Настоящее изобретение охватывает новые производные изохинолина общей формулы (I), описанные и определенные в настоящем документе, способы получения указанных соединений, промежуточные соединения, подходящие для получения указанных соединений, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для получения фармацевтических композиций для регулирования, лечения и/или предотвращения заболеваний, в частности для регулирования, лечения и/или предотвращения инфекций, вызванных гельминтами, более конкретно инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, составы, содержащие такие соединения и способы регулирования, лечения и/или предотвращения инфекций, вызванных гельминтами, более конкретно инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей в качестве единственного агента или в комбинации с другими активными ингредиентами.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Возникновение резистентности ко всем коммерческим противогельминтным средствам, по-видимому, становится все более серьезной проблемой в области ветеринарии. Широкое использование антигельминтных средств для борьбы с нематодами привело к значительному отбору высокоустойчивых популяций червей. Поэтому распространение резистентности ко всем классам противогельминтных лекарственных средств угрожает эффективной борьбе с червями у крупного рогатого скота, коз, овец и лошадей. Кроме того, успешная профилактика дирофиляриоза у собак, которая в настоящее время основывается исключительно на использовании макроциклических лактонов, находится под угрозой, поскольку в некоторых регионах Соединенных Штатов Америки была описана потеря эффективности для многих макроциклических лактонов, особенно в тех районах, где угроза дирофиляриоза высока. Наконец, экспериментальные исследования инфекции, вызываемой личинками Dirofilaria immitis, на основании предполагаемых случаев потери эффективности в полевых условиях в дельте нижнего течения Миссисипи предоставили in vivo подтверждение наличия устойчивости к макроциклическим лактонам.
Несмотря на то, что устойчивость гельминтов человека к противогельминтным средствам в настоящее время представляется редкой, распространение устойчивости к противогельминтным средствам в ветеринарной области, как упоминалось ранее, также необходимо учитывать при лечении гельминтоза человека. Постоянное лечение филяриоза с использованием заниженных доз может привести к высокой резистентности генотипов, и такая резистентность уже была описана для некоторых противогельминтных препаратов (например, празиквантел, бензимидазол и никлозамид).
Следовательно, срочно требуются нарушающие резистентность противогельминтные средства с новыми молекулярными путями действия.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые могут быть применены в качестве противогельминтных средств в области медицины, особенно ветеринарии, с удовлетворительной или улучшенной противогельминтной активностью против широкого спектра гельминтов, особенно при относительно низких дозах, для регулирования, лечения и/или предотвращения инфекций, вызванных гельминтами, у животных и людей, предпочтительно без каких-либо неблагоприятных токсических эффектов для подвергаемого лечению организма.
Некоторые изохинолин-3-карбоксамиды описаны в DE 19746287 / US 6093730 в качестве ингибиторов пролил-4-гидроксилазы.
В Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(3), 733-736 описаны 1-(фенил)изохинолин-3-карбоксамиды как новый класс селективных ингибиторов подтипа рецепторов тиротропин-рилизинг-гормона (TRH).
В WO 2004099206 заявлены изохинолин-3-карбоксамиды в качестве агонистов α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
В WO 2004108681 описано применение изохинолин-3-карбоксамидов для опосредования фактора, индуцируемого гипоксией, и повышения эндогенного эритропоэтина.
В WO 2005014533 заявлены изохинолин-3-карбоксамиды в качестве антагонистов фактора IX и/или фактора XI.
В WO 2007090068 заявлены цианоизохинолин-3-карбоксамиды, стабилизирующие фактор, индуцирующий гипоксию.
В US 20060217416 заявлены изохинолин-3-карбоксамиды, подходящие для применения для опосредования фактора, индуцируемого гипоксией, и для лечения состояний, связанных с эритропоэтином.
US 20120101125 относится к замещенным изохинолин-3-карбоксамидам, подходящим в качестве ингибиторов β-секретазы.
В WO 2018087036 описаны хинолин-3-карбоксамиды и их применение в качестве противогельминтных препаратов в области медицины, особенно ветеринарии.
Однако в уровне техники не описаны новые производные изохинолина общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, описанные и определенные в настоящем документе.
В настоящее время было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что соединения согласно настоящему изобретению обладают неожиданными и предпочтительными свойствами.
В частности, было неожиданно обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению эффективно взаимодействуют с кальций-зависимыми калиевыми каналами нематод Slo-1. Это взаимодействие характеризуется достижением паралича/ингибирования, в частности, желудочно-кишечных нематод, свободноживущих нематод, а также филярий, данные по которым приведены в разделе биологических экспериментов. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве противогельминтных средств для регулирования, лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных гельминтами, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, включая филярий. Новые соединения согласно настоящему изобретению дополнительно демонстрируют высокую стабильность и, таким образом, являются предпочтительными по сравнению с другими соединениями, известными из уровня техники.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I):
в которой
А представляет собой А1 или А2,
о равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, -S(O)-С1-С4-галогеналкила и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Rp выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,
X, Y независимо выбраны из группы, состоящей из CR7R8, О, S и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8, или
X, Y совместно образуют кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -С(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- и -SO2-O,
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -СНО, -ОН, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-галогенциклоалкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С4-алкенила, С3-С4-алкинила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкила, циано-C1-C4-алкила, -NH-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкила)2, NH2-C1-C4-алкила-, С1-C4-алкил-NH-C1-C4-алкила-, (С1-С4-алкил)2N-С1-С4-алкила-, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-галогеналкил-С(O)-, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси-С(O)-, бензилокси-С(О)-, C1-C4-алкокси-С1-С4-алкил-С(O)-, -SO2-C1-C4-алкила и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
фенил-С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила, С3-С6-циклоалкенила, С2-С4-алкинила или фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH(C(O)-C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкил)(С(O)-С1-С4-алкила), -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)--, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R3 представляет собой водород или С1-С4-алкила,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-С1-С4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С(O)-, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, предпочтительно водорода и галогена, более предпочтительно фтора и хлора,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С(O)-, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, С3-С6-циклоалкила, C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, фтора, C1-C4-алкила и С1-С4-алкокси,
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, фтора, C1-C4-алкила и С1-С4-алкокси,
или R7 и R8 совместно образуют оксогруппу (=O),
или R7 и R8 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из С3-С6-циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила,
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и С1-С4-алкокси,
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, C1-C4-алкила и С1-С4-алкокси,
R11 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и С1-С4-алкокси,
или R10 и R11 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из С3-С6-циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила,
R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из
водорода, -ОН, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(-С(O)-С1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкил)(-C(O)-C1-С4-алкила), C1-С4-алкокси, C1-С4-алкокси-С(О)-;
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, -N(С1-С4-алкил)(-С(O)-С1-С4-алкила), C1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и (С1-С4-алкокси)2P(=O)-;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-N(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбран из группы, состоящей из
-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2;
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R15 выбран из группы, состоящей из
водорода;
C1-C4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(С1-C4-алкила)2, С1-C4-алкила, C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Q выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, SF5, циано, -СНО, нитро, оксо, C1-C4-алкила, С1-C4-гидроксиалкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкокси, циано-С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-C4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (С1-С4-алкоксиимино)-С1-С4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-O-(С1-С4-алкила), -СН2-NH(С1-С4-алкила), -CH2-N(С1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклилом, который сам необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(С1-C4-алкила), -S-(С1-C4-алкила), -S(O)-(С1-C4-алкила), -SO2-(С1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(С1-С4-алкила), -CONH(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
где, когда Y представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7, R8, R10 и R11 не представляет собой -ОН или С1-С4-алкокси, и, когда X представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7 и R8 представляет собой -ОН или С1-С4-алкокси;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при указанном атоме или группе заменены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома при существующих обстоятельствах не превышена. Допускаются комбинации заместителей и/или переменных.
Термин «необязательно замещенный» означает, что количество заместителей может быть равно нулю или отличаться от нуля. Если не указано иное, возможно, что необязательно замещенные группы замещены как можно большим количеством необязательных заместителей, которые могут быть размещены путем замены атома водорода не являющимся водородом заместителем при любом имеющемся атоме углерода или азота. Как правило, количество необязательных заместителей, при их наличии, может составлять 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2 или 3.
В настоящем документе термин «один или более», например, в определении заместителей соединений общей формулы (I) настоящего изобретения, означает «1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2, 3 или 4, более конкретно 1, 2 или 3, еще более конкретно 1 или 2».
В настоящем документе оксозаместитель представляет собой атом кислорода, который связан с атомом углерода или с атомом серы посредством двойной связи.
Термин «кольцевой заместитель» означает заместитель, присоединенный к ароматическому или неароматическому кольцу, который заменяет доступный атом водорода в кольце.
Если композитный заместитель состоит из более чем одной части, например, в случае (С1-С4-алкокси)-(С1-С4-алкил)-, положение данной части может находиться в любом подходящем положении указанного композитного заместителя, то есть С1-С4-алкоксильная часть может быть присоединена к любому атому углерода C1-C4-алкильной части указанной (С1-С4-алкокси)-(С1-С4-алкильной)- группы. Дефис в начале или в конце такого композитного заместителя указывает на место присоединения указанного композитного заместителя к остальной части молекулы. Если кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно один или более гетероатомов, таких как, например, атомы азота, кислорода или серы, замещено заместителем, возможно, что указанный заместитель связан в любом подходящем положении указанного кольца, независимо от того, связан ли он с подходящим атомом углерода и/или с подходящим гетероатомом.
В контексте настоящей заявки положение, в котором соответствующий заместитель соединен с остальной частью молекулы, может быть изображено в нарисованной структуре с помощью хештега (#) или пунктирной линии в указанном заместителе.
Термин «содержит» при использовании в настоящем описании включает термин «состоит из».
Если в настоящем тексте любой пункт указан как «упомянутый в настоящем документе», это означает, что он может быть упомянут в любом месте настоящего текста.
Термины, упомянутые в настоящем тексте, имеют следующие значения:
Термин «атом галогена» означает атом фтора, хлора, брома или иода, в частности атом фтора, хлора или брома, более предпочтительно фтор или хлор.
Термин "C1-С6-алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин "С1-С4-алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2, 3, или 4 атома углерода, примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутильная группа или их изомер. В частности, указанная группа содержит 1, 2 или 3 атома углерода ("С1-С3-алкил"), примерами являются метил, этил, н-пропил или изопропильная группа. Также предпочтительна трет-бутильная группа.
Термин "С1-С4-гидроксиалкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, в которой термин "С1-С4-алкил" определен выше, и 1 или 2 атома водорода заменены гидроксигруппой, примерами являются гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 1-гидроксипропан-2-ил, 2-гидроксипропан-2-ил, 2,3-дигидроксипропил, 1,3-дигидроксипропан-2-ил, 3-гидрокси-2-метил-пропил, 2-гидрокси-2-метил-пропил, 1-гидрокси-2-метил-пропильная группа.
Термин "-NH(C1-C4-алкил)" или "-N(С1-С4-алкил)2" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную группу, в которой термин "С1-С4-алкил" определен выше, примерами являются метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-этиламино или N,N-диэтиламиногруппа.
Термин "-S-С1-С4-алкил", "-S(O)-C1-C4-алкил" или "-SO2-С1-С4-алкил" означает линейную или разветвленную насыщенную группу, в которой термин "С1-С4-алкил" является таким, как определено выше, примерами являются метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, изобутилсульфанил или трет-бутилсульфанильная группа, метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, изобутилсульфинил или трет-бутилсульфинильная группа, или метил сульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил или трет-бутилсульфонильная группа.
Термин "С1-С4-галогеналкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, в которой термин "С1-С4-алкил" является таким, как определено выше, и в которой один или более атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Более конкретно, все указанные атомы галогена представляют собой атомы фтора ("С1-С4-фторалкил"). Указанная С1-С4-галогеналкильная группа представляет собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил или 1,3-дифторпропан-2-ил.
Термин "-S-С1-С4-галогеналкил", "-S(O)-С1-С4-галогеналкил" или "-SO2-C1-C4-галогеналкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную группу, в которой термин "С1-С4-галогеналкил" является таким, как определено выше, примерами являются моно-, ди- или три-фторметилсульфанил, моно-, ди- или три-хлорметилсульфанил, моно-, ди- или три-фторэтилсульфанил, моно-, ди- или три-хлорэтилсульфанил, моно-, ди- или три-фторпропилсульфанил, моно-, ди- или три-хлорпропилсульфанил, моно-, ди- или три-фторбутилсульфанил, моно-, ди- или три-хлорбутилсульфанильная группа, или моно-, ди- или три-фторметилсульфинил, моно-, ди- или три-хлорметилсульфинил, моно-, ди- или три-фторэтилсульфинил, моно-, ди- или три-хлорэтилсульфинил, моно-, ди- или три-фторпропилсульфинил, моно-, ди- или три-хлорпропилсульфинил, моно-, ди- или три-фторбутилсульфинил, моно-, ди- или три-хлорбутилсульфинильная группа, или моно-, ди- или три-фторметилсульфонил, моно-, ди- или три-хлорметилсульфонил, моно-, ди- или три-фторэтилсульфонил, моно-, ди- или три-хлорэтилсульфонил, моно-, ди- или три-фторпропилсульфонил, моно-, ди- или три-хлорпропилсульфонил, моно-, ди- или три-фторбутилсульфонил, моно-, ди- или три-хлорбутилсульфонильная группа.
Термин "С1-С4-алкокси" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную группу формулы (C1-C4-алкил)-O-, в которой термин "С1-С4-алкил" является таким, как определено выше, примерами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, или трет-бутоксигруппа, или их изомер.
Термин "С1-С4-галогеналкокси" означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную С1-С4-алкоксигруппу, как определено выше, в которой один или более атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Указанная С1-С4-галогеналкоксигруппа представляет собой, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или пентафторэтокси.
Термин "С2-С4-алкенил" означает линейную или разветвленную моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну двойную связь и которая содержит 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная С2-С4-алкенильная группа представляет собой, например, этенил (или "винил"), проп-2-ен-1-ил (или "аллил"), проп-1-ен-1-ил, бут-3-енил, бут-2-енил, бут-1-енил, проп-1-ен-2-ил (или "изопропенил"), 2-метилпроп-2-енил, 1-метилпроп-2-енил, 2-метилпроп-1-енил или 1-метилпроп-1-енильную группу. В частности, указанная группа представляет собой аллил.
Термин "С2-С4-алкинил" означает линейную моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну тройную связь и которая содержит 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная С2-С4-алкинильная группа представляет собой, например, этинил, проп-1-инил, проп-2-инил (или "пропаргил"), бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил или 1-метилпроп-2-инильную группу. В частности, указанная алкинильная группа представляет собой проп-1-инил или проп-2-инил.
Термин "С3-С6-циклоалкил" означает насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода ("С3-С6-циклоалкил"). Указанная С3-С6-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексильную группу.
Термин "С3-С6-галогенциклоалкил" означает насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, в котором термин "С3-С6-циклоалкил" является таким, как определено выше, и в котором один или более атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора или хлора. Указанная С3-С6-галогенциклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, замещенное одним или двумя атомами фтора или хлора, примерами являются, 1-фтор-циклопропил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, 1-хлорциклопропил, 2-хлорциклопропил, 2,2-дихлорциклопропил, 2,3-дихлорциклопропил, 2-фтор-2-хлорциклопропил и 2-фтор-3-хлорциклопропильная группа.
Термин "бензо-С5-С6-циклоалкил" означает моновалентное бициклическое углеводородное кольцо, где насыщенное моновалентное моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 5 или 6 атомов углерода ("С5-С6-циклоалкил"), аннелируется с фенильным кольцом. Указанная бензо-С5-С6-циклоалкильная группа представляет собой, например, бициклическое углеводородное кольцо, например, индановую (т.е. 2,3-дигидро-1H-инденовую) или тетралиновую (т.е. 1,2,3,4-тетрагидронафталиновую) группу.
Термин "спироциклоалкил" означает насыщенную, моновалентную бициклическую углеводородную группу, в которой указанные два кольца имеют один общий кольцевой атом углерода, и где указанная бициклическая углеводородная группа содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, для указанной спироциклоалкильной группы возможно, что она присоединена к остальной молекуле через любой один из атомов углерода, за исключением указанного спироатома углерода. Указанная спироциклоалкильная группа представляет собой, например, спиро[2.2]пентил, спиро[2.3]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил, спиро[2.6]нонил, спиро[3.3]гептил, спиро[3.4]октил, спиро[3.5]нонил, спиро[3.6]децил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.5]децил, спиро[4.6]ундецил или спиро[5.5]ундецил.
Термин "гетероциклоалкил" означает моноциклический или бициклический, насыщенный или частично насыщенный гетероцикл с общим количеством кольцевых атомов 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 ("4-10-членная гетероциклоалкильная" группа), в частности 4, 5 или 6 кольцевых атомов ("4-6-членная гетероциклоалкильная" группа), который содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из серии N, О и S, для указанной гетероциклоалкильной группы возможно, что она присоединена к остальной молекуле через любой один из атомов углерода или, если он имеется, через атом азота.
Указанная гетероциклоалкильная группа, не ограничиваясь ими, может представлять собой 4-членное кольцо, такое как азетидинил, оксетанил или тиетанил, например; или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, оксоланил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, 1,1-диоксидотиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил, 1,3-тиазолидинил или 1,2,4-триазолидинил, например; или 6-членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил или 1,2-оксазинанил, например; или 7-членное кольцо, такое как азепанил, 1,4-диазепанил или 1,4-оксазепанил, например; или бициклическое 7-членное кольцо, такое как 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан, например; или бициклическое 8-членное кольцо, такое как 5,6-дигидро-4Н-фуро[2,3-с]пиррол или 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, например; или бициклическое 9-членное кольцо, такое как октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин, 1,3-дигидроизоиндол, 2,3-дигидроиндол или 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонан, например; или бициклическое 10-членное кольцо, такое как декагидрохинолин или 3,4-дигидроизохинолин, например.
Термин "гетероспироциклоалкил" означает бициклический насыщенный гетероцикл с общим количеством кольцевых атомов 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в котором указанные два кольца имеют общий кольцевой атом углерода, при этом "гетероспироциклоалкил" содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из соединений: N, О, S; для указанной гетероспироциклоалкильной группы возможно, что она присоединена к остальной молекуле через любой один из атомов углерода, за исключением спироатома углерода, или, если он имеется, атом азота.
Указанная гетероспироциклоалкильная группа представляет собой, например, азаспиро[2.3]гексил, азаспиро[3.3]гептил, оксаазаспиро[3.3]гептил, тиаазаспиро[3.3]гептил, оксаспиро[3.3]гептил, оксазаспиро[5.3]нонил, оксазаспиро[4.3]октил, оксаазаспиро[2.5]октил, азаспиро[4.5]децил, оксазаспиро[5.5]ундецил, диазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[4.3]октил, азаспиро[5.5]ундецил или один из дополнительных гомологических каркасов, таких как спиро[3.4]-, спиро[4.4]-, спиро[2.4]-, спиро[2.5]-, спиро[2.6]-, спиро[3.5]-, спиро[3.6]-, спиро[4.5]- и спиро[4.6]-.
Термин "6- или 10-членный арил" означает моновалентное, моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 6 или 10 кольцевых атомов углерода, примерами являются фенильная или нафтильная группа.
Термин "гетероарил" означает моновалентное, моноциклическое, бициклическое или трициклическое ароматическое кольцо, содержащее 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов ("5-10-членную гетероарильную" группу), в частности 5 или 6 кольцевых атомов ("5-6-членную гетероарильную» группу), которая содержит по меньшей мере один кольцо гетероатом и необязательно один, два или три дополнительных кольцевых гетероатомов из серии: N, О и/или S, и которое присоединено через кольцевой атом углерода или необязательно через кольцевой атом азота (если позволяет валентность).
Указанная гетероарильная группа может представлять собой 5-членную гетероарильную группу, такую как, например, тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил или тетразолил; или 6-членную гетероарильную группу, такую как, например, пиридинил, дигидропиридинил, пиридазинил, пиримидинил, тетрагидропиримидинил, пиразинил или триазинил.
