РАЗЛАГАЕМАЯ КРОВООСТАНАВЛИВАЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2019 года по МПК A61L24/00 A61L24/08 A61P7/04 

Настоящее изобретение относится к кровоостанавливающей композиции, которая способна безопасно, постепенно и полностью разлагаться в организме человека или животного, и благодаря этому может применяться медицинскими работниками для остановки кровотечений и стимулирования заживления как после, так и во время хирургических вмешательств.

Кровоостанавливающие материалы, применяемые при лечении ран или других отверстий в физиологической целевой области внутри или на поверхности тела человека или животного, из которых вытекает кровь и/или другие жидкости организма, известны в течение некоторого времени. Эти кровоостанавливающие материалы действуют путем впитывания крови и/или других жидкостей организма и также останавливают их истечение из организма. Кровоостанавливающие материалы для такого применения описаны, например, в Международных патентных заявках WO2009/130485 и WO2012/123728 (Заявитель MedTrade Products Ltd) и являются коммерчески доступными под торговым наименованием Celox®.

Одним материалом, который обычно применяется в качестве кровоостанавливающего материала, является хитозан. Хитозан является известным кровоостанавливающим материалом и представляет собой производное твердых отходов переработки раковинных моллюсков и ракообразных, а также может быть экстрагирован из культуры грибов. Он представляет собой катионный полимерный материал, который нерастворим в воде.

Существует много различных типов хитозана, которые могут быть использованы в качестве кровоостанавливающего материала, с различными кровоостанавливающими свойствами. Различные типы хитозана могут иметь различную молекулярную массу, различную степень деацетилирования, различное расположение двух мономеров, различные хиральные формы, или они могут быть получены из различных видов или источников (и грибов) или могут быть по-разному обработаны во время процесса производства. Каждое из этих различий может оказывать влияние на степень растворимости и полимерную структуру соответствующих хитозановых материалов, и таким образом обеспечивать получение различных хитозановых материалов, имеющих различные кровоостанавливающие свойства.

Контроль кровотечения является необходимым и критическим во время хирургических вмешательств. Целью контролирования кровотечения является существенная минимизация кровопотери, что в свою очередь может сократить продолжительность хирургического вмешательства в операционной и в конечном итоге приводить к уменьшению послеоперационных осложнений. Кровоостанавливающие композиции широко применяются для этих целей во время хирургических вмешательств, но они всегда должны удаляться в конце операции, при зашивании разреза у пациента.

Однако остается потребность в кровоостанавливающей композиции, которая может безопасно использоваться внутри организма человека или животного после, а также во время хирургических вмешательств, и которая может впоследствии оставаться в организме для стимулирования заживления послеоперационных ран. Было бы желательно иметь кровоостанавливающую композицию, которая безопасно рассасывается в организме в течение определенного периода времени, так как это устранило бы необходимость в удалении продукта перед зашиванием пациента, и позволило бы кровоостанавливающей композиции оставаться в организме, уменьшая вероятность повторного кровотечения после хирургической операции. Кроме того, такая рассасывающаяся и разлагаемая кровоостанавливающая композиция для послеоперационного применения никогда ранее не была разработана.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предложена кровоостанавливающая композиция, содержащая хитозан, соль хитозана или производное хитозана, где эта кровоостанавливающая композиция находится в неволокнистой форме и способна полностью разлагаться в организме человека или животного в течение примерно 30 суток.

В контексте настоящего изобретения под термином «кровоостанавливающий» следует понимать любой агент, который способен образовывать сгусток или пробку, который останавливает или уменьшает кровотечение, когда он вступает в контакт с кровью или другой жидкостью организма.

Используемый здесь термин «производное хитозана» относится к частично деацетилированному хитину, который при необходимости может иметь различный процент деацетилирования. Как правило, частично деацетилированный хитин, пригодный для использования в настоящем изобретении, имеет степень деацетилирования более примерно 50%, более предпочтительно, более примерно 75% и наиболее предпочтительно, более примерно 85%.

