КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АПОМОРФИН И ОРГАНИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/473 A61K31/485 A61K9/08 A61K47/18 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США №61/655633, поданной 5 июня 2012 года, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение в целом относится к стабильным жидким или полутвердым фармацевтическим композициям апоморфина, и их применению для лечения неврологических заболеваний или расстройств, в том числе болезни Паркинсона, или состояний, связанных с ними.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Болезнь Паркинсона представляет собой прогрессирующее дегенеративное заболевание центральной нервной системы. Хотя основная причина болезни Паркинсона неизвестна, она характеризуется дегенерацией, дофаминергических нейронов черной субстанции. Черная субстанция находится в среднем мозге и участвует в регуляции произвольных движений. Дегенерация нейронов вызывает дефицит дофамина в головном мозге, что, как полагают, вызывает наблюдаемые симптомы болезни. Эти симптомы включают скудность движений и ригиднось, тремор покоя, брадикинезию и нарушение равновесия.

[0004] Для болезни Паркинсона существует множество доступных видов лечения. Наиболее известным является применение леводопы, предшественника дофамина; однако лечение леводопой может вызвать серьезные побочные эффекты, особенно в течение длительного периода. Одним подобным осложнением длительного лечения леводопой является развитие быстрых флуктуаций в клиническом состоянии, когда пациент внезапно переключается между подвижностью и неподвижностью в течение периодов от нескольких минут до нескольких часов. Это явление известно как эффект "включения-выключения", при этом состояние "включения" характеризуется лечебным эффектом леводопы в виде начальной нормальной двигательной функции, а состояние "выключения" характеризуется акинезией - резкой потерей подвижности, например, когда пациент может внезапно остановиться во время ходьбы. Примерно у половины пациентов, подвергающихся лечению леводопой, после нескольких лет терапии будут развиваться такие эффекты "включения-выключения".

[0005] Несмотря на то что гидрохлорид апоморфина оказался эффективным для лечения эпизодов "выключения" у пациентов с болезнью Паркинсона, частым и серьезным побочным эффектом введения гидрохлорида апоморфина путем подкожной инъекции является развитие подкожных узелков в месте инъекции, которые могут инфицироваться, что требует лечения или хирургического вмешательства. У большинства людей, которым апоморфин вводят путем инфузии, развиваются узелки, и образование нового узелка может происходить каждый раз при повторном введении иглы для инфузии, что может происходить ежедневно. Такие узелки могут быть болезненными, ограничивать доступные участки для инфузии и мешать всасыванию. Кроме того, нестабильные композиции, например, содержащие осадок апоморфина или других агентов, могут вызывать или усугублять такие побочные эффекты в виде узелков. Таким образом, существует потребность в новых, стабильных составах апоморфина, которые являются безопасными и эффективными для введения пациентам.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Настоящее изобретение относится по меньшей мере частично к обнаружению факта, что некоторые органические кислоты, например, кислые аминокислоты, образуют стабильные соли апоморфина, которые подходят для композиций, обеспечивающих возможность их подкожного введения без нежелательных побочных эффектов.

[0007] Согласно одному из аспектов, настоящее изобретение таким образом относится к стабильной жидкой или полутвердой фармацевтической композиции, в частности водной фармацевтической композиции, содержащей апоморфин, органическую кислоту, например, кислую аминокислоту, и фармацевтически приемлемый носитель, при этом молярное отношение апоморфина к органической кислоте составляет примерно 1 к примерно 0,5-2,5 или примерно 1 к примерно 0,5-1,5, например, 1:1,2.

[0008] Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к жидкой или полутвердой фармацевтической композиции, содержащей (i) апоморфин или его соль; и (ii) эмульгатор или поверхностно-активное вещество, или эмульгатор и поверхностно-активное вещество, причем в композиции по существу не происходит осаждения твердых веществ в течение по меньшей мере 48 часов при 25°C в диапазоне рН от примерно 3 до примерно 7,5, или при рН боле 4.

[0009] Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения неврологического или двигательного заболевания или расстройства или состояния, связанного с ним, у пациента, нуждающегося в таком лечении, путем введения фармацевтической композиции, предложенной в настоящем документе. Согласно одному варианту реализации, способ согласно настоящему изобретению направлен на лечение неврологического заболевания или расстройства, характеризующегося пониженным уровня дофамина в головном мозге пациента, например, болезни Паркинсона, путем введения предложенной композиции.

