ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ПРОИЗВОДНОЕ АМИНОПИРАЗОЛА Российский патент 2019 года по МПК A61K31/4184 A61K47/12 A61K47/20 A61K47/36 A61K47/38 A61K9/16 

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим производное аминопиразола.

Предпосылки создания изобретения

В настоящее время большая часть из многообещающих молекулярно-нацеленных лекарственных средств против злокачественных новообразований представляет собой ингибиторы рецепторной тирозинкиназы, например эрлотиниб и лапатиниб. Многие из них высокоэффективны против злокачественных новообразований с мутацией, амплификацией или сверхэкспрессией целевых генов. Однако такие молекулярно-нацеленные средства не могут эффективно воздействовать против злокачественных новообразований, в которых изменены гены, не являющиеся их мишенями. Таким образом, все еще нет признанного терапевтического способа, который эффективен в отношении таких злокачественных новообразований. Предполагают, что ингибиторы против новых генов, измененных при злокачественных новообразованиях, внесут существенный вклад в лечение онкологических пациентов, которые больше не поддаются воздействию обычных лекарственных средств.

Рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) представляют собой киназы, принадлежащие к семейству рецепторной тирозинкиназы. FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4 составляют семейство FGFR. Лиганд является фактором роста фибробластов (FGF) и семейство формируют 22 типа структурно схожих белков. Известно, что каждый FGFR активируется в результате сверхэкспрессии, амплификации гена, мутации или транслокации, и служит причиной злокачественного новообразования. Сигнал FGFR следует путем МАРК или путем РI3К/АКТ. При раке, как известно, сигнал вовлечен в рост клеток, ангиогенез, миграцию клеток, инвазию, метастазы и т.п. (непатентный документ 1).

Было предположено, что все такие киназы семейства FGFR связаны с раком; считается, что ингибирование этих киназ семейства FGFR в раковых тканях может представлять собой многообещающую терапию для вышеуказанных типов рака.

В данной заявке, заявители уже предоставили низкомолекулярные соединения, которые могут ингибировать киназы семейства рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) в раковых тканях (патентный документ 1).

При разработке фармацевтических препаратов, составы, например, должны эффективно всасываться внутри организма. Таким образом, даже соединения пиразола, описанные в патентном документе 1, должны быть приготовлены эффективно. Например, препаративные формы, инкапсулированные препараты вводят после заключения действующих веществ (лекарственных веществ) в небольшое пространство, и поэтому важно, чтобы лекарственные вещества диспергировались после разрушения капсулы.

[Документы уровня техники]

[Патентный документ]

[Патентный документ 1] WO 2011/0165528

[Непатентный документ]

[Непатентный документ 1] Cytokine & Growth Factor Reviews 16 (2005) 139-149

Сущность изобретения

[Задачи, подлежащие решению в соответствии с настоящим изобретением]

Авторами настоящего изобретения была предпринята попытка получить соединения аминопиразола, содержащие индольное кольцо, предлагаемые в настоящем изобретении. В частности, составы, изготовленные с применением неизмельченного соединения [5-амино-1-(2-метил-3Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанон (Соединение 1, описанное в Примере 1, настоящей заявки), распадаются и диспергируются, но после этого растворяются медленно из-за большого размера частиц. Таким образом, имели место опасения относительно плохой всасываемости в организме. С другой стороны, после измельчения соединения было обнаружено, что растворение происходило даже медленнее, чем неизмельченное лекарственное вещество, так как размалывание увеличивает скорость растворения в воде, в результате чего поверхность частиц соединения вступает в контакт с водой, превращается в гель и связывается друг с другом, прежде чем капсула полностью распадется, приводя к неэффективному распаду инкапсулированных составов.

К тому авторы настоящего изобретения пытались улучшить свойства растворения составов путем улучшения способом изготовления и добавления поверхностно-активных веществ. Тем не менее, было трудно приготовить соединения эффективно, потому что аналогичным образом лекарственные вещества, растворялись быстрее, и превращались в гель до распада составов, блокируя распад составов.

Соответственно, задача настоящего изобретения состоит в улучшении свойств растворения фармацевтических составов, содержащих соединения аминопиразола, предлагаемые в настоящем изобретении.

[Средства для решения задач]

Для решения указанной выше задачи авторами настоящего изобретения было проведено специализированное исследование, и было обнаружено, что соединения аминопиразола, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть приготовлены в виде составов, обладающих превосходными свойствами растворения без превращения частиц соединения в гель, посредством добавления в составы алкилсульфатных солей, и вследствие чего настоящее изобретение было осуществлено. В частности, настоящее изобретение включает в себя следующее.

[1]Фармацевтический состав, содержащий

алкилсульфатную соль; и

соединение, представленное общей формулой (I) ниже, или его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль:

в которой от R₁ до R₄ каждый независимо представляет собой приведенную ниже группу:

R₁ представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, С_1-4 галогеналкил, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-10 арил-С_1-4 алкил, -OR₅, -NR₆R₇, -(CR₈R₉)_nZ₁, -C(O)NR₁₂R₁₃, -SR₁₄, -SOR₁₅, -SO₂R₁₆, -NR₁₇SO₂R₁₈, COOH, С_6-10 арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q, -COR₁₉, -COOR₂₀, -OC(O)R₂₁, -NR₂₂C(O)R₂₃, -NR₂₄C(S)R₂₅, -C(S)NR₂₆R₂₇, -SO₂NR₂₈R₂₉, -OSO₂R₃₀, -SO₃R₃₁, или -Si(R₃₂)₃;

R₂ представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, С_1-4 галогеналкил, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-10 арил-С_1-4 алкил, -OR₅, -NR₆R₇, -(CR₈R₉)_nZ₁, -C(O)NR₁₂R₁₃, -SR₁₄, -SOR₁₅, -SO₂R₁₆, -NR₁₇SO₂R₁₈, COOH, С_6-10 арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q, -COR₁₉, -COOR₂₀, -OC(O)R₂₁, -NR₂₂C(O)R₂₃, -NR₂₄C(S)R₂₅, -C(S)NR₂₆R₂₇, -SO₂NR₂₈R₂₉, -OSO₂R₃₀, -SO₃R₃₁, или -Si(R₃₂)₃; или

R₁ и R₂, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил, причем гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;

R₃ представляет собой водород, С_1-5 алкил, С_6-10 арил-С_1-6 алкил, или С_1-4 галогеналкил;

R₄ представляет собой водород, галоген, С_1-3 алкил, С_1-3 перфторалкил, циано, метансульфонил, гидроксил, алкокси или амино;

R₅ представляет собой С_1-5 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_3-7 циклоалкил-С_1-3 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкокси-С_1-4 алкил, С_1-3 алкокси-С_1-4 алкокси-С_1-4 алкил, С_1-4 аминоалкил, С_1-4 алкиламино-С_1-4 алкил, ди(С_1-4 алкил)амино-С_1-4 алкил, С_6-10 арил, С_6-10 арил-С_1-3 алкил, от 3- до 10-членный гетероциклил-С_1-3 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q, от 3- до 10-членный гетероциклил, от 5- до 10-членный гетероарил, от 5- до 10-членный гетероарил-С_1-3 алкил, С_1-6 моногидроксиалкил, С_1-6 дигидроксиалкил, или С_1-6 тригидроксиалкил;

R₆ и R₇ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкокси-С_1-4 алкил, С_6-10 арил-С_1-3 алкил, от 3- до 10-членный гетероциклил-С_1-3 алкил, от 5- до 10-членный гетероарил-С_1-3 алкил, C_1-6 моногидроксиалкил, C_1-6 дигидроксиалкил, C_1-6 тригидроксиалкил, от 3- до 10-членный гетероциклил, С_1-4 аминоалкил, С_1-4 алкиламино-С_1-4 алкил, ди(С_1-4 алкил)амино-С_1-4 алкил, или циано(С_1-3 алкил); или R₆ и R₇, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил;

n представляет собой от 1 до 3;

R₈ и R₉ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, С_1-4 алкил, или галоген; или R₈ и R₉, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют алициклическое кольцо;

Z₁ представляет собой водород, NR₁₀R₁₁, -ОН, или от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q;

R₁₀ и R₁₁ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой C_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкокси-С_1-4 алкил, циано(С_1-3 алкил), или С_1-3 алкилсульфонил-С_1-4 алкил; или R₁₀ и R₁₁, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил;

R₁₂ и R₁₃ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкокси-С_1-4 алкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, от 3- до 10-членный гетероциклил, С_6-10 арил-С_1-4 алкил, от 3- до 10-членный гетероциклил-С_1-3 алкил, от 5- до 10-членный гетероарил-С_1-3 алкил, циано(С_1-3 алкил), С_1-3 алкилсульфонил-С_1-4 алкил, от 3- до 10-членное алициклическое кольцо, от 5- до 10-членный гетероарил, или от 3- до 10-членный гетероциклил; или R₁₂ и R₁₃, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q;

R₁₄ представляет собой С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q;

R₁₅ представляет собой С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q;

R₁₆ представляет собой С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q;

R₁₇ представляет собой водород или С_1-4 алкил;

R₁₈ представляет собой С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q;

R₁₉ представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q;

R₂₀ представляет собой С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, или от 3- до 10-членный гетероциклил;

R₂₁ представляет собой C_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, или от 3- до 10-членный гетероциклил;

R₂₂ представляет собой водород, С_1-4 алкил, или С_1-4 галогеналкил;

R₂₃ представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, или от 3- до 10-членный гетероциклил;

R₂₄ представляет собой водород, С_1-4 алкил, или С_1-4 галогеналкил;

R₂₅ представляет собой С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, или от 3- до 10-членный гетероциклил;

R₂₆ и R₂₇ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, C_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкоксил-С_1-4 алкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, от 3- до 10-членный гетероциклил, С_6-10 арил-С_1-4 алкил, от 3- до 10-членный гетероциклил-С_1-3 алкил, от 5- до 10-членный гетероарил-С_1-3 алкил, циано(С_1-3 алкил), С_1-3 алкилсульфонил-С_1-4 алкил, или от 3- до 10-членное алициклическое кольцо; или R₂₆ и R₂₇, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил;

R₂₈ и R₂₉ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, C_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкоксил-С_1-4 алкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, от 3- до 10-членный гетероциклил, С_6-10 арил-С_1-4 алкил, от 3- до 10-членный гетероциклил-C_1-3 алкил, от 5- до 10-членный гетероарил-С_1-3 алкил, циано(С_1-3 алкил), С_1-3 алкилсульфонил-С_1-4 алкил, или от 3- до 10-членное алициклическое кольцо; или R₂₈ и R₂₉, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил;

R₃₀ представляет собой С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, или от 3- до 10-членный гетероциклил;

R₃₁ представляет собой С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, или от 3- до 10-членный гетероциклил; и

R₃₂ представляет собой С_1-4 алкил или С_6-10 арил;

<Группа Р>

галоген, С_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, -ОН, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, от 3- до 10-членный гетероциклиламино, -SO₂R₁₆, -CN, -NO₂, и от 3- до 10-членный гетероциклил;

<Группа Q>

галоген, С_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, -ОН, С_1-3 алкокси, С_1-6 моногидроксиалкил, С_1-6 дигидроксиалкил, или С_1-6 тригидроксиалкил, от 3- до 10-членный гетероциклиламин, -SO₂R₁₆, -CN, -NO₂, С_3-7 циклоалкил, -COR₁₉, и от 3- до 10-членный гетероциклил, необязательно замещенный С_1-4 алкилом.

[2] Фармацевтический состав по [1], причем R₃ означает С_1-4 алкил.

[3] Фармацевтический состав по [1] или [2], причем R₄ означает водород.

[4] Фармацевтический состав по любому из от [1] до [3], причем R₁ и R₂ означают водород.

[5] Фармацевтический состав по любому из от [1]до [4], причем соединение, представленное формулой (I), означает соединение, представленное посредством:

или его таутомер.

[6] Фармацевтический состав по любому из от [1] до [5], причем алкилсульфатная соль означает С_10-14 алкилсульфатную соль.

[7] Фармацевтический состав по любому из от [1] до [6], причем алкилсульфатная соль означает лаурилсульфатную соль.

