Антисептическое средство Российский патент 2019 года по МПК A61K33/38 A61K47/38 A61K9/08 A61K9/14 B82B1/00 

Изобретение относится к медицине, а именно, к антисептическим средствам для обработки кожи и слизистых оболочек глаз, полости рта, носоглотки, уха и гениталий, а также для использования в комплексном лечении острых и хронических воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек, в том числе, после термических, химических и солнечных ожогов, для обработки раневой поверхности, лечения ссадин, потертостей, опрелостей, пролежней и различных воспалительных и аллергических заболеваний кожи.

Для хронических ран характерно длительное заживление, отсутствие эпителизации и нарушенная коррекция внеклеточной матрицы. Конечным результатом течения хронических ран может быть отторжение ткани, местный некроз и инфекция.

Для заживления раны необходима обработка раневого ложа, которая является многоступенчатым процессом. Основными стадиями заживления хронических ран являются санация раневой полости, инфекционный контроль и закрытие поверхности раны.

Бактериальное заражение замедляет заживление ран из-за накопления медиаторов воспаления, вызывающих длительную воспалительную реакцию, которая замедляет заживление. Кроме того, бактерии конкурируют с клетками-хозяевами за питательные вещества и кислород, важные для заживления ран. Раневая инфекция также способна приводить к тканевой гипоксии, прерывать образование грануляционной ткани, снижать число фибробластов и образование коллагена и нарушать эпителизацию. Таким образом, одной из основных задач заживления ран является очищение инфицированной раны, что играет решающую роль для ее заживлении.

В отличие от антибиотиков, которые проявляют избирательное действие на конкретные микроорганизмы, антисептические средства обладают более широким спектром действия. Наиболее широко применяемыми в клинической практике антисептическими средствами являются йод, хлоргексидин, спирт, ацетат, перекись водорода, борная кислота, нитрат серебра, сульфадиазин серебра и гипохлорит натрия.

В качестве антисептиков при бактериальных инфекциях в случае хронических и острых ран широко используются соединения серебра. Известно, что серебро препятствует росту грамотрицательных и грамположительных бактерий. Ионы серебра уничтожают микроорганизмы, серебро не обладает цитотоксическим действием в отношении грануляционной ткани.

Наиболее широко применяемыми соединениями серебра являются сульфадиазин серебра (СДС) и нитрат серебра (AgNO₃), а также нанокристаллические частицы серебра. Содержащие серебро составы для местного заживления ран в основном представляют собой содержащую серебро раневую повязку (например, WO 2002062403, US 20030036717).

Серебросодержащие материалы имеют уникальные антимикробные и лечебные свойства, низкую адаптацию к нему микроорганизмов, обладают эффективным бактерицидным действием в малых концентрациях (олигодинамическим), а также относительную безопасность для человека [Щербаков А.Б., Корчак Г.И., Сурмашева Е.В. и др. Препараты серебра: вчера, сегодня и завтра // Фармацевтический журнал. 2006. №5. С. 45-57, Успехи химии. 2008. Т. 77. №3. С. 242-269)].

В современных способах получения серебросодержащих материалов наиболее широко используют ультрадисперсные наночастицы (НЧ) серебра, обладающие более высокой эффективностью, по сравнению с ионными формами, более низкой токсичностью по сравнению с токсичностью солей [Помогайло А.Д. Гибридные полимер-неорганические нанокомпозиты // Успехи химии. 2000. т.69. В. 1. С. 60-85].

Известно средство, содержащее в своем составе коллоидные металлы - серебро, медь и золото, обладающие бактерицидными свойствами, в том числе «Серебро, золото, медь - коллоидный комплекс / Colloidal Copper Gold & Silver Oligo» фирмы NSP, США [http://allfarm.ru/copper.html], позиционированное как противовоспалительное и бактерицидное средство для внутреннего и наружного применения, альтернативный заменитель антибиотиков. При этом серебро блокирует размножение вредных бактерий, вирусов и грибков. Золото и медь увеличивают спектр антибактериального действия. Ингредиентный состав: 1 мл ионизированного раствора содержит серебро (silver) 0,0107 мг, медь (copper) 0,0225 мг, золото (gold) 0,0007 мг.

