Способ оценки динамики неоадъювантной системной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu Российский патент 2020 года по МПК G01N33/48 

Описание патента на изобретение RU2737996C1

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и может быть использовано для оценки динамики неоадъювантной системной терапии у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu.

В настоящее время одной из наиболее изучаемых молекулярных мишеней по-прежнему остается рецептор эпидермального роста Her2/neu, гиперэкспрессия которого наиболее часто определяется на поверхности опухолевых клеток при раке молочной железы (15–20%) и характеризуется неблагоприятным прогнозом относительно безрецидивной и общей выживаемости [Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et.al. Human breast cancer: correlation of relapse a survival with amplification of the Her-2/neu oncogenes // Science. 1987. Vol. 235. P. 177–182]. Важным для пациентов с гиперэкспрессией Her2 является необходимость проведения системного лечения, чаще всего используемого в неоадъювантном режиме.

Основными методами лучевой диагностики для наблюдения за динамикой системной терапии у пациентов с раком молочной железы являются рентгеновская маммография и ультразвуковое исследование. Однако информативность указанных методов диагностики в известной степени ограничена. Так, например, чувствительность маммографии значительно ограничена у пациентов, имеющих рентгенологически плотную ткань молочной железы, наличие в анамнезе хирургических вмешательств, у носителей мутаций генов BRCA1/2 [Yaghjyan L et al. 2013]. Главным недостатком ультразвукового метода исследования является субъективный фактор, проявляющийся зависимостью от оператора и характеристик используемого УЗ-аппарата [E.A. Eisenhauera et al. 2009, NCCN 2017].

В последние годы все большую популярность получают таргетные радионуклидные методы диагностики злокачественных заболеваний, использующие новые молекулярные структуры, получившие название «альтернативных каркасных белков» и отвечающие всем требованиям для оптимальной доставки радионуклида к опухолевым клеткам [Lindbo S., Garousi J., Mitran B. et.al. Radionuclide Tumor Targeting Using ADAPT Scaffold Proteins: Aspects of Label Positioning and Residualizing Properties of the Label // J. Nucl. Med. 2018. Vol. 59. № 1. P. 93-99]. Одним из представителей адресных молекул неиммуноглобулиновой природы является DARPin (Design Ankyrin Repeat Protein), к преимуществам которого относятся небольшой размер (14–20 кДа) [Plückthun A. Designed ankyrin repeat proteins (DARPins): binding proteins for research, diagnostics, and therapy // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015. Vol. 55. P. 489-511], стабильная структура, высокая специфичность и аффинность к антигену, а также значительно более низкая стоимость производства, обусловленная их экспрессией в бактериальных средах [Kramer L, Renko M, Završnik J, Turk D, Seeger MA, Vasiljeva O et.al Non-invasive in vivo imaging of tumour-associated cathepsin B by a highly selective inhibitory DARPin. Theranostics. 2017; 8: 2806-2821]. Наиболее часто используемым радионуклидом для проведения диагностических исследований как на территории Российской Федерации, так и в мире, остается короткоживущий (Т1/2=6,02 ч) технеций-99м (99mТс).

Известен способ диагностики рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с использованием меченных технецием-99м DARPin9_29 [RU 2702294 С1, МПК A61B6/03 (2006.01), A61K51/00 (2006.01), A61K103/10 (2006.01), A61P43/00 (2006.01), опубл. 07.10.2019]. Однако отсутствуют сведения в отношении возможности указанного радиофармацевтического препарата (РФП) для оценки динамики неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu.

Новый технический результат – разработка способа оценки динамики неоадъювантной системной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu, обладающего высокой точностью, специфичностью, информативностью.