[8] Фармацевтический состав по любому из от [1] до [7], причем фармацевтический состав представляет собой твердый состав.

[9] Фармацевтический состав по [8], причем твердый состав представляет собой капсулу, таблетку, порошок, гранулу или сухой сироп.

[10] Фармацевтический состав по любому из от [1] до [9], в котором соединение, представленное общей формулой (I) или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой частицу, и при этом частица имеет средний размер частиц в 10 мкм или менее.

[11] Фармацевтический состав по любому из от [1] до [10], который дополнительно содержит разрыхлитель.

[12] Фармацевтический состав по [11], в котором разрыхлитель представляет собой суперразрыхлитель.

[13] Фармацевтический состав по [11], в котором разрыхлитель представляет собой по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кармеллозы кальция, кросповидона, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кукурузного крахмала и полисахарида из соевых бобов.

[14] Фармацевтический состав по любому из от [1] до [13], причем фармацевтический состав представляет собой капсулу, и при этом соединение, представленное формулой (I) или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль содержится в одной капсуле в относительном содержании 10% по весу или менее, в виде свободной формы, к общему количеству фармацевтического состава без учета веса капсульной оболочки.

[15] Фармацевтический состав по [14], в котором одна капсула содержит общее количество в 20 мг или более, в виде свободной формы, соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли.

[16] Фармацевтический состав по любому из от [1] до [15], в котором фармацевтический состав представляет собой капсулу с добавлением экстрагранулированной кристаллической целлюлозы.

[17] Фармацевтический состав по любому из от [1] до [13], в котором фармацевтический состав представляет собой таблетку.

[18] Фармацевтический состав по [17], содержащий соединение, представленное:

или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль; лаурилсульфат натрия; и суперразрыхлитель.

[19] Фармацевтический состав по [17] или [18], в котором таблетка содержит от 1% до 50% по весу соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли, в виде свободной формы, к общему количеству таблетки.

[20] Фармацевтический состав по любому из [17] до [19], в котором весовое соотношение между соединением, представленным формулой (I), или его таутомером или его фармацевтически приемлемой солью и алкилсульфатной солью составляет от 1:10 до 8:1 в виде свободной формы соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли.

[21] Фармацевтический состав по любому из [17] до [20], в котором содержание по весу соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли, в виде свободной формы, составляет от 1 мг до 500 мг.

[22] Способ изготовления твердого фармацевтического состава, содержащего фармацевтический состав по [1], который включает в себя стадии:

получение смеси, содержащей алкилсульфатную соль и соединение, представленное общей формулой (I), описанное в [1] или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль;

гранулирование смеси без добавления к смеси воды, или посредством добавления к смеси количества очищенной воды в 25% по весу или менее к общему количеству смеси; и

получение сухого порошка посредством высушивания гранулированной смеси.

[23] Способ изготовления [22], который дополнительно включает в себя стадии:

получение гранулированного по размеру частиц порошка посредством гранулирования по размерам частиц сухого порошка;

получение композиционного порошка посредством смешивания гранулированного по размеру частиц порошка и добавки, содержащей стеарат магния; и

получение фармацевтического состава по любому из [17] до [21] в форме таблетки посредством таблетирования композиционного порошка.

[24] Применение алкилсульфатной соли в качестве препятствующего гелеобразованию средства для твердого фармацевтического состава.

[25] Применение алкилсульфатной соли в качестве препятствующего гелеобразованию средства для твердого фармацевтического состава, содержащего соединение, представленное формулой (I), описанное в [1], или его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль.

[26] Фармацевтический состав по любому из от [1] до [21], в котором фармацевтический состав применяют для предотвращения или лечения рака.

[27] Способ предотвращения или лечения рака, включающий в себя введение фармацевтически эффективного количества фармацевтического состава по любому из от [1] до [21] пациенту, нуждающемуся в предотвращении или лечении рака.

[28] Применение фармацевтического состава по любому из от [1] до [21] для изготовления профилактического или терапевтического средства против рака.

[29] Фармацевтический состав по любому из от [1] до [21] для применения в предотвращении или лечении рака.

Настоящее изобретение также включает "композиции", содержащие компоненты, аналогичные компонентам "фармацевтических составов" предлагаемых в настоящем изобретении, и такие "композиции" обладают эффектами, подобными эффектам "фармацевтических составов."

[Цели изобретения]

Фармацевтические составы, содержащие соединения аминопиразола, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат алкилсульфатные соли, и поэтому они обладают превосходными свойствами растворения, не вызывая гелеобразование частиц соединения.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлен график, изображающий профили растворения капсул, содержащих фиксированное количество (10.0 мг) лаурилсульфата натрия и 1.0 мг, 5.0 мг, и соответственно 10.0 мг соединения 1 (в виде свободной формы), (Примеры 2, 3, и 4).

На фиг. 2 представлен график, изображающий профили растворения капсул, содержащих 20.0 мг соединения 1 (в виде свободной формы) в присутствии и в отсутствии кристаллической целлюлозы, соответственно (Примеры 5 и 6).

На фиг. 3 представлен график, изображающий профили растворения таблеток, содержащих 50.0 мг и соответственно 100.0 мг соединения 1 (в виде свободной формы) (Примеры 9 и 10).

Способ осуществления изобретения

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим (которые иногда называют "фармацевтические композиции") содержат алкилсульфатные соли и соединения, представленные общей формулой (I) или их таутомеры, или их фармацевтически приемлемые соли (в дальнейшем, иногда называемые "соединения, предлагаемые в настоящем изобретении").

Соединения или их туатомеры, или их фармацевтически приемлемые соли

В данной заявке, "алкил" относится к моновалентной группе, полученной из алифатического углеводорода путем удаления произвольного атома водорода. Он не содержит в скелете ни гетероатома, ни ненасыщенной углерод-углеродной связи, и имеет подмножество структур гидрокарбильных или углеводородных групп, которые содержат атомы водорода и углерода. Алкильная группа включает линейные и разветвленные структуры. Предпочтительные алкильные группы включают алкильные группы с одним - шестью атомами углерода (C_1-6; в дальнейшем, например, "C_p-q" означает, что число атомов углерода составляет от р до q), С_1-5 алкильные группы, С_1-4 алкильные группы и С_1-3 алкильные группы.

В частности, алкил включает, например, метальную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2,3-диметилпропильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, и гексильную группу.

В данной заявке, "алкенил" относится моновалентной углеводородной группе, которая имеет по меньшей мере одну двойную связь (два смежных SP2 атома углерода), и включает такие группы в линейной и разветвленной формах. В зависимости от конфигурации двойной связи и заместителей (если таковые имеются), геометрия двойной связи может быть "напротив" (entgegen, (Е)) или "вместе" (zusammen, (Z)), либо цис- или транс. Предпочтительные алкенильные группы включают С_2-6 алкенильные группы

В частности, алкенил включает, например, винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу (включая цис- и транс-), 3-бутенильную группу, пентенильную группу и гексенильную группу

В данной заявке, "алкинил" относится к моновалентной углеводородной группе, которая имеет по меньшей мере одну тройную связь (два смежных SP атома углерода), и включает такие группы в линейной и разветвленной формах. Предпочтительные алкинильные группы включают С_2-6 алкинильные группы

В частности, алкинил включает, например, этинильную группу, 1-пропинильную группу, пропаргильную группу, 3-бутинильную группу, пентинильную группу и гексинильную группу.

Алкенил и алкинил каждый может иметь одну, две или несколько двойных связей или тройных связей.

В данной заявке, "циклоалкил" относится к насыщенной или частично насыщенной циклической моновалентной алифатической углеводородной группе, и включает моноциклические группы, бициклические кольца и спиро-кольца. Предпочтительный циклоалкил включает С_3-7 циклоалкильные группы. В частности, циклоалкильная группа включает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу.

В данной заявке, "циклоалкилалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода "алкила", определенного выше, замещен "циклоалкилом", определенным выше. Предпочтительные циклоалкилалкильные группы включают С_3-7 циклоалкил С_1-3 алкил, и в особенности включают, например, циклопропилметильную группу и циклопропилэтильную группу.

В данной заявке, "гетероатом" относится к атому азота (N), атому кислорода (О) или атому серы (S).

В данной заявке, "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

В данной заявке, "галогеналкил" относится к группе, в которой предпочтительно от одного до девяти, более предпочтительно от одного до пяти одинаковых или разных "атомов галогена", определенных выше, присоединены к "алкилу", определенному выше

В частности, галогеналкил включает, например, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, перфторалкильную группу (такую как трифторметильную группу и -CF₂CF₃) и 2,2,2-трифторэтильную группу.

В данной заявке, "алкокси" относится к окси группе, связанной с "алкилом", определенным выше. Предпочтительный алкокси включает С_1-4 алкокси группы и С_1-3 алкокси группы. В особенности, алкокси включает, например, метокси группу, этокси группу, 1-пропокси группу, 2-пропокси группу, н-бутокси группу, изо-бутокси группу, втор-бутокси группу и трет-бутокси группу

В данной заявке, "галогеналкокси" относится к группе, в которой предпочтительно от одного до девяти, более предпочтительно от одного до пяти одинаковых или разных атомов галогена, определенных выше, присоединены к "алкокси", определенному выше.

В частности, галогеналкокси включает, например, хлорметокси группу, трихлорметокси группу и трифторметокси группу.

В данной заявке, "арил" относится к моновалентному ароматическому углеводородному кольцу. Арил предпочтительно включает С_6-10 арил. В особенности, арил включает, например, фенильную группу и нафтильные группы (например, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу).

В данной заявке, алициклическое кольцо" относится к моновалентному неароматическому углеводородному кольцу. Алициклическое кольцо может иметь ненасыщенные связи в своем кольце, и может быть мультициклической группой, которая имеет два или нескольких колец. Атомы углерода, образующие кольцо, могут быть окислены с образованием карбонила. Число атомов, образующих алициклическое кольцо, предпочтительно колеблется от трех до десяти (3-10-членное алифатическое кольцо). Алициклическое кольцо включает, например, циклоалкильные кольца, циклоалкенильные кольца и циклоалкинильные кольца.

В данной заявке, "гетероарил" относится к моновалентной ароматической гетероциклической группе, в которой атомы, образующие кольцо, включают предпочтительно от одного до пяти гетероатомов. Гетероарил может быть частично насыщенным, и может быть моноциклическим или конденсированным кольцом (например, бициклическим гетероарилом, конденсированным с бензольным кольцом или моноциклическим гетероарильным кольцом). Число атомов, образующих кольцо, предпочтительно колеблется от пяти до десяти (5-10-членный гетероарил).

В частности, гетероарил включает, например, фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиадиазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, триазинильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензоимидазолильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, азаиндолильную группу, индазолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, циннолинильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, бензодиоксолильную группу, индолидинильную группу и имидазопиридильную группу.

В данной заявке, "гетероциклил" относится к неароматической моновалентной гетероциклической группе, в которой атомы, образующие кольцо, включают предпочтительно от одного до пяти гетероатомов. Гетероциклил может содержать двойные или тройные связи в своем кольце. Атомы углерода могут быть окислены с образованием карбонила. Кольцо может быть моноциклическим или конденсированным кольцом. Число атомов, образующих кольцо, предпочтительно варьируется от трех до десяти (3-10-членный гетероциклил).

В особенности, гетероциклил включает, например, оксетанильную группу, дигидрофурильную группу, тетрагидрофурильную группу, дигидропиранильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидропиридильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, пиразолидинильную группу, имидазолинильную группу, имидазолидинильную группу, оксазолидинильную группу, изооксазолидинильную группу, тиазолидинильную группу, изотиазолидинильную группу, тиадиазолидинильную группу, азетидинильную группу, оксазолидоновую группу, бензодиоксанильную группу, бензоксазолильную группу, диоксоланильную группу и диоксанильную группу.

В данной заявке, "арилалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода в определенном выше "алкиле" замещен "арилом", определенным выше. Арилалкил предпочтительно включает С_6-10 арил С_1-4 алкил и С_6-10 арил C_1-3 алкил. В особенности, арилалкил включает, например, бензильную группу, фенэтильную группу и нафтилметильную группу.