[0010] Согласно одному конкретному такому аспекту, настоящее изобретение таким образом относится к способу лечения болезни Паркинсона у пациента, нуждающегося в таком лечении, путем введения композиции, предложенной в настоящем документе.

[0011] Согласно еще одному конкретному такому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения акинезии у пациента, нуждающегося в таком лечении, путем введения указанному пациенту композиции, предложенной в настоящем документе, при этом пациент подвергался лечению леводопой.

[0012] Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к жидкой или полутвердой фармацевтической композиции, как определено выше, для лечения неврологического или двигательного заболевания или расстройства или состояния, связанного с ним.

[0013] Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к жидкой или полутвердой фармацевтической композиции, как определено выше, для применения для лечения неврологического или двигательного заболевания или расстройства или состояния, связанного с ним.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0014] На фиг.1 показана система, применяемая для оценки действия композиции препарата апоморфина на окрашивание кожи свиньи. Инфузионный насос был установлен на 0,05 мл/ч (А); препарат доставляли с помощью иглы-бабочки 22G (В); Полнослойную кожу свиньи (дерма и подкожный слой) помещали на верхнюю часть бутыли, содержащей ФСБ. Кожа находится в непосредственном контакте с ФСБ. Кожа и бутыль покрыты парафильмом, чтобы защитить систему от воздуха настолько, насколько возможно (С); 100 мл бутыль наполнили доверху теплым ФСБ (D); препарат, 0,4 мл, вводили подкожно с помощью иглы 22G, со скоростью 0,05 мл/ч (в общей сложности 8 ч) (Е); и инкубатор был установлен на 37°C. Образцы инкубировали в течение приблизительно 17 ч (F).

[0015] На фиг.2 показано действие композиции препарата на апоморфин-зависимое окрашивание кожи после непрерывной подкожной инфузии в полнослойную кожу свиньи некоторых композиций, примеры которых приведены ниже в примере 3, где в строке (а) показан 1% апоморфин-HCl (APO-GO®), рН 3,5; в строке (b) показан 1% глутамат апоморфина, рН 3,5; в строке (с) показан 1% глутамат апоморфина с аскорбиновой кислотой, рН 3,3; в строке (d) показан 1% глутамат апоморфина с аскорбиновой кислотой и меглюмином, рН 4,2; в строке (е) показан 1% глутамат апоморфина с меглюмином, рН 4,3; в строке (f) показан 1% аспартат апоморфина, рН 3,6; в строке (g) показан 1% аспартат апоморфина-с меглюмином, рН 4,2; в строке (h) показан 1% тартрат апоморфина, рН 2,9; в строке (i) показан 1% полутартрат апоморфина, рН 3,2; и в строке (j) показан 1% тартрат апоморфина с меглюмином, рН 3,6.

[0016] На фиг.3 показана шкала гистологических изменений образцов кожи (шкала изменений подкожного слоя (ПК)) через 1, 2 или 3 недели после подкожного введения раствора апоморфина, содержащего 0,5% или 2,0% Твин-80.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции

[0017] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к стабильной жидкой или полутвердой фармацевтической композиции, в частности водной фармацевтической композиции, содержащей апоморфин и органическую кислоту. Примеры органических кислот включают, но не ограничиваются ими, аминокислоты, карбоновые кислоты и дикарбоновые кислоты. Например, предполагаемые карбоновые кислоты и/или дикарбоновые кислоты для применения в заявленной композиции могут содержать по меньшей мере два, три или четыре атома углерода, как, например, винная кислота. Предполагаемые дикарбоновые кислоты для применения в заявленных композициях могут быть гидрофильными или содержать в качестве заместителей гидрофильные группы, например, гидроксильные группы.

[0018] В некоторых вариантах реализации рассматриваемые композиции могут содержать апоморфин и аминокислоту, например, белковую аминокислоту или небелковую аминокислоту. Предполагаемые аминокислоты для применения в заявленных композициях могут представлять собой, без ограничения, кислые белковые аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, или кислые небелковые аминокислоты, такие как цистеиновая кислота.

