединений, описанных в данной заявке, или приведены ссылки на статьи, в которых описано получение данных реагентов, включают, например, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительные подходящие справочники и монографии, где приведены подробные методики синтеза реагентов, которые могут быть использованы для получения соединений, описанных в данной заявке, или приведены ссылки на статьи, в которых описано получение данных реагентов, включают например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (редактор) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T.W.G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, в 8 томах; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, в более чем 55 томах, и "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, в 73 томах.

[0160] Конкретно использованные и аналогичные реагенты при необходимости могут быть найдены через индексы известных химических реагентов, выпускаемые Реферативной службой по химии (Chemical Abstract Service) Американского Общества Химиков (American Chemical Society), которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотек, а также через онлайн базы данных (для получения более подробных разъяснений можно обратиться в Американское Общество Химиков, Вашингтон, округ Колумбия). Химические реагенты, которые известны, но отсутствуют в каталогах для продажи, при необходимости могут быть синтезированы фирмами, которые занимаются химическим синтезом на заказ, причем многие из фирм-поставщиков стандартных химических реагентов (например фирмы, перечисленные выше) предоставляют услуги синтеза на заказ. В качестве ссылки на получение и выбор фармацевтических солей описанных в данной заявке соединений, применяемых в качестве пролекарств антагонистов опиоидных рецепторов, можно привести P.H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

Фармацевтические Композиции

[0161] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, описанное в данной заявке, вводят в виде чистого химического вещества. Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, описанное в данной заявке, комбинируют с фармацевтически подходящим или приемлемым носителем (также называемым в данном описании фармацевтически подходящим (или приемлемым) эксципиентом, физиологически подходящим (или приемлемым) эксципиентом или физиологически подходящим (или приемлемым) носителем), выбранным исходя из используемого пути введения и стандартной фармацевтической практики, например, в соответствии с тем, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

[0162] В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или N-оксид, вместе с одним, или более, фармацевтически приемлемым носителем. Носитель(и) (или эксципиент(ы)) является приемлемым или подходящим, если носитель является совместимым с другими ингредиентами композиции и безопасным для реципиента (то есть субъекта) композиции.

[0163] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.

[0164] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, является по существу чистым, то есть содержит менее приблизительно 5%, или менее приблизительно 1%, или менее приблизительно 0,1% других органических малых молекул, таких как непрореагировавшие промежуточные соединения или побочные продукты синтеза, которые образовались, например, на одной, или более, стадии методики синтеза.

[0165] Подходящие пероральные лекарственные формы включают, например, таблетки, пилюли, саше или капсулы из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или другого подходящего вещества, легко растворяемого в желудочно-кишечном тракте. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения используют подходящие нетоксичные твердые носители, которые включают, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния и тому подобные вещества фармацевтического класса. (смотри, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

[0166] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, получают в виде препарата для введения путем инъекции. В некоторых случаях данный инъекционный препарат представляет собой водный препарат. В некоторых случаях данный инъекционный препарат представляет собой неводный препарат. В некоторых случаях данный инъекционный препарат представляет собой препарат на масляной основе, такой как кунжутное масло, хлопковое масло или тому подобное.

[0167] Доза композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, такое, как описано в данной заявке, зависит от состояния пациента (например человека), то есть от общего состояния здоровья, возраста и других факторов.

[0168] Фармацевтические композиции вводят путем, подходящим для заболевания, нуждающегося в лечении (или предупреждении). Подходящая доза и подходящая продолжительность и частота введения обычно определяются такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания, которым страдает пациент, конкретная форма активного ингредиента и методика введения. В общем случае подходящая доза и схема лечения обеспечивают количество композиции(й), достаточное для получения терапевтического и/или профилактического эффекта (например лучшего клинического исхода, такого как более высокая частота полной или частичной ремиссий, или более продолжительная стадия ремиссии и/или более высокая общая выживаемость, или снижение выраженности симптомов. Оптимальные дозы обычно определяют с использованием экспериментальных моделей и/или клинических исследований. Оптимальная доза зависит от массы тела, веса или объема крови пациента.

ДОЗЫ И СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

[0169] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, вводят в терапевтических целях. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки или чаще. Фармацевтическую композицию вводят ежедневно, один раз день, через день, два дня в неделю, три дня в неделю, четыре дня в неделю, пять дней в неделю, раз в неделю, раз в две недели, две недели в месяц, три недели в месяц, раз в месяц, дважды в месяц, три раза в месяц или с другой большей или меньшей частотой введения; фармацевтическую композицию также можно вводить один раз каждые 2 месяца, один раз каждые 3 месяца, один раз каждые 4 месяца, один раз каждые 5 месяцев, один раз каждые 6 месяцев, один раз в год или реже или чаще по сравнению с вышеупомянутыми интервалами введения. Фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 1 недели, 2 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 2 лет, 3 лет или более.

[0170] В том случае, если состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение композиции не прекращается; альтернативно, дозу вводимой композиции временно уменьшают или введение временно приостанавливают на некоторое время (то есть вводят "лекарственные каникулы"). В некоторых случаях продолжительность лекарственных каникул составляет от 2 суток до 1 года, включая, только в качестве примера, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток, 10 суток, 12 суток, 15 суток, 20 суток, 28 суток, 35 суток, 50 суток, 70 суток, 100 суток, 120 суток, 150 суток, 180 суток, 200 суток, 250 суток, 280 суток, 300 суток, 320 суток, 350 суток, 365 суток или 366 суток. Уменьшение дозы во время лекарственных каникул составляет 10%-100%, включая, только в качестве примера, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%.

[0171] После наступления улучшения состояния пациента при необходимости вводят поддерживающую дозу. Затем доза или частота введения, или и то и другое, может быть уменьшена, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшение в течении заболевания, расстройства или патологического состояния.

[0172] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения количество вводимого соединения, являющегося пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, изменяется в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, тяжесть заболевания, характеристики (например масса) субъекта или реципиента, нуждающихся в лечении, но тем не менее обычно определяется, как принято в данной области техники, в соответствии с конкретными обстоятельствами, сопутствующими тому или иному случаю, включая, например, конкретный вводимый агент, путь введения и характеристики субъекта или реципиента, нуждающихся в лечении. В некоторых случаях желаемая доза в целях удобства представлена в виде в однократной дозы или в виде раздельных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через подходящие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз, вводимых в течение суток.

[0173] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения количество вводимого соединения, являющегося пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,02 мг до приблизительно 5000 мг в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения количество вводимого соединения, являющегося пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, находится в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения количество вводимого соединения, являющегося пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, находится в диапазоне от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг в сутки. Желаемая доза в целях удобства может быть представлена в виде в однократной дозы или в виде раздельных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через подходящие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз, вводимых в течение суток.

[0174] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения подходящие суточные дозы соединения, являющегося пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, описанного в данной заявке, находятся в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения суточные дозы находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. Суточная доза, показанная для введения крупным млекопитающим, включая, без ограничения, человека, находится в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, и в целях удобства вводится в виде в однократной дозы или в виде раздельных доз. Стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения стандартная доза составляет приблизительно 1 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 400 мг или приблизительно 500 мг.

[0175] Вышеупомянутые диапазоны приведены исключительно с иллюстративными целями, так как в индивидуальной схеме лечения присутствует огромное количество переменных, и не так уж редко встречаются значительные отклонения от данных рекомендованных значений. Такие дозы могут меняться в зависимости от ряда переменных, включающих, без ограничения, активность используемого соединения, заболевание или состояние, нуждающиеся в лечении, способ введения, индивидуальные потребности субъекта, тяжесть заболевания или состояния, нуждающихся в лечении, и суждение лечащего врача.

ЛЕЧЕНИЕ РАССТРОЙСТВ ПОВЕДЕНИЯ

[0176] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описан способ лечения одного, или более, медицинского состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий введение описанного в данной заявке соединения, являющегося антагонистом опиоидных рецепторов, нуждающемуся в этом субъекту.

[0177] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения медицинское состояние выбрано из группы, включающей опиоидную зависимость, алкогольную зависимость, наркоманию, полинаркоманию и боль.

[0178] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описано соединение, являющееся антагонистом опиоидных рецепторов, для применения в снижении уровня потребления опиоидов у пациента с опиоидной зависимостью.

[0179] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описано соединение, являющееся антагонистом опиоидных рецепторов, для применения в снижении уровня потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, патологической игроманией и ониоманией или другими заболеваниями компульсивного поведения.

[0180] В настоящем изобретении предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят перорально. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем инъекции. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что внутримышечная инъекция представляет собой депо-инъекцию. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода от 2 суток до 3 месяцев. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 2 суток. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 4 суток. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 7 суток. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 10 суток. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 1 неделю. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 2 недели. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 3 недели. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 4 недели. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 5 недель. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 6 недель. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 1 месяц. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 2 месяца. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 3 месяца. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 4 месяца. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 5 месяцев. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 6 месяцев или более.