В данной заявке, "гетероарилалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода в определенном выше алкиле замещен "гетероарилом", определенным выше. Гетероарилалкил предпочтительно включает 5-10-членный гетероарил С_1-3 алкил. В особенности, гетероарилалкил включает, например, пирролилметильную группу, имидазолилметильную группу, тиенилметильную группу, пиридилметильную группу, пиримидилметильную группу, хинолилметильную группу и пиридилэтильную группу.

В данной заявке, "гетероциклилалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода в "алкиле", определенном выше, замещен определенным выше "гетероциклилом". Гетероциклилалкил предпочтительно включает 3-10-членный гетероциклил C_1-3 алкил. В особенности, гетероциклилалкил включает, например, морфолинилметильную группу, морфолинилэтильную группу, тиоморфолинилметильную группу, пирролидинилметильную группу, пиперидинилметильную группу, пиперазинилметильную группу, пиперазинилэтильную группу и оксетанилметильную группу.

В данной заявке, "моногидроксиалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода в определенном выше "алкиле" замещен гидроксильной группой. Моногидроксиалкил предпочтительно включает С_1-6 моногидроксиалкил и С_2-6 моногидроксиалкил. В особенности, моногидроксиалкил включает, например, гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу и 2-гидроксиэтильную группу.

В данной заявке, "дигидроксиалкил" относится к группе, в которой два произвольных атома водорода в определенном выше "алкиле" замещены двумя гидроксильными группами. Дигидроксиалкил предпочтительно включает C_1-6 дигидроксиалкил и С_2-6 дигидроксиалкил. В особенности, дигидроксиалкил включает, например, 1,2-дигидроксиэтильную группу, 1,2-дигидроксипропильную группу, и 1,3-лигидроксипропильную группу.

В данной заявке, "тригидроксиалкил" относится к группе, в которой три произвольных атома водорода в определенном выше "алкиле", замещены тремя гидроксильными группами. Тригидроксиалкил предпочтительно включает C_1-6 тригидроксиалкил и С_2-6 тригидроксиалкил.

В данной заявке, "алкоксиалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода в определенном выше "алкиле" замещен "алкокси", определенным выше. Алкоксиалкил предпочтительно включает C_1-3 алкокси С_1-4 алкил и C_1-3 алкокси С_2-4 алкил. В особенности, алкоксиалкил включает, например, метоксиэтил.

В данной заявке, "алкоксиалкоксиалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода в концевом алкиле определенного выше "алкоксиалкила" замещен "алкокси", определенным выше. Алкоксиалкоксиалкил предпочтительно включает С_1-3 алкокси С_1-4 алкокси С_1-4 алкил и С_1-3 алкокси С_2-4 алкокси С_2-4 алкил.

В данной заявке, "аминоалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода в определенном выше "алкиле" замещен аминогруппой. Аминоалкильная группа предпочтительно включает С_1-4 аминоалкил и С_2-4 аминоалкил.

В данной заявке, "алкиламино" относится к аминогруппе, связанной с "алкилом", определенным выше. Алкиламино предпочтительно включает С_1-4 алкиламино.

В данной заявке, "диалкиламино" относится к аминогруппе, связанной с двумя "алкилами", определенными выше. Две алкильные группы могут быть одинаковыми или разными. Диалкиламино предпочтительно включает ди(С_1-4 алкил)амино.

В данной заявке, "алкиламиноалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода в "алкиле", определенном выше, замещен "алкиламино", определенным выше. Алкиламиноалкил предпочтительно включает С_1-4 алкиламино С_1-4 алкил и С_1-4 алкиламино С_2-4 алкил.

В данной заявке, "диалкиламиноалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода в определенном выше "алкиле" замещен "диалкиламино", определенным выше. Диалкиламиноалкил предпочтительно включает ди(С_1-4 алкил)амино С_1-4 алкил и ди(С_1-4 алкил)амино С_2-4 алкил.

В данной заявке, "гетероциклиламино" относится к аминогруппе, связанной с определенным выше "гетероциклилом". Гетероциклиламино предпочтительно включает 3-10-членный гетероциклиламино.

В данной заявке, "цианоалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода в определенном выше "алкиле" замещен цианогруппой. Цианоалкил предпочтительно включает циано(С_1-3 алкил).

В данной заявке, "алкилсульфонил" относится к сульфонильной группе, связанной с определенным выше "алкилом" (то есть к алкил-SО₂-). Алкилсульфонил предпочтительно включает С_1-3 алкилсульфонил. В особенности, алкилсульфонил включает метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил и изо-пропилсульфонил.

В данной заявке, "алкилсульфонилалкил" относится к группе, в которой произвольный атом водорода в определенном выше "алкиле" замещен определенным выше "алкилсульфонилом". Алкилсульфонилалкил предпочтительно включает С_1-3 алкилсульфонил С_1-4 алкил и С_1-3 алкилсульфонил С_2-4 алкил.

Настоящее изобретение охватывает соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая свободные формы и их фармацевтически приемлемые соли. Такие "соли" включают в себя, например, соли неорганической кислоты, соли органической кислоты, соли неорганического основания, соли органического основания и соли кислых или основных аминокислот.

"Свободная форма" относится к самим соединениям, которые не являются солями, гидратами, сольватами и т.п.

Предпочтительные соли неорганической кислоты включают, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат и фосфат. Предпочтительные соли органической кислоты включают, например, ацетат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, лактат, малат, стеарат, бензоат, метансульфонат, и п-толуолсульфонат. Особенно предпочтительной солью в настоящем изобретении является малат.

Предпочтительные соли неорганического основания включают, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли алюминия; и соли аммония. Предпочтительные соли органических оснований включают, например, соли диэтиламина, соли диэтаноламина, соли меглумина и соли N,N-дибензилэтилендиамина.

Предпочтительные соли кислых аминокислот включают, например, аспартат и глутамат. Предпочтительные соли основных аминокислот включают, например, соли аргинина, соли лизина и соли орнитина.

В случае, когда соединения настоящего изобретения оставляют в атмосфере окружающей среды, то они могут поглощать влагу или поглощают воду до образования гидратов. Такие гидраты также включены в предлагаемые в настоящем изобретении соли.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут поглощать другие растворители с образованием сольватов. Такие сольваты также включены в предлагаемые в настоящем изобретении соли.

В настоящее изобретение включены все другие структурно возможные изомеры (геометрические изомеры, оптические изомеры, стереоизомеры, таутомеры и т.д.) применяемых в настоящем изобретении соединений и смеси таких изомеров.

Предлагаемые в настоящем изобретении соединения могут иметь полиморфные кристаллические формы. Все такие полиморфы включены в настоящее изобретение.

Предлагаемые в настоящем изобретении соединения включают их пролекарства. Пролекарства относятся к производным предлагаемых в настоящем изобретении соединений, которые имеют химически или метаболически разлагаемую группу, и после введения живому организму, снова превращаются в исходные соединения и проявляют эффективность исходного лекарственного средства. Пролекарства включают нековалентные комплексы и соли.

Предлагаемые в настоящем изобретении соединения включают в себя соединения, в которых один или несколько атомов в пределах молекулы замещены изотопами. В данной заявке, изотоп относится к атому, который имеет одинаковый атомный номер (число протонов), но отличается массовым числом (суммой протонов и нейтронов). Целевые атомы, подлежащие замене изотопом в предлагаемых в настоящем изобретении соединениях, включают, например, атом водорода, атом углерода, атом азота, атом кислорода, атом фосфора, атом серы, атом фтора и атом хлора. Их изотопы включают ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Сl. В частности, радиоизотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, которые распадаются с излучением радиации, пригодны для применения в исследованиях in vivo распределения в тканях и т.д. фармацевтических препаратов или соединений. Стабильные изотопы не распадаются, почти постоянно находятся в избытке, и не испускают радиацию. В связи с этим стабильные изотопы можно применять безопасно. Предлагаемые в настоящем изобретении соединения могут быть превращены в изотоп-замещенные соединения в соответствии с обычными методами путем замены реагентов, используемых в синтезе, реагентами, содержащими соответствующие изотопы.

Нижеследующее является предпочтительным для соединений, представленных формулой (I) согласно настоящему изобретению.

R₁, указанный выше предпочтительно представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, С_1-4 галогеналкил, C_1-6 алкил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-10 арил-С_1-4 алкил, -OR₅, -NR₆R₇, -(CR₈R₉)_nZ₁, -C(O)NR₁₂R₁₃, -SR₁₄, -SO₂R₁₆, -NR₁₇SO₂R₁₈, COOH, C_6-10 арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q. В частности, в данной заявке, от 5- до 10-членный гетероарил особенно предпочтительно представляет собой имидазолильную группу, тиенильную группу, лиридильную группу, пиридазинильную группу или пиразолильную группу и от 3- до 10-членный гетероциклил особенно предпочтительно представляет собой морфолинильную группу, тетрагидропиридильную группу или пиперидинильную группу.

R₁, указанный выше более предпочтительно представляет собой водород.

R₂, указанный выше предпочтительно представляет собой водород, галоген, С_1-4 галогеналкил, C_1-6 алкил, -OR₅, С_6-10 арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, или от 5- до 10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q. В частности, в данной заявке, от 5- до 10-членный гетероарил особенно предпочтительно означает пиридильную группу.

R₂, указанный выше более предпочтительно представляет собой водород.

Предпочтительно, R₁ и R₂ указанные выше, вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил. В данной заявке, гетероциклил или гетероарил могут иметь атом галогена в качестве заместителя. В частности, от 3- до 10-членный гетероциклил, образованный посредством R₁ и R₂ вместе с атомами, с которыми они связаны, особенно предпочтительно представляет собой диоксоланильную группу или диоксанильную группу.

R₃ указанный выше предпочтительно представляет собой водород, С_1-5 алкил, С_6-10 арил-С_1-6 алкил, или С_1-4 галогеналкил, более предпочтительно водород или С_1-4 алкил, еще более предпочтительно C₁ алкил и особенно предпочтительно метил.

R₄, указанный выше предпочтительно представляет собой водород или галоген, и более предпочтительно водород.

R₅, указанный выше предпочтительно представляет собой С_1-5 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_3-7 циклоалкил С_1-3 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкокси С_1-4 алкил, С_1-3 алкокси С_1-4 алкокси С_1-4 алкил, С_1-4 амино алкил, С_1-4 алкиламино С_1-4 алкил, ди(С_1-4 алкил)амино С_1-4 алкил, С_6-10 арил, С_6-10 арил С_1-3 алкил, или от 3- до 10-членный гетероциклил С_1-3 алкил, от 3- до 10-членный гетероциклил, от 5- до 10-членный гетероарил, или от 5- до 10-членный гетероарил С_1-3 алкил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q, C_1-6 моногидроксиалкил, С_1-6 дигидроксиалкил, или C_1-6 тригидроксиалкил.

R₅, указанный выше более предпочтительно представляет собой С_1-5 алкил, С_3-7 циклоалкил С_1-3 алкил, С_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкокси С_1-4 алкил, С_6-10 арил, С_6-10 арил С_1-3 алкил, или от 3- до 10-членный гетероциклил С_1-3 алкил или от 3- до 10-членный гетероциклил каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q. В частности, указанный выше от 3- до 10-членный гетероциклилалкил особенно предпочтительно представляет собой пиперазинилэтильную группу, оксетанилметильную группу или морфолинилэтильную группу. Указанный выше от 3- до 10-членный гетероциклил особенно предпочтительно представляет собой оксетанильную группу или тетрагидропиранильную группу.

R₆ и R₇, указанные выше, могут быть одинаковыми или различными, и каждый предпочтительно представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, C_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкокси С_2-4 алкил, С_6-10 арил С_1-3 алкил, от 3- до 10-членный гетероциклил С_1-3 алкил, от 5- до 10-членный гетероарил С_1-3 алкил, C_1-6 моногидроксиалкил, C_1-6 дигидроксиалкил, C_1-6 тригидроксиалкил, от 3- до 10-членный гетероциклил, С_1-4 аминоалкил, С_1-4 алкиламино С_1-4 алкил, ди(С_1-4 алкил)амино С_1-4 алкил или циано(С_1-3 алкил).

