УСТРОЙСТВО ДЛЯ ОЧИСТКИ КРОВИ ТИПА ВЫСОКОВОДОПРОНИЦАЕМЫХ МЕМБРАН ИЗ ПОЛЫХ ВОЛОКОН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61M1/18 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к устройству для очистки крови типа высоко водопроницаемых мембран из полых волокон для применения в медицине, которое превосходно в отношении безопасности и является легким в отношении сборки компонентов, и которое обладает высокой водопроницаемостью, приемлемой для использования в лечении хронической почечной недостаточности, а, кроме того, изобретение относится к способу получения этого устройства.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В лечении посредством очистки крови почечной недостаточности или т.п. для удаления уремического токсина и продуктов жизнедеятельности из крови широко используют такие устройства, как гемодиализаторы, фильтры для крови и фильтры-гемодиализаторы, в которых в качестве разделителя применяют мембраны для диализа или ультрафильтрующие мембраны. Как правило, мембраны для диализа и ультрафильтрующие мембраны для использования в качестве разделителей формируют из природных веществ, таких как целлюлоза или ее производные (например, диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы и т.п.), а также из синтезированных полимеров, таких как полисульфон, полиметилметакрилат, полиакрилонитрил и т.п. В основном, большое значение придают устройствам, в которых в качестве разделителей для диализаторов используют тип мембран из полых волокон вследствие таких его преимуществ, как снижение объема циркулирующей экстракорпорально крови, высокая скорость удаления продуктов жизнедеятельности и высокая продуктивность производственных устройств.

Основное назначение диализного устройства с использованием мембран из полых волокон состоит в удалении из крови веществ с низкой молекулярной массой, таких как мочевина, креатинин и т.д., как правило, посредством предоставления возможности крови течь через внутренние пустоты полых волокон, в то же время позволяя диализату течь в противоположном крови направлении вне полых волокон и предоставляя возможность веществам с низкой молекулярной массой диффундировать и переходить из крови в диализат, тем самым удаляя вещества с низкой молекулярной массой из крови. С увеличением числа пациентов, подвергающихся лечению диализом в течение продолжительных периодов времени, возросли проблемы с осложнениями при диализе, а в последнее время вещества, подлежащие удалению посредством диализа, представляют собой не только вещества с низкой молекулярной массой, такие как мочевина и креатинин, но также и вещества со средней молекулярной массой, имеющие молекулярную массу несколько тысяч, и вещества с высокой молекулярной массой, имеющие молекулярную массу от 10000 до 20000. В таких условиях от мембран для очистки крови также требуется удаление и этих веществ. Главным образом, мишенью для удаления является β2-микроглобулин с молекулярной массой 11700, известный в качестве вещества, вызывающего синдром запястного канала. Для получения мембран для использования в удалении в лечебных целях таких веществ с высокой молекулярной массой предпочтительно повышать водопроницаемость мембран посредством увеличения размеров пор диализных мембран, увеличения количества их пор, увеличения доли пустот в них или снижения их толщины.

Однако существует проблема в том, что улучшение водопроницаемости вызывает вымывание большего количества гидрофильных полимеров, что приводит к сниженной прочности мембран. Вымывание все большего и большего количества гидрофильных полимеров вызывает побочные эффекты и осложнения, поскольку гидрофильные полимеры как чужеродные организму человека вещества в течение продолжительных периодов лечения диализом все больше и больше накапливаются в организме человека. Кроме того, вследствие сниженной прочности мембран их волокна повреждаются в течение получения, транспортировки или использования мембран. В результате волокна имеют тенденцию разрушаться в ходе лечения, вызывая просачивание крови.

В качестве способов ингибирования просачивания крови описан способ нахождения соответствующего времени, в течение которого вытягиваемая в виде нити паста, которую выдавливают из наконечника, проходит через газообразную фазу, а также нахождения соответствующего диапазона концентрации материала сердцевины посредством дополнительного снижения концентрации органического растворителя в материале сердцевины (ср. с патентной литературой 1). Это представляет собой способ формирования тонкого и плотного слоя на внутренней поверхности мембраны при контролировании водопроницаемости мембраны. Однако трудности этого способа в том, что водопроницаемость мембраны сложно установить в пределах узкого диапазона, поскольку формируемый на внутренней поверхности мембраны плотный слой в значительной степени воздействует на водопроницаемость мембраны.

Кроме того, увеличение размера пор, числа пор или процентной доли пустот в мембранах приводит к большим содержаниям гидрофильных полимеров на внешних поверхностях мембран. В результате существует высокая вероятность инфильтрации в кровь эндотоксина в диализате, что тем самым вызывает побочные эффекты, такие как лихорадка и т.д. В другом случае мембраны из полых волокон прилипают одна к другой, что обусловлено гидрофильными полимерами, присутствующими на внешних поверхностях мембран во время сушки мембран, и поэтому сборка из них устройства осложняется.

Описан способ решения проблемы инфильтрации эндотоксина в кровь, наряду с указанными выше проблемами (ср. патентную литературу 2). В этом способе используют преимущество свойств эндотоксина, несущего в своей молекуле гидрофобный фрагмент и, таким образом, имеющего тенденцию поглощаться гидрофобным веществом. По этому способу соотношение гидрофильного полимера и гидрофобного полимера во внешней поверхности мембраны из полых волокон составляет от 5 до 25 мас.%. Хотя этот способ очень предпочтителен в качестве способа ингибирования инфильтрации эндотоксина в кровь, для придания мембране такого свойства необходимо промывать и удалять гидрофильный полимер на внешней стороне мембраны. Для этой промывки необходимо длительное время обрабатывать мембрану, что приводит к низкой экономической эффективности. Например, в соответствии с примерами указанной выше патентной литературы мембрану промывают посредством ее полива горячей водой с температурой 60°C в течение одного часа и промывки в течение одного часа горячей водой с температурой 110°C.

Снижение количества гидрофильного полимера на внешней поверхности мембраны является предпочтительным для ингибирования инфильтрации эндотоксина в кровь. Однако гидрофильность внешней поверхности мембраны снижается, что приводит к более низкой совместимости мембраны с обычным физиологическим раствором, используемым для увлажнения бухты высушенных мембран из полых волокон для сборки устройства. Соответственно, удаление из мембраны воздуха (наполнение) в ходе процедуры увлажнения становится недостаточным. В качестве способа решения этой проблемы описано смешивание с гидрофильным соединением, таким как глицерин или т.п. (ср. патентную литературу 3 и 4). Однако проблемы этого способа в том, что гидрофильное соединение действует в течение диализа как чужеродное вещество, если его концентрация находится вне надлежащего диапазона, и в том, что чувствительность гидрофильного соединения к разрушающему действию света или т.п. оказывает неблагоприятный эффект на стабильность устройства при хранении. Кроме того, проблема в том, что когда для сборки устройства бухту мембран из полых волокон закрепляют в устройстве, затруднено связывание клейкого вещества.

Для предотвращения слипания мембран из полых волокон друг с другом, т.е. еще одной из указанных выше проблем, описан способ увеличения доли площадей пор внешней поверхности мембраны до 25% или более (ср. патентную литературу 5). Безусловно, этот способ предпочтителен для предотвращения слипания мембран, однако его проблема в том, что вследствие более высокой доли площадей пор снижается прочность мембраны. В результате происходит просачивание крови, как указано выше. Дополнительно описанный способ решения этой проблемы состоит в определении доли площадей пор или площади пор внешней поверхности мембраны (ср. патентную литературу 6). Однако проблема этого способа в том, что снижается водопроницаемость мембраны.

В патентной литературе 7 описан способ подавления, до 10 частей на миллион или менее, вымывания гидрофильного полимера из мембраны из гидрофобных полимерных полых волокон, содержащей гидрофильный полимер. Однако этот способ осуществляют, не учитывая гемодиафильтрацию, для которой необходимо обладание повышенной устойчивостью к давлению и более высокими характеристиками удаления эндотоксина в сравнении с общепринятым гемодиализом. Например, в этой литературе нет указаний относительно содержания поливинилпирролидона на внешней поверхности мембраны, а также давления разрыва, доли площадей пор и средней площади пор внешней поверхности мембраны. В частности, нет точного указания в отношении очень важных факторов, т.е. неравномерной толщины и давления разрыва мембраны, что относится к мембранным дефектам.

Являясь медицинским устройством, устройство для очистки крови типа мембран из полых волокон должно быть стерилизовано для предотвращения пролиферации бактерий. Неполная стерилизация приводит к указанной выше проблеме, свойственной эндотоксину и т.д. Варианты стерилизационной обработки осуществляют с использованием формалина, газообразного этиленоксида, высокого давления водяного пара и воздействия радиоактивным излучением, таким как γ-излучение и электронное излучение, и каждый из способов обладает своим специфическим эффектом. Из этих способов предпочтителен способ стерилизации с использованием радиоактивного излучения или облучения электронами, поскольку этот способ делает возможным непосредственную обработку подлежащего воздействию вещества в упаковке и обладает лучшим стерилизационным эффектом.

Однако вследствие воздействия радиоактивного излучения или электронного излучения клейкое вещество и т.д. для использования в связывании мембран из полых волокон для устройства для очистки крови обладает тенденцией к разрушению. В таком случае предложен способ стерилизации, способный предотвращать такое разрушение. Например, известен способ предотвращения разрушения мембран из полых волокон, обусловленного воздействием γ-излучения, посредством поддерживания мембран из полых волокон во влажном состоянии (ср. патентную литературу 8). Однако сложность этого способа заключается в том, что масса устройства для очистки крови неизбежно становится более высокой вследствие необходимости поддерживать мембраны из полых волокон во влажном состоянии, что приводит к неудобствам в транспортировке и использовании, особенно в области с холодным климатом, где в особо холодный сезон вода, помещенная в устройство для очистки крови, замерзает, разрывая или повреждая мембраны из полых волокон. Кроме того, существует фактор более высокой стоимости получения стерилизованной воды и т.д. Что более плохо, мембраны из полых волокон во влажном состоянии способствуют пролиферации бактерий, и, таким образом, считают, что бактерии способны пролиферировать даже в очень короткое время вплоть до стерилизации мембран из полых волокон после их упаковки. В результате необходимо длительное время для полной стерилизации устройства для очистки крови, полученного из таких мембран из полых волокон, что нежелательно приводит к более высокой стоимости и проблемам с безопасностью.

В качестве способа предотвращения влажного состояния мембран из полых волокон и ингибирования их разрушения вследствие воздействия радиоактивного излучения известен способ включения в мембраны из полых волокон защитного средства в отношении стерилизации, такого как глицерин, полиэтиленгликоль или т.п., а также способ воздействия γ-излучения на мембраны из полых волокон в сухом состоянии (ср. патентную литературу 9). Однако для этого способа также свойственна проблема сложности поддержания низкого содержания влаги в мембранах из полых волокон, поскольку мембраны из полых волокон содержат защитное средство, кроме того, возникают другие проблемы, такие как разрушение защитного средства вследствие воздействия γ-излучения, дополнительные затраты труда и времени для промывки мембран из полых волокон для удаления защитного средства непосредственно перед использованием, и т.д.

Известный способ решения указанных выше проблем состоит в стерилизации мембран из полых волокон посредством снижения содержания влаги в мембране из полых волокон до 5 мас.% или менее и воздействия на мембрану радиоактивным излучением в окружающей атмосфере с относительной влажностью 40% или ниже (ср. патентную литературу 10). Этот способ эффективен в решении указанных выше проблем, и посредством этого способа поглощение УФ-излучения мембранами из полых волокон при длине волны от 220 до 350 нм, которое измеряют в соответствии с тестом на вымывание для мембраны для диализа, отрегулированным по утвержденным стандартам для получения устройств искусственной почки, удовлетворяет условию величины 0,1 или менее в качестве контрольной величины. Однако этот способ принят для предотвращения распада и разрушения защитного средства и т.д. только на стадии стерилизации и в нем не уделяют какое-либо внимание стабильности при продолжительном хранении мембран из полых волокон.

Описан еще один способ, посредством которого мембраны из полых волокон, содержание влаги в которых сохраняют на уровне 10 мас.% или менее, подвергают воздействию γ-излучения, снижая тем самым количество нерастворимых компонентов вещества мембраны до 10 мас.% или менее (ср. патентную литературу 11). В этой литературе указано, что количество гидрофильного полимера на 1 м² заданной, контактирующей с жидкостью поверхности мембраны, экстрагированное из водного раствора 40% этанола, составляет 2,0 мг/м² или менее. Однако способ по патентной литературе 11 принят для предотвращения распада и разрушения клейкого вещества, защитного средства и т.д. только на стадии стерилизации и не предназначен для достижения стабильности при длительном хранении мембран из полых волокон.

Известен способ предотвращения обусловленного кислородом разрушения основного вещества для медицинского устройства. Этот способ включает стадии герметичной упаковки медицинского устройства вместе с поглотителем кислорода в кислородонепроницаемое вещество для упаковки и воздействия на устройство радиоактивным излучением, а, кроме того, описано использование этого способа для устройства для очистки крови (ср. патентную литературу 12, 13 и 14).

Разрушение медицинского устройства вследствие воздействия излучения в присутствии поглотителя кислорода выявляют следующим образом: по способу патентной литературы 12 выделяется запах; по способу патентной литературы 13 снижаются прочность и диализные характеристики основного вещества; а также по способу патентной литературы 14 снижается прочность основного вещества и образуются альдегиды. Однако ничто из этой литературы не относится к увеличению количества экстрагируемого вещества, как описано выше. Любая информация из этой литературы относится к концентрации кислорода в упаковке в ходе воздействия излучения, но не к важности содержания влаги в мембранах из полых волокон и влажности атмосферы.

Кроме того, любая информация из этой литературы относится к важности газо-, особенно кислородонепроницаемости основного вещества для упаковки для использования в способе стерилизации посредством воздействия излучения в системе с применением указанного выше поглотителя кислорода, но не относится к влагопроницаемости этого вещества.

В патентной литературе 15 и 16 описаны устройства для очистки крови типа мембран из полых волокон, где для каждого из них не используют наполняющей жидкости и где из каждого из них не вымывают гидрофильный полимер посредством замены на инертный газ внутренней атмосферы устройства для очистки крови типа мембран из полых волокон. Однако поскольку на стадии стерилизации высока концентрация кислорода или поскольку не уделяют внимание значению влажности окружающей атмосферы, то при воздействии излучения образуется пероксид, как правило, пероксид водорода, и поэтому у получаемого устройства для очистки крови отсутствует стабильность при длительном хранении.

Патентная литература 1: JP-A-2000-107577

Патентная литература 2: JP-A-2000-254222

Патентная литература 3: JP-A-2001-190934

Патентная литература 4: патент №3193262

Патентная литература 5: JP-A-2001-38170

Патентная литература 6: JP-A-2000-140589

Патентная литература 7: JP-A-2001-170171

Патентная литература 8: JP-B-55-23620

Патентная литература 9: JP-A-8-168524

Патентная литература 10: JP-A-2000-288085

Патентная литература 11: JP-A-2001-205057

Патентная литература 12: JP-A-62-74364

Патентная литература 13: JP-A-62-204754

Патентная литература 14: WO98/58842

Патентная литература 15: JP-A-2001-170167

Патентная литература 16: JP-A-2003-245526

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, ПОДЛЕЖАЩАЯ РЕШЕНИЮ ПОСРЕДСТВОМ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи настоящего изобретения состоят в предоставлении медицинского устройства для очистки крови типа мембран из полых волокон с высокой водопроницаемостью, которое является превосходным в отношении безопасности и легким в отношении сборки компонентов, и приемлемо для лечения хронической почечной недостаточности, а также состоят в предоставлении способа получения этого устройства.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

Настоящее изобретение относится к устройству для очистки крови типа высоководопроницаемых мембран из полых волокон, которое включает в себя мембраны из гидрофобных полимерных полых волокон, где каждая содержит гидрофильный полимер, и которое характеризуется тем, что содержание гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны из полых волокон составляет от 25 до 50 мас.%; процентная доля площади пор внешней поверхности мембраны составляет от 8 до 25%; неравномерность толщины мембраны составляет 0,6 или более; толщина мембраны составляет от 10 до 60 мкм; давление разрыва мембраны составляет от 0,5 до 2 МПа; а водопроницаемость устройства для очистки крови составляет от 150 до 200 мл/м²/мм рт.ст., и которое характеризуется тем, что на мембрану из полых волокон, содержание влаги в которой поддерживают на уровне от 0,2 до 7 мас.% ее массы, воздействуют радиоактивным излучением в окружающей атмосфере с концентрацией кислорода от 0,001 до 0,1%.