[0181] В настоящем изобретении предложен способ лечения опиоидной зависимости у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение, приведенное в Таблице 3, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

ТАБЛИЦА 3

R X Химическое название O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пальмитат O (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (9Z,12Z)-октадека-9,12-диеноат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пальмитолеат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил миристолеат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-гексадец-6-еноат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил деканоат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундеканоат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додеканоат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тридеканоат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тетрадеканоат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пентадеканоат O (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил стеарат

[0182] Другие варианты осуществления и применения настоящего изобретения очевидны специалисту в данной области техники в свете данного описания. Следующие примеры приведены исключительно в качестве иллюстрации различных вариантов осуществления изобретения и никоим образом не должны быть истолкованы как ограничение данного изобретения.

ПРИМЕРЫ

I. Химический синтез

[0183] Если не указано иное, реагенты и растворители использовали в том виде, в каком они были получены от коммерческих поставщиков. Для химических превращений, чувствительных к влажности и/или кислороду, использовали безводные растворители и высушенную в печи стеклянную посуду. Выход реакций не оптимизировали. Время реакций является приблизительным и оптимизированным. Колоночную хроматографию и тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли на силикагеле, если не указано иное. Спектры выражены в м. д. (δ), и константы спин-спинового взаимодействия, J, выражены в герцах. Для протонных спектров в качестве эталонного пика использовали пик растворителя.

[0184] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, являющиеся пролекарствами антагонистов опиоидных рецепторов, описанные в данной заявке, синтезируют, как описано в следующих примерах.

[0185] Общая Схема 1 синтеза пролекарств налмефена

[0186] Общая Схема 2 синтеза пролекарств налтрексона

[0187] Пример 1: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбоната

[0188] К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (8 г, 21,28 ммоль, 1 экв., HCl) и H₂O (100 мл) добавляли K₂CO₃ (8,82 г, 63,85 ммоль, 3 экв.) за один прием при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Смешивали тетрабутиламмония сульфат (24,73 г, 21,28 ммоль, 24,49 мл, 50% раствор, 1 экв.) и ДХМ (100 мл), и затем данную смесь добавляли к ранее полученной смеси. Добавляли иодметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбонат (14,44 г, 31,92 ммоль, 1,5 экв.), полученный в соответствии с методикой, описанной в Примере 42B, и данную смесь перемешивали в течение 12 часов. Остаток концентрировали под вакуумом для удаления ДХМ, затем растворяли в насыщенном растворе NaHCO₃ (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (600 мл; 200 мл * 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1–1/1). Остаток дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO₃, водную фазу экстрагировали этилацетатом (900 мл; 300 мл * 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (200 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил [(E)-октадец-9-енил] карбонат (5 г, 7,46 ммоль, выход: 35,03%) получали в виде желтого масла. M+H⁺ = 665,5 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 1.

[0189] Пример 2: Стадия 2A: Синтез (4-нитрофенил) ундецил карбоната

[00190] К смеси ундекан-1-ола (40 г, 232,14 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (600 мл) добавляли TEA (46,98 г, 464,29 ммоль, 64,62 мл, 2 экв.), и к полученной смеси добавляли порциями в атмосфере N₂ (4-нитрофенил) карбонохлоридат (70,19 г, 348,22 ммоль, 1,5 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали путем колоночной хроматографии. Соединение (4-нитрофенил) ундецил карбонат (33,95 г, 100,62 ммоль, выход: 43,34%) получали в виде желтого твердого вещества.

[00191] Стадия 2B: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбоната

[00192] К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (15 г, 39,70 ммоль, 1 экв., HCl) и ДХМ (150 мл) добавляли TEA (12,05 г, 119,09 ммоль, 16,58 мл, 3 экв.) за один прием при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Смешивали (4-нитрофенил) ундецил карбонат (26,79 г, 79,39 ммоль, 2 экв.) и ДХМ (150 мл), и затем данную смесь добавляли к ранее полученной смеси, полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Остаток концентрировали под вакуумом для удаления ДХМ, затем растворяли в насыщенном растворе NaHCO₃. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл * 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 40:1-1:1). Остаток дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO₃, водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл * 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (500 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] ундецил карбонат (7,91 г, 14,63 ммоль, выход: 36,85%) получали в виде желтого масла. M+H⁺ = 540,3 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 2.

[00193] Пример 3: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбоната

[00194] К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (15 г, 39,91 ммоль, 1 экв., HCl) и ДХМ (150 мл) добавляли TEA (12,11 г, 119,72 ммоль, 16,66 мл, 3 экв.) за один прием при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Смешивали (4-нитрофенил) ундецил карбонат (26,93 г, 79,81 ммоль, 2 экв.) и ДХМ (150 мл), и затем данную смесь добавляли к ранее полученной смеси, полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Смесь разбавляли H₂O (800 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (300 мл * 3). Органическую фазу промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 40/1-1/1). Остаток дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO₃, водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл * 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (500 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] ундецил карбонат (11,40 г, 21,14 ммоль, выход: 52,97%) получали в виде желтого масла. M+H⁺ = 538,3 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 3.

[00195] Пример 4: Стадия 4A: Синтез хлорметил ундецил карбоната

[00196] К смеси ундекан-1-ола (80 г, 464,29 ммоль, 1 экв.) и пиридина (73,45 г, 928,58 ммоль, 74,95 мл, 2 экв.) в ДХМ (600 мл) добавляли по каплям хлормуравьиной кислоты хлорметиловый эфир (119,73 г, 928,58 ммоль, 82,57 мл, 2 экв.) при 0°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Затем реакционную смесь экстрагировали с использованием ДХМ (1500 мл; 500 мл * 3). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором 30 мл (150 мл * 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 50/1-1:1). Соединение хлорметил ундецил карбонат (80 г, 302,13 ммоль, выход: 65,07%) получали в виде желтого масла.

[00197] Стадия 4B: Синтез иодметил ундецил карбоната

[00198] К смеси хлорметил ундецил карбоната (30 г, 113,30 ммоль, 1 экв.) и ацетона (400 мл) добавляли за один прием NaHCO₃ (11,42 г, 135,96 ммоль, 5,29 мл, 1,2 экв.) и NaI (20,38 г, 135,96 ммоль, 1,2 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в темноте в течение 12 ч при 25°C. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc (400 мл) и H₂O (400 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (80 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1/0). Соединение иодметил ундецил карбонат (60 г, выход: 74,33%) получали в виде желтого масла.

[00199] Стадия 4C: Синтез (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбоната

[00200] К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (8 г, 21,17 ммоль, 1 экв., HCl) и H₂O (40 мл) добавляли за один прием K₂CO₃ (8,78 г, 63,52 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Затем добавляли за один прием тетрабутиламмония сульфат (24,60 г, 21,17 ммоль, 24,36 мл, 50% раствор, 1 экв.) в ДХМ (40 мл) при 25°C. Затем к данной смеси добавляли иодметил ундецил карбонат (15,08 г, 42,34 ммоль, 2 экв.), и полученную смесь перемешивали в течение 11,5 ч при 25°C. Затем реакционную смесь распределяли между ДХМ (200 мл; 100мл * 2) и H₂O (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (40 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 50/1-1:1). Затем дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO₃, водную фазу экстрагировали этилацетатом (400 мл * 3), промывали солевым раствором (300 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил ундецил карбонат (6,9 г) получали в виде желтого масла. M+H⁺ = 570,3 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 4.

[00201] Пример 5: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбоната

[00202] К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (8 г, 21,28 ммоль, 1 экв., HCl) и H₂O (40 мл) добавляли за один прием K₂CO₃ (8,82 г, 63,85 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Затем добавляли за один прием тетрабутиламмония сульфат (24,73 г, 21,28 ммоль, 24,49 мл, 50% раствор, 1 экв.) в ДХМ (40 мл) при 25°C. Затем к данной смеси добавляли иодметил ундецил карбонат (15,16 г, 42,57 ммоль, 2 экв.), данную смесь перемешивали в течение 11,5 ч при 25°C. Затем реакционную смесь распределяли между ДХМ (200 мл; 100мл * 2) и H₂O (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 50/1-1:1). Затем дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO₃, водную фазу экстрагировали этилацетатом (400 мл * 3), промывали солевым раствором (300 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил ундецил карбонат (5,9 г) получали в виде желтого масла. M+H⁺ = 568,3 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 5.

[00203] Пример 6: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбоната

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,5 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 6.