Для достижения нового технического результата в способе оценки динамики неоадъювантной системной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu, включающем диагностику до начала и на этапах проведения неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), проводят радионуклидную диагностику с внутривенным введением радиофармацевтического препарата с последующим проведением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) до начала НАХТ и  после 2, 4 и 6 курсов, при этом пациентам вводят радиофармацевтический препарат на  основе меченных технецием-99m рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29, который изготавливают непосредственно перед введением, для чего в асептических условиях 1 мл элюата 99mTcO4- 7 ГБк с помощью шприца добавляют в набор для приготовления трикарбонильного технеция и инкубируют при температуре 100°C в  течение 30 минут, после инкубации 1000 мкл трикарбонила технеция добавляют к  334  мкл DARPin9_29 при концентрации раствора основного вещества 3,6 мг/л и  инкубируют при температуре 40°C в течение 60 минут, выполняют очистку полученного соединения от белковых примесей и не связавшихся с технецием молекул DARPin9_29 с использованием очистительных колонок, полученный после очищения препарат в дозе 500 МБк разбавляют в 10 мл физиологического раствора и через стерилизующий фильтр медленно вводят пациенту. Через 4 часа после введения препарата пациенту выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию на двухдетекторной гамма-камере и оценивают первичную опухоль, а также соотношение опухоль/фон, уменьшение показателей которого на этапах диагностики свидетельствует о положительной динамике лечения.

На фиг. 1–3 показаны результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с РФП на основе меченных технецием-99m рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29 согласно предлагаемому способу на этапах оценки эффекта проводимого лечения.

Способ осуществляют следующим образом.

Радиофармацевтический препарат готовят непосредственно перед введением: в асептических условиях в набор «CRS Isolink» (Center for Radiopharmaceutical Science, Paul Scherrer Institute, Villigen, Швейцария) для приготовления трикарбонила технеция [99mTc(CO)3(H2O)3]+ добавляют с помощью шприца 1 мл (7 ГБк) элюата 99mTcO4- и  инкубируют в течение 30 минут при температуре 100°C. После инкубации 1 мл трикарбонила технеция добавляют к 334 мкл (1200 мкг) DARPin9_29 при концентрации раствора основного вещества 3,6 мг/л и инкубируют при температуре 40°C в течение 60  минут (согласно лабораторному регламенту получения РФП ЛР-02069303-0217 от 03.02.2017 г.). В дальнейшем выполняют очистку полученного соединения от белковых примесей и не связавшихся с технецием молекул DARPin9_29 с использованием очистительных колонок NAP-5 (GE Healthcare, Швеция). Радиохимические выход и  чистоту определяют с помощью тонкослойной радиохроматографии (ТСРХ). Анализ хроматограмм проводят с использованием хроматографа Hitachi Chromaster HPLC systems с радиоактивным детектором. Полученный после очищения препарат разбавляют в 10 мл физраствора и через стерилизующий фильтр медленно вводят пациенту в дозе 500 МБк. Через 4 часа после введения препарата пациенту выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию на двухдетекторной гамма-камере и оценивают полученные результаты. Исследование проводят до начала системного лечения, а также после 2, 4 и 6 курсов неоадъювантной системной терапии, причем оценивают первичную опухоль, а  также соотношение опухоль/фон, уменьшение показателей которого на этапах диагностики свидетельствует о положительной динамике лечения.

Способ основан на анализе результатов экспериментальных и клинических исследований. Для подтверждения эффективности выявления злокачественных опухолей молочных желез с гиперэкспрессией Her2/neu и оценки динамики неоадъювантного системного лечения было проведено изучение особенностей накопления радиофармацевтического препарата на основе меченных технецием-99m рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29. С этой целью была сформирована группа из 5 больных с  верифицированным диагнозом рака молочной железы T4N0-3M0-1 с гиперэкспрессией Her2/neu. Всем пациентам внутривенно вводили радиофармацевтический препарат на  основе меченных технецием-99m рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29 в  дозе 500 МБк до начала лечения, после 2, 4 и 6 курсов неоадъювантного лечения. Радиофармацевтический препарат готовили непосредственно перед введением согласно разработанному авторами лабораторному регламенту: для приготовления набор «CRS  Isolink» (Center for Radiopharmaceutical Science, Paul Scherrer Institute, Villigen, Швейцария) для приготовления трикарбонила технеция [99mTc(CO)3(H2O)3]+ добавляли 1 мл (7 ГБк) элюата 99mTcO4- и инкубировали в течение 30 минут при температуре 100°C. После инкубации 1 мл трикарбонила технеция добавляли к 1200 мкг (334 мкл) DARPin9_29 (концентрация раствора основного вещества 3,6 мг/л) и инкубировали при температуре 40°C в течение 60 минут (лабораторный регламент получения РФП ЛР-02069303-0217 от 03.02.2017 г.). В дальнейшем выполняли очистку полученного соединения от белковых примесей и не связавшихся с технецием молекул DARPin9_29 с  использованием очистительных колонок NAP-5 (GE Healthcare, Швеция). Радиохимические выход и чистоту определяли с помощью тонкослойной радиохроматографии (ТСРХ). Анализ хроматограмм проводили с использованием хроматографа Hitachi Chromaster HPLC systems с радиоактивным детектором. Полученный после очищения препарат в дозе 500 МБк разбавляют в 10 мл физраствора и  через стерилизующий фильтр медленно вводили пациенту. Через 4 часа после введения препарата пациенту выполняли однофотонную эмиссионную компьютерную томографию на двухдетекторной гамма-камере E.CAM фирмы SIEMENS в стандартном режиме. Производили запись 64 проекций в матрицу 64х64 пикселя с применением низкоэнергетических коллиматоров с энергией 140 КэВ. Окно дифференциального дискриминатора настроено на 20%, аппаратное увеличение не использовали. Полученные при исследовании изображения (сцинтиграммы) подвергали постпроцессинговой обработке с использованием фирменного пакета программ E.Soft (SIEMENS, Германия).