[0019] В настоящем документе рассматривается, например, стабильная фармацевтическая композиция, содержащая апоморфин и органическую кислоту, где молярное отношение апоморфина к органической кислоте составляет примерно 1 к примерно 0,5, или примерно 1,0 к примерно 2,5, или от примерно 1 до примерно 0,5 к 1,5 (например, от примерно 1:0,5 до примерно 1,0 к примерно 1,5). Например, в некоторых вариантах реализации, молярное отношение апоморфина к органической кислоте составляет примерно 1:0,5 или примерно 1:0,6 или примерно 1:0,7 или примерно 1:0,8 или примерно 1:0,9 или примерно 1:1, или примерно 1:1,1, или примерно 1:1,2, или примерно 1:1,3, или примерно 1:1,4, или примерно 1:1,5, или примерно 1:1,6, или примерно 1:1,7, или примерно 1:1,8, или примерно 1:1,9, или примерно 1:2,0, или примерно 1:2,1, или примерно 1:2,2; или примерно 1:2,3, или примерно 1:2,4, или примерно 1:2,5.

[0020] В конкретном варианте реализации в настоящем документе предполагается стабильная фармацевтическая композиция, содержащая апоморфин и аминокислоту, где молярное отношение апоморфина к аминокислоте составляет примерно 1 к примерно 0,5-2,5. Например, в некоторых вариантах реализации, молярное отношение апоморфина к аминокислоте составляет примерно 1:0,5 или примерно 1:0,6 или примерно 1:0,7 или примерно 1:0,8 или примерно 1:0,9 или примерно 1:1, или примерно 1:1,1, или примерно 1:1,2, или примерно 1:1,3, или примерно 1:1,4, или примерно 1:1,5, или примерно 1:1,6, или примерно 1:1,7, или примерно 1:1,8, или примерно 1:1,9, или примерно 1:2,0, или примерно 1:2,1, или примерно 1:2,2, или примерно 1:2,3, или примерно 1:2,4, или примерно 1:2,5. В более конкретных вариантах реализации аминокислота представляет собой кислую аминокислоту, такую как, без ограничения, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота или их комбинация.

[0021] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция имеет рН примерно или более 3 при 25°C. В некоторых конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция имеет рН от примерно 3,0 до примерно 5,5, более предпочтительно от примерно 3,0 до примерно 5,0 при 25°С.

В более конкретных вариантах реализации композиция имеет рН от примерно 3,1 до примерно 4,9, от примерно 3,2 до примерно 4,8, от примерно 3,3 до примерно 4,7, от примерно 3,4 до примерно 4,6, от примерно 3,5 до примерно 4,5, от примерно 3,6 до примерно 4,4, от примерно 3,7 до примерно 4,3, от примерно 3,8 до примерно 4,2 или от примерно 3,9 до примерно 4,1 при 25°C. В других вариантах реализации композиция имеет рН примерно 4 при 25°C. В других конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция имеет рН от примерно 4,0 до примерно 5,0 или от примерно 4,0 до примерно 7,5 при 25°C.

[0022] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере примерно 1 масс. % апоморфина. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от примерно 1 масс. % до примерно 4 масс. % апоморфина, например, примерно 1,25 масс. %, примерно 1,5 масс. %, примерно 1,75 масс. %, примерно 2 масс. %, примерно 2,25 масс. %, примерно 2,5 масс. %, примерно 2,75 масс. %, примерно 3 масс. %, примерно 3,25 масс. %, примерно 3,5 масс. %, примерно 3,75 масс. % или примерно 4 масс. % апоморфина. В других вариантах реализации предполагаемая композиция содержит от примерно 1 масс. % до примерно 2,5 масс. % апоморфина или от примерно 0,5 масс. % до примерно 3 масс. % апоморфина, или от примерно 1,1 масс. % до примерно 2,6 масс. % или более апоморфина.

[0023] В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению стабильны в течение 24 часов или в течение по меньшей мере 24 часов или более при комнатной температуре, например, при температуре от 20°C до 30°C, например, при 25°C. Например, в некоторых вариантах реализации предложенные композиции стабильны в течение 24 часов, в течение по меньшей мере 48 часов, или в течение 7 дней или более при 25°C. В конкретных вариантах реализации предложенные фармацевтические композиции стабильны в течение по меньшей мере 48 часов при 25°C, или даже стабильны в течение более длительных периодов времени при комнатной температуре, например, в течение 3 дней, 1 недели, 1 месяца или более.