[00204] Пример 7: Стадия 7A: Синтез хлорметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбоната

[00205] К смеси (E)-октадец-9-ен-1-ола (22 г, 81,94 ммоль, 1 экв.) и хлормуравьиной кислоты хлорметилового эфира (21,13 г, 163,89 ммоль, 14,57 мл, 2 экв.) в ДХМ (200 мл) добавляли по каплям пиридин (16,20 г, 204,86 ммоль, 16,54 мл, 2,5 экв.) при 0°C в атмосфере N₂. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь гасили путем добавления H₂O (400 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (400 мл * 1). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Данный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1/0) с получением продукта. Соединение хлорметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбонат (50 г, 138,52 ммоль, выход: 84,52%) получали в виде бесцветного масла.

[00206] Стадия 7B: Синтез иодметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбоната

[00207] К смеси хлорметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбоната (30 г, 83,11 ммоль, 1 экв.) и NaI (18,69 г, 124,67 ммоль, 1,5 экв.) в ацетоне (300 мл) добавляли за один прием NaHCO₃ (8,38 г, 99,73 ммоль, 3,88 мл, 1,2 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли H₂O (500 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (800 мл; 400 мл * 2). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaCl (400 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта. Соединение иодметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбонат (29 г, 64,10 ммоль, выход: 77,13%) получали в виде светло-желтого масла и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00208] Стадия 7C: Синтез (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбоната

[00209] Смесь (4R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она гидрохлорида (8 г, 21,17 ммоль, 1 экв.) и K₂CO₃ (8,78 г, 63,52 ммоль, 3 экв.) в H₂O (200 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C. К смеси добавляли тетрабутиламмония сульфат (12,30 г, 21,17 ммоль, 12,18 мл, 1 экв.) в ДХМ (200 мл), и перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C. К данной смеси добавляли иодметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбонат (14,37 г, 31,76 ммоль, 1,5 экв.), и перемешивали в течение 11 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ДХМ. Остаток разбавляли H₂O (300 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (300 мл * 3). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaCl (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Данный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 10/1-3:1) с получением желаемого продукта. Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил [(E)-октадец-9-енил] карбонат (8,08 г, 12,09 ммоль, выход: 57,12%) получали в виде бесцветного масла. M+H⁺ = 666,5 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 7.

[00210] Пример 8: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноата

[00211] К смеси (E)-октадец-9-еновой кислоты (6,28 г, 22,23 ммоль, 1,2 экв.) и ДХМ (100 мл) добавляли порциями ДМФА (N,N-диметилформамид) (264,03 мг, 3,61 ммоль, 277,93 мкл, 0,195 экв.) и щавелевой кислоты дихлорангидрид (8,46 г, 66,69 ммоль, 5,84 мл, 3,6 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C, затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ДХМ (100 мл). К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (7 г, 18,53 ммоль, 1 экв., HCl) и ДХМ (100 мл) добавляли TEA (3,75 г, 37,05 ммоль, 5,16 мл, 2 экв.), затем к данной смеси добавляли ранее полученную смесь порциями при 25°C в атмосфере N₂. Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Остаток концентрировали под вакуумом для удаления ДХМ, затем растворяли в насыщенном растворе NaHCO₃ (200 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл * 2). Объединенные органические фазы сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 40/1-1/1). Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] (E)-октадец-9-еноат (5,36 г, 8,11 ммоль, выход: 43,79%) получали в виде желтого масла. M+H⁺ = 606,2 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 8.

[00212] Пример 9: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноата

[00213] К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (10 г, 26,60 ммоль, 1 экв., HCl) и H₂O (100 мл) добавляли за один прием K₂CO₃ (11,03 г, 79,81 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Смешивали тетрабутиламмония сульфат (30,91 г, 26,60 ммоль, 30,61 мл, 50% раствор, 1 экв.) и ДХМ (100 мл), и затем данную смесь добавляли к ранее полученной смеси. Добавляли иодметил (E)-октадец-9-еноат (16,86 г, 39,91 ммоль, 1,5 экв.), полученный в соответствии с методикой, описанной в Примере 41B, и данную смесь перемешивали в течение 12 часов. Смесь разбавляли H₂O (100 мл), собирали органическую фазу, затем водную фазу экстрагировали этилацетатом (300 мл * 3), органическую фазу промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1-1/1). Затем дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO₃, водную фазу экстрагировали этилацетатом (400 мл * 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (500 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил (E)-октадец-9-еноат (7,16 г, 11,15 ммоль, выход: 41,91%) получали в виде желтого масла. M+H⁺ = 634,4 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 9.

[00214] Пример 10: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбоната

[00215] Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 2 для синтеза пролекарств налтрексона. 1,31 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 10.

[00216] Пример 11: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбоната

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 2 для синтеза пролекарств налтрексона. 1,5 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 11.

[00217] Пример 12: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил стеарата

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,2 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 12.

[00218] Пример 13: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноата

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,3 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 13.

[00219] Пример 14: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил докозаноата

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,5 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 14.

[00220] Пример 15: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноата

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,8 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 15.

[00221] Пример 16: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозаноата

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,1 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 16.

[00222] Пример 17: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбоната

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,5 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 17.

[00223] Пример 18: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбоната

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,5 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 18.

[00224] Пример 19: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбоната

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,8 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 19.

[00225] Пример 20: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (9Z,12Z,15Z)-октадека-9,12,15-триеноата

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,4 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 20.

[00226] Пример 21: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбоната

[00227] Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 2 для синтеза пролекарств налтрексона. 2,15 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 21.

[00228] Пример 22: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноата

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 2 для синтеза пролекарств налтрексона. 2,17 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 22.

[00229] Пример 23: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбоната

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 2 для синтеза пролекарств налтрексона. 1,33 г, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 23.

[00230] Пример 24: Стадия 24A: Синтез хлорметил додецил карбоната

К смеси додекан-1-ола (30 г, 161,00 ммоль, 1 экв.) и ДХМ (300 мл) добавляли за один прием TEA (32,58 г, 322,00 ммоль, 44,82 мл, 2 экв.) и хлормуравьиной кислоты хлорметиловый эфир (41,52 г, 322,00 ммоль, 28,63 мл, 2 экв.) при 0°C в атмосфере N₂. Данную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 12 ч. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (200 мл) при 25°C и затем экстрагировали с использованием ДХМ (100 мл; 50 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-80:1). Соединение хлорметил додецил карбонат (10,3 г, 36,94 ммоль, выход: 22,95%) получали в виде бесцветного масла.

[00231] Стадия 24B: Синтез иодметил додецил карбоната

[00232] К смеси хлорметил додецил карбоната (10 г, 35,87 ммоль, 1 экв.) и ацетона (100 мл) добавляли за один прием NaHCO₃ (3,62 г, 43,04 ммоль, 1,67 мл, 1,2 экв.) и NaI (6,45 г, 43,04 ммоль, 1,2 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в темноте в течение 12 часов при 25°C. Затем реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (50 мл), и органический слой промывали водой (60 мл; 30 мл * 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение додецил иодметил карбонат (12,6 г, неочищенный) получали в виде светло-красного масла. Неочищенный додецил иодметил карбонат использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

[00233] Стадия 24C: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбоната

К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (4 г, 10,64 ммоль, 1 экв., HCl) и H₂O (20 мл) добавляли K₂CO₃ (4,41 г, 31,92 ммоль, 3 экв.), и данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 20°C. К смеси добавляли тетрабутиламмония сульфат (12,37 г, 10,64 ммоль, 12,24 мл, 1 экв.) и ДХМ (20 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при 20°C. К смеси добавляли за один прием додецил иодметил карбонат (9,46 г, 25,54 ммоль, 2,4 экв.) при 20°C в атмосфере N₂. Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 20°C. Затем реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (20 мл; 10 мл * 2). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1:0-10:1). Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил додецил карбонат (2,92 г, 5,00 ммоль, выход: 47,02%) получали в виде бесцветного масла. M+H⁺ = 582,3 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 24.

[00234] Пример 25: Стадия 25A: Синтез хлорметил тетрадецил карбоната

К смеси тетрадекан-1-ола (30 г, 139,93 ммоль, 1 экв.) и ДХМ (300 мл) добавляли за один прием TEA (28,32 г, 279,87 ммоль, 38,95 мл, 2 экв.) и хлормуравьиной кислоты хлорметиловый эфир (36,09 г, 279,87 ммоль, 24,89 мл, 2 экв.) при 0°C в атмосфере N₂, затем нагревали до 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (200 мл) при 25°C и затем экстрагировали с использованием ДХМ (100 мл; 50 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-80:1). Соединение хлорметил тетрадецил карбонат (11 г, 35,85 ммоль, выход: 25,62%) получали в виде бесцветного масла.