Кроме того, здесь термин «производное хитозана» относится к продуктам реакции хитозана с другими химическими соединениями. Такие продукты реакции включают в себя без ограничений карбоксиметил хитозан, гидроксибутил хитин, N-ацилхитозан, O-ацилхитозан, N-алкилхитозан, O-алкилхитозан, N-алкилиден хитозан, O-сульфонил хитозан, сульфатированный хитозан, фосфорилированный хитозан, нитрованный хитозан, алкалихитин, алкалихитозан или хелаты металлов с хитозаном, и т.п. Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения, как правило, полностью разлагается в организме человека или животного в течение периода времени от примерно 1 суток до не более чем примерно 30 суток после ее введения в организм, более предпочтительно, в течение примерно 4 суток, еще более предпочтительно, в течение периода времени от примерно 7 суток до примерно 10 суток. Так как кровоостанавливающая композиция, как правило, не будет полностью разлагаться в течение примерно 24 часов, более предпочтительно, в течение примерно 4 суток или даже в течение примерно 7 суток, это позволит кровоостанавливающей композиции оставаться в организме человека или животного в течение периода времени после хирургического вмешательства или зашивания раны достаточного, для того чтобы она могла способствовать предотвращению или уменьшению числа любых случаев повторного кровотечения в физиологической целевой области, а также способствовать процессу заживления. Слишком быстрое разложение потенциально может приводить к повторному кровотечению через некоторое время, и будет ограничивать эффективность кровоостанавливающей композиции в стимулировании процесса послеоперационного заживления. Например, кровоостанавливающая композиция все еще может оставаться в организме примерно через 7 суток после хирургического вмешательства или зашивания раны, но впоследствии будет полностью разлагаться через 30 суток.

Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения, как правило, также содержит физиологически приемлемую кислоту. Отношение кислоты к хитозану может быть важным фактором, оказывающим влияние на деградационные свойства кровоостанавливающей композиции настоящего изобретения. Как правило, если количество кислоты в кровоостанавливающей композиции составляет менее примерно 20% от массы кровоостанавливающей композиции, как, например, описано в Международной патентной заявке WO2009/130485 (Заявитель MedTrade Products Ltd), то время разложения будет составлять более 30 суток. Период разложения более 30 суток будет означать, что продукт настоящего изобретения будет подпадать под действие различных медицинских нормативных документов и категорий безопасности. С другой стороны, если содержание кислоты составляет более примерно 70% от массы кровоостанавливающей композиции, то эта кровоостанавливающая композиция, как правило, слишком быстро растворяется при контакте с кровью, теряя свои гелеобразующие свойства, и так как она разлагается слишком быстро, она также теряет свою способность быть эффективным кровоостанавливающим веществом.

Хитозан, соль хитозана или производное хитозана, используемые в настоящем изобретении, нет необходимости подвергать какой-либо термической обработке, за исключением тех случаев, когда композицию необходимо высушить для удаления каких-либо растворителей, что, как правило, делается при температурах не более 40ºС. Никакой термической обработки не требуется, после того как композиция была высушена. Это связано с тем, что термическая обработка композиции может придавать кровоостанавливающей композиции нежелательную повышенную нерастворимость и когезионные свойства, что может приводить к получению кровоостанавливающей композиции с пониженными деградационными свойствами, что в свою очередь приводит к тому, что она становится неспособной эффективно разлагаться в организме в течение 30 суток.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающая композиция, как правило, имеет впитывающую способность менее примерно 20 г/г, более предпочтительно, менее примерно 15 г/г. Впитывающая способность менее примерно 20 г/г означает, что волокна кровоостанавливающей композиции будут впитывать менее 20 г жидкости на грамм композиции, как правило, примерно 15-18 г/г.

В заявке на патент США US2005/058694 (Заявитель Coloplast A/S) описано устройство для заживления ран, содержащее хитозан в волокнистой форме. Это устройство имеет высокую степень когезии после впитывания жидкостей, благодаря чему раневую повязку можно удалять с раны целиком. Это устройство для заживления ран предназначено только для наружного применения на теле человека или животного, так как находящиеся в нем хитозановые волокна становятся практически нерастворимыми в воде после термической обработки при температуре от 60ºС до 250ºС, которая применяется после того, как хитозан уже был высушен, и поэтому они не способны разлагаться внутри организма человека или животного в течение 30 суток. Эти хитозановые волокна также обладают впитывающей способностью на уровне, который превышает 20 г/г.

Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения эффективно работает при нормальной температуре тела (37ºС).

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающая композиция может быть смешана с другими физиологически безопасными материалам, такими как, например, окисленные целлюлоза или коллаген и т.п. Другие подходящие и безопасно разлагаемые материалы, которые могут быть объединены с кровоостанавливающей композицией, будут очевидны специалисту в данной области техники.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающая композиция состоит из соли хитозана или производного хитозана вместе с физиологически приемлемой кислотой. В этом варианте осуществления изобретения в композиции не используется никакой материал-носитель.