[0024] В некоторых вариантах реализации в фармацевтической композиции по существу не происходит осаждения твердых веществ в течение по меньшей мере 24 часов, 48 часов, 7 дней или 2 месяцев, например, при температуре от 20°C до 30°C, например, при 25°C. В конкретном варианте реализации в фармацевтической композиции по существу не происходит осаждения твердых веществ в течение по меньшей мере 48 часов при температуре, например, от 20°C до 30°C, например, при 25°C.

[0025] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит аминосахар, основную аминокислоту, один или более антиоксидантов или их комбинацию.

[0026] В некоторых конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит аминосахар, такой как, без ограничения, меглюмин, и может также содержать основную аминокислоту и один или более антиоксидантов. Такие конкретные композиции содержат апоморфин, аспарагиновую кислоту и/или глутаминовую кислоту, и меглюмин.

[0027] В некоторых конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит основную аминокислоту, такую как, без ограничения, аргинин, и может также содержать аминосахар и один или более антиоксидантов. Такие конкретные композиции содержат апоморфин, аспарагиновую кислоту и/или глутаминовую кислоту, и аргинин.

[0028] В некоторых конкретных вариантах реализации, фармацевтические композиции по настоящему изобретению дополнительно содержат по меньшей мере один, т.е. один, два, три или более, антиоксидантов, то есть агентов, ингибирующих образование продуктов окисления. Такие агенты могут представлять собой, например, ингибиторы тирозиназы и/или поглотители о-хинонов, и/или хелаторы Cu⁺⁺, и/или антиоксиданты, и/или тетрагидрохинолины. Например, предполагаемые составы могут включать поглотители о-хинонов, такие как, без ограничения, N-ацетилцистеин, глутатион, аскорбиновая кислота, аскорбат натрия и/или L-цистеин. Например, предполагаемый состав может содержать аскорбиновую кислоту и цистеин, например, L-цистеин или N-ацетилцистеин. В предполагаемом составе отношение аскорбиновой кислоты к другому антиоксиданту, например, L-цистеину или N-ацетилцистеину, может представлять собой конкретное соотношение по массе (масс./масс.), например, примерно 1:1, примерно 2:1, примерно 3:1, примерно 4:1, примерно 5:1, примерно 6:1, примерно 7:1, примерно 8:1, примерно 9:1 или примерно 10:1. В некоторых вариантах реализации составы могут включать агент, выбранный из одного или более из ингибиторов тирозиназы, таких как каптоприл, метимазол, кверцетин, арбутин, алоэзин, N-ацетилглюкозамин, ретиноевая кислота, α-токоферола ферулат, АФМ (аскорбилфосфат магния), аналоги субстрата (например, бензоат натрия, L-фенилаланин), хелаторы Cu⁺⁺ (например, Na₂-ЭДТА, Na₂-ЭДТА-Ca), ДМЯК (сукцимер), ДПА (D-пеницилламин), триентин-HCl, димеркапрол, клиохинол, тиосульфат натрия, ТЭТА, ТЭПА, куркумин, неокупроин, таннин и/или купризон. Другие предполагаемые антиоксиданты, которые могут образовывать часть предложенного состава, включают сульфитные соли, например, гидросульфит натрия или метабисульфит натрия, ди-трет-бутил-метиловые фенолы, трет-бутил-метоксифенолы, полифенолы, токоферолы и/или убихиноны, в том числе, без ограничения, кофейную кислоту.

[0029] Предполагаемые антиоксиданты, которые могут быть включены в предложенные композиции, могут быть выбраны из, например, тиолов, таких как ауротиоглюкоза, дигидролипоевая кислота, пропилтиоурацил, тиоредоксин, глутатион, цистеин, цистин, цистамин и тиодипропионовая кислота; сульфоксиминов, таких как бутионин-сульфоксимины, гомоцистеин-сульфоксимин, бутионин-сульфоны и пента-, гекса- и гептатионин-сульфоксимин; хелаторов металлов, таких как а-гидрокси-жирные кислоты, пальмитиновая кислота, фитиновая кислота, лактоферрин, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, гуминовая кислота, желчная кислота, желчные экстракты, билирубин, биливердин, ЭДТА, ЭГТА и ДТПА; метабисульфита натрия; витаминов, таких как витамин Е, витамин С, аскорбилпальмитат, аскорбилфосфат и аскорбилацетат магния; фенолов, таких как бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, убихинол, нордигидрогвайаретовая кислота и тригидроксибутирофенон; бензоатов, таких как кониферилбензоат; мочевой кислоты; маннозы; пропилгаллата; селена, такого как селен-метионин; стильбенов, таких как оксид стильбена и оксид транс-стильбена; и их комбинаций.