Термин "гетероциклил" означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из гетероциклоалкила и гетероарила. В частности, термин "4-6-членный гетероциклил" означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила.
В целом и если не указано иное, указанные гетероарильные или гетероариленовые группы включают все их возможные изомерные формы, например таутомеры и позиционные изомеры относительно места присоединения к остальной молекуле. Таким образом, в качестве некоторых иллюстративных неограниченных примеров, термин "пиридинил" включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; или термин "тиенил" включает тиен-2-ил и тиен-3-ил.
Термин "С1-С4", используемый в настоящем тексте, например, в контексте определения терминов "С1-С4-алкил", "С1-С4-галогеналкил", "С1-С4-гидроксиалкил", "С1-С4-алкокси" или "С1-С4-галогеналкокси" означает алкильную группу, содержащую конечное число атомов углерода от 1 до 4, то есть 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
Дополнительно, в контексте настоящего описания термин "С3-С6", используемый в настоящем тексте, например, в контексте определения терминов "С3-С6-циклоалкил" или "С3-С6-галогенциклоалкил", означает циклоалкильную группу, содержащую конечное число атомов углерода от 3 до 6, то есть 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Когда приведен диапазон значений, указанный диапазон охватывает каждое значение и поддиапазон внутри указанного диапазона.
Например:
"С1-С4" охватывает C1, С2, С3, С4, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2-С4, С2-С3, и С3-С4;
"С2-С6" охватывает С2, С3, С4, C5, С6, С2-С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5, и C5-C6,
"С3-С4" охватывает С3, С4, и С3-С4;
"С3-С10" охватывает С3, С4, С5, С6, С7, C8, С9, С10, С3-С10, С3-С9, С3-C8, С3-С7, С3-С6, С3-C5, С3-С4, С4-С10, С4-С9, C4-C8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, C5-С10, C5-C9, C5-C8, С5-С7, C5-C6, С6-С10, C6-9, C6-C8, С6-С7, С7-С10, С7-С9, C7-C8, C8-С10, C8-С9 и С9-С10;
"С3-C8" охватывает С3, С4, С5, С6, С7, C8, С3-C8, С3-С7, С3-С6, С3-С5, С3-С4, C4-C8, С4-С7, C4-C6, С4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 и C7-C8;
"C3-C6" охватывает С3, С4, С5, С6, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5, и С5-С6;
"C4-C8" охватывает С4, С5, C6, С7, C8, С4-С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, C5-C8, С5-С7, C5-C6, C6-C8, С6-С7 и С7-С8;
"С4-С7" охватывает С4, С5, C6, С7, С4-С7, C4-C6, С4-С5, С5-С7, C5-C6 и С6-С7;
"С4-С6" охватывает С4, С5, C6, С4-С6, С4-С5 и C5-C6;
"C5-С10" охватывает C5, С6, С7, C8, С9, С10, C5-С10, С5-С9, C5-C8, С5-С7, C5-C6, C6-10, С6-С9, C6-C8, C6-7, С7-С10, С7-С9, C7-C8, C8-С10, C8-C9 и C9-C10;
"C6-10" охватывает С6, С7, C8, С9, С10, С6-С10, C6-C9, C6-C8, С6-С7, С7-С10, С7-С9, C7-C8, C8-С10, C8-С9 и С9-С10.
В контексте настоящего описания термин "уходящая группа" означает атом или группу атомов, которая вытесняется в ходе химической реакции в виде стабильных соединений, забирая с собой электроны их химических связей. В частности, такая уходящая группа выбрана из группы, содержащей: галогенид, в частности, фторид, хлорид, бромид или иодид, (метилсульфонил)окси, [(трифторметил)сульфонил]окси, [(нонафторбутил)сульфонил]окси, (фенилсульфонил)окси, [(4-метилфенил)сульфонил]окси, [(4-бромфенил)сульфонил]окси, [(4-нитрофенил)сульфонил]окси, [(2-нитрофенил)сульфонил]окси, [(4-изопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триизопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]окси, [(4-трет-бутилфенил)сульфонил]окси и [(4-метоксифенил)сульфонил]окси.
Оксозаместитель в контексте настоящего изобретения означает атом кислорода, который связан с атомом углерода посредством двойной связи.
Соединения общей формулы (I) могут существовать в виде изотопных вариантов. Таким образом, настоящее изобретение включает один или более изотопных вариантов соединений общей формулы (I), в частности дейтерийсодержащих соединений общей формулы (I).
Термин «изотопный вариант» соединения или реагента определяется как соединение, демонстрирующее неестественную долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.
Термин «изотопный вариант соединения общей формулы (I)» определен как соединение общей формулы (I), демонстрирующее неестественную долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.
Выражение «неестественная доля» означает долю такого изотопа, которая выше, чем его естественное содержание. Природные изотопы, которые будут применяться в этом контексте, описаны в “Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
Примеры таких изотопов включают стабильные и радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 11C, 13С, 14С, 15N, 17O, 18O, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I и 131I, соответственно.
В отношении лечения и/или предотвращения расстройств, указанных в настоящем документе, изотопный вариант(ы) соединений общей формулы (I) предпочтительно содержит дейтерий («дейтерийсодержащие соединения общей формулы (I)»). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), в которые включены один или более радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14С, применимы, например, в исследованиях распределения лекарственных средств и/или субстратов в ткани. Эти изотопы особенно предпочтительны по причине простоты их включения и обнаружения. Изотопы, излучающие позитроны, такие как 18F или 11С, могут быть включены в соединение общей формулы (I). Эти изотопные варианты соединений общей формулы (I) являются подходящими для применения для визуализации in vivo. Дейтерийсодержащие и 13С-содержащие соединения общей формулы (I) можно применять в масс-спектрометрических анализах в контексте доклинических или клинических исследований.
Изотопные варианты соединений общей формулы (I), как правило, могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники, такими как описано на схемах и/или в примерах в настоящем документе, путем замены реагента изотопным вариантом указанного реагента, предпочтительно дейтерийсодержащим реагентом. В зависимости от желаемых участков дейтерирования, в некоторых случаях дейтерий из D2O может быть включен либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые пригодны для синтеза таких соединений. Дейтериевый газ также является подходящим реагентом для включения дейтерия в молекулы. Каталитическое дейтерирование олефиновых и ацетиленовых связей является быстрым путем для включения дейтерия. Металлические катализаторы (т.е. Pd, Pt и Rh) в присутствии газа дейтерия могут быть использованы для непосредственного обмена дейтерия на водород в функциональных группах, содержащих углеводороды. Различные дейтерированные реагенты и синтетические строительные блоки коммерчески доступны от таких компаний, как, например, C/D/N Isotopes, Квебек, Канада; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Андовер, Массачусетс, США; и CombiPhos Catalysts, Inc., Принстон, Нью-Джерси, США.
Термин "дейтерийсодержащее соединение общей формулы (I)" определяется как соединение общей формулы (I), в котором один или более атомов водорода заменены одним или более атомами дейтерия, и в котором содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) выше, чем естественное содержание дейтерия, которое составляет примерно 0,015%. В частности, в дейтерийсодержащем соединении общей формулы (I) избыток дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) составляет более 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%, предпочтительно более 90%, 95%, 96% или 97%, еще более предпочтительно более 98% или 99% в указанном положении (положениях). Понятно, что содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении не зависит от содержания дейтерия в другом дейтерированном положении (положениях).
Селективное включение одного или более атомов дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменить физико-химические свойства (например, кислотность [С.L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 4490], основность [С.L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 9641], липофильность [В. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) и/или метаболический профиль молекулы и может приводить к изменениям в соотношении исходного соединения к метаболитам или в количестве образующихся метаболитов. Такие изменения могут приводить к определенным терапевтическим преимуществам и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Сообщалось о снижении скорости метаболизма и метаболических переключений, при которых изменяется соотношение метаболитов (А.Е. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Эти изменения в воздействии исходного лекарственного средства и метаболитов могут иметь важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности дейтерийсодержащего соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замена дейтерия уменьшает или устраняет образование нежелательного или токсичного метаболита и усиливает образование желаемого метаболита (примерами являются невирапин: А.М. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; эфавиренц: A.E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). В других случаях основным эффектом дейтерирования является снижение скорости системного клиренса. В результате увеличивается биологический период полувыведения соединения. Потенциальные клинические преимущества включают способность поддерживать аналогичное системное воздействие при снижении пиковых уровней и повышении минимальных уровней. Это может привести к снижению побочных эффектов и повышению эффективности, в зависимости от фармакокинетических/ фармакодинамических отношений для конкретного соединения. ML-337 (C.J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) и Оданакатиб (K. Kassahun et al., WO 2012/112363) являются примерами для этого эффекта дейтерирования. Сообщалось также о других случаях, в которых снижение скорости метаболизма приводит к увеличению экспозиции препарата без изменения скорости системного клиренса (примерами являются рофекоксиб: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; телапревир: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Дейтерированные лекарственные препараты, демонстрирующие этот эффект, могут иметь сниженные требования к дозированию (например, меньшее количество доз или меньшая дозировка для достижения желаемого эффекта) и/или могут вызывать более низкие метаболические нагрузки.
Соединение общей формулы (I) может иметь несколько потенциальных участков атаки метаболизма. Для оптимизации вышеописанного влияния на физико-химические свойства и метаболический профиль могут быть выбраны дейтерийсодержащие соединения общей формулы (I), имеющие определенную картину одного или более дейтериево-водородных обменов. В частности, атом(ы) дейтерия дейтерийсодержащего соединения(соединений) общей формулы (I) присоединены) к атому углерода и/или расположен(ы) в тех положениях соединения общей формулы (I), которые являются сайтами атаки для метаболизирующих ферментов, таких как, например, цитохром Р450.
В тех случаях, когда в настоящем описании используется множественное число в отношении соединений, солей, полиморфов, гидратов, сольватов и тому подобного, это означает также одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или тому подобное.
Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" подразумевается соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до подходящей степени чистоты из реакционной смеси и внесение в состав эффективного терапевтического агента.
Соединения согласно настоящему изобретению необязательно содержат один или более центров асимметрии в зависимости от расположения и природы различных желаемых заместителей. Возможно, что один или более асимметричных атомов углерода присутствует в (R) или (S) конфигурации, что может привести к образованию рацемических смесей в случае одного центра асимметрии и в диастереомерных смесей в случае нескольких центров асимметрии. В некоторых случаях возможно, что асимметрия также присутствует из-за ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, примыкающей к двум замещенным ароматическим кольцам указанных соединений.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые вызывают более желательную биологическую активность. Отделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или диастереомерные смеси соединений согласно настоящему изобретению также входят в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть осуществлены с помощью стандартных методик, известных в данной области техники.
Предпочтительными изомерами являются те, которые проявляют более желательную биологическую активность. Эти отделенные, чистые или частично очищенные изомеры или рацемические смеси соединений согласно настоящему изобретению также входят в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть осуществлены с помощью стандартных методик, известных в данной области техники.
Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с традиционными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислоты. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основании их физических и/или химических различий способами, известными в данной области техники, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. Затем оптически активные основания или кислоты высвобождаются из выделенных диастереомерных солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает использование хиральной хроматографии (например, колонки для ВЭЖХ с использованием хиральной фазы) с обычной дериватизацией или без нее, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров. Подходящие колонки для ВЭЖХ с использованием хиральной фазы являются коммерчески доступными, примерами являются колонки, изготовленные компанией Daicel, например, Chiracel OD и Chiracel OJ, среди многих других, все из которых можно выбрать рутинным образом. Также могут быть применены ферментативные разделения с дериватизацией или без нее. Оптически активные соединения согласно настоящему изобретению также могут быть получены путем хирального синтеза с использованием оптически активных исходных материалов.
Чтобы отличить различные типы изомеров друг от друга, делается ссылка на Раздел Е Правил IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных стереоизомеров или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например, (R)- или (S)-изомеров, в любом соотношении. Выделение одного стереоизомера, например одного энантиомера или одного диастереомера, соединения согласно настоящему изобретению достигается любым подходящим способом в данной области техники, таким как, например, хроматография, особенно хиральная хроматография.
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных таутомеров или в виде любой смеси указанных таутомеров в любом соотношении.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде N-оксидов, которые определены тем, что по меньшей мере один азот из соединений согласно настоящему изобретению окисляется. Настоящее изобретение включает все такие возможные N-оксиды.
Настоящее изобретение также охватывает подходящие формы соединений согласно настоящему изобретению, такие как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли и/или сопреципитаты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, причем соединения согласно настоящему изобретению содержат полярные растворители, в частности, воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например, гидрата, геми-, (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты, соответственно, возможны. Настоящее изобретение включает все такие гидраты или сольваты.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например в виде свободного основания, или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттер-иона, или существовать в форме соли. Указанная соль может представлять собой любую соль, либо органическую, либо неорганическую аддитивную соль, в частности, любую фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую аддитивную соль, которая обычно используется в фармации или которая используется, например, для выделения или очистки соединений согласно настоящему изобретению.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли присоединения неорганической или органической кислоты соединения согласно настоящему изобретению. Например, см. S.М. Berge, et al. «Фармацевтические соли», J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может представлять собой, например, кислотно-аддитивную соль соединения согласно настоящему изобретению, содержащего атом азота, в цепи или в кольце, например, которая является достаточно основной, такой как кислотно-аддитивная соль с неорганической кислотой, или «минеральной кислотой», такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, сульфаминовая, пиросерная, фосфорная или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)-бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памовая, пектиновая, 3-фенилпропионовая, пивалиновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, например, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая или тиоциановая кислота.
Кроме того, другая подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения согласно настоящему изобретению, которая является достаточно кислой, представляет собой соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция, магния или стронция, или соль алюминия или цинка, или соль аммония, полученную из аммиака или из органического первичного, вторичного или третичного амина, содержащего от 1 до 20 атомов углерода, такого как этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, 1,2-этилендиамин, N-метилпиперидин, N-метилглюкамин, N,N-диметилглюкамин, N-этилглюкамин, 1,6-гександиамин, глюкозамин, саркозин, серинол, 2-амино-1,3-пропандиол, 3-амино-1,2-пропандиол, 4-амино-1,2,3-бутантриол или соль с четвертичным ионом аммония, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, таким как тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил)аммоний, тетра(н-бутил)аммоний, N-бензил-N,N,N-триметиламмоний, холин или бензалконий.
Специалистам в данной области техники будет также понятно, что соли присоединения кислоты для заявленных соединений могут быть получены путем взаимодействия соединений с соответствующей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. В качестве альтернативы, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений согласно настоящему изобретению получают путем взаимодействия соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим основанием различными известными способами.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных солей или в виде любой смеси указанных солей в любом соотношении.
В настоящем тексте, в частности в экспериментальном разделе, для синтеза промежуточных продуктов и примеров согласно настоящему изобретению, когда соединение упоминается как солевая форма с соответствующим основанием или кислотой, точный стехиометрический состав указанной солевой формы, полученный с помощью соответствующего способа получения и/или очистки, в большинстве случаев неизвестен.
Если не указано иное, добавки к химическим названиям или структурным формулам, относящиеся к солям, таким как «гидрохлорид», «трифторацетат», «натриевая соль» или «х HCl», «х CF3COOH», «х Na+», например, означают солевую форму, стехиометрия которой не указана.
Это относится аналогично к случаям, в которых были получены промежуточные продукты синтеза или их типовые соединения или соли, с помощью описанных способов получения и/или очистки, в виде сольватов, таких как гидраты, с (если он определен) неизвестным стехиометрическим составом.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы соединений согласно настоящему изобретению, либо в виде одиночного полиморфа, либо в виде смеси более чем одного полиморфа, в любом соотношении.
Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно изобретению. Термин «пролекарства» в настоящем описании обозначает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но во время их пребывания в организме превращаются (например, метаболически или гидролитически) в соединения согласно настоящему изобретению.