Физиологически приемлемая кислота, как правило, присутствует в количестве более примерно 20% от массы кровоостанавливающей композиции и менее примерно 70%, более предпочтительно, от более примерно 25% от массы кровоостанавливающей композиции до примерно 65%, более предпочтительно, от примерно 30% до примерно 60% от массы кровоостанавливающей композиции, более предпочтительно, от примерно 30% до примерно 40% от массы кровоостанавливающей композиции. Однако количества кислоты, составляющие примерно 35%, 45%, 50% и 55% от массы кровоостанавливающей композиции, также предусматриваются объемом настоящего изобретения.

Следует иметь в виду, что оптимальное количество кислоты для достижения желаемой скорости разложения может различаться для различных карбоновых кислот с различными количествами кислоты, а также для различных видов и типов хитозана, описанных выше.

Примеры кислот, которые могут быть использованы, включают в себя без ограничений органические кислоты и/или неорганические кислоты, включая карбоновые кислоты и одновалентные, двухвалентные или многовалентные кислоты. Примеры карбоновых кислот, которые могут быть использованы, включают в себя без ограничений муравьиную кислоту, уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, галогеноуксусные кислоты (такие как фтор- или хлоруксусная кислота), пропионовую кислоту, пропеновую кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, акриловую кислоту, глиоксиловую кислоту, пировиноградную кислоту или оксипропионовую/масляную кислоту. Более предпочтительно, используемые карбоновые кислоты представляют собой одну или несколько кислот, выбранных из молочной, уксусной и янтарной кислот. Наиболее предпочтительно, используемая кислота содержит молочную и/или уксусную кислоты, предпочтительно молочную кислоту. Неограничивающие примеры неорганических кислот включают в себя одну или несколько кислот, выбранных из соляной кислоты и серной кислоты. Использование кислоты, которая уже присутствует в организме человека или животного, является предпочтительным с точки зрения облегчения биодоступности кровоостанавливающей композиции, при ее разложении.

Как обсуждалось выше, количество кислоты, которое содержится в кровоостанавливающей композиции, может оказывать существенное влияние на деградационные свойства композиции, и также может определяться формой используемой композиции.

Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения находится в волокнистой форме. Под волокнистой формой здесь подразумевается, что хитозан состоит из волокон необходимого размера или размеров, и он находится в виде текстильного полотна или мягкой волокнистой массы, предназначенных для использования. Текстильное полотно или подложка могут быть ткаными или неткаными.

Как правило, волокна имеют минимальную среднюю длину примерно 3 мм и максимальную длину примерно 500 мм, более предпочтительно, не более примерно 76 мм. Предпочтительная длина волокон составляет, по меньшей мере, 10 мм; более предпочтительная, по меньшей мере, 25 мм; и наиболее предпочтительная, по меньшей мере, 50 мм.

Альтернативно, кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения может содержать нановолокна, т.е. волокна, имеющие диаметр не более чем примерно 100 микрон. Аналогичным образом, длина нановолокон не превышает примерно 100 микрон.

Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения, как правило, содержит соль хитозана. Соль хитозана, как правило, получают при помощи реакции, в которой хитозан вступает в контакт с соответствующей кислотой. Следует понимать, что кислота может представлять собой любую кислоту, которая образует соль хитозана, растворимую в жидкостях организма и способную безопасно разлагаться в организме человека или животного. Соответствующие кислоты или комбинации кислот для получения растворимой соли хитозана будут очевидны специалисту в данной области техники. Например, кислота, которая образует соль хитозана, практически нерастворимую в воде, будет менее пригодна для этой цели. Как правило, соли хитозана включают в себя без ограничений одну или несколько солей, выбранных из ацетата хитозана, лактата хитозана, сукцината хитозана, малата хитозана, акрилата хитозана, формиата хитозана, аскорбата хитозана, фторацетата хитозана, хлорацетата хитозана, пропионата хитозана, гликосилата хитозана, пирувата хитозана, сульфата хитозана или хлорида хитозана. Более предпочтительно, соль хитозана, используемая в настоящем изобретении, представляет собой лактат хитозана.