[00235] Пример 25B: Синтез иодметил тетрадецил карбоната

К смеси хлорметил тетрадецил карбоната (11,1 г, 36,17 ммоль, 1 экв.) и ацетона (100 мл) добавляли за один прием NaHCO₃ (3,04 г, 36,17 ммоль, 1,41 мл, 1 экв.) и NaI (5,42 г, 36,17 ммоль, 1 экв.) при 15°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали водой (40 мл; 20 мл * 2). Органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением в остатке неочищенного продукта иодметил тетрадецил карбоната (13,1 г, 32,89 ммоль, выход: 90,92%) в виде светло-красного масла, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

[00236] Стадия 25C: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбоната

К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (3 г, 7,98 ммоль, 1 экв., HCl) и иодметил тетрадецил карбоната (7,63 г, 19,15 ммоль, 2,4 экв.) в H₂O (30 мл) добавляли K₂CO₃ (3,31 г, 23,94 ммоль, 3 экв.), и данную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 15°C. Через 0,5 ч к смеси добавляли тетрабутиламмония сульфат (4,64 г, 7,98 ммоль, 4,59 мл, 1 экв.) и ДХМ (30 мл), и данную смесь перемешивали в течение 10 мин при 15°C. Через 10 мин к смеси добавляли за один прием иодметил тетрадецил карбонат (7,63 г, 19,15 ммоль, 2,4 экв.) при 15°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (20 мл; 10 мл * 2). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1:0-10:1). Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил тетрадецил карбонат (2,0 г, 3,25 ммоль, выход: 40,76%) получали в виде бесцветного масла. M+H⁺ = 610,5 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 25.

[00237] Пример 26: Стадия 26A: Синтез хлорметил (E)-октадец-9-еноата

[00238] К (E)-октадец-9-еновой кислоте (2 г, 7,08 ммоль, 1 экв.) в смеси ДХМ (15 мл) и H₂O (8 мл) добавляли за один прием NaHCO₃ (2,38 г, 28,32 ммоль, 1,10 мл, 4 экв.) и тетрабутиламмония сульфат (822,29 мг, 708,06 мкмоль, 50% раствор, 0,1 экв.) при 25°C в атмосфере N₂, затем данную смесь охлаждали до 0°C. К смеси добавляли хлор(хлорсульфонилокси)метан (1,17 г, 7,08 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (10 мл) при 0°C. Данную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 18 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали с использованием ДХМ (30 мл; 15 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение хлорметил (E)-октадец-9-еноат (1,97 г, 5,95 ммоль, выход: 84,07%) получали в виде белого твердого вещества, которое без очистки использовали на следующей стадии.

[00239] Стадия 26B: Синтез иодметил (E)-октадец-9-еноата

[00240] К смеси хлорметил (E)-октадец-9-еноата (14,5 г, 43,82 ммоль, 1 экв.) и ацетона (140 мл) добавляли за один прием NaHCO₃ (4,42 г, 52,58 ммоль, 2,04 мл, 1,2 экв.) и NaI (7,88 г, 52,58 ммоль, 1,2 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в темноте в течение 12 часов при 25°C. Затем реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл), и органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение иодметил (E)-октадец-9-еноат (18,6 г, неочищенный) получали в виде коричневого масла, которое без очистки использовали на следующей стадии.

[00241] Стадия 26C: Синтез (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноата

[00242] К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (10,09 г, 26,71 ммоль, 1 экв., HCl) и H₂O (100 мл) добавляли за один прием K₂CO₃ (11,07 г, 80,12 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Смешивали тетрабутиламмония сульфат (15,01 г, 12,92 ммоль, 50% раствор, 4,84e-1 экв.) и ДХМ (100 мл), и затем данную смесь добавляли к ранее полученной смеси. Добавляли иодметил (E)-октадец-9-еноат (16,92 г, 40,06 ммоль, 1,5 экв.), и данную смесь перемешивали в течение 12 часов. Смесь разбавляли H₂O (800 мл), собирали органический слой, затем экстрагировали этилацетатом (300 мл * 3). Всю органическую фазу промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1-1/1). Остаток дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO₃, водную фазу экстрагировали этилацетатом (400 мл * 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (500 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил (E)-октадец-9-еноат (10,20 г, 15,85 ммоль, выход: 59,35%) получали в виде желтого масла. M+H⁺ = 636,4 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 26.

[00243] Пример 27: Синтез (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбоната

К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (4,5 г, 11,91 ммоль, 1 экв., HCl) и H₂O (30 мл) добавляли за один прием K₂CO₃ (4,94 г, 35,73 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. К смеси добавляли за один прием тетрабутиламмония сульфат (13,84 г, 11,91 ммоль, 13,70 мл, 50% раствор, 1 экв.) и ДХМ (30 мл) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 10 мин при 25°C. К смеси добавляли за один прием иодметил тетрадецил карбонат (11,38 г, 28,58 ммоль, 2,4 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 12 часов при 25°C. Затем реакционную смесь экстрагировали с использованием ДХМ (30 мл; 15 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-5:1). Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил тетрадецил карбонат (2,8 г, 4,53 ммоль, выход: 38,05%, чистота: 99%) получали в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 27.

[00244] Пример 28: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозил карбоната

К смеси эйкозил (4-нитрофенил) карбоната (9,87 г, 21,28 ммоль, 4 экв.) и ДХМ (40 мл) добавляли за один прием TEA (538,40 мг, 5,32 ммоль, 740,58 мкл, 1 экв.) и (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диол (2 г, 5,32 ммоль, 1 экв., HCl) при 15°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем реакционную смесь экстрагировали с использованием H₂O (20 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ. Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] эйкозил карбонат (1,6 г, 2,35 ммоль, выход: 44,25%) получали в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 28.

[00245] Пример 29: Синтез (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбоната

К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (4,5 г, 11,91 ммоль, 1 экв., HCl) и H₂O (30 мл) добавляли за один прием K₂CO₃ (4,94 г, 35,73 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. К смеси добавляли за один прием тетрабутиламмония сульфат (13,84 г, 11,91 ммоль, 13,70 мл, 50% раствор, 1 экв.) и ДХМ (30 мл) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 10 мин при 25°C. К смеси добавляли за один прием додецил иодметил карбонат (10,58 г, 28,58 ммоль, 2,4 экв.) при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 12 часов при 25°C. Затем реакционную смесь экстрагировали с использованием ДХМ (30 мл; 15 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-5:1). Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил додецил карбонат (3,1 г, 5,26 ммоль, выход: 44,19%, чистота: 99,1%) получали в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 29.

[00246] Пример 30: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тридецил карбоната

К смеси (4-нитрофенил) тридецил карбоната (5,83 г, 15,96 ммоль, 2 экв.) и ДХМ (50 мл) добавляли за один прием TEA (2,42 г, 23,94 ммоль, 3,33 мл, 3 экв.) и (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диол (3 г, 7,98 ммоль, 1 экв., HCl) при 15°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-3:1). [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(Циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] тридецил карбонат (2,3 г, 4,07 ммоль, выход: 50,94%) получали в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 30.

[00247] Пример 31: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тетрадецил карбоната

К раствору (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (3 г, 7,98 ммоль, 1 экв., HCl) в ДХМ (20 мл) добавляли TEA (1,62 г, 15,96 ммоль, 2,22 мл, 2 экв.) и хлормуравьиной кислоты тетрадециловый эфир (2,21 г, 7,98 ммоль, 1 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с H₂O (80 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (80мл * 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (60мл * 2) и солевым раствором (60мл * 3), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 4/1-0:1). Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] тетрадецил карбонат (2 г, 3,41 ммоль, выход: 42,79%) получали в виде бесцветного масла. M+H⁺ = 580,4 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 31.

[00248] Пример 32: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пентадецил карбоната

К смеси (4-нитрофенил) пентадецил карбоната (6,28 г, 15,96 ммоль, 2 экв.) и ДХМ (30 мл) добавляли за один прием TEA (2,42 г, 23,94 ммоль, 3,33 мл, 3 экв.) и [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диол (3 г, 7,98 ммоль, 1 экв., HCl) при 15°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-2:1). Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] пентадецил карбонат (2,6 г, 1,80 ммоль, выход: 22,49%) получали в виде белого твердого вещества. M+H⁺ = 594,3 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 32.

[00249] Пример 33: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октадецил карбоната

К раствору (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (2 г, 5,32 ммоль, 1 экв., HCl) в ДХМ (30 мл) добавляли TEA (1,62 г, 15,96 ммоль, 2,22 мл, 3 экв.) и (4-нитрофенил) октадецил карбонат (3,48 г, 7,98 ммоль, 1,5 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 10/1-1:1) и затем путем препаративной ВЭЖХ. Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] октадецил карбонат (0,8 г, 1,22 ммоль, выход: 22,93%) получали в виде желтого масла. M+H⁺ = 636,5 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 33.