На всех этапах производилось изучение основного опухолевого узла и расчет индекса «опухоль/фон», отражающий соотношение накопления препарата в опухолевой ткани и в здоровой ткани молочной железы. Результаты исследования проводимого до начала лечения, после 2, 4 и 6 курсов неоадъювантного лечения продемонстрировали, что во всех случаях наблюдения отмечалось снижение данного показателя, что было сопоставимо с результатами контрольных методов исследования (УЗИ МЖ и маммографии).

Клинический пример

Пациентка В., 45 лет: Ds.: Рак правой молочной железы IIA стадия (T2N0M0)

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование: Инвазивная карцинома неспецифического типа 2 степени злокачественности. РЭ-, РП-, Her2/neu +. После этапа диагностики пациентке были назначены курсы неоадъювантной системной терапии. На этапах оценки эффекта проводимого лечения (после 2, 4 и 6 курсов) больной помимо стандартного обследования выполняли однофотонную эмиссионную компьютерную томографию с РФП на основе меченных технецием-99m рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29 согласно предлагаемому способу (фиг. 1, 2, 3). По результатам исследования было выявлено последовательное снижение интенсивности накопления препарата в проекции опухоли, а также уменьшение индекса опухоль/фон (15.1<8.3<4.6), что соответствовало результатам УЗИ МЖ и маммографии и свидетельствовало о положительной динамике проводимого лечения.

Фиг. 1 – ОФЭКТ с «99mTc-DARPin9_29» у пациентки с диагнозом рак правой молочной железы, IIA стадия (T2N0M0) после 2 курса НАХТ визуализируется метаболическая гиперфиксация препарата в проекции опухоли в центральных отделах.

Фиг. 2 – ОФЭКТ с «99mTc-DARPin9_29» у пациентки с диагнозом рак правой молочной железы, IIA стадия (T2N0M0) после 4 курса НАХТ визуализируется метаболическая гиперфиксация препарата в проекции опухоли в центральных отделах (уменьшение интенсивности накопления и соотношения опухоль/фон по сравнению с предыдущим исследованием, что сопоставимо с результатами УЗИ молочной железы и маммографии).

Фиг. 3 – ОФЭКТ с «99mTc-DARPin9_29» у пациентки с диагнозом рак правой молочной железы, IIA стадия (T2N0M0) после 6 курса НАХТ визуализируется метаболическая гиперфиксация препарата в проекции опухоли в центральных отделах (уменьшение интенсивности накопления и соотношения опухоль/фон по сравнению с предыдущим исследованием, что сопоставимо с результатами УЗИ молочной железы и маммографии).

Таким образом, предлагаемый способ оценки диагностики неоадьювантной системной терапии у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с применением радиофармацевтического препарата на основе меченных технецием-99m рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29 позволяет отчетливо визуализировать злокачественные опухоли молочных желез на метаболическом уровне и оценивать динамику опухолевого процесса на всех этапах системного лечения данной категории пациентов, что позволяет повысить точность, специфичность и доступность радионуклидной оценки динамики опухолевого процесса на фоне неоадъювантной системной терапии у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu.