Хитозан может действовать как кровоостанавливающее вещество двумя путями; или путем образования геля с водой в крови и связывания с влажной тканью, закупоривая рану, или путем растворения и связывания с поверхностью эритроцитов, образуя гель в виде сгустка. Свойства комбинаций хитозана и кислоты зависят от конкретной природы хитозана (например, молекулярной массы и степени деацетилирования), а также от конкретной используемой кислоты и количества, в котором она присутствует.

Соли хитозана идеально подходят для применений, описанных в настоящем изобретении, так как хитозан легко разрушается в организме. Хитозан преобразуется в глюкозамин при помощи фермента лизоцима и поэтому выводится из организма естественным путем. Нет необходимости предпринимать какие-либо действия для удаления хитозана из организма.

Кроме того, соли хитозана обладают легкими антибактериальными свойствами, и таким образом их применение уменьшает риск инфекции.

Как правило, молекулярная масса хитозана, используемого для получения кровоостанавливающей композиции настоящего изобретения, составляет менее чем примерно 2000000, более предпочтительно, менее чем примерно 1000000 и еще более предпочтительно, менее чем примерно 500000 и наиболее предпочтительно, менее чем примерно 175000.

Вязкость хитозана, используемого в соответствии с настоящим изобретением, как правило, может составлять менее примерно 1000 сП, более предпочтительно, менее примерно 500 сП, еще более предпочтительно, менее примерно 300. Предпочтительно, вязкость составляет от примерно 40 до примерно 200 сП при измерении вискозиметром Брукфильда при температуре 20ºС.

Как правило, хитозан имеет значение pH от примерно 6,0 до примерно 8,0. Соли хитозана могут иметь значение pH от примерно 3,5 до примерно 8,0. Значение pH в большой степени зависит от конкретного типа используемого хитозана или соли хитозана, так как каждый из них имеет свое значение pH.

Хитозановый материал может находиться в стерильной или нестерильной форме. Если материал изначально находится в нестерильной форме, то стерилизация может быть проведена при помощи любого из известных способов, такого как гамма-излучение, электроннолучевая обработка, термическая обработка и т.п., или путем обработки с применением этиленоксида. Материал в нестерильной форме может находиться в комбинации с одним или несколькими консервантами. Тем не менее, для большего удобства применения медицинским работником предпочтительно, чтобы кровоостанавливающая композиция находилась в предварительно стерилизованной форме.

В соответствии с настоящим изобретением скорость разложения кровоостанавливающей композиции можно регулировать путем подбора конкретных комбинаций свойств хитозана, таких как молекулярная масса или вязкость, или путем выбора конкретной соли хитозана, а также путем выбора типа карбоновой кислоты и изменения ее количества.

Очевидно, что для того чтобы кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения могла быть безопасно введена в организм человека или животного, она должна быть полностью физиологически приемлемой и содержать только те компоненты, которые не являются вредными для организма человека или животного.

Физиологическая целевая область может представлять собой любую область в организме животного, которая подвергается воздействию во время хирургического вмешательства. Животное может быть человеком или не являющимся человеком животным.

Описанная здесь кровоостанавливающая композиция обеспечивает и поддерживает эффективный гемостаз при наложении на рану, которая нуждается в остановке кровотечения. Используемый здесь термин «эффективный гемостаз» означает способность регулировать и/или уменьшать капиллярное, венозное или артериальное кровотечение в течение эффективного времени, которое определяется специалистами в области гемостаза.

В некоторых вариантах осуществления изобретения кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения эффективно обеспечивает и поддерживает гемостаз в случаях тяжелого и сильного кровотечения. Используемый здесь термин «тяжелое кровотечение» относится к тем случаям кровотечения, при которых происходит потеря относительно большого объема крови с относительно высокой скоростью. Примеры тяжелого кровотечения включают в себя без ограничений кровотечение, вызванное пункцией артерии, резекцией печени, тупой травмой печени, тупой травмой селезенки, аневризмой аорты, кровотечение у пациента, вызванное передозировкой антикоагулянтов, или кровотечение у пациента с нарушением свертываемости крови, таким как гемофилия.

Описанная здесь кровоостанавливающая композиция также обеспечивает и поддерживает эффективный гемостаз при наложении на рану, когда пациент и/или индивид, нуждающиеся в остановке кровотечения, получают антикоагулционную терапию, например, гепарин и варфарин.

В случае хирургических вмешательств, при которых остановка кровотечения может иметь решающее значение для выживания пациента, желательно иметь кровоостанавливающую композицию, которая не требует подготовки, и которая готова к применению после извлечения из упаковки. Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения соответствует этому требованию. Кроме того, кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения может быть наложена любой своей поверхностью, что уменьшает риск неправильного наложения.