R₆ и R₇, указанные выше, более предпочтительно каждый независимо представляют собой водород, С_1-3 алкокси С_1-4 алкил, от 3- до 10-членный гетероциклил С_1-3 алкил, от 5- до 10-членный гетероарил С_1-3 алкил, или C_1-6 дигидроксиалкил. В частности, от 3- до 10-членный гетероциклилалкил особенно предпочтительно представляет собой морфолинилэтильную группу, и от 5- до 10-членный гетероарилалкил представляет собой особенно предпочтительно пиридилэтильную группу.

Альтернативно, R₆ и R₇, указанные выше, предпочтительно могут быть взяты вместе с атомами азота, с которыми они связаны, чтобы образовать от 3-до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил.

"n" указанный выше, представляет собой целое число от 1 до 3. Предпочтительно, n означает 1.

R₈ и R₉, указанные выше, предпочтительно могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, С_1-4 алкил или галоген, и более предпочтительно водород.

Альтернативно, R₈ и R₉ указанные выше предпочтительно могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, чтобы образовать алициклическое кольцо.

Z₁, указанный выше, предпочтительно представляет собой водород, NR₁₀R₁₁, -ОН, или от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q, более предпочтительно NR₁₀R₁₁ или -ОН, или от 3- до 10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q. В частности, указанный выше от 3- до 10-членный гетероциклил особенно предпочтительно представляет собой пирролидинильную группу, пиперазинильную группу, пиперидинильную группу или морфолинильную группу.

R₁₀ и R₁₁, указанные выше, предпочтительно могут быть одинаковыми или различными, и каждый предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкокси С_1-4 алкил, циано(С_1-3 алкил), или C_1-3 алкилсульфонил С_1-4 алкил, более предпочтительно С_1-4 алкил, С_2-6 алкинил или С_1-3 алкокси С_2-4 алкил.

Альтернативно, R₁₀ и R₁₁, указанные выше предпочтительно могут быть взяты вместе с атомами азота, с которыми они связаны, чтобы образовать от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил.

R₁₂ и R₁₃ указанный выше предпочтительно могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, C_1-3 алкокси С_1-4 алкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, от 3- до 10-членный гетероциклил, С_6-10 арил С_1-4 алкил, от 3- до 10-членный гетероциклил С_1-3 алкил, от 5- до 10-членный гетероарил С_1-3 алкил, циано(С_1-3 алкил), С_1-3 алкилсульфонил С_1-4 алкил, или от 3- до 10-членное алициклическое кольцо, более предпочтительно водород, С_1-4 алкил, или С_1-4 галогеналкил.

Альтернативно, R₁₂ и R₁₃ указанный выше предпочтительно могут быть взяты вместе с атомами азота, с которыми они связаны, чтобы образовать от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q, и особенно предпочтительно от 3- до 10-членный гетероциклилалкил. В частности, более предпочтительными являются пиперазинильная группа, морфолинильная группа, пирролидинильная группа, и пиперидинильная группа.

R₁₄, указанный выше предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q, и более предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил.

R₁₅, указанный выше предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q.

R₁₆, указанный выше предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q, и более предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил.

R₁₇, указанный выше предпочтительно представляет собой водород или С_1-4 алкил, и более предпочтительно водород.

R₁₈, указанный выше предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Р, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q, и более предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил.

R₁₉ указанный выше предпочтительно представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q, и более предпочтительно представляет собой водород, или от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из Группы Q. В частности, данный от 3- до 10-членный гетероциклил более предпочтительно представляет собой пиперазинильную группу, морфолинильную группу, пирролидинильную группу или пиперидинильную группа.

R₂₀, указанный выше предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил.

R₂₁ указанный выше предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил.

R₂₂ указанный выше предпочтительно представляет собой водород, С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил.

R₂₃ указанный выше предпочтительно представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил.

R₂₄ указанный выше предпочтительно представляет собой водород, С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил.

R₂₅ указанный выше предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил.

R₂₆ и R₂₇ указанный выше предпочтительно могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкокси С_1-4 алкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, от 3- до 10-членный гетероциклил, С_6-10 арил С_1-4 алкил, от 3- до 10-членный гетероциклил С_1-3 алкил, от 5- до 10-членный гетероарил С_1-3 алкил, циано(С_1-3 алкил), С_1-3 алкилсульфонил С_1-4 алкил или от 3- до 10-членное алициклическое кольцо.

Альтернативно, R₂₆ и R₂₇, указанные выше предпочтительно могут быть взяты вместе с атомами азота, с которыми они связаны, чтобы образовать от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил.

R₂₈ и R₂₉ указанный выше предпочтительно могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкокси С_1-4 алкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил, от 3- до 10-членный гетероциклил, С_6-10 арил С_1-4 алкил, от 3- до 10-членный гетероциклил С_1-3 алкил, от 5- до 10-членный гетероарил С_1-3 алкил, циано(С_1-3 алкил), С_1-3 алкилсульфонил С_1-4 алкил или от 3- до 10-членное алициклическое кольцо.

Альтернативно, R₂₈ и R₂₉, указанные выше предпочтительно могут быть взяты вместе с атомами азота, с которыми они связаны, чтобы образовать от 3- до 10-членный гетероциклил или от 5- до 10-членный гетероарил.

R₃₀ указанный выше предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил.

R₃₁ указанный выше предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-4 галогеналкил, С_6-10 арил, от 5- до 10-членный гетероарил или от 3- до 10-членный гетероциклил.

R₃₂, указанный выше предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил или С_6-10 арил.

Предпочтительные заместители, включенные в определенную выше группу Р, представляют собой галоген, С_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, -ОН, С_1-3 алкокси, C_1-3 галогеналкокси, от 3- до 10-членный гетероциклиламино, -SO₂R, -CN, -NO₂, и от 3- до 10-членный гетероциклил; и более предпочтительно галоген, С_1-4 галогеналкил, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси и от 3- до 10-членный гетероциклил. В частности, данный от 3- до 10-членный гетероциклил особенно предпочтительно представляет собой морфолинильную группу.

Предпочтительные заместители, включенные в определенную выше группу Q, представляют собой галоген, С_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, -ОН, С_1-3 алкокси, C_1-6 моногидроксиалкил, C_1-6 дигидроксиалкил, C_1-6 тригидроксиалкил, от 3- до 10-членный гетероциклиламино, -SO₂R, -CN, -NO₂, С_3-7 циклоалкил, -COR₁₉, и от 3- до 10-членный гетероциклил, который необязательно замещен С_1-4 алкилом; и более предпочтительно галоген, С_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, -ОН, С_1-3 алкокси, C_1-6 моногидроксиалкил, -SO₂R₁₆, С_3-7 циклоалкил, -COR₁₉, и от 3- до 10-членный гетероциклил, который необязательно замещен С_1-4 алкилом. В частности, данный от 3- до 10-членный гетероциклил более предпочтительно представляет собой пиперазинильную группу, пиперидинильную группу или морфолинильную группу.

Конкретные примеры соединения, применяемого в настоящем изобретении, включают следующие соединения:

(1) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанон (или [5-амино-1-(2-метил-3Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанон);

(2) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-пирролидин-1-илметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(3) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(4-гидрокси-пиперидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(5) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-пиперазин-1-илметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(6) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(2-морфолин-4-ил-этокси)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(7) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(тетрагидро-pyran-4-илокси)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(8) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4-хлор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(9) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-бром-1H-индол-2-ил)-метанон;

(10) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4-iodo-1H-индол-2-ил)-метанон;

(11) 2-[5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-1H-индол-5-карбонитрил;

(12) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-бром-5-фтор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(13) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(5-этинил-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(14) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(2-фтор-фенил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(15) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(3-фтор-фенил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(16) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(4-фтор-фенил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(17) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(2-хлор-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(18) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(3-хлор-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(19) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(4-хлор-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(20) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(2-трифторметил-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(21) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(3-трифторметил-фенил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(22) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(4-трифторметил-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(23) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4-бром-1H-индол-2-ил)-метанон;

(24) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(3-фтор-пиридин-2-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(25) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-метил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(26) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(4,4-дифтор-пиперидине-1-карбонил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(27) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(3,3-дифтор-пиперидине-1-карбонил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(28) (2,2,2-трифтор-этил)-амид 2-[5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-1H-индол-5-карбоновой кислоты;

(29) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(30) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(6-трифторметил-пиридин-2-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(31) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(5-хлор-пиридин-2-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(32) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(4-метил-пиридин-2-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(33) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(34) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(3-трифторметил-пиридин-2-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(35) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(4-трифторметил-пиридин-2-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(36) [5-амино-1-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанон;

(37) 2-[5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-1H-индол-6-карбоновая кислота;

(38) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-гидроксиметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(39) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-{6-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этокси]-1H-индол-2-ил}-метанон;

(40) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(3-метил-оксетан-3 -илметокси)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(41) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(3-фтор-пиперидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(42) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-{[бис(2-метокси-этил)-амино]-метил}-1H-индол-2-ил)-метанон;

(43) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-{6-[(метил-проп-2-инил-амино)-метил]-1H-индол-2-ил}-метанон;

(44) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(3,3-дифтор-пирролидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(45) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(2,5-диметил-пирролидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(46) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(3,3-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(47) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-((S)-3-метил-морфолин-4-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(48) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(6-бром-1H-индол-2-ил)-метанон;

(49) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(5-iodo-1H-индол-2-ил)-метанон;

(51) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-бром-6-трифторметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(52) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(6-iodo-1H-индол-2-ил)-метанон;

(53) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4-метил-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(54) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(4-изопропил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(55) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(2-фтор-фенил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(56) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(5-бензил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(57) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(2-трифторметил-фенил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(58) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(3-фторфенил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(59) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(3-трифторметил-фенил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(60) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4-этинил-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(61) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]индол-6-ил)-метанон;

(62) [5-амино-1-(7-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанон;

(63) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(4-трифторметил-фенил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(64) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-бутокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(65) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(1-метил-пиперидин-4-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(66) N-{2-[5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-6-ил}-метансульфонамид;

(67) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(68) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(6-бутил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(69) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(70) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(5-метокси-пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(71) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(2-метокси-пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(72) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-циклопропил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(73) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(2-метокси-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(74) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-фенил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(75) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(5-метансульфонил-пиридин-3-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(76) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-изопропил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(77) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-пиридин-2-ил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(78) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(5-циклопропил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(79) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-пиридазин-3-ил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(80) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-изопропокси-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(81) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(2-метокси-этокси)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(82) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-циклорорилметокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(83) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]индол-6-ил)-метанон;

(84) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(3-хлор-пиридин-2-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(85) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(5-фтор-пиридин-2-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(86) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(87) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-хлор-6-циклорорилметокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(88) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(2,4-дифтор-фенил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(89) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-пиридазин-4-ил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(90) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(3-фтор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(91) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(1-изопропил-пиперидин-4-ил)-6-трифторметил-1H-индол-2-ил]-метанон;

(92) 2-[5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-1H-индол-6-карбонитрил;

(93) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(94) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-пиперидин-4-ил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(95) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-((R)-3-фтор-пирролидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(96) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-фтор-5-пиперидин-4-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(97) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-фтор-5-(1-метил-пиперидин-4-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(98) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(1-изопропил-пиперидин-4-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(99) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-фтор-5-(1-изопропил-пиперидин-4-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(100) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-пиридин-3-ил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(101) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(102) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-пиридин-3-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(103) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(104) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(6-гидрокси-пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(105) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-фтор-5 -(4-метил-пиперазин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(106) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-фтор-5-пирролидин-1-илметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(107) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(1-метил-пиперидин-4-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(108) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(4-морфолин-4-ил-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(109) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридин-5'-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(110) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3 -ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(111) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(6-метокси-пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(112) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-((S)-3-метил-морфолин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(113) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-((R)-3-фтор-пирролидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(114) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(2,5-диметил-пирролидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(115) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(3-фтор-пиперидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(116) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(3,3-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(117) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-{6-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-индол-2-ил}-метанон;

(118) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-пиридин-4-ил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(119) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(4-фторпиперидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(120) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(4,4-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(121) [5-амино-1-(2-дифторметил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(1-метил-пиперидин-4-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(122) [5-амино-1-(2-дифторметил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1H-индол-2-ил)-метанон;