В соответствии со вторым вариантом реализации первого аспекта, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), представленной выше, в которой:
А представляет собой А1 или А2,
о равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, -S(O)-С1-С4-галогеналкила и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Rp выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,
X, Y независимо выбраны из группы, состоящей из CR7R8, О, S и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8, или
X, Y совместно образуют кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -С(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- и -SO2-O-,
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -СНО, -ОН, C1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-галогенциклоалкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С4-алкенила, С3-С4-алкинила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкила, циано-С1-С4-алкила, -NH-С1-С4-алкила, -N(С1-C4-алкила)2, NH2-С1-С4-алкила-, С1-C4-алкил-NH-C1-C4-алкила-, (С1-С4-алкил)2N-C1-C4-алкила-, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-галогеналкил-С(O)-, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси-С(O)-, бензилокси-С(О)-, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил-С(O)-, -SO2-С1-С4-алкила и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
фенил-С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(С1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15,-S(O)R15, -SO2R15;
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила, С3-С6-циклоалкенила, С2-С4-алкинила или фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH(C(O)-С1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)(C(O)-С1-C4-алкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-C4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, C1-C4-алкила, С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(С1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)-, C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-С1-С4-алкила-, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-С1-C4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R3 представляет собой водород или С1-С4-алкил,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, предпочтительно водорода и галогена, более предпочтительно фтора и хлора,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-C4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, фтора, C1-C4-алкила и С1-С4-алкокси, R8 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, фтора, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, или R7 и R8 совместно образуют оксогруппу (=O),
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и С1-С4-алкокси,
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,
R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,
R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из
водорода, -ОН, -NH2, -NH(С1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкокси;
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, -N(С1-С4-алкил)-(-С(O)-С1-С4-алкила), C1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(С1-C4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-C4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-C4-алкила, -SO2-С1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(С1-C4-алкила), -C(O)-N(С1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-C4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -S-С1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбран из группы, состоящей из
-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2;
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(С1-C4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(С1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-C4-алкила, -S-С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-C4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(С1-C4-алкила)2, С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-C1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R15 выбран из группы, состоящей из
водорода;
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-C4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(С1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -S-С1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(С1-C4-алкила), -C(O)-N(С1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, S-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой:
Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, -СНО, нитро, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкокси, циано-С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH-SO2-(С1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-С4-алкил])(C1-С4-алкила), (C1-С4-алкоксиимино)-С1-С4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-O-(C1-C4-алкила), -СН2-NH(С1-С4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклилом, который сам необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-S-(С1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(С1-C4-алкила), -CH2-SO2-(С1-С4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(С1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(С1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(С1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z1 и Z2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z3, Z4 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, СНО, нитро, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, С1-С4-алкокси-С(O)-, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-С4-алкил])(С1-С4-алкила), (С1-С4-алкоксиимино)-С1-С4-алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -СН2-O-(С1-С4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклоалкилом, который сам необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-С4-алкила), -S-(С1-С4-алкила), -S(O)-(С1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(С1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(С1-C4-алкила), -CONH(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(С1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z2 и Z3 совместно с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z1, Z4 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, СНО, нитро, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкокси, циано-С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-С4-алкил])(C1-С4-алкила), (С1-С4-алкоксиимино)-С1-С4-алкила, 4-6 -членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклоалкилом, который сам необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(С1-С4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(С1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)
в которой:
Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)
в которой:
Z10, Z11 и Z12 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)
в которой:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-CO-C1-C4-алкила и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы, состоящей из 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членных гетероарилов, содержащих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо присоединено к пиридиновому кольцу, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -S-С1-C4-алкила, -S(O)-С1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)
в которой:
Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)
в которой:
Т1-Т4 независимо выбраны из группы, состоящей из N, О, S, C-Z21 и N-Z22, где не более одного из Т1-Т4 представляет собой О, не более одного из Т1-Т4 представляет собой S, не более одного из Т1-Т4 представляет собой N-Z22, и где
каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и
каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)
в которой:
U1-U4 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более трех из U1-U4 представляют собой N, и где
каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
где, когда Y представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7, R8, R10 и R11 не представляет собой -ОН, и где, когда X представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7 и R8 не представляет собой -ОН,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В соответствии с третьим вариантом реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), представленной выше, в которой:
А представляет собой А1 или А2,
о равен 0, 1 или 2,
R выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и С1-С4-алкокси, циано, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Rp выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,
X, Y независимо выбраны из группы, состоящей из CR7R8, О, S и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8,
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С4-алкенила, С3-С4-алкинила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкила, циано-С1-С4-алкила,
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(С1-C4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15,-S(O)R15, -SO2R15;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, С2-С4-алкенила, C1-C4-циклоалкенила, С2-С4-алкинила или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, C1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(С1-C4-алкила), -C(O)-N(С1-C4-алкила)2, С1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-C4-алкила)2, -NH(С(O)-С1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкил)(С(O)-С1-С4-алкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(С1-C4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, C1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2 и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R3 представляет собой водород или С1-С4-алкила,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, предпочтительно водород и галоген, более предпочтительно фтор и хлор,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
R8 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
или R7 и R8 совместно образуют оксогруппу (=O),
R9 представляет собой C1-C4-алкил,
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,
R11 представляет собой водород,
R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из
водорода, -NH(-С(O)-С1-С4-алкила), C1-C4-алкокси;
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, C1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(С1-С4-алкил)-(-С(O)-С1-С4-алкила), C1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбран из группы, состоящей из
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила; и
гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
R15 выбран из группы, состоящей из
водорода;
С1-С4-алкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой:
Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-С4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), S-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z1 и Z2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z3, Z4 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-C4-алкокси, С1-С4-алкокси-С(O)-, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z2 и Z3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z1, Z4, и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В соответствии с четвертым вариантом реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), представленной выше, в которой:
А представляет собой А1 или А2,
о равен 0, 1 или 2,
R выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,
Rp выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила,
X выбран из группы, состоящей из CR7R8, О, S и N-R9,
Y представляет собой CR7R8 или О,
R1 представляет собой водород или С1-С4-алкил,
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена, -С(O)-N(С1-С4-алкила)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15,-S(O)R15, -SO2R15;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, С2-С4-алкенила или С3-С6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкокси-С(O)- и -C(O)-NH2, С1-С4-алкокси, -NH2, -N(С1-C4-алкила)2, -N(С1-С4-алкил)(С(O)-С1-С4-алкила); и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, C1-C4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)-, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-С1-С4-алкила-, С1-C4-алкокси-С1-С4-алкила-, -NH2, -N(C1-C4-алкила)2 и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R3 представляет собой водород или С1-С4-алкил,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, предпочтительно водорода и галогена, более предпочтительно фтора и хлора,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
R8 выбран из группы, состоящей из водород и С1-С4-алкила,
или R7 и R8 совместно образуют оксогруппу (=O),
R9 представляет собой С1-С4-алкил,
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН и C1-C4-алкила,
R11 представляет собой водород,
R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из
водорода, -NH(-C(O)-С1-C4-алкила), C1-C4-алкокси;
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(С1-C4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила, C1-C4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -N(С1-C4-алкила)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;
гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси;
фенила и бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбран из группы, состоящей из
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и С3-С6-циклоалкил; и
4-10-членного гетероциклоалкила,
R15 выбран из группы, состоящей из
водорода;
С1-С4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН и -СООН; и
6-членного гетероарила,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой:
Z1 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена
Z2 и Z4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(С1-С4-алкил) S-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и а 4- to 6-членный гетероциклоалкила и
Z3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -N(С1-С4-алкила)2, или
Z1 и Z2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо,
Z3 и Z5 представляют собой водород и
Z4 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкокси-С(O)-,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В соответствии с пятым вариантом реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), представленной выше, в которой:
А выбран из группы, состоящей из
R1 представляет собой водород или метил,
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, хлора, иода, -C(O)-N(CH3)2,
-NR12R13;
-OR14;
-SR15,-S(O)R15, -SO2R15;
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, этенила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, циано, этокси-С(О)-, -C(O)-NH2, метокси, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C(O)CH3); и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, оксетана, пирролидина, тетрагидрофурана, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидроиндола, 1,3-дигидроизоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, тиофена, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,3,4-тетразола, пиридина, дигидропиридина, пиримидина, тетрагидропиримидина, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, -ОН, оксо, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, метила, метил-С(О)-, дифторметила, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси и NH2, предпочтительно водорода, фтора и хлора,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила, метокси и трифторметила,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила и метокси,
R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из
водорода, -NH(-С(O)-метила), метокси;
метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-метила, метила, метокси, циклопропила, -NH2, NMe2, S-метила, S(O)-метила, SO2-метила и (EtO)2Р(=O)-;
гетероциклил-метила, гетероциклил-этила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пирролидина, морфолина, пиразола, имидазола, 1, 2, 4-оксадиазола, пиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -ОН, оксо и метила;
фенила;
2,3-дигидро-1Н-индена и
моно циклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из оксетана, тиетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -ОН, оксо, метила;
R14 выбран из группы, состоящей из
метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, метила, метокси и циклопентила; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и тетрагидропирана,
R15 выбран из группы, состоящей из
метила и этила, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ОН и -СООН; и
пиридина,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой:
Z1 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, трифторметила и метокси,
Z2 и Z4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe, (2,2,2-трифторэтил)сульфанила и морфолинила, и
Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и -NMe2,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В соответствии с шестым вариантом реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), представленной выше, в которой:
А выбран из группы, состоящей из
R1 представляет собой водород или метил,
R2 выбран из группы, состоящей из
хлора, иода, -C(O)-N(CH3)2,
-NR12R13;
-OR14;
-SR15,-S(O)R15, -SO2R15;
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, этенила, пропенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, циано, этокси-С(О)-, -C(O)-NH2, метокси, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C(O)CH3); и
моно циклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, оксетана, пирролидина, тетрагидрофурана, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидроиндола, 1,3-дигидроизоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, тиофена, имидазола, пиразола, 1,2,3-триазола, 1,2,3,4-тетразола, пиридина, дигидропиридина, пиримидина, тетрагидропиримидина, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, оксо, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, метила, метил-С(О)-, дифторметила, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила, предпочтительно водорода, фтора и хлора,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, -ОН, циано, метила, трифторметокси и NH2,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила и метокси,
R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из
водорода, -NH(-С(O)-метила), метокси;
метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-метила, метила, метокси, циклопропила, -NH2, -NMe2, SO2-метил и (EtO)2Р(=O)-;
гетероциклил-метила, гетероциклил-этила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пирролидина, пиразола, имидазола, 1, 2, 4-оксадиазола, морфолина, пиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из оксо и метила;
фенила;
2,3-дигидро-1H-индена и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из оксетана, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола;
R14 выбран из группы, состоящей из
метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, метила, метокси и циклопентила; и
моно циклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и тетрагидропирана,
R15 выбран из группы, состоящей из
метила и этила, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ОН и -СООН; и
пиридина,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой:
Z1 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и трифторметила,
Z2 и Z4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe, (2,2,2-трифторэтил)сульфанила и морфолинила, и
Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и -NMe2,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В соответствии с седьмым вариантом реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), представленной выше, в которой:
А выбран из группы, состоящей из
R1 представляет собой водород или метил,
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, (2-амино-2-оксоэтил)амино, (2-аминоэтил)амино, (2-гидроксиэтил)амино, гидроксиметила, метоксиметила, 2-гидроксиэтила, (2-гидроксиэтил)окси, (2-метокси-2-оксоэтил)амино, (3-метокси-3-оксопропил)-метиламино, (2-метоксиэтил)(метил)амино, (2-метоксиэтил)амино, (2-метоксиэтил)окси, (2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ила, 2-(трифторметил)морфолин-4-ила, (2S)-2-метилморфолин-4-ила, 2,2-дифторэтил(метил)амино, (3,3,3-трифторпропил)амино, (3-метоксибензил)окси, (3rac,4rac)-3-амино-4-фторпирролидин-1-ила, (3S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, (карбоксиэтил)амино, (циклопентилметил)окси, (пиридин-2-илметил)амино, (rac)-3-гидроксипирролидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил]амино, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила, 1,2-оксазолидин-2-ила, 1H-1,2,3-триазол-1-ила, 1H-имидазол-1-ила, 1H-пиразол-1-ила, 1H-пиразол-4-ила, 2,2-диметилморфолин-4-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 2,4-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-1-ила, 2-амино-2-оксоэтила, 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 1H-тетразол-5-ила, 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ила, 3,3-дифторазетидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 3-фторазетидин-1-ила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3-метилазетидин-1-ила, 3-оксопиразолидин-1-ила, 1 -(дифторметил)-1H-пиразол-4-ила, 4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ила, 1-метил-пиперидин-4-ила, 4-фторпиперидин-1-ила, 4,4-дифторпиперидин-1-ила, 4-оксоимидазолидин-1-ила, амино, анилино, азетидин-1-ила, бензил(метил)амино, хлора, иода, цианометила, циклобутил(метил)амино, циклопентилокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопропил(этил)амино, циклопропил(метил)амино, циклопропиламино, диэтиламино, диметиламино, диметиламинокарбонила, аминометила, 2-аминоэтила, (диметиламино)метила, 2-(диметиламино)этила, этенила, этила, этиламино, этилокси, этилсульфанила, этилсульфинила, этилсульфонила, изопропила, изопропилокси, метоксиамино, метила, метил(2,2,2-трифторэтил)амино, оксетан-3-илметиламино, метил(оксетан-3-ил)амино, метиламино, метилокси, метилсульфанила, морфолин-4-ила, морфолин-4-иламино, нитрилометила, проп-1-ен-2-ила, пропила, пропиламино, пиридин-4-илоксетан-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидропиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси, 3-тиенила и тиоморфолин-4-ила,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, -ОН, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси и NH2, предпочтительно водорода, фтора и хлора,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, -ОН, циано, метила, метокси и трифторметила,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила и метокси,
Q выбран из группы, состоящей из фенила, 2,5-бис(трифторметил)фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,3-дихлор-5-цианофенила, 2,3-дихлор-5-гидроксифенила, 2,3-дифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,6-трифтор-3-метоксифенила, 2,4-дифтор-3-гидроксифенила, 2,4-дифтор-3-метоксифенила, 2,5-дихлорфенила, 2-хлор-5-цианофенила, 2-хлор-5-метилфенила, 2,5-дифтор-4-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-хлор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2-хлорфенила, 3,5-дифторпиридин-4-ила, 2-хлор-3-фторпиридин-4-ила, 2-фтор-5-метилфенила, 3-фтор-5-метилфенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 5-фтор-2-(трифторметил)фенила, 3-циано-5-метилфенила, 3-(трифторметил)фенила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,4,5-трифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,4-дифтор-2-метоксифенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дихлор-4-(диметиламино)фенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3,5-дифторфенила, 4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенила, 2,5-диметилфенила, 3,5-диметилфенила, 3-трет-бутил-5-метилфенила, 5-трет-бутил-2-хлор-3-метилфенила, 3-хлор-2-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-хлор-2-метилфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 2-метил-5-(трифторметил)фенила, 3-хлор-5-(трифторметил)фенила, 3-хлор-5-этилфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-хлор-5-метоксифенила, 3-хлор-5-метилфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-2-метил фенил а, 3-фтор-4-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 4-фтор-3-метоксифенила, 5-хлор-2,4-дифторфенила, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фторфенила, 5-хлор-2-метоксифенила, 5-фтор-2-метилфенила, 5-фтор-2-метоксифенила, 3,5-диэтилфенила, 2-хлор-3,5-диэтилфенила, 3-хлор-2-тиенила, 4-хлор-2-тиенила, 5-хлор-2-тиенила, 2,5-дихлор-3-тиенила, 5-фтор-2-тиенила, 5-циано-2-тиенила, 5-циано-4-метил-2-тиенила, 5-метил-2-тиенила, 2,5-диметил-3-тиенила, 5-(трифторметил)-2-тиенила, 3-трет-бутил-5-фторфенила и 3-трет-бутил-5-хлорфенила
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В соответствии с восьмым вариантом реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), представленной выше, в которой:
А представляет собой A3 или А4
о равен 0 или 1,
R выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,
Rp выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,
X выбран из группы, состоящей из CR7R8, О, S и N-R9,
Y представляет собой CR7R8 или О,
R1 представляет собой водород или С1-С4-алкила,
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена, -С(O)-N(С1-С4-алкила)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15,-S(O)R15, -SO2R15;
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила или С3-С6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкокси-С(O)- и -C(O)-NH2 С1-С4-алкокси, -NH2, -N(С1-С4-алкила, -N(С1-С4-алкил)(С(O)-С1-С4-алкила) и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, С1-C4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-С1-С4-алкила-, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2 и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R3 представляет собой водород или С1-С4-алкил,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, NH2, предпочтительно водорода и галогена, более предпочтительно фтора и хлора,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
R8 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
или R7 и R8 совместно образуют оксогруппу (=O),
R9 представляет собой С1-С4-алкил,
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН и С1-С4-алкила,
R11 представляет собой водород,
R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из
водорода, -NH(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкокси;
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-гетероциклил-С1-С4-алкила, где указанный гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и С1-С4-алкокси;
фенила и бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, циано, С1-С4 -алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбран из группы, состоящей из
С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и С3-С6-циклоалкила; и
4-10-членного гетероциклоалкила,
R15 выбран из группы, состоящей из
водорода;
С1-С4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН и -СООН; и
6-членного гетероарила,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой:
Z1 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Z2 и Z4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(С1-С4-алкила), S-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-6-членного гетероциклоалкила, и
Z3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -N(С1-C4-алкила)2, или
Z1 и Z2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо,
Z3 и Z5 представляют собой водород и
Z4 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкокси-С(O)-, или представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)
в которой:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH-CO-С1-С4-алкила и моно циклических гетероциклов, выбранных из группы, состоящей из 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо присоединено к пиридиновому кольцу, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)
в которой:
Z17, Z18 и Z19 представляют собой водород и
Z20 представляет собой галоген, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)
в которой:
Т1 - Т4 независимо выбраны из группы, состоящей из N, О, S, C-Z21 и N-Z22, где не более одного из Т1 - Т4 представляет собой О, не более одного из Т1 - Т4 представляет собой S, не более одного из Т1 - Т4 представляет собой N-Z22, и где
каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, и
каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)
в которой:
U1 - U4 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более трех из U1 - U4 представляют собой N, и где
каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Дополнительные варианты реализации первого аспекта настоящего изобретения:
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
А представляет собой А1 или А2,
о равен 0, 1 или 2,
R выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, циано, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Rp выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,
X, Y независимо выбраны из группы, состоящей из CR7R8, О, S и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
R8 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
или R7 и R8 совместно образуют оксогруппу (=O),
R9 представляет собой С1-С4-алкил,
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси и
R11 представляет собой водород,
где, когда Y представляет собой О, S или N-R9, R10 не представляет собой -ОН или С1-С4-алкокси,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли его, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
А представляет собой А1 или А2,
о равен 0, 1 или 2,
R выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, циано, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Rp представляет собой водород,
X, Y независимо выбраны из группы, состоящей из CR7R8, О, и S,
где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
R8 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
или R7 и R8 совместно образуют оксогруппу (=O),
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси и
R11 представляет собой водород,
где, когда Y представляет собой О, S или N-R9, R10 не представляет собой -ОН,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
А представляет собой А1 или А2,
о равен 0 или 1,
R выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,
Rp выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,
X выбран из группы, состоящей из CR7R8, О, S и N-R9,
Y представляет собой CR7R8 или О,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
R8 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
или R7 и R8 совместно образуют оксогруппу (=O),
R9 представляет собой С1-С4-алкил,
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН и С1-С4-алкила, и
R11 представляет собой водород,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
А представляет собой А1 или А2,
о равен 0 или 1,
R выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,
Rp представляет собой водород,
X выбран из группы, состоящей из CR7R8, О и S,
Y представляет собой CR7R8 или О,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
R8 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,
или R7 и R8 совместно образуют оксогруппу (=O),
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН и С1-С4-алкила и
R11 представляет собой водород,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение covers соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
А выбран из группы, состоящей из
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
А выбран из группы, состоящей из
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
Rp представляет собой водород или С1-С4-алкил, предпочтительно метил,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, (2-амино-2-оксоэтил)амино, (2-аминоэтил)амино, (2-гидроксиэтил)амино, гидроксиметила, метоксиметила, 2-гидроксиэтила, (2-гидроксиэтил)окси, (2-метокси-2-оксоэтил)амино, (3-метокси-3-оксопропил)-метиламино, (2-метоксиэтил)(метил)амино, (2-метоксиэтил)амино, (2-метоксиэтил)окси, (2R, 6 S)-2,6-д иметилморфол ин-4-ила, 2-(трифторметил)морфо лин-4-ила, (2S)-2-метилморфолин-4-ила, 2,2-дифторэтил(метил)амино, (3,3,3-трифторпропил)амино, (3-метоксибензил)окси, (3rac,4rac)-3-амино-4-фторпирролидин-1-ила, (3S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, (карбоксиэтил)амино, (циклопентилметил)окси, (пиридин-2-илметил)амино, (гас)-3-гидроксипирролидин- 1-ила, [2-(диметиламино)этил]амино, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила, 1,2-оксазолидин-2-ила, 1H-1,2,3-триазол- 1-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 2,2-диметилморфолин-4-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 2,4-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-1-ила, 2-амино-2-оксоэтила, 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 1Н-тетрагол-5-ила, 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ила, 3,3-дифторазетидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 3-фторазетидин-1-ила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3-метилазетидин-1-ила, 3-оксопиразолидин-1-ила, 1-(дифтор метил)-1Н-пиразол-4-ила, 4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ила, 1-метил-пиперидин-4-ила, 4-фторпиперидин-1-ила, 4,4-дифторпиперидин-1-ила, 4-оксоимидазолидин-1-ила, амино, анилино, азетидин-1-ила, бензил(метил)амино, хлор, иод, цианометила, циклобутил(метил)амино, циклопентилокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопропил(этил)амино, циклопропил(метил)амино, циклопропиламино, диэтиламино, диметиламино, диметиламинокарбонила, аминометила, 2-аминоэтила, (диметиламино)метила, 2-(диметиламино)этила, этенила, этила, этиламино, этилокси, этилсульфанила, этилсульфинила, этилсульфонила, изопропила, изопропилокси, метоксиамино, метила, метил(2,2,2-трифторэтил)амино, оксетан-3-илметиламино, метил(оксетан-3-ил)амино, метиламино, метилокси, метилсульфанила, морфолин-4-ила, морфолин-4-иламино, нитрилометила, проп-1-ен-2-ила, пропила, пропиламино, пиридин-4-илоксетан-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидропиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси, 3-тиенил и тиоморфолин-4-ила,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ила, 3,3-дифторазетидин-1-ила, 3-фторазетидин-1-ила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3-метилазетидин-1-ила, азетидин-1-ила, диметиламино, изопропила, метила и морфолин-4-ила,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
R3 представляет собой водород или С1-С4-алкил, предпочтительно метил,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, предпочтительно хлора и фтора, -ОН, циано, С1-С4-алкила, предпочтительно метила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, предпочтительно трифторметила, С1-С4-алкокси, предпочтительно метокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, предпочтительно трифторметокси, и NH2,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, предпочтительно хлора и фтора, -ОН, циано, С1-С4-алкила, предпочтительно метила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, предпочтительно трифторметила, С1-С4-алкокси, предпочтительно метокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, предпочтительно хлора и фтора, -ОН, циано, С1-С4-алкила, предпочтительно метила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, предпочтительно метокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой:
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой:
Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(С1-С4-алкила), -S(O)-(C1-С4-алкила), -SO2-(С1-С4-алкила),), -S-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z1 и Z2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z3, Z4 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С(O)-, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z2 и Z3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо и
Z1, Z4, и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
или в формуле (Q1)
Z1 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена
Z2 и Z4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, С1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(С1-C4-алкила), S-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-6-членного гетероциклоалкила и
Z3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -N(С1-С4-алкила)2, или
Z1 и Z2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо,
Z3 и Z5 представляют собой водород и
Z4 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкокси-С(O)-,
или
Z1 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и трифторметила,
Z2 и Z4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe, (2,2,2-трифторэтил)сульфанила и морфолинила, и
Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и -NMe2.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения в формуле (I), определенной в любых вариантах реализации выше, Q может иметь одно из следующих значений:
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)
в которой:
Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2; или
Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)
в которой:
Z10, Z11 и Z12 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2; или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)
в которой:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH-CO-С1-С4-алкила и моно циклических гетероциклов, выбранных из группы, состоящей из 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членных гетероарилов, содержащих по меньшей мере один атом азота, через который указанное гетероарильное кольцо присоединено к пиридиновому кольцу, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
или в формуле (Q4)
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH-CO-С1-С4-алкила и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы, состоящей из 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членных гетероарилов, содержащих по меньшей мере один атом азота, через который указанное гетероарильное кольцо присоединено к пиридиновому кольцу, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(С1-С4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
или
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, этокси, изопропокси, гидроксиметила, NH2, -NHMe -NMe2, -NH-C(O)-Me, морфолинила; или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)
в которой:
Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2,
или в формуле (Q5)
Z17, Z18 и Z19 представляют собой водород и
Z20 представляет собой галоген;
или
Z17, Z18 и Z19 представляют собой водород и
Z20 представляет собой фтор, хлор; или
представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)
в которой:
Т1 - Т4 независимо выбраны из группы, состоящей из N, О, S, C-Z21 и N-Z22, где не более одного из Т1 - Т4 представляет собой О, не более одного из Т1 - Т4 представляет собой S, не более одного из Т1 - Т4 представляет собой N-Z22, и где
каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, и
каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алко кси-С1-С4 -алкила,
или в формуле (Q6)
Т1 - Т4 независимо выбраны из группы, состоящей из N, О, S, C-Z21 и N-Z22, где не более одного из Т1 - Т4 представляет собой О, не более одного из Т1 - Т4 представляет собой S, не более одного из Т1 - Т4 представляет собой N-Z22, и где
каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, и
каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С3-С6-циклоалкила, C1-С4-алкокси-C1-С4-алкила,
или
Q выбран из группы, состоящей из
в которых:
каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси, и
Z22 представляет собой водород, метил; или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q7),
в которой:
U1 - U4 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более трех U1 - U4 представляют собой N, и где
каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси;
или в формуле (Q7)
U1 - U4 независимо выбраны из группы, состоящей из N и GZ23, где не более трех U1 - U4 представляют собой N, и где
каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси;
или
Q выбран из группы, состоящей из
в которой:
каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой
Q выбран из группы, состоящей из фенила, 2,5-бис(трифторметил)фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,3-дихлор-5-цианофенила, 2,3-дихлор-5-гидроксифенила, 2,3-дифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,6-трифтор-3-метоксифенила, 2,4-дифтор-3-гидроксифенила, 2,4-дифтор-3-метоксифенила, 2,5-дихлорфенила, 2-хлор-5-цианофенила, 2-хлор-5-метилфенила, 2,5-дифтор-4-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-хлор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2-хлорфенила, 3,5-дифторпиридин-4-ила, 2-хлор-3-фторпиридин-4-ила, 2-фтор-5-метилфенила, 3-фтор-5-метилфенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 5-фтор-2-(трифторметил)фенила, 3-циано-5-метилфенила, 3-(трифторметилу)фенила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,4,5-трифторфенил, 3,4-дихлорфенила, 3,4-дифтор-2-метоксифенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дихлор-4-(диметиламино)фенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3,5-дифторфенила, 4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенила, 2,5-диметилфенила, 3,5-диметилфенила, 3-трет-бутил-5-метилфенила, 5-трет-бутил-2-хлор-3-метилфенила, 3-хлор-2-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-хлор-2-метил фенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 2-метил-5-(трифторметил)фенила, 3-хлор-5-(трифторметил)фенила, 3-хлор-5-этилфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-хлор-5-метоксифенила, 3-хлор-5-метилфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-2-метилфенила, 3-фтор-4-метоксифенила, 3-фтор-5-метил фенила, 4-фтор-3-метоксифенила, 5-хлор-2,4-дифторфенила, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фторфенила, 5-хлор-2-метоксифенила, 5-фтор-2-метилфенила, 5-фтор-2-метоксифенила, 3,5-диэтилфенила, 2-хлор-3,5-диэтилфенила, 3-хлор-2-тиенила, 4-хлор-2-тиенила, 5-хлор-2-тиенила, 2,5-дихлор-3-тиенила, 5-фтор-2-тиенила, 5-циано-2-тиенила, 5-циано-4-метил-2-тиенила, 5-метил-2-тиенила, 2,5-диметил-3-тиенила, 5-(трифторметил)-2-тиенила, 3-трет-бутил-5-фторфенила и 3-трет-бутил-5-хлорфенила.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой
Q выбран из группы, состоящей из 2,3,5-трифторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3-трет-бутил-5-фторфенила и 3-трет-бутил-5-хлорфенила.