Также предпочтительным является иметь кровоостанавливающую композицию, которая способна прикрепляться к тканям организма, гарантируя, что любой кровоостанавливающий продукт не сместиться из-за движения и останется на месте до своего полного усвоения организмом, что уменьшает риск повторного кровотечения. Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения имеет известный метаболический путь, при помощи которого происходит известное преобразование хитозана в глюкозамин под действием лизоцима, и таким образом организм может безопасно освобождаться от хитозана.

Другие компоненты, которые могут быть добавлены в кровоостанавливающую композицию, включают в себя без ограничений один или несколько компонентов, выбранных из фармацевтических агентов; смачивающих агентов, таких как поверхностно-активные вещества; факторов роста; цитокинов; агентов, которые поглощают вещества, замедляющие заживление, такие как ММП (матриксные металлопротеиназы) и эластаза; и/или других кровоостанавливающих компонентов, таких как кальций, витамин K, фибриноген, тромбин, фактор VII, фактор VIII, глины, такие как каолин, окисленная регенерированная целлюлоза, желатин или коллаген и т.п. Типичные уровни любого из этих компонентов могут составлять от примерно 50 м.д. до примерно 50% от массы кровоостанавливающей композиции. Более предпочтительно, эти уровни могут быть меньше примерно 10%, еще более предпочтительно, меньше примерно 5% от массы кровоостанавливающей композиции. Уровни этих компонентов менее примерно 1% от массы кровоостанавливающей композиции также предусмотрены настоящим изобретением.

Для того чтобы оценить деградационные свойства кровоостанавливающей композиции, эту композицию испытывали в растворах, которые близко копировали условия, существующие в организме человека или животного, в которых она будет применяться. Таким образом, было показано, что кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения разлагается в растворе лизоцима, сыворотке крови и искусственной раневой жидкости. Искусственная раневая жидкость содержит 50% фетальной бычьей сыворотки и 50% пептонной воды (0,9% NaCl+0,1% пептона в деионизированной H₂O).

Сначала кровоостанавливающую композицию настоящего изобретения погружали в одну или несколько из следующих жидкостей: раствор лизоцима, сыворотка крови и искусственная раневая жидкость. В каждом случае объем раствора был больше, чем максимальная впитывающая способность композиции.

Затем кровоостанавливающую композицию и раствор герметично закрывали и инкубировали при температуре 37ºС – т.е. при температуре тела – в течение периода времени до 30 суток.

В течение этого периода разложение композиции оценивали визуально в различные моменты времени, для определения того полностью ли разложилась композиция.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения кровоостанавливающей композиции, содержащий соль хитозана, где эта кровоостанавливающая композиция находится в волокнистой форме и способна полностью разлагаться в организме человека или животного в течение примерно 30 суток. Данный способ может включать в себя нанесение на соль хитозана физиологически приемлемой кислоты.

Кислота может быть любой из тех, которые перечислены выше в настоящем описании, и она может находиться в любом из указанных выше количеств. Как правило, кислота представляет собой молочную кислоту, но не ограничивается ею.

После того как физиологически приемлемая кислота была добавлена, кровоостанавливающая композиция подвергаются сушке.

При изготовлении конечной волокнистой кровоостанавливающей композиции в виде текстильного продукта, где она может находиться или в тканой или в нетканой форме, кислота может быть добавлена к хитозану для получения его соли и производного как до, так и после изготовления текстильного продукта из волокон. В одном варианте осуществления изобретения волокна хитозана могут быть переработаны в текстильный продукт и затем обработаны кислотой; в альтернативном варианте хитозан может быть обработан кислотой с образованием волокон его соли или производного, из которых затем изготавливают текстильный продукт.

В одном варианте осуществления изобретения хитозан сначала может быть промыт для уменьшения содержания эндотоксинов перед этапом нанесения. Это может быть осуществлено путем приведения хитозана перед его преобразованием в соль или производное хитозана, или соли хитозана или производного хитозана после этого преобразования в контакт со щелочным раствором с образованием смеси, и последующего выдерживания этой смеси в течение периода времени, который может составлять от примерно 1 минуты до более чем примерно 12 часов, перед конечной сушкой смеси. Термин «щелочной раствор» означает раствор, имеющий значение pH более pH 7,5.