Похожие патенты RU2737996C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ОЦЕНКИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER2/NEU 2022
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Деев Сергей Михайлович
  • Шульга Алексей Анатольевич
  • Коновалова Елена Валерьевна
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Гарбуков Евгений Юрьевич
  • Лукина Наталья Михайловна
  • Гольдберг Виктор Евгеньевич
RU2785387C1
Способ радионуклидной диагностики операбельного рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu 2019
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Синилкин Иван Геннадьевич
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Воробьева Анжелика Григорьевна
  • Деев Сергей Михайлович
  • Прошкина Галина Михайловна
  • Шульга Алексей Анатольевич
  • Ларькина Мария Сергеевна
  • Тарабановская Наталья Анатольевна
  • Казанцева Полина Вадимовна
  • Дорошенко Артем Васильевич
  • Слонимская Елена Михайловна
  • Чойнзонов Евгений Лхамацыренович
RU2702294C1
Способ радионуклидной диагностики вторичной отечно-инфильтративной формы рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с использованием рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29 2019
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Синилкин Иван Геннадьевич
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Воробьева Анжелика Григорьевна
  • Деев Сергей Михайлович
  • Прошкина Галина Михайловна
  • Шульга Алексей Анатольевич
  • Ларькина Мария Сергеевна
  • Дудникова Екатерина Александровна
  • Гольдберг Виктор Евгеньевич
  • Чойнзонов Евгений Лхамацыренович
RU2700109C1
Способ диагностики рака желудка с гиперэкспрессией Her2/neu 2020
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Деев Сергей Михайлович
  • Августинович Александра Владимировна
  • Афанасьев Сергей Геннадьевич
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Воробьева Анжелика Григорьевна
  • Орлова Анна Марковна
RU2739107C1
Способ радионуклидной диагностики рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu 2019
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Синилкин Иван Геннадьевич
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Воробьева Анжелика Григорьевна
  • Деев Сергей Михайлович
  • Тарабановская Наталья Анатольевна
  • Кокорина Юлия Леонидовна
  • Дудникова Екатерина Александровна
  • Шаталова Василиса Андреевна
  • Слонимская Елена Михайловна
  • Гольдберг Виктор Евгеньевич
RU2720801C1
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER2/NEU 2022
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Деев Сергей Михайлович
  • Шульга Алексей Анатольевич
  • Коновалова Елена Валерьевна
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Гарбуков Евгений Юрьевич
RU2800818C1
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ОТДАЛЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER2/NEU 2022
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Деев Сергей Михайлович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Лукина Наталья Михайловна
  • Гольдберг Виктор Евгеньевич
RU2800864C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В ОСНОВНОМ ОПУХОЛЕВОМ УЗЛЕ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2021
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Таширева Любовь Александровна
  • Гарбуков Евгений Юрьевич
  • Воробьева Анжелика Григорьевна
  • Орлова Анна Марковна
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Лукина Наталья Александровна
  • Гольберг Виктор Евгеньевич
RU2762317C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В ОСНОВНОМ ОПУХОЛЕВОМ УЗЛЕ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2022
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Деев Сергей Михайлович
  • Таширева Любовь Александровна
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
RU2779751C1
Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы 2023
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Таширева Любовь Александровна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Гарбуков Евгений Юрьевич
  • Вострикова Мария Александровна
  • Воронина Анна Сергеевна
RU2803857C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 737 996 C1

Реферат патента 2020 года Способ оценки динамики неоадъювантной системной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, в частности крадионуклидной диагностике, и может быть использовано для оценки динамики неоадъювантного системного лечения у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu. Способ включает радионуклидную диагностику с внутривенным введением радиофармацевтического препарата с последующим проведением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии до начала неоадъювантной химиотерапии и после 2, 4 и 6 курсов. При этом пациентам вводят радиофармацевтический препарат на основе меченных технецием-99m рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29, который изготавливают непосредственно перед введением. В асептических условиях 1 мл элюата 99mTcO4 - 7 ГБк с помощью шприца добавляют в набор для приготовления трикарбонильного технеция и инкубируют при температуре 100°C в течение 30 минут, после инкубации 1000 мкл трикарбонила технеция добавляют к 334 мкл DARPin9_29 при концентрации раствора основного вещества 3,6 мг/л и инкубируют при температуре 40°С в течение 60 минут, выполняют очистку полученного соединения от белковых примесей и не связавшихся с технецием молекул DARPin9_29 с использованием очистительных колонок. Полученный после очищения препарат в дозе 500 МБк разбавляют в 10 мл физиологического раствора и через стерилизующий фильтр медленно вводят пациенту, через 4 часа после введения препарата пациенту выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию на двухдетекторной гамма-камере и оценивают первичную опухоль, а также соотношение опухоль/фон, при этом последовательное снижение интенсивности накопления препарата в проекции опухоли и уменьшение показателей соотношения опухоль/фон на этапах диагностики свидетельствует о положительной динамике лечения. Использование изобретения позволяет повысить точность, специфичность, информативность диагностики. 3 ил., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 737 996 C1

