СПОСОБ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУЖНОГО ОТИТА Российский патент 2019 года по МПК A61K36/752 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к неинвазивным способам и композициям для лечения наружного отита (инфекции или инвазии и воспаления наружного уха) без применения целлюлозного компонента для увеличения вязкости, гелевого препарата или препарата на основе адгезивов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Наружный отит, т.е. инфекция и/или инвазия наружного уха, часто сопровождающаяся болезненным воспалением пораженной ткани, поражает ежегодно миллионы животных и людей, особенно детей. Особенно восприимчивыми являются животные с длинными ушами, такие как многие породы собак. Их закрытые наружные слуховые проходы являются привлекательной средой для размножения микробов и развития воспаления, между тем ухаживающие за ними могут не заметить заболевание так же быстро, как и у животных с поднятыми ушами.

Причиной наружного отита может быть ряд бактерий, вирусов и грибков. Часто терапия первой линии ограничивается назначаемыми перорально или местно антибиотиками. Применение назначаемых перорально лекарственных средств может ослабляться в результате системного распределения лекарственного средства и могло бы подвергнуть пациента риску побочных эффектов, связанных с системной доставкой (например, дрожжевых инфекций у женщин). Между тем риск чрезмерно быстрого роста грибков в слуховых проходах пациентов, подвергнутых лечению лишь местнодействующими антибиотиками в случае бактериальных инфекций, подчеркивает необходимость в тщательном диагностировании и лечении всех возбудителей, связанных с наружным отитом и его осложнением (Schraeder and Issacson, Pediatrics, 111 (5): 1123, 2003). Как таковое, предпочтение возникает в отношении местного лечения с использованием множества средств наружного отита, особенно у детей и животных, в случае которых достижение соблюдения схемы длительного орального введения доз может быть затруднительным.

В случае местного применения одного или множества активных агентов для лечения наружного отита эффективность часто зависит от того, насколько долго лекарственное средство может удерживаться в контакте с пораженной тканью, особенно в случае наличия заражения грибками или паразитами (например, ушными клещами). Обычные ушные капли являются проблематичными, поскольку на ткани, с которыми они контактируют, напрямую влияет положение головы пациента, и капли могут легко вытечь из уха при движении. Способы увеличения времени нахождения местнодействующих лекарственных средств в наружном слуховом проходе включали применение текучих гелей, сделанных более адгезионными с помощью целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозы), гелевых тампонов, муссов, пен или других препаратов с адгезионными свойствами.

Между тем соблюдение схем введения доз, используя такие препараты, снова является проблемой, поскольку вызываемое ими ощущение вязкости и/или клейкости в ухе может быть причиной фрустрации, особенно у животных и детей младшего возраста. В случае непереносимости могущего быть удержанным местнодействующего препарата, остающейся опцией часто является более частое и менее удобное введение доз с использованием менее вязких растворов, таких как обычные ушные капли. Следовательно, существует потребность в способе местного лечения наружного отита, который не основывается на применении гелей, композиций на основе целлюлоз или адгезионных композиций, и который можно применять нечасто (т.е. один раз или два раза в качестве всего курса лечения) для уменьшения интенсивности (значительного ослабления симптомов) или устранения заболевания.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящим изобретением обеспечивается включающая множество агентов композиция для лечения пагубных для жизни или паразитарных инфекций, заражений грибками и воспаления, которую можно разместить в ухе или сохранять там в течение отрезка времени, достаточного для лечения наружного отита без применения геля, целлюлозы или другого адгезионного препарата. Неожиданно было установлено, что препараты настоящего изобретения можно вносить столь нечасто как один раз, с необязательным дополнительным введением доз, для устранения полностью подвергаемого лечению заболевания.

Предпочтительными лекарственными средствами для доставки в соответствии с настоящим изобретением являются те, которые применимы для лечения или предупреждения наружного отита и его осложнения (такого как зуд). В частности, настоящее изобретение подходит для доставки таких лекарственных средств, как антибиотики или противовирусные средства (в зависимости от источника присутствующей инфекции), противогрибковые средства и противовоспалительные средства или другие болеутоляющие средства. Для предупреждения постоянно повторяющихся инфекций наружного уха способы настоящего изобретения могут также использоваться между активными инфекциями для доставки профилактических средств в наружный слуховой проход.

Приведенное выше краткое изложение сущности настоящего изобретения не является ограничивающим, и другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут видны в результате следующего подробного описания предпочтительных вариантов осуществления, а также на основании формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

A. Способы местного лечения наружного отита

Настоящим изобретением обеспечиваются способы местного лечения и предупреждения наружного отита посредством назначения множества активных агентов, предпочтительно по крайней мере двух и наиболее предпочтительно по крайней мере трех активных агентов, которые применимы для предупреждения или лечения инфекций, инвазий и воспаления наружного уха. Под «местным назначением» подразумевается то, что композицию настоящего изобретения вносят в наружный слуховой проход, т.е. наносят на наружную (со стороны наружного уха) сторону барабанной перепонки. Композиции настоящего изобретения не содержат гелеобразующих агентов, метилцеллюлозу или других адгезионных элементов, между тем они являются достаточно эффективными в уменьшении интенсивности или устранении наружного отита благодаря курсу лечения с использованием однократной дозы.