[0030] В конкретных вариантах реализации предполагаемая фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более антиоксидантов, каждый из которых независимо выбран из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, L-цистеина, N-ацетилцистеина (NAC), глутатиона (GSH), Na₂-ЭДТА, Na₂-ЭДТА-Ca или бисульфита натрия. В таких конкретных вариантах реализации предполагаемая фармацевтическая композиция дополнительно содержит аскорбиновую кислоту и/или бисульфит натрия.

[0031] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, то есть соединение, которое снижает поверхностное натяжение жидкости. Неограничивающие примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают полисорбатные поверхностно-активные вещества, такие как Твин-80, Твин-60, Твин-40, Твин-20, Твин-65 и Твин-85, и сорбитановые поверхностно-активные вещества, такие как Спан 20, Спан 40, Спан 60, Спан 80 и Спан 85. В таком конкретном варианте реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит Твин-80.

[0032] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит местный анестетик, то есть лекарственное средство, которое вызывает обратимую потерю чувствительности ограниченной области тела при сохранении сознания, и/или противовоспалительное средство. Примеры местных анестетиков включают, без ограничения, местные анестетики на основе амидов, такие как лидокаин, прилокаин, бупивакаин, левобупивакаин, ропивакаин, мепивакаин, дибукаин и этидокин, и местные анестетики на основе сложных эфиров, такие как прокаин, аметокаин, кокаин, бензокаин и тетракаин. Примеры противовоспалительных средств включают, без ограничения, нестероидные противовоспалительные средства, такие как диклофенак, кеторолак, салицилаты, ибупрофен, пироксикам и бензидамин, и стероидные противовоспалительные средства, такие как преднизон, дексаметазон, бетаметазон, преднизон, гидрокортизон или их соли.

[0033] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой жидкие растворы, то есть по существу однородные при комнатной температуре, например, при 25°C, жидкие смеси или полутвердые растворы, приготовленные, например, в виде геля, жевательной резинки или конфеты. Такие жидкие или полутвердые смеси могут содержать воду и/или другие фармацевтически приемлемые носители или наполнители. В конкретном варианте реализации предложенная композиция является по существу водной.

[0034] В некоторых вариантах реализации предложенный жидкий или полутвердый состав будет стабильным в течение 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели, 1 месяца или более при комнатной температуре. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция, как определено в настоящем документе, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как, без ограничения, Твин-80, Твин-60, Твин-40, Твин-20, N-метилпирролидон (НМП) или поливинилпирролидон (ПВП), ЭДТА (или ее соли), цистеин, N-ацетилцистеин и/или бисульфит натрия.

[0035] В некоторых вариантах реализации композиции представляют собой стабильные лиофилизированные порошки. Лиофилизированные порошки могут быть восстановлены до жидкого состава путем добавления только воды или воды и фармацевтически приемлемого носителя и могут содержать или не содержать антиоксиданты.

[0036] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к стабильной жидкой или полутвердой фармацевтической композиции, в частности водной фармацевтической композиции, содержащей (i) апоморфин или его соль; и (ii) эмульгатор или поверхностно-активное вещество, или эмульгатор и поверхностно-активное вещество. В одном конкретном аспекте композиция содержит апоморфин и эмульгатор, поверхностно-активное вещество, или и то и другое. В другом конкретном аспекте композиция содержит соль апоморфина и эмульгатор, поверхностно-активное вещество, или и то и другое. Соль апоморфина может представлять собой любую соль, образованную путем взаимодействия апоморфина с органической кислотой. Конкретные органические кислоты включают, без ограничения, аминокислоты, более конкретно кислые аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и цистеиновая кислота, а также карбоновые кислоты и дикарбоновые кислоты, содержащие по меньшей мере два, три или четыре атома углерода, например, винную кислоту. В таких конкретных композициях по существу не происходит осаждения твердых веществ в течение по меньшей мере 48 часов при 25°C при рН в диапазоне от примерно 3 до примерно 7,5 или при рН выше 4. Такие композиции могут представлять собой жидкие растворы, то есть по существу однородные при комнатной температуре, например, при 25°C, жидкие смеси или полутвердые растворы, приготовленные, например, в виде геля, жевательной резинки или конфеты, и могут содержать воду и/или другие фармацевтически приемлемые носители или наполнители. В конкретном варианте реализации предложенные композиции являются по существу водными.