(123) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(3,3-дифтор-пирролидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(124) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(1-циклопентил-пиперидин-4-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(125) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(1-циклогексил-пиперидин-4-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(132) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-морфолин-4-илметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(133) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[4-(2-морфолин-4-ил-ethyl aмино)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(134) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(135) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(2-морфолин-4-ил-этиламино)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(136) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(137) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[4-(2-метокси-этиламино)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(138) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[4-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этиламино)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(139) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[4-(2-пиридин-4-ил-этиламино)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(140) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(2-метокси-этиламино)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(141) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-морфолин-4-ил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(142) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4-морфолин-4-ил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(143) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4-морфолин-4-илметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(144) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-морфолин-4-илметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(145) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(146) [5-амино-1-(2-изопропил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1H-индол-2-ил)-метанон;

(147) [5-амино-1-(2-пропил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанон;

(148) [5-амино-1-(1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1H-индол-2-ил)-метанон;

(149) [5-амино-1-(2-трифторметил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1H-индол-2-ил)-метанон;

(150) [5-амино-1-(2-этил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанон;

(151) [5-амино-1-(2-бензил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)метанон;

(152) 1-(4-{2-[5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-илметил}-пиперазин-1-ил)-ethanone;

(153) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(154) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-пиперазин-1-илметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(155) 1-(4-{2-[5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-1H-индол-6-илметил}-пиперазин-1-ил)-ethanone;

(156) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(157) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(158) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(5-пирролидин-1-илметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(159) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4-фтор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(160) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-фтор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(161) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-фтор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(163) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-фтор-6-морфолин-4-илметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(164) 2-[5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-1H-индол-5-карбоновая кислота;

(165) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-метокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(166) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4,6-диметокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(167) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4-метокси-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(168) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-метокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(169) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4,6-диметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(170) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-трет-бутил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(171) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-изопропил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(172) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5 -ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-бензилокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(173) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(4-бензилокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(174) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5,6-(диметокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(175) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5 -ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-трет-бутил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(176) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(5-фтор-4-трифторметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(177) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-phenoxy-1H-индол-2-ил)-метанон;

(178) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-метилсульфанил-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(179) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4-трет-бутил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(180) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-метил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(181) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-этил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(182) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-фтор-6-трифторметил-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(183) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-фтор-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(184) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(185) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-хлор-6-метокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(186) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-изопропокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(187) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-бензилокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(188) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4-изопропокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(189) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(2,3-дигидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-f]индол-7-ил)-метанон;

(190) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4,6-ди-трет-бутил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(191) 2-[5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-4-карбонитрил;

(192) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-имидазол-1-ил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(193) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-трифторметилсульфанил-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(194) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-метилсульфанил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(195) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-метансульфонил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(196) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(4,4-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(197) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(4-фтор-пиперидин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(198) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(оксетан-3-илокси)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(199) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-гидрокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(200) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-метансульфонил-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(204) [5-амино-1-(2-метил-3Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(6-хлор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(205) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(5-хлор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(206) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-3-ил)-метанон;

(207) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-6-ил)-метанон;

(208) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-бром-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(209) [5-амино-1-(2-этил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-бром-6-фтор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(210) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-трифторметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(211) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-трифторметокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(212) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4,6-дихлор-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(213) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-бром-4-фтор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(214) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-трифторметокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(215) [5-амино-1-(2-этил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-трифторметокси-1H-индол-2-ил)-метанон;

(216) [5-амино-1-(2-этил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5-трифторметил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(217) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(5,6-дихлор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(218) [5-амино-1-(2-этил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-бром-5-фтор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(219) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4,5-дихлор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(220) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(4,6-дифтор-1H-индол-2-ил)-метанон;

(221) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(3-хлор-пиридин-4-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(222) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(6-метил-пиридине-3 -ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(223) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(5-фтор-пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(224) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(2-трифторметил-пиридин-3 -ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(225) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(5-хлор-2-метокси-пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(226) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(5-хлор-пиридин-3 -ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(227) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-тиофен-3-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон;

(228) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(4-хлорпиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(229) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(6-тиофен-2-ил-1H-индол-2-ил)-метанон;

(230) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[6-(3-фтор-пиридин-4-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(231) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[6-(2-трифторметил-пиридин-4-ил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(232) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(3,3-дифтор-пирролидин-1-карбонил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(233) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(2,6-диметил-морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(234) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-([1,4']бипиперидинил-1'-карбонил)-1H-индол-2-ил]-метанон;

(235) [5-амино- 1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-{5-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-пиперазин-1-карбонил]-1Н-индол-2-ил}-метанон;

(236) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-{5-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-карбонил]-1H-индол-2-ил}-метанон;

(237) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-(3,3,4,4-тетрафтор-пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(238) [5-амино-1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-((R)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-1H-индол-2-ил]-метанон; и

(239) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-[5-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-1H-индол-2-ил]-метанон.

Из них предпочтение отдают (1) [5-амино-1-(2-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанону или его таутомеру.

Особенно предпочтительным соединением является нижеследующее соединение или его таутомер (в дальнейшем, нижеследующее соединение упоминается как "Соединение 1").

Такие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, известны, как описанные в Патентном документе 1 (WO 2011/16528), и могут быть получены способами, описанными в Патентном документе 1.

Различные изомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметрических углеродов, ротамеры, стереоизомеры и таутомеры) соединений, применяемых в настоящем изобретении могут быть очищены и выделены с применением общепринятых способов разделения, например, перекристаллизацией, образованием диастереомерной соли, ферментативным разделением и различными хроматографическими способами (например, тонкослойной хроматографией, колоночной хроматографией, высокоэффективной жидкостной хроматографией и газовой хроматографией).

Если предлагаемые в настоящем изобретении соединения получены в виде свободных форм, то их можно преобразовать в соли, которые могут быть образованы соединениями или их гидратами согласно обычным способам. Если соединения в соответствии с настоящим изобретением получают в виде солей или гидратов соединений, то их можно преобразовать в свободные формы соединений согласно обычным способам.

Как описано в Патентном документе 1 (WO 2011/16528) соединения, предлагаемые в настоящем изобретении пригодны в качестве соединений, обладающих активностью ингибирования киназ семейства рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR). Они пригодны для предотвращения и/или лечения злокачественного новообразования, такого как рак молочной железы, острой миелоидной лейкемии, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака пищевода, ангиогенеза, рака желудка, рака эндометрия, рака яичников, опухоли головного мозга (включая глиобластому), рака толстой кишки, множественной миеломы, печеночно-клеточной аденомы, рака легкого (включая мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого) и рака щитовидной железы.

Алкилсульфатные соли

В данной заявке, "алкилсульфатные соли" представляют собой соли алкил-OSO₂OH.

Алкил представляет собой предпочтительно С_10-14 (линейный) алкил и более предпочтительно С₁₂ алкил.

Соли предпочтительно включают, например, определенные выше соли неорганических оснований. Предпочтительные примеры солей неорганических оснований включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния, соли алюминия и соли аммония. Предпочтительные примеры солей органических оснований включают соли диэтиламина, соли диэтаноламина, соли меглумина и соли N,N-дибензилэтилендиамина.

Из указанных выше солей предпочтение отдают солям натрия.

"Алкилсульфатная соль" более предпочтительно представляет собой лаурилсульфатную соль и особенно предпочтительно лаурилсульфат натрия.

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением содержат алкилсульфатные соли. Вследствие чего, при составлении соединений, представленных формулой (I), или их туатомеров, или их солей, может быть предотвращено и остановлено превращение в гель соединений, содержащихся в составах, если составы растворяют в воде или т.п., и могут быть улучшены свойства растворимости.

В данном случае весовое соотношение между соединением, представленным формулой (I), или его таутомером или его фармацевтически приемлемой солью и алкилсульфатной солью в фармацевтическом составе в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляет от 1:10 до 8:1, более предпочтительно от 1:2 до 8:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 5:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 3:1, и даже еще более предпочтительно 2:1, в пересчете на свободную форму соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли.

Весовое соотношение между соединением 1 или его таутомером, или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, малата) и лаурилсульфатом натрия в фармацевтическом составе в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляет от 1:10 до 8:1, более предпочтительно от 1:2 до 8:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 5:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 3:1, и даже еще более предпочтительно 2:1, в пересчете на свободную форму соединения 1, описанного выше или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, малата).

Соответственно, алкилсульфатные соли в высшей степени пригодны для средств, предотвращающих гелеобразование, для фармацевтических составов, в частности, твердых фармацевтических составов, содержащих соединения, представленные формулой (I) или их туатомеры, или их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтические составы

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением содержат соединения, представленные общей формулой (I) или их туатомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и алкилсульфатные соли.

Такие фармацевтические составы предпочтительно представляют собой твердые составы. Твердые, составы могут быть приготовлены в виде таблеток, порошков, мелких гранул, гранул, покрытых таблеток, капсул, сухих сиропов, пастилок, суппозиторий и т.п.

Из них фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представляют собой капсулы, таблетки, гранулы или сухие сиропы, и более предпочтительно капсулы или таблетки. Такие составы могут содержать ингредиенты, иметь разный диапазон форм, размеров, твердость и т.п., которые, как правило, применяют в области приготовления составов. Формы и т.п. составов конкретно не ограничены.

Например, в качестве капсул могут быть использованы Капсулы от №5 до №00/желатин согласно Японской фармакопее, которые обычно применяют при приготовлении капсул.

В качестве таблеток могут быть использованы обычно применяемые таблетки, которые имеют диаметр от 5 мм до 15 мм, толщину от 3 мм до 5 мм и твердость от 60 N (Ньютон) до 100 N.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые содержатся в таких фармацевтических составах, предпочтительно являются частицами. Частицы имеют средний размер частиц предпочтительно в 10 мкм или менее, и более предпочтительно от 1 мкм до 10 мкм.

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением содержат алкилсульфатные соли и соединения, представленные общей формулой (I) или их туатомеры, или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно, фармацевтические составы дополнительно содержат разрыхлители.

Примеры разрыхлителей включают кроскармелозу натрия, кроскармелозу кальция, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, кукурузный крахмал и полисахарид из соевых бобов.

Кроме того, из разрыхлителей, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтение отдают разрыхлителям, известным как "суперразрыхлители", которые представляют собой набухающие разрыхлители с коэффициентом набухания 200% или более.

Примеры суперразрыхлителей включают кроскармелозу натрия, кросповидон, кроскармелозу кальция, карбоксиметилкрахмал натрия и полисахарид из соевых бобов. Предпочтение отдают кроскармелозе натрия.

Если фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением представляет собой капсулу, то весовое соотношение между соединением, представленным формулой (I), или его таутомером или его фармацевтически приемлемой солью и алкилсульфатной солью предпочтительно составляет от 1:10 до 8:1, более предпочтительно от 1:2 до 8:1, еще более предпочтительно 1:1 to 5:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 3:1, и даже еще более предпочтительно 2:1, в пересчете на свободную форму соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли.

Если фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением представляет собой капсулу, то весовое соотношение между описанным выше соединением 1 или его таутомером или его фармацевтически приемлемой солью (предпочтительно, малатом) и лаурилсульфатом натрия предпочтительно составляет от 1:10 до 8:1, более предпочтительно от 1:2 до 8:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 5:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 3:1, и даже еще более предпочтительно 2:1, в пересчете на свободную форму описанного выше соединения 1, или его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль (предпочтительно, малат).

Алкилсульфатную соль можно добавлять в предлагаемые в настоящем изобретении капсулы в от 0.5% до 10% по весу, предпочтительно от 1% до 5% по весу, и особенно предпочтительно от 4% до 5% по весу.

Лаурилсульфат натрия, который является предпочтительной алкилсульфатной солью, можно добавлять в предлагаемые в настоящем изобретении капсулы в от 0.5% до 10% по весу, предпочтительно от 1% до 5% по весу, и особенно предпочтительно от 4% до 5% по весу.