Известен препарат наноразмерных частиц серебра в водных растворах - Арговит (Витар) (ТУ 9310-13-00008064-00), который представляет собой комплекс серебра с медицинским поливинилпирролидоном («Применение препаратов серебра в медицине» - Сборник трудов по материалам научно-практической конференции «Новые химические системы и процессы в медицине», под. ред. Е.М. Благитко, Новосибирск, 2004, 115 с.). Препарат состоит из нанокластеров металлического серебра, стабилизированных поли-N-винил-пирролидоном-2, получаемых химическим восстановлением водорастворимой соли серебра с последующей сушкой до порошка.

Получаемые частицы серебра имеют по данным авторов размеры в виде нескольких нанометров и вследствие этого повышенную активность, превышающую активность повиаргола, и агрегативную устойчивость.

Арговит выпускается в виде стабилизированного концентрированного раствора, из которого путем разведения дистиллированной водой готовят разбавленные рабочие растворы для применения.

Известно средство с антисептическим действием, содержащее в качестве активных субстанций 0,50-0,75 мас. % стрептомицина и 7,0-10,0 мас. % стабилизированного золя наночастиц серебра, а также полиэтиленоксиды (ПЭО) марок 400 и 1500 в качестве основы. Изобретение обеспечивает синергетический эффект, который выражается в способности подавлять антибиотикоустойчивые штаммы микроорганизмов, в том числе микобактерии туберкулеза, и в усилении бактерицидных свойств (RU 2409367, 20.01.11).

Известно средство для санитарно-гигиенических мероприятий, в том числе, для приготовления лечебно-профилактических растворов на основе ионов серебра и меди. Композиция состоит из водного раствора ионов серебра, ионов меди и лимонной кислоты в концентрации, мг/л: ионы серебра 0,00002-0,05, ионы меди 0,1-1,0, лимонная кислота 0,5-1000. Для улучшения санитарно-химических и физических свойств раствора в него вводят дополнительно хлорид натрия в количестве 5,0-25,0 г/л. Композиция обеспечивает высокие антимикробные свойства и возможность ее использования без превышения ПДК ионов серебра и меди (RU 2209773, 10.08.2003).

Известно антисептическое средство, включающее наночастицы закаленного серебра в количестве от 0,01 до 0,05 мас. %, основу, представленную вязкотекучим веществом и воду количеством не выше 5 мас. % от массы средства. Средство предназначено для обработки слизистых оболочек и кожи и может быть использовано в офтальмологии, ЛОР, дерматологии, стоматологии, хирургии, урологии, акушерстве и гинекологии, комбустиологии (RU 2611364, 21.02.17).

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является гель антисептический ранозаживляющий с пролонгированным действием для кожной поверхности, содержащий гелеобразователь, воду, наночастицы серебра со средним размером 5-50 нм, в качестве гелеобразователя используются натуральные вещества, выбранные из ряда полисахаридов, вода используется в качестве носителя, и дополнительно содержит пленкообразующий агент, причем компоненты в геле находятся в определенном соотношении, в мас. %, при этом в качестве гелеобразователя выступают простые и сложные эфиры целлюлозы либо производные крахмала, а в качестве пленкообразующего агента используются синтетические полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль различной молекулярной массы, либо натуральный пленкообразователь, включая полисахариды, производные хитина различной молекулярной массы, натуральные пленкообразователи белкового коллагенового ряда. Изобретение обеспечивает антибактериальное действие, ранозаживляющее действие (RU 2648230, 22.03.18). Однако данное средство, как и средство по патенту RU 2611364, в ряде случаев, не обеспечивает необходимую седиментационную устойчивость (при хранении на свету наблюдается частичное укрупнение размера и осаждение нанокластеров серебра. Кроме того, при их использовании плохо удерживается влага, поэтому для увеличения времени их эффективного действия приходится использовать пористые материалы, которые удерживают влагу и тем самым обеспечивают увеличение срока воздействия.

