Настоящее изобретение охватывает новые соединения общей формулы (I), как описано и определено в описании настоящего изобретения, способы получения указанных соединений, промежуточные соединения, полезные для получения указанных соединений, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для получения фармацевтических композиций для контроля, лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, составы, содержащие такие соединения, и способы контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности, инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, в которых указанные соединения применяются в качестве единственного агента или в сочетании с другими активными ингредиентами.
Уровень техники
Возникновение резистентности против всех коммерчески доступных антигельминтных агентов, как оказалось, является увеличивающейся проблемой в области ветеринарной медицины. Широкое использование антигельминтных агентов для управления борьбы с нематодами привело к значительному выбору высокорезистентных популяций гельминтов. Поэтому распространение сопротивления против всех классов антигельминтных лекарственных средств угрожает эффективной борьбе с гельминтами у крупного рогатого скота, коз, овец и лошадей. Кроме того, успешная профилактика дирофиляриоза сердца у собак, которая в настоящее время опирается исключительно на использование макроциклических лактонов, находится под угрозой, так как потеря эффективности для множества макроциклических лактонов была описана для некоторых областей Соединенных штатов Америки - особенно в тех областях, где проблема заражения сердечным гельминтом высока. Наконец, экспериментальные исследования инфекции с личинками Dirofilaria immitis из предполагаемой области случаев потери эффективности в Lower Mississippi Дельта подтвердили in vivo существование резистентности к макроциклическому лактону.
Хотя резистентность человеческих гельминтов к антигельминтным агентам в настоящее время является редкой, распространение антигель минтной резистентности в ветеринарной области, как упоминалось ранее, необходимо учитывать при лечении гельминтоза у человека. Продолжительные терапии с регулярным введением доз против филяриоза могут приводить к высокорезистентным генотипам, и резистентности уже были описаны для определенных антигельминтных агентов (например, празиквантел, бензимидазол и никлозамид).
Поэтому срочно требуются преодолевающие резистентность антигельминтные агенты с новыми молекулярными режимами действия.
Задача настоящего изобретения состоит в предоставление соединений, которые могут использоваться в качестве антигельминтных агентов в медицине, особенно ветеринарии, обладающих удовлетворительной или улучшенной антигельминтной активностью против широкого спектра гельминтов, особенно при относительно низких дозах, для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, у животных и людей, предпочтительно без каких-либо неблагоприятных токсических эффектов для организма, подлежащего лечению.
WO 2005012283 описывает получение некоторых бензотиофенкарбоксамидов в качестве ингибиторов киназы IKK для лечения воспалений, рака и аутоиммунных заболеваний. Новые соединения азабензимидазола описаны в US 20140235612 в качестве ингибиторов PDE4. Соединения имидазопиридина и имидазопиразина описаны в качестве ингибиторов киназ в WO 2009155388. В WO 2016123392 описаны пиразолопиримидины в качестве ингибиторов транслокации глюкокортикоидных рецепторов и их получение. Новые N-фенилбензотриазолы в качестве ингибиторов c-Kit описаны в WO 2007092403. Naumchuk et al. описали ингибирующую активность производных имидазолона и их предшественников в отношении протеинкиназы человека CK2 (Ukrainica Bioorganica Acta 2015, 13(1), 32-38). US 20080242695 раскрывает получение производных 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ола, которые модулируют скелетные мышцы. Производные нафтиридина в качестве ингибиторов гидроксилазы фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), а также их получение и использование для лечения заболеваний, опосредованных HIF, описаны в WO 2012106472. Кроме того, в WO 2009100250 производные хромен-3-иламида описаны в качестве ингибиторов гидроксилазы фактора, индуцируемого гипоксией. 2-Оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамиды описаны (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12 (7), 1063-1066) в качестве эффективных и новых низкомолекулярных ингибиторов ингибитора-1 активатора плазминогена. WO 2009100250 раскрывает производные хромен-3-иламида в качестве ингибиторов гидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора. Кроме того, бензодиоксаны, хиноксалины, бензоксазины и родственные соединения в качестве антагонистов МСР-1 для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний описаны в WO 2002070509.
WO 2017178416 описывает новые производные пиразолопиримидина и их антигельминтную активность.
WO 2018087036 описывает новые производные хинолин-3-карбоксамида и их антигельминтную активность.
Однако в уровне техники не описываются новые соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, как описано и определено в описании настоящего изобретения.
Было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что соединения согласно настоящему изобретению имеют удивительные и предпочтительные свойства.
В частности, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению эффективно взаимодействуют с Slo-1 нематод. Это взаимодействие характеризуется достижением паралича/ингибирования, в частности, желудочно-кишечных нематод, не паразитирующих нематод и филярий, для которых данные приводятся в части экспериментов по биологической активности. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве антигельминтных агентов для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечных гельминтных, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, включая филярий.
Описание изобретения
Согласно первому аспекту настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I):
где:
А представляет собой А1 или А2,
о представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -ОН, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, -S(O)-C1-C4-галогеналкила и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
X, Y независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из CR7R8, О, S и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8, или
X, Y вместе образуют член кольца, выбранный из группы, состоящей из -С(О)-О-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- и -SO2-O-;
Т выбран из группы, состоящей из 10-членного арила и 8-10-членного гетероарила, каждый из которых является необязательно частично насыщенным и необязательно замещенным 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, выбранными из R2, R3, R4, R5, R6 и Q,
или
Т выбран из Т1, Т2, Т3, Т4, Т5, T6, Т7, Т8а, T8b и Т9:
L выбран из группы, состоящей из О и NR9;
М выбран из группы, состоящей из C=O и CR7R8;
U выбран из группы, состоящей из CR7 и N;
V выбран из группы, состоящей из CR7 и N;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -СНО, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-галогеноциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С4-алкенила, С3-С4-алкинила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, C3-C6-циклоалкил-С1-С3-алкила, циано-С1-С4-алкила, -NH-С1-С4-алкила, -N(С1-С4-алкил)2, NH2-С1-С4-алкил-, C1-C4-алкил-NH-С1-С4-алкил-, (С1-С4-алкил)2N-С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-С(O)-, C1-C4-галогеналкил-С(О)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси-С(O)-, бензилокси-С(О)-, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил-С(O)-, -SO2-С1-С4-алкила и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенил-С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
-NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, С2-С4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинила или фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, и где гетероциклильный заместитель и/или С1-С4-алкильная группа необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, -СООН, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-алкокси-С(O)-,С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; или
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2, С1-С4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил-, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена или С1-С4-алкила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, C3-C6-циклоалкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С(O)-, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, C3-C6-циклоалкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил-С(O)-, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, C3-C6-циклоалкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С(O)-, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, C1-C4-алкила и С1-С4-алкокси;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси;
или R7 и R8 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из C3-C6-циклоалкила и 3- 6-членного гетероциклоалкила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и С1-С4-алкокси;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, C1-C4-алкила и С1-С4-алкокси;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси;
или R10 и R11 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из C3-C6-циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила,
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из
водорода, -ОН, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкил)(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С(O)-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, -Н(С1-С4-алкил)(-С(O)-С1-С4-алкила), C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбран из группы, состоящей из
-NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R15 выбран из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкил)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R16 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и С1-С4-алкокси;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и С1-С4-алкокси;
Q выбран из группы, состоящей из 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, SF5, циано, -СНО, нитро, оксо, С1-С4-алкила, С1-С4-гидроксиалкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -ОН, С1-С4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-С1-С4-алкокси, циано-С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)2, -NH-SO2-(С1-С4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(С1-С4-алкила), (С1-С4-алкоксиимино)-С1-С4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-O-(С1-С4-алкила), -СН2-NH(C1-С4-алкила), -СН2-N(С1-С4-алкил)2, метила, замещенного 4-6-членного гетероциклила, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-S-(С1-С4-алкила), -СН2-S(O)-(С1-С4-алкила), -СН2-SO2-(С1-С4-алкила), -S-(С1-С4-алкила), -S(O)-(С1-С4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(С1-С4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-алкила), -NHCO(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
где когда Y представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7, R8, R10 и R11 не представляет собой -ОН, и где когда X представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7 и R8 не представляет собой -ОН;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
Определения
Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при обозначенном атоме или группе замещены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома в существующих условиях не будет превышена. Допускаются комбинации заместителей и/или переменных.
Термин «необязательно замещенный» означает, что количество заместителей может быть равным или отличным от нуля. Если не указано иное, возможно, что необязательно замещенные группы замещены таким большим количеством необязательных заместителей, которые могут быть присоединены путем замещения атома водорода атомом, не являющимся водородом, при любой доступном атоме углерода или атоме азота. Как правило, число необязательных заместителей, если они присутствуют, может быть 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2 или 3.
Как применено в описании настоящего изобретения, термин «один или более», например, в определении заместителей соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, означает «1, 2, 3, 4 или 5, особенно 1, 2, 3 или 4, более конкретно 1, 2 или 3, еще более конкретно 1 или 2 ".
Как применяется в описании настоящего изобретения, оксо-заместитель представляет собой атом кислорода, который связан с атомом углерода или атомом серы через двойную связь.
Термин «заместитель в кольце» означает заместитель, присоединенный к ароматическому или неароматическому кольцу, который замещает доступный атом атома в кольце.
Если сложный заместитель состоит из более чем одной части, например, (С1-С4-алкокси)-(С1-С4-алкил)-, положение данной части может находиться в любом подходящем положении указанного сложного заместителя, то есть С1-С4-алкокси часть может быть присоединена к любому атому углерода С1-С4-алкильной части указанной (С1-С4-алкокси)-(С1-С4-алкильной) группы. Дефис в начале или в конце такого сложного заместителя указывает точку присоединения указанного сложного заместителя к остальной части молекулы. Если кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, например, замещено заместителем, возможно, указанный заместитель может быть связан в любом подходящем положении указанного кольца, с подходящим атомом углерода и/или подходящим гетероатомом.
Как применяется в настоящей заявке, положение, через которое соответствующий заместитель соединен с остальной частью молекулы, может в показанной структуре быть изображено знаком «решетка» (#) или пунктирной линией в указанном заместителе.
Термин «содержащий» при использовании в описании настоящего изобретения включает «состоящий из».
Если в описании настоящего изобретения любой признак сопровождается «как указано в описании настоящего изобретения», это означает, что он может упоминаться в любом месте в описании настоящего изобретения.
Термины, упомянутые в описании настоящего изобретения, имеют следующие значения:
Термин "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или иода, в частности атом фтора, хлора или брома, более конкретно хлора или фтора.
Термин "C1-C6-алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин "С1-С4-алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, или 4 атома углерода, например, метальную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутильную, изобутильную или трет-бутильную группу b n/1/, или их изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2 или 3 атома углерода("С1С3алкил"), например, метальная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа.
Термин "С1-С4-гидроксиалкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеродную группу, в которой термин "С1-С4-алкил" определен выше, и в которой 1 или 2 атома водорода замещены гидроксигруппой, например, гидроксиметильная, 1-гидроксиэтильная, 2-гидроксиэтильная, 1,2-дигидроксиэтильная, 3-гидроксипропильная, 2-гидроксипропильная, 1-гидроксипропильная, 1-гидроксипропан2-ильная, 2-гидроксипропан2-ильная, 2,3-дигидроксипропильная, 1,3-дигидроксипропан2-ильная, 3-гидрокси-2-метил-пропильная, 2-гидрокси-2-метил-пропильная, 1-гидрокси-2-метил-пропильная группа.
Термин "-NH(С1-С4-алкил)" или "-N(С1-С4-алкил)2" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную группу, в которой термин "С4-С4-алкил" имеет значение, как указано выше, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-этиламино или N,N-диэтиламино группа.
Термин "-S-С1-С4-алкил", "-S(O)-С1-С4-алкил" или "-SO2-С1-С4-алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную группу, в которой термин "С1-С4-алкил" имеет значение, как указано выше, например, метилсульфанильную, этилсульфанильную, н-пропилсульфанильную, изопропилсульфанильную, н-бутилсульфанильную, втор-бутилсульфанильную, изобутилсульфанильную или трет-бутилсульфанильную группу, метилсульфинильную, этилсульфинильную, н-пропилсульфинильную, изопропилсульфинильную, н-бутилсульфинильную, втор-бутилсульфинильную, изобутилсульфинильную или трет-бутилсульфинильную группу, или метилсульфонильную, этилсульфонильную, н-пропилсульфонильную, изопропилсульфонильную, н-бутилсульфонильную, втор-бутилсульфонильную, изобутилсульфонильную или трет-бутилсульфонильную группу.
Термин "S-С1-С4-галогеналкил" означает линейную или разветвленную группу, в которой термин "С1-С4-галогеналкил" имеет значение, как указано выше, и в которой один или более атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Более конкретно, все указанные атомы галогена представляют собой атомы фтора ("С1-С4-фторалкил"). Указанная С1-С4-галогеналкильная группа представляет собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил или 1,3-дифторпропан-2-ил, где трифторметильная группа является особенно предпочтительной.
Термин "С1-С4-галогеналкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеродную группу, в которой термин "С1-С4-алкил" имеет значение, как указано выше, и в которой один или более из атомов водорода замещены, идентично или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Более конкретно, все указанные атомы галогенов представляют собой атомы фтора ("C1-С4-фторалкил"). Указанная С1-С4-галогеналкильная группа представляет собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил или 1,3-дифторпропан-2-ил, причем трифторметильная группа является особенно предпочтительной.
Термин "С1-С4-алкокси" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную группу формулы (С1-С4-алкил)-O-, в которой термин "С1-С4-алкил" имеет значение, как указано выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси или трет-бутокси группу, или ее изомер, причем метокси группа является особенно предпочтительной.
Термин "С1-С4-галогеналкокси" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную С1-С4-алкокси группу, как указано выше, в которой один или более атомов водорода замещены, идентично или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Указанная С1-С4-галогеналкокси группа представляет собой, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или пентафторэтокси.
Термин «С2-С4-алкенил» означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну двойную связь и которая имеет 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная С2-С4-алкенильная группа представляет собой, например, этенил (или «винил»), проп-2-енил (или «аллил»), проп-1-енил, бут-3-енил, бут-2-енил, бут-1-енил, проп-1-ен-2-ил (или «изопропенил»), 2-мэтилпроп-2-енил, 1-метилпроп-2-енил или 1-метилпропенил группу. В частности, указанная группа представляет собой аллил.
Термин "С2-С4-алкинил" означает линейную одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну тройную связь, и которая содержит 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная С2С4алкинильная группа представляет собой, например, этинил, проп-1-инил, проп-2-инил (или "пропаргил"), бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил или 1-метилпроп-2-инил группу. В частности, указанная алкинильная группа представляет собой проп-1-инил или проп-2-инил.
Термин "C3-C6-циклоалкил" означает насыщенное одновалентное моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода («C3-C6-циклоалкил»). Указанная C3-C6--циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа.
Термин "C3-C6-галогенциклоалкил" означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, в котором термин "C3-C6-циклоалкил" имеет значение, как указано выше, и в котором один или более атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора или хлора. Указанная C3-C6-галогенциклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, замещенные одним или двумя атомами фтора или хлора, например, 1-фтор-циклопропильная, 2-фторциклопропильная, 2,2-дифторциклопропильная, 2,3-дифторциклопропильная, 1-хлорциклопропильная, 2-хлорциклопропильная, 2,2-дихлорциклопропильная, 2,3-дихлорциклопропильная, 2-фтор-2-хлорциклопропильная и 2-фтор-3-хлорциклопропильная группа.
Термин «гетероциклил-С1-С4-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу, в которой термин «С1-С4-алкил» имеет значения, указанные выше, и в которой 1 или 2 атома водородов заменены гетероциклильной группой, как определено ниже.
Термин "-NH(C3-C6-циклоалкил)" или "-N(С1-С4-алкил)(C3-C6-циклоалкил)" означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу, в которой термин «С1-С4-алкил» и термин "C3-C6-циклоалкил" каждый имеет значения, указанные выше, например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, N-метил-N-циклопропиламино, N-этил-N-циклопропиламино, N-метил-N-циклобутиламино, N-этил-N-циклобутиламино, N-метил-N-циклопентиламино, N-этил-N-циклопентиламино, N-метил-N-циклогексиламино или N-этил-N-циклогексиламиногруппа.
Термин "бензо-С5-С6-циклоалкил" означает моновалентное, бициклическое углеводородное кольцо, где насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 5 или 6 атомов углерода ("С5-С6-циклоалкил"), аннелировано с фенильным кольцом. Указанная бензо-С5-C6-циклоалкильная группа представляет собой, например, бициклическое углеводородное кольцо, например, индан (т.е. 2,3-дигидро-1Н-инден) или тетралин (т.е. 1,2,3,4-тетрагидронафталиновая) группа.
Термин "спироциклоалкил" означает насыщенную, моновалентную бициклическую углеводородную группу, в которой два кольца делят один общий кольцевой атом углерода, и где указанная бициклическая углеводородная группа содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, причем возможно указанная спироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода. Указанная спироциклоалкильная группа представляет собой, например, спиро[2.2]пентил, спиро[2.3]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил, спиро[2.6]нонил, спиро[3.3]гептил, спиро[3.4]октил, спиро[3.5]нонил, спиро[3.6]децил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.5]децил, спиро[4.6]ундецил или спиро[5.5]ундецил.
Термин "гетероциклоалкил" означает моноциклический или бициклический, насыщенный или частично насыщенный гетероцикл с 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами в общем ("4-10-членная гетероциклоалкильная" группа), в частности 4, 5 или 6 кольцевыми атомами ("4-6-членная гетероциклоалкильная," группа), которая содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатомов из ряда N, О и S, причем, возможно, указанная гетероциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, или, если присутствует, атом азота.
Указанная гетероциклоалкильная группа, не ограничиваясь этим, может представлять собой 4-членное кольцо, такое как, например, азетидинил, оксетанил или тиетанил; или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, 1,1-диоксидотиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил, 1,3-тиазолидинил или 1,2,4-триазолидинил, например; или 6-членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил или 1,2-оксазинанил, например; или 7-членное кольцо, такое как азепанил, 1,4-диазепанил или 1,4-оксазепанил, например; или бициклическое 7-членное кольцо, такое как 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан, например; или бициклическое 8-членное кольцо, такое как 5,6-дигидро-4Н-фуро[2,3-с]пиррол или 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, например; или бициклическое 9-членное кольцо, такое как октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин, 1,3-дигидро-изоиндол, 2,3-дигидро-индол или 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонан, например; или бициклическое 10-членное кольцо, такое как декагидрохинолин или 3,4-дигидроизохинолин, например.
Термин "гетероспироциклоалкил" означает бициклический, насыщенный гетероцикл с 6, 7, 8, 9, 10 или 11 кольцевыми атомами в общем, в котором два кольца делят один общий атом углерода, где "гетероспироциклоалкил" содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатома из ряда: N, О, S; причем, возможно, указанная гетероспирониклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода, или, если присутствует, атом азота.
Указанная гетероспироциклоалкильная группа представляет собой, например, азаспиро[2.3]гексил, азаспиро[3.3]гептил, оксазаспиро[3.3]гептил, тиаазаспиро[3.3]гептил, оксаспиро[3.3]гептил, оксазаспиро[5.3]нонил, оксазаспиро[4.3]октил, оксазаспиро[2.5]октил, азаспиро[4.5]децил, оксазаспиро[5.5]ундецил, диазаспиро[3.3] гептил, тиазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[4.3]октитл, азаспиро[5.5]ундецил, или один из других гомологичных вариантов, таких как спиро[3.4]-, спиро[4.4]-, спиро[2.4]-, спиро[2.5]-, спиро[2.6]-, спиро[3.5]-, спиро[3.6]-, спиро[4.5]- и спиро[4.6]-.
Термин "6- или 10-членный арил" означает моновалентное, моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, имеющее 6 или 10 кольцевых атомов углерода, содержащее в частности фенильную или нафтильную группу.
Термин "гетероарил" означает моновалентное, моноциклическое, бициклическое или трициклическое ароматическое кольцо, имеющее 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов ("5-10-членная гетероарильная" группа), в частности 5 или 6 кольцевых атомов ("5-6-членная гетероарильная" группа), которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом и необязательно один, два или три других кольцевых гетероатомов из ряда: N, О и/или S, и которая связана через кольцевой атом углерода или необязательно через кольцевой атом азота (если допускается валентностью).
Указанная гетероарильная группа может представлять собой 5-членную гетероарильную группу, такую как, например, тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил или тетразолил; или 6-членную гетероарильную группу, такую как, например, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.
Термин "гетероциклил" означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из гетероциклоалкила и гетероарила. В частности, термин "4-6-членный гетероциклил" означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 4-6-членный гетероциклоалкил, и 5-6-членного гетероарила.
В общем случае и, если не указано иное, гетероарильные или гетероариленовые группы включают все их возможные изомерные формы, например, таутомеры и позиционные изомеры относительно точки соединения с остальной частью молекулы. Таким образом, для некоторых иллюстративных неограничивающих примеров термин пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; или термин тиенил включает тиен-2-ил и тиен-3-ил.
Термин "С1-С4", как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения "С1-С4-алкил", "С1-С4-галогеналкил", "С1-С4-гидроксиалкил", "С1-С4-алкокси" или "С1-С4-галогеналкокси" означает алкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 4, т.е. 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
Кроме того, как применяется в настоящей заявке, термин "C3-C6", как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения "C3-C6-циклоалкил" или C3-C6-галогенциклоалкил, означает циклоалкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 3 до 6, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Когда задан диапазон значений, указанный диапазон охватывает каждое значение и поддиапазон в указанном диапазоне.
Например:
"С1-С4" охватывает С1, С2, С3, С4, С1-С4, С1-С3, C1-C2, С2-С4, С2-С3, и С3-С4;
"С2-С6" охватывает С2, С3, С4, С5, С6, С2-С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5, и С5-С6;
"С3-С4" охватывает С3, С4, и С3-С4;
"C3-C10" охватывает С3, С4, С5, С6, С7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-С8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 и C9-C10;
"C3-C8" охватывает С3, С4, С5, С6, С7, С8, С3-С8, С3-С7, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С8, С5-С7, С5-С6, C6-С8, C6-С7 и С7-С8;
"С3-С6" охватывает С3, С4, С5, С6, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5, и С5-С6;
"С4-С8" охватывает С4, С5, С6, С7, С8, С4-С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С8, С5-С7, С5-С6, C6-С8, C6-C7 и С7-С8;
"С4-С7" охватывает С4, С5, С6, С7, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С7, С5-С6 и С6-С7;
"С4-С6" охватывает С4, С5, C6, С4-С6, С4-С5 и С5-С6;
"С5-С10" охватывает С5, С6, С7, С8, С9, C10, С5-C10, С5-С9, С5-С8, С5-С7, С5-С6, С6-C10, C6-C9, C6-С8, C6-C7, С7-C10, С7-C9, С7-С8, С8-C10, С8-С9 и С9-С10;
"C6-C10" охватывает С6, С7, С8, С9, C10, C6-C10, С6-С9, С6-С8, C6-С7, С7-C10, С7-C9, С7-С8, С8-C10, С8-С9 и С9-С10.
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "уходящая группа" означает атом или группу атомов, которая замещается в ходе химической реакции в виде стабильной группы, взятой вместе со связывающими электронами. В частности, такая уходящая группа выбрана из группы, содержащей: галогенид, в частности фторид, хлорид, бромид или иодид, (метилсульфонил)окси, [(трифторметил)сульфонил]окси, [(нонафторбутил)сульфонил]окси, (фенилсульфонил)окси, [(4-метилфенил)сульфонил]окси, [(4-бромфенил)сульфонил]окси, [(4-нитрофенил)сульфонил]окси, [(2-нитрофенил)сульфонил]окси, [(4-изопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триизопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]окси, [(4-трет-бутилфенил)сульфонил]окси и [(4-метоксифенил)сульфонил]окси.
Оксо заместитель в контексте настоящего изобретения означает атом кислорода, который связан с атомом углерода через двойную связь.
Для соединений общей формулы (I) возможно существование в виде изотопных вариантов. Поэтому настоящее изобретение включает один или более изотопных вариантов соединений общей формулы (I), в частности дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I).
Термин "изотопный вариант" соединения или реагента определяется как соединение, проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.
Термин "изотопный вариант соединения общей формулы (I)" определяется как соединение общей формулы (I), проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.
Выражение "не существующая в природе доля" означает долю такого изотопа, которая выше, чем его содержание в природе. Содержания в природе изотопов, применяемые в этом контексте, описаны в "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
Примеры таких изотопов включают стабильные и радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и иода, как например 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 11С, 13С, 14С, 15N, 17O, 18O, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I и 131I, соответственно.
В отношении лечения и/или профилактики нарушений, указанных в настоящей заявке, изотопный вариант (варианты) соединений общей формулы (I) предпочтительно содержат дейтерий ("дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I)"). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), в которых один или более радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14С, включены, полезны, например, при исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти изотопы, в частности, предпочтительны из-за легкости их включения и обнаружения. Позитронно-активные изотопы, такие как 18F или 11С, могут быть включены в соединение общей формулы (I). Эти изотопные варианты соединения общей формулы (I) полезны для применений in vivo визуализации. Дейтерий-содержащие и 13С-содержащие соединения общей формулы (I) могут применяться в анализах масс-спектрометрии в контексте преклинических или клинических исследований.