Концентрация щелочного раствора, используемого в этом процессе, может составлять от примерно 0,01М до примерно 1М, Как правило, концентрация щелочного раствора составляет от примерно 0,02М до примерно 0,2М, более предпочтительно, примерно 0,1М.

Количественное отношение щелочного раствора к хитозану может находиться в диапазоне от примерно 1 части хитозана к примерно 10 частям щелочного раствора до примерно 10 частей хитозана к примерно 1 части щелочного раствора. Как правило, количественное отношение щелочного раствора к хитозану составляет примерно 1 часть щелочного раствора к примерно 2 частям хитозана, более предпочтительно, примерно 1 часть щелочного раствора к примерно 1 части хитозана.

Щелочной раствор может содержать щелочной или щелочноземельный компонент, выбранный из следующих компонентов отдельно или в комбинации: гидроксиды металлов, карбонаты металлов, бисульфиты металлов, персиликаты металлов, сопряженные основания и гидроксид аммония.

Подходящие металлы включают в себя натрий, калий, кальций или магний. Как правило, щелочной компонент представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат натрия. Как правило, используется гидроксид натрия.

Когда кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения находится в виде текстильного продукта, волокна хитозана, соли хитозана или производного хитозана, как правило, скручиваются в виде нетканого материала, или они сплетаются в мягкую волокнистую массу. Кроме того, когда кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения находится в виде текстильного продукта, она, как правило, сначала промывается для уменьшения содержания эндотоксинов, как описано выше, перед скручиванием или сплетением основанных на хитозане волокон, хотя при необходимости она может быть промыта и после того как основанные на хитозане волокна были скручены или сплетены.

В тех случаях, когда необходимы оба этапа промывки и скручивания/сплетения, этап нанесения кислоты, как правило, выполняется только после полного завершения обоих предыдущих этапов, т.е. обработка кислотой применяется в отношении готового текстильного полотна, а не отдельных волокон соли хитозана или производного хитозана.

Затем, текстильное полотно или мягкую волокнистую массу, содержащие соль хитозана или производное хитозана, обрабатывали для получения конечного продукта. В качестве типичного, но не ограничивающего примера общего способа получения кровоостанавливающей композиции настоящего изобретения в виде нетканого материала, хитозан промывали щелочным раствором, волокна соли хитозана или производного хитозана скручивали для получения нетканого материала. Затем нетканый материал обрабатывали физиологически приемлемой кислотой с образованием соли хитозана, и затем сушили перед конечным разрезанием на куски нужного размера.

Как правило, кровоостанавливающую композицию также стерилизуют перед упаковкой, для того чтобы медицинский работник мог использовать эту композицию непосредственно из упаковки.

Настоящее изобретение также относится к способу впитывания отделяемой жидкости, такой как кровь, и способу остановки потока жидкости, такой как кровь, из физиологической целевой области, включающим в себя наложение на эту целевую область описанной здесь кровоостанавливающей композиции.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению описанной здесь кровоостанавливающей композиции для впитывания отделяемой биологической жидкости из физиологической целевой области, или для остановки потока жидкости, выделяемой из физиологической целевой области.

Когда кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения применяется для впитывания отделяемой жидкости или для остановки потока жидкости, такой как кровь, из физиологической целевой области, она остается внутри организма человека или животного после медицинской процедуры для обеспечения остановки кровотечения после хирургического вмешательства, уменьшения вероятности повторного кровотечения после хирургического вмешательства и стимулирования заживления после хирургического вмешательства.

Далее настоящее изобретение будет описано путем приведения примера со ссылкой на следующие примеры, которые предназначены исключительно для иллюстрации и никак не ограничивают объем изобретения.

Примеры

Способ

Общую впитывающую способность кровоостанавливающей композиции настоящего изобретения определяли, используя искусственную раневую жидкость, сыворотку крови и раствор лизоцима. Максимальную впитывающую способность материалов определяли путем медленного добавления жидкости к материалам до тех пор, пока она больше не могла впитываться. Количество впитанной жидкости вычисляли путем вычитания из сырой массы сухой массы.

Определив объем общей впитывающей способности тестируемого материала, этот объем раствора лизоцима, искусственной раневой жидкости или сыворотки крови наливали в чистый герметично закрываемый лабораторный стакан.

Кровоостанавливающую композицию помещали в этот раствор (объем раствора был больше, чем максимальная впитывающая способность кровоостанавливающей композиции), следя за тем, чтобы масса продукта не превышала впитывающий потенциал для объема жидкости в стакане.