Одна капсула содержит соединение, представленное формулой (I) или его таутомер, или его фармацевтически приемлемую соль, в относительном соотношении предпочтительно в 10% по весу или менее, более предпочтительно от 0.1% до 10% по весу, еще более предпочтительно от 0.5% до 10% по весу, и особенно предпочтительно от 0.5% до 8% по весу, в виде свободной формы, к общему количеству фармацевтического состава, за исключением веса капсульной оболочки (в дальнейшем, то же самое относится к общему количеству фармацевтического состава, если фармацевтический состав представляет собой капсулу).

Соотношение содержания соединения 1 или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, малата) предпочтительно составляет 10% по весу или менее, более предпочтительно от 0.1% до 10% по весу, еще более предпочтительно от 0.5% до 10% по весу, и особенно предпочтительно от 0.5% до 8% по весу, в виде свободной формы, к общему количеству фармацевтического состава, за исключением веса капсульной оболочки (в дальнейшем, то же самое относится к общему количеству фармацевтического состава, если фармацевтический состав представляет собой капсулу).

Если фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением представляет собой капсулу, то содержание соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли, относительно общего количества капсулы, предпочтительно составляет от 1 мг до 500 мг, более предпочтительно от 10 мг до 200 мг, и еще более предпочтительно 20 мг to 100 мг, в виде свободной формы, на одну капсулу.

Если фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением представляет собой капсулу, то содержание описанного выше соединения 1 или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, малата), относительно общего количества капсулы, предпочтительно составляет от 1 мг до 500 мг, более предпочтительно от 10 мг до 200 мг, и еще более предпочтительно от 20 мг до 100 мг, в виде свободной формы, на одну капсулу.

Если содержание соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли в такой капсуле составляет 20 мг или более в виде свободной формы, то его концентрация особенно предпочтительно составляет 10% по весу или менее.

Если содержание соединения 1, или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, малата) в такой капсуле составляет 20 мг или более в виде свободной формы, то его концентрация особенно предпочтительно составляет 10% по весу или менее.

Суперразрыхлитель, такой как кроскармелоза натрия можно добавлять в капсулу, предлагаемую в настоящем изобретении в от 1% до 10% по весу, предпочтительно от 2% до 8% по весу, и особенно предпочтительно от 4% до 6% по весу к общему количеству капсулы.

Если относительное содержание соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли в капсуле находится в таком диапазоне, то превращение в гель указанного выше соединения может быть остановлено, и при его введении могут быть обеспечены свойства растворимости.

Если фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением представляет собой таблетку, то содержание соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли, относительно общего количества таблетки, предпочтительно составляет от 1 мг до 500 мг, более предпочтительно от 10 мг до 200 мг, и еще более предпочтительно от 50 мг до 100 мг, в виде свободной формы, на одну таблетку.

Если фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением представляет собой таблетку, содержание описанного выше соединения 1, или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, малата), относительно общего количества таблетки, предпочтительно составляет от 1 мг до 500 мг, более предпочтительно от 10 мг до 200 мг, и еще более предпочтительно от 50 мг до 100 мг, в виде свободной формы, на одну таблетку.

Если относительное содержание соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтическом составе в соответствии с настоящим изобретением является выше, например, если оно составляет 10% по весу или более в виде свободной формы к общему количеству фармацевтического состава, то фармацевтический состав предпочтительно приготавливают в виде таблетки.

Если фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением представляет собой таблетку, если относительное содержание описанного выше соединения 1 или его таутомер, или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, малата) в составе является выше, например, если оно составляет 10% по весу или более в виде свободной формы к общему количеству фармацевтического состава, то фармацевтический состав предпочтительно приготавливают в виде таблетки.

Если фармацевтический состав, содержащий соединение, применяемое в настоящем изобретении в 10% по весу или более, в совокупности приготавливают в виде таблетки, то фармацевтический состав обладает улучшенными свойствами распада по сравнению с капсулой, и таким образом дополнительно могут быть улучшены свойства растворения.

Относительное содержание соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли к общему количеству таблетки предпочтительно составляет от 1% до 50% по весу, и более предпочтительно от 1% до 40% по весу в виде свободной формы, на одну таблетку.

Относительное содержание описанного выше соединения 1 или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, малата) к общему количеству таблетки предпочтительно составляет от 1% до 50% по весу, и более предпочтительно от 1% до 40% по весу в виде свободной формы, на одну таблетку.

Если фармацевтический состав представляет собой таблетку, то весовое соотношение между соединением, представленным формулой (I), или его таутомером или его фармацевтически приемлемой солью и алкилсульфатной солью составляет предпочтительно от 1:10 до 8:1, более предпочтительно от 1:2 до 8:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 5:1, еще более предпочтительно 1:1 до 3:1, и еще более предпочтительно 2:1, в пересчете на свободную форму соединения, представленного формулой (I), или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли.

Если фармацевтический состав представляет собой таблетку, то весовое соотношение между описанными выше соединением 1 или его таутомером, или его фармацевтически приемлемой солью (предпочтительно, малатом) и лаурилсульфатом натрия предпочтительно составляет от 1:10 до 8:1, более предпочтительно от 1:2 до 8:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 5:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 3:1, и еще более предпочтительно 2:1, в пересчете на свободную форму описанного выше соединения 1, или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, малата).

Алкилсульфатная соль может быть добавлена к таблетке, предлагаемой в настоящем изобретении в от 4% до 40% по весу, предпочтительно от 5% до 20% по весу, и особенно предпочтительно от 10% до 20% по весу.

Лаурилсульфат натрия, представляющий собой предпочтительную алкилсульфатную соль, можно добавить к таблетке, предлагаемой в настоящем изобретении, в от 4% до 40% по весу, предпочтительно от 5% до 20% по весу, и особенно предпочтительно от 10% до 20% по весу.

В настоящем изобретении, если добавляют разрыхлитель и лекарственная форма представляет собой таблетку, то по сравнению с капсулой, особенно предпочтительным является применение суперразрыхлителя вместо обычного разрыхлителя, потому что он улучшает свойства распада фармацевтического состава, и таким образом, еще больше усиливает свойства растворения.

Суперразрыхлитель, такой как кроскармелоза натрия, может быть добавлен к таблетке, предлагаемой в настоящем изобретении, в от 1% до 10% по весу, предпочтительно от 2% до 8% по весу, и особенно предпочтительно от 4% до 6% по весу к общему количеству таблетки.

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением, вдобавок к указанным выше компонентам, могут содержать стандартно применяемые носители, например, добавки, такие как наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, красители, ароматизирующие вещества, и при необходимости стабилизаторы, эмульгаторы, стимуляторы абсорбции, поверхностно-активные вещества, регуляторы рН, консерванты и антиоксиданты. Их можно соединять с компонентами, стандартно применяемыми в качестве материалов фармацевтических составов, и готовить составы.

Содержание носителя(ей) в фармацевтическом составе в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой равновесие, полученное путем вычитания общего содержания соединения, применяемого в настоящем изобретении, алкилсульфатной соли и разрыхлителя, содержащихся при необходимости, из общего количества фармацевтического состава.

Относительное содержание носителя(ей) зависит от формы состава. Например, в случае капсулы, относительное содержание носителя(ей) к общему количеству капсулы предпочтительно составляет от 0.1% до 99.4% по весу, м предпочтительно от 0.1% до 98.4% по весу, если капсула содержит разрыхлитель.

В случае таблетки, относительное содержание носителя(ей) к общему количеству таблетки предпочтительно составляет от 0.1% до 95% по весу на одну таблетку, и предпочтительно от 0.1% до 94% по весу если таблетка содержит суперразрыхлитель.

Например, пероральные составы изготавливают посредством добавления соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармакологически приемлемых солей, алкилсульфатных солей и при необходимости, разрыхлители, и носители, такие как наполнители, и если необходимо, связующие вещества, смазывающие вещества, красители и ароматизирующие вещества; и затем их приготавливают в виде порошков, мелких гранул, гранул, таблеток, покрытых таблеток, капсул и т.п. при помощи обычных способов.

Компоненты включают, например, животные и растительные масла, такие как соевое масло, говяжье сало и синтетические глицериды; углеводороды, такие как жидкий парафин, сквалан и твердый парафин; сложные эфиры масел, такие как октилдодецилмиристат и изопропилмиристат; высшие спирты, такие как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт; силиконовые смолы; силиконовые масла; поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирной кислоты, сорбитановые сложные эфиры жирной кислоты, глицериновые сложные эфиры жирной кислоты, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирной кислоты, полиоксиэтиленовые производные гидрированных касторовых масел, и блок-сополимеры полиоксиэтилен/полиоксипропилена; водорастворимые полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловые кислоты, карбоксивиниловые полимеры, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза; низшие спирты, такие как этанол и изопропанол; полиспирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит; сахариды, такие как глюкоза и сахароза; неорганические порошки, такие как кремниевый ангидрид, алюмосиликат магния и алюмосиликат; и очищенная вода.

Наполнители включают, например, лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния.

Связующие вещества включают, например, поливиниловый спирт, поливиниловый простой эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-сополимер полипропиленгликоль/полиоксиэтилена и меглумин.

Смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и отвержденное растительное масло.

Используют красители, одобренные для применения в качестве добавок для фармацевтических препаратов. Используемые ароматизирующие вещества включают, например, порошок какао, ментол, ароматические порошки, масло перечной мяты, борнеол и порошок корицы.

Само собой разумеется, эти таблетки и гранулы могут быть покрыты сахаром или, при необходимости, другим соответствующим покрытием. Альтернативно, когда изготавливают жидкие препараты, такие как сиропы и инъекционные растворы, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении или их фармацевтически приемлемые соли соединяют со средствами для регулирования уровня рН, солюбилизаторами, агентами для придания изотоничности или подобными средствами, и при необходимости, солюбилизирующими средствами, стабилизаторами и подобными средствами, и затем составляют препарат.

Дозировка фармацевтического состава в соответствии с настоящим изобретением может быть выбрана надлежащим образом в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, массы тела, способа введения, типа соли, конкретного типа заболевания и т.п.

Хотя дозировка может существенно варьироваться в зависимости от типа заболевания и тяжести симптомов, возраста, пола, чувствительности к лекарственному средству, а также пациента, состав обычно вводят взрослому человеку один раз или несколько раз в день в суточной дозе приблизительно от 0,03 до 1000, предпочтительно от 0.1 до 500 мг и более предпочтительно от 0.1 до 100 мг.

Способы приготовления фармацевтических составов

Способы приготовления фармацевтических составов в соответствии с настоящим изобретением включают в себя стадии:

получение смеси, содержащей алкилсульфатную соль и указанное выше соединение, применяемое в настоящем изобретении;

гранулирование смеси без добавления к смеси воды, или посредством добавления к смеси количества очищенной воды в 25% по весу или менее к общему количеству смеси; и

получение сухого порошка посредством высушивания гранулированной смеси.

Соединение, применяемое в настоящем изобретении, предпочтительно получают предварительно в виде частиц и затем подвергают смешиванию.

Частицы соединения можно получить общепринятым способом. Например, они могут быть получены при помощи измельчения распылением высокого давления, такого как размол на струйной мельнице.

На стадии получения смеси, смесь, содержащую алкилсульфатную соль и соединение, применяемое в настоящем изобретении, более предпочтительно получают посредством помещения компонентов алкилсульфатной соли и соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и при необходимости, указанных выше компонентов, стандартно применяемых в качестве материалов для фармацевтических средств, в известный гранулятор-смеситель или т.п. и их смешивания.

Температура смешивания и время смешивания не имеют особых ограничений до тех пор, пока ингредиенты не оказывают отрицательного воздействия, и предпочтительно, составляют, например, от 0°С до 50°С и приблизительно от 5 до 15 минут.

В стадии гранулирования смеси, можно применять способы гранулирования смеси без добавления к смеси воды, или способы гранулирования смеси посредством добавления к смеси количества очищенной воды в 25% по весу или менее к общему количеству смеси.

Примеры способов гранулирования смеси без добавления воды включают сухое гранулирование. Сухое гранулирование представляет собой способ, при котором смесь гранулируют путем подачи высокой нагрузки (давления) без добавления воды. Типичные примеры сухого гранулирования включают способ гранулирования прессованием в форме смешанного порошка с использованием роликового пресса. Давление прессования в форме в данном случае составляет предпочтительно от 5 кН/см до 9 кН/см, и более предпочтительно от 6 кН/см до 8 кН/см.