В соответствии с настоящим изобретением наиболее предпочтительно, что в соединениях формулы (I), представленной выше
Q представлет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1), как определено в любом месте настоящего документа.
В дополнительном варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленной выше, в которой
А представляет собой A3 или А4
где
Rp выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила; предпочтительно водорода,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли его, и их смеси.
В конкретном другом варианте реализации первого аспекта настоящее изобретение охватывает комбинации двух или более из вышеупомянутых вариантов реализации под заголовком «дополнительные варианты реализации первого аспекта настоящего изобретения».
Настоящее изобретение относится к любой подкомбинации в любом варианте реализации или аспекте настоящего изобретения соединений общей формулы (I), представленной выше.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которые описаны в разделе «Примеры» настоящего текста ниже.
Соединения согласно изобретению общей формулы (I) могут быть получены согласно схемам 1-2, показанным в экспериментальной части настоящего изобретения (Общие методики). Описанные схемы и процедуры иллюстрируют пути синтеза соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и не предназначены для ограничения. Специалисту в данной области техники ясно, что порядок преобразований, приведенный на схемах 1-2, может быть изменен различными способами. Таким образом, порядок преобразований, приведенный на этих схемах, не является ограничивающим. Кроме того, взаимное превращение любого из заместителей, Q, A, R1, R2, R3, R4, R5 или R6 может быть достигнуто до и/или после приведенных в качестве примера превращений. Эти модификации могут представлять собой, например, введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлизацию, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области техники. Эти преобразования включают преобразования по введению функциональных групп, которые обеспечивают дальнейшее взаимное преобразование заместителей. Соответствующие защитные группы и их введение и расщепление хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). Конкретные примеры описаны в последующих пунктах.
Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к способам получения соединений общей формулы (I), определенных выше, где указанные способы включают стадию обеспечения взаимодействия промежуточного соединения общей формулы 1С:
где A, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I), как определено выше, и Hal представляет собой галоген, в частности хлор и бром, с соединением общей формулы 1D:
в которой каждый R может быть по отдельности Н или Me, или оба R представляют собой пинаколат,
с получением соединения общей формулы (I):
где A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Q являются такими, как определено выше,
и затем необязательного превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот.
Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые являются подходящими для получения соединений общей формулы (I), представленных выше.
В частности, изобретения охватывают промежуточные соединения общей формулы 1А:
в которой
R2 является таким, как определено для соединения общей формулы (I), представленной выше,
R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I), представленной выше, и
HAL представляет собой бром или хлор,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Кроме того, изобретения охватывают промежуточные соединения общей формулы 1С:
в которой
A, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) выше, и
HAL представляет собой бром или хлор,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В частности, изобретения охватывают промежуточные соединения общей формулы 1С, представленной ниже, предпочтительно формулы 1С-1 - 1С-9 согласно нижеприведенной таблице 2.
В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение относится к применению указанных промежуточных соединений для получения соединения общей формулы (I), как определено выше.
Настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, описанным в разделе «Примеры» настоящего текста ниже.
Соединения общей формулы (I) настоящего изобретения могут быть превращены в любую соль, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, любым способом, известным специалисту в данной области техники. Аналогичным образом, любая соль соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть превращена в свободное соединение любым способом, известным специалисту в данной области техники.
Соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению демонстрируют ценный фармакологический спектр действия, который невозможно было предсказать. Было неожиданно обнаружено, что соединения по настоящему изобретению эффективно взаимодействуют со Slo-1, и поэтому возможно, что указанные соединения можно применять для лечения или предотвращения заболеваний, предпочтительно инфекций, вызванных гельминтами, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных гельминтами, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, у людей и животных.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для регулирования, лечения и/или предотвращения инфекций, вызванных гельминтами, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных гельминтами. Этот способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, количества соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира, которое является эффективным для лечения расстройства.
В альтернативном аспекте указанный способ включает введение птицам, а именно содержащимся в клетках птицам или, в частности, сельскохозяйственным, нуждающимся в этом, количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которое эффективно для лечения указанного расстройства.
В частности, в области ветеринарии соединения согласно настоящему изобретению являются подходящими, с благоприятной токсичностью у теплокровных животных, для борьбы с паразитами, в частности гельминтами, которые встречаются в животноводстве и при содержании животных у скота, при разведении животных, в зоопарках, у лабораторных, экспериментальных и домашних животных. Они активны против всех или конкретных стадий развития паразитов, в частности гельминтов.
Сельскохозяйственный скот включает, например, млекопитающих, таких как овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, северные олени, лани и, в частности, крупный рогатый скот и свиньи; или птицу, такую как индейки, утки, гуси и, в частности, куры; или рыбу или ракообразных, например, в аквакультуре.
К домашним животным относятся, например, млекопитающие, такие как хомяки, морские свинки, крысы, мыши, шиншиллы, хорьки или, в частности, собаки, кошки; птицы клеточного содержания; рептилии; земноводные или аквариумные рыбы.
В настоящем изобретении также предложены способы лечения инфекций, вызванных гельминтами, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных гельминтами, более конкретно, желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Эти расстройства были хорошо охарактеризованы у животных, и их можно лечить путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.
Термин «лечить» или «лечение», как используется в настоящем тексте, используется традиционно, например, для управления или ухода за субъектом с целью борьбы, снижения, уменьшения, облегчения, улучшения состояния, вызванного заболеванием или расстройством, таким как нематодная инфекция. В частности, и особенно в области здоровья животных или ветеринарии, термин «проведение лечения» или «лечение» включает профилактическое, метафилактическое или терапевтическое лечение.
Гельминты, патогенные для человека или животных, включают, например, акантоцефалы, нематоды, пентастомы и платигельминты (например, моногении, цестоды и трематоды).
Иллюстративные гельминты включают, но не ограничиваются ими:
Моногенеи (Monogenea): например: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.
Ленточные черви (Cestodes): из порядка Pseudophyllidea, например: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.
из порядка Cyclophyllida, например: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.
Трематоды: из класса Digenea, например: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp.Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.
Нематоды: из отряда Trichinellida, например: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.
из отряда Tylenchida, например: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.
из отряда Rhabditina, например: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Omithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.
из отряда Spirurida, например: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxyuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.
Acantocephala: из порядка Oligacanthorhynchida, например: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; из отряда Moniliformida, например: Moniliformis spp.
из отряда Polymorphida, например: Filicollis spp.; из отряда Echinorhynchida, например: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.
Pentastoma: из порядка Porocephalida, например: Linguatula spp.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы, в частности, в терапии и предотвращении, т.е. в профилактике, инфекций, вызванных гельминтами, в частности, желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных гельминтами, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
С помощью соединений согласно настоящему изобретению для борьбы с паразитами животных, в частности гельминтами, предполагается уменьшить или предотвратить заболеваемость, летальность и снижение производительности (в случае мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и тому подобного), чтобы сделать более экономичным и простым содержание животных и обеспечить животным большее благополучие.
Термин «регулирование» или «борьба», используемый в настоящем документе в отношении области здоровья животных, означает, что соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными для снижения частоты появления соответствующего паразита у животного, инфицированного такими паразитами, до безвредных уровней. Более конкретно, термин «регулирование» («борьба»), используемый в настоящем документе, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для уничтожения соответствующего паразита, ингибирования его роста или ингибирования его пролиферации.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), описанные выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения при лечении или предотвращении заболеваний, в частности инфекций, вызванных гельминтами, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных гельминтами, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Фармацевтическую активность соединений согласно изобретению можно объяснить их взаимодействием с ионным каналом Slo-1.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), описанных выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности, их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для лечения или предотвращения заболеваний, в частности, инфекций, вызванных гельминтами, особенно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных гельминтами, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), описанных выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности, их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, в способе лечения или предотвращения заболеваний, в частности, инфекций, вызванных гельминтами, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных гельминтами, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении раскрыто применение соединения общей формулы (I), описанного выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности, его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для получения фармацевтической композиции, предпочтительно лекарственного средства, для предотвращения или лечения заболеваний, в частности, инфекций, вызванных гельминтами, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных гельминтами, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, в частности, инфекций, вызванных гельминтами, в частности, желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных гельминтами, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, с использованием эффективного количества соединения общей формулы (I), как описано выше, или стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и их солей, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), описанные выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве агента против эндопаразитов.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), описанные выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве противогельминтного агента, в частности для применения в качестве нематоцидного агента, платигельминтицидного агента, акантоцефалицидного агента или пентастомицидного агента.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности, к ветеринарному составу, содержащему соединение общей формулы (I), описанное выше, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват, соль, в частности фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и одно или более вспомогательных веществ), в частности, к одному или более фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам. Для получения таких фармацевтических композиций в подходящих лекарственных формах могут быть использованы обычные способы.
В соответствии с дополнительным аспектом в настоящем изобретении раскрыт способ получения фармацевтической композиции, в частности, ветеринарного состава, включающий стадию смешивания соединения общей формулы (I), как описано выше, или стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата, его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, или их смеси с одним или более вспомогательными веществами), в частности одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, в частности, инфекций, вызванных гельминтами, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных гельминтами, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, с применением фармацевтической композиции, в частности, ветеринарного состава, содержащего эффективное количество соединения общей формулы (I), описанного выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности, его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу регулирования инфекций, вызванных гельминтами, у людей и/или животных путем введения эффективного против гельминтов количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), определенного в любом месте настоящего документа, человеку или животному, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, в частности, к ветеринарным составам, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением, как правило, вместе с одним или более фармацевтически подходящими вспомогательными веществами, и к их применению для вышеуказанных целей.
Соединения согласно изобретению могут обладать системной и/или местной активностью. Для этой цели их можно вводить подходящим образом, например, пероральным, парентеральным, легочным, назальным, сублингвальным, лингвальным, буккальным, ректальным, вагинальным, дермальным, трансдермальным, конъюнктивальным путем, через уши или в виде имплантата или стента. Такое введение можно осуществлять профилактически, метафилактически или терапевтически.
Для этих способов введения соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в подходящих формах введения.
Для перорального введения вносить соединения согласно настоящему изобретению в состав лекарственных форм, известных в данной области техники, которые быстро и/или модифицированным образом доставляют соединения согласно настоящему изобретению, такие как, например, таблетки (таблетки без покрытия или таблетки с покрытием, например, с энтеросолюбильными покрытиями или покрытиями с контролируемым высвобождением, которые растворяются с задержкой или являются нерастворимыми), перорально распадающиеся таблетки, пленки/пластины, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, жевательные пластины (например, мягкие жевательные пластины), порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы. В указанные лекарственные формы можно включать соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизованной и/или растворенной форме.
Парентеральное введение может быть осуществлено с исключением этапа абсорбции (например, внутривенного, внутриартериального, внутрисердечного, внутрипозвоночного или внутрипоясничного) или с включением абсорбции (например, внутримышечной, подкожной, внутрикожной, чрескожной или внутрибрюшинной). Формы введения, подходящие для парентерального введения, представляют собой, среди прочего, препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Соединения согласно примерам, которые подходят для других способов введения, представляют собой фармацевтические формы для ингаляции [среди прочего, порошковые ингаляторы, небулайзеры], назальные капли, назальные растворы, назальные спреи; таблетки/пленки/вафли/капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения; суппозитории; глазные капли, глазные мази, глазные ванны, глазные вставки, ушные капли, ушные спреи, ушные порошки, средства для промывки ушей, ушные тампоны; вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые микстуры), липофильные суспензии, эмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (такие как, например, пластыри), молоко, пасты, пены, средства для точечного нанесения (spot ons), присыпки, импланты или стенты.
Соединения согласно изобретению могут быть включены в указанные формы введения. Это может быть осуществлено способом, по существу известным, путем смешивания с фармацевтически подходящими вспомогательными веществами. Фармацевтически подходящие вспомогательные вещества включают, помимо прочего,
• наполнители и носители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (такая как, например, Avicel®), лактоза, маннит, крахмал, фосфат кальция (такой как, например, Di-Cafos®)),
• мазевые основы (например, вазелин (petroleum jelly), парафины, триглицериды, воски, шерстяной воск, восковые спирты, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоли),
• основы для суппозиториев (например, полиэтиленгликоли, масло какао, твердый жир),
• растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, жирные масла триглицеридов средней длины цепи, жидкие полиэтиленгликоли, парафины),
• поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, диспергаторы или увлажнители (например, додецилсульфат натрия), лецитин, фосфолипиды, жирные спирты (такие как, например, Lanette®), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (такие как, например, Span®), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (такие как, например, Tween®), глицериды полноксиэтиленжирных кислот (такие как, например, Cremophor®), сложные эфиры полиоксиэтиленжирных кислот, простые эфиры полиоксиэтиленжирных спиртов, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, полоксамеры (такие как, например, Pluronic®),
• буферы, кислоты и основания (например, фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, хлористоводородная кислота, раствор гидроксида натрия, карбонат аммония, трометамол, триэтаноламин),
• агенты для придания изотоничности (например, глюкоза, хлорид натрия),
• адсорбенты (например, высокодисперсные диоксиды кремния),
• агенты, повышающие вязкость, гелеобразователи, загустители и/или связующие вещества (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты (такие как, например, Carbopol®); альгинаты, желатин),
• разрыхлители (например, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу-натрий, натрий крахмал гликолят (такой как, например, Explotab®), перекрестно-связанный поливинилпирролидон, кроскармеллозу-натрий (такой как, например, AcDiSol®)),
• регуляторы текучести, смазывающие вещества, скользящие агенты и вещества, способствующие извлечению из формы (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, высокодисперсные диоксиды кремния (такие как, например, Aerosil®)),
• материалы для нанесения покрытий (например, сахар, шеллак) и пленкообразователи для пленок или диффузионных мембран, которые растворяются быстро или модифицированно (например, поливинилпирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®),
• материалы капсул (например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза),
• синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты (такие как, например, Eudragit®), поливинилпирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловые спирты, поливинилацетаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блоксополимеры),
• пластификаторы (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат),
• усилители проникновения,
• стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, аскорбат натрия, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат),
• консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, тиомерсал, бензалкония хлорид, хлоргексидина ацетат, натрия бензоат),
• красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа, диоксид титана),
• ароматизаторы, подсластители, агенты для маскирования вкуса и/или запаха.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, как правило, вместе с одним или более фармацевтически подходящими вспомогательными веществами, и к их применению согласно настоящему изобретению.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает фармацевтические комбинации, в частности лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один или более дополнительных активных ингредиентов, в частности, для лечения и/или предотвращения эндо- и/или эктопаразитической инфекции.
Термин «эндопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области техники, и относится, в частности, к гельминтам. Термин «эктопаразит» в настоящем изобретении используется в том смысле, который известен специалистам в данной области техники, и относится, в частности, к членистоногим, в частности, насекомым или акаридам.
В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, в частности к ветеринарной комбинации, которая содержит:
• один или более первых активных ингредиентов, в частности, соединения общей формулы (I), как определено выше, и
• один или более дополнительных активных ингредиентов, в частности, один или более эндо- и/или эктопаразитицидов.