Способ оценки динамики неоадъювантного системного лечения у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu путем диагностики до начала и на этапах проведения неоадъювантной химиотерапии, отличающийся тем, что проводят радионуклидную диагностику с внутривенным введением радиофармацевтического препарата с последующим проведением однофотонной эмиссионной компъютерной томографии до начала неоадъювантной химиотерапии и после 2, 4 и 6 курсов, при этом пациентам вводят радиофармацевтический препарат на основе меченных технецием-99m рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29, который изготавливают непосредственно перед введением, для чего в асептических условиях 1 мл элюата 99mTcO4 - 7 ГБк с помощью шприца добавляют в набор для приготовления трикарбонильного технеция и инкубируют при температуре 100°C в течение 30 минут, после инкубации 1000 мкл трикарбонила технеция добавляют к 334 мкл DARPin9_29 при концентрации раствора основного вещества 3,6 мг/л и инкубируют при температуре 40°С в течение 60 минут, выполняют очистку полученного соединения от белковых примесей и не связавшихся с технецием молекул DARPin9_29 с использованием очистительных колонок, полученный после очищения препарат в дозе 500 МБк разбавляют в 10 мл физиологического раствора и через стерилизующий фильтр медленно вводят пациенту, через 4 часа после введения препарата пациенту выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию на двухдетекторной гамма-камере и оценивают первичную опухоль, а также соотношение опухоль/фон, при этом последовательное снижение интенсивности накопления препарата в проекции опухоли и уменьшение показателей соотношения опухоль/фон на этапах диагностики свидетельствует о положительной динамике лечения.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2737996C1

Способ радионуклидной диагностики вторичной отечно-инфильтративной формы рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с использованием рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29 2019
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Синилкин Иван Геннадьевич
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Воробьева Анжелика Григорьевна
  • Деев Сергей Михайлович
  • Прошкина Галина Михайловна
  • Шульга Алексей Анатольевич
  • Ларькина Мария Сергеевна
  • Дудникова Екатерина Александровна
  • Гольдберг Виктор Евгеньевич
  • Чойнзонов Евгений Лхамацыренович
RU2700109C1
Способ получения комплекса технеция-99м с рекомбинантными адресными молекулами белковой природы для радионуклидной диагностики онкологических заболеваний с гиперэкспрессией HER-2/neu 2018
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Синилкин Иван Геннадьевич
  • Скуридин Виктор Сергеевич
  • Стасюк Елена Сергеевна
  • Тагирова Екатерина Алексеевна
  • Юсубов Мехман Сулейманоглы
  • Белоусов Михаил Валерьевич
  • Ларькина Мария Сергеевна
  • Подрезова Екатерина Владимировна
RU2684289C1
US 8668900 B2, 11.03.2014
ШИЛОВА О.Н., и др
Дарпины - перспективные адресные белки для тераностики // Acta Naturae (русскоязычная версия)
Станок для придания концам круглых радиаторных трубок шестигранного сечения 1924
  • Гаркин В.А.
SU2019A1
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды 1921
  • Богач Б.И.
SU4A1
Пишущая машина для тюркско-арабского шрифта 1922
  • Мадьярова А.
  • Туганов Т.
SU24A1
GOLDSTEIN R
et

RU 2 737 996 C1

Авторы

Брагина Ольга Дмитриевна

Чернов Владимир Иванович

Зельчан Роман Владимирович

Медведева Анна Александровна

Деев Сергей Михайлович

Толмачев Владимир Максимилианович

Воробьева Анжелика Григорьевна

Орлова Анна Марковна

Даты

2020-12-07Публикация

2020-06-08Подача