Примеры способов гранулирования смеси посредством добавления воды включают влажное гранулирование. Влажное гранулирование представляет собой способ, при котором к смеси добавляют очищенную воду предпочтительно с перемешиванием, чтобы гранулировать смесь.

Очищенную воду добавляют в относительном содержании в 25% по весу или менее, предпочтительно от 15% до 25% по весу, более предпочтительно от 18% до 23% по весу, и еще более предпочтительно от 20% до 22% по весу к общему количеству смеси.

Нагрузка, прилагаемая во время гранулирования в ходе способа гранулирования, варьируется в зависимости от условий (например, в случае гранулирования с перемешиванием, нагрузка является выше, поскольку увеличивается число оборотов лопасти; и нагрузка варьируется в зависимости от устройства). Как обычно известно, количество требуемой воды является больше, чем выше нагрузка, и оно является меньше, чем ниже нагрузка. Следовательно, нет никаких ограничений в отношении количества воды.

Температура и время стадии гранулирования варьируются в зависимости от условий перемешивания, и находятся в пределах диапазона, в котором ингредиенты не оказывает отрицательного влияния. Они конкретно не ограничены, и предпочтительно составляют, например, от 0°С до 50°С и приблизительно от 3 до 5 минут.

В стадии получения сухого порошка, смесь, полученную гранулированием можно высушивать в соответствии со стандартным способом, таким как вакуумная сушка, чтобы получить сухой порошок.

Температура сушки и время сушки конкретно не ограничены до тех пор, пока ингредиенты не оказывают отрицательного воздействия, и предпочтительно, составляют, например, от 50°С до 80°С и приблизительно от 30 минут до 2 часов.

Способы изготовления фармацевтического состава в соответствии с настоящим изобретением дополнительно могут включать в себя стадии:

получение гранулированного по размеру частиц порошка посредством гранулирования по размерам частиц сухого порошка;

получение композиционного порошка путем смешивания гранулированного по размеру частиц порошка и добавки, содержащей стеарат магния; и

получение фармацевтического состава в форме таблетки посредством таблетирования композиционного порошка.

В стадии получения гранулированного по размеру частиц порошка посредством гранулирования по размерам частиц сухого порошка, способы гранулирования по размерам частиц конкретно не ограничены, и могут быть использованы стандартные способы с применением сита, ситовой установки или т.п.

Порошок, гранулированный по размерам частиц, можно смешивать с другой добавкой, такой как стеарат магния, тальк или при необходимости стеариновая кислота, чтобы получить композиционный порошок.

Температура перемешивания и время перемешивания конкретно не ограничены до тех пор, пока ингредиенты не оказывают отрицательного воздействия, и предпочтительно составляют, например, от 0°С до 50°С и приблизительно от 3 до 5 минут.

Композиционным порошком можно наполнить оболочку капсулы, чтобы получить капсулу.

Кроме этого, композиционный порошок можно таблетировать стандартным способом, чтобы получить таблетку.

Все документы предшествующего уровня техники, процитированные в данной заявке, включены в данное описание посредством ссылки.

[Примеры]

Настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на примеры и испытательные примеры ниже, но оно не должно быть истолковано как ограниченное ними. Все исходные вещества и реагенты были получены от коммерческих поставщиков или синтезированы известными способами.

Капсулы, используемые в приведенных ниже Примерах, представляли собой стандартно применяемые инкапсулированные составы (Капсулы №2, желатин согласно Японской фармакопее).

Таблетки готовили в виде стандартно используемых таблетированных форм (диаметр: 9 мм, толщина: от 3.5 мм до 4.5 мм, твердость: от 60 Н (ньютон) до 100 N).

1. Получение соединения 1

Малат соединения 1 ([5-амино-1-(2-метил-3Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанон ниже) получали в соответствии с известным способом, описанным в Примере 1А или подобно описанному в WO 2011/16528.

Пример 1А

Синтез [5-амино-1-(2-метил-3Н-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанон L-малата

Гидрат [5-амино-1-(2-метил-3Н-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона (190 г, 0.507 моль) и L-яблочную кислоту (68 г, 0.507 моль) отвешивали и растворяли в диметилсульфоксиде (0.418 л, 2.2 об./мас.) и ацетоне (0.418 л, 2.2 об./мас.), и затем реакционный раствор отфильтровывали через воронку Кириямы (фильтровальная бумага №4), помещали в 10 л колбу с отделимой рубашкой и нагревали при 50°С.

L-яблочную кислоту (544.4 г, 4.06 моль) отвешивали и растворяли в ацетоне (1.25 л, 6.6 об./мас.) и уксусной кислоты (0.418 л, 2.2 об./мас.), и раствор отфильтровывали через воронку Кириямы (фильтровальная бумага №4), и помещали в 10 л колбу с отделимой рубашкой не давая тем самым упасть внутренней температуре ниже 45°С. Затравочные кристаллы (0.95 г, 0.5%) суспендировали в ацетоне (7.5 мл), и суспензию помещали в 10 л колбу с отделимой рубашкой.

Через семь часов суспензию охлаждали до 25°С, и кристаллы отфильтровывали через воронку Кириямы. После этого кристаллы дважды промывали ацетоном (0.85 л, 5 об./мас.), и влажный порошок помещали в 10 л колбу с отделимой рубашкой. Туда помещали (2.85 л, 15 об./мас.) ацетон, и суспензию перемешивали при 50°С в течение трех часов. Кристаллы отфильтровывали через воронку Кириямы и после этого дважды промывали ацетоном (0.85 л, 5 об./мас.). Влажный порошок высушивали под сниженным давлением при внешней температуре в 40°С в течение трех часов, чтобы получить [5-амино-1-(2-метил-3Н-бензимидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанон L-малат (556.9 г, 73%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 11.69 (1Н, s), 8.31 (1Н, s), 8.25-7.00 (10Н, m), 4.25-4.22 (1Н, m), 3.33 (2Н, brs), 2.69-2.32 (9Н, m)

FAB положительный режим m/z 157.1, 232.1, 289.2, 357.2 [(М+Н)⁺]

2. Пригодность лаурилсульфата натрия (SLS) по сравнению с другими поверхностно-активными веществами

(Изготовление фармацевтических составов)

Компоненты, приведенные в Таблице 1 (за исключением стеарата магния) помещали в ступку и предварительно смешивали. К этой смеси добавляли 20% по весу (относительно смеси) очищенной воды, и смесь перемешивали, гранулировали, и затем высушивали с получением сухого порошка.

Сухой порошок подвергали гранулированию по размерам частиц при помощи сита, и порошок, гранулированный по размерам частиц, смешивали в ступке со стеаратом магния, чтобы получить композиционный порошок.

Композиционным порошком наполняли капсульную оболочку, чтобы изготовить капсулу.

(Оценивание составов)

Свойства распада Примера 1 и Сравнительных примеров с 1 по 5 в приборе для исследования растворимости наблюдали визуально, используя Раствор для испытания на растворимость 1 согласно Японской фармакопее. Результаты представлены в Таблице 2. Свойства растворения составов (таких как капсулы и таблетки) служат для оценки свойств поглощения фармацевтических средств, содержащихся в составах. Оценивание свойств распада представляет собой краткую оценку свойств растворения, потому что составы распадаются и затем растворяются в водных растворах.

О: распадается в течение 60 минут х: не распадается в течение 60 минут

(Влияние поверхностно-активных веществ)

Использовали поверхностно-активные вещества, представленные в Таблице 3, и Раствор для испытания на растворимость 1 согласно Японской фармакопее, и концентрацию каждого поверхностно-активного вещества устанавливали до 5%. В достаточном количестве туда добавляли Соединение 1 малат, смесь перемешивали, и растворимость измеряли через 24 часа.

Поверхностно-активные вещества улучшают растворимость соединения 1. Тем не менее, полисорбат 80 и полиоксиэтиленовый (10) октилфениловый эфир, которые улучшали растворимость соединения 1 в той же самой или большей степени, чем лаурилсульфат натрия, не улучшали распад соединения 1.

Соответственно, было сделано предположение, что улучшение растворимости поверхностно-активными веществами не улучшает свойства распада.

3. Подтверждение свойств растворения соединения 1

Изучали свойства растворения способных к распаду составов, полученных, как описано выше.

Как представлено в Таблице 4, изготавливали капсулы, содержащие 1 мг, 5 мг, 10 мг и 20 мг соединения 1, соответственно (в дальнейшем указываются как "состав 1 мг", "состав 20 мг" и т.п.), и изучали при помощи теста на растворение. Ингредиенты сразу же высвобождались из 1 мг, 5 мг и 10 мг составов без проблем, но состав 20 мг проявил замедленное растворение.

Вероятно, это происходит потому что, несмотря на то, что капсулы способны к распаду, частицы соединения 1 в составе 20 мг как диспергированные в растворе для испытаний больше по размеру, чем частицы в составах 1 мг, 5 мг и 10 мг. В частности, это все потому, что связи между частицами в составе 20 мг не могут быть полностью разорваны из-за высокой концентрации соединения 1.

Растворение состава 20 мг было улучшено посредством дополнительного добавления экстрагранулярной микрокристаллической целлюлозы, наполнителя, с целью предотвращения связывания между частицами лекарственного вещества.

(Получение составов)

Примеры с 2 по 4 и Пример 6

Компоненты, приведенные в Таблице 4 (за исключением стеарата магния), вводили в гранулятор с большим усилием сдвига и предварительно смешивали. К этой смеси добавляли 22% по весу (относительно смеси) очищенной воды. Смесь перемешивали, гранулировали, и после этого высушивали вакуумом, чтобы получить сухой порошок. Сухой порошок подвергали гранулированию по размерам частиц при помощи машины для просеивания, и гранулированный по размеру порошок смешивали со стеаратом магния в смешивающем устройстве, чтобы получить композиционный порошок. Композиционный порошок наполняли в капсульную оболочку, чтобы изготовить капсулу.

Пример 5

Компоненты, приведенные в Таблице 4 (за исключением микрокристаллической целлюлозы (экстрагранулярной) и стеарата магния) вводили в гранулятор с большим усилием сдвига и предварительно смешивали. К этой смеси добавляли 23% по весу (относительно смеси) очищенной воды. Смесь перемешивали, гранулировали, после этого высушивали вакуумом, чтобы получить сухой порошок. Сухой порошок подвергали гранулированию по размерам частиц при помощи машины для просеивания, и гранулированный по размеру порошок смешивали с микрокристаллической целлюлозой (экстрагранулированная) и стеаратом магния в смешивающем устройстве, чтобы получить композиционный порошок. Композиционный порошок наполняли в капсульную оболочку, чтобы изготовить капсулу.

(Оценивание составов)

Примеры от 2 до 5 и Пример 6 тестировали с помощью способа на растворение с лопастью в соответствии с Японской фармакопеей при 75 об. в мин. с использованием 900 мл Раствора для испытания на растворимость 1 согласно Японской фармакопее, содержащего 1% простой полиоксиэтиленовый (10) октилфениловый эфир в качестве тестового раствора. Профили растворения представлены на фиг. 1 и 2.

На фиг. 1 показано, что Примеры 2, 3 и 4 представляют собой инкапсулированные составы, содержащие 1 мг, 5 мг и 10 мг соединения 1, соответственно, и являются составами с немедленным высвобождением. На фиг. 2 представлено, что 20 мг капсульный состав, изготовленный таким же самым образом, демонстрирует тенденцию к сниженному растворению как с Примером 6. Состав с немедленным растворением может быть приготовлен посредством добавления экстрагранулированной микрокристаллической целлюлозы как в Примере 5.

4. Свойства растворения и таблетирования при высокой концентрации соединения 1

Капсулы, содержащие дозу в 20 мг или более лекарственного вещества, как правило, как правило, сделаны за счет увеличения концентрации лекарственного вещества или увеличения размера капсулы. Тем не менее, как показано в Примерах 5 и 6, концентрацию лекарственного вещества трудно увеличить. Кроме того, большие капсулы довольно тяжело проглотить и таким образом они не могут быть легко восприняты потребительским рынком. Вследствие этого, при разработке составов, содержащих 20 мг или более лекарственного вещества, следует отдавать предпочтение другим лекарственным формам.