Также настоящее изобретение относится к способу получения устройства для очистки крови типа высоководопроницаемых мембран из полых волокон, где способ включает стадию воздействия на мембраны из полых волокон радиоактивного излучения, как описано выше.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Устройство для очистки крови типа высоководопроницаемых мембран из полых волокон по настоящему изобретению приемлемо для использования в качестве медицинского устройства для очистки крови типа полых волокон, которое является превосходным в отношении безопасности и легким в отношении сборки компонентов, и которое обладает высокой водопроницаемостью, а также приемлемо для лечения хронической почечной недостаточности.

НАИЛУЧШИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Мембрана из полых волокон, подлежащая использованию по настоящему изобретению, содержит гидрофобный полимер, включающий фрагмент гидрофильного полимера. Примеры вещества для гидрофобного полимера по настоящему изобретению включают целлюлозные смолы, такие как регенерированная целлюлоза, ацетат целлюлозы и триацетат целлюлозы; полисульфоновые смолы, такие как полисульфон и полимер простого эфира сульфона; полиакрилонитрил; полиметилметакрилат; сополимеры этилена и винилового спирта; и т.п. Главным образом, предпочтительны целлюлозные смолы и полисульфоновые смолы, поскольку использование этих смол облегчает получение полых волокон с коэффициентом водопроницаемости 150 мл/м²/час/мм рт.ст. или более. Более предпочтительны диацетат целлюлозы и триацетат целлюлозы среди целлюлозных смол и полимер простого эфира сульфона среди полисульфоновых смол, поскольку использование таких смол облегчает снижение толщины мембран.

Хотя и без конкретного ограничения, предпочтительно используемая по настоящему изобретению гидрофильная смола представляет собой такую смолу, которая способна формировать с гидрофобным полимером в растворе микроструктуру с разделенными фазами. Конкретные примеры гидрофильного полимера включают полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п. Использование поливинилпирролидона предпочтительно ввиду безопасности и экономической эффективности.

По настоящему изобретению соотношение гидрофильного полимера и гидрофобного полимера в мембране находится в таком диапазоне, который достаточен для придания мембране из полых волокон достаточной гидрофильности и высокого содержания влаги. Предпочтительно, содержание гидрофобного полимера составляет от 80 до 99 мас.%, а содержание гидрофильного полимера составляет от 1 до 20 мас.% Если соотношение гидрофильного полимера и гидрофобного полимера слишком низкое, то эффект придания мембране гидрофильности может быть неудовлетворительным. Соответственно, содержание гидрофильного полимера предпочтительно составляет 2 мас.% или более. С другой стороны, если указанное выше соотношение слишком велико, эффект придания гидрофильности достигает предела, а количество вымываемого из мембраны гидрофильного полимера проявляет тенденцию увеличиваться и может превышать 10 частей на миллион, как описано ниже. Соответственно, более предпочтительно, содержание гидрофильного полимера составляет 18 мас.% или менее, еще более предпочтительно - 15 мас.% или менее, в частности 12 мас.% или менее, наиболее предпочтительно - 9 мас.% или менее.

Предпочтительно, по настоящему изобретению количество гидрофильного полимера, вымываемое из мембраны из полых волокон, составляет 10 частей на миллион или менее. Если это количество превышает 10 частей на миллион, то может вызываться побочный эффект или осложнение, обусловленное вымываемым гидрофильным полимером, если пациент подвергается лечению диализом в течение продолжительного периода времени. Ограничения в выборе способа удовлетворения указанным выше свойствам не существует. Например, эти свойства можно достигать ограничением соотношения гидрофильного полимера и гидрофобного полимера до указанного выше конкретного диапазона или оптимизацией условий пленкообразования для мембраны из полых волокон. Более предпочтительно, количество вымываемого из мембраны гидрофильного полимера составляет 8 частей на миллион или менее, еще более предпочтительно - 6 частей на миллион или менее, в частности, 4 части на миллион или менее. В идеальном случае, из соображений безопасности для организма человека, это количество равно нулю. Однако, когда количество вымываемого из мембраны гидрофильного полимера равно нулю, гидрофильность контактирующей с кровью поверхности мембраны снижается таким образом, что совместимость мембраны с кровью может быть неудовлетворительной. Поэтому допустимо приблизительно 0,1 частей на миллион или около того вымываемого из мембраны гидрофильного полимера.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения гидрофильный полимер сшит для того, чтобы быть нерастворимым. Способ сшивки, степень сшивки и т.д. не ограничены. Можно использовать сшивку посредством γ-излучения, электронного излучения или нагревания, химическую сшивку или т.п. В частности, предпочтительна сшивка γ-излучением или электронным излучением, поскольку не остается никакого остатка, такого как инициирующее вещество, и степень проникновения γ-излучения или электронного излучения в вещество является высокой. Предпочтительно, по настоящему изобретению устройство заполняют при высокой плотности дегазированным водным раствором, очищенным с использованием обратного осмоса, и герметично закрывают, а затем подвергают воздействию γ-излучения от 10 до 60 кГр. Если уровень воздействия γ-излучения слишком мал, то сшивка недостаточна для увеличения количества вымываемых компонентов. Поэтому предпочтительно воздействовать на устройство γ-излучением при величине поглощения 15 кГр или более. Если уровень воздействия γ-излучения слишком велик, то гидрофобный полимер, гидрофильный полимер, оболочка и уретановая смола могут распадаться и разрушаться. Таким образом, уровень воздействия γ-излучения предпочтительно составляет 50 кГр или менее, более предпочтительно - 40 кГр или менее, в частности 30 кГр или менее. В рамках настоящей заявки дегазированный водный раствор, очищенный с использованием обратного осмоса, означает очищенный с использованием обратного осмоса водный раствор, который получают нагреванием раствора до температуры, величиной от комнатной температуры до 50°C, и перемешиванием раствора в течение от 15 минут до 2 часов при декомпрессии раствора от -500 до -750 мм рт.ст. При использовании недегазированного раствора растворенный в воде кислород окисляет и разрушает компоненты мембраны, и, в результате, количество вымываемых компонентов проявляет тенденцию повышаться.

По настоящему изобретению нерастворимость подтверждают на основе растворимости сшитых мембран, наблюдаемой при погружении этих мембран в диметилформамид. Т.е. вырезают 1,0 г сшитых мембран и затем погружают в 100 мл диметилформамида для того, чтобы зрительно наблюдать наличие нерастворимых компонентов. В случае заполняемого жидкостью устройства жидкость сначала удаляют; затем позволяют чистой воде в течение 5 минут течь в трубку на стороне диализата при скорости 500 мл/минута; а затем сходным образом позволяют чистой воде в течение 5 минут течь в трубку на стороне крови при скорости 200 мл/минута. В итоге, чистой воде позволяют проходить через мембраны со стороны крови в сторону диализата при скорости 200 мл/минута. Таким образом завершают промывку устройства. Мембраны из полых волокон удаляют из получаемого устройства и затем лиофилизируют для использования в качестве образца, подлежащего применению для измерения нерастворимых компонентов. Также для использования в качестве образца сходным образом промывают устройство, содержащее высушенные мембраны из полых волокон.

По настоящему изобретению содержание гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны из полых волокон составляет от 25 до 50 мас.%. Если содержание гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны слишком низкое, то становится слишком низким содержание гидрофильного полимера во всей мембране, в частности во внутренней поверхности мембраны, что может снижать совместимость мембраны с кровью или проницаемость мембраны. Если используют высушенные мембраны, то их характеристики наполнения имеют тенденцию быть низкими. Когда для очистки крови используют гемодиализатор, необходимо увлажнять и дегазировать мембраны из полых волокон посредством предоставления возможности физиологическому раствору или т.п. проходить через внешнюю и внутреннюю части мембран из полых волокон. При этой процедуре наполнения считают, что округлость мембран из полых волокон, раздавливание ее концевых частей, ее деформация, гидрофильность вещества мембран и т.д. могут оказывать определенное влияние на характеристики наполнения мембран. Если используют устройство, которое содержит высушенные мембраны из полых волокон, сформированные из гидрофобного полимера и гидрофильного полимера, то соотношение гидрофильного полимера и гидрофобного полимера в мембране из полых волокон оказывает значительное влияние на характеристики наполнения мембран. Соответственно, содержание гидрофильного полимера более предпочтительно составляет 27 мас.% или более, еще более предпочтительно - 30 мас.% или более. Если содержание гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны слишком велико, то становится высокой вероятность инфильтрации эндотоксина из диализата в сторону крови, вызывая побочные эффекты, такие как лихорадка; или мембраны из полых волокон прилипают друг к другу, что обусловлено гидрофильным полимером на внешних поверхностях мембран в случае высушенных мембран, и таким образом сборка устройства затрудняется. Поэтому содержание гидрофильного полимера более предпочтительно составляет 47 мас.% или менее, еще более предпочтительно - 45 мас.% или менее.

Для удержания количества гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны из полых волокон в пределах указанного выше диапазона, например, удерживают в пределах указанного выше диапазона соотношение гидрофильного полимера и гидрофобного полимера; или, в другом случае, оптимизируют условия для формирования мембран из полых волокон. Также эффективным способом является промывка полученных мембран из полых волокон. При получении мембран из полых волокон регулируют влажность области воздушной прослойки выходного отверстия наконечника; а также оптимально контролируют условия вытягивания, температуру бани для отверждения, соотношение в композиции растворителя и не являющегося растворителем вещества в затвердевающей жидкости и т.д. Мембраны эффективно промывают горячей водой или спиртом, или посредством центрифугирования.

Предпочтительно, область воздушной прослойки закрыта веществом, способным защищать воздушную прослойку от внешнего воздуха. Предпочтительно, влажность внутри области воздушной прослойки контролируют посредством композиции вытягиваемой в виде нити пасты, температуры наконечника, протяженности воздушной прослойки, температуры внешней бани для отверждения и композиции жидкости. Например, вытягиваемую в виде нити пасту следующего ниже состава выдавливают из наконечника, нагреваемого до температуры от 30 до 60°C, и получаемым полутвердым волокнам позволяют проходить через воздушную прослойку протяженностью от 100 до 1000 мм, а затем вводят во внешнюю баню для отверждения при концентрации от 0 до 70 мас.% и при температуре от 50 до 80°C, где состав вытягиваемой в виде нити пасты является следующим: полимер простого эфира сульфона/поливинилпирролидон/диметилацетамид/очищенная с использованием обратного осмоса вода = 10-25/0,5-12,5/52,5-89,5/0-10,0. В этом случае абсолютная влажность области воздушной прослойки вызывает всасывание сухого воздуха (от 0,01 до 0,3 кг/кг). Посредством удержания влажности области воздушной прослойки в пределах указанного выше диапазона можно контролировать в надлежащих диапазонах долю площадей пор, среднюю площадь пор и содержание гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны, соответственно.

В качестве внутренней затвердевающей жидкости предпочтителен водный раствор от 0 до 80 мас.% диметилацетамида (DMAc). Если концентрация внутренней затвердевающей жидкости слишком низка, плотный слой внутренней поверхности мембраны из полых волокон утолщается, что приводит к сниженной проницаемости для раствора. Более предпочтительно, концентрация внутренней затвердевающей жидкости составляет 15 мас.% или более, еще более предпочтительно - 25 мас.% или более, в частности 30 мас.% или более. Если эта концентрация слишком высока, то плотный слой проявляет тенденцию к неполному формированию и, таким образом, ему свойственна низкая способность фракционирования. Соответственно, концентрация внутренней затвердевающей жидкости более предпочтительно составляет 70 мас.% или менее, еще более предпочтительно - 60 мас.% или менее, в частности 50 мас.% или менее.

В качестве внешней затвердевающей жидкости предпочтительно используют водный раствор от 0 до 50 мас.% DMAc. Когда концентрация внешней затвердевающей жидкости слишком велика, доля площадей пор и средняя площадь поры внешней поверхности мембраны становятся слишком высокими, что может вызывать более высокую вероятность обратного потока эндотоксина в направлении крови в ходе диализа или снижение давления разрыва. Соответственно, концентрация внешней затвердевающей жидкости более предпочтительно составляет 40 мас.% или менее, еще более предпочтительно - 30 мас.% или менее, в частности 25 мас.% или менее. Когда эта концентрация слишком низка, необходимо использование большого количества воды для разведения растворителя, доставляемого из вытягиваемой в виде нити пасты, а стоимость обработки жидких отходов возрастает. Поэтому нижний предел концентрации внешней затвердевающей жидкости более предпочтительно составляет 3 мас.% или более, еще более предпочтительно - 5 мас.% или более.

Предпочтительно, при получении мембран из полых волокон по настоящему изобретению мембраны практически не вытягивают до окончательного закрепления структур мембран из полых волокон. Выражение “мембраны практически не вытягивают” означает, что скорости вращения контролируют на стадии вытягивания нити таким образом, чтобы натяжение вытягиваемой в виде нити пасты, которую выдавливают из наконечника, не ослаблялось или не увеличивалось чрезмерно. Предпочтительно, отношение линейной скорости выдавливания к скорости первого витка в бане для отверждения (коэффициент натяжения) составляет от 0,7 до 1,8. Если коэффициент натяжения слишком мал, натяжение при получении мембран из полых волокон снижается, что приводит к более низкой продуктивности. Поэтому коэффициент натяжения более предпочтительно составляет 0,8 или более, еще более предпочтительно - 0.9 или более, в частности 0,95 или более. Если коэффициент натяжения слишком велик, плотные слои мембран из полых волокон рвутся, и, таким образом, могут быть разрушены структуры мембран. Поэтому коэффициент натяжения более предпочтительно составляет 1,7 или менее, еще более предпочтительно - 1,6 или менее, в частности 1,5 или менее, наиболее предпочтительно - 1,4 или менее. Посредством удержания коэффициента натяжения в пределах этого диапазона можно предотвращать деформацию или разрушение пор в мембранах, и поэтому поры мембран не забиваются белком крови. В результате мембраны могут обладать стабильностью действия и высокими свойствами фракционирования в течение длительного периода времени.

Пропущенные через водяную баню мембраны из полых волокон сматывают в моток во влажном состоянии, тем самым формируя бухту, составляющую от 3000 до 20000 мембран. Получаемую бухту мембран из полых волокон промывают для удаления избытка растворителя и гидрофильного полимера. По настоящему изобретению бухту мембран из полых волокон промывают погружением бухты в горячую воду с температурой от 70 до 130°C или в водный раствор от 10 до 40% об. этанола или изопропанола при температуре от величины комнатной температуры до 50°C. Также предпочтительны следующие способы промывки.

(1) В случае промывки горячей водой бухту мембран из полых волокон погружают в избыток воды, очищенной с использованием обратного осмоса, и обрабатывают в ней при температуре от 70 до 90°C в течение от 15 до 60 минут. Затем бухту мембран вынимают и подвергают гидроэкстракции при центрифугировании. Для промывки эту процедуру повторяют три или четыре раза при замене очищенной с использованием обратного осмоса воды.

(2) В другом случае бухту мембран из полых волокон, погруженную в избыток очищенной с использованием обратного осмоса воды в сжатом контейнере, можно обрабатывать в течение приблизительно 2 часов при 121°C.

(3) Также аналогичную процедуру, как указанная выше процедура (1), повторяют при использовании водного раствора этанола или изопропанола.

(4) Бухту мембран из полых волокон радиально располагают в устройстве для центробежной промывки, а затем подвергают центробежной промывке в течение, суммарно, от 30 минут до 5 часов по мере того, как промывающую жидкость с температурой от 40 до 90°C распыляют на бухту со стороны центра вращения наподобие душа.

Можно сочетать два или более из указанных выше способов. Если температура обработки в любом из указанных выше способов слишком низкая, то необходимо увеличивать количество промывок, что приводит к повышению стоимости. Если температура обработки слишком высокая, то ускоряется распад гидрофильного полимера, что, наоборот, снижает эффективность промывки. Посредством этой промывки становится возможным надлежащим образом регулировать содержание гидрофильного полимера во внешних поверхностях мембран и ингибировать слипание мембран или снижать количество вымываемых компонентов.

В этом отношении содержание гидрофильного полимера в самой внешней поверхности мембраны из полых волокон измеряют и рассчитывают способом ESCA, как описано ниже: т.е. определяют абсолютную величину содержания такого полимера в самой внешней поверхности мембраны из полых волокон (при глубине от нескольких единиц до нескольких десятков Е от поверхностного слоя). Как правило, способ ESCA позволяет измерять содержание гидрофильного полимера (PVP) в поверхности (самом внешнем слое) мембраны из полых волокон вплоть до глубины приблизительно 10 нм (100 Е) от поверхности мембраны.

Другим признаком настоящего изобретения является то, что давление разрыва мембран из полых волокон, устанавливаемых в устройстве для очистки крови, составляет 0,5 МПа или выше, а коэффициент водопроницаемости устройства для очистки крови составляет 150 мл/м²/час/мм рт.ст. или более. Если давление разрыва слишком низкое, становится невозможным выявлять скрытый дефект, приводящий к просачиванию крови, как описано далее. Если коэффициент водопроницаемости слишком низок, то снижается эффективность диализа. Для повышения эффективности диализа полезно увеличивать размер пор или повышать количество пор в мембране. Однако проблема этого способа в том, что снижается прочность мембран или что мембраны имеют дефекты. В отличие от этого, мембраны из полых волокон по настоящему изобретению имеют прочность, сбалансированную с устойчивостью к проникновению раствора посредством оптимизации размеров пор внешних поверхностей мембран, что, таким образом, оптимизирует процентную долю пустот в поддерживающих слоях. Более предпочтительно, коэффициент водопроницаемости составляет 200 мл/м²/час/мм рт.ст. или более, еще более предпочтительно - 300 мл/м²/час/мм рт.ст. или более, в частности 400 мл/м²/час/мм рт.ст. или более, а наиболее предпочтительно - 500 мл/м²/час/мм рт.ст. или более. Если коэффициент водопроницаемости слишком высок, затрудняется контроль удаления воды в ходе гемодиализа. Поэтому коэффициент водопроницаемости предпочтительно составляет 2000 мл/м²/час/мм рт.ст. или менее, более предпочтительно - 1800 мл/м²/час/мм рт.ст. или менее, еще более предпочтительно - 1500 мл/м²/час/мм рт.ст. или менее, в частности 1300 мл/м²/час/мм рт.ст. или менее, а наиболее предпочтительно - 1000 мл/м²/час/мм рт.ст. или менее.

Было проведено исследование физических свойств мембран из полых волокон, приемлемых для использования в устройстве для очистки крови. Как правило, устройство для очистки крови на конечной стадии обеспечения продукта подвергают тесту на утечку посредством сжатия воздухом внутреннего и внешнего участков мембран из полых волокон для того, чтобы проверить дефекты мембраны из полых волокон и устройства. При выявлении какой-либо утечки сжатого воздуха устройство признают негодным как дефектное или исправляют такие дефекты устройства. Давление воздуха для использования в этом тесте на утечку часто в несколько раз превышает испытательное давление (как правило, 500 мм рт.ст.) для гемодиализатора. В этом отношении было открыто, что очень мелкие дефекты, раздавливание или разрыв мембран из полых волокон, обладающих очень высокой водопроницаемостью, которые нельзя выявить каким-либо из общепринятых тестов на утечку при сжатии, вызывают разрыв или микроотверстия в мембранах из полых волокон в ходе стадий производства после теста на утечку (в основном на стадии стерилизации или упаковки), в ходе транспортировки или в ходе использования в клиническом помещении (распаковка или наполнение); а также было открыто, что такой разрыв или микроотверстия в мембранах вызывают такие проблемы, как просачивание крови в ходе лечения. В результате проведенных тщательных исследований, относящихся к этой проблеме, открыто, что давление сжатого воздуха для использования в общепринятых тестах на утечку является недостаточным для выявления таких скрытых дефектов полых волокон, которые приводят к возникновению разрыва или микроотверстий в мембранах из полых волокон, используемых в клиническом помещении. Кроме того, было обнаружено, что для выявления таких скрытых дефектов необходимо еще большее давление и что для предотвращения указанных выше скрытых дефектов полезно предотвращать возникновение неравномерной толщины мембран из полых волокон. Настоящее изобретение осуществлено на основе таких открытий.

Указанное в настоящем изобретении давление разрыва используют в качестве показателя для характеристики устойчивости к сжатию устройства, составленного из мембран из полых волокон: давление разрыва представляет собой давление, разрывающее мембраны из полых волокон, когда внутреннее пространство мембран из полых волокон сжимают газом при постепенном возрастании оказываемого давления до тех пор, пока мембраны из полых волокон не смогут выдержать свое внутреннее давление и в итоге не разорвутся. Предпочтительно, давление разрыва составляет 0,5 МПа или выше, более предпочтительно - 0,55 МПа или выше, в частности 0,6 МПа или выше, поскольку вероятность вызывания разрыва или микроотверстий в используемых мембранах из полых волокон снижается по мере повышения давления разрыва. Если давление разрыва ниже, чем 0,5 МПа, мембраны из полых волокон могут иметь возможные скрытые дефекты. Хотя желательно все более и более высокое давление разрыва, заданные характеристики мембраны невозможно достигать, если для повышения давления разрыва увеличивать толщину мембран или если чрезмерно уменьшать долю пустот. Если рассматривают мембраны для гемодиализа, то давление разрыва мембран предпочтительно составляет 2,0 МПа или ниже, более предпочтительно - 1,7 МПа или ниже, еще более предпочтительно - 1,5 МПа или ниже, даже более предпочтительно - 1,3 МПа или ниже, в частности 1,0 МПа или ниже.

Также настоящее изобретение создано на основе открытия, что невозможно надежно обеспечивать безопасность общепринятых мембран из полых волокон в течение продолжительного периода лечения диализом вследствие просачивания сквозь них крови, что происходит в зависимости от макросвойств, таких как прочность мембран или т.п. Для обеспечения безопасности мембран в отношении просачивания крови в течение продолжительного периода лечения диализом были проведены тщательные исследования с целью установления способа оценки для выявления описанных выше скрытых дефектов в дополнение к макросвойствам мембран. В результате этих работ выполнено настоящее изобретение.

В рамках настоящей заявки неравномерность по настоящему изобретению означает неравномерную толщину частичных срезов 100 мембран из полых волокон в устройстве для очистки крови при исследовании срезов мембран из полых волокон. Неравномерность указывают посредством соотношения максимальной величины и минимальной величины. Настоящее изобретение характеризуется тем, что выявляемая для 100 полых волокон минимальная неравномерность составляет 0,6 или более. Если в 100 полых волокон включить хотя бы только одно полое волокно с неравномерностью менее чем 0,6, то такое полое волокно представляет опасность вызвать просачивание крови в ходе клинического лечения. Соответственно, указанная в настоящем изобретении неравномерность представляет собой не среднюю величину, а минимальную величину из величин неравномерности для 100 полых волокон. Чем неравномерность выше, тем лучше, поскольку равномерность мембран улучшают для того, чтобы подавлять фактическое образование скрытых дефектов мембран, увеличивая тем самым давление разрыва. Более предпочтительно, неравномерность составляет 0,7 или более, еще более предпочтительно - 0,8 или более, в частности 0,85 или более. Если неравномерность слишком низкая, скрытые дефекты мембран имеют тенденцию проявляться в виде фактических дефектов таким образом, что давление разрыва снижается и, соответственно, проявляется тенденция вероятного возникновения просачивания крови сквозь мембраны.

Предпочтительно, толщина мембран из полых волокон составляет от 10 до 60 мкм. Если эта толщина слишком велика, то снижается проникающая способность полимерного вещества, имеющего среднюю или высокую молекулярную массу и переносящегося с низкой скоростью, хотя водопроницаемость мембран является высокой. По мере того, как мембраны становятся все тоньше и тоньше, проникающая способность вещества увеличивается. Таким образом, толщина мембраны более предпочтительно составляет 55 мкм или менее, еще более предпочтительно - 50 мкм или менее, в частности 47 мкм или менее. Если толщина мембран слишком мала, то прочность мембран является низкой, а давление разрыва снижается даже, если неравномерность составляет 0,6 или более. Поэтому толщина мембран более предпочтительно составляет 20 мкм или более, еще более предпочтительно - 25 мкм или более, в частности 30 мкм или более, наиболее предпочтительно - 35 мкм или более.

Мембраны из полых волокон по настоящему изобретению приемлемы для использования в качестве мембран из полых волокон для очистки крови, а особенно приемлемы для использования в качестве мембран из полых волокон для лечения почечной недостаточности, например, для гемодиализа, гемодиафильтрации, гемофильтрации или т.п.

Предпочтительно, мембраны из полых волокон для использования в устройстве для очистки крови получают сухим способом с использованием раствора, получаемого растворением в растворителе смеси гидрофобного полимера и гидрофильного полимера при указанном выше соотношении компонентов смеси. Как описано выше, полезно удерживать неравномерность мембран из полых волокон на уровне 0,6 или более для повышения давления разрыва до 0,5 МПа или выше. Например, для удержания неравномерности мембраны на уровне 0,6 или более предпочтительно делать строго однообразным размер отверстия наконечника, являющегося выпускным каналом для выдавливания образующего мембрану раствора. Как правило, в качестве фильеры для мембран из полых волокон используют наконечник типа трубка-в-отверстии с кольцевым участком для выдавливания вытягиваемой в виде нити пасты и с отверстием внутри кольцевого участка для выдавливания сердцевинного раствора, который представляет собой средство, формирующее полый участок. Размер отверстия указывает размер внешнего кольцевого участка для выдавливания вытягиваемой в виде нити пасты. Посредством снижения различий в размере отверстия можно уменьшать неравномерность толщины мембран из формуемых полых волокон. Конкретно, отношение максимальной величины к минимальной величине размера отверстия удерживают на уровне от 1,00 до 1,11, а предпочтительно, разницу между максимальной величиной и минимальной величиной доводят до, предпочтительно, 10 мкм или менее, более предпочтительно - 7 мкм или менее, еще более предпочтительно - 5 мкм или менее, в частности 3 мкм или менее. Кроме того, оптимизируют температуру наконечника: предпочтительно, температура наконечника составляет от 20 до 100°C. Если температура наконечника слишком низкая, то наконечник восприимчив к воздействию комнатной температуры, и его температура не остается постоянной, вследствие чего часто возникают дефекты выдавливания вытягиваемой в виде нити пасты. Соответственно, температура наконечника более предпочтительно составляет 30°C или выше, еще более предпочтительно - 35°C или выше, значительно предпочтительнее - 40°C или выше. Если температура наконечника слишком высокая, вязкость вытягиваемой в виде нити пасты значительно снижается, вследствие чего невозможна равномерная экструзия вытягиваемой в виде нити пасты и может происходить тепловое разрушение или распад гидрофильного полимера. Поэтому температура наконечника более предпочтительно составляет 90°C или ниже, еще более предпочтительно - 80°C или ниже, в частности 70°C или ниже.

Для дальнейшего увеличения давления разрыва снижают количество дефектов поверхностей мембран из полых волокон и включений чужеродных тел и пузырей, тем самым уменьшая количество скрытых дефектов мембран. Для предотвращения возникновения дефектов мембран полезно оптимизировать вещества для вращающихся барабанов и направляющих устройств для использования на стадиях получения мембран из полых волокон, а также оптимизировать шероховатость поверхностей мембран. Также полезно снижать количество контактов между корпусом устройства и бухтой мембран из полых волокон или количество трений между каждыми мембранами из полых волокон в случае, когда для сборки устройства бухту мембран из полых волокон устанавливают в корпус устройства. Предпочтительно, по настоящему изобретению у подлежащих использованию вращающихся барабанов полируют их поверхности для предотвращения проскальзывания мембран из полых волокон и получения дефектов на поверхностях мембран. Предпочтительно, поверхности подлежащих использованию направляющих устройств обрабатывают посредством матирования или рифления для максимального предотвращения контакта с мембранами из полых волокон. Бухту мембран из полых волокон не вставляют непосредственно в корпус устройства, а, предпочтительно, в корпус устройства вставляют бухту мембран из полых волокон, упакованную в обработанную матированием пленку, а затем из корпуса устройства удаляют только пленку.

Для предотвращения включения в мембраны из полых волокон чужеродных тел полезно использовать вещества, содержащие меньшее количество чужеродных тел, или уменьшать количество чужеродных тел фильтрованием вытягиваемой в виде нити пасты для формирования мембран. По настоящему изобретению вытягиваемую в виде нити пасту фильтруют через фильтр с порами, диаметры которых меньше, чем толщина мембран из полых волокон. Конкретно, растворенной до гомогенного состояния, вытягиваемой в виде нити пасте позволяют проходить через спеченный фильтр, который имеет поры с диаметром от 10 до 50 мкм и который расположен в канале, по которому направляют вытягиваемую в виде нити пасту из емкости для растворения к наконечнику. Фильтрование можно выполнять, по меньшей мере, один раз, однако предпочтительно осуществлять фильтрование на большинстве стадий для улучшения эффективности фильтрования и для продления срока использования фильтра. Предпочтительно, диаметр пор фильтра составляет от 10 до 45 мкм, более предпочтительно - от 10 до 40 мкм, еще более предпочтительно - от 10 до 35 мкм. Если диаметр пор фильтра слишком мал, возрастает обратное давление и ухудшается количественная оценка выдавливаемого раствора, который вытягивают в виде нити.

Для предотвращения включения в мембраны пузырей полезно дегазировать раствор полимера для образования мембран. Стационарную дегазацию или декомпрессионную дегазацию можно использовать в соответствии с вязкостью вытягиваемой в виде нити пасты. Конкретно, снижают давление во внутреннем пространстве емкости для растворения до величины от -100 до -750 мм рт.ст., а затем герметично закрывают и оставляют емкость выдерживаться в состоянии покоя в течение от 5 до 30 минут. Эту процедуру повторяют несколько раз для дегазации емкости. Если степень декомпрессии слишком низкая, то необходимо увеличивать число раз дегазации, что требует более длительного времени. Когда степень декомпрессии слишком высока, то часто необходимы большие затраты для улучшения степени герметичного запечатывания системы. Предпочтительно, общее время для дегазирующей обработки составляет от 5 минут до 5 часов. Если время обработки слишком велико, гидрофильный полимер может распадаться и разрушаться вследствие эффекта снижения давления. Если время обработки слишком мало, эффект дегазации становится неудовлетворительным.

Предпочтительно, в настоящем изобретении для придания мембране указанных выше свойств доля площадей пор внешней поверхности мембраны из полых волокон составляет от 8 до 25%, а средняя площадь пор в доле площадей пор внешней поверхности мембраны из полых волокон составляет от 0,3 до 1,0 мкм². Если доля площадей пор и средняя площадь пор слишком малы, водопроницаемость проявляет тенденцию снижаться. Когда мембраны из полых волокон высушены, то мембраны прилипают одна к другой вследствие наличия на внешних поверхностях мембран гидрофильного полимера, что затрудняет их сборку в устройство. Поэтому доля площадей пор более предпочтительно составляет 9% или более, еще более предпочтительно - 10% или более. Более предпочтительно, средняя площадь пор составляет 0,4 мкм² или более, еще более предпочтительно - 0,5 мкм² или более, даже более предпочтительно - 0,6 мкм² или более. Наоборот, если доля площадей пор и средняя площадь пор слишком велики, то тенденцию снижаться проявляет давление разрыва. Поэтому доля площадей пор более предпочтительно составляет 23% или менее, еще более предпочтительно - 20% или менее, в частности 17% или менее, наиболее предпочтительно - 15% или менее. Более предпочтительно, средняя площадь пор составляет 0,95 мкм² или менее, еще более предпочтительно - 0,90 мкм² или менее.

Например, для удержания соотношения гидрофильного полимера и гидрофобного полимера в мембране в пределах указанного выше диапазона доводят композиционное соотношение гидрофобного полимера и гидрофильного полимера в вытягиваемой в виде нити пасте до величины от 95:5 до 67:33; состояние для внешней затвердевающей жидкости доводят до величины от 5 до 40 мас.%; или промывают получаемые мембраны горячей водой или спиртом.

Настоящее изобретение создано вследствие тщательных исследований для оптимизации содержания гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны из полых волокон и оптимизации давления разрыва как отдельных технологий. Неожиданно было обнаружено, что непредвиденный синергический эффект, как описано ниже, возникает при одновременном осуществлении обеих технологий, рассматривающихся независимо друг от друга. Настоящее изобретение создано на основе такого открытия. В последнее время в лечении гемодиализом общественное внимание привлекла гемодиафильтрация. Гемодиафильтрация изобретена для удаления даже белков с низкой молекулярной массой посредством добавления эффекта фильтрации к общепринятому гемодиализу, который проводят, используя в основном эффект диффузии. При гемодиафильтрации вынужденный обмен жидкостей между кровью и диализатом осуществляют посредством индукции более высокой разницы в давлении между кровью и диализатом под действием нагрузки насоса. Соответственно, мембранам из полых волокон необходимо обладать устойчивостью к сжатию, что никогда не требовалось для общепринятых мембран. Поэтому скрытые дефекты мембран, которые не считали настолько серьезными, могут вызывать настоящие проблемы при гемодиафильтрации. Было обнаружено, что дефекты мембран можно предварительно выявлять посредством повышения давления разрыва до заданной величины или выше для того, чтобы обеспечить безопасность мембран как коммерческих продуктов, способных в достаточной степени подходить для гемодиафильтрации.

При гемодиафильтрации обмен жидкостей между большими количествами крови и диализата осуществляют, как указано выше. Во входном для крови участке устройства прямая фильтрация происходит в направлении от крови к диализату, а в участке устройства для выхода крови диализат вынужден течь в обратном направлении вследствие обратной фильтрации в направлении от диализата к крови. Когда эндотоксин и т.д. в вымываемом компоненте, происходящем из вещества мембран из полых волокон, и диализат смешиваются в крови в ходе лечения, то существует риск развития угрожающих симптомов, таких как анафилактическая реакция и т.д. В мембране из полых волокон по настоящему изобретению количество гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны удерживают в пределах указанного диапазона, а также в пределах указанных диапазонов удерживают долю площадей пор и площадь пор поверхности мембраны. При этом в ходе гемофильтрации или гемодиафильтрации не происходит просачивания крови сквозь мембрану, даже если мембрана из полых волокон обладает высокой водопроницаемостью (имеет поры с большими диаметрами и высокую долю пустот). Таким образом, можно одновременно достигать высоких уровней способности удалять раствор для предотвращения включения чужеродных тел в кровь и безопасности.

В результате тщательных исследований можно получать мембраны из полых волокон с указанными выше свойствами. Однако у этих мембран из полых волокон наблюдают чрезвычайное снижение прочности волокон, когда устройство для очистки крови, содержащее такие мембраны из полых волокон, стерилизуют воздействием радиоактивного излучения. Соответственно, количество вымываемых компонентов из мембран увеличивается, и, таким образом, открыто, что стабильность мембран при длительном хранении по-прежнему представляет собой подлежащую решению проблему.

При наблюдении посредством гель-проникающей хроматографии было выявлено, что это снижение прочности волокон, объясняемое стерилизацией воздействием радиоактивного излучения, обусловлено расщеплением главных цепей полимеров, составляющих мембрану из полых волокон. Дальнейшее специальное исследование этого факта позволяет предположить, что концентрация кислорода в ходе стерилизации радиоактивным излучением оказывает значительное влияние на устройство для очистки крови, содержащее мембраны из полых волокон. В атмосфере с высокой концентрацией кислорода расщепляются главные цепи и гидрофобного полимера, и гидрофильного полимера, составляющих мембрану из полых волокон. Использование инертного газа делает возможным снижение концентрации кислорода до 10% или менее, тем самым ингибируя расщепление главной цепи гидрофобного полимера, но не главной цепи гидрофильного полимера. Обнаружено, что посредством дальнейшего снижения концентрации кислорода до 0,1% или менее можно также ингибировать расщепление главной цепи гидрофильного полимера, и, в то же время, можно снижать количество вымываемых компонентов из устройства для очистки крови типа мембран из полых волокон после стерилизации. В рамках настоящей заявки вымываемый компонент измеряют посредством УФ-поглощения, приспособленного к утвержденным стандартам для производства устройств искусственной почки, и посредством теста на вымывание для потока по замкнутому контуру в соответствии с утвержденными стандартами для производства устройств искусственной почки, а также посредством измерения концентрации пероксида водорода, представляющего пероксиды, для того, чтобы подтвердить стабильность мембран при длительном хранении. В результате открыто, что, если снижать концентрацию кислорода до 0,1% или менее, можно решать проблему снижения прочности волокон вследствие расщепления главных цепей полимеров и снижения давления разрыва, и, кроме того, все являющиеся объектами тестов проблемы могут быть решены в соответствии с утвержденными стандартами для производства устройств искусственной почки. Однако по-прежнему остается подлежащая решению проблема: а именно, нестабильное количество вымываемого пероксида водорода. В результате дальнейшего исследования открыто, что в качестве одного из возможных способов снижения количества пероксидов эффективно дальнейшее уменьшение концентрации кислорода. Таким образом, дальнейшее снижение концентрации кислорода известно как предпочтительный способ. Для снижения концентрации кислорода кислород эффективно заменяют инертным газом, таким как аргон, азот или т.п. Если для этого способа существует ограничение, то концентрацию кислорода можно снижать с использованием поглотителя кислорода в герметично закрытой системе. Этот способ требует более длительного времени, поскольку взаимодействие кислорода с поглотителем кислорода включает в себя химическую реакцию в системе после добавления в систему поглотителя кислорода. При высокой концентрации кислорода в системе химическая реакция быстро протекает стохастическим образом, однако после снижения концентрации кислорода химическая реакция стохастическим образом замедляется. Для достижения концентрации кислорода, предлагаемой по настоящему изобретению, систему оставляют для выдержки при комнатной температуре в течение 10 часов или более, предпочтительно - 18 часов или более, более предпочтительно - 24 часов или более. Учитывая продуктивность и пролиферацию бактерий, предпочтительно в течение 72 часов подвергать устройство для очистки крови воздействию радиоактивного излучения. Для уменьшения количества пероксидов предпочтительно снижать концентрацию кислорода до предельно возможной. Однако обнаружено, что уровень пероксида можно стабилизировать посредством выбора времени дезоксидации для улучшения эффективности производства и для снижения стоимости производства, а затем посредством доведения концентрации кислорода до 0,001% или более. Учитывая стабильность вымываемого компонента при воздействии на устройство для очистки крови радиоактивным излучением, концентрация кислорода предпочтительно составляет от 0,001 до 0,1%, более предпочтительно - от 0,003 до 0,05% в отношении.

Обнаружено, что для снижения количества пероксида, образующегося в ходе стерилизации радиоактивным излучением, полезно устранять воздействие влаги в мембранах из полых волокон и/или в окружающей атмосфере в дополнение к снижению концентрации кислорода. Предпочтительно, сначала количество влаги в мембране из полых волокон составляет 7 мас.% или менее для обеспечения адгезии с герметизирующей смолой, такой как уретановая смола, которую используют для получения устройства. Более предпочтительно, для обеспечения продуктивности количество влаги в мембране из полых волокон составляет 6 мас.% или менее, еще более предпочтительно - 5 мас.% или менее. В среде с нормальной температурой и нормальным давлением, в которой по существу можно исследовать мембраны из полых волокон, восстановленная равновесная влажность мембран составляет приблизительно 2 мас.%. При содержании влаги более 2 мас.% может ингибироваться образование пероксида, поскольку полагают, что содержание влаги в мембране из полых волокон ингибирует образование свободных радикалов. Хотя существует возможность удерживать конечную гигроскопическую влажность на уровне от 2 до 7 мас.% посредством контроля массы, обеспечивая тем самым адгезию, и ингибировать образование пероксида, некоторые проблемы по-прежнему остаются подлежащими решению ввиду улучшения продуктивности. В этой ситуации были проведены дополнительные тщательные исследования. В результате обнаружено, что, если мембрану из полых волокон подвергают воздействию радиоактивного излучения, окружающая мембрану из полых волокон атмосфера с относительной влажностью более чем 40% относительной влажности при 25°C эффективна в снижении количества пероксидов, даже если содержание влаги в мембране из полых волокон само составляет менее, чем 2 мас.%. Хотя это действие или механизм точно не известны, предполагают, что влага в воздухе взаимодействует с радиоактивным излучением, тем самым предотвращая прямое воздействие радиоактивного излучения на составляющие мембрану полимеры, вследствие чего может быть снижено количество пероксида. Можно предположить, что содержание влаги в мембране, стерилизуемой радиоактивным излучением, может действовать в качестве буфера в отношении воздействия свободных радикалов, образуемых при радиоактивном облучении. Посредством эффективного использования указанных выше условий можно значимо снижать количество пероксида, даже если содержание влаги в мембране из полых волокон составляет менее чем 2 мас.%. Поэтому стерилизацию считают возможной, когда содержание влаги в мембране составляет практически 0 мас.%. Однако учитывая практически сухое состояние, содержание влаги в мембране предпочтительно составляет 0,2 мас.% или более. Ввиду улучшения продуктивности и снижения производственных расходов содержание влаги в мембране более предпочтительно составляет 0,5 мас.% или более, еще более предпочтительно - 1 мас.% или более.

Если окружающая мембрану из полых волокон атмосфера в ходе стерилизации радиоактивным излучением обладает относительной влажностью более чем 40% относительной влажности при 25°C, то количество образуемого пероксида, такого как вода, может быть снижено, как указано выше. Было проведено тщательное исследование способов, которыми можно легко получать такое состояние. В результате открыто, что является эффективным надежное осуществление системы дезоксидации и использование упаковки, способной прочно закрывать устройство для очистки крови. Хотя в объем настоящего изобретения включено герметичное запечатывание устройства для очистки крови в упаковку после радиоактивного облучения, предпочтительно осуществлять радиоактивное облучение устройства для очистки крови, герметично запечатанного в упаковку.

В качестве вещества для упаковки по настоящему изобретению предпочтительно такое вещество, которое обладает низкой кислородопроницаемостью и/или низкой проницаемостью для водяных паров, конкретно, которое обладает кислородопроницаемостью, по меньшей мере, 1 см³/(м²·24 ч·атм) или менее (20°C и 90% относительной влажности) и проницаемостью для водяных паров 5 г/(м²·24 ч·атм) или менее (40°C и 90% относительной влажности). Для снижения концентрации кислорода предпочтительно замещение указанным выше инертным газом или использование указанного выше поглотителя кислорода. В качестве подходящего по настоящему изобретению поглотителя кислорода предпочтительно используют такой поглотитель кислорода, который обладает дезоксидирующей функцией и в то же время обладает функцией высвобождения влаги. Пример средства, обладающего дезоксидирующей функцией, включает поглотители кислорода общего назначения, такие как сульфит, гидросульфит, дитионит, гидрохинон, катехол, резорцин, пирогаллол, галловая кислота, ронгалит, аскорбиновая кислота и/или ее соль, сорбоза, глюкоза, лигнин, дибутилгидрокситолуол, дибутилгидроксианизол, металлический порошок (например, соль железа, железный порошок и т.д.) и т.п. Поглотитель кислорода соответствующим образом выбирают из этих веществ для использования. При необходимости поглотитель кислорода, преимущественно содержащий металлический порошок, может содержать в качестве катализатора окисления одно или более соединений, выбранных из галогенированных соединений металлов, таких как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид алюминия, хлорид железа (II), хлорид железа (III), бромид натрия, бромид калия, бромид магния, бромид кальция, бромид железа, бромид никеля, йодид натрия, йодид калия, йодид магния, йодид кальция, йодид железа и т.д. В качестве способа придания мембране из полых волокон функции высвобождения влаги в упаковку вместе с мембраной из полых волокон включают поглотитель кислорода высвобождающего влагу типа (например, Ageless(R) Z-200PT, производимый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) или пористый носитель, такой как порошок цеолита, насыщенный влагой. Кроме того, можно добавлять другие функциональные наполнители, такие как дезодорирующее средство. Форма поглотителя кислорода не ограничена, и он может находиться в виде порошка, частиц, массы или пластины; или он может представлять собой поглотитель кислорода в форме пластины или пленки, получаемый диспергированием композиции поглощающего кислород средства в термопластичной смоле. Для оптимизации влажности окружающей мембрану из полых волокон атмосферы можно увеличивать время дезоксидации или температуру хранения после герметичного запечатывания устройства для очистки крови и поглотителя кислорода высвобождающего влагу типа в упаковку, которая удовлетворяет указанным выше условиям.

В результате описанных выше тщательных исследований открыто, что количество пероксидов, таких как пероксид водорода, можно эффективно снижать посредством удержания влажности окружающей мембрану из полых волокон атмосферы на уровне более чем 40% относительной влажности, при условии, что содержание влаги в мембране из полых волокон удерживают на уровне от 0,2 до 7 мас.%.

Пероксид, обычно пероксид водорода, оказывает значительное влияние на стабильность устройства для очистки крови при длительном хранении. В устройстве для очистки крови пероксид воздействует на составляющие мембрану полимеры посредством своего химического взаимодействия вместе со свободными радикалами при распространении химической реакции с течением времени. Безусловно, предпочтительно, чтобы количество пероксида водорода, экстрагируемого из мембраны из полых волокон непосредственно после стерилизации радиоактивным облучением, было небольшим. Кроме того, через 3 месяца после стерилизации устройства для очистки крови радиоактивным облучением количество пероксида водорода, экстрагируемого из мембраны из полых волокон, предпочтительно должно составлять 10 частей на миллион или менее. Важно адекватно обеспечивать стабильность устройства для очистки крови после прохождения половины года, одного года и 3 лет, что, как правило, рассматривают в качестве гарантийного срока для устройства для очистки крови. Для удовлетворения этой гарантии и безопасности устройства для очистки крови количество экстрагируемого из мембраны пероксида предпочтительно составляет 8 частей на миллион или менее, более предпочтительно - 5 частей на миллион или менее.

В соответствии с проведенным исследованием экспериментально подтверждено, что, если количество пероксида водорода, экстрагируемого из мембраны из полых волокон, составляет 10 частей на миллион по прошествии 3 месяцев после радиоактивного облучения, распад и разрушение мембраны из полых волокон может быть ингибировано, по меньшей мере, в течение 3 лет после этого (иначе говоря, количество вымываемого пероксида водорода не увеличивается) до тех пор, пока устройство не извлекают из упаковки.

Соответствующее совместное использование указанных выше способов получения, которые были тщательно и подробно исследованы, делает возможным обеспечение устройства для очистки крови, превосходного в отношении безопасности, биосовместимости и стабильности при длительном хранении.

ПРИМЕРЫ

Здесь и далее эффективность настоящего изобретения объяснена посредством его примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие каким-либо образом объем настоящего изобретения. Способы оценки физических свойств в следующих примерах описаны ниже.

1. Коэффициент водопроницаемости

Блокируют зажимом поток со стороны выходного отверстия для крови в диализаторе (со стороны выходного отверстия относительно точки измерения давления) для получения полного контура фильтрации. Емкость высокого давления наполняют чистой водой, поддерживаемой при 37°C, и вводят чистую воду в диализатор, изолированный в бане с постоянной температурой 37°C при контролировании давления в бане регулирующим устройством, а массу фильтрата, который вытекает со стороны диализата, измеряют на уровне вплоть до 1/100 г. Разницу давления мембран (TMP) выражают равенством:

TMP = (Pi + Po)/2,

где Pi представляет собой давление со стороны входного отверстия диализатора; а Po является давлением со стороны выходного отверстия диализатора. TMP изменяют в четырех точках и измеряют количество циркулирующего фильтрата, а также рассчитывают коэффициент водопроницаемости (мл/ч/мм рт.ст.) из углового коэффициента, отражающего взаимосвязь TMP и количества циркулирующего фильтрата. На этой стадии коэффициент корреляции TMP и количества циркулирующего фильтрата должен составлять 0,999 или более. Для снижения ошибки при падении давления вследствие циркуляции TMP измеряют в диапазоне давления 100 мм рт.ст. или ниже. Коэффициент водопроницаемости мембраны из полых волокон вычисляют из площади мембран и коэффициента водопроницаемости диализатора:

UFR(H) = UFR(D)/A,

где UFR(H) представляет собой коэффициент водопроницаемости (мл/м²/ч/мм рт.ст.) мембраны из полых волокон; UFR(D) является коэффициентом водопроницаемости (мл/ч/мм рт.ст.) диализатора; а A представляет собой площадь (м²) мембран диализатора.

2. Расчет площади мембран

Площадь мембран в диализаторе рассчитывают на основе внутреннего диаметра мембраны из полых волокон в качестве исходного значения:

A = n X π X d X L,

где n представляет собой количество мембран из полых волокон в диализаторе; π представляет собой отношение длины окружности круга к его диаметру; d представляет собой внутренний диаметр (м) мембраны из полых волокон; а L представляет собой эффективную длину (м) мембран из полых волокон в диализаторе.

3. Давление разрыва

Устройство, содержащее приблизительно 10000 мембран из полых волокон, со стороны диализата наполняют водой, а затем закрывают. Со стороны крови вводят при комнатной температуре высушенный воздух или азот так, чтобы сжать мембраны из полых волокон на уровне 0,5 МПа/минута. Давление повышают таким образом, что мембраны из полых волокон разрываются сжатым воздухом. Давление воздуха измеряют, когда в жидкости, заполняющей устройство со стороны диализата, возникают пузыри вследствие разрыва мембран. Это давление воздуха называют давлением разрыва.

4. Неравномерность толщины

Срезы 100 полых волокон наблюдают посредством проектора с увеличением 200. Из 100 полых волокон в одном поле зрения выбирают одно полое волокно, срез которого обладает наибольшим различием в толщине, и измеряют толщину этого полого волокна в его наиболее толстом участке и его наиболее тонком участке.

Неравномерность толщины = толщина самого тонкого участка/толщина самого толстого участка.

В этом отношении толщина мембраны идеально равномерна, если неравномерность толщины равна единице.

5. Количество вымываемого гидрофильного полимера

Описан способ измерения количества поливинилпирролидона в качестве вымываемого из мембраны гидрофильного полимера.

Проводят экстрагирование мембран в соответствии со способом, приспособленным к утвержденным стандартам для производства диализатора типа искусственной почки, и колориметрическим способом определяют поливинилпирролидон в экстракте.

Подробно, к мембранам из полых волокон (1 г) добавляют чистую воду (100 мл) и проводят экстрагирование мембран из полых волокон в течение одного часа при 70°C. К получаемому экстракту (2,5 мл) добавляют 0,2 моль водного раствора лимонной кислоты (1,25 мл) и 0,006 Н водного раствора йода (0,5 мл) и должным образом перемешивают смесь, и оставляют выдерживаться в обособленном состоянии в течение 10 минут при комнатной температуре. После этого измеряют поглощение смеси при 470 нм. Определение проводят с использованием поливинилпирролидона в качестве образца на основе аналитической кривой, установленной в соответствии с указанным выше способом.

В случае влажного устройства для очистки крови предоставляют возможность физиологическому раствору течь по каналу устройства со стороны диализата со скоростью 500 мл/минута в течение 5 минут, а затем позволяют течь по каналу устройства со стороны крови со скоростью 200 мл/минута. После этого физиологическому раствору позволяют течь со стороны крови в сторону диализата со скоростью 200 мл/минута в течение 3 минут, подвергаясь в это время фильтрованию. Затем мембраны лиофилизируют. Получаемые высушенные мембраны используют для указанного выше определения.

6. Содержание гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны

Соотношение гидрофильного полимера и гидрофобного полимера определяют рентгеновской фотоэлектронной спектроскопией (способ ESCA). В рамках настоящей заявки описан анализ с использованием полимера типа полисульфона в качестве гидрофобного полимера и поливинилпирролидона в качестве гидрофильного полимера.

На предметный стол для образца наносят одну мембрану из полых волокон, подлежащую анализу рентгеновской фотоэлектронной спектроскопией (способ ESCA). Условия анализа следующие:

Устройство: ULVAC-PHI ESCA5800

Возбуждение рентгеновского излучения: излучение MgK_α

Выход рентгеновского излучения: 14 кВ, 25 мА

Угол вылета фотоэлектрона: 45°

Анализируемый диаметр: 400 мкм в диаметре

Энергия перехода: 29,35 эВ

Разрешение: 0,125 эВ/шаг

Степень вакуума: приблизительно 10^-7 Па или менее

Содержание PVP в поверхности мембраны вычисляют из найденной величины для азота (N) и найденной величины для серы (S) посредством следующего уравнения:

<Мембрана из PES (полимера простого эфира сульфона), смешанного с PVP>

Содержание PVP (Hpvp) [мас.%]

= 100 X (N X 111)/(N X 111 + S X 232)

<Мембрана из PSf (полисульфона), смешанного с PVP>

Содержание PVP (Hpvp) [мас.%]

= 100 X (N X 111)/(N X 111 + S X 442)

7. Содержание гидрофильного полимера в мембране

Описано измерение с использованием PVP в качестве гидрофильного полимера. Образец сушат посредством вакуумной сушилки при 80°C в течение 48 часов и анализируют 10 мг высушенного образца с использованием кодирующего устройства CHN (модель MT-6, производимая YANAKO BUNSEKI KOGYOSHA). Содержание PVP вычисляют из содержания азота, используя следующее равенство.

Содержание PVP (мас.%) = содержание азота (мас.%) X 111/14.

8. Доля площадей пор внешней поверхности мембраны из полых волокон

Внешнюю поверхность мембраны из полых волокон наблюдают с использованием электронного микроскопа с увеличением 10000 и фотографируют (фотография SEM). Получаемый снимок обрабатывают с использованием программного обеспечения для аналитической обработки изображений, чтобы определить долю площадей пор внешней поверхности мембраны из полых волокон. Например, в качестве программного обеспечения для аналитической обработки изображений для измерения используют “Image Pro Plus” (Media Cybernetics, Inc.). Получаемое изображение подвергают процедуре визуального выделения/фильтра для того, чтобы отличить участки пор от закрытых участков. После этого подсчитывают количество пор. Если во внутреннем пространстве пор видны полимерные цепи более глубокого слоя, то такие поры объединяют и принимают за одну пору. Вычисляют общую площадь (A) в пределах измеряемой области и площадь пор (B) в пределах измеряемой области, а долю площадей пор (%) рассчитывают с использованием равенства: доля площадей пор (%) = B/A X 100. Это вычисление повторяют в отношении 10 полей зрения и находят среднее значение результатов. В качестве начальной процедуры проводят масштабирование и не исключают из подсчета поры на участке, ограничивающем измеряемую область.

9. Средняя площадь пор в открытом участке внешней поверхности мембраны из полых волокон

Для вычисления площади каждой поры проводят подсчет тем же способом, как в указанной выше процедуре. Поры на участке, ограничивающем измеряемую область, из подсчета исключают. Это вычисление повторяют в отношении 10 полей зрения и рассчитывают среднее значение всех площадей пор.

10. Толщина мембраны из полых волокон

Получают изображения срезов мембран из полых волокон с использованием проектора с увеличением 200. Измеряют внутренние диаметры (A) и внешние диаметры (B) полых волокон с максимальными, минимальными и средними размерами в пределах каждого поля зрения, а толщину каждой мембраны из полых волокон вычисляют посредством следующего ниже расчета, а также вычисляют среднюю толщину 90 мембран из полых волокон в пределах 30 полей зрения.

Толщина мембраны = (B - A)/2.

11. Концентрация эндотоксина

Диализат, содержащий эндотоксин в концентрации 200 единиц эндотоксина/л, подают со скоростью 500 мл/мин из входного для диализата отверстия устройства для того, чтобы профильтровать содержащий эндотоксин диализат в направлении от внешней стороны мембраны из полых волокон к ее внутренней стороне при скорости фильтрации 15 мл/минута в течение 2 ч. Полученный таким образом отфильтрованный диализат сохраняют и в сохраненном диализате измеряют концентрацию эндотоксина. Концентрацию эндотоксина анализируют с использованием limulus ESII test wako (производимого Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в соответствии со способом (способом обратимой желатинизации), который описан в прилагаемой к нему инструкции.

12. Тест на просачивание крови

Бычью кровь, свертывание которой ингибируют добавлением лимонной кислоты, вводят со скоростью 200 мл/мин в устройство для очистки крови, включающее наполненный физиологическим раствором отсек, и фильтруют при скорости 20 мл/мин. Получаемый фильтрат возвращают в кровь, получая систему циркуляции. По истечении 60 мин собирают фильтрат из устройства для очистки крови и зрительно наблюдают красноватый оттенок фильтрата вследствие просачивания эритроцитов. Этот тест на просачивание крови проводят с использованием 30 устройств для очистки крови в каждом из примеров и примеров для сравнения и подсчитывают число устройств, из которых просачивается кровь.

13. Тенденция к слипанию мембран из полых волокон

Приблизительно 10000 полых волокон сматывают в бухту, и эту бухту помещают в корпус устройства, составляющий от 30 до 35 мм в диаметре. Для завершения устройства корпус устройства герметично запечатывают двухупаковочной полиуретановой смолой. Тест на утечку проводят для 30 стандартных устройств для каждого размера. После этого подсчитывают количество устройств с дефектами в герметичном запечатывании уретановой смолой.

14. Измерение концентрации кислорода в упаковке

Измерение проводят газовой хроматографией с использованием колонки, в которую помещено молекулярное сито (13X-S Mesh 60/80, производимое GL Science), газообразного аргона в качестве газа-носителя и регистрирующего устройства теплопроводящего типа. Анализ проводят при температуре колонки 60°C. Газ внутри упаковки собирают посредством прямого прокалывания закрытой упаковки иглой шприца.

15. Измерение количества влаги в мембране из полых волокон

Для измерения количества влаги в мембранах из полых волокон используют абсолютно сухой способ. Массу приблизительно 1 г мембран из полых волокон в качестве образца измеряют с точностью до четырех знаков после десятичной запятой. После этого мембраны из полых волокон полностью высушивают в течение 3 часов при 105°C, а затем в надлежащей степени охлаждают до комнатной температуры. После этого для полностью высушенных мембран из полых волокон определяют массу с точностью до четырех знаков после десятичной запятой. Содержание влаги вычисляют с использованием следующего равенства:

Содержание влаги (мас.%) = ((масса невысушенной мембраны - масса полностью высушенной мембраны)/масса полностью высушенной мембраны) X 100

16. Измерение относительной влажности

Указанную по настоящему изобретению относительную влажность определяют посредством следующего уравнения, используя парциальное давление водяного пара (p) при комнатной температуре (25°C) и давление насыщенного водяного пара (P) при комнатной температуре (25°C): относительная влажность (% относительной влажности) = p/P X 100. В упаковку помещают датчик в виде гигротермометра (типа Ondotori(R) для относительной влажности, производимый T & D) и упаковку герметично запечатывают для проведения непрерывного измерения.

17. Тест на вымывание для контура циркуляции в соответствии с утвержденными стандартами для производства диализатора типа устройства искусственной почки

В ходе измерения физиологическому раствору (произведенному Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), как жидкости для исходной промывки, позволяют течь с объемной скоростью потока 100 мл/минута на стороне крови в устройстве для очистки крови типа мембран из полых волокон, полностью заполняя устройство для очистки крови, а после заполнения устройства для очистки крови отбирают образец промывочной жидкости (25 мл) в течение 15 с. Чтобы подтвердить количество вымываемого компонента через 5 мин после начала промывки, в течение 15 с отбирали образец промывочной жидкости (25 мл) по истечении 5 мин после начала промывки. Из каждого образца отбирают десять миллилитров, и эту фракцию каждого образца смешивают с водным раствором перманганата калия (2,0 X 10^-3 моль/л) (20 мл) и разбавленной соляной кислотой (1 мл), и кипятят смесь в течение 3 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и смешивают с водным раствором йодида калия (1 мл). Смесь надлежащим образом перемешивают и оставляют выдерживаться в течение 10 минут с последующим титрованием с использованием водного раствора тиосульфата натрия (1,0 X 10^-2 моль/л). Такую же процедуру, как проводимая для образцов, отдельно выполняют для воды, которая не проходит через устройство для очистки крови. Разницу между количеством водного раствора тиосульфата натрия, используемого для титрования воды, которая не проходит через устройство для очистки крови, и количеством водного раствора тиосульфата натрия, используемого для титрования каждого образца определяют как количество водного раствора перманганата калия, поглощенного вымываемым компонентом (или количество поглощенного водного раствора перманганата калия).

18. Количество вымываемого пероксида водорода

Экстракт (2,6 мл), который получают способом, описанным в разделе способа измерения УФ-поглощения (220-350 нм), приспособленным к утвержденным стандартам для производства диализатора типа устройств искусственной почки, смешивают с буфером в виде хлорида аммония (pH 8,6) (0,2 мл) и смесью хлороводородного раствора TiCl₄ и водного раствора соли 4-(2-пиридилазо)резорцина Na (эквивалентной в молярном соотношении). Получаемую смесь смешивают с красящим реактивом, доводимым до 0,4 мМ (0,2 мл). Смесь нагревают в течение 5 мин при 50°C, а затем охлаждают до комнатной температуры. Поглощение получаемого раствора измеряют при 508 нм и определяют из аналитической кривой, которую получают посредством сходного измерения с использованием образца.

19. Измерение кислородопроницаемости вещества для упаковки

Кислородопроницаемость вещества для упаковки измеряют с использованием устройства для измерения кислородопроницаемости (OX-TORAN 100, производимого Modern Controls) в условиях 20°C и 90% относительной влажности.

20. Измерение проницаемости вещества для упаковки в отношении водяного пара

Проницаемость вещества для упаковки в отношении водяного пара измеряют с использованием устройства для измерения проницаемости для водяного пара (PARMATRAN-W, производимого Modern Controls) в условиях 40°C и 90% относительной влажности.

(Пример 1)

При 50°C растворяли до гомогенного состояния полимер простого эфира сульфона (SUMIKAEXCEL(R)5200P, производимый Sumika Chem Tex Co., Ltd.) (17 мас.%), поливинилпирролидон (COLIDONE(R)K-90, производимый BASF) (2,5 мас.%), диметилацетамид (DMAc) (77,5 мас.%) и очищенную с использованием обратного осмоса воду (3 мас.%), а затем систему вакуумировали вакуумным насосом вплоть до -500 мм рт.ст. После этого систему немедленно герметично запечатывали для того, чтобы не изменять состав образующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или т.п., и систему оставляли в этом состоянии выдерживаться саму по себе в течение 15 минут. Эту процедуру повторяли трижды для дегазации образующего мембрану раствора. Этому раствору позволяли проходить через расположенные на двух уровнях спеченные фильтры, каждый с размером пор 15 мкм, а затем раствор выдавливали через нагретый до 80°C наконечник трубка-в-отверстии вместе с водным раствором DMAc (60 мас.%) в качестве образующего пустоты средства, который предварительно дегазировали в течение 30 мин при давлении -700 мм рт.ст. Затем выдавливаемой полутвердой мембране из полых волокон позволяли проходить через сушильную камеру протяженностью 400 мм, которая закрыта от атмосферного воздуха вытягиваемой в виде нити пастой, а затем мембрану отверждали в нагретом до 60°C водном растворе DMAc (20 мас.%). Получаемую мембрану из полых волокон во влажном состоянии немедленно сворачивали в бухту. Отверстие используемого наконечника трубка-в-отверстии обладало средней шириной 60 мкм, максимальной шириной 61 мкм и минимальной шириной 59 мкм, а соотношение максимальной величины и минимальной величины ширины отверстия составляло 1,03. Коэффициент натяжения образующего мембрану раствора составлял 1,06. Абсолютная влажность сушильной камеры составляла 0,18 кг/кг в сухом воздухе. У используемых вращающихся барабанов, посредством которых мембраны из полых волокон приводят в контакт в ходе стадии вытягивания в виде нити, были отполированы их поверхности, а у всех используемых направляющих устройств их поверхности были матированы.

Бухту из 10000 мембран из полых волокон, получаемых, как указано выше, упаковывали в полиэтиленовую пленку, у которой была матирована ее поверхность со стороны бухты, а затем в течение 30 минут промывали горячей водой с температурой 80°C. Эту промывку повторяли 4 раза. После завершения промывки бухту мембран сушили в атмосфере азота при температуре 40°C. Внутренний диаметр получаемой мембраны из полых волокон составлял 198,5 мкм, а толщина мембраны составляла 28,5 мкм. В мембране из полых волокон измеряли содержание гидрофильного полимера. В результате его содержание составило 4,3 мас.%.

С использованием получаемых таким образом мембран из полых волокон собирали устройство для очистки крови и подвергали тесту на утечку. В результате не наблюдали какого-либо дефекта адгезии, обусловленного слипанием мембран из полых волокон.

Устройство для очистки крови заполняли предварительно дегазированной водой, очищенной с использованием обратного осмоса, и подвергали воздействию γ-излучения величиной 25 кГр для сшивки гидрофильного полимера. После воздействия γ-излучения мембраны из полых волокон вырезали из устройства для очистки крови, а вырезанные участки мембран из полых волокон подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 8 частей на миллион, что не является проблемной величиной.

Устройства для очистки крови наполняли сжатым воздухом при давлении 0,1 МПа, и несколько устройств для очистки крови, для которых в течение 10 с наблюдали снижение давления на 30 мм водного столба или менее, рассматривали в качестве продуктов, удовлетворительно прошедших тесты на утечку, и такие подходящие устройства для очистки крови использовали в следующем тесте. Наблюдали посредством микроскопа внешнюю поверхность мембраны из полых волокон, извлеченной из устройства для очистки крови. В результате никакого дефекта, например трещин, не выявили. Позволяли свежей бычьей крови, смешанной с лимонной кислотой, проходить через устройство для очистки крови с объемной скоростью потока 200 мл/минута и при скорости фильтрации 10 мл/минута. В результате никакого просачивания эритроцитов не наблюдали. Количество эндотоксина, проникающее с внешней стороны мембраны из полых волокон к ее внутренней поверхности, составило величину более низкую, чем предельная величина регистрации, что не является проблемным уровнем.

Устройство для очистки крови и Ageless(R) Z-200PT (производимый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) помещали в упаковку, обладающую кислородопроницаемостью 0,5 см³/(м² 24 ч·атм) (20°C, 90% относительной влажности) и проницаемостью для водяного пара 3 г/(м² 24 ч·атм) (40°C, 90% относительной влажности), а внутреннюю атмосферу упаковки замещали газообразным азотом. После этого упаковку герметично запечатывали и оставляли выдерживаться в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем подвергали воздействию γ-излучения величиной 25 кГр для стерилизации устройства для очистки крови. Содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляло 2,5 мас.%; относительная влажность вокруг мембраны из полых волокон составляла 60% относительной влажности (25°C); а концентрация кислорода в упаковке составляла 0,05%. В результате оценки получаемого устройства для очистки крови количество компонента, который вымывается из мембраны из полых волокон, составило 7 частей на миллион; количество поглощенного водного раствора перманганата калия составило 2 мл на 1 м² внутренней поверхности мембраны из полых волокон; а количество пероксида водорода, вымываемого из мембраны из полых волокон, которое выявляют после хранения устройства для очистки крови в течение 3 месяцев в атмосфере с температурой 25°C и 50% относительной влажности, составило 3 части на миллион. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

(Пример для сравнения 1)

Бухту влажных мембран из полых волокон получали тем же способом, как в примере 1, за исключением того, что такому же образующему мембрану раствору, как раствор в примере 1, не позволяли проходить через фильтр и получаемые мембраны не промывали. Получаемые таким образом мембраны из полых волокон использовали для сборки устройства для очистки крови. Устройство для очистки крови заполняли очищенной с использованием обратного осмоса водой и подвергали воздействию γ-излучения при величине поглощаемой дозы 25 кГр для сшивки гидрофильного полимера. Внутренний диаметр получаемой мембраны из полых волокон составлял 199 мкм, а ее толщина составляла 28 мкм. В мембране из полых волокон измеряли содержание гидрофильного полимера, и оно составило 9,6 мас.%. Мембраны из полых волокон извлекали из устройства для очистки крови после воздействия γ-излучения и наблюдали с использованием микроскопа. В результате некоторые из мембран имели шишкообразные дефекты, вероятно, возникающие вследствие включения нерастворенных компонентов. Устройства для очистки крови наполняли сжатым воздухом при давлении 0,1 МПа, и в тестах использовали устройства, для которых в течение 10 секунд наблюдали снижение давления на 30 мм водного столба или менее. В тестах на просачивание крови, в которых использовали бычью кровь, кровь просачивалась в 3 устройствах из 30 устройств. Это происходило вследствие того, что тонкие участки таких устройств обладали недостаточной прочностью и/или некоторыми дефектами, обусловленными неравномерностью толщины и низкими величинами давления разрыва. В результате тестов на проникновение эндотоксина наблюдали просачивание эндотоксина на внутреннюю сторону мембраны из полых волокон. Это происходило вследствие повышения содержания PVP во внешней поверхности мембраны из полых волокон, обусловленного отсутствием проведения промывки, что облегчало прохождение эндотоксина сквозь мембрану.

Устройство для очистки крови и Ageless(R) Z-200PT (производимый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) помещали в упаковку, обладающую кислородопроницаемостью 0,5 см³/(м² 24 час·атм) (20°C, 90% относительной влажности) и проницаемостью для водяного пара 3 г/(м² 24 ч·атм) (40°C, 90% относительной влажности), а внутреннюю атмосферу упаковки замещали газообразным азотом. После этого упаковку герметично запечатывали и оставляли выдерживаться в течение 12 часов при комнатной температуре, а затем подвергали воздействию γ-излучения величиной 25 кГр для стерилизации устройства для очистки крови. Содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляло 2,8 мас.%; относительная влажность вокруг мембраны из полых волокон составляла 70% относительной влажности (25°C); а концентрация кислорода в упаковке составляла 0,08%. В результате оценки получаемого устройства для очистки крови количество компонента, который вымывается из мембраны из полых волокон, составило 8 частей на миллион; количество поглощенного водного раствора перманганата калия составило 3 мл на 1 м² внутренней поверхности мембраны из полых волокон; а количество пероксида водорода, вымываемого из мембраны из полых волокон, которое выявляют после хранения устройства для очистки крови в течение 3 месяцев в атмосфере с температурой 25°C и 50% относительной влажности, составило 3 части на миллион. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

(Пример для сравнения 2)

При 50°C растворяли полимер простого эфира сульфона (SUMICAEXCEL(R)5200P, производимый SUMIKA CHEM TEX) (16 мас.%), поливинилпирролидон (KOLIDONE(R)K-90, производимый BASF) (6 мас.%), DMAc (75 мас.%) и воду (3 мас.%). Внутреннее пространство системы декомпрессировали вакуумным насосом вплоть до -500 мм рт.ст., а затем немедленно герметично запечатывали для того, чтобы не изменять состав образующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или т.п. Затем систему оставляли выдерживаться в обособленном состоянии в течение 15 минут. Эту процедуру повторяли трижды для дегазации образующего мембрану раствора. Этому раствору позволяли проходить через фильтр с размером пор 100 мкм, а затем выдавливали через нагретый до 60°C наконечник трубка-в-отверстии вместе с водным раствором DMAc (30 мас.%) в качестве образующего пустоты средства, который предварительно дегазировали в течение 2 ч при давлении -700 мм рт.ст. Получаемой полутвердой мембране из полых волокон позволяли проходить через сушильную камеру протяженностью 600 мм, которая закрыта от внешней среды вытягиваемой в виде нити пастой, а затем мембрану отверждали в водном растворе DMAc (концентрация: 10 мас.%) с температурой 60°C. Отверстие используемого наконечника трубка-в-отверстии обладало средней шириной 100 мкм, максимальной шириной 110 мкм и минимальной шириной 90 мкм; соотношение максимальной величины и минимальной величины ширины отверстия составляло 1,22; а коэффициент натяжения составлял 2,41. Абсолютная влажность сушильной камеры составляла 0,12 кг/кг в сухом воздухе. Для удаления растворителя и избытка гидрофильного полимера получаемой мембране из полых волокон позволяли в течение 45 с проходить через водяную баню с температурой 40°C, а затем немедленно сматывали во влажном состоянии и сушили воздухом при 50°C. Внутренний диаметр получаемой мембраны из полых волокон составлял 197,8 мкм, а толщина мембраны составляла 29,2 мкм. Содержание гидрофильного полимера в мембране из полых волокон составляло 7,4 мас.%.

Получаемые таким образом мембраны из полых волокон использовали для сборки устройства для очистки крови. Устройство для очистки крови заполняли чистой водой и подвергали воздействию γ-излучения при величине поглощаемой дозы 25 кГр для сшивки гидрофильного полимера. После воздействия γ-излучения мембраны из полых волокон вырезали из устройства для очистки крови и подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 12 частей на миллион. Это происходило вследствие недостаточной промывки мембран из полых волокон. Устройства для очистки крови наполняли сжатым воздухом при давлении 0,1 МПа для отбора устройств, для которых в течение 10 секунд наблюдали снижение давления на 30 мм водного столба или менее, и такие устройства использовали в тестах. В тестах на просачивание крови, в которых использовали бычью кровь, кровь просачивалась в двух устройствах из 30 устройств. Предполагали, что это было обусловлено возникновением микроотверстий и/или разрыва мембран вследствие низкой неравномерности и слишком больших размеров пор внешних поверхностей мембран. В результате тестов на проникновение эндотоксина наблюдали просачивание эндотоксина с наружной стороны полых волокон в их внутреннее пространство. Предполагали, что проникновению эндотоксина способствовало более высокое содержание PVP во внешней поверхности мембраны и более высокая доля площадей пор мембраны. Последующую стерилизацию не проводили вследствие большого количества вымываемого PVP, выявленного до стерилизации радиоактивным облучением. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

(Пример 2)

При 50°C растворяли полимер простого эфира сульфона (SUMIKAEXCEL(R)4800P, производимый SUMIKA Chem Tex Co., Ltd.) (18 мас.%), поливинилпирролидон (COLIDONE(R)K-90, производимый BASF) (3,5 мас.%), диметилацетамид (DMAc) (73,5 мас.%) и воду (5 мас.%). Затем систему вакуумировали вакуумным насосом вплоть до -700 мм рт.ст. После этого систему немедленно герметично запечатывали для того, чтобы не изменять состав образующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или т.п., и оставляли систему выдерживаться в течение 10 мин в обособленном состоянии. Эту процедуру повторяли трижды для дегазации образующего мембрану раствора. Этому раствору позволяли проходить через расположенные на двух уровнях фильтры, каждый с размером пор 15 мкм, а затем выдавливали через нагретый до 70°C наконечник трубка-в-отверстии вместе с водным раствором DMAc (50 мас.%) в качестве образующего пустоты средства, который предварительно дегазировали в течение 2 ч при давлении -700 мм рт.ст. Затем полутвердой мембране из полых волокон позволяли проходить через воздушную прослойку протяженностью 300 мм, которая была закрыта от атмосферного воздуха вытягиваемой в виде нити пастой, а затем мембрану отверждали в воде с температурой 60°C. Отверстие используемого наконечника трубка-в-отверстии имело среднюю ширину 45 мкм, максимальную ширину 45,5 мкм и минимальную ширину 44,5 мкм, а соотношение максимальной величины и минимальной величины ширины отверстия составляло 1,02. Коэффициент натяжения составлял 1,06. Абсолютная влажность сушильной камеры составляла 0,12 кг/кг в сухом воздухе. Для удаления растворителя и избытка гидрофильного полимера мембране из полых волокон, извлеченной из бани для отверждения, позволяли в течение 45 с проходить через водяную баню для промывки при температуре 85°C. После этого получаемую мембрану сворачивали в бухту. У вращающихся барабанов, используемых для изменения направления волокна на стадии вытягивания, были отполированы их поверхности, а у всех стационарных направляющих устройств их поверхности были матированы.

Бухту из приблизительно 10000 мембран из полых волокон, получаемых, как указано выше, упаковывали в такую же полиэтиленовую пленку, как используемая в примере 1, а затем погружали и промывали в течение 30 минут в водном растворе изопропанола (40% об.) с температурой 30°C. Эту процедуру повторяли дважды, а затем бухту мембран промывали водой, которой замещали водный раствор изопропанола. После завершения промывки бухту мембран сушили в потоке азота с температурой 60°C. Внутренний диаметр получаемой мембраны составлял 198 мкм, а ее толщина составляла 29 мкм. В мембране из полых волокон измеряли содержание гидрофильного полимера. В результате его содержание составило 7,3 мас.%. Применяя полученные таким образом мембраны из полых волокон, собирали устройство для очистки крови и использовали в тесте на утечку. В результате не наблюдали дефектов адгезии, обусловленных слипанием мембран из полых волокон. Устройство для очистки крови использовали в следующем анализе в отсутствии сшивки гидрофильного полимера. Из устройства для очистки крови, на которое не воздействовали γ-излучением, вырезали мембраны из полых волокон и подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 6 частей на миллион, что было оценено как хороший результат. Кроме того, извлекали из устройства для очистки крови мембраны из полых волокон и наблюдали с использованием микроскопа их внешние поверхности. В результате не наблюдали каких-либо дефектов, например трещин или т.п. В тесте на просачивание крови ни для какой из мембран не наблюдали просачивание эритроцитов. В результате теста на проникновение эндотоксина количество эндотоксина, просочившегося с наружной стороны полых волокон в их внутреннее пространство, было более низким, чем предельная величина регистрации, что не является проблемным уровнем.

Устройство для очистки крови и Ageless(R) Z-200PT (производимый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) помещали в упаковку, обладающую кислородопроницаемостью 0,5 см³/(м² 24 ч·атм) (20°C, 90% относительной влажности) и проницаемостью для водяного пара 3 г/(м² 24 ч·атм) (40°C, 90% относительной влажности), а внутреннюю атмосферу упаковки замещали газообразным азотом. После этого упаковку герметично запечатывали и оставляли выдерживаться в течение 36 часов при комнатной температуре, а затем подвергали воздействию γ-излучения величиной 25 кГр для стерилизации устройства для очистки крови. Содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляло 2,2 мас.%; относительная влажность вокруг мембраны из полых волокон составляла 60% относительной влажности (25°C); а концентрация кислорода в упаковке составляла 0,03%. В результате оценки получаемого устройства для очистки крови количество компонента, который вымывается из мембраны из полых волокон, составило 8 частей на миллион; количество поглощенного водного раствора перманганата калия составило 2 мл на 1 м² внутренней поверхности мембраны из полых волокон; а количество пероксида водорода, вымываемого из мембраны из полых волокон, которое выявляют после хранения устройства для очистки крови в течение 3 месяцев в атмосфере с температурой 25°C и относительной влажностью 50%, составило 2 части на миллион. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

(Пример для сравнения 3)

При 50°C растворяли полимер простого эфира сульфона (SUMICAEXCEL(R)7800P, производимый Sukika Chem Tex Co., Ltd.) (22 мас.%), поливинилпирролидон (KOLIDONE(R)K-30, производимый BASF) (9 мас.%), DMAc (66 мас.%) и воду (3 мас.%). Внутреннее пространство системы декомпрессировали вакуумным насосом вплоть до -350 мм рт.ст., а затем немедленно герметично запечатывали для того, чтобы не изменять состав образующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или т.п., и оставляли в обособленном состоянии выдерживаться в течение 30 мин. Эту процедуру повторяли дважды для дегазации образующего мембрану раствора. Получаемому раствору позволяли проходить через расположенные на двух уровнях фильтры, каждый с размером пор 30 мкм, а затем выдавливали через нагретый до 50°C наконечник трубка-в-отверстии вместе с водным раствором DMAc (50 мас.%) в качестве образующего пустоты средства, который предварительно дегазировали при пониженном давлении. Получаемой полутвердой мембране из полых волокон позволяли проходить через воздушную прослойку протяженностью 300 мм, которая была закрыта от атмосферного воздуха вытягиваемой в виде нити пастой, а затем мембрану отверждали в воде с температурой 50°C. Отверстие используемого наконечника трубка-в-отверстии обладало средней шириной 45 мкм, максимальной шириной 45,5 мкм и минимальной шириной 44,5 мкм; соотношение максимальной величины и минимальной величины ширины отверстия составляло 1,02; а коэффициент натяжения составлял 1,06. Абсолютная влажность сушильной камеры составляла 0,7 кг/кг в сухом воздухе. Для удаления растворителя и избытка гидрофильного полимера мембране из полых волокон, извлеченной из указанной выше бани, позволяли в течение 45 с проходить через водяную баню при температуре 40°C, а затем сворачивали. Полученную таким образом бухту из 10000 мембран из полых волокон немедленно сушили воздухом при температуре 40°C в отсутствии промывки. Внутренний диаметр получаемой мембраны из полых волокон составлял 199,5 мкм, а ее толщина составляла 29,0 мкм. Содержание гидрофильного полимера в мембране из полых волокон составляло 7,7 мас.%.

После сушки некоторые мембраны из полых волокон в бухте прилипали одна к другой. Таким образом, при сборке устройства для очистки крови с использованием таких мембран из полых волокон клейкая смола не была эффективно вставлена между каждой мембраной из полых волокон в их концевых участках. Соответственно, собрать устройство для очистки крови было невозможно. Результаты анализов представлены в таблице 1.

(Пример для сравнения 4)

Такому же образующему мембрану раствору, как используемый в примере 1, позволяли проходить через расположенные на двух уровнях фильтры, с размером пор 30 мкм и 15 мкм соответственно, а затем выдавливали через нагретый до 80°C наконечник трубка-в-отверстии вместе с водным раствором DMAc (60 мас.%) в качестве образующего пустоты средства, который предварительно дегазировали при пониженном давлении. Получаемой полутвердой мембране из полых волокон позволяли проходить через сушильную камеру протяженностью 400 мм, закрытую от атмосферного воздуха вытягиваемой в виде нити пастой, а затем мембрану отверждали в бане с водой, очищенной с использованием обратного осмоса, с температурой 70°C. Отверстие используемого наконечника трубка-в-отверстии обладало средней шириной 60 мкм, максимальной шириной 62 мкм и минимальной шириной 58 мкм; соотношение максимальной величины и минимальной величины ширины отверстия составляло 1,07; а коэффициент натяжения составлял 1,06. Абсолютная влажность сушильной камеры составляла 0,23 кг/кг в сухом воздухе. Извлеченную из указанной выше бани мембрану из полых волокон погружали на 45 с в водяную баню с температурой 60°C, а затем сворачивали и сушили в сушильном шкафу при температуре 70°C. Внутренний диаметр получаемой мембраны из полых волокон составлял 200 мкм, а ее толщина составляла 31 мкм. Содержание гидрофильного полимера в мембране из полых волокон составляло 6,3 мас.%.

Используя полученные таким образом мембраны из полых волокон, собирали устройство для очистки крови и подвергали тесту на утечку воздуха. В результате в склеенном участке устройства возникали пузыри. Было предположено, что дефект адгезии был обусловлен слипанием полых волокон. Из устройства для очистки крови, не подвергавшегося обработке для сшивки, вырезали мембраны из полых волокон и подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 12 частей на миллион. Было предположено, что этот результат обусловлен недостаточной промывкой мембран из полых волокон и несшитым гидрофильным полимером. Такие устройства для очистки крови наполняли сжатым воздухом при давлении 0,1 МПа для отбора устройств, для которых в течение 10 с наблюдали снижение давления на 30 мм водного столба или менее, и такие устройства использовали в тестах. В результате теста на просачивание крови, в котором использовали бычью кровь, просачивания эритроцитов не выявили. В результате теста на проникновение эндотоксина концентрация эндотоксина в фильтрате составила 10 единиц эндотоксина/л, что являлось в некоторой степени высокой величиной. Последующую стерилизацию не проводили вследствие большого количества вымываемого PVP, выявленного до стерилизации радиоактивным облучением, и вследствие проблемы с проникновением эндотоксина. Результаты анализа устройства для очистки крови представлены в таблице 1.

(Пример для сравнения 5)

При 50°C растворяли полимер простого эфира сульфона (SUMIKAEXCEL(R)5200P, производимый Sukika Chem Tex., Co., Ltd.) (17 мас.%), поливинилпирролидон (KOLIDONE(R)K-90, производимый BASF) (7,5 мас.%), DMAc (72,5 мас.%) и воду (3 мас.%). Внутреннее пространство системы декомпрессировали вакуумным насосом вплоть до -500 мм рт.ст., а затем немедленно герметично запечатывали для того, чтобы не изменять состав образующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или т.п., и затем оставляли в обособленном состоянии выдерживаться в течение 30 мин. Эту процедуру повторяли трижды для дегазации образующего мембрану раствора. Получаемый раствор, который образует мембрану, выдавливали через нагретый до 50°C наконечник трубка-в-отверстии вместе с водным раствором DMAc (75 мас.%) в качестве образующего пустоты средства, который предварительно дегазировали при пониженном давлении. Получаемой полутвердой мембране из полых волокон позволяли проходить через воздушную прослойку протяженностью 600 мм, закрытую от атмосферного воздуха вытягиваемой в виде нити пастой, а затем мембрану отверждали в воде с температурой 70°C. Отверстие используемого наконечника трубка-в-отверстии обладало средней шириной 60 мкм, максимальной шириной 64 мкм и минимальной шириной 56 мкм; соотношение максимальной величины и минимальной величины ширины отверстия составляло 1,14; а коэффициент натяжения составлял 1,06. Абсолютная влажность сушильной камеры составляла 0,17 кг/кг в сухом воздухе. Для удаления растворителя полученную мембрану из полых волокон промывали водой, а затем сворачивали для получения бухты из приблизительно 10000 мембран из полых волокон. Затем бухту мембран погружали на один час в водный раствор глицерина (30 мас.%) с температурой 50°C и сушили при 80°C. Внутренний диаметр получаемой мембраны из полых волокон составлял 197 мкм, а ее толщина составляла 30 мкм. Содержание гидрофильного полимера в мембране из полых волокон составляло 6,1 мас.%.

У полученной таким образом бухты мембран из полых волокон не наблюдали слипания полых волокон, поскольку поверхности мембран были покрыты глицерином. Однако устройство для очистки крови, собранное с использованием этой бухты мембран из полых волокон, не способно обеспечить достаточную безопасность вследствие высокого количества уретанового олигомера в концевых участках полых волокон. На устройство для очистки крови, наполненное водой, воздействовали γ-излучением при величине поглощаемой дозы 25 кГр. После воздействия γ-излучения мембраны из полых волокон вырезали из устройства для очистки крови и подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 13 частей на миллион. Было предположено, что этот результат обусловлен недостаточной промывкой мембран из полых волокон и влиянием глицерина в наполняющей жидкости, препятствующим сшивке гидрофильного полимера. Такие устройства для очистки крови наполняли сжатым воздухом при давлении 0,1 МПа для отбора устройств, для которых в течение 10 с наблюдали снижение давления на 30 мм водного столба или менее, и такие устройства использовали в тестах. В результате тестов на просачивание крови, в которых использовали бычью кровь, просачивание эритроцитов выявили в 4 устройствах из 30 устройств. Было предположено, что этот результат обусловлен низкой неравномерностью толщины и слишком большими размерами пор во внешних поверхностях мембран. В результате теста на проникновение эндотоксина концентрация эндотоксина, просочившегося с наружной стороны полых волокон в их внутреннее пространство, составила очень высокую величину. Было предположено, что этот результат обусловлен высокой долей площадей пор и большой площадью пор во внешних поверхностях мембран. Последующую стерилизацию не проводили вследствие большого количества вымываемого PVP, выявленного до стерилизации радиоактивным облучением, и вследствие высокого количества проникшего эндотоксина. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

(Пример 3)

При 50°C растворяли полисульфон (P-3500, производимый AMOKO) (18 мас.%), поливинилпирролидон (K-60, производимый BASF) (9 мас.%), DMAc (68 мас.%) и воду (5 мас.%), а затем систему вакуумировали вакуумным насосом вплоть до -300 мм рт.ст. После этого систему немедленно герметично запечатывали для того, чтобы не изменять состав образующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или т.п., и систему оставляли выдерживаться в обособленном состоянии в течение 15 мин. Эту процедуру повторяли трижды для дегазации образующего мембрану раствора. Этому раствору позволяли проходить через расположенные на двух уровнях фильтры, каждый с размером пор 15 мкм, а затем выдавливали через нагретый до 40°C наконечник трубка-в-отверстии вместе с водным раствором DMAc (35 мас.%) в качестве образующего пустоты средства, который предварительно дегазировали при пониженном давлении. Затем получаемой полутвердой мембране из полых волокон позволяли проходить через воздушную прослойку протяженностью 600 мм, закрытую от атмосферного воздуха вытягиваемой в виде нити пастой, а затем отверждали в воде с температурой 50°C. Отверстие используемого наконечника трубка-в-отверстии обладало средней шириной 60 мкм, максимальной шириной 61 мкм и минимальной шириной 59 мкм. Соотношение максимальной величины и минимальной величины ширины отверстия составляло 1,03; а коэффициент натяжения составлял 1,01. Абсолютная влажность сушильной камеры составляла 0,07 кг/кг в сухом воздухе. Для удаления растворителя и избытка гидрофильного полимера мембране из полых волокон, извлеченной из бани для отверждения, позволяли в течение 45 с проходить через водяную баню для промывки с температурой 85°C. После этого получаемую мембрану сворачивали для получения бухты из приблизительно 10000 мембран из полых волокон. Бухту мембран из полых волокон погружали в чистую воду и в течение одного часа промывали в автоклаве при температуре 121°C. После промывки бухту мембран упаковывали в такую же полиэтиленовую пленку, как используемая в примере 1, и сушили в потоке азота с температурой 45°C. У вращающихся барабанов, используемых для изменения направления волокна на стадии вытягивания, были отполированы их поверхности, а у всех стационарных направляющих устройств их поверхности были матированы. Внутренний диаметр получаемой мембраны составлял 201 мкм, а ее толщина составляла 43 мкм. В мембране из полых волокон измеряли содержание гидрофильного полимера. В результате его содержание составило 8,8 мас.%.

Из полученных мембран из полых волокон собирали устройство и использовали в тесте на утечку. В результате не выявляли дефектов адгезии, обусловленных слипанием полых волокон. Используя полученные таким образом мембраны из полых волокон, собирали устройство для очистки крови. Устройство для очистки крови заполняли водой, очищенной с использованием обратного осмоса, а затем подвергали воздействию γ-излучения при величине поглощаемой дозы 25 кГр для сшивки гидрофильного полимера. После воздействия γ-излучения мембраны из полых волокон вырезали из устройства для очистки крови и подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 7 частей на миллион, что не является проблемной величиной. Такие устройства для очистки крови наполняли сжатым воздухом при давлении 0,1 МПа для отбора устройств, для которых в течение 10 секунд наблюдали снижение давления на 30 мм водного столба или менее, рассматриваемых как продукты, удовлетворительно прошедшие тесты на утечку, и такие устройства использовали в следующих тестах. Кроме того, из устройства для очистки крови извлекали мембраны из полых волокон и исследовали с использованием микроскопа их внешние поверхности. В результате такие дефекты, как трещины или т.п., выявлены не были. Пропускали свежую бычью кровь, смешанную с лимонной кислотой, через устройство для очистки крови при объемной скорости потока 200 мл/минута и при скорости фильтрации 10 мл/минута. В результате просачивание эритроцитов выявлено не было. Количество эндотоксина, просочившегося с наружной стороны полых волокон в их внутреннее пространство, было более низким, чем предельная величина регистрации, что не является проблемным уровнем.

Устройство для очистки крови и Ageless(R) Z-200PT (производимый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) помещали в упаковку, обладающую кислородопроницаемостью 0,5 см³/(м² 24 ч· атм) (20°C, относительная влажность 90%) и проницаемостью для водяного пара 3 г/(м² 24 ч·атм) (40°C, относительная влажность 90%), а внутреннюю атмосферу упаковки замещали газообразным азотом. После этого упаковку герметично запечатывали и оставляли выдерживаться в течение 36 часов при комнатной температуре, а затем подвергали воздействию γ-излучения величиной 25 кГр для стерилизации устройства для очистки крови. Содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляло 3,1 мас.%; относительная влажность вокруг мембраны из полых волокон составляла 70% относительной влажности (25°C); а концентрация кислорода в упаковке составляла 0,05%. В результате оценки получаемого устройства для очистки крови количество компонента, который вымывается из мембраны из полых волокон, составило 6 частей на миллион; количество поглощенного водного раствора перманганата калия составило 2 мл на 1 м² внутренней поверхности мембраны из полых волокон; а количество вымываемого пероксида водорода, которое выявляют после хранения устройства для очистки крови в течение 3 месяцев в атмосфере с температурой 25°C и относительной влажностью 50%, составило 4 части на миллион. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

(Пример 4)

При 50°C растворяли полисульфон (P-1700, производимый AMOKO) (17 мас.%), поливинилпирролидон (K-60, производимый BASF) (5 мас.%), DMAc (68 мас.%) и воду (5 мас.%), а затем систему вакуумировали вакуумным насосом вплоть до -400 мм рт.ст. После этого систему немедленно герметично запечатывали для того, чтобы не изменять состав образующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или т.п., и систему оставляли выдерживаться в обособленном состоянии в течение 30 мин. Эту процедуру повторяли трижды для дегазации образующего мембрану раствора. Этому раствору позволяли проходить через расположенные на трех уровнях фильтры, каждый с размером пор 15 мкм, а затем выдавливали через нагретый до 40°C наконечник трубка-в-отверстии вместе с водным раствором DMAc (35 мас.%) в качестве образующего пустоты средства, который предварительно дегазировали при пониженном давлении. Затем получаемой полутвердой мембране из полых волокон позволяли проходить через воздушную прослойку протяженностью 600 мм, закрытую от атмосферного воздуха вытягиваемой в виде нити пастой, а затем отверждали в воде с температурой 50°C. Отверстие используемого наконечника трубка-в-отверстии имело среднюю ширину 60 мкм, максимальную ширину 61 мкм и минимальную ширину 59 мкм. Соотношение максимальной величины и минимальной величины ширины отверстия составляло 1,03; а коэффициент натяжения составлял 1,01. Абсолютная влажность сушильной камеры составляла 0,12 кг/кг в сухом воздухе. Для удаления растворителя и избытка гидрофильного полимера мембране из полых волокон, извлеченной из бани для отверждения, позволяли в течение 45 с проходить через водяную баню для промывки с температурой 85°C. После этого получаемую мембрану сворачивали для получения бухты из приблизительно 10000 мембран из полых волокон. Бухту мембран из полых волокон погружали в чистую воду и в течение одного часа промывали в автоклаве при температуре 121°C. После промывки бухту мембран упаковывали в полиэтиленовую пленку и сушили в потоке азота с температурой 45°C. У вращающихся барабанов, используемых для изменения направления волокна на стадии вытягивания, были отполированы их поверхности, а у всех стационарных направляющих устройств их поверхности были матированы. Внутренний диаметр получаемой мембраны из полых волокон составлял 201 мкм, а ее толщина составляла 46 мкм. В мембране из полых волокон измеряли содержание гидрофильного полимера. В результате его содержание составило 5,2 мас.%.

Из полученных мембран из полых волокон собирали устройство для применения в анализе и использовали в тесте на утечку. В результате не выявляли дефектов адгезии, обусловленных слипанием полых волокон. Используя полученные таким образом мембраны из полых волокон, собирали устройство для очистки крови. Устройство для очистки крови заполняли водой, очищенной с использованием обратного осмоса, а затем подвергали воздействию γ-излучения при величине поглощаемой дозы 25 кГр для сшивки гидрофильного полимера. После воздействия γ-излучения мембраны из полых волокон вырезали из устройства для очистки крови и подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 7 частей на миллион, что не является проблемной величиной. Такие устройства для очистки крови наполняли сжатым воздухом при давлении 0,1 МПа для отбора устройств, для которых в течение 10 с наблюдали снижение давления на 30 мм водного столба или менее, рассматриваемых как продукты, удовлетворительно прошедшие тесты на утечку, и такие устройства использовали в следующих тестах. Кроме того, из устройства для очистки крови извлекали мембраны из полых волокон и исследовали с использованием микроскопа их внешние поверхности. В результате такие дефекты, как трещины или т.п., выявлены не были. Позволяли свежей бычьей крови, смешанной с лимонной кислотой, проходить через устройство для очистки крови при объемной скорости потока 200 мл/мин и при скорости фильтрации 10 мл/мин. В результате просачивание эритроцитов выявлено не было. Количество эндотоксина, просочившегося с наружной стороны полых волокон в их внутреннее пространство, было более низким, чем предельная величина регистрации, что не является проблемным уровнем.

Устройство для очистки крови и Ageless(R) Z-200PT (производимый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) помещали в упаковку, обладающую кислородопроницаемостью 0,5 см³/(м² 24 ч·атм) (20°C, относительная влажность 90%) и проницаемостью для водяного пара 3 г/(м² 24 ч·атм) (40°C, относительная влажность 90%), а внутреннюю атмосферу упаковки замещали газообразным азотом. После этого упаковку герметично запечатывали и оставляли выдерживаться в течение 36 часов при комнатной температуре, а затем подвергали воздействию γ-излучения величиной 25 кГр для стерилизации устройства для очистки крови. Содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляло 2,9 мас.%; относительная влажность вокруг мембраны из полых волокон составляла 70% относительной влажности (25°C); а концентрация кислорода в упаковке составляла 0,05%. В результате оценки получаемого устройства для очистки крови количество компонента, который вымывается из мембраны из полых волокон, составило 4 части на миллион; количество поглощенного водного раствора перманганата калия составило 1 мл на 1 м² внутренней поверхности мембраны из полых волокон; а количество вымываемого пероксида водорода, которое выявляют после хранения устройства для очистки крови в течение 3 месяцев в атмосфере с температурой 25°C и относительной влажностью 50%, составило 6 частей на миллион. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

(Пример 5)

Мембраны из полых волокон получали тем же способом, как в примере 1. Из этих мембран из полых волокон собирали устройство для очистки крови и затем подвергали тесту на утечку. В результате не выявляли дефектов адгезии, обусловленных слипанием мембран из полых волокон. Последующему анализу устройство для очистки крови подвергали в отсутствии сшивки гидрофильного полимера. Из устройства для очистки крови, на которое не воздействовали γ-излучением, вырезали мембраны из полых волокон и подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 6 частей на миллион, что являлось удовлетворительной величиной. Мембраны из полых волокон извлекали из устройства для очистки крови и исследовали с использованием микроскопа внешние поверхности мембран из полых волокон. В результате такие дефекты, как трещины или т.п., выявлены не были. В тесте на просачивание крови, в котором использовали бычью кровь, просачивания эритроцитов не наблюдали. В тесте на проникновение эндотоксина количество эндотоксина, просочившегося с наружной стороны мембран из полых волокон в их внутреннее пространство, было более низким, чем предельная величина регистрации, что не является проблемным уровнем.

Устройство для очистки крови помещали в упаковку, обладающую кислородопроницаемостью 0,5 см³/(м² 24 ч·атм) (20°C, относительная влажность 90%) и проницаемостью для водяного пара 3 г/(м² 24 ч·атм) (40°C, относительная влажность 90%), а внутреннюю атмосферу упаковки замещали газообразным азотом. После этого упаковку герметично запечатывали, а затем подвергали воздействию γ-излучения величиной 25 кГр для стерилизации устройства для очистки крови. Содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляло 3,7 мас.%; относительная влажность вокруг мембраны из полых волокон составляла 45% относительной влажности (25°C); а концентрация кислорода в упаковке составляла 0,08%. В результате оценки получаемого устройства для очистки крови количество компонента, который вымывается из мембраны из полых волокон, составило 7 частей на миллион; количество поглощенного водного раствора перманганата калия составило 4 мл на 1 м² внутренней поверхности мембраны из полых волокон; а количество вымываемого пероксида водорода, которое выявляют после хранения устройства для очистки крови в течение 3 месяцев в атмосфере с температурой 25°C и относительной влажностью 50%, составило 7 частей на миллион. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

(Пример 6)

Бухту мембран из полых волокон получали из такого же вытягиваемого в виде нити раствора в тех же условиях вытягивания, как и в примере 1. Из бухты этих мембран из полых волокон собирали устройство для очистки крови, являвшееся таким же, как устройство в примере 1, а затем подвергали тесту на утечку. В результате не выявляли дефектов адгезии, обусловленных слипанием мембран из полых волокон. Последующему анализу устройство для очистки крови подвергали при отсутствии сшивки гидрофильного полимера. Из устройства для очистки крови, на которое не воздействовали γ-излучением, вырезали мембраны из полых волокон и подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 6 частей на миллион, что являлось удовлетворительной величиной. Мембраны из полых волокон извлекали из устройства для очистки крови и исследовали с использованием микроскопа внешние поверхности мембран из полых волокон. В результате такие дефекты, как трещины или т.п., выявлены не были. В тесте на просачивание крови, в котором использовали бычью кровь, просачивания эритроцитов не наблюдали. В тесте на проникновение эндотоксина количество эндотоксина, просочившегося с наружной стороны мембран из полых волокон в их внутреннее пространство, было более низким, чем предельная величина регистрации, что не является проблемным уровнем.

Устройство для очистки крови и Ageless(R) Z-200PT (производимый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) помещали в упаковку, обладающую кислородопроницаемостью 0,5 см³/(м² 24 ч·атм) (20°C, относительная влажность 90%) и проницаемостью для водяного пара 3 г/(м² 24 ч·атм) (40°C, относительная влажность 90%), а внутреннюю атмосферу упаковки замещали газообразным азотом. После этого упаковку герметично запечатывали и оставляли выдерживаться в течение 36 часов при комнатной температуре, а затем подвергали воздействию γ-излучения величиной 25 кГр для стерилизации устройства для очистки крови. Содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляло 0,3 мас.%; относительная влажность вокруг мембраны из полых волокон составляла 80% относительной влажности (25°C); а концентрация кислорода в упаковке составляла 0,04%. В результате оценки получаемого устройства для очистки крови количество компонента, который вымывается из мембраны из полых волокон, составило 6 частей на миллион; количество поглощенного водного раствора перманганата калия составило 2 мл на 1 м² внутренней поверхности мембраны из полых волокон; а количество вымываемого пероксида водорода, которое выявляют после хранения устройства для очистки крови в течение 3 месяцев в атмосфере с температурой 25°C и относительной влажностью 50%, составило 4 части на миллион. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

(Пример для сравнения 6)

Бухту мембран из полых волокон получали из такого же вытягиваемого в виде нити раствора в тех же условиях вытягивания, как и в примере 1. Из бухты этих мембран из полых волокон собирали устройство для очистки крови, являвшееся таким же, как устройство в примере 1, а затем подвергали тесту на утечку. В результате не выявляли дефектов адгезии, обусловленных слипанием мембран из полых волокон. Последующему анализу устройство для очистки крови подвергали при отсутствии сшивки гидрофильного полимера. Из устройства для очистки крови, на которое не воздействовали γ-излучением, вырезали мембраны из полых волокон и подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 6 частей на миллион, что являлось удовлетворительной величиной. Мембраны из полых волокон извлекали из устройства для очистки крови и исследовали с использованием микроскопа внешние поверхности мембран из полых волокон. В результате такие дефекты, как трещины или т.п., выявлены не были. В тесте на просачивание крови, в котором использовали бычью кровь, просачивания эритроцитов не наблюдали. В тесте на проникновение эндотоксина количество эндотоксина, просочившегося с наружной стороны мембран из полых волокон в их внутреннее пространство, было более низким, чем предельная величина регистрации, что не является проблемным уровнем.

Устройство для очистки крови и Ageless(R) Z-200PT (производимый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) помещали в упаковку, обладающую кислородопроницаемостью 0,5 см³/(м² 24 ч·атм) (20°C, относительная влажность 90%) и проницаемостью для водяного пара 3 г/(м² 24 ч·атм) (40°C, относительная влажность 90%), а внутреннюю атмосферу упаковки замещали газообразным азотом. После этого упаковку герметично запечатывали и оставляли выдерживаться в течение 36 часов при комнатной температуре, а затем подвергали воздействию γ-излучения величиной 25 кГр для стерилизации устройства для очистки крови. Содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляло 2,2 мас.%; относительная влажность вокруг мембраны из полых волокон составляла 35% относительной влажности (25°C); а концентрация кислорода в упаковке составляла 0,03%. В результате оценки получаемого устройства для очистки крови количество компонента, который вымывается из мембраны из полых волокон, составило 15 частей на миллион; количество поглощенного водного раствора перманганата калия составило 6 мл на 1 м² внутренней поверхности мембраны из полых волокон; а количество вымываемого пероксида водорода, которое выявляют после хранения устройства для очистки крови в течение 3 месяцев в атмосфере с температурой 25°C и относительной влажностью 50%, составило 13 частей на миллион. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

(Пример для сравнения 7)

Бухту мембран из полых волокон получали из такого же вытягиваемого в виде нити раствора в тех же условиях вытягивания, как и в примере 1. Из бухты этих мембран из полых волокон собирали устройство для очистки крови, являвшееся таким же, как устройство в примере 1, а затем подвергали тесту на утечку. В результате не выявляли дефектов адгезии, обусловленных слипанием мембран из полых волокон. Последующему анализу устройство для очистки крови подвергали при отсутствии сшивки гидрофильного полимера. Из устройства для очистки крови, на которое не воздействовали γ-излучением, вырезали мембраны из полых волокон и подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 6 частей на миллион, что являлось удовлетворительной величиной. Мембраны из полых волокон извлекали из устройства для очистки крови и исследовали с использованием микроскопа внешние поверхности мембран из полых волокон. В результате такие дефекты, как трещины или т.п., выявлены не были. В тесте на просачивание крови, в котором использовали бычью кровь, просачивания эритроцитов не наблюдали. В тесте на проникновение эндотоксина количество эндотоксина, просочившегося с наружной стороны мембран из полых волокон в их внутреннее пространство, было более низким, чем предельная величина регистрации, что не является проблемным уровнем.

Устройство для очистки крови и TAMOTSU(R) (производимый Ohji Takku K.K.) помещали в упаковку, обладающую кислородопроницаемостью 0,5 см³/(м² 24 ч·атм) (20°C, относительная влажность 90%) и проницаемостью для водяного пара

3 г/(м² 24 ч·атм) (40°C, относительная влажность 90%), а внутреннюю атмосферу упаковки замещали газообразным азотом. После этого упаковку герметично запечатывали и оставляли выдерживаться в течение 36 часов при комнатной температуре, а затем подвергали воздействию γ-излучения величиной 25 кГр для стерилизации устройства для очистки крови. Содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляло 1,6 мас.%; относительная влажность вокруг мембраны из полых волокон составляла 30% относительной влажности (25°C); а концентрация кислорода в упаковке составляла 0,12%. В результате оценки получаемого устройства для очистки крови количество компонента, который вымывается из мембраны из полых волокон, составило 18 частей на миллион; количество поглощенного водного раствора перманганата калия составило 7 мл на 1 м² внутренней поверхности мембраны из полых волокон; а количество вымываемого пероксида водорода, которое выявляют после хранения устройства для очистки крови в течение 3 месяцев в атмосфере с температурой 25°C и относительной влажностью 50%, составило 22 части на миллион. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

(Пример для сравнения 8)

Бухту мембран из полых волокон получали из такого же вытягиваемого в виде нити раствора в тех же условиях вытягивания, как и в примере 1. Из бухты этих мембран из полых волокон собирали устройство для очистки крови, являвшееся таким же, как устройство в примере 1, а затем подвергали тесту на утечку. В результате не выявляли дефектов адгезии, обусловленных слипанием мембран из полых волокон. Последующему анализу устройство для очистки крови подвергали при отсутствии сшивки гидрофильного полимера. Из устройства для очистки крови, на которое не воздействовали γ-излучением, вырезали мембраны из полых волокон и подвергали тесту на вымывание. В результате количество вымываемого PVP составило 6 частей на миллион, что являлось удовлетворительной величиной. Мембраны из полых волокон извлекали из устройства для очистки крови и исследовали с использованием микроскопа внешние поверхности мембран из полых волокон. В результате такие дефекты, как трещины или т.п., выявлены не были. В тесте на просачивание крови, в котором использовали бычью кровь, просачивания эритроцитов не наблюдали. В тесте на проникновение эндотоксина количество эндотоксина, просочившегося с наружной стороны мембран из полых волокон в их внутреннее пространство, было более низким, чем предельная величина регистрации, что не является проблемным уровнем.

Устройство для очистки крови и Ageless(R) Z-200PT (производимый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) помещали в упаковку, обладающую кислородопроницаемостью 10 см³/(м² 24 ч·атм) (20°C, относительная влажность 90%) и проницаемостью для водяного пара 15 г/(м² 24 ч·атм) (40°C, относительная влажность 90%), а внутреннюю атмосферу упаковки замещали газообразным азотом. После этого упаковку герметично запечатывали и оставляли выдерживаться в течение 36 часов при комнатной температуре, а затем подвергали воздействию γ-излучения величиной 25 кГр для стерилизации устройства для очистки крови. Содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляло 2,2 мас.%; относительная влажность вокруг мембраны из полых волокон составляла 50% относительной влажности (25°C); а концентрация кислорода в упаковке составляла 16,2%. В результате оценки получаемого устройства для очистки крови количество компонента, который вымывается из мембраны из полых волокон, составило 226 частей на миллион; количество поглощенного водного раствора перманганата калия составило 15 мл на 1 м² внутренней поверхности мембраны из полых волокон; а количество вымываемого пероксида водорода, которое выявляют после хранения устройства для очистки крови в течение 3 месяцев в атмосфере с температурой 25°C и относительной влажностью 50%, составило 511 частей на миллион. Было предположено, что это событие происходило вследствие отсутствия снижения концентрации кислорода в системе, и подобный результат наблюдали, когда использовали герметично запечатанную упаковку из примера 2 и когда устанавливали величину времени нахождения поглотителя кислорода в упаковке, составляющую 8 часов. Результаты других анализов представлены в таблице 1.

[Таблица 1]

Таблица 1 (часть 1)

Таблица 1 (часть 2)

Таблица 1 (часть 3)

ПРИМЕНЕНИЕ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ

Устройства для очистки крови по настоящему изобретению обладают высокой надежностью в отношении безопасности и стабильности функционирования и имеют высокую водопроницаемость, приемлемую для лечения хронической почечной недостаточности. Устройства для очистки крови по первичному изобретению могут быть использованы в сухом состоянии, и поэтому они легки по массе и не имеют недостатков замороженного состояния, и, таким образом, они представляют собой высокопроизводительные устройства для очистки крови, легкие в ручном использовании. В то же время устройства для очистки крови по настоящему изобретению способны ингибировать вымывание компонентов, представляющих собой чужеродные вещества для организма человека, и, таким образом, они являются безопасными в качестве медицинских устройств.

Группа изобретений относится к медицине. Раскрыты способ изготовления устройства, устройство для очистки крови в виде водопроницаемых мембран из полых волокон и способ его стерилизации. Устройство содержит мембраны из полых волокон из гидрофобного полимера. Каждая мембрана включает гидрофильный полимер в количестве от 25 до 50 мас.% и имеет долю площадей пор в своей внешней поверхности от 8 до 25%, а также обладает степенью неравномерности толщины 0,6 или более, толщиной от 10 до 60 мкм и давлением разрыва от 0,5 до 2 МПа. Способ включает стадию воздействия радиоактивным излучением на указанное устройство для очистки крови с водопроницаемостью от 150 до 2000 мл/м²/час/мм рт.ст. в таких условиях, что концентрация кислорода в атмосфере, окружающей мембраны из полых волокон, составляет от 0,001% включительно до 0,1% включительно, а содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляет от 0,2 мас.% включительно до 7 мас.% включительно. Технический результат состоит в упрощении сборки устройства и повышении безопасности очистки крови. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ изготовления устройства для очистки крови в виде водопроницаемых мембран из полых волокон, содержащего мембраны из полых волокон из гидрофобного полимера, где каждая мембрана включает гидрофильный полимер, причем указанная мембрана из полых волокон содержит гидрофильный полимер в количестве от 25 до 50 мас.% и имеет долю площадей пор в своей внешней поверхности от 8 до 25%, а также обладает степенью неравномерности толщины 0,6 или более, толщиной от 10 до 60 мкм и давлением разрыва от 0,5 до 2 МПа, где указанный способ содержит стадию воздействия радиоактивным излучением на указанное устройство для очистки крови с водопроницаемостью от 150 до 2000 мл/м²/ч/мм рт.ст. в таких условиях, что концентрация кислорода в атмосфере, окружающей мембраны из полых волокон, составляет от 0,001% включительно до 0,1% включительно, а содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляет от 0,2 мас.% включительно до 7 мас.% включительно.

2. Способ по п.1, где радиоактивному облучению подвергают устройство для очистки крови, герметично запечатанное в упаковке.

3. Способ по п.1 или 2, где радиоактивное облучение проводят по истечении 10 или более часов после помещения поглотителя кислорода в упаковку.

4. Способ по п.2, где радиоактивное облучение проводят в условиях внутренней атмосферы упаковки с относительной влажностью более чем 40% при 25°С.

5. Способ по п.1, где количество пероксида водорода, экстрагируемого из мембран из полых волокон, которые извлекают из устройства для очистки крови по истечении 3 месяцев после воздействия радиоактивным излучением, составляет 10 млн^-1 миллион или менее.

6. Способ по п.1, где содержание гидрофильного полимера относительно общего количества гидрофобного полимера и гидрофильного полимера составляет от 1 до 20 мас.%.

7. Устройство для очистки крови, выполненное в виде водопроницаемых мембран из полых волокон, содержащее мембраны из полых волокон из гидрофобного полимера, где каждая мембрана включает гидрофильный полимер, причем указанная мембрана из полых волокон содержит гидрофильный полимер в количестве от 25 до 50 мас.% и имеет долю площадей пор в своей внешней поверхности от 8 до 25%, а также обладает степенью неравномерности толщины 0,6 или более, толщиной от 10 до 60 мкм и давлением разрыва от 0,5 до 2 МПа, при этом указанное устройство для очистки крови имеет водопроницаемость от 150 до 2000 мл/м² /ч/мм рт.ст. и содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы от 0,2 мас.% включительно до 7 мас.% включительно после обработки устройства радиоактивным облучением при концентрации кислорода в атмосфере, окружающей мембрану из полых волокон, составляющей от 0,001% включительно до 0,1% включительно.

8. Устройство по п.7, где подвергаемое радиоактивному облучению устройство для очистки крови герметично запечатано в упаковке.

9. Устройство по п.7 или 8, где внутренняя атмосфера устройства для очистки крови и/или атмосфера, окружающая мембраны из полых волокон, представляет/ют собой инертный газ.

10. Устройство по п.8, где в упаковке размещен поглотитель кислорода, причем указанное радиоактивное облучение проводится по истечении 10 или более часов после помещения поглотителя кислорода в упаковку.

11. Устройство по п.10, где поглотитель кислорода выполнен с возможностью высвобождения влаги.

12. Устройство по п.8, где упаковка имеет внутреннюю атмосферу с относительной влажностью более чем 40% при 25°С при проведении радиоактивного облучения.

13. Устройство по п.7, где количество водного раствора перманганата калия
(2,0·10^-3 моль/л), поглощаемое при титровании вымываемого компонента в 10 мл исходной промывочной жидкости для устройства для очистки крови после воздействия радиоактивного излучения, составляет 5 мл или менее на 1 м² внутренней поверхности мембраны из полых волокон.

14. Устройство по п.7, где количество пероксида водорода, экстрагируемого из мембран из полых волокон, составляет 10 млн^-1 или менее после извлечения из устройства для очистки крови по истечении 3 месяцев после воздействия радиоактивным излучением.

15. Устройство по п.8, где проницаемость для кислорода указанной упаковки составляет 1 см³/(м² 24 ч атм) или менее (20°С, относительная влажность 90%).

16. Устройство по п.8, где проницаемость указанной упаковки для водяного пара составляет 5 г/(м² 24 ч атм) или менее (40°С, относительная влажность 90%).

17. Устройство по п.7, где содержание гидрофильного полимера относительно общего количества гидрофобного полимера и гидрофильного полимера составляет от 1 до 20 мас.%.

18. Устройство по п.7, где указанный гидрофобный полимер представляет собой полимер на основе полисульфона.

19. Устройство по п.7, где указанный гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон.

20. Устройство по п.7, где указанный гидрофильный полимер является сшитым и нерастворимым.

21. Способ стерилизации устройства для очистки крови в виде водопроницаемых мембран из полых волокон, содержащего мембраны из полых волокон из гидрофобного полимера, где каждая мембрана включает гидрофильный полимер, причем указанный способ включает стадию предварительной упаковки устройства и затем радиоактивного облучения указанного устройства при условии, что концентрация кислорода в атмосфере, окружающей мембраны из полых волокон, составляет от 0,001% включительно до 0,1% включительно, а содержание влаги в мембране из полых волокон относительно ее массы составляет от 0,2 мас.% включительно до 7 мас.% включительно.