Местное назначение в наружный слуховой проход достигается посредством, например, введения композиции настоящего изобретения в наружный слуховой проход любым допустимым в медицине способом; например, посредством нанесения препарата носителя на перепонку с помощью введения безыгольного шприца, пипетки или тампона на стержне в слуховой канал. Назначение повторяют в случае необходимости для достижения терапевтически эффективного уровня дозы для конкретного антибиотического соединения. Однако заслуживающим особого внимания преимуществом, которое дает настоящее изобретение, является то, что оно делает возможным уменьшение интенсивности (значительное ослабление симптомов) или устранение (ликвидацию симптомов) наружного отита с помощью курса лечения, состоящего всего из одной дозы.

Если наружный отит оказывается необычно рефракторным к терапии, но интенсивность клинических симптомов заболевания уменьшается после первой назначенной дозы, последующая доза может быть доставлена спустя подходящий с медицинской точки зрения период времени. Например, как продемонстрировано в примере 1, 10-20 капель препарата носителя для местного назначения можно было закапать один раз, с последующей дозой в день 14 после лечения, или день 7 в случае тяжелых симптомов, если клинические наблюдения состояния пациента указывают на то, что первая назначенная доза не устранила заболевание полностью. Специалисты со средним уровнем компетентности в данной области техники будут знать и без труда смогут выбрать схемы введения доз, подходящие для последующего лечения конкретной инфекции.

B. Носители на основе липидов для применения в настоящем изобретении

Предпочтительными носителями для местного назначения активных веществ, применяемыми в соответствии с настоящим изобретением, являются носители, которые основаны на липидах, такие как липидные эмульсии (включающие микроэмульсии и эмульсии типа «масло в воде»), а также липидные везикулы, такие как липосомы, лиосомы, мицеллы и трансферсомы (в высшей степени гибкие липидные везикулы). Препараты на основе фосфолипидов являются сейчас предпочтительными, особенно в случае невезикулярных препаратов, применимых в настоящем изобретении.

Наиболее предпочтительно, когда доставляемое в соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство предпочтительно переносится в жидкой фазе (например, в липидном бислое липосомы), а не в водной фазе (например, в ядре липосомы). Таким образом, липидорастворимые лекарственные средства (которые можно, как правило, предоставить в более высокой концентрации в липидном слое везикулы, чем можно предоставить водорастворимое лекарственное средство, диспергированное в водной фазе) являются предпочтительными, хотя не требуемыми, для применения в настоящем изобретении.

Способы приготовления липидных эмульсий и везикул хорошо известны в данной области техники и поэтому будут лишь кратко описаны относительно наиболее предпочтительного сейчас варианта осуществления препарата носителя для местного назначения для применения в настоящем изобретении, липосомы, приготовленной без стерического стабилизатора и без увеличивающего вязкость гелеобразующего и/или адгезионного средства.

Под «липосомой» подразумевается сферическая липидная везикула, границей которой служит упорядоченный липидный бислой и которая окружает водную фазу. Липидный бислой липосом обычно образован из природных или синтетических фосфолипидов, но может быть также образован из не фосфолипидов. Липидный бислой липосом является упорядоченным бислоем, что означает, что структуры «головок» и «хвостов» молекул липидов расположены на одной линии рядом друг с другом.

Используемые в настоящем изобретении липосомы могут быть однослойными (имеющими один липидный бислой) или более предпочтительно многослойными. Липосомы, которые являются «многослойными», имеют множество слоев или мембран. Этот тип липосом имеет слои липидных бислоев с жидкостью на водной основе, расположенной между липидными бислоями. Многослойные липосомы имеют по крайней мере два слоя липидов.

Предпочтительными липосомами являются липосомы, описываемые здесь и в принадлежащей на праве общей собственности заявке на патент США с серийным № 10/366584, поданной 12 февраля 2003, описание которой включено сюда в его полном объеме посредством этой ссылки. Однако специалистам со средним уровнем компетентности в данной области техники будет понятно, что могут использоваться другие препараты липосом, включающие фосфатидильные соединения, такие как фосфатидилглицерин, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, сфинголипиды, цереброзиды и ганглиозиды. Особенно применимыми являются диацилфосфатидилглицерины, в которых липидная составляющая содержит 14-18 атомов углерода, в частности, 16-18 атомов углерода, и является насыщенной. Иллюстративные фосфолипиды включают яичный фосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин и дистеароилфосфатидилхолин. Такие липиды будут также применимы в препаратах невезикулярных носителей для местного назначения настоящего изобретения.