[00250] Пример 34: Стадия 34A: Синтез хлорметил гексадецил карбоната

К смеси гексадекан-1-ола (30 г, 123,74 ммоль, 1 экв.) и ДХМ (200 мл) добавляли за один прием TEA (25,04 г, 247,48 ммоль, 34,45 мл, 2 экв.) и хлормуравьиной кислоты хлорметиловый эфир (31,91 г, 247,48 ммоль, 22,01 мл, 2 экв.) при 0°C в атмосфере N₂. Данную смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение 12 часов. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл) при 20°C и затем экстрагировали с использованием ДХМ (100; мл 50 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-80:1). Соединение хлорметил гексадецил карбонат (18 г, 53,74 ммоль, выход: 43,43%) получали в виде белого твердого вещества.

[00251] Стадия 34B: Синтез иодметил гексадецил карбоната

[00252] К смеси хлорметил гексадецил карбоната (8 г, 23,89 ммоль, 1 экв.) и ацетона (50 мл) добавляли за один прием NaHCO₃ (2,41 г, 28,66 ммоль, 1,11 мл, 1,2 экв.) и NaI (4,30 г, 28,66 ммоль, 1,2 экв.) при 15°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл; 10 мл * 2). Органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением в остатке неочищенного продукта гексадецил иодметил карбоната (9 г, неочищенный) в виде светло-красного твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил гексадецил карбоната

[00253] К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (2,75 г, 7,32 ммоль, 1 экв., HCl) и гексадецил иодметил карбоната (7,49 г, 17,56 ммоль, 2,4 экв.) в H₂O (25 мл) добавляли K₂CO₃ (3,03 г, 21,95 ммоль, 3 экв.), и перемешивали в течение 0,5 ч при 15°C. Через 30 мин к смеси добавляли тетрабутиламмония сульфат (4,25 г, 7,32 ммоль, 4,21 мл, 1 экв.) и ДХМ (25 мл), и данную смесь перемешивали более 10 мин. Через 10 мин к смеси добавляли за один прием гексадецил иодметил карбонат (7,49 г, 17,56 ммоль, 2,4 экв.) при 15°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 12 часов при 15°C. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (20 мл; 10 мл * 2). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 1:0-10:1). Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил гексадецил карбонат (2,0 г, 3,10 ммоль, выход: 42,38%) получали в виде бесцветного масла. M+H⁺ = 638,3 (ЖХ-МС). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): смотри Фиг. 34.

[00254] Пример 35: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил децил карбоната

[00255] (((4aS,7aS,12bS)-3-(Циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил децил карбонат получали аналогично соединению Примера 5. К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола и H₂O добавляли за один прием K₂CO₃ при 25°C в атмосфере N₂. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Затем добавляли за один прием тетрабутиламмония сульфат в ДХМ при 25°C. Затем к реакционной смеси добавляли иодметил децил карбонат, данную смесь перемешивали при 25°C, пока реакция не была завершена. Затем реакционную смесь подвергали дальнейшей обработке, и желаемый продукт выделяли путем хроматографии, как описано в Примере 5.

II. Биологическая оценка

Пример 1: Анализ стабильности в плазме

[00256] Определение стабильности исследуемых соединений в плазме выполняли с использованием плазмы крыс и ВЭЖХ-МС (высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии). Пять аликвот по 70 мкл каждая инкубировали в 96-луночном полипропиленовом планшете (по одной аликвоте для каждой временной точки). Исследуемые соединения (10 мкМ, конечная концентрация растворителя 1%) инкубировали при 37°C. Анализировали пять временных точек (0, 15, 120, 480 и 1440 мин). Все инкубации выполняли с двукратным повторением. Образцы анализировали с использованием ВЭЖХ-МС. Определяли количество исходного соединения (в процентах), остающееся после инкубации в плазме. Ранее были опубликованы данные для налмефена додеканоата и налмефена пальмитата (Gaekens et al., Journal of Controlled Release 232 (2016) 196-202). Результаты приведены в Таблице 4.

Таблица 4 %, остающийся в каждой временной точке, выраженной в минутах Соединение 0 мин 15 мин 120 мин 480 мин 1440 мин 6 100 31,3 7,6 4,0 1,6 11 100 0,7 0,3 0,2 0 14 100 94 112 107 120 15 100 72 69,3 52 35 17 100 0 0 0 0 18 100 0,6 0,3 0,1 0 19 100 70,1 71,5 43,8 33,3 23 100 0 0 0 0 10 100 0 0 0 0 21 100 73,5 68,3 59,8 40,9 30 100 65,7 40,3 30,5 22,2 31 100 123,2 73,5 54,4 46,4 24 100 32 11,8 8,2 3,0 25 100 82,6 69,3 62,2 51,7 Налмефена
додеканоат 100 5,9 0,7 0,2 0 Налмефена
пальмитат 100 73,1 56,7 35,8 16,8 Арипипразол
Лауроксил
(контроль расщепления в плазме) 100 84 85,5 76,4 46 Эналаприла малеатная соль (контроль
расщепления
в плазме) 100 44 2,9 8,2 4,8

Пример 2: Анализ связывания с опиоидными рецепторами

[00257] Анализ связывания с рецепторами выполняли для оценки способности соединений ингибировать связывание с радиомеченым лигандом. Прежде всего определяли значения ИК50 выбранных соединений для всех трех подтипов опиоидных рецепторов subtypes (DOR, MOR и KOR), и сравнивали данные значения с соответствующими значениями исходной молекулы, а именно: налмефена. На основе общих экспериментальных данных можно сделать заключение, что дериватизация до пролекарств значительно уменьшает аффинность связывания с опиоидными рецепторами, в некоторых случаях на несколько порядков.

Аппаратура

Фильтр-планшеты Unifilter-96 GF/C, Perkin Elmer (Cat#6005174)

96-луночные конические полипропиленовые планшеты, Agilent (Cat#5042-385)

Герметизирующая пленка TopSeal-A, Perkin Elmer (Cat#6005250)

TopCount NXT HTS, (PerkinElmer)

MicroBeta2 (PerkinElmer)

Коллектор клеток C961961 (Perkin Elmer)

Реагенты

Получали стабильные клеточные линии, и, используя данные клеточные линии получали препараты клеточных мембран.

³H-дипренофрин (PerkinElmer, Cat: NET1121250UC, Lot: 2143599)

³H-DAMGO (PerkinElmer, Cat: NET902250UC, Lot: 2139100)

³H-DADLE (PerkinElmer, Cat: NET648250UC, Lot: 2060549)

Tris base (Sigma, Cat: T6066-1KG), получали 1 М исходный раствор, и pH подводили до 7,4.

0,5 М ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) (Invitrogen, Cat: 15575-038)

1 М MgCl₂ (Sigma, Cat: M1028-100 мл)

PEI (полиэтиленимин) (Sigma, Cat: P3143)

Microscint 20 cocktail (PerkinElmer, Cat: 6013329)

Налтриндол (Sigma, Cat: N115)

(±)транс-U-50488 (Sigma, Cat: D8040)

DAMGO (Sigma, Cat: E7384)

Буфер для анализа

Опиоидный рецептор дельта
Буфер для анализа   Конечная
концентрация Трис-HCl MgCl₂ ЭДТА pH подведена до 7,4
хранение при 4ºC

Опиоидный рецептор каппа
Буфер для анализа   Конечная
концентрация Трис-HCl pH подведена до 7,4
хранение при 4ºC Опиоидный рецептор мю
Буфер для анализа   Конечная
концентрация Трис-HCl MgCl₂ pH подведена до 7,4
хранение при 4ºC Буфер для промывания Опиоидные рецепторы каппа, дельта и мю
Буфер для промывания   Конечная
концентрация Трис-HCl pH подведена до 7,4
хранение при 4ºC

Методики

1) Подготовка мембран и радиолигандов

Мишень Концентрация мембран(мкг/лунку) Радиолиганд Концентрация радиолиганда (нМ) DOR 6,7 [³H]-DADLE 0,5 MOR 20 [³H]DAMGO 0,5 KOR 6,7 [³H]Дипренофрин 0,3

2) Подготовка соединений

Мишень Начальная конц. соединения в планшете с исходным разведением
(мМ) Конечная начальная конц. в планшете для анализа (нМ) Контроль: начальная конц. в планшете с исходным разведением
(мМ) Контроль: конечная начальная конц. в планшете для анализа (нМ) Концентрация NSB соединения в планшете для анализа DOR 2 10000 0,02 100 налтриндол
(1 мкМ) MOR 2 10000 0,2 1000 налтриндол
(1 мкМ) KOR 2 10000 0,2 1000 транс-U-50488
(5 мкМ)

3) Методика количественного анализа

1) Внести 1 мкл соединения определенной концентрации в планшет для анализа согласно карте планшета для неспецифического связывания. Внести 1 мкл ДМСО (диметилсульфоксида) в планшет для анализа согласно карте планшета для общего связывания.

2) Следуя карте планшета, распределить в планшете 99 мкл исходного препарата мембран.

3) Добавить 100 мкл радиолиганда.

4) Герметично закрыть планшеты. Инкубировать в течение 1 часа при комнатной температуре.