Термин «комбинация» в настоящем изобретении используется в том смысле, который известен специалистам в данной области техники, причем указанная комбинация может представлять собой фиксированную комбинацию, нефиксированную комбинацию или набор деталей.
Термин «фиксированная комбинация» в настоящем изобретении используется в известном специалистам в данной области техники смысле и определен как комбинация, в которой, например, первый активный ингредиент, такой как одно или более соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и дополнительный активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной дозе или в одном отдельном объекте. Одним из примеров «фиксированной комбинации» является фармацевтическая композиция, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, например, в составе. Другим примером «фиксированной комбинации» является фармацевтическая комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в одной единице, не находясь в смеси.
Термин «нефиксированная комбинация» или «набор деталей» в настоящем изобретении используется в известном специалистам в данной области техники смысле и определен как комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора деталей является комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют отдельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора деталей можно вводить отдельно, последовательно, одновременно, параллельно или в хронологическом порядке.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в качестве единственного фармацевтического агента или в комбинации с одним или более другими фармацевтически активными ингредиентами, если комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Настоящее изобретение также охватывает такие фармацевтические комбинации. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно комбинировать с известными эктопаразитицидами и/или эндопаразитицидами.
Другие или дополнительные активные ингредиенты, указанные в настоящем документе под их общими названиями, известны и описаны, например, в Руководстве по пестицидам ('The Pesticide Manual" 16th Ed., British Crop Protection Council 2012), или их можно найти в Интернете (например, http://www.alanwood.net/pesticides). Классификация основана на действующей системе классификации способов действия IRAC на момент подачи настоящей патентной заявки.
Примеры эктопаразитицидов и/или эндопаразитицидов представляют собой инсектициды, акарициды и нематоциды и включают, в частности:
(1) ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ), такие как, например, карбаматы, например, аланикарб, алдикарб, бендиокарб, бенфуракарб, бутокарбоксим, бутоксикарбоксим, карбарил, карбофуран, карбосульфан, этиофенкарб, фенобукарб, форметанат, фуратиокарб, изопрокарб, метиокарб, метомил, метолкарб, оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб, тиофанокс, триазамат, триметакарб, ХМС и ксилилкарб; или органофосфаты, например, ацефат, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, кадусафос, хлорэтоксифос, хлорфенвинфос, хлормефос, хлорпирифос-метил, кумафос, цианофос, деметон-S-метил, диазинон, дихлорвос/DDVP, дикротофос, диметоат, диметилвинфос, дисульфотон, EPN, этион, этопрофос, фамфур, фенамифос, фенитротион, фентион, фостиазат, гептенофос, имициафос, изофенфос, изопропил-O-(метоксиаминотиофосфорил)салицилат, изоксатион, малатион, мекарбам, метамидофос, метидатион, мевинфос, монокротофос, налед, ометоат, оксидеметон-метил, паратион-метил, фентоат, форат, фозалон, фосмет, фосфамидон, фоксим, пиримифос-метил, профенофос, пропетамфос, протиофос, пираклофос, пиридафентион, хинальфос, сульфотеп, тебупиримфос, темефос, тербуфос, тетрахлорвинфос, тиометон, триазофос, трихлорфон и вамидотион.
(2) Блокаторы хлоридных каналов, управляемые ГАМК, такие как, например, циклодиенорганохлорины, например, хлордан и эндосульфан или фенилпиразолы (фипролы), например, этипрол и фипронил.
(3) Модуляторы натриевых каналов, такие как, например, пиретроиды, например, акринатрин, аллетрин, d-цис-транс-аллетрин, d-транс-аллетрин, бифентрин, биоаллетрин, биоаллетрин s-циклопентенильный изомер, биоресметрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, гамма-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин [(1R)-транс-изомер], дельтаметрин, эмпентрин [(EZ)-(1R)-изомер], эсфенвалерат, этофенпрокс, фенпропатрин, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, тау-флувалинат, халфенпрокс, имипротрин, кадетрин, момфлуоротрин, перметрин, фенотрин [(1R)-транс-изомер], праллетрин, пиретрины (пиретрум), резметрин, силафлуофен, тефлутрин, тетраметрин, тетраметрин [(1H)-изомер)], тралометрин и трансфлутрин или ДДТ или метоксихлор.
(4) Конкурентные модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), такие как, например, неоникотиноиды, например, ацетамиприд, клотианидин, динотефуран, имидаклоприд, нитенпирам, тиаклоприд и тиаметоксам или никотин или сульфоксафлор или флупирадифурон.
(5) Аллостерические модуляторы никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), такие как, например, спинозины, например, спинеторам и спиносад.
(6) Аллостерические модуляторы хлоридных каналов с глутаматными воротами (GluCl), такие как, например, авермектины/милбемицины, например, абамектин, эмамектин бензоат, лепимектин и милбемектин.
(7) Миметики ювенильного гормона, такие как, например, аналоги ювенильного гормона, например, гидропрен, кинопрен и метопрен или феноксикарб или пирипроксифен.
(9) Модуляторы хордотонических органов, такие как, например, пиметрозин или флоникамид.
(10) Ингибиторы роста клещей, такие как, например, клофентезин, гекситиазокс и дифловидазин или этоксазол.
(12) Ингибиторы митохондриальной АТФ-синтазы, такие как разрушители АТФ, такие как, например, диафентиурон или оловоорганические соединения, например, азоциклотин, цигексатин и фенбутатин-оксид или пропаргит или тетрадифон.
(13) Разобщители окислительного фосфорилирования путем нарушения градиента протонов, такие как, например, хлорфенапир, DNOC и сульфурамид.
(14) Б локаторы каналов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, такие как, например, бенсультап, картап гидрохлорид, тиоцилам и тиосультап-натрий.
(15) Ингибиторы биосинтеза хитина, тип 0, такие как, например, бистрифлурон, хлорфлуазурон, дифлубензурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, новалурон, новифлумурон, тефлубензурон и трифлумурон.
(16) Ингибиторы биосинтеза хитина, тип 1, например, бупрофезин.
(17) Нарушитель линьки (в частности, для Diptera, т.е. двукрылых), такой как, например, циромазин.
(18) Агонисты рецептора экдизона, такие как, например, хромафенозид, галофенозид, метоксифенозид и тебуфенозид.
(19) Агонисты рецептора октопамина, такие как, например, амитраз.
(20) Ингибиторы переноса электронов митохондриального комплекса III, такие как, например, гидрометилнон, или ацехиноцил, или флуакрипирим.
(21) Ингибиторы переноса электронов митохондриального комплекса I, такие как, например, ингибиторы из группы акарицидов METI, например, феназакин, фенпироксимат, пиримидифен, пиридабен, тебуфенпирад и толфенпирад или ротенон (Derris).
(22) Потенциал-зависимые блокаторы натриевых каналов, зависящие от напряжения, такие как, например, индоксакарб или метафлумизон.
(23) Ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы, такие как, например, производные тетроников и тетраминовой кислоты, например, спиродиклофен, спиромезифен и спиротетрамат.
(25) Ингибиторы переноса электронов митохондриального комплекса II, такие как, например, бета-кетонитр ильные производные, например, циенопирафен и цифлуметофен и карбоксанилиды, такие как, например, пифлубумид.
(28) модуляторы рецепторов рианодина, такие как, например, диамиды, например, хлорантранилипрол, циантранилипрол и флубендиамид, другие активные ингредиенты, такие как, например, афидопиропен, афоксоланер, азадирахтин, бенклотиаз, бензоксимат, бифеназат, брофланилид, бромпропилат, хинометионат, хлоропраллетрин, криолит, цикланилипрол, циклоксаприд, цигалодиамид, дикломезотиаз, дикофол, эпсилон-метофлутрин, эпсилон-момфлутрин, флометохин, флуазаиндолизин, флуенсульфон, флуфенерим, флуфеноксистробин, флуфипрол, флугексафон, флуопирам, флураланер, флуксаметамид, фуфенозид, Гвадипир, гептафлутрин, имидаклотиз, ипродион, каппа-бифентрин, каппа-тефлутрин, лотиланер, меперфлутрин, пайхонгдинг, пиридалил, пирифлухиназон, пириминостробин, спиробудиклофен, тетраметилфлутрин, тетранилипрол, тетрахлорантранилипрол, тиоксазафен, тиофлуоксимат, трифлумезопирим и йодометан; и кроме того, препараты на основе Bacillus firmus (1-1582, BioNeem, Votivo), а также следующие соединения: 1-{2-фтор-4-метил-5-[(2,2,2-трифторэтил)сульфинил]фенил}-3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-амин (известный из WO 2006/043635) (С AS 885026-50-6), {1'-[(2Е)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]-5-фторспиро[индол-3,4'-пиперидин]-1(2Н)-ил}(2-хлорпиридин-4-ил)метанон (известный из WO 2003/106457) (CAS 637360-23-7), 2-хлор-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]пиперидин-4-ил}-4-(трифторметил)фенил]изоникотинамид (известный из WO 2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-хлор-2,6-диметил фенил)-8-метокси-2-оксо-1,8-диазаспиро [4.5] дец-3-ен-4-илэтилкарбонат (известный из ЕР2642626) (CAS 1440516-42-6), 4-(бут-2-ин-1-илокси)-6-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-фторпиримидин (известный из WO 2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (известный из JP 2010/018586) (CAS 1204776-60-2), N-[(2Е)-1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]пиридин-2(1Н)-илиден]-2,2,2-трифторацетамид (известный из WO 2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-1,1,1-трифторпропан-2-он (известный из WO 2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(бензилкарбамоил)-4-хлорфенил]-1-метил-3-(пентафторэтил)-4-(трифторметил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-бром-4-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-(метилкарбамоил)фенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)пиразол-3-карбоксамид (известный из CN 103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)-бензамид, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(транс-оксидо-3-тиетанил)-бензамид и 4-[(5S)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-1H-(уис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид (известный из WO 2013/050317A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]-пропанамид, (+)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]-пропанамид и (-)-N-хлор-1-(3-пиридинил)-1H/-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]-пропанамид (известный из WO 2013/162715 А2, WO 2013/162716 А2, US 2014/0213448A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-хлор-2-пропен-1-ил]амино]-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-[(трифторметил)сульфинил]-1H-пиразол-3-карбонитрил (известный из CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)тиоксометил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид, (Людайбенжиаксуан (Liudaibenjiaxuanan), известный из CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-хлор-2-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-6-метилфенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(фторметокси)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2012/034403 А1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-хлор-6-метилфенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-дихлор-4-[(3,3-дихлор-2-пропен-1-ил)окси]фенокси]пропокси]-2-метокси-6-(трифторметил)-пиримидин (известен из CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2Е)-и 2(Z)-2-[2-(4-цианофенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден]-N-[4-(дифторметокси)фенил]-гидразинкарбоксамид (известен из CN 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); сложный эфир 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметил-4-(1H-бензимидазол-2-ил)фенилциклопропанкарбоновой кислоты (известный из CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); метиловый эфир (4aS)-7-хлор-2,5-дигидро-2-[[(метоксикарбонил)[4-[(трифторметил)тио]фенил]амино]карбонил]-индено[1,2-е][1,3,4]оксадиазин-4а(3H)-карбоновой кислоты (известный из CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-дезокси-3-O-этил-2,4-ди-С-метил-, 1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-пентафторэтокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]карбамат]-α-L-маннопираноза (известная из US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 1253850-56-4), (8-анты)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 933798-27-7), (8-анти)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло [3.2.1] октан (известный из WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8), N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-пропанамид (известный из WO 2015/058021 A, WO 2015/058028 A) (CAS 1477919-27-9), N-[4-(аминотиоксометил)-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7), 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-[[4-(трифторметил)фенил]метокси]-пиримидин (известный из WO 2013/115391 A1) (CAS 1449021-97), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]дек-3-ен-2-он (известный из WO 2010/066780 A1, WO 2011/151146 A1) (CAS 1229023-34-0), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-8-метокси-1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион (известный из WO 2014/187846 A1) (CAS 1638765-58-8), этиловый эфир 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-8-метокси-1-метил-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил-карбоновой кислоты (известный из WO 2010/066780 A1, WO 2011151146 A1) (CAS 1229023-00-0), N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1H)-пиридинилиден]-2,2,2-трифторацетамид (известный из DE 3639877 A1, WO 2012029672 A1) (CAS 1363400-41-2), [N(E)]-N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1Н)-пиридинилиден]-2,2,2-трифторацетамид (известный из WO 2016005276A1) (CAS 1689566-03-7), [N(Z)]-N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1Н)-пиридиниден]-2,2,2-трифторацетамид, (CAS 1702305-40-5), 3-эндо-3-[2-пропокси-4-(трифторметил)фенокси]-9-[[5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси]-9-азабицикло[3.3.1]нонан (известный из WO 2011/105506 A1, WO 2016/133011 A1) (CAS 1332838-17-1).
Активные ингредиенты с неизвестным или неспецифическим способом действия, например, фентрифанил, феноксакрим, циклопрен, хлорбензилат, хлордимеформ, флубензимин, дицикланил, амидофлумет, хинометионат, триаратен, клотиазобен, тетрасул, олеат калия, нефть (petroleum), метоксадиазон, госсиплюр, флутензин, бромпропилат, криолит.
Активные ингредиенты из других классов, например, бутакарб, диметилан, клоэтокарб, фосфокарб, пиримифос (-этил), паратион (-этил), метакрифос, изопропил-о-салицилат, трихлорфон, сульпрофос, пропафос, себуфос, пиридатион, протоат, дихлофентион, деметон-S-метилсульфон, изазофос, цианофенфос, диалифос, карбофенотион, аутатиофос, аромфенвинфос (-метил), азинфос (-этил), хлорпирифос (-этил), фосметилан, йодофенфос, диоксабензофос, формотион, фонофос, флупиразофос, фенсульфотион, этримфос;
хлорорганические соединения, например, камфехлор, линдан, гептахлор; или фенилпиразолы, например, ацетопрол, пирафлупрол, пирипрол, ванилипрол, сизапронил; или изоксазолины, например, сароланер, афоксоланер, лотиланер, флураланер;
пиретроиды, например (цис-, транс-), метофлутрин, профлутрин, флуфенпрокс, флуброцитринат, фубфенпрокс, фенфлутрин, протрифенбут, пиресметрин, RU15525, тераллетрин, цис-ресметрин, гептафлутрин, биоэтанометрин, биоперметрин, фенпиритрин, цис-циперметрин, цис-перметрин, клоцитрин, цигалотрин (лямбда-), хловапортрин или галогенированные соединения углерода и водорода (НСН);
неоникотиноиды, например, нитиазищ диклормезотиаз, трифлумезопирим;
макроциклические лактоны, например, немадектин, ивермектин, латидектин, моксидектин, селамектин, эприномектин, дорамектин, эмамектин бензоат; милбемицина оксим;
трипрен, эпофенонан, диофенолан;
Биологические вещества, гормоны или феромоны, например натуральные продукты, например компоненты турингензина, кодлемона или нима;
динитрофенолы, например, динокап, динобутон, бинапакрил;
бензо ил мочевины, например, флуазурон, пенфлурон;
производные амидина, например, хлормебуформ, цимиазол, демидитраз;
Акарициды, действующие в отношении клеща варроа, поражающего пчелиные ульи, например, органические кислоты, например, муравьиная кислота, щавелевая кислота.
Неограничивающие примеры инсектицидов и акарицидов, представляющих особый интерес для применения в отношении здоровья животных, представляют собой и включают, в частности, [т.е. Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4th edition (ISBN 978-3-662-43978-4)]:
Агенты, оказывающие воздействие на управляемые лигандами хлоридные каналы членистоногих: хлордан, гептахлор, эндосульфан. Дильдрин, бромциклен, токсафен, линдан, фипронил, пирипрол, сизапронил, афоксоланер, флураланер, сароланер, лотиланер, флуксаметамид, брофланилид, авермектин, дорамектин, эприномектин, ивермектин, милбемицин, моксидектин, селамектищ
Модуляторы октопаминергических рецепторов членистоногих: амитраз, BTS27271, цимиазол, демидитраз;
Агенты, оказывающие действие на потенциал-управляемые натриевые каналы членистоногих: ДДТ, метоксихлор, метафлумизон, индоксакарб, цинерин I, цинерин II, жасмолин I, жасмолин II, пиретрин I, пиретрин II, аллетрин, альфациперметрин, биоаллетрин, бетацифлутрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, этофенпрокс, фенвалерат, флуцитрин, флуметрин, халфенпрокс, перметрин, фенотрин, резметрин, тау-флувалинат, тетраметрин;
Агенты, оказывающие воздействие на никотиновые холинергические синапсы членистоногих (ацетилхолинэстераза, ацетилхолиновые рецепторы): бромприпилат, бендиокарб, карбарил, метомил, промацил, пропоксур, азаметифос, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кумафос, цитиоат, диазинон, дихлорвос, дикротофос, диметоат, этион, фамфур, фенитротион, фентион, гептенофос, малатион, налед, фосмет, фоксим, фталофос, пропетамфос, темефос, тетрахлорвинфос, трихлорфон, имидаклоприд, нитенпирам, динотефуран, спиносад, спинеторам;
Агенты, оказывающие действие на процессы развития членистоногих: циромазин, дицикланил, дифлубензурон, флуазурон, луфенурон, трифлумурон, феноксикарб, гидропрен, метопрен, пирипроксифен, феноксикарб, гидропрен, S-метопрен, пирипроксифен.
Иллюстративные активные ингредиенты из группы эндопаразитицидов в качестве дополнительного или другого активного ингредиента в настоящем изобретении включают, без ограничения, активные против гельминтов соединения и антипротозойные активные соединения.
Соединения, обладающие противогельминтной активностью, включая, помимо прочего, следующие нематоцидно, трематицидно и/или цестоцидно активные соединения:
из класса макроциклических лактонов, например: эприномектин, абамектин, немадектин, моксидектин, дорамектин, селамектин, лепимектин, латидектин, милбемектин, ивермектин, эмамектин, милбемицин;
из класса бензимидазолов и пробензимидазолов, например: оксибендазол, мебендазол, триклабендазол, тиофанат, парбендазол, оксфендазол, нетобимин, фенбендазол, фебантель, тиабендазол, циклобендазол, камбендазол, альбендазол-сульфоксид, альбендазол, флубендазол;
из класса депсипептидов, предпочтительно циклических депсипетидов, в частности, 24-членных циклических депсипептидов, например: эмодепсид, PF1022A;
из класса тетрагидропиримидинов, например: морантель, пирантель, оксантель;
из класса имидазотиазолов, например: бутамизол, левамизол, тетрамизол;
из класса аминофениламидинов, например: амидантела, деацилированного амидантела (dAMD), трибендимидина;
из класса аминоацетонитрилов, например: монепантел;
из класса парахерквамидов, например: парахерквамид, дерквантель;
из класса салициланилидов, например: трибромсалан, бромксанид, бротианид, клиоксанид, клозантел, никлозамид, оксиклозанид, рафоксанид;
из класса замещенных фенолов, например: нитроксинил, битионол, дизофенол, гексахлорофен, никлофолан, мениклофолан;
из класса органофосфатов, например: трихлорфон, нафталофос, дихлорвос/DDVP, круфомат, кумафос, галоксон;
из класса пиперазинонов/хинолинов, например: празиквантел, эпсипрантель; из класса пиперазинов, например: пиперазин, гидроксизин;
из класса тетрациклинов, например: тетрациклин, хлортетрациклин, доксициклин, окситетрациклин, ролитетрациклин;
из различных других классов, например: бунамидин, ниридазол, резорантель, омфалотин, олтипраз, нитросканат, нитроксинил, оксамникин, миразан, мирацил, лукантон, гикантон, гетолин, эметин, диэтилкарбамазин, дихлорфен, диамфенетид, клоназепам, бефений, амосканат, клорсулон.