Изотопные варианты соединений общей формулы (I) обычно могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, такими как описанные в схемах и/или примерах в описании настоящего изобретения, путем замещения реагента на изотопный вариант указанного реагента, предпочтительно на дейтерий-содержащий реагент. В зависимости от желаемых сайтов дейтерирования, в некоторых случаях дейтерий из D2O может быть включен либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые полезны для синтеза таких соединений. Дейтерий в виде газа также является полезным реагентом для включения дейтерия в молекулы. Каталитическое дейтерирование олефиновых связей и ацетильных связей представляет собой быстрый путь для включения дейтерия. Катализаторы на основе металлов (то есть Pd, Pt, и Rh) в присутствии дейтерия в виде газа могут быть использованы для непосредственного обмена дейтерия на водород в функциональных группах, содержащих углеводороды. Различные дейтерированные реагенты и синтетические строительные блоки коммерчески доступны от таких компаний, таких как, например, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; и CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.
Термин "дейтерий-содержащее соединение общей формулы (I)" определяется как соединение общей формулы (I), в которых один или более атомов водорода замещены одним или более атомами дейтерия, и в которых содержание дейтерия в таком дейтерированном положении соединения общей формулы (I) выше, чем содержание дейтерия в природе, которое составляет около 0.015%. В частности, в дейтерий-содержащем соединении общей формулы (I) содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) составляет более 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%, предпочтительно более 90%, 95%, 96% или 97%, даже более предпочтительно более 98% или 99% в указанном положении (положениях). Понятно, что содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении не зависит от содержания дейтерия в другом дейтерированном положении (положениях).
Селективное включение одного или более атомов дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменять физико-химические свойства (такие как, например, кислотность [С.L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 4490], основность [С.L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 9641], липофильность [В. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) и/или метаболический профиль молекулы и может приводить к изменениям соотношения родоначального соединения и метаболитов или количеств образованных метаболитов. Такие изменения могут приводить к определенным терапевтическим преимуществам и, следовательно, могут быть предпочтительны в некоторых применениях. Уменьшенные скорости метаболизма и выключение метаболизма, при которых соотношение метаболитов изменяется, описаны (А.Е. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Эти изменения при воздействии родоначального лекарственного средства и метаболитов могут иметь важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности дейтерий-содержащего соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замещение на дейтерий уменьшает или исключает образование нежелательного или токсичного метаболита и усиливает образование желаемого метаболита (например, Nevirapine: А.М. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A.E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). В других случаях основной эффект деитерирования состоит в уменьшении скорости системного клиренса. В результате биологический период полувыведения соединения увеличивается. Потенциальные клинические преимущества будут включать способность поддерживать подобное системное воздействие с уменьшенными пиковыми уровнями и повышенными остаточными уровнями. Это может привести к снижению побочных эффектов и повышению эффективности, в зависимости от конкретного фармакокинетического/фармакодинамического взаимоотношения конкретного соединения. ML-337 (С.J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) и Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) являются примерами этого эффекта дейтерия. Сообщалось также о других случаях, при которых сниженные скорости метаболизма приводят к увеличению воздействия лекарственного средства без изменения скорости системного клиренса (например, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Деитерированные лекарственные средства, демонстрирующие этот эффект, могут иметь уменьшенные требования дозировки (например, меньшее количество доз или более низкая доза для достижения желаемого эффекта) и/или могут приводить к снижению метаболических нагрузок.
Соединение общей формулы (I) может иметь множество потенциальных сайтов воздействия на метаболизм. Для оптимизации вышеописанных эффектов по физико-химическим свойствам и метаболический профиль могут быть выбраны дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I), имеющие определенную модель одного или более дейтерий-водородного обмена (обменов). В частности, атом(ы) дейтерия дейтерий-содержащего соединения (соединений) общей формулы (I) присоединяется/присоединяются к атому углерода и/или располагается/располагаются в тех положениях соединения общей формулы (I), которое являются сайтами воздействия на метаболизирующие ферменты, такие как, например, цитохром Р450.
Если в описании настоящего изобретения используется множественная форма слова соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и тому подобное, это означает также одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или тому подобное.
Под «стабильным соединением» или «стабильной структурой» понимается соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и состава в эффективный терапевтический агент.
Соединения согласно настоящему изобретению необязательно содержат один или более асимметричных центров, в зависимости от расположения и природы различных желаемых заместителей. Возможно, что в конфигурации присутствует один или более асимметричных атома углерода (R) или (S), что может привести к рацемическим смесям в случае одного асимметричного центра, и диастереомерным смесям в случае множества асимметричных центров. В некоторых случаях возможно, что асимметрия также присутствует из-за ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, примыкающей к двум замещенным ароматическим кольцам указанных соединений.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Отделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры, или рацемические или диастереомерные смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.
Предпочтительными изомерами являются те, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Эти отделенные, чистые или частично очищенные изомеры или рацемические смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.
Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфоросульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью способов, известных в данной области, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождаются из отделенных диастереомерных солей. Различные способы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматографии (например, ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы), с или без обычной дериватизации, необязательно выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Стабильные ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы являются коммерчески доступными, такие как произведенные компанией Daicel, например, Chiracel OD и Chiracel OJ, например, среди многих других, которые все доступны для выбора рутинным путем. Ферментативные разделения, с или без дериватизации, также применяются. Оптически активные соединения согласно настоящему изобретению могут подобным образом быть получены посредством хиральных синтезов, применяя оптически активные исходные вещества.
Чтобы различать различные типы изомеров друг от друга, делается ссылка на Правила IUPAC часть Е (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, в виде отдельных стереоизомеров, или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например, (R) - или (S) - изомеров в любом соотношении. Выделение одного стереоизомера, например, одного энантиомера или одного диастереомера соединения согласно настоящему изобретению, достигается с помощью любого подходящего способа из уровня техники, такого как хроматография, особенно хиральная хроматография, например.
Кроме того, это означает, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Для примера, любое соединение согласно настоящему изобретению, которое содержит модель замещения, приводящую к α-СН-фрагменту в азахинолине, который имеет повышенную С-Н-кислотность, может существовать в виде таутомера или даже в любом количестве из двух таутомеров.
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных таутомеров, или в виде любой смеси указанных таутомеров, при любом соотношении.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как N-оксиды, которые определяются тем, что по меньшей мере один атом азота соединений согласно настоящему изобретению окислен. Настоящее изобретение включает все такие возможные N-оксиды.
Настоящее изобретение также охватывает полезные формы соединений согласно настоящему изобретению, такие как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли и/или сопреципитаты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, когда соединения согласно настоящему изобретению содержат полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться при стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например, гидрата, геми-, (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты, соответственно, возможны. Настоящее изобретение включает все такие гидраты или сольваты.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например, в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в форме соли. Указанной солью может быть любая соль, либо органическая, либо неорганическая аддитивная соль, в частности любая фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая аддитивная соль, которая стандартным образом применяется в фармацевтике, или которая применяется, например, для выделения или очистки соединений согласно настоящему изобретению.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к неорганической или органической соли кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению. Например, смотрите S. М. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может представлять собой, например, соль кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению, несущего атом азота в цепи или в кольце, например, которое является достаточно основным, как например соль кислотного добавления с неорганической кислотой или "минеральной кислотой", такой как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, сульфаминовая, бисерная, фосфорная или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)-бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памовая, пектиновая, 3-фенапропионовая, пивалиновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, трифторметансульфо новая, додецилсульфоновая, этансульфоновая, бензолсуль фоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфо новая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицеро фосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая или тиоциановая кислота, например.
Кроме того, другой подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например кальция, магния или стронция, или соль алюминия или цинка, или аммониевая соль, производная от аммиака или от органического первичного, вторичного или третичного амина, имеющего от 1 до 20 атома углерода, как например этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, 1,2-этилендиамин, N-метилпиперидин, N-метил-глюкамин, N,N-диметил-глюкамин, N-этил-глюкамин, 1,6-гександиамин, глюкозамин, саркозин, серинол, 2-амино-1,3-пропандиол, 3-амино-1,2-пропандиол, 4-амино-1,2,3-бутантриол, или соль с четвертичным ионом аммония, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, как например тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил)аммоний, тетра(н-бутил)аммоний, М-бензил-М,К,К-триметиламмоний, холин или бензалконий.
Специалистам в данной области техники также понятно, что кислотные аддитивные соли заявленных соединений могут быть получены реакцией соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений согласно настоящему изобретению получают путем взаимодействия соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим основанием с помощью множества известных способов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных солей, или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.
В описании настоящего изобретения, в частности в Экспериментальной части, для синтеза промежуточных соединений и примеров согласно настоящему изобретению, когда соединение упоминается в форме соли с соответствующим основанием или кислотой, точный стехиометрический состав указанной солевой формы, в виде, полученным посредством соответствующего способа получения и/или очистки, в большинстве случаев неизвестен.
Если не указано иное, суффиксы в химических названиях или структурных формулах, относящихся к солям, такие как «гидрохлорид», «трифторацетат», «натриевая соль» или «х НСl», «х СF3СООН», «х Na+», например, означают форму соли, где стехиометрия формы соли не уточняется.
Это относится аналогичным образом к случаям, когда промежуточные соединения или примерные соединения или их соли были получены посредством описанных способов получения и/или очистки, в виде сольватов, таких как гидраты, с (если определено) неизвестным стехиометрическим составом.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы, или полиморфы соединений согласно настоящему, изобретению либо в виде отдельного полиморфа, либо в виде смеси более одного полиморфа, при любом соотношении.
Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Термин «пролекарства» в контексте настоящего изобретения означает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются (например, метаболически или гидролитически) в соединения согласно настоящему изобретению во время их пребывания в организме.
Согласно второму варианту осуществления первого аспекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
А представляет собой А1 или А2,
о представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -ОН, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, -S(O)-C1-С4-галогеналкила и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
X, Y независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из CR7 R8, О, S и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7 R8,
или
X, Y вместе образуют член кольца, выбранный из группы, состоящей из -С(О)-О-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- и -SO2-O-;
Т выбран из Т1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т6, Т7, Т8а, Т8b и Т9, как определено выше;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -СНО, -ОН, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-галогеноциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С4-алкенила, С3-С4-алкинила, C1-С4-алкокси-C1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкила, циано-C1-С4-алкила, -NН-C1-С4-алкила, -N(C1-С4-алкил)2, NН2-C1-С4-алкил-, C1-С4-алкил-NН-C1-С4-алкил-, (C1-С4-алкил)2N-C1-С4-алкил-, C1-С4-алкил-С(O)-, C1-С4-галогеналкил-С(О)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси-С(O)-, бензилокси-С(О)-, C1-С4-алкокси-C1-С4-алкил-С(O)-, -SO2-C1-С4-алкила и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; фенил-C1-С4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
-NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4- галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена, циано, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NH(C1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-С4-алкил)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила, С3-С6-циклоалкенила, С2-С4-алкинила или фенил-C1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, C1-С4-алкил-С(O)-, C1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
-NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, - SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и - SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, C1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-алкил-С(O)-, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-C1-С4-алкила, C1-С4-алкокси-C1-С4-алкил-, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-С4-алкила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, C1-С4-алкила и C1-С4-алкокси;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, C1-С4-алкила и C1-С4-алкокси;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-С4-алкокси;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, C1-С4-алкила и C1-С4-алкокси;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила и C1-С4-алкокси;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, -ОН, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -NH(-C(O)-C1-С4-алкила), C1-С4-алкокси;
C1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-C1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-М(C1-С4-алкил)2, -NН-С(O)-C1-С4-алкила, -Н(C1-С4-алкил)(-С(O)-C1-С4-алкила), C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-С4-алкокси)2Р(=0)-;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6- циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-гало генал кила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбран из группы, состоящей из
-NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2;
C1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-C1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и - SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R15 выбран из группы, состоящей из
C1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-C1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-М(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-галкокси, гидрокси-C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R16 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-С4-алкокси;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-С4-алкокси;
Q выбран из группы, состоящей из 6-членного арила и 5- 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, SF5, циано, -СНО, нитро, оксо, C1-С4-алкила, C1-С4-гидроксиалкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -ОН, C1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил-C1-С4-алкокси, циано-C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -NН-SO2-(C1-С4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-С4-алкила), (С1-С4-алкоксиимино)-C1-С4-алкила, 4- 6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-O-(C1-С4-алкила), -СН2-NН(C1-С4-алкила), -СН2-N(C1-С4-алкил)2, метила, замещенного 4- 6-членного гетероциклила, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-S-(C1-С4-алкила), -СН2-S(O)-(C1-С4-алкила), -СН2-SO2-(C1-С4-алкила), -S-(C1-С4-алкила), -S(O)-(C1-С4-алкила), -SO2-( C1-С4-алкила), -S-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -СОNН(C1-С4-алкила), -СОNН(С3-С6-циклоалкила), -NНСО(C1-С4-алкила), -NНСО(С3-С6-циклоалкила), -NНСО(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
где когда Y представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7, R8, R10 и R11 не представляет собой -ОН, и где когда X представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7 и R8 не представляет собой -ОН;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно третьему варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
А представляет собой А1 или А2,
о представляет собой 0, 1 или 2;
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси;
X, Y независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из CR7R8, О, S и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8;
Т выбран из Т1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т6, Т7, Т8а, Т8b и Т9, как определено выше;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси;
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена, циано, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NH(C1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-С4-алкил)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15, -S(0)R15, -S02R15;
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила, С3-С6-циклоалкенила, С2-С4-алкинила или фенил-C1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, C1-С4-алкил-С(O)-, C1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -М(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, C1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, C1-С4-алкила, C1-С4-алкил-С(O) -, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-C1-С4-алкила, C1-С4-алкокси-C1-С4-алкил-, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-С4-алкила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С4-алкила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С4-алкила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, C1-С4-алкила и C1-С4-алкокси;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода;
C1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-C1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -С(О)-NH2, -С(O)-NН(C1-С4-алкила), -С(O)-N(C1-С4-алкил)2, -NН-С(O)-C1-С4-алкила, -Н(C1-С4-алкил)(-С(O)-C1-С4-алкила), C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-С4-алкокси)2Р(=O)-;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R14 выбран из группы, состоящей из
C1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-C1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R15 выбран из группы, состоящей из
C1-С4-алкила, фенил-C1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R16 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-С4-алкокси;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-С4-алкокси;
Q выбран из группы, состоящей из 6-членного арила и 5- 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-гидроксиалкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -ОН, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано;
где когда Y представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7, R8, R10 и R11 не представляет собой -ОН, и где когда X представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7 и R8 не представляет собой -ОН;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно четвертому варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
А представляет собой А1 или А2,
о представляет собой 0 или 1;
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси;
X выбран из группы, состоящей из CR7R8, О, S и N-R9,
Y представляет собой CR7R8;
T выбран из Т1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т6, Т7, Т8а, Т8b и Т9, как определено выше;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-С4-алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C6-алкила или С3-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-С4-алкила;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-галкокси, гидрокси-C1-С4-алкила, C1-С4-алкокси-C1-С4-алкил-, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-С4-алкила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С4-алкила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С4-алкила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода;
C1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-C1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R14 выбран из группы, состоящей из
C1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-C1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С4-алкил, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R15 выбран из группы, состоящей из
C1-С4-алкила, фенил-C1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R16 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
Q выбран из группы, состоящей из 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
где когда Y представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7, R8, R10 и R11 не представляет собой -ОН, и где когда X представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7 и R8 не представляет собой -ОН;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно пятому варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом из от первого до четвертого вариантов осуществления выше, в которой:
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой:
Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, -СНО, нитро, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-С4-алкокси, С3-C6-никлоалкил-C1-С4-алкокси, циано-C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -NH-SO2-(C1-С4-алкила), -N(SO2-[C1-С4-алкил])(C1-С4-алкила), (C1-С4-алкоксиимино)-C1-С4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-O-(C1-С4-алкила), -СН2-NН(C1-С4-алкила), -СН2-N(C1-С4-алкил)2, метила, замещенного 4-6-членного гетеро циклила, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-S-(C1-С4-алкила), -СН2-S(O)-(C1-С4-алкила), -СН2-SO2-(C1-С4-алкила), -S-(C1-С4-алкила), -S(O)-(C1-С4-алкила), -SO2-(C1-С4-алкила), -S-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -СОNН(C1-С4-алкила), -ССNН(С3-С6-циклоалкила), -NНСО(C1-С4-алкила), -NНСО(С3-С6-циклоалкила), -NНСО(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z3, Z4 и Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, СНО, нитро, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил-C1-С4-алкокси, циано-C1-С4-алкокси, C1-С4-алкокси-С(O)-, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -NH-SО2-(C1-С4-алкила), -N(SO2-[C1-С4-алкил])(C1-С4-алкила), (C1-С4-алкоксиимино)-C1-С4-алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -СН2-O-(C1-С4-алкила), -СН2-NН(C1-С4-алкила), -CH2-N(C1-С4-алкил)2, метила, замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -СН2-S-(C1-С4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-С4-алкила), -СН2-SO2-(C1-С4-алкила), -S-(C1-С4-алкила), -S(O)-(C1-С4-алкила), -SO2-(C1-С4-алкила), -S-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -СОNН(C1-С4-алкила), -СОNН(С3-С6-циклоалкила), -NНСО(C1-С4-алкила), -NНСО(С3-С6-циклоалкила), -NНСО(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z2 и Z3 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z1, Z4 и Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, СНО, нитро, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-С4-галкокси, С3-С6-циклоалкил-C1-С4-алкокси, циано-C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -NН-SO2-(C1-С4-алкила), -N(SO2-[C1-С4-алкил])(C1-С4-алкила), (C1-С4-алкоксиимино)-C1-С4-алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -СН2-O-(C1-С4-алкила), -СН2-NН(C1-С4-алкила), -СН2-N(C1-С4-алкил)2, метила, замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -СН2-S-(C1-С4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-С4-алкила), -СН2-SO2-(C1-С4-алкила), -S-(C1-С4-алкила), -S(O)-(C1-С4-алкила), -SO2-(C1-С4-алкила), -S-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -СОNН(C1-С4-алкила), -СОNН(С3-С6-циклоалкила), -NНСО(C1-С4-алкила), -NНСО(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)
в которой:
Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)г, -NН-СО-C1-С4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)
в которой:
Z10, Z11 и Z12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)
в которой:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NН(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)
в которой:
Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)2, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)
в которой:
G1 G4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N, О, S, С-Z21 и N-Z22, где не более чем один из G1-G4 представляет собой О, не более чем один из G1-G4 представляет собой S, не более чем один из G1-G4 представляет собой N-Z22, и где каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и
каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкил-С3-С6-циклоалкила, C1-С4-алкокси-C1-С4-алкила, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)
в которой:
U1-U4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С-Z23, где не более чем три из U1-U4 представляют собой N, и где
каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно настоящему изобретению 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q6) предпочтительно может быть выбран из группы, состоящей из:
где:
каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси и
Z22 представляет собой водород, метил, или
5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q7) предпочтительно может быть выбран из группы, состоящей из:
где:
каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси, или
Q может быть выбран из группы, состоящей из:
Согласно шестому варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
А выбран из группы, состоящей из
Т выбран из Т1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т6, Т7, Т8а, Т8b и Т9, как определено выше;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода или метила;
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, хлора, фтора, брома;
-NR12R13;
-OR14;
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклогексила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, метила, этила, пропила и изопропила;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2Н-пирана, тетрагидропирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1] гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -ОН, метила, трифторметила, метоксиметила, трифторметоксиметила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, хлора или метила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, трифторметила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, метила;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, метила;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;
R14 представляет собой метил;
R16 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила;
Q представляет собой фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1-Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и трифторметила;
или
Q представляет собой фенильное кольцо формулы (Q2)
где:
Z6-Z9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и трифторметила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно седьмому варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до шестого вариантов осуществления выше, в которой:
Q представляет собой фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1, Z3 и Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и хора;
Z2 и Z4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила;
или
Q представляет собой фенильное кольцо формулы (Q2)
где:
Z6-Z9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно восьмому варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до седьмого вариантов осуществления выше, в которой:
А выбран из группы, состоящей из
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно девятому варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
А выбран из группы, состоящей из
выбран из T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b и T9, как определено выше;
R1 представляет собой водород;
R2 выбран из
водорода, хлора;
-NR12R13;
-OR14;
метила, изо пропила; морфолина;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой водород или фтор;
R5 представляет собой водород или метил;
R6 представляет собой водород или фтор;
R7 представляет собой водород или метил;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород;
R11 представляет собой водород;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;
R14 представляет собой метил;
R16 представляет собой метил или изопропил;
R17 представляет собой метил;
Q представляет собой фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1, Z3 и Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора;
Z2 и Z4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила;
или
Q представляет собой фенильное кольцо формулы (Q2)
где:
Z6-Z9 независимо выбраны из водорода и хлора;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно десятому варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до девятого вариантов осуществления выше, в которой:
А выбран из группы, состоящей из:
предпочтительно А представляет собой
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно одиннадцатому варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до десятого вариантов осуществления выше, в которой:
Т представляет собой Т1, как определено выше:
A, U, Q и R1-R15 имеют значения как определено для любого из вариантов осуществления первого аспекта выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно другому конкретному варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до десятого вариантов осуществления выше, в которой:
Т представляет собой Т2, как определено выше:
A, U, V, Q и R1-R16 имеют значения как определено для любого из вариантов осуществления первого аспекта выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно другому конкретному варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до десятого вариантов осуществления выше, в которой:
Т представляет собой Т3, как определено выше:
A, Q и R1-R15 имеют значения как определено для любого из вариантов осуществления первого аспекта выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно другому конкретному варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до десятого вариантов осуществления выше, в которой:
Т представляет собой Т4, как определено выше:
A, U, V, Q и R1-R15 имеют значения как определено для любого из вариантов осуществления первого аспекта выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно другому конкретному варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до десятого вариантов осуществления выше, в которой:
Т представляет собой Т5, как определено выше:
A, Q и R1-R17 имеют значения как определено для любого из вариантов осуществления первого аспекта выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно другому конкретному варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до десятого вариантов осуществления выше, в которой:
Т представляет собой Т6, как определено выше:
A, U, Q и R1-R15 имеют значения как определено для любого из вариантов осуществления первого аспекта выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно другому конкретному варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до десятого вариантов осуществления выше, в которой:
Т представляет собой Т7, как определено выше:
A, U, V, Q и R1-R15 имеют значения как определено для любого из вариантов осуществления первого аспекта выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно другому конкретному варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до десятого вариантов осуществления выше, в которой:
Т представляет собой Т8а, как определено выше:
A, L, М, Q и R1-R15 имеют значения как определено для любого из вариантов осуществления первого аспекта выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно другому конкретному варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до десятого вариантов осуществления выше, в которой:
Т представляет собой T8b, как определено выше:
A, Q и R1-R15 имеют значения как определено для любого из вариантов осуществления первого аспекта выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Согласно другому конкретному варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в любом от первого до десятого вариантов осуществления выше, в которой:
Т представляет собой Т9, как определено выше:
A, Q и R1-R15 имеют значения как определено для любого из вариантов осуществления первого аспекта выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
В конкретном другом варианте выполнения первого объекта настоящее изобретение охватывает комбинации двух или более из вышеуказанных вариантов выполнения настоящего изобретения, обозначенных как "другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения".
Настоящее изобретение охватывает любую подкомбинацию в рамках любого варианта выполнения настоящего изобретения или объекта настоящего изобретения соединений общей формулы (I), выше.
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые раскрыты в части Примеры в настоящем документе далее. Такие как, в частности, иллюстративные соединения S1-1, S1-2, S1-3, S1-4, S1-5, S1-6, S1-7, S1-8, S1-9, S1-10, S1-11, S1-12, S1-13, S1-14, S1-15, S1-16, S1-17, S1-18, S2-1, S2-2, S2-3, S2-4, S2-5, S2-6, S2-7, S3-1, S4-1, S4-2, S4-3, S4-4, S4-5, S4-6, S4-7, S4-8, S4-9, S4-10, S5-1, S6-1, S6-2, S7-1, S7-2, S8a-1, S8a-2, S8a-3, S8a-4, S8a-5, S8a-6, S8b-1, S8b-2, S8b-3, S9-1, S9-2, S9-3, S9-4, S9-5, S9-6.
Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы (I) могут быть получены согласно схемам 1-10, как показано в Экспериментальной части настоящего изобретения (Общая схема синтеза). Описанные схемы и методики иллюстрируют пути синтеза соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и не предназначены для ограничения. Специалисту в данной области ясно, что порядок преобразований, как показано на схемам 1-10, может быть модифицирован различными способами. Следовательно, порядок преобразований, приведенный в качестве примера на этих схемах, не является ограничивающим. Кроме того, взаимопревращение любого из заместителей Т, Q, A, R1, R2, R3, R4, R5 или R6, может быть достигнуто до и/или после приведенных примеров преобразований. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области. Эти преобразования включают те, которые вводят функциональную группу, которая позволяет дальнейшее взаимопревращение заместителей. Соответствующие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны специалисту в данной области (см., например, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). Конкретные примеры описаны в последующих абзацах.
Далее несколько путей получения соединений общей формулы (I) описаны на схемах 1-10.
Согласно второму аспекту, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы Int-I-T1, Int-I-T2, Int-I-T3, Int-I-T4, Int-I-T5, Int-I-T6, Int-I-T7, Int-I-T8a, Int-I-T8b или Int-I-T9:
в которой L, М, U, V, A, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), как определено выше, и в которой Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,
в реакцию с соединением общей формулы 1Н:
в которой Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I), как определено выше, и каждый R может индивидуально представлять собой Н или Me, или оба R представляют собой пинаколат, получая таким образом соединение общей формулы (I):
в которой Т, L, М, U, V, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Q имеют значения как определено выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления второго аспекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы Int-II-T1, Int-II-T2, Int-II-T3, Int-II-T4, Int-II-T5, Int-II-T6, Int-II-T7, Int-II-T8a, Int-II-T8b или Int-II-T9:
где L, М, U, V, Q, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), как определено выше,
в реакцию с соединением общей формулы 1V:
в которой R1 и А имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), как определено выше,
получая таким образом соединение общей формулы (I):
в которой Т, А и R1 имеют значения как определено выше.
Согласно третьему аспекту, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию получения промежуточных соединений, как описано выше, а затем необязательно превращения указанных соединений в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.
Настоящее изобретение охватывает способы получения соединений согласно настоящему изобретению общей формулы (I), причем указанные способы включают стадии, описанные в экспериментальной части ниже.
В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые являются полезными для получения соединений общей формулы (I), указанной выше.
В частности, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения общих формул
где L, М, U, V, A, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) выше, и Hal представляет собой галоген,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения общих формул
где L, М, U, V, Q, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), как определено выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.
Настоящее изобретение охватывает в частности промежуточные соединения, которые раскрыты в Экспериментальной части в описании настоящего изобретения, ниже.
Соединения общей формулы (I), согласно настоящему изобретению, могут быть превращены в любую соль, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, как описано в настоящей заявке, любым способом, который известен специалисту в данной области техники. Аналогично любая соль соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, может быть превращена в свободное соединение любым способом, который известен специалисту в данной области техники.
Соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению продемонстрировали ценный фармакологический спектр действия, которого нельзя было предсказать. Соединения соответствовали настоящему изобретению, как неожиданно было обнаружено, эффективно взаимодействовать с Slo-1, и поэтому можно использовать указанные соединения для лечения или профилактики заболеваний, особенно гельминтоза, в частности, желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций с нематодами у людей и животных.
Соединения согласно настоящему можно использовать изобретению для контроля, лечения и/или профилактики гельминтоза, в частности желудочно-кишечных и внекишечного гельминтоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему небольшого количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.
В альтернативном варианте этот способ включает введение птицам, а именно птицам клеточного содержания или, в частности, домашней птице, нуждающимся в этом, количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.
В частности, в области ветеринарной медицины соединения согласно настоящему изобретению подходят с благоприятной токсичностью у теплокровных животных, для борьбы с паразитами, в частности гельминтами, которые встречаются в животноводстве, разведении животных, зоопарке, лаборатории, у экспериментальных и домашних животных. Они активны против всех или конкретных стадий развития паразитов, в частности гельминтов.
Сельскохозяйственные животные включают, например, млекопитающих, таких как овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, олени, палевые олени и, в частности, крупный рогатый скот и свиньи; или птиц, таких как индейки, утки, гуси и, в частности, цыплята; или рыб или ракообразных, например, в аквакультуре.
Домашние животные включают, например, млекопитающих, таких как хомяки, морские свинки, крысы, мыши, шиншиллы, хорьки или, в частности, собаки, кошки; птицы клеточного содержания; рептилии; амфибии или аквариумные рыбы.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Эти нарушения хорошо охарактеризованы у животных, и их можно лечить путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.
Термин «лечить» или «лечение», используемый в описании настоящего изобретения, используется традиционно, например, контроль или уход за субъектом с целью борьбы, облегчения, уменьшения, освобождения, улучшения состояния болезни или нарушения, таких как инфекция, вызванная нематодами. В частности, и особенно в области здоровья животных или ветеринарной области, термин «лечить» или «лечение» включает профилактическое, метафилактическое или терапевтическое лечение.
Гельминты, патогенные для человека или животных, включают, например, скребни, нематоды, пентастомы и плоские черви (например, моногенеи, цестоды и трематоды).
Примерные гельминты включают, без какого-либо ограничения:
Моногенеи: например: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.
Цестоды: из отряда Pseudophyllidea, например: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.
из отряда Циклофиллиды, например: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.
Трематоды: из класса дигенетические сосальщики, например: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp.Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.
Нематоды: из отряда Trichinellida, например: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.
из отряда Тиленхиды, например: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.
из отряда Rhabditina, например: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Tricho strongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.
из отряда Спируриды, например: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxiuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.
Скребни: из отряда Oligacanthorhynchida, например: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; из отряда Moniliformida, например: Moniliformis spp.
из отряда Polymorphida, например: Filicollis spp.; из отряда Echinorhynchida, например: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.
Пентастомы: из отряда Porocephalida, например: Linguatula spp.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в частности для лечения и предотвращения, т.е. профилактики, гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Посредством применения соединений согласно настоящему изобретению для борьбы с животными паразитами, в частности гельминтами, предполагается уменьшить или предотвратить болезнь, случаи смерти и снижения производительности (в случае мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и тому подобного), так что становится возможным более экономичное и простое разведение животных и достижение лучшего благополучия животных.
Термин «борьба» или «контроль», как применяется в описании настоящего изобретения в отношении области защиты животных, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для снижения частоты возникновения соответствующего паразита у животного, инфицированного такими паразитами, до безобидных уровней. Более конкретно, «борьба», как применяется в описании настоящего изобретения, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для уничтожения соответствующего паразита, ингибирования его роста или ингибирования его пролиферации.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Фармацевтическая активность соединений согласно настоящему изобретению может быть пояснена посредством их взаимодействия с ионным каналом Slo-1.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, в способе лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для получения фармацевтической композиции, предпочтительно лекарственного средства, для профилактики или лечения заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, применяя эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности его фармацевтически приемлемых солей или их смесей.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антиэндопаразтарного средства.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антигельминтного средства, в частности для применения в качестве нематицидного средства, платигельминтоцидное средство, акантоцефалицидное средство или пентастомицидное средство
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, в частности ветеринарную композицию, содержащую соединение общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидроксид, сольват, соль, в частности фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и один или более эксципиентов, в частности один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Можно использовать обычные методики для приготовления таких фармацевтических композиций в соответствующих лекарственных формах.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ получения фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, включающий стадию смешивания соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидроксида, сольвата, соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, или их смеси, с одним или более эксципиентами, в частности одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, с применением фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, с применением фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способам борьбы с гельминтозом у людей и/или животных путем введения антигельминтно эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) выше человеку или животному, нуждающемуся в этом.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности ветеринарным композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и к их применению для вышеупомянутых целей.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь системную и/или местную активность. С этой целью их можно вводить подходящим образом, например, через пероральный, парентеральный, легочный, назальный, подъязычный, лингвальный, буккальный, ректальный, вагинальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной путь или в виде имплантата или стента. Такое введение может быть проведено профилактически, метафилактически или терапевтически.
Для этих путей введения можно вводить соединения согласно настоящему изобретению в подходящих формах введения.
Для перорального введения можно получить соединения согласно настоящему изобретению в лекарственных формах, известных в данной области техники, которые доставляют соединения согласно настоящему изобретению быстро и/или модифицированным образом, таких как, например, таблетки (таблетки без покрытия или покрытые оболочкой таблетки, например с энтеросолюбильными покрытиями или покрытиями с контролируемым высвобождением, которые растворяются с задержкой или нерастворимы), перорально-распадающиеся таблетки, пленки/пластины, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, жевательные резинки (например мягкие жевательные резинки), порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы. Можно включать соединения согласно настоящему изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме в указанные лекарственные формы.
Парентеральное введение может быть осуществлено с предотвращением стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутриспинально или эндолюмбально) или с включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Формы введения, которые подходят для парентерального введения, включают, среди прочего, препараты для инъекций и инфузии в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Примерами, подходящими для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляции (в том числе порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли, назальные растворы, назальные спреи; таблетки/пленки/пастилки/капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения; суппозитории; глазные капли, глазные мази, глазные ванны, линзы, ушные капли, ушные аэрозоли, ушные порошки, ушные протирки, ушные тампоны; вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры, требующие взбалтывания), липофильные суспензии, эмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (такие как, например, пластыри), молоко, пасты, пены, точечно наносимые средства, пылевидные порошки, имплантаты или стенты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в указанные формы введения. Это может быть осуществлено известным образом путем смешивания с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, среди прочего,
• наполнители и носители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel®), лактоза, маннит, крахмал, фосфат кальция (такой как, например, Di-Cafos®)),
• основания мази (например, вазелин, парафины, триглицериды, воски, шерстный воск, спирты шерстного воска, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоли),
• основания для суппозиторий (например, полиэтиленгликоль, кокосовое масло, твердый жир),
• растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиле нглико ль, жирные масла триглицеридов средней длины цепи, жидкие полиэтиленгликоли, парафины),
• поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, диспергирующие средства или смачивающие средства (например, натрия додецилсульфат), лецитин, фосфолипиды, жирные спирты (такие как, например, Lanette®), сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Span®), полноксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Tween®), полиоксиэтиленовые глицериды жирной кислоты (такие как, например, Cremophor®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирной кислоты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирного спирта, глицериновые сложные эфиры жирной кислоты, полоксамеры (такие как, например, Pluronic®),
• буферы, кислоты и основания (например, фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, соляная кислота, раствор гидроксида натрия, аммония карбонат, трометамол, триэтаноламин),
• изотонические средства (например, глюкоза, хлорид натрия),
• адсорбенты (например, высоко диспергированные диоксиды кремния),
• повышающие вязкость средства, гелеобразоатели, загустители и/или связующие вещества (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропил целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты (такие как, например, Carbopol®); альгинаты, желатин),
• дезинтегрирующие средства (например, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, натрия крахмала гликолят (как например, Explotab®), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза-натрий (как например, AcDiSol®)),
• регуляторы скорости потока, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению и смазки, облегчающие выемке изделий из форм (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, высоко диспергированные диоксиды кремния (как например, Aerosil®),
• покрывающие вещества (например, сахара, шеллак) и пленкообразователи для пленок или диффузионные мембраны, которые растворяются быстро или модифицированным образом (например поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат фталат, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®)),
• материалы капсулы (например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза),
• синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты (такие как, например, Eudragit®), поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловые спирты, поливинилацетаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блок-сополимеры),
• пластификаторы (например полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат),
• усилители проникновения,
• стабилизаторы (например, антиоксид анты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, натрия аскорбат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат),
• консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, тиомерзал, бензалкония хлорид, хлоргексидина ацетат, натрия бензоат),
• красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа, диоксид титана),
• ароматизаторы, подсластители, ароматизаторы и/или средства против запаха.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и их применению согласно настоящему изобретению.
В соответствии с другим объектом настоящее изобретение охватывает фармацевтические комбинации, в частности лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один или более дополнительные активные ингредиенты, в частности для лечения и/или профилактики эндо- и/или эктопаразитарной инфекции.
Термин «эндопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к гельминтам. Термин «эктопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к членистоногим, в частности насекомым или акаридам.
В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую комбинацию, в частности ветеринарную комбинацию, которая содержит:
один или более первых активных ингредиентов, в частности соединений общей формулы (I), как указано выше, и
один или более дополнительных активных ингредиентов, в частности один или более эндо- и/или эктопаразитицидов.
Термин «комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области техники, причем указанная комбинация может быть фиксированной комбинацией, нефиксированной комбинацией или набором из частей.
«Фиксированная комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой, например, первый активный ингредиент, такой как одно или более соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, и дополнительный активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной дозировке или в одной лекарственной форме. Одним из примеров «фиксированной комбинации» является фармацевтическая композиция, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, например, в составе. Другим примером «фиксированной комбинации» является фармацевтическая комбинация, в которой первый активный ингредиент и другой активный ингредиент присутствуют в одной единице без смешивания.
Нефиксированная комбинация или «набор из частей» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора из частей является комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора из частей можно вводить раздельно, последовательно, одновременно, в одно и то же время или в хронологическом порядке
Соединения согласно настоящему зрения могут быть введены в виде единственного фармацевтического агента или в сочетании с одним или более другими фармацевтически активными ингредиентами, где комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Настоящее изобретение также охватывает такие фармацевтические комбинации. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с известными эктопаразитицидами и/или эндопаразитицидами.
Другие или дополнительные активные ингредиенты, указанные в настоящей заявке под их "общим названием", известны и описаны, например, в справочнике пестицидов ("The Pesticide Manual" 16th Ed., British Crop Protection Council 2012) или могут быть обнаружены в интернете (например, http://www.alanwood.net/pesticides). Классификация основана на принципе системы IRAC, действующей на момент подачи заявки на заявки на патент.
Примерами эктопаразитицидов и/или эндопаразитицидов являются инсектициды, акарициды и нематоциды, и они включают, в частности:
(1) Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChE), например карбаматы, например, аланикарб, альдикарб, Бендиокарб, Бенфуракарб, Бутокарбоксим, Бутоксикарбоксим, Карбарил, Карбофуран, Карбосульфан, Этиофенкарб, Фенобукарб, Форметанат, Фуратиокарб, изопрокарб, Метиокарб, Метомил, Метолкарб, Оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб, тиофанокс, триазамат, триметакарб, ХМС, и Ксилилкарб; или фосфорорганические соединения, например, ацефат, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, Кадузафос, хлорэтоксифос, хлорфенвинфос, хлормефос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, Кумафос, цианофос, деметон-в-метил, диазинон, дихлорвос/DDVP, дикротофос, диметоат, диметилвинфос, дисульфотон, EPN, Этион, Этопрофос, Фамфур, Фенамифос, Фенитротион, Фентион, Фостиазат, гептенофос, Имициафос, изофенфос, изопропил-О-(метоксиаминотио-фосфорил) салицилат, изоксатион, Малатион, Мекарбам, Метамидофос, Метидатион, Мевинфос, Монокротофосфос, Налед, Ометоат, Оксидеметон-метил, Паратион, Паратион-метил, Фентоат, Форат, Фосалон, Фосмет, Фосфамидон, Фоксим, пиримифос-метил, профенофос, пропетамфос, протиофос, пираклофос, пиридафентион, Хиналфос, Сульфотеп, Тебупиримфос, Темефос, Тербуфос, тетрахлорвинфос, тиометон, триазофос, трихлорфон и Вамидотион.
(2) Антагонисты GABA-зависимого хлоридного канала, например, циклодиеновые хлорорганические соединения, например, хлордан и Эндосульфан; или фенилпиразолы (фипролы), например, Этипрол и Фипронил.
(3) Модуляторы натриевого канала/Блокаторы потенциал-зависимого натриевого канала, например пиретроиды, например, акринатрин, аллетрин, d-цис-транс Аллетрин, d-транс-аллетрин, Бифентрин, Биоаллетрин, Биоаллетрина S-циклопентенил-изомер, Биоресметрин, циклопротрин, цифлутрин, бета цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, гамма-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин [(1R)-транс-изомеры], дельтаметрин, Эмпентрин [(EZ)-(1R) изомеры), Эсфенвалерат, Этофенпрокс, Фенпропатрин, Фенвалерат, Флуцитринат, Флуметрин, тау-Флувалинат, галфенпрокс, Имипротрин, Кадетрин, Перметрин, Фенотрин [(1R)-транс-изомер), Праллетрин, пиретрин (пиретрум), Ресметрин, Силафлуофен, Тефлутрин, тетраметрин, тетраметрин [(1R) изомеры)], Тралометрин, и Трансфлутрин; или ДДТ; или метоксихлор.
(4) Агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), например, неоникотиноиды, например, ацетамиприд, Клотианидин, динотефуран, Имидаклоприд, Нитенпирам, тиаклоприд, и Тиаметоксам; или Никотин; или Сульфоксахлор или флупирадифурон.
(5) Аллостерические модуляторы никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), такие как например спиносины, например, Спинеторам и Спиносад.
(6) Аллостерические модуляторы глутамат-зависимого хлоридного канала (GluCl), например, авермектины/мильбемицины, например, абамектин, Эмамектина бензоат, Лепимектин и Мильбемектин.
(7) Миметики ювенильного гормона, например, аналоги ювенильного гормона, например, гидропрен, Кинопрен и Метопрен; или Феноксикарб; или Пирипроксифен.
(9) Модуляторы органа слуха у насекомых, например, пиметрозин; или Флоникамид.
(10) Ингибиторы роста клещей, например, Клофентезин, гекситиазокс, и Дифловидазин; или Этоксазол.
(12) ингибиторы митохондриального АТФ-синтеза, такие как АТФ-дезинтеграторы, такие как, например,; диафентиурон или оловоорганические митициды, например, азоциклотин, цигексатин, и Фенбутатина оксид; или Пропаргит; или тетрадифон.
(13) Средства, разобщающие окислительное фосфорилирование посредством разрушения протонового градиента, например, хлорфенапир, DNOC и Сульфлурамид.
(14) Блокаторы никотинергического ацетилхолинового рецептора, такие как, например, Бенсультап, Картапа гидрохлорид, тиоциклам и Тиосультап-натрий.
(15) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 0, например Бистрифлурон, Хлофлуазурон, дифлубензурон, Флуциклоксурон, Флуфеноксурон, гексафлумурон, Луфенурон, Новалурон, Новифлумурон, Тефлубензурон и Трифлумурон.
(16) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 1, например Бупрофезин.
(17) Ингибиторы линьки (в частности для Двукрылых, т.е. мух), такие как, например, циромазин.
(18) Агонисты рецептора экдизона, например Хромафенозид, галофенозид, метоксифенозид и Тебуфенозид.
(19) Октопаминергические агонисты, такие как, например, амитраз.
(20) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса III, например Гидраметилнон; или Ацехиноцил; или Флуакрипирим.
(21) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса I, например, из группы METI акарицидов, например, Феназахин, Фенпироксимат, пиримидифен, пиридабен, Тебуфенпирад и Толфенпирад; или Ротенон (Деррис).
(22) Блокаторы потенциалзависимого натриевого канала, например, Индоксакарб; или Метафлумизон.
(23) Ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы, например, производные тетроновой и тетраминовой кислоты, например, Спиродиклофен, Спиромезифен и Спиротетрамат.
(25) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса II, например, бета-кетонитрильная производная, например, циенопирафен и Цифлуметофен, и Карбоксанилид, как например, Пифлубумид.
(28) Модуляторы рианодинового рецептора, такие как, например, диамиды, например, хлорантранилипрол, циантранилипол и флубендиамид,
Другие активные ингредиенты с неизвестным или недоказанным механизмом действие, такие как, например, афидопиропен, афоксоланер, азадирахтин, бенклотиаз, бензоксимат, бифеназат, бромфланилид, бромпропилат, хинометионат, криолит, цикланилипрол, циклоксаприд, цигалодиамид, диклоромезотиаз, дикофол, дифловидазин, флометоквин, флуазаиндолизин, флуенсульфон, флуфенерим, флуфеноксистробин, флуфипрол, флугексафон, флуопирам, флураланер, флуксаметамид, фуфенозид, гуадипир, гептафлутрин, имидаклотиз, ипродион, лотиланер, меперфлутрин, паичонгдинг, пифлубумид, пиридалил, пирифлуквиназон, пириминостробин, сароланер, тетраметилфлутрин, тетранилипрол, тетрахлорантранилипрол, тиоксазафен, трифлумезопирим и иодметан; кроме того, препараты на основе Bacillus firmus (1-1582, BioNeem, Votivo), а также следующие активные соединения: 1-{2-фтор-4-метил-5-[(2,2,2-трифторэтил)сульфинил]фенил}-3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-амин (известный из WO 2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2Е)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]-5-фторспиро[индол-3,4'-пиперидин]-1(2Н)-ил}(2-хлорпиридин-4-ил)метанон (известный из WO 2003/106457) (CAS 637360-23-7), 2-хлор-N-[2-{1-[(2Е)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]пиперидин-4-ил}-4-(трифторметил)фенил]изоникотинамид (известный из WO 2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-хлор-2, 6-диметилфенил)-8-метокси-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил-этилкарбонат (известный из ЕР 2647626) (CAS-1440516-42-6), 4-(бут-2-ин-1-илокси)-6-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-фторпиримидин (известный из WO 2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (известный из JP 2010/018586) (CAS-Reg.No. 1204776-60-2), N-[(2Е)-1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]пиридин-2(1Н)-илиден]-2,2,2-трифторацетамид (известный из WO 2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3Е)-3-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-1,1,1-трифторпропан-2-он (известный из WO 2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(бензилкарбамоил)-4-хлорфенил]-1-метил-3-(пентафторэтил)-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-бром-4-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-(метилкарбамоил)фенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)пиразол-3-карбоксамид (известный из CN 103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(транс-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид и 4-[(5S)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид (известный из WO 2013/050317 А1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид, (+)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид и (-)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид (известный из WO 2013/162715 А2, WO 2013/162716 А2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2Е)-3-хлор-2-пропен-1-ил]амино]-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-[(трифторметил)сульфинил]-1Н-пиразол-3-карбонитрил (известный из CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)тиохометил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, (Liudaibenjiaxuanan, известный из CN 103109816 А) (CAS 1232543-85-9); N-[4-хлор-2-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-6-метилфенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(фторметокси)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2012/034403 А1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-хлор-6-метилфенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2011/085575 А1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-дихлор-4-[(3,3-дихлор-2-пропен-1-ил)окси]фенокси]пропокси]-2-метокси-6-(трифторметил)пиримидин (известный из CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2Е)- и 2(Z)-2-[2-(4-цианофенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден]-N-[4-(дифторметокси)фенил]гидразинкарбоксамид (известный из CN 101715774 А) (CAS 1232543-85-9); цклопропанкарбоновая кислота-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметил-4-(1Н-бензимидазол-2-ил)фениловый сложный эфир (известный из CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-хлор-2,5-дигидро-2-[[(метоксикарбонил)[4-[(трифторметил)тио]фенил]амино]карбонил]индено[1,2-е][1,3,4]оксадиазин-4а(3Н)-карбоновая кислота метиловый сложный эфир (известный из CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-дезокси-3-O-этил-2,4-ди-O-метил-1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-пентафторэтокси)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]карбамат]-α-L-маннопираноза (известный из US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 933798-27-7), (8-syn)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (известный из WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8) и N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-пропанамид (известный из WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 А1) (CAS 1477919-27-9) и N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-пропанамид (известный из WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) и N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]-К-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-пропанамид (известный из WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) и N-[4-(аминотиоксометил)-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (известный из CN 103265527 А) (CAS 1452877-50-7), 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-[[4-(трифторметил)фенил]метокси]-пиримидин (известный из WO 2013/115391 A1) (CAS 1449021-97-9), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2010/066780 A1, WO 2011/151146 А1) (CAS 1229023-34-0), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-8-метокси-1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]decane-2,4-дион (известный из WO 2014/187846 А1) (CAS 1638765-58-8), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-8-метокси-1-метил-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир (известный из WO 2010/066780 A1, WO 2011151146 А1) (CAS 1229023-00-0), N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1Н)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид (известный из DE 3639877 A1, WO 2012029672 A1) (CAS 1363400-41-2), [N(Е)]-N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1Н)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид, (известный из WO 2016005276 А1) (CAS 1689566-03-7), [N(Z)]-N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1Н)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид, (CAS 1702305-40-5), 3-эндо-3-[2-пропокси-4-(трифторметил)фенокси]-9-[[5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси]-9-азабицикло[3.3.1]нонан (известный из WO 2011/105506 A1, WO 2016/133011 А1) (CAS 1332838-17-1).
Активные ингредиенты с неизвестными или неспецифическими механизмами действия, например, фентрифанил, феноксакрим, циклопрен, хлорбензилат, хлордимеформ, флубензимин, дицикланил, амидофлумет, хинометионат, триаратен, клотиазобен, тетразул, олеат калия, керосин, метоксадиазон, госсиплур, флутензин, бромпропилат, криолит;
Активные ингредиенты из других классов, например, бутакарб, диметилан, клоэтокарб, фосфокарб, пиримифос(-этил), Паратион(-этил), метакрифос, Изо пропил-о-салицилат, трихлорфон, сулпрофос, пропафос, себуфос, пиридатион, Протоат, дихлофентион, деметон-S-метил сульфон, изазофос, цианофенфос, диалифос, карбофенотион, аутатиофос, аромфенвинфос(-метил), азинфос(-этил), хлорпирифос(-этил), фосметилан, иодфенфос, диоксабензофос, формотион, фонофос, флупиразофос, фенсульфотион, этримфос;
Хлорорганические соединения, например, камфехлор, линдан, гептахлор; или Фенилпиразолы, например, ацетопрол, пирафлупрол, пирипрол, ванилипрол, сизапронил; или изоксазолин, например, сароланер, афоксоланер, лотиланер, флураланер;
Пиретроиды, например, (цис-, транс-)метофлутрин, профлутрин, флуфенпрокс, флуброцитринат, флубфенпрокс, фенфлутрин, протрифенбут, пирезметрин, RU15525, тераллетрин, цис-ресметрин, гептафлутрин, биоэтанометрин, биоперметрин, фенпиритрин, цис-циперметрин, цис-перметрин, клоцитрин, цигалотрин (лямбда), хловапортрин, или галогенированные углеводородные соединения (НСН);
неоникотиноиды, например, нитиазин;
дихлормезотиаз, трифлумезопирим;
макроциклические лактоны, например, немадектин, ивермектин, латидектин, моксидектин, селамектин, эприномектин, дорамектин, эмамектинбензоат; милбемициноксим;
Трифен, Эпофенонан, диофенолан;
Биологические вещества, гормоны, феромоны, например, природные продукты, например, турингиенсин, кодлемон или ним-компоненты Codlemon или Neem;
динитрофенолы, например, динокап, динобутон, бинапакрил;
бензоилмочевины, например, флуазурон, пенфлурон,
Амидиновые производные, например, Хлормебуформ, симиазол, демидитраз;
Акарициды для защиты пчел от клещей Варроа, например, органические кислоты, например, муравьиная кислота, щавелевая кислота.
Неограничивающие примеры инсектицидов и акарицидов, представляющих особый интерес для использования для здоровья животных, представляют собой и включают в частности [т.е. Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4th edition (ISBN 978-3-662-43978-4)]:
Эффекторы на управляемые лигандами хлоридные каналы членистоногих: хлордан, гептахлор, эндокулфан. Диэльдрин, бромциклен, токсафен, линдан, фипронил, пирипрол, сисапронил, афоксоланер, флураланер, сароланер, лотиланер, флюксаметамид, бромфланилид, авермектин, дорамектин, эприномектин, ивермектин, милбемицин, моксидектин, селамектин;
Модуляторы октопаминовых рецепторов членистоногих: амитраз, BTS27271, цимиазол, демидитраз;
Эффекторы натриевых каналов членистоногих, зависящих от напряжения: DDT, метоксихлор, метафлумизон, индоксакарб, цинерин I, цинерин II, джасмолин I, джасмолин II, пиретрин I, пиретрин II, аллетрин, альфациперметрин, биоаллетрин, бетацисфлутрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, этофенпрокс, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, гальфенпрокс, перметрин, фенотрин, ресметрин, тау-флувалинат, тетраметрин;
Эффекторы никотиновых холинергических синапсов членистоногих (ацетилхолиновая эстераза, ацетилхолиновые рецепторы): бромприпилат, бендиокарб, карбарил, метомил, промацил, пропоксур, азаметифос, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кумафос, цитиоат, диазинон, диклорвос, дикротофос, диметоат, этнон, фамфур, фенитротион, фентион, гептенофос, малатион, налед, фосмет, фоксим, фталофос, пропетамфос, темефос, тетрахлорвинфос, трихлорфон, имидаклоприд, нитенпирам, динотефуран, спиносад, спинеторам;
Эффекторы процессов развития членистоногих: циромазин, дицикланил, дифлубензурон, флюазурон, люфенурон, трифлюмурон, феноксикарб, гидропрен, метопрен, пирипроксифен, феноксикарб, гидропрен, S-метопрен, пирипроксифен.
Примерные активные ингредиенты из группы эндопаразитицидов в качестве дополнительного или другого активного ингредиента согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, антигельминтно активные соединения и антипротозойно активные соединения.
Антигельминтные агенты включают, например, следующие активные вещества против нематод, трематод и/или цестод:
из класса макроциклических лактонов, например: эприномектин, абамектин, немадектин, моксидектин, дорамектин, селамектин, лепимектин, латидектин, милбемектин, эмамектин, милбемицин;
из класса бензимидазолов и пробензимидазолов, например: оксибендазол, мебендазол, триклабендазол, тиофанат, парбендазол, оксфендазол, нетобимин, фенбендазол, фебантел, тиабендазол, циклобендазол, камбендазол, альбендазолсульфоксид, альбендазол, флубендазол;
из класса депсипетидов, предпочтительно циклических депсипетидов, особенно 24-членных циклических депсипетидов, например: эмодепсид, PF1022A;
из класса тетрагидропиримидинов, например: морантел, пирантел, оксантел;
из класса имидазотиазолов, например: бутамизол, левамизол, тетрамизол;
из класса аминофениламидинов, например: амидантел, диацилированный амидантел (dAMD), трибендимидин;
из класса аминоацетонитрилов, например: монепантел;
из класса парагерквиамидов, например: парагерквиамид, дерквиантел;
из класса салициланилидов, например: трибромсалан, бромксанид, бротианид, клиоксанид, клосантел, никлосамид, оксиклозанид, рафоксанид;
из класса замещенных фенолов, например: нитроксинил, битионол, дикофенол, гексахлорфен, никлофолан, мениклофолан;
из класса органофосфатов, например: трихлорфон, нафталофос, дихлорвос/DDVP, круфомат, коумафос, галоксон;
из класса пиперазинов/хинолинов, например: празиквантел, эпсипрантел;
из класса пиперазинов, например: пиперазин, гидроксизин;
из класса тетрациклинов, например: тетрациклин, хлортетрациклин, доксициклин, окситетрациклин, ролитетрациклин;
из различных других классов, например: бунамидин, ниридазол, резорантел, омфалотин, олтипраз, нитросканат, нитроксинил, оксамниквин, миразан, Мирацил, лукантон, гикантон, гетолин, эметин, диэтилкарбамазин, дихлорфен, диамфенетид, клоназепам, бефениум, амосканат, клорсулон;
Активными ингредиентами против простейших согласно настоящему изобретению являются, без ограничения к этому, следующие активные ингредиенты:
из класса триазинов, например: диклазурил, поназурил, летразурил, толтразурил;
из класса полиэфирных ионофоров, например: монензин, салиномицин, мадурамицин, наразин;
из класса макроциклических лактонов, например: милбемицин, эритромицин;
из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;
из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;
из класса хининов, например: хлороквин;
из класса пиримидинов, например: пириметамин;
из класса сульфонамидов, например: сульфахиноксалин, триметоприм, сульфаклозин;
из класса тиаминов, например: ампролиум;
из класса линкозамидов, например: клиндамицин;
из класса карбанилидов, например: имидокарб;
из класса нитрофуранов, например: нифуртимокс;
из класса алкалоиды хиназолинона, например: галофугинон;
из других классов, например: оксамниквин, паромомицин,
из класса вакцины или антигены микроорганизмов, например: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis, Dictyocaulus viviparus.
Все вышеупомянутые смесительные партнеры могут, если они способны на основании их функциональных групп, необязательно образовывать соли с подходящими основаниями или кислотами.
Основываясь на стандартных лабораторных методах, известных для оценки соединений, полезных для лечения гельминтоза, стандартными испытаниями токсичности и стандартными фармакологическими анализами для определения лечения состояний, указанных выше у животных, и путем сопоставления этих результатов с результатами для известных активных ингредиентов или медикаментов, которые используются для лечения этих состояний, эффективная доза соединений согласно настоящему описанию может быть легко определена для лечения каждого желаемого показания. Количество активного ингредиента, которое должно вводиться при лечении одного из этих состояний, может широко варьироваться в соответствии с такими условиями, как конкретное соединение и применяемая дозированная единица, способ введения, период лечения, возраст и пол подлежащего лечению субъекта, и характер и степень подлежащего лечению состояния.
Общее количество вводимого активного ингредиента обычно будет составлять от около 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг массы тела в день и предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 20 мг/кг массы тела в день. Клинически полезные режимы дозирования будут варьироваться от одного до трех раз в день до дозирования один раз в четыре недели. Кроме того, возможен «отдых от лекарственного средства», при котором субъект не получает дозу лекарственного средства в течение определенного периода времени, который является полезным для общего баланса между фармакологическим эффектом и переносимостью. Кроме того, можно проводить лечение длительного действия, когда субъект получает лечение один раз в течение более четырех недель. Единица дозирования может содержать от около 0,5 мг до около 1500 мг активного ингредиента и может вводиться один или более раз в день или менее одного раза в день. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использования инфузионных методов будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим ректального введения дозы будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим вагинального введения дозы предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний ежедневный режим местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,1 до 200 мг, вводимых от 1 до 4 раза в день. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0,01 до 200 мг/кг. Средний ежедневной режим дозирования ингаляцией будет предпочтительно составлять от 0,01 до 100 мг/кг общей массы тела.
Конечно, конкретный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого субъекта будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести состояния, определяемого лечащим диагностом, активности конкретного используемого соединения, возраста и общего состояния субъекта, времени введения, пути введения, скорости экскреции лекарственного средства, комбинации лекарственных средств и тому подобного. Желаемый способ лечения и количество доз соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции может быть установлен специалистами в данной области с использованием обычных тестов на лечение.
Экспериментальная часть
Различные аспекты изобретения, описанные в настоящей заявке, проиллюстрированы следующими примерами, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.
Эксперименты по тестированию примеров, описанные в настоящей заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Аббревиатуры и обозначения
Атм - Стандартная атмосфера
DAD - диодно-матричный детектор
DMSO - диметилсульфоксид
DME - 1,2-диметоксиэтан
ELSD - испарительный детектор светорассеяния
ESI - ионизация электрораспылением
Ч - Час (часы)
LC-MS - Масс-спектрометрия в сочетании с жидкостной хроматографией
Мин - минута (минуты)
ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса
Rt - время удерживания
TLC - тонкослойная хроматография
Экспериментальная часть - общая часть
Все реагенты, для которых синтез не описан в экспериментальной части, являются либо коммерчески доступными, либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений известными способами специалистом в данной области.
Соединения и промежуточные соединения, полученные согласно способам согласно настоящему изобретению, могут потребовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области, и может быть несколько способов очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка не требуется. В некоторых случаях соединения могут быть очищены путем кристаллизации. В некоторых случаях примеси могут быть исключены с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения могут быть очищены с помощью хроматографии, в частности колоночной флэш-хроматографии, с использованием, например, предварительно заполненных силикагелем картриджей, например, Biotage SNAP картриджи KP-Sil® или KP-NH®, в комбинации со системой Biotage autopurifier (SP4® или Isolera Four®) и элюентами, такими как градиенты гексан/этилацетат или дихлорметан/метанол. В некоторых случаях соединения могут быть очищены препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистителя Waters, оснащенного детектором на диодной матрице и/или масс-спектрометром с ионизацией распылением в реальном времени, в сочетании с подходящей предварительно набитой обращеннофазовой колонкой и элюентами, такими как градиент воды и ацетонитрила, который может содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.
В некоторых случаях способы очистки, как описано выше, могут обеспечить те соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают достаточно щелочной или кислотной функциональностью в форме соли, как например, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно основным, трифторацетат или формиатную соль, например, или, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, например, аммониевая соль. Соль этого типа может быть либо превращена в ее свободное основание, либо в свободную кислотную форму, соответственно, различными способами, известными специалисту в данной области, или ее можно использовать в качестве солей в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание и т.д.) соединения согласно настоящему изобретению, как выделено и как описано в настоящей заявке, не необязательно находятся в единственной форме, в которой указанное соединение может быть применено в биологическом анализе для количественной оценки конкретной биологической активности.
Аналитические способы
Аналитическая жидкостная хроматография
Аналитическую (UP) LC-MS проводили с помощью различного оборудования, как описано ниже. Массы (m/z) приводятся на основе ионизации электрораспылением из ионизации с электрораспылением положительно заряженных ионов, если не указан отрицательный режим (ESI-).
LC-MS способы
Способ 1:
Тип устройства MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 30×2.1 мм, 3.5 мкм); поток: 1 мл/мин; температура колонки: 35°С; элюент А: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент В: 0.1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=1.6 мин 98% A, t=3 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): газовый поток 1.2 мл/мин, температура газа: 70°С, neb: 50°С.
Способ 2:
Тип устройства MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 50×2.1 мм, 3.5 мкм); поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 35°С; элюент А: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент В: 0.1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100 800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): газовый поток 1.2 мл/мин, температура газа: 70°С, neb: 50°С.
Способ 3:
Тип устройства MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Waters XSelect (C18, 30×2.1 мм, 3.5 мкм); поток: 1 мл/мин; температура колонки: 25°С, элюент А: 95% ацетонитрила + 5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде, элюент В: 10 мМ бикарбоната аммония в воде рН=9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=1.6 мин 98% A, t=3 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800.
Способ 4:
Тип устройства MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Waters XSelect (C18, 50×2.1 мм, 3.5 мкм; поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 25°С; элюент А: 95% ацетонитрила + 5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде; элюент В: 10 мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800.
Способ 5:
Тип устройства: Reveleris™ Flash Chromatography System; колонки: Reveleris™ C18 Flash Cartridge; 4 г, поток 18 мл/мин; 12 г, поток 30 мл/мин; 40 г, поток 40 мл/мин; 80 г, поток 60 мл/мин; 120 г, поток 80 мл/мин; элюент А: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент В: 0.1% муравьиной кислоты в воде; градиент: t=0 мин 5% A, t=l мин 5% A, t=13 мин 100% A, t=16 мин 100% А; обнаружение: UV (200-360 нм), ELSD.
Способ 6:
Тип устройства: Reveleris™ Flash Chromatography System; колонки: GraceResolv™ Silica Cartridge; 4 г, поток 15 мл/мин; 12 г, поток 28 мл/мин; 24 г, поток 30 мл/мин; 40 г, поток 40 мл/мин; 80 г, поток 55 мл/мин; 120 г, поток 80 мл/мин и Davisil™ Chromatographic Silica Media (LC60A 20-45 микрон); 300 г, поток 70 мл/мин; 500 г, поток 70 мл/мин; элюенты: см. эксперимент; обнаружение: UV (200-360 нм), ELSD.
Способ 7:
Тип устройства: Büchi Pump Manager С-615, Büchi Pump Module C-601; колонки: GraceResolv™ Silica Cartridge; 4 г, поток 15 мл/мин; 12 г, поток 28 мл/мин; 24 г, поток 30 мл/мин; 40 г, поток 40 мл/мин; 80 г, поток 55 мл/мин; 120 г, поток 80 мл/мин и Davisil™ Chromatographic Silica Media (LC60A 20-45 микрон); 300 г, поток 70 мл/мин; 500 г, поток 70 мл/мин; элюенты: см. эксперимент; обнаружение: TLC пластины; TLC силикагель 60 F254 (Merck).
Способ 8:
Тип устройства MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 50×2.1 мм, 3.5 мкм); поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 35°С; элюент А: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент В: 0.1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=8 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): газовый поток 1.2 мл/мин, температура газа: 70°С, neb: 50°С.
Способ 9:
Тип устройства MS: Agilent Technologies G1956B Quadrupole LC-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1200 препаративная LC; колонка: Waters Sunfire (C18, 150×19 мм, 5 мкм); поток: 25 мл/мин; температура колонки: RT; элюент А: 0.1% муравьиной кислоты в ацето нитриле; элюент В: 0.1% муравьиной кислоты в воде; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100 800; сбор фракции на основе MS и DAD, или тип устройства MS: ACQ-SQD2; Тип устройства ВЭЖХ: Waters Modular Препаративной ВЭЖХ System; колонка: Waters XSelect (С 18, 150× мм, 10 μm); поток: 24 мл/мин предварительный насос, 1 мл/мин загружающий насос; температура колонки: RT; элюент А: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент В: 0.1% муравьиной кислоты в воде; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100 800; сбор фракции на основе MS и DAD.
Способ 10:
Тип устройства MS: Agilent Technologies G1956B Quadrupole LC-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1200 препаративная LC; колонка: Waters XSelect (C18, 150×19 мм, 5 мкм); поток: 25 мл/мин; температура колонки: RT; элюент А: 99% ацетонитрила + 1% 10 мМ бикарбоната аммония в воде рН=9.0, элюент В: 10 мМ бикарбоната аммония в воде рН=9.0; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800; сбор фракции на основе MS и DAD, или тип устройства MS: ACQ-SQD2; тип устройства ВЭЖХ: Waters Modular Препаративной ВЭЖХ System; колонка: Waters XSelect (CI8, 150×19 мм, 10 мкм); поток: 24 мл/мин предварительный насос, 1 мл/мин загружающий насос; температура колонки: RT; элюент А: 99% ацетонитрила + 1% 10 мМ бикарбоната аммония в воде рН=9.5, элюент В: 10 мМ бикарбоната аммония в воде рН=9.5; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800; сбор фракции на основе MS и DAD.
Способ 11:
Тип устройства: Reveleris Prep; обнаружение: UV (220-360 нм), ELSD; колонка: XSelect™ CSH С18, 145×25 мм, 10 мкм или GEMINI™ С18, 185×25 мм, 10 мкм поток: 40 мл/мин; элюент А: 10 мМ бикарбоната аммония в воде (рН=9.0), элюент В: 99% ацетонитрила + 1% 10 мМ бикарбоната аммония в воде в ацетонитриле или элюент А: 250 мМ аммиак в воде, элюент В: 250 мМ аммиак в ацетонитриле.
Способ 12:
Тип устройства MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Phenomenex Gemini NX (C18, 50×2.0 мм, 3.0 мкм; поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 25°С; элюент А: 95% ацетонитрила + 5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде рН=9.0; элюент В: 10 мМ бикарбоната аммония в воде рН=9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800.
Способ 13:
Определение [М+Н]+ или М- с помощью LC-MS в кислотных хроматографических условиях проводили с использованием 1 мл муравьиной кислоты на литр ацетонитрила и 0,9 мл муравьиной кислоты на литр воды Millipore в качестве элюентов. Использовали колонку Zorbax Eclipse Plus C18 50 мм * 2,1 мм. Температура термостата колонки составляла 55°С.
Устройство: Agilent 1290 LC, Agilent MSD, HTS PAL автоматический пробоотборник. Линейный градиент 0.0-1.80 минут от 10% ацетонитрила до 95% ацетонитрила, от 1.80 до 2.50 минут константного 95% ацетонитрила, поток 1.0 мл/мин.
Показатели времени удерживания рассчитывали во всех случаях в соответствии с гомологическим рядом алкан-2-онов с прямой цепью с 3-16 атомами углерода, где индекс первого алканона был установлен на 300, последнего алканона на 1600, а индекс между ними был установлен соответственно с использованием линейной интерполяции между последовательными алканонами.
Способ 14:
Определение [М+Н]+ или М" с помощью LC-MS в кислотных хроматографических условиях проводили с использованием 1 мл муравьиной кислоты на литр ацетонитрила и 0,9 мл муравьиной кислоты на литр воды Millipore в качестве элюентов. Использовали колонку Zorbax Eclipse Plus C18 50 мм * 2,1 мм. Температура термостата колонки составляла 55°С.
Определение [М+Н]+ с помощью LC-MS в нейтральных хроматографических условиях проводили с ацетонитрилом и водой Millipore, содержащей 79 мг/л карбоната аммония, в качестве элюентов.
Устройства:
LC-MS3:
Waters UPLC с SQD2 масс-спектрометром и автоматическим пробоотборником Sample Manager. Линейный градиент 0.0-1.70 минут от 10 % ацетонитрила до 95 % ацетонитрила, от 1.70 до 2.40 минут константного 95% ацетонитрила, поток 0.85 мл/мин.
LC-MS5:
Agilent 1100 LC система с масс-спектрометром MSD и HTS PAL автоматическим пробоотборником (колонка: Zorbax XDB С18 1.8 мкм 50 мм * 4.6 мм, температура печи 55°С). Линейный градиент 0.0-4.25 минут от 10% ацетонитрила до 95% ацетонитрила, от 4.25 до 5.80 минут константного 95% ацетонитрила, поток 2.0 мл/мин.
Показатели времени удерживания рассчитывали во всех случаях в соответствии с гомологическим рядом алкан-2-онов с прямой цепью с 3-16 атомами углерода, где индекс первого алканона был установлен на 300, последнего алканона на 1600, а индекс между ними был установлен соответственно с использованием линейной интерполяции между последовательными алканонами.
Способ 15: MCW-SQ-HSST3
Устройство: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50×1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А→1.2 мин 5% А→2.0 мин 5% А, печь: 50°С; поток: 0.40 мл/мин; UV-обнаружение: 210 нм.
GC-MS способы
Устройство: GC: Agilent 6890N, FID: температура обнаружения: 300°С и MS: 5973 MSD, EI-положительное, температура обнаружения: 280°С, Диапазон масс: 50-550; Колонка: RXi-5MS 20 м, ID 180 мкм, df 0.18 мкм; средняя скорость: 50 см/с;
Объем впрыска: 1 мкл; Температура впрыска: 250°С; Деление потока: 20/1; газ-носитель: Не.
Способ S:
Начальная температура: 60°С; Начальное время: 1.0 мин; задержка на выход растворителя: 1.3 мин; скорость 50°С/мин; конечная температура 250°С; Конечное время 3.5 мин.
Способ А:
Начальная температура: 100°С; Начальное время: 1.5 мин; задержка на выход растворителя: 1.3 мин; скорость 75°С/мин; конечная температура 250°С; Конечное время 2.5 мин.
Способ С:
Начальная температура: 100°С; Начальное время: 1.0 мин; задержка на выход растворителя: 1.3 мин; скорость 75°С/мин; конечная температура 280°С; Конечное время 2.6 мин.
Способ U:
Начальная температура: 100°С; Начальное время: 1.0 мин; задержка на выход растворителя: 1.3 мин; скорость 120°С/мин; конечная температура 280°С; Конечное время 6.5 мин.
Ионообменная хроматография
Анионообменная хроматография: ISOLUTE™ SAX; химическое описание: диоксид кремния, функционализированный четвертичным амином (без концевых групп), полученный с использованием трехфункционального силана; тип сорбента: сильный анионный обмен; средний размер частиц: 50 мкм; диаметр пор: 60 Å; обменная емкость: 0,6 мэкв/г.
Микроволны
Biotage™ Initiator синтезатор микроволн; диапазон температур: 40°С - 250°С; диапазон давления: 0-20 бар; диапазон мощностей: 0-400 Вт.
Ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
1Н- и 13С-ЯМР типы устройства: Bruker DMX300 (1Н ЯМР: 300 МГц; 13С ЯМР: 75 МГц), Bruker Avance III 400 (1Н ЯМР: 400 МГц; 13С ЯМР: 100 МГц) или Bruker 400 Ultrashield 1Н ЯМР: 400 МГц; 13С ЯМР: 100 МГц); внутренний стандарт: тетраметилсилан; химические сдвиги (δ) показаны в частях на миллион [ppm]; используются следующие аббревиатуры: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет, br. = расширенный; константы связывания приводятся в Герцах [Гц].
Альтернативно 1H-ЯМР данные определили с помощью спектрометра Bruker AVIII 400 МГц, оборудованного 1.7 мм зондом TCI с тетраметилсиланом в качестве контроля (0.0 ppm), и измерения, как правило, получали из растворов и растворителями CD3CN, CDCl3 или d6-DMSO. Альтернативно для измерений применяли устройство Bruker Avance III 600 МГц, оборудованное 5 мм зондом CPNMP или устройство Bruker Avance NEO 600 МГц, оборудованное зондом 5 мм TCI. Обычно измерения проводились при температуре головки зонда 298 К. Другие температуры измерения явно указаны.
Экспериментальная часть - общие методики
Синтез соединений формулы (I) можно проводить согласно или аналогично следующим схемам (схемы 1-10).
В данной части и в общем контексте настоящего изобретения пересеченные связи обозначают цис/транс смеси.
Общая схема реакции - 1 (S1): Иллюстративные соединения S1-1 - S1-4
Общая схема реакции - 2 (S1): Иллюстративные соединения S1-9 - S1-8
Общая схема реакции - 3 (S1): Иллюстративные соединения S1-9 - S1-11
Общая схема реакции - 4 (S1): Иллюстративные соединения S1-12
где Rq обозначает один или более заместителей для Q, как определено для соединения общей формулы (I) выше.
Общая схема реакции - 5 (S1): Иллюстративные соединения S1-13
Общая схема реакции - 6 (S1): Иллюстративные соединения S1-14 - S1-6
где Rq обозначает один или более заместителей для Q, как определено для соединения общей формулы (I) выше.
Общая схема реакции - 7 (S4): Иллюстративные соединения S4-1
где Rq обозначает один или более заместителей для Q, как определено для соединения общей формулы (I) выше.
Общая схема синтеза - 8 (S4)
где R7 имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) выше.
Общая схема реакции - 9 (S8a): Иллюстративные соединения S8a-1
Общая схема синтеза - 10 (S8b): Иллюстративные соединения S8b-1
Экспериментальная часть - примеры
Промежуточные соединения (S1)
Пример S1-1A
1-(3-Бром-2-фторфенил)-2 -метилпропан-1-он
Диизопропиламин (740 мг, 7.31 ммоль, 1.04 мл) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане. н-Бутиллитий (2.5 М в гексанах, 7.31 ммоль, 2.93 мл) медленно добавляли. Через 30 мин смесь охлаждали на бани сухой лед/ацетон. Раствор 1-бром-2-фторбензола (800 мг, 4.57 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) медленно добавляли. Через 3 ч N-метокси-N-метилизобутирамид (600 мг, 4.57 ммоль) медленно добавляли. Через 40 мин баню сухой лед/ацетон удаляли. Насыщенный водный хлорид аммония, воду и диэтиловый простой эфир добавляли. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали диэтиловым простым эфиром. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением 852 мг (3.48 ммоль, 76% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
GC-MS (Способ S): Rt=4.46 мин; m/z=244/246 М+
Пример S1-1B
Этил 7-бром-3-изопропил-1-бензотиофен-2-карбоксилат
Этил 2-меркаптоацетат (478 мг, 3.98 ммоль, 0.44 мл) добавляли в смесь 1-(3-бром-2-фторфенил)-2-метилпропан-1-она (848 мг, 3.46 ммоль) и карбоната калия (1435 мг, 10.38 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение 10 ч и позволяли охладиться до комнатной температуры. Этилацетат и воду добавляли. Соляную кислоту (1 Н) добавляли до получения кислотного значения рН. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором. После сушки сульфатом натрия растворитель удаляли в вакууме с получением 861 мг (2.63 ммоль, 76% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.27 мин; m/z=297/299 (М-С2Н5)-
Пример S1-1C
7-Бром-3-изопропил-1-бензотиофен-2-карбоновая кислота
Этил 7-бром-3-изопропил-1-бензотиофен-2-карбоксилат (861 мг, 2.63 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). Водный моногидрат гидроксида лития (1 Н; 7.89 ммоль, 7.89 мл) добавляли. Через 20 ч соляную кислоту (1 Н) добавляли до получения кислотного значения рН. Этилацетат добавляли. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением 718 мг (2.40 ммоль, 91% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.28 мин; m/z=297/299 (М-Н)-
Пример S1-1D
7-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-изопропил-1-бензотиофен-2-карбоксамид
Триэтиламин (729 мг, 7.20 ммоль, 1.00 мл) добавляли в смесь 7-бром-3-изопропилбензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты (718 мг, 2.40 ммоль) и (S)-хроман-4-амин гидрохлорида (535 мг, 2.88 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Диэтилцианофосфат (783 мг, 4.80 ммоль) добавляли. Через 75 мин летучие соединения удаляли в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 7; 80 г; гептан, 2%-20% этилацетат) получали 442 мг (1.03 ммоль, 42% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.32 мин; m/z=430/432 (М+Н)+
Пример S1-2A
Этил 3-амино-7-бром-1-бензотиофен-2-карбоксилат
Этил-2-меркаптоацетат (0.721 г, 6.00 ммоль, 0.66 мл) добавляли в смесь 3-бром-2-фторбензонитрила (1.000 г, 5.00 ммоль) и карбоната калия (2.073 г, 15.00 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч, позволяли охладиться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Воду (50 мл) добавляли до образования осадка. Твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе. 1.470 г (4.90 ммоль, 98% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.24 мин; m/z=300/302 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8.21 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.39 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.28 (q, J=7.1 Гц, 2H), 1.30 (t, J=7.1 Гц, 3H).
Пример S1-2B
Этил 7-бром-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксилат
Декаборан (0.36 г, 2.94 ммоль) добавляли в раствор этил 3-амино-7-бром-1-бензотиофен-2-карбоксилата (1.47 г, 4.90 ммоль) и параформальдегида (0.59 г, 19.59 ммоль) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Декаборан (0.15 г, 1.23 ммоль) добавляли. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6; 80 г; гептан, 0%-50% этилацетат) получали 1.05 г (3.20 ммоль, 65% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.42 мин; m/z=328/330 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8.05 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.40 (t, J=7.9 Гц, 1H), 4.29 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.32 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Пример S1-2C
7-Бром-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоновая кислота
Моногидрат гидроксида лития (0.81 г, 19.19 ммоль) добавляли в суспензию этил 7-бром-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксилата (1.05 г, 3.20 ммоль) в смесь воды (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Моногидрат гидроксида лития (0.81 г, 19.19 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 70°С в течение 16 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и подкисляли соляной кислотой (2 М) до образования осадка. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. 0.93 г (3.10 ммоль, 97% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.78 мин; m/z=300/302 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=13.83 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.42 (t, J=7.9 Гц, 1H), 3.06 (s, 6Н).
Пример S1-2D
7-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксамид
Диэтилцианофосфат (657 мг, 4.03 ммоль, 0.6 мл) добавляли в раствор 7-бром-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоновой кислоты (930 мг, 3.10 ммоль), (S)-хроман-4-амин гидрохлорида (690 мг, 3.72 ммоль) и триэтиламина (941 мг, 9.29 ммоль, 1.3 мл) в дихлорметане (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6; 80 г; гептан, 0%-50% этилацетат) получали 1080 мг (2.50 ммоль, 81% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.36 мин; m/z=431/433 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9.91 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.13 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.41 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.31 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.24 (q, J=6.7 Гц, 1H), 4.32 (ddd, J=10.7, 7.5, 2.9 Гц, 1H), 4.21 (ddd, J=11.0, 7.5, 3.0 Гц, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.24 (ddt, J=13.1, 8.1, 3.9 Гц, 1H), 2.11 (dtd, J=14.0, 7.3, 3.0 Гц, 1H).
Пример S1-3A
Метил 3-амино-7-бром-1-бензотиофен-2-карбоксилат
Метил 2-меркаптоацетат (2.37 г, 22.33 ммоль, 2.0 мл) добавляли в смесь 3-бром-2-фторбензонитрила (3.72 г, 18.61 ммоль) и карбоната калия (7.71 г, 55.80 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч и позволяли охладиться до комнатной температуры. Смесь переливали в воду. Полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 5.16 г (18.02 ммоль, 97% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.12 мин; m/z=286/288 (М+Н)+
Пример S1-3B
Метил 7-бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-карбоксилат
Хлорид меди (II) (1.489 г, 11.07 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (100 мл). Изоамилнитрит (1.621 г, 13.84 ммоль, 1.86 мл) добавляли и смесь охлаждали на ледяной бане. Метил 3-амино-7-бром-1-бензотиофен-2-карбоксилат (2.640 г, 9.23 ммоль) добавляли по частям. Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. Через 16 ч летучие соединения удаляли в вакууме. Воду и диэтиловый простой эфир добавляли в осадок. Смесь отфильтровывали через слой кизельгура. Органический слой фильтрата отделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым простым эфиром. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Осадок суспендировали в диметилсульфоксиде. Твердые вещества удаляли посредством фильтрации. Фильтрат очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 5; 120 г). 0.569 г (1.86 ммоль, 20% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.30 мин; m/z=305/307 (М+Н)+
Пример S1-3C
Метил 7-бром-3-метокси-1-бензотиофен-2-карбоксилат
Гидрид натрия (60% в минеральном масле; 223 мг, 5.59 ммоль) суспендировали в сухом тетрагидрофуране (4 мл). Метанол (179 мг, 5.59 ммоль, 0.23 мл) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор метил 7-бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-карбоксилата (569 мг, 1.86 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляли. Через 20 ч смесь добавляли в соляную кислоту (1 Н). Эту смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме. Осадок наносили в виде покрытия на гидроматрицу. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 7; 24 г; гептан, 5%-40% этилацетат, содержащий 1% уксусной кислоты) получали 158 мг (0.53 ммоль, 28% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.23 мин; m/z=301/303 (М+Н)+
Пример S1-3D
7-Бром-3-метокси-1-бензотиофен-2-карбоновая кислота
Водный моногидрат гидроксида лития (1 N; 1.574 ммоль, 1.574 мл) добавляли в раствор метил 7-бром-3-метокси-1-бензотиофен-2-карбоксилата (158 мг, 0.525 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и соляную кислоту (1 Н) добавляли до получения кислотного значения рН. Этилацетат и воду добавляли. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. 147 мг (0.512 ммоль, 98% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.07 мин; m/z=287/289 (М+Н)+
Пример S1-3E
7-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокси-1-бензотиофен-2-карбоксамид
7-Бром-3-метокси-1-бензотиофен-2-карбоновую кислоту (295 мг, 1.03 ммоль) растворяли в сухом N,N-диметилформамиде (3 мл). Триэтиламин (260 мг, 2.57 ммоль, 0.36 мл) и (1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафтор-фосфат) (391 мг, 1.03 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и (S)-хроман-4-амин гидрохлорид (191 мг, 1.03 ммоль) добавляли. Перемешивание продолжали в течение 16 ч. Этилацетат и воду добавляли. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия. Растворители удаляли в вакууме с получением 398 мг (0.951 ммоль, 93% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.270 мин; m/z=418/420 (М+Н)+
Пример S1-4A
Этил 7-бром-3-хлорбензотиофен-2-карбоксилат
Хлорид меди (II) (1.114 г, 8.28 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (80 мл). Изоамилнитрит (1.213 г, 10.35 ммоль, 1.39 мл) добавляли и смесь охлаждали на ледяной бане. Этил 3-амино-7-бромбензотиофен-2-карбоксилат (2.072 г, 6.90 ммоль) добавляли по частям. Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. Через 16 ч диэтиловый простой эфир и воду добавляли. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым простым эфиром. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили сульфатом натрия. Растворители удаляли в вакууме. Осадок очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 5; 120 г). 0.860 г (2.69 ммоль, 39% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.41 мин; m/z=319/321 (М+Н)+
Пример S1-4B
7-Бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-карбоновая кислота
При 0°С водный моногидрат гидроксида лития (1 N; 1.891 ммоль, 1.891 мл) добавляли в раствор этил 7-бром-3-хлорбензотиофен-2-карбоксилата (403 мг, 1.261 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл). Через 0.5 ч реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. Перемешивание продолжали в течение 64 ч и соляную кислоту (1 Н) добавляли до получения кислотного значения рН. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 351 мг (1.204 ммоль, 95% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.23 мин; m/z=245/247 (М-СОО-Н)-
Пример S1-4C
7-Бром-3-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-1-бензотиофен-2-карбоксамид
Триэтиламин (451 мг, 4.46 ммоль, 0.62 мл) добавляли в смесь 7-бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-карбоновой кислоты (433 мг, 1.49 ммоль) и (S)-хроман-4-амин гидрохлорида (331 мг, 1.78 ммоль) в дихлорметане (10 мл). К полученному раствору добавляли диэтилцианофосфат (242 мг, 1.49 ммоль, 0.23 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Диэтилцианофосфат (242 мг, 1.49 ммоль, 0.23 мл) добавляли. Через 20 ч летучие соединения удаляли в вакууме. Осадок очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 7; 40 г; гептан, 2%-20% этилацетат). 254 мг (0.60 ммоль, 40% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.33 мин; m/z=422/424 (М+Н)+
Пример S1-1F
Этил 3-хлоризоникотинат
3-Хлоризоникотиновую кислоту (5.00 г, 32 ммоль) суспендировали в этаноле (200 мл). Серную кислоту (9.34 г, 95 ммоль, 5.07 мл) добавляли и смесь перемешивали при температуре возврата флегмы в течение 64 ч. Большую часть растворителя удаляли в вакууме. Осадок распределяли между насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (200 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 5.15 г (28 ммоль, 87% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.79 мин; m/z=186 (М+1)+
Пример S1-2F
Этил 3-гидрокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
Этил 3-хлоризоникотинат (4.95 г, 27 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл). Этил 2-меркаптоацетат (6.40 г, 53 ммоль, 5.84 мл) добавляли и полученную смесь охлаждали на ледяной бане. Гидрид натрия (2.66 г, 67 ммоль; 60% в минеральном масле) добавляли по частям и полученную смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане в течение 45 мин. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Воду (500 мл) добавляли и смесь подкисляли до рН 3 уксусной кислотой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (100 мл), водой (3×100 мл) и солевым раствором. Органические слои сушили сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Путем очистки посредством перетирания с диизопропиловым простым эфиром (100 мл) получали 4.17 г (19 ммоль, 70% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.65 мин; m/z=224 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 10.07 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.80 (dd, J=5.5, 0.9 Гц, 1H), 4.46 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 1.44 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Пример S1-3F
Этил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)тиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
В атмосфере азота при комнатной температуре в перемешиваемый раствор этил 3-гидрокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (1.00 г, 4.5 ммоль) и N-фенилтрифторметан-сульфонимида (1.68 г, 4.7 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (1.13 г, 11.2 ммоль, 1.56 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. N-фенилтрифторметансульфонимид (0.40 г, 1.1 ммоль) и триэтиламин (0.23 мг, 2.2 ммоль, 0.31 мл) добавляли и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6, 40 г; гептан, 5%-100% этилацетат) получали 1.51 г (4.3 ммоль, 95% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.13 мин; m/z=356 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.21 (d, J=0.9 Гц, 1H), 8.69 (d, J=5.7 Гц, 1H), 7.70 (d, J=5.7 Гц, 1H), 4.51 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 1.46 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Пример S1-4F
Этил 3-(диметиламино)тиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
Смесь этил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)тиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (0.50 г, 1.4 ммоль), карбоната калия (1.17 г, 8.4 ммоль) и диметиламин гидрохлорида (0.34 г, 4.2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (2×10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6, 40 г; гептан, 5%-100% этилацетат) получали 0.20 г (0.8 ммоль, 56% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.73 мин; m/z=251 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.03 (d, J=1.0 Гц, 1H), 8.49 (d, J=5.7 Гц, 1H), 7.78 (dd, J=5.7, 1.1 Гц, 1H), 4.37 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.14 (s, 6Н), 1.41 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Пример S1-5F
Этил 3-(диметиламино)-7-иодтиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
При -78°С в перемешиваемый раствор этил 3-(диметиламино)тиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (50 мг, 0.200 ммоль) в тетрагидрофуране (1.00 мл) добавляли по каплям 2,2,6,6-тетраметил-пиперидилмагния хлорида и лития хлорида комплекс (1 М; 0.80 ммоль, 0.80 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин при нагревании вплоть до комнатной температуры. Раствор охлаждали обратно до -78°С и раствор иода (253 мг, 1.00 ммоль) в тетрагидрофуране (1.00 мл) добавляли. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили водным раствором тиосульфата натрия (1 М, 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6, 40 г; гептан, 5%-50% этилацетат) получали 23 мг (0.06 ммоль, 30% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.25 мин; m/z=377 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8.24 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.78 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.38 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.12 (s, 6Н), 1.42 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Пример S1-6F
Этил 7-(2,3-дихлорфенил)-3-(диметиламино)тиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
Перемешанную смесь этил 3-(диметиламино)-7-иодтиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (40 мг, 0.11 ммоль), карбоната натрия (23 мг, 0.21 ммоль) в 1,4-диоксане (1.00 мл) и воде (0.15 мл) продували азотом. 1,1'-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен) палладия дихлорид (5 мг, 0.01 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 8 ч в закрытом сосуде. После охлаждения до комнатной температуры (2,3-дихлорфенил)бороновую кислоту (21 мг, 0.11 ммоль) и карбонат натрия (11 мг, 0.11 ммоль) добавляли. Полученную смесь продували азотом. 1,1'-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен) палладия дихлорид (5 мг, 0.01 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч в атмосфере азота в закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (1 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (1 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6, 4 г; гептан, 5%-100% этилацетат) получали 38 мг (0.10 ммоль, 90% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.34 мин; m/z=395/397 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.7 Гц, 1H), 8.05 (d, J=5.7 Гц, 1H), 7.86 (dd, J=6.3, 3.3 Гц, 1H), 7.63-7.49 (m, 2H), 4.25 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.13 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Пример S1-7F
Лития 7-(2,3-дихлорфенил)-3-(диметиламино)тиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
При комнатной температуре в перемешиваемый раствор этил 7-(2,3-дихлорфенил)-3-(диметиламино)тиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (34 мг, 0.09 ммоль) в тетрагидрофуране (0.20 мл) добавляли водный моногидрат гидроксида лития (1 М; 0.13 ммоль, 0.13 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли солевым раствором (5 мл) и экстрагировали тетрагидрофураном (3×2 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме с получением 23 мг (0.06 ммоль, 71% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.81 мин; m/z=365/367 (М-Н)- [свободная кислота]
Пример S1-8F
Этил 3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
Этил 3-гидрокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат (2.00 г, 9.0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл). К полученному раствору добавляли трифенилфосфин (2.82 г, 10.8 ммоль) и метанол (0.32 мг, 9.9 ммоль, 0.40 мл). Раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (2.48 г, 10.8 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) медленно добавляли при охлаждении на ледяной бане. Перемешивание продолжали в течение 10 мин при охлаждении на ледяной бане. Реакцию продолжали в течение 1.5 ч при нагревании вплоть до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Этилацетат (100 мл) и водный гидроксид натрия (1 М; 100 мл) добавляли при перемешивании. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6, 120 г; гептан, 7%-60% этилацетат) получали 1.94 г (8.2 ммоль, 91% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.66 мин; m/z=238 (М+1)+
Пример S1-9F
2-(Этоксикарбонил)-3-метокситиено[2,3-с]пиридин 6-оксид
При 0°С в перемешиваемый раствор этил 3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (200 мг, 0.84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (249 мг, 1.01 ммоль; 70%). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при нагревании вплоть до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (2×10 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 180 мг (0.71 ммоль, 84% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.62 мин; m/z=254 (М+1)+
Пример S1-10F
Этил 7-бром-3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
При 0°С в перемешиваемый раствор 2-(этоксикарбонил)-3-метокситиено[2,3-с]пиридин 6-оксида (209 мг, 0.83 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли оксибромид фосфора (473 мг, 1.65 ммоль) в виде одной порции. Полученную смесь перемешивали при нагревании вплоть до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь медленно переливали в насыщенный водный гидрокарбонат натрия (20 мл). После перемешивания в течение 15 мин слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6, 12 г; гептан, 5%-50% этилацетат) получали 122 мг (0.39 ммоль, 47% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.16 мин; m/z=316/318 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8.32 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.72 (d, J=5.4 Гц, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 1.44 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Пример S1-11F
7-Бром-3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоновая кислота
При комнатной температуре в перемешиваемый раствор этил 7-бром-3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (123 мг, 0.28 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли водный моногидрат гидроксида лития (1 М; 0.59 ммоль, 0.59 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь подкисляли соляной кислотой (1 М; 5 мл). Полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 104 мг (0.36 ммоль, 93% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.90 мин; m/z=288 /290 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.98 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.93 (d, J=5.4 Гц, 1H), 4.12 (s, 3Н).
Пример S1-12F
7-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид
К перемешанной суспензии 7-бром-3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0.35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли триэтиламин (105 мг, 1.04 ммоль, 0.15 мл). К полученному прозрачному раствору добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (139 мг, 0.36 ммоль) и (S)-хроман-4-амин гидрохлорид (71 мг, 0.38 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в закрытом сосуде в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Осадок распределяли между дихлорметаном (2 мл) и водой (3 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (1 мл). Объединенные органические слои очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6, 12 г; гептан, 5%-100% этилацетат) с получением 83 мг (0.20 ммоль, 57% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.16 мин; m/z=419/421 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Гц, 1H), 8.02 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.27 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.82 (dd, J=8.2, 1.1 Гц, 1H), 5.29 (q, J=6.5 Гц, 1H), 4.27 (dd, J=6.3, 4.3 Гц, 2H), 4.12 (s, 3Н), 2.22 2.14 (m, 2H).
Промежуточные соединения (S4)
Пример S4-1G
Натрия 1-цианопроп-1-ен-2-олат
При 0°С в раствор метоксида натрия (5.4 М в метаноле; 320 ммоль, 59 мл) в сухом метанол (250 мл) по каплям добавляли 5-метил-изоксазол (25.5 г, 291 ммоль, 25 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме. Осадок в виде твердого вещества перетирали в диэтиловом простом эфире в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе. 24.2 г (230 ммоль, 79% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали в виде смеси E/Z-изомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.12 (s, 0.5Н), 2.92 (s, 0.5Н), 1.70 (s, 1.5H), 1.48 (s, 1.5H).
Пример S4-2G
1-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-амин
Смесь натрия 1-цианопроп-1-ен-2-олата (0.98 г, 9.4 ммоль) и 3,5-дихлорфенил-гидразина гидрохлорида (2.00 г, 9.4 ммоль) в этаноле (50 мл) перемешивали при возврате флегмы в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Осадок переливали в воду (200 мл). Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. 1.56 г (6.44 ммоль, 68% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.91 мин; m/z=242/244 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=1.8 Гц, 2Н), 7.47 (t, J=1.8 Гц, 1H), 5.54 (s, 2Н), 5.37 (s, 1H), 2.06 (s, 3Н).
Пример S4-3G
1-(2,6-Дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-амин
Смесь натрия 1-цианопроп-1-ен-2-олата (1.4 г, 13.3 ммоль) и 2,6-дифторфенил-гидразина гидрохлорида (2.0 г, 11.1 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Летучие соединения удаляли в вакууме и осадок растворяли в этилацетате (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным карбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт наносили в виде покрытия на гидроматрицу и очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 120 г; гептан, 0%-50% этилацетат). 1.97 г (9.4 ммоль, 85% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.96 мин; m/z=210 (М+Н)+
Пример S4-4G
1-(3,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-амин
3-Метоксиакрилонитрил (0.93 г, 11.2 ммоль, 0.94 мл) добавляли в суспензию 3,5-дихлорфенилгидразина гидрохлорида (2.00 г, 9.4 ммоль) в трифторуксусной кислоте (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и осадок растворяли в этилацетате (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным карбонатом натрия. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт наносили в виде покрытия на гидроматрицу и очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 80 г; гептан, 0%-40% этилацетат). 1.60 г (4.98 ммоль, 53% от теоретического выхода; чистота 71%) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.93 мин; m/z=228/230 (M+H)+
Пример S4-5G
1-(2,6-Дифторфенил)-1Н-пиразол-5-амин
3-Метоксиакрилонитрил (1.1 г, 13.3 ммоль, 1.12 мл) добавляли в суспензию 2,6-дифторфенилгидразина гидрохлорида (2.0 г, 11.1 ммоль) в трифторуксусной кислоте (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и осадок растворяли в этилацетате (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным карбонатом натрия. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 80 г; гептан, 0%-50% этилацетат) и (Способ 6; 120 г; гептан, 0%-30% этилацетат) и получали 1.1 г (5.4 ммоль, 48% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали
LC-MS (Способ 3): Rt=1.60 мин; m/z=196 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.59 (tt, J=8.5, 6.4 Гц, 1H), 7.35-7.23 (m, 3Н), 5.38 (d, J=1.8 Гц, 1H), 5.35 (s, 2H).
Пример S4-6G
Диэтил 2-(((1-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино)метилен)малонат
Диэтилэтоксиметиленмалонат (2.29 г, 10.6 ммоль, 2.1 мл) добавляли в раствор 1-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-амина (1.28 г, 5.3 ммоль) в этаноле (50 мл). Смесь перемешивали при возврате флегмы в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собирали посредством фильтрации, промывали этанолом и сушили на воздухе. 1.32 г (3.2 ммоль, 60% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.31 мин; m/z=412/414 (М+Н)+
Пример S4-7G
Диэтил 2-(((1-(2,6-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино)метилен)малонат
Диэтил этоксиметиленмалонат (1.2 г, 5.7 ммоль, 1.2 мл) добавляли в раствор 1-(2,6-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-амина (1.0 г, 4.8 ммоль) в этаноле (20 мл). Смесь перемешивали при возврате флегмы в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Летучие соединения удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 80 г; гептан, 0%-50% этилацетат). 1.6 г (4.2 ммоль, 88% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.17 мин; m/z=380 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.47 (d, J=13.0 Гц, 1H), 8.04 (d, J=13.0 Гц, 1H), 7.68 (ddd, J=14.8, 8.3, 6.6 Гц, 1Н), 7.42 (t, J=8.5 Гц, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.08 (p, J=6.9 Гц, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.17 (dt, J=29.7, 7.1 Гц, 6H).
Пример S4-8G
Диэтил 2-(((1-(3,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)амино)метилен)малонат
Диэтил этоксиметиленмалонат (1.3 г, 6 ммоль, 1.2 мл) добавляли в раствор 1-(3,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-амина (1.6 г, 5 ммоль; чистота 71%) в этаноле (20 мл). Смесь перемешивали при возврате флегмы в течение трех дней и охлаждали до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали холодным этанолом и сушили на воздухе. 1.2 г (3 ммоль, 60% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.25 мин; m/z=398/400 (М+Н)+
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.61 (d, J=11.6 Гц, 1H), 8.04 (d, J=12.7 Гц, 1H), 7.72 (s, 4H), 6.60 (s, 1H), 4.12 (dt, J=13.9, 7.1 Гц, 4H), 1.21 (t, J=7.1 Гц, 6H).
Пример S4-9G
Диэтил 2-(((1-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)амино)метилен)малонат
Диэтил этоксиметиленмалонат (1.4 г, 6.4 ммоль, 1.3 мл) добавляли в раствор 1-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиразол-5-амина (1.1 г, 5.4 ммоль) в этаноле (20 мл). Смесь перемешивали при возврате флегмы в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Летучие соединения удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 80 г; гептан, 0%-50% этилацетат). 1.7 г (4.7 ммоль, 88% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.04 мин; m/z=366 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.51 (d, J=12.9 Гц, 1H), 8.07 (d, J=13.0 Гц, 1H), 7.78 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.71 (ddd, J=14.9, 8.5, 6.4 Гц, 1H), 7.45 (t, J=8.4 Гц, 2H), 6.68-6.53 (m, 1H), 4.09 (p, J=7.0 Гц, 4H), 1.18 (dt, J=28.7, 7.1 Гц, 6H).
Пример S4-10G
Этил 4-хлор-1-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат
Раствор диэтил 2-(((1-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино)метилен)малоната (1.1 г, 2.7 ммоль) в оксихлориде фосфора (32.9 г, 215 ммоль, 20 мл) перемешивали при возврате флегмы в течение 16 ч. Летучие соединения удаляли в вакууме. Осадок переливали на лед. Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили сульфатом натрия. Растворители удаляли в вакууме. 0.9 г (2.3 ммоль, 88% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.82 мин; масса не обнаружена
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Гц, 2Н), 7.65 (t, J=1.8 Гц, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.79 (s, 3Н), 1.37 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Пример S4-11G
Этил 4-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат
Раствор диэтил 2-(((1-(2,6-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино)метилен)малоната (1.6 г, 4.1 ммоль) в оксихлориде фосфора (82.0 г, 536 ммоль, 50 мл) перемешивали при возврате флегмы в течение 16 ч. Летучие соединения удаляли в вакууме. Осадок растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором и сушили сульфатом натрия. Растворители удаляли в вакууме. 1.2 г (3.4 ммоль, 82% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.23 мин; m/z=352 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 7.76 (tt, J=8.5, 6.4 Гц, 1H), 7.47 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 4.39 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.78 (s, 3Н), 1.36 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Пример S4-12G
Этил 4-хлор-1-(3,5-дихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат
Раствор диэтил 2-(((1-(3,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)амино)метилен)малоната (1.2 г, 3.01 ммоль) в оксихлориде фосфора (82.0 г, 536 ммоль, 50 мл) перемешивали при возврате флегмы в течение 16 ч. Летучие соединения удаляли в вакууме. Осадок растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором и сушили сульфатом натрия. Растворители удаляли в вакууме. 1.1 г (2.97 ммоль, 98% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.65 мин; масса не обнаружена
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Гц, 2H), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Пример S4-13G
Этил 4-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат
Раствор диэтил 2-(((1-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)амино)метилен)малоната (1.7 г, 4.7 ммоль) в оксихлориде фосфора (82.0 г, 536 ммоль, 50 мл) перемешивали при возврате флегмы в течение 16 ч. Летучие соединения удаляли в вакууме. Осадок растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором и сушили сульфатом натрия. Растворители удаляли в вакууме. 1.4 г (4.0 ммоль, 85% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.18 мин; m/z=338 (М+Н)+
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.79 (ddd, J=15.0, 8.6, 6.4 Гц, 1H), 7.50 (t, J=8.4 Гц, 2H), 4.41 (d, J=7.1 Гц, 2H), 1.37 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Пример S4-14G
4-Хлор-1-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота
В суспензию этил 4-хлор-1-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата (700 мг, 1.82 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и воды(20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (458 мг, 10.92 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Соляную кислоту (2 М) добавляли до образования осадка белого цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. 636 мг (1.78 ммоль, 98% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.77 мин; m/z=354/356 (М-Н)-
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1Н), 8.31 (d, J=1.8 Гц, 2H), 7.61 (t, J=1.8 Гц, 1H), 2.77 (s, 3Н).
Пример S4-15G
4-Хлор-1-(2,6-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота
В суспензию этил 4-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата (1.20 г, 3.4 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и воды (20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0.86 г, 20.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Водный остаток подкисляли посредством добавления соляной кислоты (1 М) до образования осадка белого цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. 1.06 г (3.2 ммоль, 96% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.04 мин; m/z=324 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.47 (t, J=8.3 Гц, 2Н), 2.78 (s, 3Н).
Пример S4-16G
4-Хлор-1-(3,5-дихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота
В суспензию этил 4-хлор-1-(3,5-дихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата (1.10 г, 3.0 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и воды (20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0.75 г, 17.8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Водный остаток подкисляли посредством добавления соляной кислоты (1 М) до образования осадка белого цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. 0.87 г (2.5 ммоль, 86% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.58 мин; m/z=340/342 (М-Н)-
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.89 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.36 (d, J=1.8 Гц, 2H), 7.69 (s, 1H).
Пример S4-17G
4-Хлор-1-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота
В раствор этил 4-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата (1.35 г, 4.0 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и воды (20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (1.00 г, 24.0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Соляную кислоту (1 М) добавляли до образования осадка белого цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. 0.97 г (3.1 ммоль, 78% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.02 мин; m/z=310 (M+H)+
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.78 (ddd, J=14.9, 8.5, 6.4 Гц, 1H), 7.50 (t, J=8.4 Гц, 2H).
Пример S4-18G
1-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота
Суспензию 4-хлор-1-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (0.20 г, 0.56 ммоль) в растворе диметиламина в тетрагидрофуране (2.0 М; 1.78 г, 4.00 ммоль, 2.0 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и соляную кислоту (1 М) добавляли до образования осадка белого цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. 0.20 г (0.54 ммоль, 98% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.51 мин; m/z=365/367 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=21.0 Гц, 3Н), 7.46 (s, 1H), 3.01 (s, 6Н), 2.64 (s, 3Н) [кислотный протон не обнаружен].
Пример S4-19G
1-(2,6-Дифторфенил)-4-(диметиламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота
Раствор 4-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (0.20 г, 0.62 ммоль) в растворе диметиламина в тетрагидрофуране (2.0 М; 1.78 г, 4.00 ммоль, 2.0 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и соляную кислоту (1 М) добавляли до образования осадка белого цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. 0.14 г (0.43 ммоль, 70% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.93 мин; m/z=333 (М+Н)+
Пример S4-20G
1-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота
Суспензию 4-хлор-1-(3,5-дихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (0.20 г, 0.58 ммоль) в растворе диметиламина в тетрагидрофуране (2.0 М; 1.78 г, 4.00 ммоль, 2.0 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и соляную кислоту (1 М) добавляли до образования осадка белого цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. 0.17 г (0.48 ммоль, 83% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.23 мин; m/z=351/353 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.8 Гц, 2H), 7.58 (s, 1H), 3.25 (s, 6H).
Пример S4-21G
1-(2,6-Дифторфенил)-4-(диметиламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота
Раствор 4-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (0.20 г, 0.65 ммоль) в растворе диметиламина в тетрагидрофуране (2.0 М; 1.78 г, 4.00 ммоль, 2.0 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и соляную кислоту (1 М) добавляли до образования осадка белого цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. 0.12 г (0.37 ммоль, 57% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.71 мин; m/z=319 (М+Н)+
Промежуточные соединения (S8)
Пример S8a-1A
2-Ацетокси-3-бромбензойная кислота
Смесь 3-бром-2-гидроксибензойной кислоты (10 г, 46 ммоль) и фосфорной кислоты (0.2 мл, 4 ммоль) в уксусном ангидриде (50.0 мл, 530 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и воду (120 мл) добавляли. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и охлаждали на ледяной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат снова перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Получали прозрачный раствор. После охлаждения на ледяной бане, образовавшийся осадок. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. 8 г (31 ммоль; 68% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.80 мин; m/z=257/259 (M-H)-.
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 10.65 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.86 (m, 1Н), 7.29-7.19 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
Пример S8a-2A
Метил 8-бром-4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилат
При 0°C в раствор 2-ацетокси-3-бромбензойной кислоты (8.1 г, 31.3 ммоль) и 1-гидрокси-бензотриазол гидрата (4.8 г, 31.3 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) добавляли N,N'-дициклогексилкарбодиимид (6.5 г, 31.7 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин суспензию получали. Реакционную смесь хранили при 5°С в течение 20 ч. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат применяли на следующей стадии (см. ниже).
К перемешиваемому раствору диметилмалоната (3.6 мл, 31.3 ммоль) в тетрагидрофуране (240 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле; 2.6 г, 65.7 ммоль). Фильтрат, полученный на предшествующей стадии (см. выше), добавляли. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Смесь соляной кислоты (10% (обАоб.); 120 мл, 390 ммоль) и метанол (120 мл) добавляли в осадок. Смесь перемешивали в течение четырех дней. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом (120 мл) и сушили на воздухе. 3.6 г (12.3 ммоль; 39% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.92 мин; m/z=299/301 (М+Н)+
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 14.66 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.23 (t, J=7.9 Гц, 1H), 4.05 (s, 3H).
Пример S8a-3A
(S)-8-Бром-N-(хроман-4-ил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксамид
Смесь (S)-хроман-4-амин гидрохлорида (0.248 г, 1.337 ммоль) и метоксида натрия (0.072 г, 1.337 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали в течение 1 ч. Летучие соединения удаляли в вакууме. Смесь метил 8-бром-4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилата (0.100 г, 0.334 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли и суспензию перемешивали при 60°С в течение 72 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры. Летучие соединения удаляли в вакууме. Осадок перетирали в метаноле. Твердое вещество отфильтровывали, промывали метанолом и сушили на воздухе. 0.068 г указанного в названии соединения получали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок перетирали в диизопропиловом простом эфире. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диизопропиловым простым эфиром и водой и сушили на воздухе. 0.077 г указанного в названии соединения получали. В общем 0.145 г (0.317 ммоль; 94% от теоретического выхода) указанного в названии соединения с чистотой>90% согласно LC-MS получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.32 мин; m/z=414/416 (М-Н)-
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1Н), 8.10 (d, J=7.5 Гц, 1H), 8.00 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.24 (dd, J=20.5, 7.5 Гц, 2H), 6.92 (t, J=7.3 Гц, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.30 (d, J=6.3 Гц, 1H), 4.29 (d, J=7.3 Гц, 1H), 4.20 (d, J=7.5 Гц, 1H), 2.29 2.11 (m, 2H). [сигнал для ОН не обнаружен]
Пример S8a-4A
Метил 8-бром-4-хлор-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилат
Смесь метил 8-бром-4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилата (3.64 г, 12.17 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (2.1 мл, 12.17 ммоль) и оксихлорида фосфора (12.48 мл, 134 ммоль) перемешивали при 110°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, аэрировали аргоном и применяли в таком виде на следующей стадии.
Пример S8a-5A
Метил 8-бром-4-(диметиламино)-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилат
В атмосфере аргона в раствор неочищенного метил 8-бром-4-хлор-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилата (3.86 г, 12.2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) добавляли триэтиламин (5.1 мл, 36.5 ммоль) и диметиламин (2 M и тетрагидрофуране; 30.4 мл, 60.9 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в этилацетате (120 мл). Раствор промывали водой (2×100 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. 3.85 г (11.6 ммоль; 96% от теоретического выхода за две стадии) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 1): Rt=1.84 мин; m/z=326/328 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7.76 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, 1H), 7.70 (dd, J=8.2, 1.2 Гц, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Гц, 1H), 3.95 (s, 3Н), 3.08 (s, 6Н).
Пример S8a-6A
Метил 8-бром-4-изопропил-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилат
В атмосфере азота при 0°С, изопропилмагния бромид (1 M в тетрагидрофуране; 3.2 мл, 3.24 ммоль) добавляли по каплям в раствор метил 8-бром-4-(диметиламино)-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилата (0.96 г, 2.94 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Водный насыщенный хлорид аммония (30 мл) и солевой раствор (30 мл) добавляли. Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия. Растворители удаляли в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6; 40 г; гептан, 3%-25% этилацетат) получали 0.38 г (1.12 ммоль; 38% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.06 мин; m/z=325/327 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7.81 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 7.20 (t, J=8.0 Гц, 1H), 3.95 (s, 3Н), 3.43-3.23 (m, 1Н), 1.44 (d, J=7.1 Гц, 6Н).
Пример S8a-7A
Метил 8-(3,5-дихлорфенил)-4-изопропил-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилат
Смесь метил 8-бром-4-изопропил-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилата (330 мг, 1.02 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (194 мг, 1.02 ммоль) и карбоната натрия (323 мг, 3.04 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (9.0 мл) и воды (1.5 мл) продували аргоном. 1,Г-Бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорид (74 мг, 0.10 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1.5 ч и позволяли охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь объединяли с неочищенным веществом, полученным путем той же реакции из 50 мг (0.15 ммоль) метил 8-бром-4-изопропил-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилата. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл). Слои разделяли посредством разделителя фаз. Органический слой концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан; 2%-20% этилацетат) получали 31 мг (0.79 ммоль; 68% от теоретического выхода на основе 1.17 ммоль) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.33 мин; m/z=391/393 (M+H)+
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7.91 (dd, J=8.3, 1.6 Гц, 1H), 7.53 (dd, J=7.6, 1.5 Гц, 1H), 7.40 (d, J=6.4 Гц, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.38 (p, J=7.2 Гц, 1H), 1.48 (d, J=7.1 Гц, 6H).
Пример S8a-8A
Лития 8-(3,5-дихлорфенил)-4-изопропил-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилат
В раствор метил 8-(3,5-дихлорфенил)-4-изопропил-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилата (310 мг, 0.792 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (100 мг, 2.377 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт применяли в таком виде.
LC-MS (Способ 1): Rt=2.19 мин; m/z=377/379 (М+Н)+[свободная кислота]
(Целевые) иллюстративные соединения (S1)
Иллюстративное соединение S1-1
7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-l-бензотиофен-2-карбоксамид
В смесь 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-изопропил-1-бензотиофен-2-карбоксамида (88 мг, 0.204 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (43 мг, 0.225 ммоль) и карбоната натрия (65 мг, 0.613 ммоль) в дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (4 мл) и воды (1 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (7 мг, 0.010 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Воду и дихлорметан добавляли. Смесь пропускали через разделитель фаз и органический слой пропускали через слой сульфата натрия. Растворитель удаляли в вакууме. Путем очистки осадка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 7; 4 г; гептан, 2%-20% этилацетат) получали 58 мг (0.111 ммоль, 54% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.65 мин; m/z=496/498 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ=8.06 (dd, J=8.3, 1.0 Гц, 1Н), 7.54-7.45 (m, 3Н), 7.42 (t, J=1.9 Гц, 1H), 7.36 (dd, J=7.3, 1.0 Гц, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.86 (dd, J=8.2, 1.2 Гц, 1Н), 6.20 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 5.33 (q, J=5.6 Гц, 1Н), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 6Н).
Иллюстративное соединение S1-2
7-(3-Хлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-изопропил-1-бензотиофен-2-карбоксамид
В смесь 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-изо пропил-1-бензотиофен-2-карбоксамида (88 мг, 0.204 ммоль), 3-хлорфенил)бороновой кислоты (35 мг, 0.225 ммоль) и карбоната натрия (65 мг, 0.613 ммоль) в дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (4 мл) и воды (1 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (7 мг, 0.010 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Воду и дихлорметан добавляли. Смесь пропускали через разделитель фаз и органический слой пропускали через слой сульфата натрия. Растворитель удаляли в вакууме. Путем очистки осадка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 7; 4 г; гептан, 2%-20% этилацетат) получали 74 мг (0.155 ммоль, 76% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.45 мин; m/z=462/463 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ=8.10-7.95 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 2Н), 7.45-7.34 (m, 3Н), 7.27 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 7.23-7.15 (m, 1Н), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 1Н), 6.19 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 5.41-5.20 (m, 1Н), 4.37-4.25 (m, 1Н), 4.25-4.03 (m, 2Н), 2.40-2.26 (m, 1Н), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 6Н).
Иллюстративное соединение S1-3
7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-l-бензотиофен-2-карбоксамид
В смесь 7-бром-N [(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-изо пропил-1-бензотиофен-2-карбоксамида (88 мг, 0.204 ммоль), (2,3-дихлорфенил)бороновой кислоты (43 мг, 0.225 ммоль) и карбоната натрия (65 мг, 0.613 ммоль) в дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (4 мл) и воды (1 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (7 мг, 0.010 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Воду и дихлорметан добавляли. Смесь пропускали через разделитель фаз и органический слой пропускали через слой сульфата натрия. Растворитель удаляли в вакууме. Путем очистки осадка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 7; 4 г; гептан, 2%-20% этилацетат) получали 32 мг (0.061 ммоль, 30% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.45 мин; m/z=496/498 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ=8.13-8.04 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1Н), 7.36-7.28 (m, 2Н), 7.26 (s, 2Н), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.91 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.14 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 5.35-5.21 (m, 1Н), 4.35-4.24 (щ, 1Н), 4.23-4.06 (m, 2Н), 2.37-2.24 (m, 1Н), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 6Н).
Иллюстративное соединение S1-4
7-(3,4-Дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-l-бензотиофен-2-карбоксамид
В смесь 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-изопропил-1-бензотиофен-2-карбоксамида (88 мг, 0.204 ммоль), (3,4-дифторфенил)бороновой кислоты (36 мг, 0.225 ммоль) и карбоната натрия (65 мг, 0.613 ммоль) в дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (4 мл) и воды (1 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (7 мг, 0.010 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Воду и дихлорметан добавляли. Смесь пропускали через разделитель фаз и органический слой пропускали через слой сульфата натрия. Растворитель удаляли в вакууме. Путем очистки осадка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 7; 4 г; гептан, 2%-20% этилацетат) получали 68 мг (0.144 ммоль, 70% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.33 мин; m/z=464 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ=8.08-7.99 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1Н), 7.39-7.33 (m, 2Н), 7.32-7.25 (m, 2Н), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 1Н), 6.18 (d, J=7.0 Гц, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.26-4.03 (m, 2Н), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.63-1.46 (m, 6Н).
Иллюстративное соединение S1-5
7-(3,5-дих лорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксамид
Смесь 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты (44 мг, 0.232 ммоль), 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксамида (100 мг, 0.232 ммоль) и насыщенного водного карбоната натрия (0.34 мл) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (13 мг, 0.012 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Дихлорметан (2 мл) добавляли и слои разделяли с помощью разделителя фаз. Органический слой сушили сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 0%-50% этилацетат) и посредством обращеннофазовой колоночной флеш-хроматографии (Способ 10; 24 г). 72 мг (0.14 ммоль, 62% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.66 мин; m/z=497/499 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9.96 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.14 (dd, J=6.6, 2.6 Гц, 1H), 7.76 (dd, J=9.7, 1.8 Гц, 3Н), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.25 -7.12 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Гц, 1H), 6.83 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.23 (q, J=6.8 Гц, 1H), 4.31 (ddd, J=10.6, 7.5, 2.8 Гц, 1H), 4.21 (ddd, J=11.0, 7.5, 3.0 Гц, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.24 (ddd, J=12.9, 9.0, 4.1 Гц, 1H), 2.09 (dtd, J=13.9, 7.2, 2.9 Гц, 1H).
Иллюстративное соединение S1-6
7-(3-Хлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксамид
Смесь 3-хлорфенилбороновой кислоты (36 мг, 0.232 ммоль), 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксамида (100 мг, 0.232 ммоль) и насыщенного водного карбоната натрия (0.34 мл) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (13 мг, 0.012 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Дихлорметан (2 мл) добавляли и слои разделяли с помощью разделителя фаз. Органический слой сушили сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 0%-50% этилацетат) и 98 мг (0.21 ммоль, 91% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.43 мин; m/z=463 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9.97 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.11 (dd, J=7.1, 2.0 Гц, 1H), 7.75-7.52 (m, 6H), 7.29 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.22 (q, J=6.7 Гц, 1H), 4.31 (ddd, J=10.6, 7.5, 2.9 Гц, 1H), 4.21 (ddd, J=11.0, 7.5, 3.0 Гц, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.20 (s, 1H), 2.09 (dtd, J=13.8, 7.2, 2.9 Гц, 1H).
Иллюстративное соединение Sl-7
7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксамид
Смесь 2,3-дихлорфенилбороновой кислоты (44 мг, 0.232 ммоль), 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксамида (100 мг, 0.232 ммоль) и насыщенного водного карбоната натрия (0.34 мл) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (13 мг, 0.012 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Дихлорметан (2 мл) добавляли и слои разделяли с помощью разделителя фаз. Органический слой сушили сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 0%-50% этилацетат) и посредством обращеннофазовой колоночной флеш-хроматографии (Способ 10; 24 г). 61 мг (0.12 ммоль, 52% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.42 мин; m/z=497/499 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9.92 (d, J=7.8 Гц, 1H), 8.14 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.81 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.61-7.41 (m, 4H), 7.27 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.20 (q, J=6.5 Гц, 1H), 4.30 (ddd, J=10.6, 7.4, 2.9 Гц, 1H), 4.20 (ddd, J=10.9, 7.4, 2.9 Гц, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.21 (ddd, J=13.3, 8.1, 3.1 Гц, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H).
Иллюстративное соединение S1-8
7-(3,4-Дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксамид
Смесь 3,4-дифторфенилбороновой кислоты (37 мг, 0.232 ммоль7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксамида (100 мг, 0.232 ммоль) и насыщенного водного карбоната натрия (0.34 мл) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (13 мг, 0.012 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Дихлорметан (2 мл) добавляли и слои разделяли с помощью разделителя фаз. Органический слой сушили сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 0%-50% этилацетат). 104 мг (0.22 ммоль, 97% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.30 мин; m/z=465 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9.97 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.78 (ddd, J=11.3, 7.7, 2.0 Гц, 1H), 7.70-7.48 (m, 4H), 7.29 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.23 -7.14 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.22 (q, J=6.6 Гц, 1H), 4.31 (td, J=7.9, 3.7 Гц, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.23 (dt, J=10.1, 5.4 Гц, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H).
Иллюстративное соединение S1-9
7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокси-1-бензотиофен-2-карбоксамид
В смесь 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокси-1-бензотиофен-2-карбоксамида (100 мг, 0.239 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (50 мг, 0.263 ммоль) и карбоната натрия (76 мг, 0.717 ммоль) в дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (4 мл) и воды (1 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (8 мг, 0.012 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Воду и дихлорметан добавляли. Слои разделяли с применением разделителя фаз. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 7; 4 г; гептан, 2%-20% этилацетат). 72 мг (0.146 ммоль, 60% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.57 мин; m/z=484/486 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ=7.80 (dd, J=8.0, 1.1 Гц, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=1.9, 0.7 Гц, 2Н), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2Н), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.22 (td, J=8.2, 1.6 Гц, 1H), 6.98-6.83 (m, 2Н), 5.44-5.35 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3Н), 2.44-2.31 (m, 1Н), 2.26-2.14 (m, 1Н).
Иллюстративное соединение S1-10
7-(3-Хлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокси-1-бензотиофен-2-карбоксамид
В смесь 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокси-1-бензотиофен-2-карбоксамида (100 мг, 0.239 ммоль), (3-хлорфенил)бороновой кислоты (41 мг, 0.263 ммоль) и карбоната натрия (76 мг, 0.717 ммоль) в дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (4 мл) и воды (1 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (8 мг, 0.012 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Воду и дихлорметан добавляли. Слои разделяли с применением разделителя фаз. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 7; 4 г; гептан, 2%-20% этилацетат). 57 мг (0.123 ммоль, 51% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.36 мин; m/z=450 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ=7.78 (dd, J=7.9, 1.2 Гц, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.65 (dt, J=1.7, 1.1 Гц, 1H), 7.61 (dt, J=6.9, 1.9 Гц, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 3Н), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.21 (dd, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 6.93 (td, J=7.5, 1.2 Гц, 1Н), 6.89 (dd, J=8.3, 1.2 Гц, 1H), 5.45-5.33 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1Н), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3Н), 2.43-2.30 (m, 1Н), 2.26-2.13 (m, 1H).
Иллюстративное соединение S1-11
7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-метокси-l-бензотиофен-2-карбоксамид
В смесь 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокси-1-бензотиофен-2-карбоксамида (100 мг, 0.239 ммоль), (2,3-дихлорфенил)бороновой кислоты (68 мг, 0.359 ммоль) и карбоната натрия (76 мг, 0.717 ммоль) в дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (4 мл) и воды (1 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (8 мг, 0.012 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Этилацетат и воду добавляли. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия. Растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 7; 4 г; гептан, 2%-20% этилацетат). 73 мг (0.143 ммоль, 60% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.37 мин; m/z=484/486 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ=7.83 (dd, J=8.1, 1.1 Гц, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.58 (dd, J=7.5, 2.1 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 7.3 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=7.3, 1.1 Гц, 1H), 7.37-7.28 (m, 3Н), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.88 (dd, J=8.3, 1.0 Гц, 1H), 5.43-5.31 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 1Н), 4.06 (s, 3Н), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1Н).
Иллюстративное соединение S1-12
3-Хлор-7-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-1-бензотиофен-2-карбоксамид
В смесь 7-бром-3-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-1-бензотиофен-2-карбоксамида (70 мг, 0.166 ммоль), (2,3-дихлорфенил)бороновой кислоты (47 мг, 0.248 ммоль) и карбоната натрия (53 мг, 0.497 ммоль) в дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (2 мл) и воды (1 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (6 мг, 0.008 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Воду и дихлорметан добавляли. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 7; 4 г; гептан, 2%-20% этилацетат). 43 мг (0.084 ммоль, 51% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.52 мин; m/z=488/490 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ=7.92 (dd, J=8.2, 0.9 Гц, 1H), 7.68-7.55 (m, 2Н), 7.45 (dd, J=7.3, 0.9 Гц, 1H), 7.42-7.29 (m, 4Н), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.00-6.82 (m, 2Н), 5.38 (q, J=5.7 Гц, 1H), 4.40-4.19 (m, 2Н), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 1Н).
Иллюстративное соединение S1-13
7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-(диметиламино)тиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид
К перемешанной суспензии лития 7-(2,3-дихлорфенил)-3-(диметиламино)тиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (23 мг, 0.06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1.00 мл) добавляли триэтиламин (19 мг, 0.19 ммоль, 0.03 мл). К полученному прозрачному раствору добавляли 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (35 мг, 0.09 ммоль) и (S)-хроман-4-амин гидрохлорид (17 мг, 0.09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в закрытом сосуде в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (5 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3×5 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6, 4 г; гептан, 5%-100% этилацетат) получали 18 мг (0.04 ммоль, 58% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 4): Rt=4.16 мин; m/z=498/500 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.81 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.64 (d, J=5.6 Гц, 1H), 8.09 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2Н), 7.26 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.81 (dd, J=8.2, 1.1 Гц, 1H), 5.21 (q, J=6.5 Гц, 1H), 4.33-4.16 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H).
Иллюстративное соединение S1-190
7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид
Перемешанную смесь 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксамида (40 мг, 0.10 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (20 мг, 0.11 ммоль) и карбоната натрия (20 мг, 0.19 ммоль) в 1,4-диоксане (1.00 мл) и воде (0.15 мл) продували азотом. 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия дихлорид (4 мг, 0.01 ммоль) добавляли и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч в атмосфере азота в закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (1 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (1 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6, 12 г; гептан, 5%-100% этилацетат) получали 37 мг (0.08 ммоль, 80% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.43 мин; m/z=485/487 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=5.5 Гц, 1H), 8.60 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.03-7.95 (m, 3Н), 7.86 (t, J=1.9 Гц, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.82 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 5.30 (q, J=6.5 Гц, 1H), 4.27 (dd, J=6.3, 4.4 Гц, 2H), 4.12 (s, 3Н), 2.18 (q, J=6.4 Гц, 2H).
Иллюстративное соединение S1-191
7-(3-Хлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид
Перемешанную смесь 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксамида (40 мг, 0.10 ммоль), (3-хлорфенил)бороновой кислоты (16 мг, 0.11 ммоль) и карбоната натрия (20 мг, 0.19 ммоль) в 1,4-диоксане (1.00 мл) и воде (0.15 мл) продували азотом. 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия дихлорид (4 мг, 0.01 ммоль) добавляли и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч в атмосфере азота в закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (1 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (1 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6, 12 г; гептан, 5%-100% этилацетат), препаративной ВЭЖХ (Способ 11) и перетирания в диизопропиловом простом эфире получали 23 мг (0.05 ммоль, 53% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 2): Rt=4.20 мин; m/z=451/453 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.57 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.04-7.98 (m, 2Н), 7.94 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.70-7.63 (m, 2Н), 7.27 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.82 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 5.29 (q, J=6.4 Гц, 1H), 4.27 (dd, J=6.4, 4.4 Гц, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.18 (q, J=6.2 Гц, 2H).
Иллюстративное соединение S1-192
7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид
Перемешанную смесь 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-метокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксамида (80 мг, 0.19 ммоль), (2,3-дихлорфенил)бороновой кислоты (40 мг, 0.21 ммоль) и карбоната натрия (40 мг, 0.38 ммоль) в 1,4-диоксане (2.0 мл) и воде (0.3 мл) продували азотом. 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия дихлорид (9 мг, 0.01 ммоль) добавляли и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч в атмосфере азота в закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (1 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (1 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6, 12 г; толуол, 5%-100% диизопропиловый простой эфир) получали 68 мг (0.14 ммоль, 73% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 4): Rt=4.08 мин; m/z=485/487 (М+1)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=5.6 Гц, 1H), 8.54 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.01 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2Н), 7.24 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.21 7.14 (m, 1H), 6.93 -6.86 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 5.26 (q, J=6.6 Гц, 1H), 4.25 (dd, J=6.1, 4.5 Гц, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.15 (q, J=6.2 Гц, 2H).
Иллюстративное соединение S1-193
7-(2.3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-фтор-3-(морфолин-4-ил)-1-бензотиофен-2-карбоксамид
LC-MS (Способ 15): Rt=1.41 мин; mS (ESIpos): m/z=557 [М+Н]+
1H ЯМР (перечень пиков): (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.79), -0.008 (16.00), 0.008 (14.78), 0.146 (1.88), 1.235 (0.66), 2.162 (7.53), 2.323 (1.88), 2.327 (2.64), 2.332 (1.88), 2.366 (2.35), 2.524 (8.85), 2.665 (2.35), 2.670 (3.01), 2.674 (2.26), 2.710 (2.64), 3.032 (3.48), 4.158 (3.01), 4.173 (2.45), 4.302 (4.61), 4.312 (2.82), 4.330 (3.48), 5.099 (4.71), 5.115 (4.61), 5.754 (11.76), 6.879 (7.91), 6.899 (8.94), 6.915 (4.71), 6.933 (9.51), 6.952 (5.55), 7.234 (4.14), 7.238 (4.71), 7.255 (7.25), 7.273 (3.58), 7.276 (3.67), 7.324 (2.82), 7.341 (5.08), 7.360 (2.64), 7.441 (5.08), 7.462 (9.32), 7.469 (5.27), 7.478 (4.89), 7.490 (12.24), 7.506 (8.00), 7.518 (8.28), 7.527 (10.92), 7.538 (4.42), 7.547 (10.54), 7.566 (4.52), 7.816 (9.60), 7.820 (9.79), 7.836 (8.38), 7.840 (8.19), 10.427 (4.14), 10.440 (4.14).
Иллюстративное соединение S1-18
7-(3,5-дих лорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-фтор-3-(морфолин-4-ил)-1-бензотиофен-2-карбоксамид
LC-MS (Способ 15): Rt=1.50 мин; mS (ESIpos): m/z=557 [M+H]+
1H ЯМР (перечень пиков): (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (1.36), 0.005 (2.27), 1.232 (2.59), 2.157 (0.49), 2.164(0.68), 2.173 (1.33), 2.181 (3.20), 2.187(3.62), 2.195 (2.36), 2.203 (1.61), 2.210 (1.16), 2.219 (0.42), 2.227 (0.41), 2.387 (0.51), 2.518 (1.40), 2.521 (1.43), 2.524 (1.13), 2.615 (0.66), 3.016 (0.53), 4.139 (1.01), 4.145 (1.07), 4.158 (1.76), 4.174 (1.43), 4.180 (1.11), 4.317 (1.11), 4.324 (1.98), 4.331 (1.28), 4.336 (1.10), 4.343 (1.70), 4.350 (0.87), 5.120 (1.02), 5.127 (2.16), 5.138 (2.09), 5.146 (0.92), 5.761 (7.62), 6.892 (3.87), 6.905 (4.13), 6.931 (2.03), 6.943 (3.96), 6.956 (2.20), 7.249 (1.87), 7.252 (1.92), 7.264 (3.16), 7.275 (1.61), 7.278 (1.66), 7.344 (3.26), 7.357(3.11), 7.461 (2.42), 7.474 (3.01), 7.480 (2.46), 7.493 (2.72), 7.630 (2.85), 7.638 (2.92), 7.644 (2.69), 7.651 (2.44), 7.722 (15.12), 7.725 (16.00), 7.785 (4.30), 7.788 (7.12), 7.791 (3.39), 10.462(3.29), 10.473 (3.14).
(Целевые) иллюстративные соединения (S2)
Иллюстративное соединение S2-1
7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: Этил 7-(2,3-Дихлорфенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-карбоксилат
Этил 7-бром-3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-карбоксилат [CAS 2090992-55-3] (1 г, 3.52 ммоль), 2,3-дихлорфенилбороновую кислоту (1 г, 5.28 ммоль) и фторид калия (0.61 г, 10.5 ммоль) смешивали с 50 мл тетрагидрофурана и 4 мл воды. Смесь дегазировали аргоном в течение 5 минут. Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0.32 г, 0.35 ммоль) и три-трет-бутилфосфин тетрафторборат (0.2 г, 0.7 ммоль) добавляли. Смесь нагревали до 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли водой (10 мл) и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Оставшийся остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с градиентом этилацетат/циклогексан с получением 0.96 г (72.8%) этил 7-(2,3-дихлорфенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-карбоксилата в виде масла желтого цвета.
LC-MS (Способ 13): индекс удерживания 932; m/z=350.1; 352.0 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.68-8.67 (d, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.58-7.50 (m, 2Н), 7.47-7.45 (d, 1H), 4.44-4.39 (q, 2Н), 1.37-1.31 (t, 3Н).
Стадия 2: 7-(2,3-дихлорфенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-карбоновая кислота
Этил 7-(2,3-дихлорфенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-карбоксилат со стадии 1 (0.45 г, 1.28 ммоль) растворяли в 21 мл дихлорметана. Трибромид бора (6.42 мл, 1 М в дихлорметане) добавляли по каплям при -10°С и хранили в течение 1 часа при -10°С. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры всю ночь и медленно гасили с 20 мл воды. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт содержит некоторые примеси декарбоксилирования и его применяли в таком виде на следующей стадии.
LC-MS (Способ 13): индекс удерживания 923; m/z=322.0; 324.0 (М+Н)+
Стадия 3: 7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-метил-3Н-имидазо-[4,5-b]пиридин-2-карбоксамид
К перемешанной смеси 7-(2,3-дихлорфенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-карбоновой кислоты (неочищенное вещество 122 мг, 0.34 ммоль), (S)-хроман-4-амин гидрохлорида (71 мг, 0.38 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (135 мг, 1.04 ммоль) в дихлорметане (7.5 мл) добавляли N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (67 мг, 0.34 ммоль), 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (24 мг, 0.17 ммоль) и 4-N,N-диметиламино пиридин (21 мг, 0.17 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали всю ночь. Реакционную смесь смешивали с водой (10 мл) и фазу дихлорметана отделяли. Водную фазу экстрагировали снова дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили посредством картриджа сульфат натрия /силикагель и концентрировали в вакууме. Посредством очистки с помощью флеш-хроматографии с градиентом этилацетат / циклогексан получали 46 мг (27.1%) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 13): индекс удерживания: 1089; m/z=453.1; 455.1 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.24 (d, 1Н, NH), 8.61 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.86-6.83 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.33-5.28 (q, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.20-4.16 (m+s, 1H+3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.09 -2.06(m, 1H).
Иллюстративное соединение S2-2
7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-карбоксамид
Этот пример получали аналогично примеру S2-1.
LC-MS (Способ 13): индекс удерживания: 1163; m/z=437.1; 439.1 (M+H)+
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.13 (d, 1H, NH), 8.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.26-7.15 (m, 4H), 5.59-5.52 (q, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.02-2.95(m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H).
Иллюстративное соединение S2-3
4-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Этот пример получали аналогично примеру S2-1.
Иллюстративное соединение S2-4
N-[(4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-4-(2,3,5-трихлорфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Этот пример получали аналогично примеру S2-1.
Иллюстративное соединение S2-5
4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Этот пример получали аналогично примеру S2-1.
Иллюстративное соединение S2-6
N-[(4S)-3,4-Дигидро-2Н-хромен-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-4-(2,3,5-трифторфенил)-1H-индол-2-карбоксамид
Этот пример получали аналогично примеру S2-1.
Иллюстративное соединение S2-7
4-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Этот пример получали аналогично примеру S2-1.
(Целевые) иллюстративные соединения (S3)
Иллюстративное соединение S3-1
8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
(Целевые) иллюстративные соединения (S4)
Иллюстративное соединение S4-1
4-Хлор-1-(2,6-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
Диэтилцианофосфат (69 мг, 0.42 ммоль, 0.06 мл) добавляли в раствор (S)-хроман-4-амин гидрохлорида (72 мг, 0.39 ммоль), 4-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0.32 ммоль) и триэтиламина (98 мг, 0.97 ммоль, 0.14 мл) в дихлорметане (4.0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие соединения удаляли в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 0%-50% этилацетат) получали 110 мг (0.25 ммоль, 77% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 4): Rt = 3.92 мин; m/z = 441 (M+H)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.77 (ddd, J = 14.9, 8.5, 6.4 Гц, 1Н), 7.49 (t, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.36 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 7.21-7.13 (m, 1Н), 6.97-6.88 (m, 1Н), 6.80 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 5.32-5.17 (m, 1H), 4.36-4.16(m, 2H), 2.21 (ddt, J = 13.5, 8.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.06 (dtd, J = 13.5, 6.5, 3.0 Гц, 1Н).
Иллюстративное соединение S4-2
1-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
Диэтилцианофосфат (58 мг, 0.36 ммоль, 0.05 мл) добавляли в раствор 1-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0.27 ммоль), триэтиламина (83 мг, 0.82 ммоль, 0.11 мл) и (S)-хроман-4-амин гидрохлорида (61 мг, 0.33 ммоль) в дихлорметане (4.0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Образовывался осадок. Твердое вещество отфильтровывали и сушили. 45 мг (0.09 ммоль, 33% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 4): Rt = 4.58 мин; m/z = 496/498 (M+H)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 8.42 (d, J = 1.8 Гц, 2Н), 8.37 (s, 1Н), 7.53 (t, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.36 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 7.23 - 7.12 (in, 1H), 6.93 (t, J = 7.0 Гц, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 5.21 (q, J = 6.1 Гц, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2Н), 3.05 (s, 6H), 2.68 (s, 3Н), 2.18 (dd, J = 8.9, 4.5 Гц, 1Н), 2.03 (dd, J = 14.0, 3.3 Гц, 1Н).
Иллюстративное соединение S4-3
1-(2,6-Дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
Диэтилцианофосфат (82 мг, 0.50 ммоль, 0.08 мл) добавляли в раствор (8)-хроман-4-амин гидрохлорида (86 мг, 0.46 ммоль), 1-(2,6-дифторфенил)-4-(диметиламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (144 мг, 0.39 ммоль; чистота 89%) и триэтиламина (117 мг, 1.16 ммоль, 0.16 мл) в дихлорметане (4.0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хромато графин (Способ 6; 24 г; гептан, 0%-50% этилацетат) получали 78 мг (0.16 ммоль, 43% от теоретического выхода указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 4): Rt = 3.75 мин; m/z = 464 (M+H)+
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.67 (ddd, J = 14.8, 8.5, 6.4 Гц, 1Н), 7.39 (t, J = 8.6 Гц, 2Н), 7.32 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.91 (t, J = 7.1 Гц, 1Н), 6.79 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 5.25-5.14 (m, 1Н), 4.24 (qd, J = 12.4, 11.1, 5.3 Гц, 2Н), 3.07 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.17 (dq, J = 9.6, 4.6 Гц, 1Н), 2.09-1.93 (m, 1Н).
Иллюстративное соединение S4-4
1-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
Диэтилцианофосфат (103 мг, 0.63 ммоль, 0.10 мл) добавляли в раствор (S)-хроман-4-амин гидрохлорида (108 мг, 0.58 ммоль), 1-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (170 мг, 0.48 ммоль) и триэтиламина (147 мг, 1.45 ммоль, 0.20 мл) в дихлорметане (4.0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Осадок перетирали в дихлорметане. Твердое вещество отфильтровывали и сушили. 145 мг (0.30 ммоль, 62% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (Способ 4): Rt = 4.54 мин; m/z = 482/484 (M+H)+
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Гц, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (t, J = 1.9 Гц, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 7.22-7.11 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 5.25-5.14 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.9, 6.2 Гц, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.02 (dq, J = 13.8, 5.3, 4.8 Гц, 1Н).
Иллюстративное соединение S4-5
1-(2,6-Дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
Диэтилцианофосфат (79 мг, 0.48 ммоль, 0.07 мл) добавляли в раствор (S)-хроман-4-амин гидрохлорида (83 мг, 0.45 ммоль), 1-(2,6-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (118 мг, 0.37 ммоль) и триэтиламина (113 мг, 1.11 ммоль, 0.16 мл) в дихлорметане (4.0 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 0%-50%этилацетат) и препаративной ВЭЖХ (Способ 10) получали 45 мг (0.10 ммоль, 27% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 4): Rt = 3.60 мин; m/z = 450 (M+H)+
Иллюстративное соединение S4-6
1-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-4-(пропан-2-ил)-1Н-бензотриазол-5-карбоксамид
Иллюстративное соединение S4-7
N-[(1S)-2,3-Дигидро-1H-инден-1-ил]-1-фенил-4-(пропан-2-ил)-1H-бензотриазол-5-карбоксамид
Иллюстративное соединение S4-8
1-(3-Хлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-4-(пропан-2-ил)-1Н-бензотриазол-5-карбоксамид
Иллюстративное соединение S4-9
N-[(1S)-2,3-Дигидро-1H-инден-1-ил]-4-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-бензотриазол-5-карбоксамид
Иллюстративное соединение S4-10
1-(2-Хлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-4-(пропан-2-ил)-1Н-бензотриазол-5-карбоксамид
(Целевые) иллюстративные соединения (S5)
Иллюстративное соединение S5-1
3-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-7-(диметиламино)-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамид
LC-MS (Способ 15): Rt = 1.04 мин; mS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+
1H ЯМР (перечень пиков): (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.14), 0.008 (1.66), 2.523 (1.06), 2.807 (16.00), 3.586 (7.10), 4.099 (0.52), 4.107 (0.42), 4.124 (0.62), 4.149 (0.43), 4.767 (0.48), 4.786 (0.47), 5.754 (0.50), 6.743 (0.83), 6.761 (0.90), 6.872 (0.89), 6.890 (0.55), 7.053 (0.80), 7.072 (0.64), 7.120 (0.46), 7.140 (0.72), 7.407 (1.44), 7.703 (0.75), 7.707 (1.30), 7.712 (0.68), 8.055 (2.97), 8.873 (0.76), 8.893 (0.73).
(Целевые) иллюстративные соединения (S6)
Иллюстративное соединение S6-1
5-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]нафталин-2-карбоксамид
Иллюстративное соединение S6-2
1-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]изохинолин-6-карбоксамид
(Целевые) иллюстративные соединения (S7)
Иллюстративное соединение S7-1
8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-7-оксо-7,8-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид
LC-MS (Способ 15): Rt = 1.03 мин; mS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.05 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 3H), 5.29 (q, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 2.19-2.00 (m, 2H)
Иллюстративное соединение S7-2
1-(4-Хлорбензил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-5-(диметиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,7-нафтиридин-6-карбоксамид
(Целевые) иллюстративные соединения (S8)
Иллюстративное соединение S8a-1
8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(пропан-2-ил)-2Н-хромен-3-карбоксамид
Иллюстративное соединение S8a-2
8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-2-оксо-4-(пропан-2-ил)-2Н-хромен-3-карбоксамид
В смесь неочищенного лития 8-(3,5-дихлорфенил)-4-изопропил-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилата (303 мг, 0.79 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (0.6 мл, 4.75 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат (663 мг, 1.74 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин (S)-хроман-4-амин гидрохлорид (323 мг, 1.74 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч и воду добавляли. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 2%-100% этилацетат) получали 125 мг (0.25 ммоль; 31% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 4): Rt = 4.18 мин; m/z = 506/508 (М-Н)-
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 8.13 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.72 (m, 2H), 7.63 (d, J = 1.9 Гц, 2Н), 7.48 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.33 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 7.19-7.11 (m, 1Н), 6.90 (t, J = 7.4 Гц, 1Н), 6.78 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 5.18 (q, J = 6.3 Гц, 1Н), 4.23 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 1Н), 2.21-2.09 (m, 1Н), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.45(t, J = 7.6 Гц, 6Н).
Иллюстративное соединение S8a-3
8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксамид
Стадия 1: Этил8-бром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилат
В раствор 3-бром-2-гидроксибензальдегида (1.00 г, 5.0 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли диэтил малонат (1.20 г, 7.5 ммоль) и пиперидин (85 мг, 1.0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме и этилацетат добавляли, полученную смесь промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали до сухости. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир/ этилацетат = 3:1) с получением 700 мг (34%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
LC-MS (Аналитический способ А, 0.01-2.00 мин 5-95% В): Rt = 1.06 мин; mS (ESIpos): m/z = 297 (M+H)+
Стадия 2: 8-Бром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновая кислота
В раствор этил 8-бром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилата (650 мг, 2.2 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл) добавляли гидроксид натрия (170 мг, 4.4 ммоль, в 7 мл воды). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение всей ночи. По завершении реакции растворитель удаляли в вакууме. Воды добавляли и затем разбавляли соляную кислоту (1 Н) добавляли с установлением рН 1, твердый собирали посредством фильтрации и сушили с получением 540 мг (92%) продукта в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
LC-MS (Аналитический способ А, 0.01-2.00 мин 5-95% В): Rt = 0.76 мин; mS (ESIpos): m/z = 269 (M+H)+
Стадия 3: 8-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксамид
В раствор 8-бром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0.93 ммоль) в N.N-диметилформамиде (5 мл) добавляли HATU (530 мг, 1.4 ммоль), N.N-диизопропилэтиламин (360 мг, 2.8 ммоль) и (S)-хроман-4-амин (166 мг, 1.1 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По завершении реакции воду добавляли и твердый осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой, сушили в вакууме с получением 200 мг (50%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Аналитический способ Е, 0.01-2.00 мин 5-95% В): Rt = 1.20 мин; mS (ESIpos): m/z = 400 (M+H
Стадия 4: 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксамид
В раствор (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-2-оксо-2H-хромен-3-карбоксамида (100 мг, 0.3 ммоль) в смеси растворителей тетрагидрофуран/вода (об.:об. 4:1, 2.5 мл) добавляли 2,3-дихлорфенилбороновую кислоту (48 мг, 0.3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформ комплекс (13 мг, 0.01 ммоль), три-трет-бутилфосфин тетрафторборат (7 мг, 0.02 ммоль) и фторид калия (44 мг, 0.8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение всей ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры воду добавляли и полученную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенную органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали до сухости. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир / этилацетат = 3:1) и препаративной ВЭЖХ [Колонка: Xbridge Prep C18, 5 мкм, 19*150 мм; Подвижная фаза А: вода (0.1%FA), Подвижная фаза В: ацетонитрил; Градиент: 65% В - 95% В за 8 мин;] с получением 50.9 мг (43%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.07-2.08 (m, 1H), 2.17-2.19 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 5.22 (q, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.45-7.58(m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.10(d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.93 (s, 1H).
LC-MS (Аналитический способ С, 0.01-3.00 мин 5-95% В): Rt = 2.05 мин; mS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
Иллюстративное соединение S8a-4
8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-2Н-хромен-3-карбоксамид
В раствор (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-2H-хромен-3-карбоксамида (100 мг, 0.3 ммоль) [описано для примера S8a-5, стадия 1-4] в смеси растворителей тетрагидрофуран/вода (об.:об. = 4:1, 2.5 мл) добавляли 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту (50 мг, 0.3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформ комплекс (13 мг, 0.01 ммоль), три-трет-бутилфосфин тетрафторборат (8 мг, 0.01 ммоль) и фторид калия (45 мг, 0.8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение всей ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель выпаривали и осадок повторно растворяли в этилацетате. Смесь промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали до сухости. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир/ этилацетат = 3:1) и препаративной ВЭЖХ [Колонка: Kinetex 5 мкм EVO С 18 OBD, 21.2*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза А: Вода (0.1%FA), Подвижная фаза В: Ацетонитрил; Градиент: 10% В - 50% В за 10 мин] с получением 53.8 мг (46%) продукта в виде твердого вещества белого цвета. MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.96-2.02 (m, 2H), 4.18-4.31 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.17 (q, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 3H), 8.64 (d, 1H).
LC-MS (Аналитический способ С, 0.01-3.00 мин 5-95% В): Rt = 1.95 мин; mS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
Иллюстративное соединение S8a-5
8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-2Н-хромен-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил 2-((3-бром-2-гидроксифенил)(гидроксил)метил)акрилат
Смесь 3-бром-2-гидроксибензальдегида (5.00 г, 24.9 ммоль), трет-бутилпропеноата (15.94 г, 124.4 ммоль) и 1,4-диазабицикло(2.2.2)октана (0.56 г, 5.0 ммоль) перемешивали при 65°С в течение 2 дней. По завершении реакции трет-бутилпропеноат удаляли в вакууме. Воду добавляли и полученную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир / этилацетат = 2:1) с получением 3.00 г (37%) продукта в виде масла желтого цвета.
LC-MS (Аналитический способ А, 0.01-1.80 мин 5-95% В):Rt = 0.94 мин; mS (ESIpos): m/z = 329 (M+H)+
Стадия 2: Трет-бутил 8-бром-2Н-хромен-3-карбоксилат
В раствор трет-бутил 2-((3-бром-2-гидроксифенил)(гидроксил)метил)акрилата (2.30 г, 7.00 ммоль) в смеси растворителей тетрагидрофуран/вода (об.:об. = 1:2, 30 мл) добавляли гидроксид калия (392 мг, 7.0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при возврате флегмы в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме. Воду добавляли и полученную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир/ этилацетат = 10:1). Собранную фракцию концентрировали с получением 400 мг (18%) продукта в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.50 (d, 9H), 5.01 (s, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.53 (d, 1H).
Стадия 3: 8-Бром-2Н-хромен-3-карбоновая кислота
В раствор трет-бутил 8-бром-2Н-хромен-3-карбоксилата (850 мг, 2.7 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции растворитель удаляли в вакууме. Воду добавляли и насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли с достижением рН 7. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном; объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 600 мг (85%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Аналитический способ А, 0.01-2.00 мин 5-95% В): Rt = 0.90 мин; mS (ESIpos): m/z = 255 (M+H)+
Стадия 4: 8-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-2Н-хромен-3-карбоксамид
В раствор 8-бром-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты (600 мг, 2.4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли HATU (1.34 г, 3.53 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (912 мг, 7.1 ммоль) и (S)-хроман-4-амин (421 мг, 2.8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По завершении реакции солевой раствор добавляли для гашения реакции. Твердый осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой, сушили в вакууме с получением 500 мг (55%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Аналитический способ Е, 0.01-2.00 мин 5-95% В): Rt = 1.21 мин; mS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)+
Стадия 5: 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-2H-хромен-3-карбоксамид
В раствор (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-2H-хромен-3-карбоксамида (100 мг, 0.3 ммоль) в смеси растворителей тетрагидрофуран/вода (об.:об. = 4:1, 2.5 мл) добавляли 2,3-дихлорфенилбороновую кислоту (50 мг, 0.3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформ комплекс (13 мг, 0.01 ммоль), три-трет-бутилфосфин тетрафторборат (8 мг, 0.01 ммоль) и фторид калия (45 мг, 0.8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение всей ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель выпаривали и осадок повторно растворяли в этилацетате. Смесь промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали до сухости. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир/ этилацетат = 3:1) и препаративной ВЭЖХ [Колонка: Kinetex 5 мкм EVO С 18 OBD, 21.2*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза А: Вода (0.1%FA), Подвижная фаза В: Ацетонитрил; Градиент: 10% В - 60% В за 12 мин] с получением 54.6 мг (46%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.96-2.08 (m, 2H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.15 (q, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.28(d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.67(d, 1H), 8.64 (d, 1H).
LC-MS (Аналитический способ С, 0.01-3.00 мин 5-95% В): Rt = 1.95 мин; mS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
Иллюстративное соединение S8a-6
8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид
Иллюстративное соединение S8b-1
8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,4-диметил-4H-хромен-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-Бром-6-(1-гидроксиэтил)фенол
К охлажденной суспензии 3-бром-2-гидроксибензальдегида (30.0 г, 150.0 ммоль, 1.0 экв.) в безводном диэтиловом простом эфире (300 мл) добавляли раствор метилбромида магния (ЗМ в диэтиловом простом эфире, 150 мл, 450 ммоль, 3.0 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Полученной реакционной смеси позволяли достигнуть температуры окружающей среды в течение 2 ч. Развитие реакции контролировали посредством TLC. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили с помощью 1М HCl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенный продукт, который очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (100-200 силикагель, 50% EtOAc-гексан) с получением чистого 2-бром-6-(1-гидроксиэтил)фенола (24.0 г, 74% от теоретического выхода) в виде грязновато-белого твердого вещества.
TLC система: 30% EtOAc в петролейном простом эфире
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.61(широкий, 1Н), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 3.00 (широкий, 1H), 1.54-1.52 (d, 3H).
Rf значение: 0.9
Стадия 2: Этил 8-бром-2-гидрокси-2,4-диметилхроман-3-карбоксилат
В перемешиваемый раствор 2-бром-6-(1-гидроксиэтил)фенола (1.0 г, 4.61 ммоль, 1.0 экв.) в дихлорэтане (15 мл) добавляли 4 
молекулярные сита (4.60 г), безводный FeCl3 (0.037 г, 0.23 ммоль) и затем этилацето ацетат (1.20 г, 9.25 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и полученный раствор облучали микроволнами при 60°С в течение 1.30 ч. Развитие реакции контролировали посредством TLC. После завершения реакционную смесь фильтровали через слой Celite и тщательно промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством флеш-хроматографии (20% EtOAc-гексан) с получением чистого этил 8-бром-2-гидрокси-2,4-диметилхроман-3-карбоксилата (1.40 г, 92.3% от теоретического выхода) в виде густой жидкости желтого цвета.
TLC система: 50% EtOAc в петролейном простом эфире
Rf значение: 0.3
Стадия 3: Этил 8-бром-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоксилат
В перемешиваемый раствор этил 8-бром-2-гидрокси-2,4-диметилхроман-3-карбоксилата (13.8 г, 41.9 ммоль, 1.0 экв.) в толуоле (140 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (7.2 г, 41.9 ммоль, 1.0 экв.) и полученную реакционную смесь нагревали с возвратом флегмы в течение 1 ч. Развитие реакции контролировали посредством TLC. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое далее очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 50% EtOAc/гексаны) с получением чистого этил 8-бром-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоксилата в виде твердого вещества грязновато-белого цвета (9.0 г, 68% от теоретического выхода).
TLC система: 50% EtOAc в петролейном простом эфире
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.61(широкий, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.89 (q, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.36-1.34 (t, 3H), 1.28-1.26(d, 3H).
Rf значение: 0.8
Стадия 4: 8-Бром-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоновая кислота
В перемешиваемый раствор этил 8-бром-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоксилата (9.0 г, 29.0 ммоль) в EtOH (90 мл) добавляли LiOH•H2O (2.3 г, 58 ммоль,) в воде (40 мл) и полученную реакционную смесь нагревали с возвратом флегмы в течение 4 ч. Развитие реакции контролировали посредством TLC. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество переливали в холодную воду и промывали дихлорметаном. Водный слой подкисляли (рН=2) с 2Н вод.HCl и экстрагировали с 10% МеОН-CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое далее очищали путем перетирания с 10% EtOAc/диэтиловым простым эфиром с получением 8-бром-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязновато-белого цвета (5.25 г, 64.1% от теоретического выхода). Чистота: 99.6%
LC-MS (Способ 14): Rt = 2.20 мин;
TLC система: 10% MeOH-CH2Cl2
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 3.83 (q, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.22-1.20 (d, 3Н).
Rf значение: 0.1
LC-MS способ
Подвижная фаза-А: 10 мМ формиат аммония в воде
Подвижная фаза-В: ACN
Колонка - Xbridge ВЕН С18 2.5 мкм, 2.1Х 50 мм
Поток- 0.7 мл/мин, Температура: 40°С
Время (мин) и %В: 0-5; 3.0-100; 3.5-100; 3.8-5; 4.3-5.
Газовый поток 1.6 SLM
Температура выпаривания 40°С
Стадия 5: 8-Бром-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоксамид
В суспензию 8-бром-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоновой кислоты (949 мг, 3.35 ммоль) в сухом толуоле (15 мл) добавляли 2 капли DMF. Затем тионилхлорид (450 мг, 3.78 ммоль) добавляли по каплям за 2 минуты. После перемешивания в течение 4 ч при 70°С смесь охлаждали до комнатной температуры, и после добавления (1S)-индан-1-амин гидрохлорида (460 мг; 3.45 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (950 мг, 7.35 ммоль) перемешивание продолжали в течение 18 часов при 40°С.
Растворители удаляли при пониженном давлении и осадок распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои сушили и удаляли при пониженном давлении, с получением 924 мг (59% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS3 - Индекс = 1033; m/z = 397.1; 399.1 (M+H)+
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.44-8.40 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 3.86-1.23 (m, 11H).
Стадия 6: 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоксамид
Смесь 8-бром-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоксамида (120 мг, 0.301 ммоль) и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия(11) (21 мг, 0.03 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (100 мг, 0.366 ммоль), карбоната натрия (370 мг, 3.49 ммоль) и воды (1.30 мл) перемешивание продолжали в течение 18 ч при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, воду добавляли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Растворители сушили и удаляли при пониженном давлении. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (пиклогексан, 80%-20% этилацетат) получали 3.4 мг (2.4% от теоретического выхода) указанного в названии соединения в виде твердого вещества коричневого цвета.
LC-MS3 - Индекс = 1350; m/z = 463.1; 465.1 (M+H)+
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.37-8.33 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.34-7.15 (m, 7H), 5.48-5.42 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.31 1.29 (m 3H).
Иллюстративное соединение S8b-2
2,4-диметил-N-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4Н-хромен-3-карбоксамид
Иллюстративное соединение S8b-2 получали подобным образом как Иллюстративное соединение S8b-1.
8-Бром-2,4-диметил-N-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]-4Н-хромен-3-карбоксамид
Для получения иллюстративного соединения S8b-2 промежуточное соединение 8-бром-2,4-диметил-N-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]-4Н-хромен-3-карбоксамид получали подобным образом как промежуточное соединение 8-бром-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2:,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоксамид (Стадия 1 в получении Иллюстративного соединения S8b-1).
LC-MS3 -Индекс = 1083; m/z = 411.1; 413.1 (M+H)+
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.39-8.37 (m, 1H), 7.46-6.98 (m, 7H), 5.14-5.10 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.08-2.07 (d, 3H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2Н), 1.28-1.27 (d, J = 6.8 Гц, 3Н).
Иллюстративное соединение S8b-3
N-[(4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил]-2,4-диметил-8-(2,3,5-трифторфенил)-4H-хромен-3-карбоксамид
Стадия 1: 8-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоксамид
В суспензию 8-бром-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0.53 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (95 мг, 0.586 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при 60°С смесь охлаждали до комнатной температуры, и после добавления (4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-амин гидрохлорида (95 мг, 0.512 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (500 мг, 3.869 ммоль) перемешивание продолжали в течение 18 часов при 60°С.
Растворители удаляли при пониженном давлении и осадок распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои сушили и удаляли при пониженном давлении, с получением 180 мг (82% от теоретического выхода) неочищенного соединения. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (пиклогексан, 80%-20% этилацетат) получали 25 мг (11.4% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS3 - Индекс = 985
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.58-8.56 (m, 1H), 7.47-6.77 (m, 7H), 5.18 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 2.08 (d, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.26(d, 3H).
Стадия 2: N-[(4S)-3,4дигидро-2H-хромен-4-ил]-2,4-диметил-8-(2,3,5-трифторфенил)-4Н-хромен-3-карбоксамид S8b-3
Смесь 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-2,4-диметил-4Н-хромен-3-карбоксамида (94 мг, 0.227 ммоль) и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия(II) (44 мг, 0.062 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления (2,3,5-трифторфенил)бороновой кислоты (300 мг, 1.706 ммоль), карбоната натрия (870 мг, 8.21 ммоль) и воды (3.30 мл) перемешивание продолжали в течение 18 ч при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, воду добавляли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Растворители сушили и удаляли при пониженном давлении. Путем очистки посредством флеш-хроматографии (никлогексан, 80%-20% этилацетат) получали 12 мг (10.5% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS7 - Индекс = 1091; m/z = 466.1 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.51-8.49 (m, 1H), 7.62-6.77 (m, 9H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.30-1.28 (d, J = 6.8 Гц, 3Н).
(Целевые) иллюстративные соединения (S9)
Пример S9-1
2-[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хиноксалин-6-карбоксамид
Иллюстративное соединение S9-2
2-(2-Хлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хиноксалин-6-карбоксамид
Иллюстративное соединение S9-3
2-(2-Хлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]хиноксалин-6-карбоксамид
Иллюстративное соединение S9-4
2-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хиноксалин-6-карбоксамид
Пример S9-5
2-(2,3-дихлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]хиноксалин-6-карбоксамид
Пример S9-6
2-[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-N-[(1S)-23-дигидро-1Н-инден-1-ил]хиноксалин-6-карбоксамид
Перечень ЯМР пиков
Данные 1H-ЯМР выбранных примеров записаны в виде списков сигналов 1Н-ЯМР. Для каждого сигнала, перечислены d-значение в ppm и интенсивность сигнала в круглых скобках. Между парами d-значений и значений интенсивности стоят точка с запятой в качестве разделителей.
Пример списка сигналов имеет поэтому вид:
d1 (интенсивность 1), d2 (интенсивность 2), ……; di (интенсивность i),……, dn (интенсивность n)
Интенсивность узких сигналов коррелирует с высотой сигналов в печатном примере ЯМР-спектра в см и показывает реальные отношения интенсивностей сигналов. Из широких сигналов несколько пиков или середина сигнала и их относительная интенсивность в сравнении с наиболее интенсивным сигналом могут быть показаны.
Для калибровки химического сдвига для спектров 1H, мы использовали тетраметилсилан и/или химический сдвиг растворителя, используемого, в частности, в случае спектров, измеренных в DMSO. Поэтому в списки сигналов ЯМР может входить пик тетраметилсилана, но не обязательно.
Списки сигналов 1H-ЯМР аналогичны классическим 1H-ЯМР и содержат поэтому, как правило, все пики, которые перечислены в классической ЯМР-интерпретации.
Кроме того, они могут показать аналогичные классическим 1H-ЯМР сигналам растворителей, стереоизомеров целевых соединений, которые также являются объектом настоящего изобретения, и/или пики примесей.
Для того, чтобы показать сигналы в дельта-диапазоне растворителей и/или воды, обычные пики растворителей, например, пики DMSO в DMSO-D6 и пик воды показаны в наших списках сигналов 1H-ЯМР и имеют, как правило, в среднем высокую интенсивность.
Пики стереоизомеров целевых соединений и/или пики примесей обычно имеют в среднем более низкую интенсивность, чем пики целевых соединений (например, с чистотой >90%).
Такие стереоизомеры и/или примеси могут быть типичными для конкретного процесса получения. Поэтому их пики могут помочь идентифицировать воспроизводимость нашего процесса получения с помощью "отпечатков пальцев побочных продуктов".
Эксперт, который рассчитывает пики целевых соединений с помощью известных способов (MestreC, ACD-моделирования, но также и с эмпирически оцененных средних значений) может выделить пики целевых соединений при необходимости, используя дополнительные фильтры интенсивности. Такое выделение будет аналогично соответствующему пику классической интерпретации 1H-ЯМР.
Дальнейшие подробности описания ЯМР-данных со списками пиков можно найти в публикации " Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" в Research Disclosure Database Number 564025.
Экспериментальная часть - биологические анализы
Примеры тестировали в отдельных биологических анализах один или более раз. При тестировании более одного раза данные сообщаются как средние значения, и как медианные значения, где
среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, представляет собой сумму полученных значений, поделенное на количество повторений тестирования, и
медианное значение представляет собой среднее число группы значений при ранжировании в порядке возрастания или убывания. Если число значений в наборе данных нечетное, медианным является среднее значение. Если число значений в наборе данных четное, медианное значение является средним арифметическим для двух средних значений.
Примеры были синтезированы один или более раз. При синтезе более одного раза данные биологических анализов представляют в виде средних значений или медианных значений, вычисленных с использованием наборов данных, полученных при тестировании одной или более синтетических партий.
in vitro активность соединений согласно настоящему изобретению может быть продемонстрирована в следующих анализах:
In vitro анализ 1: С.elegans Slo-1a - действие в отношении рекомбинантной клеточной линии С. elegans
Получение стабильной клеточной линии С. elegans СНО
СНО клеточную линию получили из АТСС, код АТСС CRL-9096. Для трансфекции плазмидной ДНК, чтобы экспрессировать С.elegans Slo-la (номер доступа AAL28102) клетки СНО пассировали до 40% конфлюэнции перед добавлением трансфекционного раствора в культуру клеток. Трансфекционный раствор включал 300 мкл OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 мкл (=6 мкг) плазмидной ДНК, содержащей ген С. elegans Slo 1 и 9 мкл FugeneHD (Promega, Nr.: Е2311), и его добавляли к клеткам перед инкубацией в течение 48 часов при 37°С, 5% CO2. Трансфекционную среду заменили на среду отбора, которая содержала дополнительный G418 (2 мг/мл, Invitrogen, Nr.: 10131), и клетки высеяли в 384-луночный планшет (300 клеток/лунка). Через несколько недель оставшиеся выжившие клетки были протестированы с помощью чувствительного к напряжению красителя (Membrane Potential Analysis Kit, Molecular Devices Nr.: R8034) на экспрессии K + канала. Клоны положительных клеток очищали методом ограниченного разбавления. Для этого клон с самым высоким и самым надежным сигналом в анализе с чувствительным к напряжению красителем дополнительно субклонировали (инкубировали) в 384-луночном планшете (0,7 клеток/лунка) для получения клональной чистоты. Это создает конечную стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую С.elegans Slo-la.
Условия клеточной культуры
Клетки культивировали при 37°С и 5% СО2 в MEMalpha с Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571), с добавкой 10% (об./об.) инактивированной теплом фетальной бычьей сывороткой (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 мг/мл, Invitrogen, Nr.: 10131). Клетки отделяли с использованием Accutase (Sigma, Nr.: А6964).
Измерения мембранного потенциала
Лабораторное тестирование соединений проводили на 384-луночных микротитровальных планшетах (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 клеток/лунка высеевали на 384-луночные МТР и культивировали в течение 20-24 часов при 37°С и 5% СО2. После удаления клеточной культуральной среды клетки промывали один раз тиродом (150 мМ NaCl, 0.3 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0.8 мМ NaH2PO4, 5 мМ глюкозы, 28 мМ Hepes, рН 7.4), а затем загружали чувствительный к напряжению краситель набора Membrane Potential Assay, разбавленный в тироде в течение 1 часа при комнатной температуре.
После начала измерения флуоресценции с использованием FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 нм, Emm. 565-625 нм) тестируемые соединения добавляли с последующим добавлением KCl тирода (конечная концентрация анализа: 70 мМ , 2 мМ СаС12, 1 мМ MgCl2, 0.8 мМ NaH2PO4, 5 мМ глюкоза, 28 мМ Hepes, рН 7.4, включая чувствительный к напряжению краситель). Измерение было завершено через 7 минут.
Статистическая оценка
Данные оценивались с использованием программного обеспечения ActivityBase XLfit (IDBS) для подгонки кривой и расчета полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) и сообщаются как отрицательный десятичный логарифм (рЕ50).
Для следующих иллюстративных соединений значения pE50 перечислены в Таблице 1.
In vitro анализ 2: Dirofllaria immitis microfilariae (DIROIM LI)
≥250 Dirofllaria immitis microfilariae, которые были свеже очищены от крови, добавляли в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестируемое соединение в DMSO. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также ЕС50-значения вычисляли.
Для следующих иллюстративных соединений значения ЕС50 перечислены в Таблице 2.
In vitro анализ 3: Dirofllaria immitis (DIROIM L4)
10 личинок третьей стадии Dirofilaria immitis, которые только выделили из их вектора (промежуточный хозяин), добавляли в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестовое соединение в DMSO. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. В течение этих 72 часов инкубации большинство личинок отрицательного контроля перешли в личинки четвертой стадии. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также ЕС50-значения вычисляли.
Для следующих иллюстративных соединений значения ЕС50 перечислены в Таблице 3.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВЫЕ АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ ХИНОЛИН-3-КАРБОКСАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2017 |
|
RU2772283C2 |
| НОВЫЕ ХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2019 |
|
RU2792933C2 |
| НОВЫЕ ПИРАЗОЛПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2017 |
|
RU2769448C2 |
| ОРТОЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛАМИДЫ, СПОСОБ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ, ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2002 |
|
RU2283839C2 |
| ИНГИБИТОР, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЙ СОБОЙ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДАЗИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2807611C2 |
| НОВЫЕ АЗАХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2018 |
|
RU2773290C2 |
| СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ | 2012 |
|
RU2612972C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ СИНАПТИЧЕСКОГО ЗАХВАТА ДОПАМИНА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | 2000 |
|
RU2293728C2 |
| ИНСЕКТИЦИДНЫЕ АНТРАНИЛАМИДЫ | 2001 |
|
RU2278852C2 |
| ДИАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ | 2002 |
|
RU2299198C2 |
Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, а также их смесям, которые могут найти применение для контроля, лечения и/или профилактики инфекции, вызванной гельминтами. В формуле (I) A представляет собой A1 или A2, o представляет собой 0 или 1; R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; X выбран из группы, состоящей из CR7R8, O, S и N-R9, Y представляет собой CR7R8; T выбран из T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b и T9; U выбран из группы, состоящей из CR7 и N; V выбран из группы, состоящей из CR7 и N; L выбран из группы, состоящей из O и NR9; M выбран из группы, состоящей из C=O и NR7R8; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -NR12R13, -OR14, -SR15, C1-C6-алкила, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано и C1-C4-алкила, моноциклического гетероцикла, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-C4-алкила; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила; R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила; R10 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила; R11 выбран из группы, состоящей из водорода; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; R14 представляет собой C1-C4-алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; R15 представляет собой C1-C4-алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; Q выбран из группы, состоящей из 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена. Изобретение относится также к способу получения указанных соединений, содержащей их фармацевтической композиции и способу борьбы с инфекциями, вызванными гельминтами, с их использованием. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 56 пр.
1. Соединение общей формулы (I)
где A представляет собой A1 или A2
o представляет собой 0 или 1;
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
X выбран из группы, состоящей из CR7R8, O, S и N-R9,
Y представляет собой CR7R8;
T выбран из T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b и T9
U выбран из группы, состоящей из CR7 и N;
V выбран из группы, состоящей из CR7 и N;
L выбран из группы, состоящей из O и NR9;
M выбран из группы, состоящей из C=O и NR7R8;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15;
C1-C6-алкила, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано и C1-C4-алкила;
моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, где 4-10-членный гетероциклоалкил содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и причем указанный 4-10-членный гетероциклоалкил присоединен к остатку молекулы через любой один из атомов углерода или, если присутствует, атом азота, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, где 5-членный гетероарил и 6-членный гетероарил содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом и необязательно один, два или три других кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и где 5-членный гетероарил и 6-членный гетероарил связаны через кольцевой атом углерода или необязательно через кольцевой атом азота, если допускается валентностью, каждый из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-C4-алкила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R14 представляет собой C1-C4-алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R15 представляет собой C1-C4-алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R16 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
Q выбран из группы, состоящей из 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
где когда X представляет собой O, S или N-R9, ни один из R7 и R8 не представляет собой -OH;
и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, а также их смеси.
2. Соединение по п. 1, где
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой
Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)
в которой
Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)
в которой
Z10, Z11 и Z12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)
в которой
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)
в которой
Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)
в которой
G1-G4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N, O, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из G1-G4 представляет собой O, не более чем один из G1-G4 представляет собой S, не более чем один из G1-G4 представляет собой N-Z22, и где
каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и
каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)
в которой
U1-U4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1-U4 представляют собой N, и где
каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, а также их смеси.
3. Соединение по п. 1, где
A выбран из группы, состоящей из
T выбран из T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b и T9
L выбран из группы, состоящей из O и NR9;
M выбран из группы, состоящей из C=O и NR7R8;
U выбран из группы, состоящей из CR7 и N;
V выбран из группы, состоящей из CR7 и N;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода или метила;
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, хлора, фтора, брома;
-NR12R13;
-OR14;
метила, этила, пропила, изопропила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, метила, этила, пропила и изопропила;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, тетрагидропирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидроиндола, 1,3-дигидроизоиндола, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, метила, трифторметила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, хлора или метила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, трифторметила;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, трифторметила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, трифторметила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, метила;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, метила;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;
R14 представляет собой метил;
R16 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила;
Q представляет собой фенильное кольцо формулы (Q1)
где Z1-Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и трифторметила;
или
Q представляет собой пиридильное кольцо формулы (Q2)
где Z6-Z9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и трифторметила;
и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, а также их смеси.
4. Соединение по п. 1, где
Q представляет собой фенильное кольцо формулы (Q1)
где Z1, Z3 и Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора;
Z2 и Z4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила;
или
Q представляет собой пиридильное кольцо формулы (Q2)
где Z6-Z9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора;
и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, а также их смеси.
5. Соединение по п. 1, где A выбран из группы, состоящей из
и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, а также их смеси.
6. Соединение по п. 1, где A выбран из группы, состоящей из
T выбран из T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b и T9
L выбран из группы, состоящей из O и NR9;
M выбран из группы, состоящей из C=O и NR7R8;
U выбран из группы, состоящей из CR7 и N;
V выбран из группы, состоящей из CR7 и N;
R1 представляет собой водород;
R2 выбран из
водорода, хлора;
-NR12R13;
-OR14;
метила, изопропила;
морфолина;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой водород или фтор;
R5 представляет собой водород или метил;
R6 представляет собой водород или фтор;
R7 представляет собой водород или метил;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород;
R11 представляет собой водород;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;
R14 представляет собой метил;
R16 представляет собой метил или изопропил;
R17 представляет собой метил;
Q представляет собой фенильное кольцо формулы (Q1)
где
Z1, Z3 и Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора;
Z2 и Z4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила;
или
Q представляет собой пиридильное кольцо формулы (Q2)
где
Z6-Z9 независимо выбраны из водорода и хлора;
и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, а также их смеси.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где
A выбран из группы, состоящей из
и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, а также их смеси.
8. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-7, причем указанный способ включает стадию введения промежуточного соединения общей формулы Int-I-T1, Int-I-T2, Int-I-T3, Int-I-T4, Int-I-T5, Int-I-T6, Int-I-T7, Int-I-T8a, Int-I-T8b или Int-I-T9
где U, V, L, M, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R16 и R17 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, и в которой Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,
в реакцию с соединением общей формулы 1H
Q-B(OR)2,
1H
в которой Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, и каждый R может индивидуально представлять собой H или Me, или оба R представляют собой пинаколат,
получая таким образом соединение общей формулы (I)
в которой T, U, L, M, V, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Q имеют значения, как определено в любом из предшествующих пунктов;
или
введения промежуточного соединения общей формулы Int-II-T1, Int-II-T2, Int-II-T3, Int-II-T4, Int-II-T5, Int-II-T6, Int-II-T7, Int-II-T8a, Int-II-T8b или Int-II-T9
где U, V, L, M, Q, R2, R3, R4, R5, R6, R16 и R17 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из предшествующих пунктов,
в реакцию с соединением общей формулы 1V
в которой R1 и A имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из предшествующих пунктов,
получая таким образом соединение общей формулы (I)
в которой T, A и R1 имеют значения, как определено в любом из предшествующих пунктов.
9. Соединение общей формулы (I) по любому из пп. 1-7 для применения для контроля, лечения и/или профилактики инфекции, вызванной гельминтами.
10. Фармацевтическая композиция для контроля, лечения и/или профилактики инфекции, вызванной гельминтами, содержащая терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-7 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
11. Способ борьбы с инфекциями, вызванными гельминтами, у людей и/или животных посредством введения антигельминтно эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 10 человеку или животному, нуждающемуся в этом.
| G | |||
| URAY et al | |||
| Diphenylethanediamine derivatives as chiral selectors | |||
| III | |||
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| CHROMATOGR | |||
| A, 1994, vol | |||
| Комнатная печь | 1923 |
|
SU666A1 |
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Механический грохот | 1922 |
|
SU41A1 |
| A | |||
| R | |||