Кровоостанавливающую композицию и раствор герметично закрывали и инкубировали при температуре 37ºС (т.е. при температуре тела) в течение 30 суток.

В каждый момент времени раствор визуально оценивали, чтобы определить разложилась ли и в какой степени кровоостанавливающая композиция.

Следует отметить, что при максимальной впитывающей способности в день 1 время разложения меньше, чем в случае, когда тот же объем раствора добавляли постепенно в течение пятидневного периода времени.

Считали, что кровоостанавливающая композиция полностью разложилась, если вязкость раствора лизоцима, искусственной раневой жидкости или сыворотки крови опускалась ниже 10 сП при измерении вискозиметром Брукфильда при температуре 20ºС, проводя измерения путем установки на вискозиметр шпинделя 64 при скорости вращения шпинделя 10 об./мин, или если жидкость в стакане становилась оптически прозрачной без частиц или нерастворенного вещества, видимого человеческим глазом.

Данные о разложении приведены в Таблице 1.

Таблица 1 Испытание/Примеры Образец Дни до полного разложения ИРЖ Раствор лизоцима Смесь Хитозан/Вискоза/Кислота >30 суток >30 суток Марлевая салфетка Celox >30 суток >30 суток Хитозановый нетканый материал с 10% кислоты >30 суток >30 суток Хитозановый нетканый материал с 35% кислоты 1 сутки 4 суток Хитозановый нетканый материал с 55% кислоты 1 сутки 1 сутки

В примерах в Таблице 1 на хитозановый нетканый материал 135gsm наносили соответствующее количество раствора молочной кислоты, сушили и затем стерилизовали при помощи гамма-излучения.

Таким образом, можно видеть, что волокнистые кровоостанавливающие композиции настоящего изобретения эффективно разлагается в течение желаемого периода времени от 1 до 30 суток в условиях, имитирующих те условия, которые могут возникнуть в организме человека или животного, и могут безопасно оставаться в организме человека или животного после хирургического вмешательства, чем способствуют предотвращению и уменьшению числа случаев повторного кровотечения и стимулированию заживления до момента полного разложения и выведения из организма естественным путем.

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено вышеприведенными примерами, которые приведены исключительно в иллюстративных целях.

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к волокнистой кровоостанавливающей композиции, которая способна безопасно, постепенно и полностью разлагаться в организме человека или животного в течение примерно 30 суток, и благодаря этому может применяться медицинскими работниками для остановки кровотечений и стимулирования заживления как после, так и во время хирургических вмешательств. 4 н. и 29 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Кровоостанавливающая композиция, содержащая соль хитозана или производное хитозана и физиологически приемлемую кислоту, где физиологически приемлемая кислота присутствует в количестве от 25 до 70% от массы кровоостанавливающей композиции, где производное хитозана выбирают из частично деацетилированного хитина и продуктов реакции хитозана с карбоксиметил хитозаном, гидроксибутил хитином, N-ацилхитозаном, O-ацилхитозаном, N-алкилхитозаном, O-алкилхитозаном, N-алкилиден хитозаном, O-сульфонил хитозаном, сульфатированным хитозаном, фосфорилированным хитозаном, нитрованным хитозаном, алкалихитином, алкалихитозаном или хелатом металлов с хитозаном,

где эта кровоостанавливающая композиция находится в волокнистой форме, которая представлена в форме хитозанового нетканого полотна и способна полностью разлагаться в организме человека или животного в течение от 1 суток до не более 30 суток.

2. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где эта кровоостанавливающая композиция все еще будет оставаться в организме человека или животного спустя 24 ч.

3. Кровоостанавливающая композиция по п.2, где полное разложение кровоостанавливающей композиции происходит в течение периода времени более 4 суток, но менее 30 суток.

4. Кровоостанавливающая композиция по п.3, где полное разложение кровоостанавливающей композиции происходит в течение периода времени более 7 суток, но менее 30 суток.

5. Кровоостанавливающая композиция по п.4, в которой физиологически приемлемая кислота присутствует в количестве от 30 до 60% от массы кровоостанавливающей композиции.

6. Кровоостанавливающая композиция по п.5, в которой физиологически приемлемая кислота присутствует в количестве от 30 до 60% от массы кровоостанавливающей композиции.

7. Кровоостанавливающая композиция по п.1, в которой физиологически приемлемая кислота включает в себя органическую кислоту и/или неорганическую кислоту.

8. Кровоостанавливающая композиция по п.7, в которой органическая кислота включает в себя карбоновую кислоту.

9. Кровоостанавливающая композиция по п.8, где карбоновая кислота выбрана из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, галогеноуксусных кислот, пропионовой кислоты, пропеновой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, акриловой кислоты, глиоксиловой кислоты, пировиноградной кислоты или оксипропионовой/масляной кислоты и комбинаций любых двух или более из них.

10. Кровоостанавливающая композиция по п.9, где карбоновая кислота выбрана из молочной, уксусной и янтарной кислот и комбинаций любых двух или более из них.

11. Кровоостанавливающая композиция по п.10, где карбоновая кислота представляет собой молочную кислоту.

12. Кровоостанавливающая композиция по п.7, в которой неорганическая кислота включает в себя одну или несколько из соляной кислоты и/или серной кислоты.

13. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где эта кровоостанавливающая композиция содержит соль хитозана.

14. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где соль хитозана включает в себя одну или несколько солей, выбранных из ацетата хитозана, лактата хитозана, сукцината хитозана, малата хитозана, акрилата хитозана, формиата хитозана, аскорбата хитозана, фторацетата хитозана, хлорацетата хитозана, пропионата хитозана, гликосилата хитозана, пирувата хитозана, сульфата хитозана или хлорида хитозана.

15. Кровоостанавливающая композиция по п.14, где соль хитозана включает в себя лактат хитозана.

16. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где эта кровоостанавливающая композиция имеет впитывающую способность менее 20 г/г.

17. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где эта кровоостанавливающая композиция получена без какой-либо термической обработки, после того как эта композиция была высушена.

18. Кровоостанавливающая композиция по п.1, в которой волокна имеют минимальную среднюю длину 3 мм и максимальную длину 500 мм.

19. Кровоостанавливающая композиция по п.18, в которой волокна имеют длину от 10 до 76 мм.

20. Кровоостанавливающая композиция по п.1, в которой волокна имеют диаметр не более 100 мкм.

21. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где молекулярная масса хитозана, используемого для получения кровоостанавливающей композиции, составляет менее чем 500000.

22. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где вязкость хитозана, используемого для получения кровоостанавливающей композиции, составляет от 40 до 200 сП при измерении при температуре 20ºС.

23. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где частная кровоостанавливающая композиция находится в виде текстильного полотна или мягкой волокнистой массы.

24. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где эта кровоостанавливающая композиция является стерилизованной.

25. Кровоостанавливающая композиция по п.1, дополнительно содержащая один или несколько компонентов, выбранных из фармацевтических агентов; смачивающих агентов; красителей; технологических добавок; объемообразующих агентов; полимеров-абсорбентов; антимикробных агентов; факторов роста; цитокинов; матриксных металлопротеиназ и эластаз; и/или других кровоостанавливающих компонентов.

26. Способ получения кровоостанавливающей композиции по любому из пп.1-25, включающий в себя нанесение на соль хитозана или производное хитозана физиологически приемлемой кислоты.

27. Способ по п.26, дополнительно включающий в себя этап промывки хитозана перед образованием соли хитозана для уменьшения содержания эндотоксинов перед этапом нанесения, промывка включает в себя приведение хитозана в контакт со щелочным раствором с образованием смеси и последующее выдерживание этой смеси в течение определенного периода времени перед сушкой смеси.

28. Способ по п.26, дополнительно включающий в себя получение из волокон тканого или нетканого текстильного полотна.

29. Способ по п.26, в котором нанесение физиологически приемлемой кислоты выполняется только после получения из волокон тканого или нетканого текстильного полотна.

30. Способ впитывания жидкости, выделяемой из физиологической целевой области, или остановки потока жидкости, выделяемой из физиологической целевой области, включающий в себя наложение на эту целевую область кровоостанавливающей композиции по любому из пп.1-25.

31. Способ по п.30, в котором кровоостанавливающая композиция по любому из пп.1-25 остается внутри организма человека или животного после медицинской процедуры.

32. Применение кровоостанавливающей композиции по любому из пп.1-25 для впитывания жидкости, выделяемой из физиологической целевой области, или для остановки потока жидкости, выделяемой из физиологической целевой области.

33. Применение по п.32, в котором кровоостанавливающая композиция по любому из пп.1-25 остается внутри организма человека или животного после медицинской процедуры.