Антипротозойные активные ингредиенты согласно настоящему изобретению, включая, без ограничения, следующие активные ингредиенты:
из класса триазинов, например: диклазурил, поназурил, летразурил, толтразурил;
из класса полилефир-ионофора, например: монензин, салиномицин, мадурамицин, наразин;
из класса макроциклических лактонов, например: милбемицин, эритромицин;
из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацин;
из класса хининов, например: хлорохин;
из класса пиримидинов, например: пириметамин;
из класса сульфонамидов, например: сульфахиноксалин, триметоприм, сульфаклозин;
из класса тиаминов, например: ампролиум;
из класса линкозамидов, например: клиндамицин;
из класса карбанилидов, например: имидокарб;
из класса нитрофуранов, например: нифуртимокс;
из класса хиназолиноновых алкалоидов, например: галофугинона;
из различных других классов, например: оксамниквин, паромомицин;
из класса вакцин или антигенов из микроорганизмов, например: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.
Все названные другие или дополнительные активные ингредиенты в настоящем изобретении могут, если их функциональные группы позволяют это, необязательно образовывать соли с подходящими основаниями или кислотами.
На основании стандартных лабораторных методик, известных для оценки соединений, пригодных для лечения гельминтозных инфекций, стандартных тестов на токсичность и стандартных фармакологических анализов для определения лечения состояний, указанных выше, у животных, и путем сравнения этих результатов с результатами известных активных ингредиентов или лекарственных средств, применяемых для лечения этих состояний, эффективную дозу соединений согласно настоящему изобретению можно легко определить для лечения каждого желаемого показания. Количество активного ингредиента, подлежащего введению при лечении одного из этих состояний, может значительно варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное используемое соединение и единица дозирования, способ введения, период лечения, возраст и пол субъекта, получавшего лечение, и характер и степень состояния, получавшего лечение.
Общее количество активного ингредиента для введения, как правило, составляет от примерно 0,001 мг/кг до примерно 200 мг/кг массы тела в сутки и предпочтительно от примерно 0,01 мг/кг до примерно 20 мг/кг массы тела в сутки. Клинически полезные режимы дозирования будут варьироваться от приема один-три раза в сутки до приема один раз в четыре недели. Кроме того, «лекарственные каникулы», при которых субъект не получает препарат в течение определенного периода времени, могут быть полезны для общего баланса между фармакологическим эффектом и переносимостью. Кроме того, возможно проведение лечения длительного действия, при этом субъект получает лечение один раз в течение более четырех недель. Единичная доза может содержать от примерно 0,5 мг до примерно 1500 мг активного ингредиента и может быть введена один или более раз в сутки или менее одного раза в сутки. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и применение методов инфузии предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Среднесуточный режим ректальной дозы предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Среднесуточный режим дозирования во влагалище предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Среднесуточный режим дозирования для местного применения предпочтительно составляет от 0,1 до 200 мг при введении от одного до четырех раз в сутки. Трансдермальная концентрация предпочтительно будет такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0,01 до 200 мг/кг. Среднесуточный режим дозирования при ингаляции предпочтительно составляет от 0,01 до 100 мг/кг общей массы тела.
Разумеется, конкретный начальный и непрерывный режим дозирования для каждого субъекта будет варьироваться в зависимости от природы и тяжести состояния, определенного лечащим врачом, активности конкретного применяемого соединения, возраста и общего состояния субъекта, времени введения, пути введения, скорости экскреции лекарственного средства, комбинаций лекарственных средств и тому подобного. Необходимый способ лечения и количество доз соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции могут быть установлены специалистами в данной области техники с использованием обычных тестов лечения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
Аббревиатуры и сокращения
водн.: водный
атм: стандартная атмосфера
ВОР: бензотриазол-1-илокси-три(диметиламино)-фосфония гексафторфосфонат
насыщенный водный раствор хлорида натрия
CDCl3: дейтерированный хлороформ
DAD: Детектор с диодной матрицей
ДХМ: дихлор метан
ДМФА: N,N-диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
ДМСО-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
ELSD: испарительный детектор рассеяния света
ИЭР: ионизация электрораспылением
EtOAc: этилацетат (ЭА)
г: грамм
ч: час(ы)
HBTU: (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфат)
ЖХ-МС: жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
МеОН: метанол
мин: минута(ы)
мг: миллиграмм
МТБЭ: метил-трет-бутиловый эфир
ЯМР: Спектрометрия ядерного магнитного резонанса
стр.: страница(ы)
Rt: время удерживания
THF: тетрагидрофуран (ТГФ)
Tf: трифторметансульфонил
TLC: тонкослойная хроматография (ТСХ)
Различные аспекты настоящего изобретения, описанные в настоящей заявке, проиллюстрированы следующими примерами, которые никоим образом не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Описанные в настоящем документе примеры экспериментальных испытаний служат для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничено приведенными примерами.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ - ОБЩАЯ ЧАСТЬ
Все реагенты, для которых синтез не описан в экспериментальной части, являются либо коммерчески доступными, либо известными соединениями или могут быть получены из известных соединений известными способами специалистом в данной области техники.
Соединения и промежуточные соединения, полученные в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, могут требовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области техники, и для очистки одного и того же соединения может существовать несколько способов. В некоторых случаях очистка может не потребоваться. В некоторых случаях соединения могут быть очищены кристаллизацией. В некоторых случаях примеси могут быть перемешаны с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения могут быть очищены с помощью хроматографии, в частности флэш-колоночной хроматографии, с использованием, например, предварительно упакованных картриджей с силикагелем, например, картриджей с Biotage SNAP KP-Sil® или КР-NH® в комбинации с системой автоочистки Biotage (SP4® или Isolera Four®) и элюентами, такими как градиенты гексана/EtOAc или ДХМ/mMeOH. В некоторых случаях соединения могут быть очищены препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоматического очистителя Waters, оснащенного диодным матричным детектором и/или масс-спектрометром для ионизации электрораспылением, в комбинации с подходящей предварительно упакованной колонкой для обращенно-фазовой хроматографии и элюентами, такими как градиенты воды и ацетонитрила, которые могут содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.
В некоторых случаях способы очистки, описанные выше, могут обеспечивать такие соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают достаточно основной или кислотной функциональностью в форме соли, например, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно основным, в форме трифторацетатной или формиатной соли, в качестве примера, или, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, например, соли аммония. Соль этого типа может быть трансформирована в свое свободное основание или форму свободной кислоты, соответственно, различными способами, известными специалистам в данной области техники, или соединение может использоваться в последующих биологических анализах в качестве солей. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание и т.д.) соединения согласно настоящему изобретению, выделенного и описанного в настоящем документе, не обязательно является единственной формой, в которой указанное соединение может быть применено к биологическому анализу для количественного определения специфической биологической активности.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ И ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Аналитическая и препаративная жидкостная хроматография
Аналитическую (УВЭ) ЖХ-МС осуществляли с использованием различного оборудования, как описано ниже. Массы (m/z) определяются при ионизации электрораспылением в положительном режиме, если не указан отрицательный режим (ИЭР-).
М+1 (или М+Н) означает пик молекулярных ионов, плюс или минус 1 а.е.м. (атомно-массовая единица), соответственно, наблюдаемый в масс-спектроскопии с помощью ионизации электрораспылением (ИЭР+ или -).
Определение [М+Н]+ или М- методом ЖХ-МС в кислотных хроматографических условиях проводили с использованием 1 мл муравьиной кислоты на литр ацетонитрила и 0,9 мл муравьиной кислоты на литр воды Millipore в качестве элюентов. Используют линейный градиент от 10% ацетонитрила до 95% ацетонитрила от 0 до 1,8 мин и выдерживают на постоянном значении с 1,80 по 2,50 мин при 95:5; температура термостата 55°С. Приборы:
ЖХ-МС (Способ L3):
УВЭЖХ Waters с масс-спектрометром SQD2 и автосамплером SampleManager. Линейный градиент от 0,0 до 1,70 мин от 10% ацетонитрила до 95% ацетонитрила, от 1,70 до 2,40 мин постоянное значение 95% ацетонитрила, поток 0,85 мл/мин.
ЖХ-МС (Способ L6) и ЖХ-МС (Способ L7):
Автосамплер Agilent 1290 LC, Agilent MSD, HTS PAL. Линейный градиент от 0,0 до 1,80 мин от 10% ацетонитрила до 95% ацетонитрила, от 1,80 до 2,50 мин постоянное значение 95% ацетонитрила, поток 1,0 мл/мин.
Определение [М+Н]+ методом ЖХ-МС в нейтральных хроматографических условиях проводили с ацетонитрилом и водой Millipore, содержащей 79 мг/л карбоната аммония в качестве элюентов. Линейный градиент от 10% ацетонитрила до 95% ацетонитрила. Приборы:
ЖХ-МС (Способ L4):
Waters IClass Acquity с масс-спектрометром QDA и автосамплером FTN (колонка Waters Acquity 1,7 мкм 50 мм * 2,1 мм, температура термостата 45°С, расход 0,7 мл/мин, градиент 0 (10% ACN) - 2,10 мин (95% ACN), 2,10-3,00 мин постоянное значение 95% ACN)
Калибровку проводили с помощью алкан-2-онов с прямой цепью (с 3-16 атомами углерода) с известными значениями logP (измерение значений logP с использованием времени удерживания с линейной интерполяцией между последовательными алканонами). Значения лямбда-макс определяли с использованием УФ-спектров от 200 нм до 400 нм и пиковых значений хроматографических сигналов.
Данные 1H-ЯМР
1 Данные Н-ЯМР определяли с помощью Bruker Avance 400 (оснащенного проточной ячейкой (объем 60 мкл), или с помощью Bruker AVIII 400, оснащенного 1,7 мм крио-зондовой головкой CPTCI, или с помощью Bruker AVIII 400 (400,13 МГц), оснащенного 5 мм зондовой головкой, или с помощью Bruker AVII 600 (600,13 МГц), оснащенного 5 мм крио-зондовой головкой TCI, или с помощью Bruker AVIII 600 (601,6 МГц), оснащенного 5 мм крио-зондовой головкой CPMNP, или с помощью Bruker AVIII 500 (500,13 МГц), оснащенного 5 мм широко полосной головкой или 5 мм головкой зонда Prodigy™, или Bruker Avance NEO 600 МГц (5 мм крио-зондовой головкой TCI), с использованием тетраметилсилана в качестве стандарта (0,00 ррш) и растворителей CD3CN, CDCl3 или ДМСО-d6. Альтернативные типы приборов 1Н- и 13С-ЯМР: Bruker DMX300 ОН-ЯМР: 300 МГц; 13С ЯМР: 75 МГц), Bruker Avance III 400 ОН-ЯМР: 400 МГц; 13С ЯМР: 100 МГц) или Bruker 400 Ultrashield ОН-ЯМР: 400 МГц; 13С ЯМР: 100 МГц).
Химические сдвиги (δ) отображаются в частях на миллион [ppm]; используются следующие сокращения: s = синглет, d = дублет, dd = дублет дублетов, t = триплет, q = квартет, sept = септет, m = мультиплет, br = широкий; константы связи отображаются в герцах [Гц].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ - ОБЩИЕ МЕТОДИКИ
Синтез соединений формулы (I) может быть выполнен согласно следующим схемам или по аналогии с ними (Схема 1, Схема 2-1 и Схема 2-2).
Связывание карбоновых кислот 1А с коммерчески доступными аминами 1Е может осуществляться с помощью обычных пептидных способов связывания. Эта реакция связывания обычно проводится с использованием хорошо известных связующих реагентов, таких как N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид-гидрохлорид (EDC), дициклогексилкарбодиимид, 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид, реагент ВОР, N,N'-карбонилдиимидазол, HBTU и тому подобное, с получением амидов 1С.Аналогичные синтезы описаны в Chem. Commun., 1999, 1847-1848, J. Org. Chem., 1962, 27, 6, 2094-2099, US 20120101125 или WO 2007090068, например. Подходящие растворители представляют собой дихлорметан, хлороформ, бутилацетат, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитрометан, пиридин или тому подобное.
В качестве альтернативы, свободные карбоновые кислоты 1А могут быть превращены в хлорангидрид кислоты 1В, который соединен с коммерчески доступными аминами 1Е с получением промежуточных карбоксамидов 1С.
Галогенид кислоты 1В может быть получен путем приведения в контакт свободных карбоновых кислот 1А с галогенидом неорганической кислоты, таким как оксихлорид фосфора оксид бромид фосфора, тионилхлорид, пентахлорид фосфора, оксалилхлорид в обычных условиях. Как правило, эту реакцию проводят с использованием примерно от 1 до 5 молярных эквивалентов галогенида неорганической кислоты или оксалилхлорида, либо в чистом виде, либо в инертном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол или тому подобное, при температурах в диапазоне от примерно 0°С до примерно 80°С в течение от примерно 1 до примерно 48 часов. В этой реакции также может быть использован катализатор, такой как диметилформамид.
Хлорангидрид кислоты 1В затем приводят в контакт с по меньшей мере одним эквивалентом, предпочтительно от примерно 1,1 до примерно 1,5 эквивалентов, коммерчески доступных аминов 1Е в основных условиях. Подходящие основания включают, в качестве примера, третичные амины, такие как триметиламин или N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и тому подобное, как описано в Chemical Biology & Drug Design (2015), 85(5), 549-564 или WO 2007090068. Реакция кросс-сочетания Сузуки для сочетания промежуточных карбоксамидов 1С с коммерчески доступными бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновой кислоты ID Q-B(OR)2 (R=H; R=Me или R,R = пинаколат) в присутствии палладиевого катализатора, как описано в Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 412-443, Tetrahedron, 58 (2002), 9633-9695 или в WO 2008148867, позволяет получить конечные продукты формулы (I).
Синтез соединений формулы 1А может быть проведен согласно следующим схемам или по аналогии с ними (Схема 2-1, Схема 2-2).
Синтез замещенных изохинолин-3-карбоновых кислот, как правило, известен в данной области техники и описан в US 609373, US 2006217416, WO 2004099206, WO 2004108681, WO 2005014533, WO 2013030358, WO 2016129983 или в US 2007090068.
В J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2002, 529-532 метил-1-бромизохинолин-3-карбоксилат используется в качестве предшественника для комбинаторного подхода к структуре ядра новых потенциальных лигандов периферических бензодиазепиновых рецепторов.
Новый синтез изохинолин-3-карбоксилатов на основе катализируемого палладием(О) арилирования Хека для 2-амидоакрштатов с соответствующим 2-замещенным йодбензолом описан в Tetrahedron Lett, 2002, 43(29), 5079-5081.
В Tetrahedron Lett., 2002, 43(29), 5079-5081 описан новый и общий синтез метилизохинолин-3-карбоксилатов, начиная с ароматических 1,2-диальдегидов, путем реакции с защищенными производными фосфоноглицина, особенно подходящими для синтеза новых изохинолинов, несущих электроноакцепторные группы.
При использовании ключевого предшественника трифторметансульфоната 5 доступны различные замещенные изохинолин-3-карбоновые кислоты. Изохинолиновые трифлаты являются предпочтительными строительными блоками для получения замещенных изохинолинов. Другие примеры можно найти, например, в J. Med. Chem. 1997, 40, 18, 2910-2921.
Начиная с коммерчески доступного метил-2-(бромметил)-3-нитробензоата 2, который вступает в реакцию с коммерчески доступным метил-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицинатом 2а, получают промежуточное соединение 3. Синтез подобных защищенных соединений сложного эфира глицина описан в WO 2007090068 или US 2006217416.
Соединение 3 можно циклизировать до изохинолинового сложного эфира 4 путем обработки подходящим основанием, таким как, например, метоксид натрия в метаноле или трет-бутоксид калия, как описано в WO 2007090068.
По аналогии с Ann. Chim. 1962, 52, 112-120 Соединение 4 реагирует с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в пиридине с получением ключевого Промежуточного соединения 5.
Изохинолинтрифлат 5 вступает в реакцию с коммерчески доступными аминами 1f с получением промежуточных соединений 6. После восстановления нитрогруппы промежуточного соединения 6 аминогруппу затем превращают с помощью реакции Зандмейера в соответствующий бромсодержащий сложный эфир 8. Аналогичные реакции проводят в процессе синтеза 4,5-дибромизохинолина, как описано в J. Het. Chem., 1967, 410-412. Промежуточные эфиры 8 можно легко гидролизовать до соответствующих карбоновых кислот 1А-1, например водным раствором гидроксида натрия или гидроксида лития в соответствующих растворителях, таких как спирты или циклические простые эфиры, как описано, например, в WO 2005014533.
Реакция перекрестного связывания Сузуки изохинолина трифлата 5 с коммерчески доступными бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновой кислоты 1g R2-B(OR)2 (R=H; R=Me или R,R = пинаколат), как описано в Letters in Organic Chemistry, 2007, 4 (2), 86-91, Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443, Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695 или в WO 2008148867 позволяет получить промежуточные нитросоединения 12.
В Organic Lett 2011, 13 (16), 4374-4377 описана катализируемая палладием(0) реакция тозилатов с бороновыми кислотами.
Нитроэфир 12 преобразуется после гидрирования и последующей реакции Зандмейера с аминоэфиром 13 с получением сложноэфирных промежуточных соединений 14 по аналогии c J. Het. Chem., 1967, 410-412.
Эфиры 14 окончательно гидролизуют до карбоновых кислот 1А-2, например, водным раствором гидроксида натрия или гидроксида лития в соответствующих растворителях, таких как спирты или циклические простые эфиры, как описано, например, в WO 2005014533.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ - ПРИМЕРЫ
Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-8-(2,3,5-трифторфенил)изохинолин-3-карбоксамида (пример 1-1)
Стадия 1
Метил-2-({(2-метокси-2-оксоэтил)[(4-метилфенил)сульфонил]амино}метил)-3-нитробензоат 3
К смеси соединения 2а метил-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицината (170,0 г, 698,8 ммоль, 1 же.) в ДМФА (425 мл) добавляли NaH (33,7 г, 841,2 ммоль, чистота 60%, 1,2 же.) порциями при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов, затем добавляли раствор коммерчески доступного соединения 2 метил-2-(бромметил)-3-нитробензоата (212,8 г, 768,7 ммоль, 1,1 же.) в ДМФА (425 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления 1М HCl (1 л) при 0°С, затем разбавляли водой (1 л) и экстрагировали три раза EtOAc (2 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2 л), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир: EtOAc = от 50:1 до 2:1), в результате чего получали соединение 3 (289,0 г, чистота 91,5%, 86,7% от теор.) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
ЖХ-МС: R=0,839 мин; m/z=437 (М+Н)+
Стадия 2
Метил-4-гидрокси-8-нитроизохинолин-3-карбоксилат 4
К смеси натрия (20,4 г, 886,9 ммоль, 3 же.) в МеОН (645 мл) добавляли соединение 3 метил-2-({(2-метокси-2-оксоэтил)[(4-метилфенил)сульфонил]амино}метил)-3-нитробензоат (стадия 1) (129,0 г, 295,6 ммоль, 1 же.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Остаток изменяли до рН=6-7, добавляя 1 н. HCl (300 мл), фильтровали и остаток на фильтре концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали соединение 4 метил-4-гидрокси-8-метилизохинолин-3-карбоксилат (58,35 г, чистота 91,4%, 72,7% ти) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: Rt=0,717 мин; m/z=249 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,66 (s, 1Н), 9,28 (s, 1Н), 8,71 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,06 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 4,01 (s, 3Н).
Стадия 3
Метил-8-нитро-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}изохинолин-3-карбоксилат 5
К смеси соединения 4 (стадия 2) (52,0 г, 209,5 ммоль, 1 же.) и пиридина (66,6 г, 842,5 ммоль, 68 мл, 4,02 же.) в ДХМ (260 мл) по каплям добавляли Tf2O (118,0 г, 418,2 ммоль, 69 мл, 2 же.) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (800 мл) и трижды экстрагировали с использованием ДХМ (1 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 л), и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир: EtOAc=20:1 до 10:1), в результате чего получали соединение 5 (67,0 г, чистота 99,8%, 83,9% от теор.) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
ЖХ-МС: Rt=0,821 мин; m/z=381 (М+Н)+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=10,11 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,63-8,52 (m, 2Н), 8,09 (dd, J=7,8, 8,6 Гц, 1H), 4,12(s, 3Н).
Стадия 4
Метил-4-(морфолин-4-ил)-8-нитроизохинолин-3-карбоксилат 6
К смеси соединения 5 (стадия 3) (30,0 г, 78,7 ммоль, 1 же.) и морфолина (8,23 г, 94,5 ммоль, 1,2 же.) в ДМФА (150 мл) добавляли ТЭА (15,9 г, 157,5 ммоль, 2 же.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и подвергали экстракции с использованием EtOAc (800 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали остаток, который промывали смесью петролейного эфира и EtOAc (10:1, 300 мл), затем фильтровали, и осадок на фильтре концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали соединение 6 (24,0 г, 100,0% чистота, 96,1% от теор.) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЖХ-МС: Rt=0,126 мин; m/z=318 (М+Н)+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=9,74 (s, 1H), 8,73 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,39 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,88 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 4,09 (s, 3H), 3,95 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,25 (s, 4H).
Стадия 5
Метил-8-амино-4-(морфолин-4-ил)изохинолин-3-карбоксилат 7
К раствору соединения 6 (стадия 4) (12,0 г, 37,8 ммоль, 1 же.) в ТГФ (60 мл) добавляли влажный Pd/C (10%, 1,20 г) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували газообразным Н2 несколько раз. Смесь перемешивали в Н2 (15 psi (примерно 103 кПа)) при 25°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали соединение 7 (10,0 г, чистота 99,2%, 91,3% от теор.) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЖХ-МС: Rt=0,595 мин; m/z=288 (М+Н)+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=9,08 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 4,05 (s, 3Н), 3,91 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,23 (s, 4Н).
Стадия 6
Метил-8-бром-4-(морфолин-4-ил)изохинолин-3-карбоксилат, соль HBr 8
К смеси соединения 7 (стадия 5) (15,0 г, 51,8 ммоль, 1 же.) в HBr (75 мл), воде (30 мл) и MeCN (75 мл) добавляли раствор NaNO2 (4,64 г, 67,3 ммоль, 1,3 же.) в воде (30 мл) при 0°С.Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа, затем добавляли в раствор CuBr2 (6,95 г, 31,1 ммоль, 0,6 же.) в HBr (120 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь медленно вливали в воду (2 л) и фильтровали, и остаток на фильтре концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали соединение 8 (13,3 г в виде соли HBr, чистота 81,1%, 48,2% от теор.) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЖХ-МС: Rt=0,917 мин; m/z=352 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,67-8,91 (m, 1Н), 8,35 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,09 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,78 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 3,83-3,77 (m, 4Н), 3,13-3,05 (m, 4Н).
Стадия 7
8-Бром-4-(морфолин-4-ил)изохинолин-3-карбоновая кислота 1А-3
К смеси соединения 8 (стадия 6) (15,0 г, 34,7 ммоль, 1 же., HBr соль) в воде (15 мл), ТГФ (30 мл) и МеОН (30 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (7,28 г, 173,6 ммоль, 5 же.). Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 часа. Реакционную смесь меняли до рН=3-4 путем добавления 1 М HCl (150 мл), и затем экстрагировали с использованием ДХМ (200 мл * 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1А-3 (5,50 г, чистота 96,5%, 45,4% от теор.) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: Rt=0,680 мин; m/z=339 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- d6) δ=13,59 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1Н), 7,76 (s, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,15(s, 4H).
Стадия 8
8-Бром-N-[(48)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид 1С-1
К суспензии 1А-3 (стадия 7) 8-бром-4-(морфолин-4-ил)изохинолин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,97 ммоль) в сухом толуоле (25 мл) добавляли 2 капли ДМФА. Затем потропно добавляли тионилхлорид (530 мг, 4,46 ммоль) в течение 2 минут. После перемешивания в течение 3 ч при 70°С смесь концентрировали под вакуумом и после добавления ТГФ (25 мл), (8)-хроман-4-амина гидрохлорида (550 мг, 2,96 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,3 г, 10 ммоль) продолжали перемешивание в течение ночи при комнатной температуре.
Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой (50 мл) и ДХМ (50 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью картриджа с сульфатом натрия/силикагелем и концентрировали под вакуумом. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии с градиентом EtOAc/циклогексан получали 410 мг (чистота 97,6%, 28,8% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (Способ L3): Индекс=923; m/z=469 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,25 (s, 1H), 9,03-9,01 (m, 1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,81-6,79 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 2H), 3,87-3,78 (m, 4H), 3,20-3,17 (m, 4H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 1H).
Стадия 9
N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-8-(2,3,5-трифторфенил)изохинолин-3-карбоксамид (пример I-1)
Смесь 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-
карбоксамида (стадия 8) (100 мг, 0,214 ммоль) и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия(II) (14 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления (2,3,5-трифторфенил)бороновой кислоты (80 мг, 0,455 ммоль), карбоната натрия (230 мг, 2,17 ммоль) и воды (0,85 мл) продолжали перемешивание в течение 18 часов при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и водный слой экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Растворители сушили и удаляли при пониженном давлении. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии с градиентом EtOAc /циклогексан получали 27 мг (чистота 94,5%, 23% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (Способ L6): Индекс=1019; m/z=520 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,99-8,97 (m, 1Н), 8,76-8,75 (m, 1H), 8,50-8,48 (m, 1H), 7,98 7,96 (m, 1H), 7,75 7,72 (m, 2H), 7,34 7,32 (m, 2H), 7,18 7,14 (m, 1H), 6,93 6,89 (m, 1H), 6,80-6,78 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,29-4,26 (m, 2H), 3,90-3,81 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,19-2,07 (m, 2H).
Промежуточное соединение 1А-4 получали в виде твердого вещества желтого цвета таким же образом, как описано на стадии 7.
8-Бром-4-(диметиламино)изохинолин-3-карбоновая кислота 1А-4
ЖХ-МС: Rt=0,722 мин; m/z=295 (М)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,19 (s, 1Н), 8,28 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,05 (d,J=7,0 Гц, 1H), 7,74 (t, J=8,4 Гц, 1H), 2,94 (s, 6H).
Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-метил-8-(2,3,5-трифторфенил)изохинолин-3-карбоксамида (пример 1-2)
Стадия 1
Метил-4-метил-8-нитроизохинолин-3-карбоксилат 12
Смесь метил-8-нитро-4-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}изохинолин-3-карбоксилата 5 (30,0 г, 78,9 ммоль, 1,00 же.), метилбороновой кислоты (14,2 г, 237 ммоль, 3,00 же.), K3PO4 (67,0 г, 316 ммоль, 4,00 же.) и Pd(dppf)Cl2 (5,77 г, 7,89 ммоль, 0,10 же.) дегазировали под вакуумом и продували азотом 3 раза. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с петролейным эфиром/ EtOAc /ДХМ (100 мл/100 мл/30 мл), в результате чего получали соединение 12 (17,0 г, чистота 97,3%, 85,2% от теор.) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЖХ-МС: Rt=0,889 мин; m/z=247 (М+Н)+
Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО- d6) 5=9,60 (s, 1Н), 8,66 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,53 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,95 (s, 3Н), 2,79 (s, 3Н).
Стадия 2
Метил-8-амино-4-метилизохинолин-3-карбоксилат 13
К раствору соединения 12 (стадия 1) (17,0 г, 69,0 ммоль, 1,00 же.) в ТГФ (63,0 мл)/ МеОН (21,0 мл) добавляли Pd/C (10,0 г, чистота 10,0%). Реакционную смесь дегазировали под вакуумом и продували с помощью водорода 3 раза. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в атмосфере Н2 (15 psi (примерно 103 кПа)) в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Остаток на фильтре промывали МеОН (100 мл) и фильтрат концентрировали под вакуумом, в результате чего получали соединение 13 (15,2 г, чистота 93,6%, 95,3% от теор.) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: Rt=0,857 мин; m/z=217 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- d6) 5=9,35 (s, 1Н), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,25 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,39 (s, 2H), 3,92 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н).
Стадия 3
Метил-8-бром-4-метилизохинолин-3-карбоксилат 14
К смеси соединения 13 (стадия 2) (11,4 г, 52,7 ммоль, 1,00 же.) в HBr (50,0 мл, чистота 40%)/воде (20,0 мл)/CH3CN (50,0 мл), охлажденной до 0°С, добавляли NaNO2 (4,73 г, 68,6 ммоль, 1,30 же.) в воде (20,0 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, затем смесь добавляли к CuBr2 (7,64 г, 34,2 ммоль, 1,60 мл, 0,65 же.) в HBr (75 мл, чистота 40%) при 25°С и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакционную смесь вливали в воду (200 мл), доводили рН до 10 с помощью 10% водного NaOH, экстрагировали ДХМ (500 мл) и отделяли. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc: ДХМ=6:1:0,2~3:1:0,2), в результате чего получали соединение 14 (3,20 г, 98,5% чистота, 21,2% от теор.) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: R=0,868 мин; m/z=281 (М+Н)+
Стадия 4
8-Бром-4-метилизохинолин-3-карбоновая кислота 1А-5
К раствору соединения 14 (стадия 3) (3,20 г, 11,4 ммоль, 1,00 же.) в воде (30,0 мл)/ТГФ (30,0 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (1,92 г, 45,7 ммоль, 4,00 же.). Реакционную смесь перемешивали при 25~30°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой (200 мл), доводили рН до 3-4 с помощью 4 н. HCl, появлялся желтый осадок. Смесь фильтровали и остаток на фильтре сушили под вакуумом, в результате чего получали 1А-5 (2,50 г, чистота 99,6%, 82,2% от теор.) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: Rt=0,668 мин; m/z=266 (М)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- d6) δ=13,4 (brs, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,13-8,07 (m, 1H), 7,81 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 2,78 (s, 3Н).
Стадия 5
8-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-метилизохинолин-3-карбоксамид 1С-2
Суспензию 8-бром-4-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (стадия 4) (400 мг, 1,50 ммоль) и ди-1H-имидазол-1-илметанона (265 мг, 1,63 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. После добавления (8)-хроман-4-амина гидрохлорида (283 мг, 1,52 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (900 мг, 6,96 ммоль) продолжали перемешивание в течение ночи при 60°С.
Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой (50 мл) и ДХМ (50 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью картриджа с сульфатом натрия/силикагелем, концентрировали под вакуумом и получали 375 мг (чистота 95% по данным 1H-ЯМР, 62,8% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (Способ L3): Индекс=1027; m/z=398 (М+Н)+
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,36 (s, 1H), 9,05-9,03 (m, 1H), 8,30-8,28 (m, 1H), 8,10-8,08 (m, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,81-6,79 (m, 1H), 5,35-5,30 (m, 1H), 4,29-4,26 (m, 2H), 2,86 (s, 3Н), 2,21-2,10 (m, 2H).
Стадия 6
N-(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-метил-8-(2,3,5-трифторфенил)изохинолин-3-карбоксамид (пример I-2)
Смесь 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-метилизохинолин-3-карбоксамида (стадия 5) (150 мг, 0,378 ммоль) и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия(II) (36 мг, 0,051 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления (2,3,5-трифторфенил)бороновой кислоты (275 мг, 1,56 ммоль), карбоната натрия (730 мг, 6,89 ммоль) и воды (1,05 мл) продолжали перемешивание в течение 18 ч при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и водный слой экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Растворители сушили и удаляли при пониженном давлении. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии с градиентом EtOAc / циклогексан получали 111 мг (чистота 100%, 65,6% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (Способ L3): Индекс=1109; m/z=449 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5=9,00-8,97 (m, 1Н), 8,85 (m, 1Н), 8,40-8,38 (m, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,78-7,71 (m, 2Н), 7,36 (br, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 6,80-6,78 (m, 1Н), 5,33-5,28 (m, 1H), 4,28-4,25 (m, 2Н), 2,92 (s, 3Н), 2,20-2,08 (m, 2Н).
Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-изопропил-8-(2,3,5-трифторфенил)изохинолин-3-карбоксамида (пример I-3).
Стадия 1
Метил-8-нитро-4-(проп-1-ен-2-ил)изохинолин-3-карбоксилат 15
Смесь метил-8-нитро-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}изохинолин-3-карбоксилата 5 (30,0 г, 78,9 ммоль, 1 же.), трифтор(проп-1-ен-2-ил)бората калия (23,4 г, 158 ммоль, 2 же.), Pd(dppf)Cl2 (5,50 г, 7,52 ммоль, 0,095эюз.), Na2CO3 (25,1 г, 237 ммоль, 3,01 же.) в диоксане (150 мл) дегазировали и продували азотом, и затем смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего остаток перемешивали в петролейном эфире/EtOAc (1:1, 150 мл) в течение 0,5 часа. Осадок фильтровали и сушили с получением соединения 15 (18,5 г, чистота 99,0%, 85,3% от теор.) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЖХ-МС: R=0,87 мин; m/z=273 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=9,98 (s, 1Н), 8,42 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,88 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 5,58 -5,53 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,02 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н).
Стадия 2
Метил-8-амино-4-(проп-1-ен-2-ил)изохинолин-3-карбоксилат 16
К раствору метил-8-нитро-4-(проп-1-ен-2-ил)изохинолин-3-карбоксилата 15 (стадия 1) (18,0 г, 65,4 ммоль, 1 же.) в ТГФ (90,0 мл) и МеОН (90,0 мл) добавляли Pd/C (5,00 г, чистота 10%, 1,00 же.) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували газообразным Н2 несколько раз. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 (15 psi (примерно 103 кПа)) при 20°С в течение 5 часов. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали с получением соединения 16 (16,5 г, чистота 92,9%, 95,7 от теор.) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-МС: R=0,61 мин; m/z=243 (М+Н)+
Стадия 3
Метил-8-амино-4-изопропилизохинолин-3-карбоксилат 17
К раствору соединения 16 (стадия 2) (16,5 г, 68,1 ммоль, 1 же.) в МеОН (100 мл) и ТГФ (50,0 мл) добавляли PtO2 (1,65 г, 7,27 ммоль, 0,107 же.) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували газообразным Н2 несколько раз. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 (15 psi (примерно 103 кПа)) при 35°С в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего соединение 17 (16,4 г, чистота 93,0%, 91,7 от теор.) получали в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: R=0,671 мин; m/z=245 (М+Н)+
Стадия 4
Метил-8-бром-4-изопропилизохинолин-3-карбоксилат 18
К раствору соединения 17 (стадия 3) (15,8 г, 64,7 ммоль, 1,00 же.) в HBr (50,0 мл) и CH3CN (50,0 мл) добавляли раствор NaNO2 (5,37 г, 77,9 ммоль, 1,20 же.) в воде (20,0 мл) при -5~0°С.Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часов. Затем реакционную смесь добавляли к раствору CuBr2 (7,24 г, 32,4 ммоль, 1,52 мл, 0,501 же.) в HBr (20,0 мл) при 20°С. Полученную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 0,5 часа. Смесь вливали в воду (200 мл) и разбавляли ДХМ (150 мл). К смеси добавляли 10% NaOH для доведения рН до 8-9. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/EtOAc=от 10/1 до 4/1, Rf=0,6 собирали), в результате чего получали соединение 18 (7,40 г, чистота 94,2%, 35% от теор.) в виде светло-коричневого масла.
ЖХ-МС: R=0,918 мин; m/z=308 (М)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=9,53 (s, 1Н), 8,30 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=1,6, 8,8 Гц, 1H), 4,03 (s, 3Н), 3,83 (m, 1H), 1,56 (d, J=7,2 Гц, 6Н).
Стадия 5
8-Бром-4-изопропилизохинолин-3-карбоновая кислота 1А-6
К раствору соединения 18 (стадия 4) (6,3 г, 19,26 ммоль, 1,00 же.) в ТГФ (20,0 мл), МеОН (10,0 мл) и воде (30,0 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (2,42 г, 57,8 ммоль, 3,00 же.). Смесь перемешивали при 20~25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до ~ 40,0 мл. Добавляли воду (50,0 мл) и ДХМ (100 мл). К полученной смеси добавляли 4 н. HCl для доведения рН до 3-4. Органическую фазу отделяли, дважды промывали солевым раствором (50,0 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1А-6 (5,80 г, чистота 95,9%, 98,2 от теор.) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЖХ-МС: Rt=0,699 мин; m/z=295 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=9,72 (br s, 1Н), 9,46 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,00 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 5,34 - 5,23 (m, 1H), 1,61 (d, J=7,2 Гц, 6H).
Стадия 6
8-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-изопропилизохинолин-3-карбоксамид 1C-3
К суспензии 8-бром-4-изопропилизохинолин-3-карбоновой кислоты (стадия 5) (500 мг, 1,70 ммоль) в сухом толуоле (20 мл) добавляли 2 капли ДМФА. Затем потропно добавляли тионилхлорид (430 мг, 3,61 ммоль) в течение 2 минут. После перемешивания в течение 3 ч при 70°С смесь концентрировали под вакуумом и после добавления ТГФ (20 мл), (S)-хроман-4-амина гидрохлорида (320 мг, 1,72 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,0 г, 7,74 ммоль) продолжали перемешивание в течение ночи при комнатной температуре.
Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой (50 мл) и ДХМ (50 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью картриджа с сульфатом натрия/силикагелем и концентрировали под вакуумом. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии с градиентом EtOAc / циклогексан получали 193 мг (чистота 100%, 26,7% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (Способ 3): Индекс=1000; m/z=426 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,37 (s, 1H), 8,98-8,96 (m, 1Н), 8,44-8,42 (m, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,80-6,78 (m, 1H), 5,32-5,30 (m, 1H), 4,28-4,25 (m, 2H), 3,82 (sept, 1H), 2,20-2,16 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,53 (dd, 6H).
Стадия 7
N-[(4N)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-изопропил-8-(2,3,5-трифторфенил)изохинолин-3-карбоксамид (пример I-3)
Смесь 8-бром-N-[(48)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-изопропилизохинолин-3-карбоксамида (стадия 6) (90 мг, 0,212 ммоль) и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия(П) (12 мг, 0,017 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления (2,3,5-трифторфенил)бороновой кислоты (50 мг, 0,284 ммоль), карбоната натрия (220 мг, 2,08 ммоль) и воды (0,65 мл) продолжали перемешивание в течение 18 ч при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и водный слой экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Растворители сушили и удаляли при пониженном давлении. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии с градиентом EtOAc / циклогексан получали 17 мг (чистота 95%, 16% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (Способ 3): Индекс=1091; m/z=477 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,95-8,93 (m, 1H), 8,83 (m, 1H), 8,53-8,51 (m, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,77-7,69 (m, 2Н), 7,33-7,29 (m, 2Н), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,79-6,77 (m, 1H), 5,33-5,29 (m, 1H), 4,27-4,25 (m, 2Н), 3,90-3,84 (sept, 1H), 2,20-2,14 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,57 (dd, 6Н).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ - БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Соединения согласно примерам тестировали в выбранных биологических анализах один или более раз. При тестировании более одного раза данные регистрируют либо как средние значения, либо как медианные значения, где
- среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, представляет собой сумму полученных значений, деленную на количество испытаний, и
- медианное значение представляет собой серединное число из группы значений при ранжировании в порядке возрастания или убывания. Если количество значений в наборе данных нечетное, медиана представляет собой значение, находящееся посередине. Если количество значений в наборе данных четное, медиана представляет собой среднее арифметическое двух серединных значений.
Соединения согласно примерам синтезировали один или более раз. При синтезе более одного раза данные биологических анализов представляют собой средние значения или медианные значения, рассчитанные с использованием наборов данных, полученных в результате испытания одной или более синтезированных партий.
Активность соединений согласно настоящему изобретению in vitro можно продемонстрировать в следующих анализах:
In vitro анализ 1: Slo-la С.elegans - действие на рекомбинантную клеточную линию С.elegans
Получение стабильной клеточной линии Caenorhabditis elegans СНО
Клеточную линию СНО получали из АТСС, код АТСС CRL-9096. Для трансфекции плазмидной ДНК для экспрессии Slo- la С.elegans (регистрационный номер AAL28102) клетки СНО пассировали до 40% конфлюэнтности, после чего добавляли трансфекционный раствор в культуру клеток. Трансфекционный раствор включал 300 мкл OptiMEM (Life Technologies, №31985), 2 мкл (=6 мкг) плазмидной ДНК, содержащей ген Slo la С.elegans и 9 мкл FugeneHD (Promega, №Е2311), и добавляли к клеткам, после чего проводили инкубацию в течение 48 часов при 37°С, 5% СО2. Трансфекционную среду заменяли на среду для отбора, которая содержит дополнительный G418 (2 мг/мл, Invitrogen, №10131), и клетки высевали в 384-луночные планшеты (300 клеток/лунку). Через несколько недель оставшиеся выжившие клетки тестировали с помощью чувствительного к напряжению красителя (Membrane Potential Assay Kit, Molecular Devices, №R8034) на экспрессию K+канала. Положительные клеточные клоны очищали с помощью метода ограниченного разведения. Для этого клон с самым высоким и самым надежным сигналом в анализе с чувствительным к напряжению красителем дополнительно субклонировали (инкубировали) в 384-луночных планшетах (0,7 клеток на лунку) для получения клональной чистоты. Это позволило получить конечную стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую Slo-la С. elegans.
Условия культивирования клеток
Клетки культивировали при 37°С и 5% CO2 в среде MEMalpha с помощью Gutamax I (Invitrogen, №32571), дополненной 10% (об./об.) инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 мг/мл, Invitrogen, №10131). Клетки отделяли с использованием аккутазы (Sigma, №А6964).
Измерения мембранного потенциала
Лабораторное тестирование соединения проводили в 384-луночных микротитровальных планшетах (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 клеток/лунку высевали на 384-луночные МТР и культивировали в течение 20-24 часов в условиях 37°С и 5% CO2. После удаления среды для культивирования клеток клетки промывали один раз раствором Тироде (150 мМ NaCl, 0,3 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0,8 мМ NaH2PO4, 5 мМ глюкозы, 28 мМ Hepes, рН 7,4) и затем загружали чувствительный к напряжению краситель из набора для анализа мембранного потенциала, разведенный в растворе Тирода в течение 1 часа при комнатной температуре.
После начала измерения флуоресценции с использованием FLIPR Terra (Molecular Devices, возбуждение 510-545 нм, эмиссия 565-625 нм) добавляли тестируемые соединения с последующим добавлением раствора Тироде с KCl (конечная концентрация для исследования: 70 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0,8 мМ NaH2PO4, 5 мМ глюкозы, 28 мМ Hepes, рН 7,4, включая чувствительный к напряжению краситель). Измерение было завершено через 7 минут.
Статистика
Данные оценивали с использованием программного обеспечения ActivityBase XLfit (IDBS) для аппроксимации кривой и расчета полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) и регистрировали как отрицательный десятичный логарифм (рЕ50).
Для следующих примеров было обнаружено, что рЕ50>6,5-7,5:1-13.
Для следующих примеров было обнаружено, что pE50>7,5-8,5:1-8.
In vitro анализ 2: D. immitis Slo-1 - действие на рекомбинантную клеточную линию D. immitis
Получение стабильной клеточной линии D. immitis Slo-1 СНО
Клеточную линию СНО получали из АТСС, код АТСС CRL-9096. Для трансфекции плазмидной ДНК для экспрессии Slo-1 Dirofilaria immitis (на основе последовательности белка JQ730003, кодона, оптимизированного для хомяка) клетки СНО пассировали до 40% конфлюэнтности, после чего добавляли трансфекционный раствор в культуру клеток. Трансфекционный раствор содержал 300 мкл OptiMEM (Life Technologies, №31985), 2 мкл (=6 мкг) плазмидной ДНК, содержащей ген Slo 1 D. immitis и 9 мкл FugeneHD (Promega, № Е2311), и добавляли к клеткам, после чего проводили инкубацию в течение 48 часов при 37°С, 5% С02. Трансфекционную среду заменяли на среду отбора, которая содержит дополнительный G418 (2 мг/мл, Invitrogen, №10131), и клетки высевали в 384-луночные планшеты (300 клеток/лунку). Через несколько недель оставшиеся выжившие клетки тестировали с помощью чувствительного к напряжению красителя (Membrane Potential Assay Kit, Molecular Devices, №R8034) на экспрессию K+канала. Положительные клеточные клоны очищали методом ограниченного разведения. Для этого клон с самым высоким и самым надежным сигналом в анализе с чувствительным к напряжению красителем дополнительно субклонировали (инкубировали) в 384-луночных планшетах (0,7 клеток на лунку) для получения клональной чистоты. Это позволило получить конечную стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую Slo-1 D. immitis.
Условия культивирования клеток
Клетки культивировали при 37°С и 5% CO2 в среде MEMalpha с помощью Gutamax I (Invitrogen, №32571), дополненной 10% (об./об.) инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 мг/мл, Invitrogen, №10131). Клетки отделяли с использованием аккутазы (Sigma, №А6964).
Измерения мембранного потенциала
Лабораторное тестирование соединения проводили в 384-луночных микротитровальных планшетах (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 клеток/лунку высевали на 384-луночные МТР и культивировали в течение 20-24 часов в условиях 37°С и 5% CO2. После удаления среды для культивирования клеток клетки промывали один раз раствором Тироде (150 мМ NaCl, 0,3 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0,8 мМ NaH2PO4, 5 мМ глюкозы, 28 мМ Hepes, рН 7,4) и затем загружали чувствительный к напряжению краситель из набора для анализа мембранного потенциала, разведенный в растворе Тирода в течение 1 часа при комнатной температуре.
После начала измерения флуоресценции с использованием FLIPR Terra (Molecular Devices, возбуждение 510-545 нм, эмиссия 565-625 нм), добавляли тестируемые соединения с последующим добавлением раствора Тироде с KCl (конечная количественная концентрация: 70 мМ KCl, 2 мМ CaCl 2, 1 мМ MgCl2, 0,8 мМ NaH2PO4, 5 мМ глюкозы, 28 мМ Hepes, рН 7,4, включая чувствительный к напряжению краситель). Измерение было завершено через 7 минут.
Статистика
Данные оценивали с использованием программного обеспечения ActivityBase XLfit (IDBS) для аппроксимации кривой и расчета полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) и регистрировали как отрицательный десятичный логарифм (рЕ50).
Для следующих примеров было обнаружено, что рЕ50>5,3-6,5:1-2,1-7,1-8,1-11,1-12,1-15.
Для следующих примеров было обнаружено, что рЕ50>6,5-7,5:1-3,1-4,1-9.
Для следующих примеров было обнаружено, что pE50>7,5-8,5:1-1.
In vitro анализ 3: Nipnostrongyhis brasiliensis (NIPOBR)
Взрослых Nippostrongylus brasiliensis промывали солевым буфером, содержащим 100 Ед/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина и 2,5 мкг/мл амфотерицина В. Испытуемые соединения растворяли в ДМСО и инкубировали червей в среде в конечной концентрации 10 мкг/мл (10 ppm). Аликвоту среды использовали для определения активности ацетилхолинэстеразы по сравнению с отрицательным контролем. Принцип определения ацетилхолинэстеразы в качестве показателя противогельминтной активности был описан в Rapson et al (1986) и Rapson et al (1987).
В следующих примерах активность (снижение AChE по сравнению с отрицательным контролем) была выше 80% при 10 мкг/мл: I-1, I-2, I-3, I-4, I-7, I-8, I-9, I-11, I-12, I-13.
In vitro анализ 4: Dirofilaria immitis microfilariae (DIROIM LI)
≥250 микрофилярий Dirofilaria immitis, которые недавно были очищены от крови, добавляли в лунки планшета для микротитрования, содержащего питательную среду и тестируемое соединение в ДМСО. Соединения тестировали с помощью исследования «концентрация-ответ» в двух повторностях. Личинки, подвергшиеся воздействию ДМСО, и ни одно тестируемое соединение не использовали в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали после 72 ч инкубации с соединением. Эффективность определяли как снижение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций были рассчитаны кривые «концентрация-ответ", а также значения ЕС50.
Для следующих примеров ЕС50 составляла <10 ppm: I-6, I-14, 1С-1, 1С-2, 1С-3, 1С-4, 1С-5, 1С-7, 1С-9.
Для следующих примеров ЕС50 составляла <1 ppm: I-5, I-10, I-15.
Для следующих примеров ЕС50 составляла <0,1 ppm: I-1, I-2, I-3, I-4, I-7, I-8, I-9, I-11, I-12, I-13.
In vitro анализ 5: Dirofdaria immitis (DIROIM L4)
10 личинок Dirofilaria immitis третьей стадии, которые были только что выделены из их вектора (промежуточный хозяин), добавляли в лунки планшета для микротитрования, содержащего питательную среду и тестируемое соединение в ДМСО. Соединения тестировали с помощью исследования «концентрация-ответ» в двух повторностях. Личинки, подвергшиеся воздействию ДМСО, и ни одно тестируемое соединение не использовали в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали после 72 ч инкубации с соединением. В течение этих 72 ч инкубации большинство личинок в группе отрицательного контроля проходили линьку до личинок четвертой стадии. Эффективность определяли как снижение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций были рассчитаны кривые «концентрация-ответ", а также значения ЕС50.
Для следующих примеров ЕС50 составляла <1 ppm: I-5, I-7, I-10, I-13.
Для следующих примеров ЕС50 составляла <0,1 ppm: I-1, I-2, I-3, I-4, I-8, I-9, I-11, I-12, I-15.
Примеры составов с F-1 по F-15
Иллюстративные составы состоят из активного вещества в 10% транскутоле, 10% Cremophor EL и 80% изотоническом солевом растворе. Сначала действующее вещество растворяют в транскутоле. После растворения в Транскутоле добавляют Кремофор и изотонический физиологический раствор.
Примерами составов согласно настоящему изобретению являются следующие составы согласно Примерам с F-1 по F-15. При этом активное вещество согласно примерам с I-1 по I-15 растворяют в транскутоле с получением исходного раствора с А-1 по А-15. Затем отбирают 0,100 мл этого исходного раствора от А-1 до А-15 и добавляют 0,100 мл изотонического физиологического раствора Cremophor EL и 0,800 мл. Полученные жидкие составы (примеры составов F-1-F-15) имеют объем 1 мл.
Исходный раствор А-1 - А-15:
4,0 мг соединения согласно примерам с I-1 по I-15
0,100 Ml Транскутола.
Пример состава от I-1 до I-15:
0,100 мл маточного раствора от А-1 до А-15,
0,100 мл Cremophor EL, и
0,800 мл изотонического физиологического раствора.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВЫЕ АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ ХИНОЛИН-3-КАРБОКСАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2017 |
|
RU2772283C2 |
| НОВЫЕ АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2828007C2 |
| НОВЫЕ ХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2019 |
|
RU2792933C2 |
| N-(2-ФТОР-2-ФЕНЭТИЛ)КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ НЕМАТИЦИДОВ И ЭНДОПАРАЗИТИЦИДОВ | 2014 |
|
RU2667779C2 |
| НОВЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2018 |
|
RU2781426C2 |
| НОВЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2020 |
|
RU2830113C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ, НАЦЕЛЕННОЕ НА БЕЛОК И ЕГО ДЕГРАДАЦИЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2021 |
|
RU2829459C1 |
| ТРИЦИКЛИДНЫЕ ПЕСТИЦИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2816690C2 |
| СОСТАВЫ ДЛЯ МЕСТНОГО НАНЕСЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПРОИЗВОДНОЕ 1-N-АРИЛПИРАЗОЛА И ФОРМАМИДИН | 2004 |
|
RU2361401C2 |
| НОВЫЕ АЗАХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2018 |
|
RU2773290C2 |
Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I), а также его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и их смесям, которые могут найти применение в качестве противогельминтных средств для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности желудочно-кишечными и внекишечными нематодами. В формуле (I) A представляет собой A1 или A2, остальные значения заместителей приведены в формуле изобретения. Изобретение относится также к способу получения указанных соединений, промежуточному соединению, используемому в этом способе, содержащей их фармацевтической композиции и их применению для регулирования, лечения и/или предотвращения инфекции, вызванной гельминтами. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 15 пр.
1. Соединение общей формулы (I)
в которой A представляет собой A1 или A2
o равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, -S(O)-C1-C4-галогеналкила и -SO2-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Rp выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила,
X, Y независимо выбраны из группы, состоящей из CR7R8, O, S и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8,
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -CHO, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-галогенциклоалкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила, -NH-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкила)2, NH2-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-NH-C1-C4-алкила-, (C1-C4-алкил)2N-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогеналкил-C(O)-, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C(O)-, бензилокси-C(O)-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-C(O)-, -SO2-C1-C4-алкила и -SO2-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинила или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C(O)-C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)(C(O)-C1-C4-алкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R3 представляет собой водород или C1-C4-алкил,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, предпочтительно водорода и галогена, более предпочтительно фтора и хлора,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси,
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R11 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R14 выбран из группы, состоящей из
-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
R15 выбран из группы, состоящей из
водорода;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, -CHO, нитро, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклилом, который сам необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)
в которой Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)
в которой Z10, Z11 и Z12 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)
в которой Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-CO-C1-C4-алкила и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы, состоящей из 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членных гетероарилов, содержащих по меньшей мере один атом азота, через который указанное гетероарильное кольцо присоединено к пиридиновому кольцу, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)
в которой Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)
в которой T1-T4 независимо выбраны из группы, состоящей из N, O, S, C-Z21 и N-Z22, где не более одного из T1-T4 представляет собой O, не более одного из T1-T4 представляет собой S, не более одного из T1-T4 представляет собой N-Z22
и где каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и
каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)
в которой U1-U4 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более трех U1-U4 представляют собой N, и где
каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
где гетероарил, если не указано иное, содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом и необязательно один, два или три дополнительных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и гетероарил присоединен через кольцевой атом углерода или необязательно через кольцевой атом азота, если позволяет валентность,
где гетероциклоалкил, если не указано иное, содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и гетероциклоалкил присоединен к остальной молекуле через любой один из атомов углерода или, если он имеется, через атом азота, если позволяет валентность,
где, когда Y представляет собой O, S или N-R9, ни один из R7, R8, R10 и R11 не представляет собой -OH и, когда X представляет собой O, S или N-R9, ни один из R7 и R8 не представляет собой -OH,
и его стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и их смеси.
2. Соединение по п. 1, где A представляет собой A1 или A2
o равен 0, 1 или 2,
R выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси, циано, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Rp выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила,
X, Y независимо выбраны из группы, состоящей из CR7R8, O, S и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8,
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила,
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинила или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C(O)-C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)(C(O)-C1-C4-алкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2 и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R3 представляет собой водород или C1-C4-алкил,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, предпочтительно водорода и галогена, более предпочтительно фтора и хлора,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R8 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R9 представляет собой C1-C4-алкил,
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R11 представляет собой водород,
R14 выбран из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила,
R15 выбран из группы, состоящей из
водорода;
C1-C4-алкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена;
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), S-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
и его стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и их смеси.
3. Соединение по п. 1 или 2, где
A представляет собой A1 или A2
o равен 0, 1 или 2,
R выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
Rp выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила,
X выбран из группы, состоящей из CR7R8, O, S и N-R9,
Y представляет собой CR7R8 или O,
R1 представляет собой водород или C1-C4-алкил,
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, галогена, -C(O)-N(C1-C4-алкила)2;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила или C3-C6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкокси-C(O)- и -C(O)-NH2, C1-C4-алкокси, -NH2, -N(C1-C4-алкила)2, -N(C1-C4-алкил)(C(O)-C1-C4-алкила); и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, -NH2, -N(C1-C4-алкила)2 и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R3 представляет собой водород или C1-C4-алкил,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, предпочтительно водорода и галогена, более предпочтительно фтора и хлора,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R8 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R9 представляет собой C1-C4-алкил,
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, -OH и C1-C4-алкила,
R11 представляет собой водород,
R14 выбран из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и C3-C6-циклоалкила,
R15 выбран из группы, состоящей из
водорода;
C1-C4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OH и -COOH;
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой Z1 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
Z2 и Z4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкила), S-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-6-членного гетероциклоалкила, и
Z3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, и -N(C1-C4-алкила)2,
и его стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и их смеси.
4. Соединение по п. 1, 2 или 3, где
A выбран из группы, состоящей из
R1 представляет собой водород или метил,
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, хлора, иода, -C(O)-N(CH3)2;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, этенила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OH, циано, этокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метокси, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C(O)CH3); и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, оксетана, пирролидина, тетрагидрофурана, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидроиндола, 1,3-дигидроизоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, тиофена, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,3,4-тетразола, пиридина, дигидропиридина, пиримидина, тетрагидропиримидина, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метила, метил-C(O)-, дифторметила, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси и NH2, предпочтительно водорода, фтора и хлора,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, метокси и трифторметила,
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила и метокси,
R14 выбран из группы, состоящей из
метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, метила, метокси и циклопентила,
R15 выбран из группы, состоящей из
метила и этила, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OH и -COOH;
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в котором Z1 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, трифторметила и метокси,
Z2 и Z4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe, (2,2,2-трифторэтил)сульфанила и морфолинила, и
Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и -NMe2,
и его стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и их смеси.
5. Соединение по п. 1, 2, 3 или 4, где
A выбран из группы, состоящей из
и его стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и их смеси.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, хлора, иода, -C(O)-N(CH3)2;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, этенила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OH, циано, этокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метокси, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C(O)CH3); и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, оксетана, пирролидина, тетрагидрофурана, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидроиндола, 1,3-дигидроизоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, тиофена, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,3,4-тетразола, пиридина, дигидропиридина, пиримидина, тетрагидропиримидина, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метила, метил-C(O)-, дифторметила, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,
R14 выбран из группы, состоящей из
метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, метила, метокси и циклопентила,
R15 выбран из группы, состоящей из
метила и этила, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OH и -COOH,
и его стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и их смеси.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в котором Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), содержащего от 1 до 5 атомов галогена,
и его стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и их смеси.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
в которой Z1 и Z5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и трифторметила,
Z2 и Z4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe, (2,2,2-трифторэтил)сульфанила и морфолинила, и
Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и -NMe2,
и его стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и их смеси.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где
A представляет собой A3 или A4
где Rp выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила; предпочтительно водорода,
и его стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и их смеси.
10. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-9, включающий стадию обеспечения взаимодействия промежуточного соединения общей формулы 1C
в которой A, R1, R2,R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-9,
с соединением общей формулы 1D
Q-B(OR)2 1D,
в которой каждый R может индивидуально представлять собой H или Me или оба R представляют собой пинаколат,
с получением соединения общей формулы (I)
в которой A, R1, R2 ,R3, R4, R5, R6 и Q являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-9.
11. Соединение общей формулы 1C
в которой R2 является таким, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-5,
A, R1, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-6 и 9, и
Hal представляет собой галоген,
или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, или их смесь.
12. Фармацевтическая композиция для регулирования, лечения и/или предотвращения инфекции, вызванной гельминтами, содержащая терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-9 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
13. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-9 или фармацевтической композиции по п. 12 для регулирования, лечения и/или предотвращения инфекции, вызванной гельминтами.
| Способ получения цианистых соединений | 1924 |
|
SU2018A1 |
| Станок для придания концам круглых радиаторных трубок шестигранного сечения | 1924 |
|
SU2019A1 |
| Станок для придания концам круглых радиаторных трубок шестигранного сечения | 1924 |
|
SU2019A1 |
| АМИД 2-(3-МЕТИЛ-6-МЕТОКСИ-7-ЭТОКСИ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИЛ-1)-ЭТАНОВОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИГЕЛЬМИНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ | 2013 |
|
RU2543374C2 |