Размер используемых в настоящем изобретении липосом и липидных везикул, при наличии, может варьировать, но предпочтительно такие везикулы являются везикулами одинакового размера при приготовлении каждой серии. Липосомы могут быть вплоть до 20 мкм, 25 мкм или даже 30 мкм. Но в предпочтительных вариантах осуществления диаметр приблизительно 95% липосом будет составлять от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 10 мкм. В одном варианте осуществления диаметр по крайней мере 80% липосом в предпочтительном препарате, приготовленном в соответствии с описываемыми здесь способами, составляет от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 5 мкм. При этом термин «приблизительно» включает диапазон, границами которого являются значения, которые больше или меньше на 5% указанного значения. Фактические диаметры липосом будут зависеть от кривой скорости охлаждения, которая прослеживается, и продолжительности и силы перемешивания или гидратации в водовороте, когда эти процессы используются при образовании липосом. В еще одних вариантах осуществления липосомы могут быть многослойными липосомами, в случае которых одна более крупная липосома включает одну или более мелких липосом.

В настоящем изобретении могут использоваться обычные липосомы, образованные в соответствии с хорошо известным в данной области техники способом, но предпочтительные липосомы настоящего изобретения не содержат липидорастворимый консервант, обнаруживаемый в липосомах известного уровня техники (смотрите, например, патенты США с № 4761288 и 4897269, оба принадлежащие Mezei, оба из которых тем самым включены посредством ссылки в их полном объеме). На самом деле, композиции настоящего изобретения не будут предпочтительно содержать консервант, хотя, если это необходимо в отношении условий хранения, может использоваться водорастворимый консервант, такой как бензойная кислота или бензетониевая соль (например, хлорид бензетония), или наиболее предпочтительно нерастворимый в масле продукт, такой как DOWCIL^TM 200 (нерастворимый в масле, являющийся на 96% цис-изомером 1-(3-хлораллил)-3,5,7-триаза-1-азониаадамантанхлорида, Dow Biocides) или схожие продукты, известные в данной области техники, в том числе другие разветвленные продукты DOWCIL^TM.

Однако приготовленные композиции настоящего изобретения не включают какую-либо метилцеллюлозу или любые другие увеличивающие вязкость или гелеобразующие агенты. Под «увеличивающим вязкость или гелеобразующим агентом» подразумевается агент, который добавляют к композиции для увеличения вязкости. Увеличивающий вязкость агент будет увеличивать вязкость композиции на по крайней мере 10000 сантипуаз при 25°C. Увеличивающие вязкость агенты включают, но без ограничения, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), альгиновую кислоту, желатин, камедь (аравийскую камедь), карбомер и цетостеариловый спирт. Фосфолипиды не считаются увеличивающими вязкость агентами в рамках этого определения.

Если липосомой является везикула на основе фосфолипидов, предпочтительным липидом будет фосфолипон 90H, который получают и очищают из соевого лецитина и химическим названием которого является 1,2-диацил-5N-глицеро-3-фосфатидилхолин. Он является минимум на 90% фосфатидилхолином и является полностью гидрогенизированным. Но специалисту со средним уровнем компетентности будет понятно, что в настоящем изобретении могут также использоваться другие липиды. Например, фосфатидилхолин может иметь меньшую степень чистоты или может содержать другие липиды или вещества носителей, такие как, например, пропиленгликоль/этанол, среднецепочечные триглицериды, масло/этанол, фосфатидная кислота, холестерин и фосфатидилинозит. Фосфолипидом может быть любой природный или синтетический фосфолипид, например, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит, фосфатидилглицерин, фосфатидная кислота, лизофосфолипиды, яичный или соевый фосфолипид или их комбинация. Фосфолипид может быть насыщенным солью или обессоленным, гидрогенизированным или частично гидрогенизированным, природным, синтетическим или полусинтетическим. Примеры имеющихся в продаже фосфолипидов включают, но без ограничения, яичные фосфолипиды P123 (Pfanstiehl, Waukegen, Ill.), Липоид E80 (Lipoid, Ludwigshafen, Германия) и гидрогенизированные соевые фосфолипиды Phospholipon 80H®, 80G®, 90H® и 100H® (Nattermann, Munich, Германия) и соевый фосфатидилхолин с составляющей 99% степенью чистоты (Avanti Polar Lipids, Alabaster, Ala.).

Необязательно дегидратированный спирт и пропиленгликоль могут использоваться в качестве сорастворителей липидной фазы, а ацетат витамина E может быть включен в качестве антиоксиданта. В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении используются другие липиды или липидоподобные вещества, такие как церамиды, лецитины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины, кардиолипины, трилинолеины и подобные соединения. В настоящем изобретении могут также использоваться не являющиеся фосфолипидами вещества. Например, нефосфолипидные вещества, которые могут применяться, включают образующие липидную везикулу полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые простые эфиры жирных кислот, диэтаноламины, длинноцепочечные ациламиды, амиды длинноцепочечных ациламинокислот, длинноцепочечные ациламиды, полиоксиэтиленсорбитанолеаты, полиоксиэтиленглицеролмоностеараты, глицеролмоностеараты и их смеси, аналоги и производные. Везикулы могут также включать стероид и продуцирующий заряд агент. Предпочтительные стероиды включают холестерин, гидрокортизон и их аналоги, производные и смеси. Предпочтительные продуцирующие отрицательный заряд вещества включают олеиновую кислоту, дицетилфосфат, пальмитиновую кислоту, цетилсульфат, ретиноевую кислоту, фосфатидную кислоту, фосфатидилсерин и их смеси. Для предоставления везикулам результирующего положительного заряда, когда желательно, могут использоваться длинноцепочечные амины, например, стеариламины или олеиламины, длинноцепочечные пиридиниевые соединения, например, цетилпиридиния хлорид, четвертичные аммониевые соединения или их смеси, при условии, что липидная везикула может нести достаточные количества водной фазы.