Недостаточное растворение капсул с высокой дозой происходит вследствие плохого распада капсул. В частности, это происходит потому, что разрыхлители не работают эффективно, и в достаточной мере не могут способствовать распаду составов. Как правило, разрыхлители подразделяют на капиллярные разрыхлители (вызывающие инфильтрацию воды, чтобы разорвать связь между частицами) и набухающие разрыхлители (поглощающие воду и набухающие, чтобы разорвать связь между частицами). Так как недостаточный распад соединения 1 вызывается частицами, адсорбированными друг к другу водой, то набухание разрыхлителей рассматривали как весьма эффективное.

Тем не менее, набухающие разрыхлители должны набухать в достаточной степени, чтобы разорвать связи между частицами. Суперразрыхлители, такие как кроскармеллоза натрия, представляют собой разрыхлители, имеющие скорость набухания более чем 200%. Исследование, проведенное авторами настоящего изобретения, показало, что даже для таких разрыхлителей трудно способствовать распаду обычно применяемых капсул, содержащих 20 мг или более соединения 1 в одной капсуле.

Авторами настоящего изобретения было пояснено, что это происходит из-за пор, образующихся при наполнении порошком капсульной оболочки. В частности, это происходит потому, что набухшие разрыхлители просачиваются в поры, обеспечивая силу для разрыва связей между частицами, которые будут распадаться.

Соответственно, была предпринята попытка таблетирования, чтобы устранить такие поры. Как показано ниже, использование разрыхлителей, имеющих высокую скорость набухания и состава, устраняющего поры, обеспечило отличные свойства распада и растворения даже для составов с высокими дозами.

(Получение составов)

Примеры 7 и 8 и контрольные Примеры 1 и 2

Компоненты, приведенные в Таблице 5 (за исключением стеарата магния) помещали в ступку и предварительно смешивали. К этой смеси добавляли 20% по весу (относительно смеси) очищенной воды. Смесь перемешивали, гранулировали, и затем высушивали с получением сухого порошка. Сухой порошок подвергали гранулированию по размерам частиц при помощи сита, и гранулированный по размеру порошок смешивали в ступке со стеаратом магния, чтобы получить композиционный порошок. Композиционный порошок таблетировали, чтобы получить таблетку как в Примере 7 или 8, и композиционный порошок наполняли в капсульную оболочку, чтобы получить капсулу в качестве контрольного Примера 1 или 2.

(Оценивание составов)

Свойства распада Примеров 7 и 8 и контрольных Примеров 1 и 2 в устройстве для проверки на растворимость наблюдали визуально с применением Теста на растворимость с Раствором 1 согласно Японской фармакопее. Результаты представлены в Таблице 6.

О: распадается в течение 60 минут х: не распадается в течение 60 минут

Кроме того, в качестве способных к распаду составов, полученных таблетированием, как описано выше, таблетки изготавливали устройством и их свойства растворимости исследованы, как показано в Примерах 9 и 10 ниже. Для удобства количество композиционного порошка увеличивали 1,25-кратно, чтобы изготовить таблетки, содержащие 50 мг и соответственно 100 мг основного средства.

(Получение составов)

Примеры 9 и 10

Компоненты, приведенные в Таблице 7 (за исключением стеарата магния) вводили в гранулятор с большим усилием сдвига и предварительно смешивали. К этой смеси добавляли 20% по весу (относительно смеси) очищенной воды, например, 9, или 18% по весу очищенной воды, например, 10. Смесь перемешивали, гранулировали, и после этого высушивали вакуумом, чтобы получить сухой порошок. Сухой порошок подвергали гранулированию по размерам частиц при помощи машины для просеивания, и гранулированный по размеру порошок смешивали со стеаратом магния в смешивающем устройстве, чтобы получить композиционный порошок. Композиционный порошок таблетировали, чтобы получить таблетку как в Примере 9 или 10.

(Оценивание составов)

Примеры 9 и 10 тестировали с помощью способа на растворение с лопастью в соответствии с Японской фармакопеей при 75 об. в мин. с использованием 900 мл Раствора для испытания на растворимость 1 согласно Японской фармакопее, содержащего 1% простой полиоксиэтиленовый (10) октилфениловый эфир в качестве тестового раствора. Профили растворения представлены на фиг. 3.

5. Оценивание соединения ЛСН и суперразрыхлителей для Соединения 1

Нижеследующие сравнительные Примеры также позволяют предположить, что в высшей степени пригодна комбинация ЛСН с суперразрыхлителем.

В Примерах 7, 8, 9 и 10 раскрыто, что, если применяют ЛСФ, то даже составы с высокой дозой, содержащие от 50 мг до 100 мг соединения 1 получают способность к распаду, будучи таблетированными. С одной стороны, как представлено в нижеследующих сравнительных Примерах 6 и 7, составы, таблетированные с применением других поверхностно-активных веществ вместо ЛСН не распадались в течение 60 минут, даже в присутствии суперразрыхлителя и даже если содержание соединения 1 было ниже, чем 20 мг. Это показывает, что не только добавление ЛСН, но также и комбинация ЛСН и суперразрыхлителя является выгодной для фармацевтических составов, содержащих Соединение 1.

(Получение составов)

Компоненты, приведенные в Таблице 8 (за исключением стеарата магния) помещали в ступку и предварительно смешивали. К этой смеси добавляли 20% по весу (относительно смеси) очищенной воды. Смесь перемешивали, гранулировали, и затем высушивали с получением сухого порошка. Сухой порошок подвергали гранулированию по размерам частиц при помощи сита, и гранулированный по размеру порошок смешивали со стеаратом магния в ступке, чтобы получить композиционный порошок.

Композиционный порошок таблетировали для изготовления таблетки.

(Оценивание составов)

Свойства распада сравнительных Примеров 6 и 7 в устройстве для проверки на растворимость наблюдали визуально с применением Теста на растворимость с Раствором 1 согласно Японской фармакопее. Результаты представлены в Таблице 9.

О: распадается в течение 60 минут х: не распадается в течение 60 минут

6. Способ изготовления

При приготовлении труднорастворимого Соединения 1, была предпринята попытка по улучшению свойств растворения путем оптимизации способа гранулирования, но состав не распадался, если было выполнено общее гранулирование. Как описано выше, добавление ЛСН улучшало свойства распада состава.

(Получение составов)

Примеры с 11 по 14

Компоненты, приведенные в Таблице 10 (за исключением стеарата магния) вводили в гранулятор с большим усилием сдвига и предварительно смешивали. К этой смеси добавляли очищенную воду в весовом соотношении, представленном в Таблице 10 (относительно смеси). Смесь перемешивали, гранулировали, и после этого высушивали вакуумом, чтобы получить сухой порошок. Сухой порошок подвергали гранулированию по размерам частиц при помощи машины для просеивания, и гранулированный по размеру порошок смешивали со стеаратом магния в смешивающем устройстве, чтобы получить композиционный порошок. Композиционный порошок таблетировали, чтобы получить таблетку.

К этой смеси добавляли 22% по весу (относительно смеси) очищенной воды. Смесь перемешивали, гранулировали, и после этого высушивали вакуумом, чтобы получить сухой порошок. Сухой порошок подвергали гранулированию по размерам частиц при помощи машины для просеивания, и гранулированный по размеру порошок смешивали со стеаратом магния в смешивающем устройстве, чтобы получить композиционный порошок. Композиционный порошок наполняли в капсульную оболочку, чтобы изготовить капсулу.

(Оценивание составов)

Свойства распада Примеров 9 и с 11 по 14 в устройстве для проверки на растворимость наблюдали визуально с применением Теста на растворимость с Раствором 1 согласно Японской фармакопее. Результаты представлены в Таблице 11.

Как видно из приведенных выше результатов, предпочтительное количество очищенной воды составляет 25% по весу или менее относительно смеси.

Промышленная применимость

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением в высшей степени пригодны в качестве фармацевтических составов, потому что они содержат алкилсульфатную соль и поэтому обладают превосходными свойствами растворимости, не вызывая превращение в гель частиц соединения.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к фармацевтическому составу, содержащему лаурилсульфатную соль и соединение формулы (I), способу приготовления состава, а также применению лаурилсульфатной соли в качестве препятствующего гелеобразованию средства для фармацевтического состава. Осуществление изобретения позволяет получить фармацевтический состав соединения формулы (I), отличающегося превосходными свойствами растворимости без превращения в гель. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 11 табл., 14 пр., 3 ил.

Соединение формулы (I)

1. Фармацевтический состав, содержащий

лаурилсульфатную соль; и

соединение, представленное формулой:

или его таутомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Фармацевтический состав по п. 1, в котором фармацевтический состав представляет собой твердый состав.

3. Фармацевтический состав по п. 2, в котором твердый состав представляет собой капсулу, таблетку, порошок, гранулу или сухой сироп.

4. Фармацевтический состав по любому из пп. 1 и 2, в котором соединение, представленное в п. 1, или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой частицу, и при этом частица имеет средний размер частиц в 10 мкм или менее.

5. Фармацевтический состав по любому из пп. 1 и 2, который дополнительно содержит разрыхлитель.

6. Фармацевтический состав по п. 5, в котором разрыхлитель представляет собой суперразрыхлитель.

7. Фармацевтический состав по п. 5, в котором разрыхлитель представляет собой по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из кроскармелозы натрия, кроскармелозы кальция, кросповидона, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кукурузного крахмала и полисахарида из соевых бобов.

8. Фармацевтический состав по любому из пп. 1 и 2 и 6 и 7, причем фармацевтический состав представляет собой капсулу и при этом соединение, представленное в п. 1, или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль содержится в одной капсуле в относительном содержании 10% по весу или менее, в виде свободной формы, к общему количеству фармацевтического состава без учета веса капсульной оболочки.

9. Фармацевтический состав по п. 8, в котором одна капсула содержит общее количество в 20 мг или более, в виде свободной формы, соединения, представленного в п. 1, или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Фармацевтический состав по любому из пп. 1 и 2, 6 и 7, и 9, в котором фармацевтический состав представляет собой капсулу с добавлением экстрагранулированной кристаллической целлюлозы.

11. Фармацевтический состав по любому из пп. 1 и 2, 6 и 7, и 9, в котором фармацевтический состав представляет собой таблетку.

12. Фармацевтический состав по п. 11, содержащий соединение, представленное посредством:

или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль;

лаурилсульфат натрия; и суперразрыхлитель.

13. Фармацевтический состав по п. 12, в котором таблетка содержит от 1% до 50% по весу соединения, представленного в п. 1, или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли, в виде свободной формы, к общему количеству таблетки.

14. Фармацевтический состав по любому из пп. 12 и 13, в котором весовое соотношение между соединением, представленным в п. 1, или его таутомером, или его фармацевтически приемлемой солью и лаурилсульфатной солью составляет от 1:10 до 8:1 в виде свободной формы соединения, представленного в п. 1, или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Фармацевтический состав по любому из пп. 12-13, в котором содержание по весу соединения, представленного в п. 1, или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли, в виде свободной формы, составляет от 1 мг до 500 мг.

16. Способ приготовления фармацевтического состава, содержащего фармацевтический состав по п. 1, который включает в себя стадии:

получение смеси, содержащей лаурилсульфатную соль и соединение, представленное в п. 1, или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль;

гранулирование смеси без добавления к смеси воды, или посредством добавления к смеси количества очищенной воды в 25% по весу или менее к общему количеству смеси; и

получение сухого порошка посредством высушивания гранулированной смеси.

17. Способ приготовления по п. 16, который дополнительно включает в себя стадии:

получение гранулированного по размеру частиц порошка посредством гранулирования по размерам частиц сухого порошка;

получение композиционного порошка посредством смешивания гранулированного по размеру частиц порошка и добавки, содержащей стеарат магния; и

получение фармацевтического состава по любому из пп. 11-15 в форме таблетки посредством таблетирования композиционного порошка.

18. Применение лаурилсульфатной соли в качестве препятствующего гелеобразованию средства для фармацевтического состава по п. 1.

19. Применение лаурилсульфатной соли в качестве препятствующего гелеобразованию средства для фармацевтического состава, содержащего соединение, представленное в п. 1, или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль.