Способ радионуклидной диагностики рака предстательной железы Российский патент 2022 года по МПК A61B6/03 A61K51/08 A61K103/10 

Изобретение относится к медицине, в частности, к радионуклидной диагностике злокачественных новообразований предстательной железы методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

На сегодняшний день перспективными радиофармпрепаратами (РФП) для диагностики рака предстательной железы являются меченные радиоактивными изотопами антагонисты гастрин высвобождающего пептидного рецептора (GRPR), который также известен, как рецептор бомбезина второго типа. Гиперэкспрессия GRPR постепенно увеличивается при канцерогенезе предстательной железы, от простатической интраэпителиальной неоплазии (PIN) до рака предстательной железы. При этом в нормальной ткани предстательной железы и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы GRPR проявляет лишь небольшую экспрессию. [Bogdan Mitran, Helge Thisgaard. 2017]. Markwalder et al. показали, что во всех случаях первичной инвазивной аденокарциномы предстательной железы была обнаружена гиперэкспрессия GRPR [R Markwalder, J С Reubi. 1999].

В настоящее время растет интерес к диагностике рака предстательной железы с использованием новых препаратов, обладающих тропностью к рецепторам гастрин-релизинг пептида. В последние годы было проведено несколько исследований по изучению GRPR при раке простаты на ПЭТ КТ [Bodei L, Ferrari М, Nunn А., 2007; Dumont RA, Tama M, Braun F, 2013; Wieser G, Mansi R, Grosu AL, 2014; Liu Y, Ни X, Liu H, 2013; Mansi R, Abiraj K, Wang X, 2015].

Было разработано несколько специфичных для GRPR радиоактивных индикаторов, их разделяют на агонисты и антагонисты гастрин высвобождающих рецепторов. Преимущество антагонистов заключается в том, что они позволяют избежать побочных эффектов, вызванных запуском клеточных сигнальных путей. Более того, плотность сайтов связывания антагонистов выше, чем у агонистов, что приводит к лучшему соотношению концентрации препарата в опухоли к нормальной ткани.

Наиболее близким способом диагностики рака предстательной железы к предлагаемому способу является способ с применением метода позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) с 68Ga-RM26 [Zhang et al. PET Using a GRPR Antagonist 68Ga-RM26 in Healthy Volunteers and Prostate Cancer Patients J Nucl Med 2018; 59:922-928 DOI: 10.2967/jnumed. 117.198929].

Несмотря на высокую диагностическую информативность метода ПЭТ, его широкое применение в России ограничено из-за высокой стоимости, а также малой распространенности ПЭТ-центров. Так ориентировочная стоимость строительства ПЭТ-центра составляет около 1 миллиарда рублей. В данное время в России функционируют около 40 центров позитронно-эмиссионной томографии, половина которых расположены в Москве и Санкт-Петербурге.

Вместе с тем, в стране существует более 250 центров, оснащенных гамма-камерами для проведения однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), где диагностика чаще всего осуществляется с использованием РФП на основе наиболее доступного для медицины радионуклида короткоживущего (T_1/2=6,02 ч) технеция-99 м (^99mTc). Как правило, технециевые РФП изготавливаются в виде стандартных наборов реагентов (лиофилизатов) к генератору технеция-99 м, которые представляют собой смеси, приготовленные методом сублимационной сушки при низких температурах [Лыков А.В. Сублимационная сушка // В кн.: Теория сушки. - М., Энергия. -1968. - С. 334 - 362]. При их смешивании с элюатом технеция-99 м (раствор натрия пертехнетата, ^99mTc), выделенного из генератора, получается готовый РФП с заданными свойствами. Срок годности лиофилизатов обычно составляет 1 год.

Новый технический результат - повышение доступности, эффективности, точности и информативности способа.

Для достижения нового технического результата в способе радионуклидной диагностики рака предстательной железы, включающем введение радиофармацевтического препарата с последующим проведением сцинтиграфии, пациенту вводят радиофармацевтический препарат на основе меченного технецием-99m maSSS-PEG2-RM26 (^99mTc-RM26), который готовят непосредственно перед введением, для чего 0,4 мл стерильного физиологического раствора добавляют в стерильный флакон с лиофилизатом, содержащем 10 мкг maSSS-PEG2-RM26, 5 мг натриевой соли глюконовой кислоты, 75 мкг хлорида олова и 100 мкг этилендиаминтетрауксусной кислоты, затем к смеси добавляют свежеэлюированный 99mTc-пертехнетат до 900 МБк в 0,15-0,6 мл, объем раствора при доводят до 1 мл путем добавления стерильного физиологического раствора, после чего флакон инкубируют при 90°С в течение 60 мин, после нагревания содержимое флакона остужают в течение нескольких минут при комнатной температуре, далее препарат вводят внутривенно в дозе 300-600 МБк, через 2 часа после внутривенного введения препарата выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию, совмещенную с компьютерной томографией, во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине» с запрокинутыми за голову руками, при этом, в поле зрения детекторов гамма-камеры должен попадать малый таз и при визуализации гиперфиксации ^99mTc-RM26 в ткани предстательной желез более чем в 2 раза превышающее накопление в участке, расположенном рядом с предстательной железой, диагностируют злокачественную опухоль.

Способ осуществляют следующим образом

Пациенту вводят радиофармацевтический препарат на основе меченного технецием-99 т maSSS-PEG2-RM26 (^99mTc-RM26), который готовят непосредственно перед введением, для чего 0,4 мл стерильного физиологического раствора добавляют в стерильный флакон с лиофилизатом, содержащем 10 мкг maSSS-PEG2-RM26, 5 мг натриевой соли глюконовой кислоты, 75 мкг хлорида олова и 100 мкг этилендиаминтетрауксусной кислоты, затем к смеси добавляют свежеэлюированный 99mTc-пертехнетат до 900 МБк в 0,15-0,6 мл, объем раствора при доводят до 1 мл путем добавления стерильного физиологического раствора, после чего флакон инкубируют при 90°С в течение 60 мин, после нагревания содержимое флакона остужают в течение нескольких минут при комнатной температуре, далее препарат вводят внутривенно в дозе 300-600 МБк, через 2 часа после внутривенного введения препарата выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию, совмещенную с компьютерной томографией, во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине» с запрокинутыми за голову руками, при этом, в поле зрения детекторов гамма-камеры должен попадать малый таз и при визуализации гиперфиксации ^99mTc-RM26 в ткани предстательной желез более чем в 2 раза превышающее накопление в участке, расположенном рядом с предстательной железой диагностируют злокачественную опухоль.

Способ основан на анализе результатов экспериментальных и клинических исследований. Для подтверждения эффективности способа в выявлении злокачественных опухолей предстательной железы были проведены экспериментальные исследования по изучению накопления радиофармацевтического препарата ^99mTc-RM26 в злокачественных опухолях предстательной железы. С этой целью была сформирована группа пациентов с верифицированным диагнозом рака предстательной железы T_1-4N_0-xM_x, в количестве 20 человек. Всем пациентам внутривенно вводили радиофармацевтический препарат на основе ^99mTc-RM26 в дозе 300-600 МБк. Радиофармацевтический препарат ^99mTc-RM26 готовили непосредственно перед введением согласно разработанному авторами методу [Abouzayed A, Rinne S, Sabahnoo Н, Sorensen J, Chernov V, Tolmachev V, Orlova A. Preclinical Evaluation of 99mTc-Labeled GRPR Antagonists maSSS/SES-PEG2-RM26 for Imaging of Prostate Cancer Pharmaceutics 2021, 13, 182]: 0,4 мл стерильного физиологического раствора добавляли в стерильный флакон с лиофилизатом, содержащем 10 мкг maSSS-PEG2-RM26, 5 мг натриевой соли глюконовой кислоты, 75 мкг хлорида олова и 100 мкг этилендиаминтетрауксусной кислоты. Затем к смеси добавляли свежеэлюированный 99mТс-пертехнетат до 900 МБк в 0,15-0,6 мл, объем раствора при необходимости доводили до 1 мл путем добавления стерильного физиологического раствора, после чего флакон инкубировали при 90°С в течение 60 мин. После нагревания содержимое флакона охлаждали в течении нескольких минут при комнатной температуре.

Анализ качества препарата ^99mTc-RM26 осуществляли путем измерения радиохимической чистоты с помощью мгновенной тонкослойной радиохроматографии. Для этого 1 мкл вещества наносили на расстояние 1 см от конца полоски бумаги для хроматографии и помещали в небольшое количество раствора натрий-фосфатного буфера на 30 секунд. Анализ хроматограмм проводили с использованием радиохроматографа.

Состав радиофармацевтического препарата ^99mTc-RM26 представлен в таблице 1 Приложения.

Через 2 часа после внутривенного введения препарата выполняли однофотонную эмиссионную компьютерную томографию, совмещенную с компьютерной томографией, во время исследования пациенты располагались на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине» с запрокинутыми за голову руками. В поле зрения детекторов гамма-камеры должны попадать малый таз. При визуализации гиперфиксации ^99mTc-RM26 в ткани предстательной желез (Фиг. 1) более чем в 2 раза превышающее накопление в участке, расположенном рядом с предстательной железой (фон) диагностировалась злокачественная опухоль.