5) Смочить фильтр-планшеты Unifilter-96 GF/C, используя 50 мкл 0,3% PEI на лунку, обработку проводить в течение по меньшей мере 0,5 ч при комнатной температуре.

6) После завершения анализа связывания профильтровать реакционную смесь через GF/C-планшеты с использованием Perkin Elmer Filtermate Harvester, и затем промыть каждый планшет 4 раза холодным буфером для промывания.

7) Подвергнуть фильтр-планшеты сушке в течение 1 ч при 50 градусах.

8) После сушки герметизировать дно лунок фильтр-планшетов с использованием герметизирующей подложки Perkin Elmer Unifilter-96. Добавить 50 мкл Perkin Elmer Microscint 20 cocktail.

Герметизировать крышку фильтр-планшетов с помощью герметизирующей пленки Perkin Elmer TopSeal-A.

9) На второй день подсчитать радиоактивность задержанного на фильтре ³H с использованием планшет-ридера Perkin Elmer MicroBeta2.

10) Выполнить анализ данных с использованием GraphPad Prism 5. Рассчитать "Ингибирование [% от контроля]" с использованием уравнения: % Ингибирования = (1-фоновое вычитаемое значение анализируемого соединения/фоновое вычитаемое значение HC)*100.

Результаты

  Контроль KOR U-50488 DOR налтриндол MOR DAMGO

Таблица 5a № Соединение DOR ИК50
(нМ) Максимальная
доза (нМ) %Ингибирования@
Максимальная доза 1 30 1854,0 10000 84,3 2 32 >10000 10000 43,2 3 25 9540,0 10000 62,0 4 6 499,5 10000 70,9 5 23 106,7 10000 95,6 6 24 2121 10000 48,0 7 налмефен 18,1 1000 94,5 8 налтриндол 0,2 100 98,8

Таблица 5b № Соединение KOR ИК50
(нМ) Максимальная
доза (нМ) %Ингибирования@
Максимальная доза 1 30 88,7 10000 97,6 2 32 2116,0 10000 80,1 3 25 889,3 10000 76,9 4 6 51,1 10000 99,6 5 23 11,7 10000 101,6 6 24 37,5 10000 82,9 7 налмефен 2,0 1000 103,0 8 U-50488 10,1 1000 101,6

Таблица 5c № Соединение MOR ИК50
(нМ) Максимальная
доза (нМ) %Ингибирования@
Максимальная доза 1 30 9,0 10000 82,5 2 32 17,4 10000 75,9 3 25 5,0 10000 87,3 4 6 14,9 10000 102,5 5 23 2,8 10000 98,7 6 24 22,4 10000 88,7 7 налмефен 0,4 1000 103,5 8 DAMGO 1,4 1000 99,3

Пример 3: Определение растворимости

[00258] В пробирке взвешивали известное количество исследуемого вещества (~40 мг), добавляли 100 мкл масла, и нагревали до 60°C, и затем систему суспендировали для достижения равновесия. Добавляли масло до тех пор, пока раствор не становился прозрачным или растворимость оставалась <50 мг/мл. Затем полученный прозрачный раствор выдерживали при комнатной температуре (25°C) в течение 24 ч, чтобы выяснить, образовался ли твердый осадок. В пробирку добавляли еще порцию масла, если соединение выпадало в осадок, и затем систему снова уравновешивали при 1000 об/мин при комнатной температуре (25°C). Конечную концентрацию определяли с использованием ВЭЖХ-методики, такой, как описано ниже в Таблицах 6a и 6b.

Таблица 6a Реагент Название Степень чистоты Производитель Номер партии Очищенная вода для ВЭЖХ WuXiAppTec N/A Хлопковое масло N/A SIGMA 038K000G Хлопковое масло Особо чистое CRODA 1070292 Кунжутное масло для ВЭЖХ CRODA 1115393 Этанол для ВЭЖХ J.T.Baker 155943 АН (ацетонитрил) для ВЭЖХ Merck I0904530 735

Таблица 6b Аппаратура Название Модель Производитель Серийный номер Устройство для очистки воды Milli-Q Direct 8 MILLIPORE PDS-PF-WPE-01 Весы Mettler-Toledo XPR10 Mettler-Toledo PDS-PF-BAL-08 Мешалка C-MAG MS 10 IKA PDS-PF-ST-01 Весы Mettler-Toledo MX5 Mettler-Toledo PDS-PF-BAL-03 ВЭЖХ Shimadzu 20AB Shimadzu PDS-PF-HPLC-12 Термомиксер YQH-0623 Eppendorf PDS-PF-TM-02

ВЭЖХ-методика для анализа Соединений 6 и 12-20 приведена в Таблице 7.

Таблица 7 ВЭЖХ-методика 1 Аппарат Shimadzu 20AB HPLC Колонка Ascentis Express C18, 10см*4,6 мм, 2,7 мкм Градиент A = 0,1% ТФУ/H₂O, B = 100% АН Скорость потока 1,0 мл/мин Объем инжектора 10 мкл Длительность анализа 20 мин Температура колонки 40ºC Длина волны 280 нм Заданный градиент Время (мин) A% B% 0 80 20 9 10 90 9,01 10 90 14 80 20 20 80 20 20,01 Стоп

ВЭЖХ-методик для анализа Соединений 10 и 21-23 приведена в Таблице 8.

Таблица 8 ВЭЖХ-методика 2 Аппарат Shimadzu 20AB HPLC Колонка Ascentis Express C18, 10 см*4,6 мм, 2,7 мкм Градиент A = 0.1% ТФУ/H₂O, B = 100% АН Скорость потока 1,0 мл/мин Объем инжектора 10 мкл Длительность анализа 13 мин Температура
колонки 40ºC Длина волны 284 нм Заданный градиент Время (мин) A% B% 0 95 5 9 10 90 11 10 90 11,01 95 5 13 95 5 13,01 Стоп

ВЭЖХ-методика для анализа Соединений 8, 24-25, 27 и 29-33 приведена в Таблице 9.

Таблица 9 ВЭЖХ-методика 3 Аппарат Shimadzu 20AB HPLC Колонка Ascentis Express C18, 10 см*4,6 мм, 2,7 мкм Градиент A = 0,1% ТФУ/H₂O, B = 100% АН Скорость потока 1,0 мл/мин Объем инжектора 10 мкл Длительность анализа 13 мин Температура
колонки 40ºC Длина волны 280 нм Заданный градиент Время
(мин) A% B% 0 90 10 4 35 65 25 20 80 27 10 90 27,01 90 10 30 90 10 30,01 Стоп

Таблица 10

Приблизительная растворимость (мг/мл) в эксципиенте Равновесная растворимость (мг/мл) Темп. нагревания
(ºC) Наблюдаемая темп.
(ºC) Соединение Касторовое масло Хлопковое масло Кунжутное масло Этанол Вода 6 N/A >420,8 >402,8 120-170 0,002 40 40 6 (check) N/A >397 >386 N/A N/A 60 25 11 N/A >407 >407 >218 0,0005 40 40 11 (check) N/A <51 <50 N/A N/A 60 25 11 после суспендирования в гептане N/A N/A N/A N/A 0,0026 N/A N/A 12 N/A 100-120 70-95 65-75 0,043 40 40 12 (check) N/A >398,5 >411,1 N/A N/A 60 40 12 (check-2) N/A <51 <50 N/A N/A 60 25 12(в воде) N/A N/A N/A N/A 0,026 40 40 13 N/A >381 >406 >214 0,002 40 40 13 (check) N/A <50 91-121 N/A N/A 60 25 14 N/A <50 <51 69-83 0,01 40 40 14 (check) N/A <25 <25 N/A N/A 60 40 14 (в воде) N/A N/A N/A N/A 0,0056 40 40 14 после суспендирования в гептане N/A N/A N/A N/A <0,0005 N/A N/A 14 после суспендирования в EtOAc N/A N/A N/A N/A <0,0005 N/A N/A 15 N/A <51 <52 <20 <0,0002 40 40 15 (check) N/A >401 >404 N/A N/A 60 40 15 N/A >402,6 >396,5 N/A N/A 60 25 15 N/A N/A >403,94 N/A N/A 60 25 16 N/A 57-67 68-81 <25 0,2059 40 40 16 (check) N/A 201-403 202-404 N/A 0,011 60 40 17 N/A >416 >416 >209 0,0008 40 40 17 (check) N/A >408 >487 N/A N/A 60 25 18 N/A >403 >403 >209 <0,0002 40 40 18 (check) N/A >400 >402 N/A N/A 60 25 19 N/A 67-80 103-137 27-42 0,0468 40 40 20 N/A >414 >406 157-197 <0,0002 40 40 20 (check) N/A 68-82 80-100 N/A N/A 60 25 22 N/A >405,9 >401,9 >397,7 0,0314 60 40 22 (check) N/A 67-80 67-80 N/A N/A 60 25 23 N/A >411,8 >420,7 >419,3 0,0094 60 40 23 (check) N/A >407,7 >423,9 N/A N/A 60 25 10 N/A >420,7 >404,1 >404,7 0,0006 60 40 10 (check) N/A 100-134 <51 N/A N/A 60 25 30 N/A 252,5-404,06 252,55-398,6 N/A N/A 60 25 30 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 31 N/A >416,9 >413,5 N/A N/A 60 25 31 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 32 N/A >395,8 >410 N/A N/A 60 25 32 (в воде) N/A N/A N/A N/A 0,0328 40 40 33 N/A <50 <51 N/A N/A 60 25 33 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 28 N/A <50,2 <50,6 N/A N/A 60 25 28 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 24 N/A >403 338-368 N/A N/A 60 25 24 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 25 N/A >414 >404 N/A N/A 60 25 25 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 29 N/A >410,2 >416,5 N/A N/A 60 25 29 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 27 N/A >394,7 >399,2 N/A N/A 60 25 27 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 26 N/A 204,3-239 <354 N/A N/A 60 25 26 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 Растворимость, определенная с помощью пикнометра Равновесная растворимость (мг/мл) Темп. нагревания
(ºC) Наблюдаемая темп.
(ºC) 8 N/A N/A >399,8 N/A N/A 60 25 8 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 3 N/A >399,12 >400,7 N/A N/A 60 25 3 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 4 N/A >395,3 >400,4 N/A N/A 60 25 4 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40 5 N/A >401,8 >400,6 N/A N/A 60 25 5 (в воде) N/A N/A N/A N/A <0,001 40 40