В настоящем изобретении могут использоваться другие липосомные препараты, в том числе нефосфолипидные липосомы. В качестве общей справочной информации, многофазная липосомная система доставки лекарственных средств, описанная в патенте США с № 4761288, выданном 2 августа 1988 Mezei (описание которого включено сюда для удобства ссылки), является примерным образцом липосомных препаратов, которые могут использоваться в настоящем изобретении. В случае местного применения в качестве носителя модификация липосомы (или другой липидной везикулы, используемой в настоящем изобретении) для стерической стабилизации везикулы, или для обеспечения направленной доставки, или для обеспечения везикулы (или другого используемого носителя на основе липидов), обладающей свойствами медленного высвобождения, может мешать местной активности композиции и поэтому не является предпочтительной.

Существует теоретический предел числа соединений, которые могут быть включены в носитель на основе липидов, для применения в настоящем изобретении. Однако, как известно специалистам со средним уровнем компетентности в данной области техники, эффективность инкапсуляции, как правило, выше в случае липосомных препаратов с относительно высоким соотношением липид:вода, и липидорастворимое лекарственное средство, переносимое в липидной фазе, может быть, как правило, предоставлено в более высокой концентрации, чем водорастворимое соединение, переносимое в водной фазе.

Например, два или более ингредиентов можно инкапсулировать в одну и ту же везикулу, или, если активные соединения являются несовместимыми, соединения можно инкапсулировать по отдельности и объединить препараты носителей для местного назначения для обеспечения композиции для двух или более симптомов, или которая осуществляет лечение одного симптома с помощью множества активных соединений.

Также возможно одновременное лечение наружного слухового прохода посредством назначения композиции носителя для местного назначения, включающей один или более активных соединений для лечения наружного слухового прохода, инкапсулированных в везикулу, и второй группы из одного или более активных соединений для лечения слухового прохода, диспергированных в неинкапсулированной форме в окружающей водной фазе. Или в альтернативном случае могут присутствовать невезикулярные липиды, и все активные соединения являются неинкапсулированными.

Предпочтительно, когда композиции настоящего изобретения предоставлены в форме медленного высвобождения, такой как в случае липосом, образованных так, что они являются устойчивыми к деградации. Специалистам со средним уровнем компетентности в данной области техники будут известны способы производства, с помощью которых будет достигаться эта цель, включающие, без ограничения, добавление холестерина к липидной фазе (смотрите, например, патент США с № 6352716, включенный посредством ссылки в качестве иллюстрации способа включения холестерина в липосомы с этой целью).

Можно ожидать, что такие относительно нерастворимые липидные везикулы будут оставаться в месте доставки, медленно высвобождать один или более активных агентов. Такие везикулы могут также содержать дезинфицирующее средство или обладать другими свойствами, полезными при лечении инфекционного заболевания наружного уха или контролирования уровня инфицирования наружного уха; например, в случае использования гексадецилтриметиламмония бромида, сильного дезинфицирующего средства, в качестве продуцирующего положительный заряд вещества в везикулах обеспечивается вторичное преимущество. В таких вариантах осуществления везикулы действуют как препарат с замедленным высвобождением, по мере того как каждая из них деградирует.

C. Применимые активные агенты для лечения и предупреждения наружного отита

Под «активным агентом» подразумевается любое биологически активное соединение, применимое для лечения и/или предупреждения наружного отита и его осложнения, а также связанной с ним боли и воспаления. Поэтому в этой связи особенно предпочтительными лекарственными средствами являются антибиотики, применимые при лечении или предупреждении наружного отита у млекопитающих, особенно людей. В зависимости от тяжести заболевания и его причины такие антибиотики включают, без ограничения, амоксициллин (и другие пенициллины), ципрофлоксацин (и другие антибиотики класса хинолонов, такие как офлоксацин), клавуланат (и другие ингибиторы бета-лактамазы), цефаклор (и другие цефалоспорины, такие как цефиксим), азитромицин (и другие антибиотики-макролиды, такие как кларитромицин) и сульфизоксазол (а также другие сульфамидные препараты, такие как сульфаметоксазол). Из этих антибиотиков, применимых в настоящем изобретении, те, которые являются в высокой степени липидорастворимыми, которые могут быть нерастворимыми в воде, являются предпочтительными, при этом особенно предпочтительным является тиамфеникол и его аналоги (например, хлорамфеникол).