[0037] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 1 масс. % апоморфина или от примерно 1 масс. % до примерно 4 масс. %, например, примерно 1,25 масс. %, примерно 1,5 масс. %, примерно 1,75 масс. %, примерно 2 масс. %, примерно 2,25 масс. %, примерно 2,5 масс. %, примерно 2,75 масс. %, примерно 3 масс. %, примерно 3,25 масс. %, примерно 3,5 масс. %, примерно 3,75 масс. % или примерно 4 масс. % апоморфина.

[0038] В некоторых вариантах реализации предложенная фармацевтическая композиция содержит от 0,01% до 4%, например, 0,01%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,2%, 2,4%, 2,6%, 2,8%, 3,0%, 3,2%, 3,4%, 3,6%, 3,8% или 4,0%, эмульгатора или поверхностно-активного вещества.

[0039] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция, как определено выше, может дополнительно включать один или более, то есть один, два, три или более, антиоксидантов, как определено выше. В конкретных вариантах реализации предполагаемая фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более антиоксидантов, каждый из которых независимо выбран из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, L-цистеина, NAG, GSH, Na₂-ЭДТА, Na₂-ЭДТА-Са или бисульфита натрия.

[0040] В определенных вариантах реализации стабильная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть подходящей для подкожного, внутривенного, интраназального, трансдермального, подъязычного, внутримышечного, трансбуккального, офтальмологического или внутритрахеального введения. В некоторых вариантах реализации композицию непрерывно вводят путем инфузии, например, подкожно с помощью небольшого насоса. В некоторых вариантах реализации композицию вводят путем ингаляции. В некоторых вариантах реализации композицию вводят парентерально.

[0041] Предложенные композиции могут быть введены подкожно и/или, например, по существу непрерывно. При подкожном и/или кожном введении такие композиции, содержащие апоморфин или его фармацевтически приемлемую соль и органическую кислоту, например, кислую аминокислоту, могут привести к минимальному местному повреждению тканей, например, по сравнению с подкожным или кожным введением композиции, содержащей апоморфин-HCl. Кроме того, такие композиции апоморфина/органических кислот, дополнительно содержащие основную аминокислоту, такую как аргинин, и/или основной аминосахар, такой как меглюмин, и/или поверхностно-активное вещество, такое как Твин-80, могут иметь большую стабильность, например, могут не выпадать в осадок и/или не образовывать нежелательные продукты окисления с течением времени по сравнению с композицией, содержащей апоморфин-HCl. Кроме того, такие композиции апоморфина/органических кислот, дополнительно содержащие поверхностно-активное вещество, такое как Твин-80, могут иметь большую стабильность, например, могут не выпадать в осадок и/или не образовывать нежелательные продукты окисления с течением времени по сравнению с композицией, содержащей апоморфин без поверхностно-активного вещества. Как предполагается в настоящем документе, подкожное введение может включать применение одного или более инфузионных насосов и/или трансдермальных и/или кожных пластырей. В качестве альтернативы предложенная композиция может быть введена интрадуоденально, интраназально, подъязычно, внутримышечно, офтальмологически, трансбуккально, внутритрахеально или внутривенно.

[0042] Используемый в настоящем описании термин "органическая кислота" относится к органическому соединению с кислотными свойствами, такому как карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, сульфоновые кислоты, спирты, гидроксикислоты, тиолы и тиокислоты. Например, органические кислоты для применения в заявленной композиции могут содержать по меньшей мере два, три или четыре атома углерода, как, например, винная кислота. Примеры органических кислот включают, но не ограничиваются ими, аминокислоты, такйе как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и аргинин, и дикарбоновые кислоты, такие как фумаровая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, малеиновая кислота и т.п. Другие примеры органических кислот включают молочную кислоту, яблочную кислоту, аконитовую кислоту, лимонную кислоту, гликолевую кислоту, аскорбиновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту и глюкуроновую кислоту.