Пример 4: Определение стабильности

[00259] Соединения ресуспендировали в масляных носителях, хранили при комнатной температуре в течение указанного периода времени и анализировали путем ВЭЖХ. Результаты представлены в виде выраженной в процентах абсолютной потери, нормированной на 30 суток. Ранее были опубликованы данные для налмефена додеканоата (Gaekens et al., Journal of Controlled Release 232 (2016) 196-202).

Таблица 11 Реагенты Название Степень чистоты Производитель Номер партии Вода для ВЭЖХ WuXiAppTec N/A АН для ВЭЖХ Merck I0911030735 Хлопковое масло N/A SIGMA 038K000G Хлопковое масло Особо чистое CRODA 1070292 Кунжутное масло N/A ACROS A0377665 Кунжутное масло для ВЭЖХ CRODA 1115393 ТФУ для ВЭЖХ J&K LN20M33 ТГФ
(тетрагидрофуран) для ВЭЖХ MACRON 1613729801

Таблица 12 Аппаратура Название Модель Производитель Серийный номер Устройство для очистки воды Milli-Q Direct 8 MILLIPORE PDS-PF-WPE-01 Весы Mettler-Toledo XP6 Mettler-Toledo PDS-PF-BAL-05 ВЭЖХ Shimadzu 20AB Shimadzu PDS-PF-HPLC-12

Таблица 13 ВЭЖХ-методика Аппарат Shimadzu 20AB HPLC Колонка Ascentis Express C18, 10 см*4,6 мм, 2,7 мкм Градиент A = 0,1% ТФУ/H₂O, B = 100% АН Скорость потока 1,2 мл/мин Объем инжектора 10 мкл Длительность анализа 30 мин Температура
колонки 40°C Длина волны 280 нм Разбавитель ТГФ Заданный градиент Время (мин) A% B% 0 90 10 4 35 65 25 20 80 27 10 90 27,01 90 10 30 90 10 30,01 Стоп

Таблица 14 Соединение %, Средняя деградация в хлопковом масле (нормированная на 30 суток) %, Средняя деградация в кунжутном масле (нормированная на 30 суток) 29 0,13 0,32 27 0,13 0,32 32 - 0,13 24 0,43 (0,01) 25 0,28 (0,11) 31 1,15 0,08 6 1,48 0,31 15 0,86 0,10 17 1,05 0,26 18 1,25 0,71 23 0,35 0,09 5 0,40 0,28 Налмефена додеканоат 4,60 0,51

III. Получение фармацевтических лекарственных форм

Пример 1: Капсула для перорального введения

[00260] В качестве активного ингредиента использовали соединение из Таблицы 1, или его фармацевтически приемлемую соль. Капсулу для перорального введения получали путем смешивания 1-1000 мг активного ингредиента с крахмалом или другой подходящей порошковой смесью. Полученную смесь включали в состав пероральной стандартной лекарственной формы, такой как твердая желатиновая капсула, которая подходит для перорального введения.

Пример 2: Раствор для инъекции

[00261] В качестве активного ингредиента использовали соединение из Таблицы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, препарат получали в виде раствора в кунжутном масле или хлопковом масле, содержащего активный ингредиент в концентрации более 100 мг/мл. Полученный раствор вводили путем внутримышечной инъекции.

IV. Фармакокинетическая оценка

Пример 1: Фармакокинетические исследования на крысах

Цель

[00262] Цель данного исследования состояла в определении фармакокинетических параметров исследуемых соединений в плазме после внутримышечного введения самцам крыс линии Sprague Dawley.

Акклиматизация/Карантин

[00263] Оценивали общее состояние здоровья животных, перед использованием в исследовании животных помещали на акклиматизацию сроком по меньшей мере 3 суток.

Содержание животных

[00264] Животных содержали в помещении во время акклиматизации и содержали по отдельности во время исследования. Животных содержали в помещении с контролируемыми климатическими условиями (целевые условия: температура от 18 до 26°C, относительная влажность воздуха от 30 до 70%, искусственное освещение в течение 12 ч и темнота в течение 12 ч). Осуществляли ежедневный мониторинг температуры и относительной влажности воздуха. Доступ животных к воде не ограничивали.

Масса тела животных и клиническое наблюдение

[00265] Массу тела определяли перед отбором для использования в исследовании и в день введения дозы. Мониторинг массы тела проводили каждую неделю.

Обстоятельное клиническое наблюдение, включая наблюдение за поведением и активностью, рефлексией, дыханием, состоянием кожи и шерсти, мимикой, мочеполовой системой и за появлением значительных повреждений других систем, выполняли в день введения дозы и каждый раз в момент забора образцов.

Введение дозы

[00266] Дозу препарата вводили путем внутримышечной инъекции. Объем дозы назначали в зависимости от массы тела животного, которую определяли утром в день введения дозы.

Забор образцов

[00267] У каждого животного забирали образцы крови (приблизительно 0,2 мл в каждую из временных точек) путем пункции яремной вены, образцы помещали в предварительно охлажденные пластиковые микроцентрифужные пробирки, содержащие натрия фторид/калия оксалат (5 мкл, 160 мг/мл, NaF/KO=1/3), 5% PMSF (100 мМ в этаноле) в качестве стабилизатора и ЭДТА-K₂ (4 мкл) в качестве антикоагулянта, которые до центрифугирования держали в жидком льде.

Получение плазмы

[00268] Каждый полученный образец крови центрифугировали в течение 4 мин при 4°C и 10000 об/мин для сбора плазмы. Плазму отбирали и переносили в предварительно помеченную PP-пробирку, помещенную в сухой лед, в каждой временной точке, и сразу проводили осаждение с использованием АН в соотношении 1:4 (плазма:АН). Снова центрифугировали (10 мин, 12000 об/мин), и собирали супернатант.

После окончания забора образцов и до проведения биоанализа весь супернатант хранили приблизительно при -80°C.

Биoаналитическая методика и анализ образцов

[00269] Для количественного определения исследуемого соединения в биологическом матриксе были разработаны ЖХ-МС/МС-методики. В данной методике использовали калибровочную кривую с 8 ненулевыми калибровочными стандартами включая LLOQ (0,05 нг/мл). Анализ образцов выполняли одновременно с набором калибровочных стандартов и двумя наборами QC-образцов с использованием данной ЖХ-МС/МС-методики.

Анализ данных

[00270] Данные зависимости концентрации в плазме от времени анализировали путем некомпартментного анализа с использованием программы Phoenix WinNonlin 6.3. Получали параметры C_max, T_max, T_1/2, AUC_(0-t), AUC_(0-inf), MRT_(0-t), MRT_(0-inf) и графики изменения концентрации в плазме во времени.

[00271] Дозу налмефена додеканоата определяли путем аллометрического масштабирования на крысу доз для собаки, известных из ранее опубликованных данных (Gaekens et al., Journal of Controlled Release 232 (2016) 196-202). Определяли конечный период полувыведения активного метаболита выбранных соединений, и эти данные использовали для оценки периода, в течение которого концентрация активного метаболита в плазме выше минимальной эффективной концентрации.

Таблица 15 Соединение Номинальная доза
(мг/кг) Носитель Период полувыведения t_1/2 (ч)
пролекарства Конечный период полувыведения t_1/2 (ч)
налмефена AUC_0-inf
(нг х ч/мл)
пролекарства AUC_0-inf
(нг х ч/мл)
налмефена Налмефен HCl - IR 0,80 физиологический раствор - 0,87 - 66,0 Налмефена
додеканоат 17 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт 15,2 248 10,4 1026 6 80 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт 340 569 78,9 3576 6 123 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт 213 447 620 14704 6 165 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт 204 336 637 18876 15 80 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт 1553 639 679 3046 15 123 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт 884 371 2574 7232 15 165 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт 500 428 2789 14019 17 200 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт Пролекарство не обнаружено Не оценивали Пролекарство не обнаружено 16178 18 80 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт Пролекарство не обнаружено Не оценивали Пролекарство не обнаружено 8217 18 123 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт Пролекарство не обнаружено Не оценивали Пролекарство не обнаружено 13658 18 200 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт Пролекарство не обнаружено 516 Пролекарство не обнаружено 15104 23
(метаболит
налтрексона) 200 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт Пролекарство не обнаружено Не оценивали Пролекарство не обнаружено 27105
(метаболит
налтрексона) 24 80 Хлопковое масло+1% Бензиловый спирт 398 Не оценивали 147 5584 24 123 Хлопковое масло+1% Бензиловый спирт 717 Не оценивали 547 11283 24 165 Хлопковое масло+1% Бензиловый спирт 851 341 453 19031 29 165 Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт 175 Не оценивали 74,8 17313 (метаболит налтрексона)

[00272] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы налмефена додеканоата 17 мг/кг представлены в Таблице 16.

Таблица 16 Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 1,00 7,85 2,00 8,10 4,00 7,45 8,00 6,85 24,0 6,96 48,0 7,92 72,0 5,77 144 1,59 312 0,403 480 0,235 648 0,145

[00273] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 6 80 мг/кг представлены в Таблице 17.

Таблица 17 Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 1,00 9,51 2,00 7,11 4,00 5,48 8,00 5,09 24,0 5,74 48,0 8,48 72,0 7,18 144 3,73 312 3,08 480 2,49 648 2,09 816 1,80 984 1,39 1152 1,14 1320 0,833 1488 0,413

[00274] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 6 123 мг/кг представлены в Таблице 18.

Таблица 18 Время (ч) Средняя концентрация налмефена (нг/мл) 0,250 43,8 1,00 36,3 2,00 24,0 4,00 16,7 8,00 12,1 24,0 11,0 48,0 14,2 72,0 10,7 144 9,17 312 13,6 480 10,6 648 11,1 816 8,8 984 6,5 1152 4,0 1320 3,2 1488 1,6 1656 1,7 1824 1,2 1992 0,9

[00275] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 6 165 мг/кг представлены в Таблице 19.

Таблица 19 Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 0,250 50,4 1,00 48,0 2,00 29,2 4,00 19,3 8,00 13,9 24,0 12,3 48,0 14,4 72,0 12,4 144 10,7 312 14,5 480 18,1 648 17,1 816 14,2 984 10,5 1152 6,2 1320 4,9 1488 2,8 1656 2,3 1824 1,8 1992 1,3

[00276] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 15 80 мг/кг представлены в Таблице 20.

Таблица 20 Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 1,00 7,07 2,00 4,21 4,00 2,10 8,00 1,42 24,0 1,98 48,0 2,39 72,0 3,25 144 2,32 312 2,18 480 3,03 648 2,15 816 0,944 984 0,714 1152 0,745 1320 0,663 1488 0,706 1656 0,697 1824 0,514 1992 0,322 2160 0,441

[00277] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 15 123 мг/кг представлены в Таблице 21.

Таблица 21 Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 0,250 18,7 1,00 20,4 2,00 13,4 4,00 6,20 8,00 2,74 24,0 1,54 48,0 1,89 72,0 2,00 144 2,97 312 5,64 480 7,88 648 6,60 816 5,33 984 3,87 1152 2,41 1320 2,10 1488 2,33 1656 2,01 1824 1,93 1992 1,50

[00278] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 15 165 мг/кг представлены в Таблице 22.

Таблица 22 Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 0,250 30,3 1,00 24,1 2,00 15,3 4,00 7,60 8,00 2,92 24,0 1,65 48,0 2,43 72,0 2,60 144 3,11 312 6,45 480 13,2 648 12,5 816 7,92 984 6,30 1152 5,30 1320 4,54 1488 3,62 1656 3,24 1824 3,38 1992 2,16

[00279] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 17 200 мг/кг представлены в Таблице 23.

Таблица 23 IM Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 1,00 249 2,00 299 4,00 364 8,00 340 24,0 157 48,0 80,0 72,0 44,3 144 15,5 312 5,09 480 3,04 648 3,37 816 1,90 984 1,29 1152 0,737 1320 0,375 1488 0,309

[00280] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 18 80 мг/кг представлены в Таблице 24.

Таблица 24 Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 0,250 5,13 1,00 14,9 2,00 22,9 4,00 39,9 8,00 35,6 24,0 36,6 48,0 32,7 72,0 28,2 144 21,5 312 5,60 480 2,99 648 1,58 816 1,29 984 1,34 1152 0,99 1320 0,75

[00281] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 18 123 мг/кг представлены в Таблице 25.

Таблица 25 Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 0,250 3,98 1,00 15,6 2,00 24,4 4,00 43,5 8,00 43,7 24,0 39,2 48,0 29,8 72,0 26,5 144 15,9 312 4,21 480 5,59 648 4,73 816 4,01 984 4,26 1152 3,14 1320 3,10

[00282] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 18 200 мг/кг представлены в Таблице 26.

Таблица 26 Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 1,00 32,3 2,00 59,0 4,00 64,8 8,00 76,8 24,0 54,2 48,0 46,7 72,0 38,4 144 29,0 312 13,4 480 5,17 648 5,51 816 3,54 984 2,90 1152 2,80 1320 2,05 1488 1,77 1656 1,40 1824 1,68 1992 1,18 2160 1,42 2328 1,43 2496 0,781 2664 1,18 2832 2,34

[00283] Данные "время vs концентрация налтрексона" для дозы соединения 23 200 мг/кг представлены в Таблице 27.

Таблица 27 Время (ч) Средняя концентрация
налтрексона (нг/мл) 1,00 32,3 2,00 655 4,00 727 8,00 603 24,0 384 48,0 181 72,0 109

[00284] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 24 при 80 мг/кг представлены в Таблице 28.

Таблица 28

Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 0,250 1,93 1,00 2,94 2,00 4,06 4,00 4,69 8,00 4,86 24,0 5,47 48,0 5,43 72,0 5,46 144 3,87 312 3,87 480 4,60 648 5,29 816 3,16 984 2,32 1152 2,14 1320 1,45

[00285] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 24 при 123 мг/кг представлены в Таблице 29.

Таблица 29 Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 0,250 1,89 1,00 2,38 2,00 3,28 4,00 4,14 8,00 4,32 24,0 6,20 48,0 5,56 72,0 5,03 144 4,54 312 5,42 480 9,14 648 10,6 816 8,71 984 6,46 1152 6,57 1320 3,41

[00286] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 24 при 165 мг/кг представлены в Таблице 30.

Таблица 30 Время (ч) Средняя концентрация
налмефена (нг/мл) 0,250 3,48 1,00 4,90 2,00 5,23 4,00 6,41 8,00 7,24 24,0 8,44 48,0 8,24 72,0 7,80 144 9,93 312 12,8 480 18,0 648 16,6 816 15,3 984 9,14 1152 5,62 1320 5,44 1488 3,62 1656 3,90 1824 2,69 1992 1,81

[00287] Данные "время vs концентрация налтрексона" для дозы соединения 29 165 мг/кг представлены в Таблице 31.

Таблица 31 Время (ч) Средняя концентрация
налтрексона (нг/мл) 0,250 13,8 1,00 30,4 2,00 39,6 4,00 53,2 8,00 53,1 24,0 46,2 48,0 34,3 72,0 30,4 144 39,6 312 28,4 480 13,1 648 6,00

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, имеющим структуры, представленные ниже, где X представляет собой O или CH₂. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения опиоидной зависимости на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые обеспечивают длительное, замедленное и контролируемое высвобождение антагонистов опиоидных рецепторов налмефена и налтрексона при введении в организм. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 34 ил., 31 табл., 35 пр.

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную ниже:

,

где X представляет собой O или CH₂.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой

.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой

.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой

.

5. Фармацевтическая композиция для лечения опиоидной зависимости, содержащая соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой хлопковое масло.

7. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой кунжутное масло.

8. Способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем инъекции.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что внутримышечная инъекция представляет собой депо-инъекцию.

12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 5-7 для лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента.

13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем инъекции.

14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции.

15. Применение по п. 14, отличающееся тем, что внутримышечная инъекция представляет собой депо-инъекцию.