Предпочтительно композиции настоящего изобретения будут содержать множество агентов, применимых при лечении наружного отита, включающих, без ограничения, противогрибковые и противовоспалительные соединения. Противовоспалительные соединения, применимые для совместного назначения или применения независимо от антибиотической терапии, включают те, которые являются иногда менее эффективными или хорошо переносимыми при пероральном назначении; например, нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как диклофенак, напроксен, кетопрофен, целекоксиб, индометацин и их фармацевтически приемлемые производные. Стероидные соединения могут назначать в качестве альтернативы NSAID или его дополнения по клиническим показаниям (например, в хронических случаях наружного отита с зудом), но не являются обязательными для применения в настоящем изобретении. В случае присутствия стероида им может быть бетаметазон, бетаметазона дипропионат, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, гидрокортизон, метилпреднизолон, клобетазол, беклометазон, дексаметазона натрия фосфат, триамцинолон и их фармацевтически приемлемые производные.

В предпочтительных вариантах осуществления предоставляемые фармацевтически активные агенты будут включать противогрибковое средство. Подходящие противогрибковые средства, в основном, включают те, которые действуют на клеточную стенку или мембрану грибков, хотя другие агенты (например, внутриклеточно действующие агенты) могут также быть подходящими по клиническим показаниям. В общем, действующие на клеточную стенку/мембрану противогрибковые средства включают аллиламины, азолы, полиеновые антимикотические средства и эхинокандины. Не ограничивающие конкретные примеры включают тербинафин, миконазол, кетоконазол, амфотерицины, флуконазол, флуцитозин, натамицин, амфотерицин B, нистатин, кромолин, лодоксамид, левокабастин, нафазолин, антазолин, фенирамиман и их фармацевтически приемлемые производные. Если его применение не противопоказано (например, в случае некоторых пациентов, страдающих обыкновенной волчанкой), тербинафин является предпочтительным сейчас противогрибковым средством для применения в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтически активный агент может также включать местный анестетик или анальгетик. Примеры подходящих агентов включают бензокаин, бензилбензоат, бупивакаин, каламин, хлорпрокаин, хлороксиленол, цинхокаин, кокаин, дексивакаин, диамокаин, дибукаин, диклонин, этидокаин, гексилкаин, кетамин, левобупивакаин, лидокаин, ментол, мепивакаин, оксетазаин, фенол, прамоксин, прилокаин, аметокаин, тетракаин, пропаракаин, пропоксикаин, пиррокаин, резорцинол, ризокаин, родокаин, ропивакаин, тетракаин и их фармацевтически приемлемые производные. Вследствие быстрого эффекта композиций настоящего изобретения, в устранении подвергаемого лечению наружного отита применение таких анестетиков или анальгетиков может быть ненужным.

Особенно у животных наружный отит часто связан с заражением паразитами, наиболее часто отокариозом, или заражением Otodectes cynotis (ушными клещами). Местное лечение от ушных клещей часто выполняли с использованием относительно длительных курсов местной инсектицидной терапии; например, с использованием содержащей пиретрин композиции. Однако в последнее время были достигнуты более короткие курсы терапии с использованием мектиновых и мициновых соединений; например, авермектинов (таких как ивермектин и селамектин) и милбемицина, назначаемых в уши, посредством инъекции или наносимых на кожу. По клиническим показаниям такие антипаразитарные соединения могут назначаться совместно в составе композиций настоящего изобретения или в виде отдельного дополнения к ним. Кроме того, по клиническим показаниям могут назначаться противовирусные соединения, такие как ацикловир, вместо антибиотических соединений или в качестве дополнения к ним.

Следующие примеры иллюстрируют приготовление и применение предпочтительной композиции настоящего изобретения для лечения наружного отита у собак. Как продемонстрировано, заболевание было устранено у большинства животных с помощью курса лечения с использованием однократной дозы. Животным, которые продолжали демонстрировать признаки заболевания в день 14 после лечения, назначали еще одну дозу, и заболевание устранялось.

Конечно, будет понятно, что настоящее изобретение может быть использовано для лечения наружного отита у любого млекопитающего, в отношении которого фармацевтически приемлемые, не содержащие целлюлоз, незагущенные композиции настоящего изобретения будут применяться местно в наружный слуховой проход в дозе, достаточной для клинического уменьшения интенсивности (от значительного ослабления симптомов до подверженности устранению с помощью повторного лечения, предпочтительно повторного лечения с использованием однократной дозы) или для устранения подвергаемого лечению заболевания. Хотя врачам и ветврачам, конечно, будут известны соответствующие концентрации в случае дозирования с использованием отдельных активных агентов, концентрации и ряд дозовых уровней, которые, как ожидается, будут эффективными в большинстве клинических ситуаций и у большинства видов, составляют от 0,1 до 2,0% в весовом отношении активного ингредиента, доставляемого в стандартных дозах вплоть до приблизительно 1 мл или 10-20 капель в зависимости от оценки клиницистом соответствующего курса лечения и эффективности доставляемой дозы.

После того как настоящее изобретение было полностью описано, следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не ограничения объема настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения.