Задачей предлагаемого изобретения является дальнейшее совершенствование свойств антисептического средства на основе нанокластеров серебра.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является стабилизация свойств при хранении и повышение седиментационной устойчивости, улучшение адгезии и пролонгированное антисептическое действие при нанесении средства на различные участки кожи и слизистые оболочки в виде различных форм.

Технический результат достигается за счет добавления в антисептическое средство, содержащее 0.5-25 мг/л нанокластеров серебра с размером частиц 5-50 нм, от 0,1 до 10 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), причем для получения средства в жидком состоянии используют концентрацию КМЦ от 0.1 до 1.0 г/л, а для получения средства в гелеобразном состоянии используют концентрацию КМЦ от 1.1 до 10 г/л.

КМЦ является слабой кислотой (рН 1% раствора в воде равен 7.7), обладает свойством хорошо поглощать и удерживать воду, обладает свойствами ПАВ, а также свойством улучшать склеиваемость материалов на поверхности твердого тела. КМЦ (или кармелоза) применяется в пищевой и медицинской промышленности и является веществом безвредным для человека.

В предлагаемом антисептическом средстве КМЦ выступает в роли внешнего каркаса, который структурирует дистиллированную воду, содержащую нанокластеры серебра (которые обладают бактерицидным действием), что приводит к росту ее вязкости, а свойство КМЦ как поверхностно активного вещества (ПАВ), повышает устойчивость мицеллы, ядром которой является нанокластер серебра. Все это вместе увеличивает седиментационную устойчивость средства и приводит к улучшению условий хранения, т.к. нарушение седиментационной устойчивости - основной механизм снижения концентрации нанокластеров за счет их укрупнения и высаживания из антисептического средства в виде осадка. Снижение скорости испарения воды при нанесении средства на раневую поверхность слизистых оболочек или кожи обеспечивает более длительное действие нанокластеров серебра. За счет сохранения на поверхности влаги антисептического средства повышается его эффективность в отношении как бактерицидного, так и ранозаживляющего действия, а за счет повышенной адгезии - повышение седиментационной устойчивости.

Антисептическое средство на основе наночастиц закаленного серебра представляет собой нанокомпозитный материал серебра в дистиллированной воде, содержащий 0.5-25 мг/л нанокластеров серебра с размером частиц 5-50 нм и 0. 1-10 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ).

Антисептическое средство готовят следующим образом:

Проводят процесс насыщения нанокластерами серебра в соответствии с патентом RU 2422377, 20.01.2011. Процесс идет до достижения концентрации 0.5-25 мг/л. КМЦ разводят в дистиллированной воде, через 24 часа после полного растворения добавляют в нанокомпозитный раствор серебра таким образом, чтобы концентрация КМЦ составляла от 0.1 до 1.0 г/л для получения средства в жидком состоянии и от 1.1 до 10 г/л - для получения средства в гелеобразном состоянии. Если использовать КМЦ в концентрации меньше 0,1 г/л не наблюдается заметного эффекта по стабилизации седиментационной устойчивости, использовать КМЦ в концентрации больше 10 г/л, происходит заметный процесс разложения макромолекулы КМЦ на составляющие в нанокомпозитном материале серебра в дистиллированной воде, содержащий 0.5-25 мг/л нанокластеров серебра.

Эффективность антисептического средства была подтверждена при микробиологическом исследовании.