Результаты исследования продемонстрировали 100% чувствительность способа в диагностике рака предстательной железы, то есть с применением указанного радиофармпрепарата (^99mTc-RM26) удалось выявить опухоль у всех 20 пациентов, включенных в исследование. Произведенные расчеты показали, что средние значения индекса «опухоль/фон» составили 4,17±0,3. Клинический пример.

Пациент З., Ds.: Рак предстательной железы Ст II T2NxM0. Обратился к онкологу в плановом порядке, после чего установлен настоящий диагноз. В плане обследования дополнительно выполнено исследование согласно предлагаемому способу- магнитно-резонансная томография органов малого таза и однофотонная эмиссионная компьютерная томография с ^99mTc-RM26.

На Фиг. 1 приведена ОФЭКТ с ^99mTc-RM26. пациента с диагнозом: Рак предстательной железы Ст II T2NxM0. Визуализируется метаболическая гиперфиксация препарата в проекции опухоли предстательной железы: два сливающихся между собой объемных образований с общим размером 5,4×4,8×3,0 см с патологическим включением РФП высокой интенсивности (SUVmax = 0,92 на 2 ч.).

На Фиг. 2 - СКТ того же пациента: левая молочная железа удалена. На фоне плотной железистой ткани явно опухолевые образования в правой молочной железе не визуализируются, кожа ПМЖ утолщена.

Таким образом, предлагаемый способ диагностики злокачественных опухолей предстательной железы с применением радиофармацевтического препарата ^99mTc-RM26, позволяет отчетливо визуализировать злокачественные опухоли предстательной железы на рецепторном уровне, степень аккумуляции представленного радиофармпрепарата в опухоли дает возможность получать сцинтиграфические изображения надлежащего качества. Таким образом, применение нового радиофармацевтического препарата ^99mТс-RM26 позволит повысить эффективность и специфичность радионуклидной диагностики злокачественных новообразований предстательной железы.

Изобретение относится к медицине. Способ радионуклидной диагностики рака предстательной железы включает введение пациенту радиофармацевтического препарата на основе меченного технецием-99m maSSS-PEG2-RM26, который готовят непосредственно перед введением, для чего 0,4 мл стерильного физиологического раствора добавляют в стерильный флакон с лиофилизатом, содержащим 10 мкг maSSS-PEG2-RM26, 5 мг натриевой соли глюконовой кислоты, 75 мкг хлорида олова и 100 мкг этилендиаминтетрауксусной кислоты. Затем к смеси добавляют свежеэлюированный 99mТс-пертехнетат до 900 МБк в 0,15-0,6 мл. Объем раствора доводят до 1 мл путем добавления стерильного физиологического раствора. После чего флакон инкубируют при 90°С в течение 60 мин. После нагревания содержимое флакона остужают при комнатной температуре. Далее препарат вводят внутривенно в дозе 300-600 МБк. Через 2 часа после введения препарата выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию, совмещенную с компьютерной томографией. Во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине» с запрокинутыми за голову руками, при этом в поле зрения детекторов гамма-камеры должен попадать малый таз. При визуализации гиперфиксации ^99mTc-RM26 в ткани предстательной железы, более чем в 2 раза превышающем накопление в участке, расположенном рядом с предстательной железой, диагностируют злокачественную опухоль. Изобретение обеспечивает повышение доступности, эффективности, точности и информативности способа. 1 ил., 1 табл., 1 пр.

Способ радионуклидной диагностики рака предстательной железы, включающий введение радиофармацевтического препарата с последующим проведением сцинтиграфии, отличающийся тем, что пациенту вводят радиофармацевтический препарат на основе меченного технецием-99m maSSS-PEG2-RM26, который готовят непосредственно перед введением, для чего 0,4 мл стерильного физиологического раствора добавляют в стерильный флакон с лиофилизатом, содержащим 10 мкг maSSS-PEG2-RM26, 5 мг натриевой соли глюконовой кислоты, 75 мкг хлорида олова и 100 мкг этилендиаминтетрауксусной кислоты, затем к смеси добавляют свежеэлюированный 99mТс-пертехнетат до 900 МБк в 0,15-0,6 мл, объем раствора доводят до 1 мл путем добавления стерильного физиологического раствора, после чего флакон инкубируют при 90°С в течение 60 мин, после нагревания содержимое флакона остужают при комнатной температуре, далее препарат вводят внутривенно в дозе 300-600 МБк, через 2 часа после введения препарата выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию, совмещенную с компьютерной томографией, во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине» с запрокинутыми за голову руками, при этом в поле зрения детекторов гамма-камеры должен попадать малый таз, и при визуализации гиперфиксации ^99mTc-RM26 в ткани предстательной железы, более чем в 2 раза превышающем накопление в участке, расположенном рядом с предстательной железой, диагностируют злокачественную опухоль.