ПРИМЕР 1

СОДЕРЖАЩЕЕ АНТИБИОТИК ПРОТИВОГРИБКОВОЕ СРЕДСТВО, NSAID КОМПОЗИЦИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Липидный носитель был приготовлен с использованием фосфолипона 90H, и с ним смешивали перечисленные активные/неактивные ингредиенты до массы 100 г следующим образом.

Для приготовления водной фазы в смесительный сосуд, снабженный рубашкой с вихревой камерой для гидратации из нержавеющей стали, добавляли воду. Камеру сосуда закрывали крышкой для предотвращения испарения воды, и она была оснащена отверстием и клапаном на дне для регулировки истечения материала из сосуда. В случае препарата 1В добавляли, и растворяли в воде DOWCIL^TM 200. В случае обоих препаратов добавляли, и растворяли в воде половину тиамфеникола, и смесь нагревали при 50±2°C. Смешивание выполняли на низкой скорости во избежание образования пены. По мере того как смесь нагревалась, добавляли и смешивали до растворения диклофенак. После достижения температуры смеси, составляющей 50±2°C, ксантановую камедь медленно добавляли в водоворот при продолжении смешивания до растворения всех ингредиентов или (что касается камеди) полной гидратации. Температуру увеличивали, и смешивание завершали, когда температура смеси достигала 55-60°C.

Для приготовления липидной фазы второй смесительный сосуд, снабженный рубашкой из нержавеющей стали, использовали в непосредственной близости от первого. В этом втором сосуде смешивание пропиленгликоля, спирта, холестерина, ацетата витамина E, тербинафина и остальной половины тиамфеникола с фосфолипоном 90H сначала осуществляли медленно во избежание образования пены или пузырьков на поверхности. Включали находящийся вверху смеситель, и применяли нагрев для увеличения температуры смеси до 55-60°C до растворения всех ингредиентов. Использовали крышку на камеру для предотвращения испарения спирта на протяжении всей процедуры.

Липидную фазу быстро добавляли к водной фазе при средней скорости перемешивания. В частности, открывали клапаны в отверстиях на дне камер, и регулировали истечение из обоих сосудов. Водная фаза и масляная фаза вытекали, и встречались в проходном регулирующем тройнике, и диспергирующий насос вытягивал две фазы вместе. Осуществляли циркуляцию смеси через диспергирующее сито 60-меш. для оптимизации гидратации липидной фазы. Затем смесь направляли в верхнюю часть камеры, и осуществляли круговорот всего процесса через посредство насоса, обратно в камеру в течение 10 минут.

После круговорота допускали охлаждение рубашки камеры вместе с непрерывным медленным смешиванием до достижения температуры продукта 40°C, завершая процесс. Предпочтительно соединение материалов является достаточно быстрым для тщательного смешивания без вызова образования пены или пузырей на поверхности. Предпочтительно процесс охлаждения является медленным, при этом наиболее предпочтительным является охлаждение со скоростью, составляющей приблизительно 6°C в час, при наливании или быстрой подаче насосом первого в последний для их смешивания, используя отверстия на дне и тройники. К смеси не применяли нагрев. Приготовленными препаратами были следующие.

ПРЕПАРАТ 1A Ингредиент Масса в весовом отношении, % Примечания Тербинафина HCl 1,5 Триамфеникол 1,0 ½ растворяли в масле; ½ - в воде до смешивания Диклофенак натрия 0,5 Фосфолипон 90H 4,5 Холестерин 0,2 Ацетат витамина Е 1,0 Пропиленгликоль 5,0 Вода 80,18 Спирт 6,0 Ксантановая камедь 0,1

Следующая композиция, которая включала консервант и более низкую концентрацию тербинафина, является немного менее эффективной, что говорит о том, что могут использоваться более низкие концентрации противогрибкового средства, все еще позволяющие устранить с помощью однократной дозы подвергаемое лечению заболевание ушей.

ПРЕПАРАТ 1В Ингредиент Масса в весовом отношении, % Примечания Тербинафина HCl 1,0 Растворяли в масле Триамфеникол 1,0 ½ растворяли в масле; ½ - в воде до смешивания Диклофенак натрия 0,5 растворяли в воде Фосфолипон 90H 3,5 Холестерин 0,2 Ацетат витамина Е 1,0 Пропиленгликоль 5,0 Вода 81,58 Спирт 6,0 Ксантановая камедь 0,1 DOWCIL^TM 200 0,02

ПРИМЕР 2

ЛЕЧЕНИЕ НАРУЖНОГО ОТИТА У СОБАК

Двадцать шесть собак различных пород с подтвержденным наружным отитом, в том числе бактериальной инфекцией, заражением грибками и воспалением, подвергали лечению однократной дозой композиций примера 1 посредством введения с помощью пипетки 20 капель в каждое ухо. Собакам 1-16 назначали препарат 1B, в то время как собакам 17-26 назначали препарат 1A. Оценку подвергнутых лечению ушей осуществляли на предмет наличия признаков наружного отита в дни 7 и 14 после введения дозы.

Конечным показателем эффективности было улучшение клинического показателя до 2 или менее для обоих ушей, при этом предлежащий показатель, равный по крайней мере 6 для каждого уха, был условием вхождения животного в исследование. Клинические показатели объективно определял и оценивал клиницист на основе стандартной системы оценки для каждого из следующих признаков наружного отита: боли, эритемы, экссудата, опухания, запаха и изъязвления. Показатели были определяемыми следующим образом: Боль: 0=отсутствие, 1=слабая/умеренная - болезненность при пальпитации, 2=острая - болезненность при поднятии ушной раковины. Эритема: 0=отсутствие, 1=легкая/средняя форма - от едва заметного до явного покраснения при отоскопическом исследовании, 2=тяжелая форма - свекольная или ярко-красная при исследовании, и/или эритема распространяется на ткань ушной раковины. Экссудат: 0=отсутствие, 1=легкая/средняя форма - небольшое количество, видимое в наружном слуховом проходе, 2=тяжелая форма - простирается на пределы наружного слухового прохода, и может быть покрыт коркой. Опухание: 0=отсутствие, 1=легкая/средняя форма - некоторая закупорка наружного слухового прохода, 2=тяжелая форма - наружный слуховой проход полностью закупорен. Запах: 0=отсутствие, 1=легкий/умеренный - неприятный запах, выявляемый при поднятии ушной раковины, 2=сильный - неприятный запах, выявляемый без поднятия ушной раковины. Изъязвление: 0=отсутствие, 1=легкая/средняя форма - видимые небольшие язвы, 2=тяжелая форма - язвы являются обширными и/или могут быть кровоточащими.

Одно животное, подвергнутое лечению препаратом 1B, продемонстрировало признаки особенно сильного инфицирования, и было подвергнуто повторному лечению в день 7. Чрезмерный рост дрожжей был отмечен у двух животных, подвергнутых лечению препаратом 1B, в день 14, поэтому они были также подвергнуты повторному лечению. Для животных, подвергнутых лечению препаратом 1А, повторное лечение не требовалось, хотя лечение считалось неуспешным (отсутствие значительного уменьшения интенсивности или полного излечения) в случае одного из таких животных.

В целом, ответная реакция на лечение не была статистически значимой в случае четырех животных ко дню 14. Возможные причины неуспеха лечения включают присутствие бактерий или грибков, которые были нечувствительны к включенным активным агентам, или другие факторы. У всех четырех животных предлежащий наружный отит был очень тяжелым, 12, исходя из 12-балльной шкалы.

Однако у девятнадцати животных наружный отит был полностью устранен к дню 14 после назначенной однократной дозы. Все эти животные, в том числе животные, у которых оценка предлежащего заболевания равнялась 12, исходя из 12-балльной шкалы, продемонстрировали значительные признаки ослабления подвергнутого лечению заболевания к дню 7.

Оценка в приблизительно дни 0, 7 и 14 (препарат 1А) Посещение 1
(День 0) Посещение 2
(День 7) Посещение 3
(День 14) № Имя собаки Дата Оценка Дата Оценка Дата Оценка 1 Puggles 3/30 8 4/8 2 4/20 2 2 Sadie 3/31 12 4/8 3 4/30 11 3 Marley 4/13 10 4/21 1 4/27 0 4 Lilly 4/15 10 4/23 2 4/30 1 5 Cinder 4/15 12 4/22 3 4/29 2 6 Talbert 4/28 12 5/5 4 5/12 7 7 Callie 4/30 11 5/7 2 5/14 2 8 5/5 12 5/14 6 5/21 6 9 Sasha 5/5 11 5/12 3 5/19 1 10 Cinnamon 5/12 9 5/19 1 5/26 1 11 Chuck 5/12 11 5/18 1 5/26 0 12 Patches 5/14 12 5/20 2 5/28 0 13 Brigley 5/18 9 5/28 1 6/3 0 14 Blanca 5/21 9 5/29 2 6/15 2 15 Angel 5/21 11 5/27 1 6/3 0 16 Wiggles 5/26 12 6/2 3 6/9 6 17 Sophia 6/9 9 6/16 2 6/23 0 18 Nokie 6/10 8 6/15 2 6/22 0 19 Sasha 6/15 9 6/23 0 7/1 0 20 Tank 6/17 12 6/24 2 7/1 2 21 6/17 10 6/24 2 7/6 2 22 Bosco 6/18 12 6/22 3 7/6 0 23 Jasmine 6/22 12 6/29 0 7/8 0 24 Lacky 6/24 11 7/1 2 7/8 4 25 Kittie 6/29 11 7/6 2 7/13 0 26 Marley 6/29 12 7/7 5 7/14 8 R = повторное лечение
R(Y) = дрожжи, повторное лечение
* = неуспешное лечение

Описанное здесь с иллюстративной целью настоящее изобретение может быть осуществлено на практике в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые прямо здесь не раскрыты. Термины и выражения, которые были использованы, используются в качестве терминов описания, а не ограничения, и при использовании таких терминов и выражений не предполагается исключение любых эквивалентов продемонстрированных, и описанных признаков или их частей, а признается, что возможны различные модификации в пределах заявленного объема изобретения. Таким образом, должно быть понятно, что хотя настоящее изобретение было конкретно раскрыто через предпочтительные варианты осуществления и необязательные признаки, квалифицированные в данной области техники специалисты могут прибегнуть к модификации и изменению раскрытых здесь идей, и что такие модификации и изменения, как считается, находятся в пределах объема этого изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения.

Содержания упомянутых или приведенных здесь статей, патентов и заявок на патенты, и всех других документов и доступной в электронном виде информации, тем самым включены посредством ссылки в их полном объеме в той же степени, как если в отношении каждой отдельной публикации было бы особо и отдельно указано, что она включена посредством ссылки. Заявители сохраняют за собой право физически включать в эту заявку любые и всякие материалы и информацию из любой из таких статей, патентов, заявок на патенты или других документов.

Описанные здесь с иллюстративной целью изобретения могут быть соответственно осуществлены на практике в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые прямо здесь не раскрыты. Таким образом, например, термины «включающий», «содержащий» и т.д. должны толковаться широко и без ограничения. Кроме того, используемые здесь термины и выражения были использованы в качестве терминов описания, а не ограничения, и при использовании таких терминов и выражений не предполагается исключение любых эквивалентов продемонстрированных и описанных признаков или их частей, а признается, что возможны различные модификации в пределах заявленного объема изобретения. Таким образом, должно быть понятно, что хотя настоящее изобретение было конкретно раскрыто через предпочтительные варианты осуществления и необязательные признаки, квалифицированные в данной области техники специалисты могут прибегнуть к модификации и изменению изобретений, воплощенных здесь, и что такие модификации и изменения, как считается, находятся в пределах объема этого изобретения.

Настоящее изобретение было описано здесь в широком смысле и, в общем, каждая из более узких групп и субгенерических группировок, находящихся в пределах общего описания, также образует часть настоящего изобретения. Она включает общее описание настоящего изобретения с оговоркой, или ограничением, из которого состоит отрицательное условие, исключения какого-либо содержания из общего описания, независимо от того, является ли исключенный материал конкретно изложенным здесь. Другие варианты осуществления изложены в следующей формуле изобретения.

Кроме того, квалифицированным в данной области техники специалистам будет понятно, что, когда признаки или аспекты настоящего изобретения описаны в терминах групп Маркуша, тем самым настоящее изобретение также описано в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша.

Объем настоящего изобретения определяется следующей формулой изобретения.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения инфекционного заболевания наружного отита и его осложнения у млекопитающего. Для этого местно вводят однократную дозу фармацевтически приемлемой композиции в наружный слуховой проход млекопитающего. Композиция включает 1,5% вес. тербинафина HCl, 1% вес. тиамфеникола, 0,5% вес. диклофенака натрия, 4,5 % вес. фосфолипона 90H, 0,2% вес. холестерина, 1,0% вес. ацетата витамина Е, 5 % вес. пропиленгликоля, 80,18 % вес. воды, 6% вес. спирта, 0,1 % вес. ксантановой камеди. Фосфолипон 90H используется в качестве липидного носителя. При этом происходит устранение инфекции в течение 14 дней. Также заявлено применение липидного носителя и фармацевтически приемлемой композиции для изготовления композиции для лечения наружного отита и его осложнения. Группа изобретений обеспечивает лечение инфекционного заболевания наружного отита и его осложнения у млекопитающего в течение 14 дней при однократном введении. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ лечения инфекционного заболевания наружного отита и его осложнения посредством местного введения однократной дозы фармацевтически приемлемой композиции в наружный слуховой проход млекопитающего для устранения инфекции в течение 14 дней дозирования, причем указанная композиция включает 1,5% вес. тербинафина HCl, 1% вес. тиамфеникола, 0,5% вес. диклофенака натрия, 4,5 % вес. фосфолипона 90H, 0,2% вес. холестерина, 1,0% вес. ацетата витамина Е, 5 % вес. пропиленгликоля, 80,18 % вес. воды, 6% вес. спирта, 0,1 % вес. ксантановой камеди, где фосфолипон 90H используется в качестве липидного носителя.

2. Способ по п. 1, в котором липидным носителем является липидная везикула.

3. Способ по п. 1, в котором композиция, кроме того, включает нерастворимый в масле консервант.

4. Применение липидного носителя и фармацевтически приемлемой композиции, содержащей 1,5% вес. тербинафина HCl, 1% вес. тиамфеникола, 0,5% вес. диклофенака натрия, 4,5 % вес. фосфолипона 90H, 0,2% вес. холестерина, 1,0% вес. ацетата витамина Е, 5 % вес. пропиленгликоля, 80,18 % вес. воды, 6% вес. спирта, 0,1 % вес. ксантановой камеди для изготовления фармацевтически приемлемой композиции для лечения инфекционного заболевания наружного отита и его осложнения посредством местного введения фармацевтически приемлемой композиции в наружный слуховой проход, где лечение включает введение композиции в наружный слуховой проход в однократной дозе, достаточной для клинического уменьшения интенсивности или устранения подвергаемого лечению заболевания в течение 14 дней однократной дозой, где липидный носитель представляет собой фосфолипон 90H.