На Фиг. 1 представлена пара чашек Петри со средой, кантоминированной (обсемененной) бактериями E.coli. Левая чашка - со средой без какой-либо обработки, правая чашка обработана антисептическим средством в виде нанокомпозитного материала серебра с размером частиц 5-50 нм в дистиллированной воде, содержащий 0.5 мг/л нанокластеров серебра с добавлением карбоксиметилцеллюлозы натрия (кармеллозы) в концентрации 0,1 г/л. Обе чашки поставлены в термостат при t 37°С на 2 часа. В правой чашке, обработанной антисептическим средством, рост бактерий подавлен полностью, в правой чашке наблюдается активный рост бактерий.

На Фиг. 2. представлена пара чашек Петри с кантоминацией бактериями Staphylococcus aureus. Обработку правой чашки проводили антисептическим средством в виде нанокомпозитного материала серебра с размером частиц 5-50 нм в дистиллированной воде, содержащий в концентрации 5 мг/л с добавлением кармелозы в концентрации 1 г/л. Обе чашки поставлены в термостат при t 37°С на 2 часа. В правой чашке, обработанной антисептическим средством, рост бактерий подавлен, а в левой чашке сохранился.

Фиг. 3. В третьей паре чашек кантоминация была проведена бактериями Ps.aeruginosa. Обработка правой чашки проводилась раствором наносеребра в концентрации 15 мг/л с добавлением кармелозы в концентрации 5.0 г/л В результате выдержки в течение 2 час. в термостате при t 37 град.С в правой чашке, аналогично первым двум опытам, рост бактерий не проявился, а в левой чашке выявился активный рост патогенной флоры.

Фиг. 4. В четвертой паре чашек кантоминация была проведена бактериями Bac.cereus и концентрация наносеребра 25 мг/л с кармелозой 10.0 г/л. В результате выдержки в течение 2 час. в термостате при t 37 град.С в правой чашке аналогично первым двум опытам рост бактерий не проявился, а в левой чашке выявился активный рост патогенной флоры.

Сущность изобретения иллюстрируют нижеследующие клинические примеры применения приготовленного по настоящему изобретению средства.

Пример 1. Пациент К., 24 года, использовал однодневные контактные линзы с нарушением режима ношения, рекомендованного производителем - 2 дня подряд, не снимая. Обратился за помощью с жалобами на снижение зрения, резь, слезотечение из правого глаза. При осмотре правого глаза объективно - смешанная инъекция конъюнктивы правого глаза, в центре роговицы инфильтрат диаметром 3,5 мм до глубоких слоев стромы с нечеткими границами, поверхность деэпителизирована, диаметр эрозии 5 мм. Назначено комплексное лечение с использованием инсталляций антисептического средства на основе наночастиц закаленного серебра с размером 5-50 нм, содержащего 0.5 мг/л нанокластеров серебра и 0. 1 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы Режим применения средства - по 1 капле 6-8 раз в день с интервалом 1,5 часа. В результате применения средства на протяжении 3 дней наблюдалась выраженная положительная динамика, которая проявлялась в выраженном уменьшение инъекции сосудов склеры, уменьшении диаметра инфильтрата до 2,5 мм, приобретении инфильтратом четких границ, уменьшении глубины инфильтрата до средних слоев стромы, полной эпителизации зоны поражения. Через 3 суток пациент выписан из стационара с выздоровлением под амбулаторное наблюдение районного офтальмолога.

Пример 2.

Пациент Н., 35 лет. Загрязненная ссадина кожи скулы. При падении с велосипеда произошел удар по касательной о грунтово-песчаную поверхность с образованием ушиба и загрязненной ссадины скуловой области слева. При обращении за помощью спустя 4 часа после травмы, объективно выявлены следующие симптомы: отек, гиперемия, боль в области скулы слева. Поверхность раны покрыта умеренным количеством фибринозно-гнойного налета с геморрагическим компонентом. Назначены орошения антисептическим средством на основе наночастиц закаленного серебра с размером 5-50 нм, содержащим 15 мг/л нанокластеров серебра и 0.5 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы 4-6 раз в день и компрессы с ватным тампоном, пропитанным тем же средством, по 20 минут 3 раза в день. В течение 3 дней отмечалась выраженная положительная динамика в виде очищения раневой поверхности ссадины, выраженного уменьшения гиперемии и отека. Через 3 дня поверхность раны затянулась с образованием корочки, отделяемого нет, отек и гиперемия исчезли.

Пример 3. Пациентка М., 26 лет. Во время приготовления пищи обварилась кипятком с образованием ожога 2 степени в области кисти и предплечья слева. Объективно - выраженный отек, гиперемия, напряженные волдыри в области поражения тканей, выраженный болевой синдром. Назначены орошения зоны повреждения антисептическим средством на основе наночастиц закаленного серебра с размером 5-50 нм, содержащим 25 мг/л нанокластеров серебра и 1.0 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы 6 раз в день на протяжении 5 дней, компрессы с ватными тампонами, смоченными тем же средством по 15-20 минут по 3 раза в день. На первые сутки после травмы наблюдалось значительное уменьшение болевого синдрома, уменьшение гиперемии и отека тканей. После вскрытия волдырей имела место выраженная интенсивная положительная динамика регенерации тканей, уменьшение отека и гиперемии кожи, исчезновение болевых ощущений. На 5 сутки отмечена клиническая картина восстановления кожного покрова без признаков инфицирования и тенденции к рубцеванию.

Пример 4. Пациент Л. В результате опрокидывания емкости с кипятком получен ожог кожи правого бедра 2 степени. Приблизительный размер ожоговой поверхности 20×15 см. Для лечения ожога было использовано антисептическое средство на основе наночастиц закаленного серебра с размером 5-50 нм, в гелеобразном состоянии, содержащим 25 мг/л нанокластеров серебра и 10.0 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы путем нанесения на ожоговую поверхность на марлевой повязке ежедневно в течение 1,5 недель 7-8 раз в день. В результате имело место полное заживление ожоговой раны, без признаков грубого рубцевания. Не было отмечено признаков инфицирования и нагноения места ожога.

Пример 5.

Пациент М. На правом глазу, в результате бактериальной инфекции возникло воспаление роговицы - кератит. Пациент в течение недели использовал ряд современных офтальмологических антибиотиков широкого спектра действия в каплях зарубежного производства. Однако, несмотря на интенсивное терапевтическое лечение, состояние правого глаза прогрессивно ухудшалось. Нарастало воспаление и болевой синдром, отмечалось обильное слезотечение и постоянное гнойное отделяемое, резко падала острота зрения. Спустя неделю на фоне неэффективности проводимого лечения, пациент использовал инстилляцию антисептического средства в виде раствора на основе наночастиц закаленного серебра с размером 5-50 нм, содержащим 0.6 мг/л нанокластеров серебра и 0.15 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы. Уже через несколько часов пациент почувствовал резкое улучшение состояния. Все назначенные ранее глазные капли пациент самостоятельно себе отменил. К концу дня практически прекратилось гнойное отделяемое, уменьшилось слезотечение. Пациент стал несколько раз в день промывать этим раствором глаз еще в течение 5 дней. В итоге все признаки воспалительного процесса окончательно исчезли, восстановилась острота зрения.

Пример 6. Женщина С.прошла у косметолога в элитном салоне красоты процедуру химического пилинга лица. В результате этого кожный покров лица отреагировал обширными ожогами 1-2 степени. С целью уменьшения последствий химического ожога с первых часов и до 10 раз в день на пораженную поверхность лица наносили раствор на основе наночастиц закаленного серебра с размером 5-50 нм, содержащим 2.6 мг/л нанокластеров серебра и 0.8 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы, 3 раза в день на 15 минут прикладывали ватные диски, обильно смоченные тем же раствором, к наиболее пораженным участкам кожи. В результате применения раствора в течение 3-4 дней произошло полное заживление химических ожогов кожи лица без каких либо рубцовых изменений. Женщина ни разу не жаловалась на чувство боли, зуда, жжения в области ожоговой поверхности на фоне постоянного применения антисептического средства.

Пример 7. Мужчина Т. Летом, во время работы на дачном участке острым грязным ножом нанес себе глубокую рану левой кисти. Рана была промыта холодной водой, а затем антисептическим раствором на основе наночастиц закаленного серебра с размером 5-50 нм, содержащим 18.0 мг/л нанокластеров серебра и 0.9 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы. В последующем, в течение 7-8 дней рану кисти несколько раз в день орошали этим же раствором, а также наносили бинтовую повязку с антисептическим средством на основе наночастиц закаленного серебра с размером 5-50 нм, в гелеобразной форме, содержащим 25.0 мг/л нанокластеров серебра и 10.0 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы. В результате произошло полное заживление раны левой кисти с едва заметным рубцом. Признаков гнойного воспаления, общей температурной реакции не наблюдалось ни в один из дней.

Пример 8. Женщина Н. После посещения сауны на коже живота возникли множественные гнойно-воспалительные очажки, по виду характерные для пиодермии, сопровождавшиеся интенсивным зудом. 4-5 раз в день гнойно-воспалительные очаги орошали антисептическим раствором на основе наночастиц закаленного серебра с размером 5-50 нм, содержащим 20.0 мг/л нанокластеров серебра и 1.0 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы, 2-3 раза в день на проблемные участки кожи на 15-20 минут укладывали ватные диски с нанесенным антисептическим средством в виде геля с 20.0 мг/л нанокластеров серебра и 10.0 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы. В результате данных процедур происходило постепенное угасание гнойно-воспалительных участков на коже живота. Гнойные очаги уменьшались в размере, исчезало локальное покраснение кожи вокруг очагов, стихали явления зуда, не наблюдалось появление новых очагов. На 10 день применения данного антисептического средства все воспалительные явления на коже бесследно исчезли.

Таким образом, приведенные лабораторные исследования и клинические примеры продемонстрировали высокую антисептическую активность с выраженным клиническим эффектом средства на основе нанокомпозитного материала серебра в дистиллированной воде, содержащего 0.5-25 мг/л нанокластеров серебра и 0.1-10 г/л натриевой соли Карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ).

Изобретение относится к фармацевтике и раскрывает антисептическое средство. Антисептическое средство представляет собой нанокомпозитный материал серебра в дистиллированной воде с размером наночастиц 5-50 нм и содержит 0.5-25 мг/л нанокластеров серебра и 0.1-10 г/л натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). Для получения средства в жидком состоянии используют концентрацию КМЦ от 0.1 до 1.0 г/л. Для получения средства в гелеобразном состоянии используют концентрацию КМЦ от 1.1 до 10 г/л. Средство обеспечивает стабилизацию свойств при хранении и повышение седиментационной устойчивости, улучшение адгезии и пролонгированное антисептическое действие при нанесении средства на различные участки кожи и слизистые оболочки в виде различных форм. Антисептическое средство может быть использовано для обработки кожи и слизистых оболочек глаз, полости рта, носоглотки, уха и гениталий, а также для использования в комплексном лечении острых и хронических воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек, в том числе после термических, химических и солнечных ожогов, для обработки раневой поверхности, лечения ссадин, потертостей, опрелостей, пролежней и различных воспалительных и аллергических заболеваний кожи. 2 з.п. ф-лы, 8 пр., 4 ил.

1. Антисептическое средство на основе наночастиц серебра с размером 5-50 нм, отличающееся тем, что представляет собой нанокомпозитный материал закаленного серебра в дистиллированной воде, содержащий 0.5-25 мг/л нанокластеров закаленного серебра и 0.1-10 г/л натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы.

2. Антисептическое средство по п. 1, отличающееся тем, что для получения средства в жидком состоянии используют концентрацию натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы от 0.1 до 1.0 г/л.

3. Антисептическое средство по п. 1, отличающееся тем, что для получения средства в гелеобразном состоянии используют концентрацию натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы от 1.1 до 10 г/л.