[0043] Термин "белковая аминокислота" относится к любой из аминокислот, встречающихся в белках. Примеры белковых аминокислот включают, но не ограничиваются ими, аланин, аргинин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, гистидин, лизин и т.п.

[0044] Термин "небелковая аминокислота" относится к непротеиногенным аминокислотам, которые встречаются в природе либо являются химически синтезированными. Примеры небелковых аминокислот включают, но не ограничиваются ими, орнитин, β-аланин, 2-аминоадипиновую кислоту, 3-аминоадипиновую кислоту, γ-карбоксиглутаминовую кислоту, гидроксилизин, 4-гуанидиномасляную кислоту, 3-гуанидинпропионовую кислоту, 4-азидомасляную кислоту, 5-азидопентановую кислоту и т.п. В настоящем описании предполагаются D- и L-аминокислоты.

[0045] Термин "аминосахар" относится к моносахариду, в котором негликозидная гидроксильная группа замещена амино- или замещенной аминогруппой, такой как меглюмин, D-глюкозамин, сиаловая кислота, N-ацетилглюкозамин, галактозамин и т.п.

[0046] Термин "антиоксидант" относится к агенту, ингибирующему образование продуктов окисления.

[0047] Термин "эмульгатор", также известный как "эмульгент", относится к веществу, которое стабилизирует эмульсию путем увеличения его кинетической стабильности, например, "сурфактант" или поверхностно-активное вещество. Термин "поверхностно-активное вещество" относится к поверхностно-активному веществу, то есть к соединению, которое снижает поверхностное натяжение жидкости, поверхностное натяжение на границе раздела двух жидкостей или на границе между жидкостью и твердым телом.

[0048] Используемый здесь термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей по меньшей мере один активный агент, как описано в настоящем документе, приготовленной в виде состава вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

[0049] Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый наполнитель" относится ко всем или любым растворителям, дисперсионным средам, консервантам, антиоксидантам, покрытиям, изотоническим и задерживающим всасывание агентам, поверхностно-активным веществам и т.п., которые совместимы с фармацевтическим введением. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. Композиции могут содержать другие активные соединения, обеспечивающие вспомогательные, дополнительные или улучшенные терапевтические функции.

[0050] Термины "фармацевтически приемлемый" и "фармакологически приемлемый" включают молекулярные частицы и композиции, которые не вызывают побочных, аллергических или других нежелательных реакций при введении животному или человеку соответствующим образом. Для введения человеку препараты должны отвечать требованиям стерильности, пирогенности, общей безопасности и стандартам чистоты согласно требованиям правительственного органа по контролю за качеством лекарственных средств, например, Управления стандартов биопрепаратов Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).

[0051] Под термином "физиологически приемлемый рН" подразумевается рН композиции, который облегчает введение композиции пациенту без значительных побочных эффектов, например, рН от примерно 3 до примерно 9,8 при 25°C, например, рН от примерно 3,5±0,5 до примерно 9,5±0,3, или от примерно 3,5 до примерно 9,5.

Способы

[0052] Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения неврологического или двигательного заболевания или расстройства или состояния, связанного с ним, у пациента, нуждающегося в таком лечении, путем введения указанному пациенту фармацевтической композиций, предложенной в настоящем документе.

[0053] Неврологические или двигательные заболевания или расстройства, подвергающиеся лечению с помощью способа согласно настоящему изобретению, характеризуются пониженным уровнем дофамина в головном мозге, и включают синдром беспокойных ног, болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, синдром Шая-Дрейджера, дистонию, акинезию, алкоголизм и морфинизм, эректильную дисфункцию и состояния, вызванные повреждением головного мозга, в том числе отравлением окисью углерода или марганцем.

[0054] Согласно еще одному конкретному варианту реализации, настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Паркинсона у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному пациенту фармацевтической композиции, предложенной в настоящем документе.

[0055] Согласно еще одному конкретному варианту реализации, настоящее изобретение относится к способу лечения акинезии у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному пациенту фармацевтической композиции, предложенной в настоящем документе, причем пациент подвергался лечению леводопой.

[0056] Согласно еще одному варианту реализации, настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, связанного с неврологическим заболеванием или расстройством, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному пациенту фармацевтической композиции, предложенной в настоящем документе. Неврологическое заболевание или расстройство, предполагаемое в настоящем документе, представляет собой болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или акинезию, и состояния, связанные с неврологическим заболеванием или расстройством, включают, без ограничения, алкоголизм, опиатную зависимость и эректильную дисфункцию.

[0057] Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, как определено выше, для лечения неврологического или двигательного заболевания или расстройства, как определено в настоящем документе, или состояния, связанного с ним.

[0058] Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, как определено выше, для применения для лечения неврологического или двигательного заболевания или расстройства, как определено в настоящем документе, или состояния, связанного с ним.

[0059] Используемый в настоящем описании термин "неврологическое заболевание или расстройство" относится к заболеванию или расстройству нервной системы организма.

[0060] Термин "двигательное расстройство" относится к состоянию нервной системы, вызывающему аномальные произвольные или непроизвольные движения, или медленные, ограниченные движения.

[0061] Термин "подвергался лечению леводопой" включает лечение пациента леводопой в прошлом или настоящем.

Наборы

[0062] Предполагаемый набор может включать соль апоморфина или жидкую композицию, содержащую апоморфин и органическую кислоту (и необязательно дополнительный терапевтический агент, например, леводопу, карбидопу или энтакапон). Такая композиция может представлять собой жидкость или лиофилизированный порошок, который может быть восстановлен до жидкого препарата или, например, может образовывать часть трансдермального пластыря и может быть предназначена для введения любым подходящим способом, таким как, без ограничения, трансдермальным, внутривенным, подкожным, внутрикожным, внутримышечным или интрадуоденальным.

[0063] В некоторых вариантах реализации предложенные жидкие композиции, например, содержащие апоморфин и органическую кислоту, могут быть обеспечены, например, в одном, двух или более предварительно заполненных картриджах, подходящих для применения пациентом или врачом. Например, в настоящем документе предложен набор, содержащий предварительно заполненный картридж, в котором предложенный жидкий состав размещен внутри картриджа (например, предварительно заполненный картридж, имеющий одну дозу или дозу, подходящую для однократного введения пациенту состава апоморфина и органической кислоты (и необязательно дополнительного терапевтического агента, например, леводопы или карбидопы)), и необязательно инструкции по применению.

[0064] Настоящее изобретение, описанное в общем, будет более понятно со ссылкой на следующие примеры, которые приведены только с целью иллюстрации некоторых аспектов и вариантов реализации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Приготовление раствора/препарата соли апоморфина для подкожного введения

[0065] К 1% раствору апоморфина-HCl добавили 0,1 н. раствор бикарбоната натрия. Раствор апоморфина-HCl был получен из APO-GO®, коммерчески доступного продукта, содержащего 10 мг/мл раствор апоморфина-HCl. Осадок, представляющий собой основание апоморфина, дважды промывали водой. Осажденное основание апоморфина растворяли в 0,59% растворе глутаминовой кислоты, в 0,53% растворе аспарагиновой кислоты либо в 0,6% растворе винной кислоты для получения конечного 1% раствора апоморфина в молярном соотношении 1:1 к глутаминовой, аспарагиновой или винной кислоте, или молярном соотношении 1:0,5 к винной кислотой. В некоторых случаях к растворам солей апоморфина добавляли растворы аскорбиновой кислоты и/или меглюмина для получения конечной концентрации 0,5% или 0,6%, соответственно. В таблице 1 приведен состав препаратов апоморфина, приготовленных, как описано выше.

Пример 2. Приготовление раствора/препарата соли апоморфина для подкожного введения

[0066] Апоморфин-HCl-полугидрат растворяли в 0,1% растворе бисульфита натрия для получения 1% раствора апоморфина. Апоморфин осаждали добавлением соответствующего количества 0,1 н. раствора бикарбоната натрия. Осадок дважды промывали водой. Осажденное основание апоморфина растворяли в 1,47% растворе глутаминовой кислоты для получения конечного 2,5% раствора апоморфина в молярном соотношении 1:1 к глутаминовой кислоте. В некоторых случаях к раствору глутамата апоморфина добавляли растворы аскорбиновой кислоты и/или меглюмина и/или аргинина для получения конечной концентрации 0,5%, 0,6% или 0,56%, соответственно. В таблице 2 приведен состав препаратов апоморфина, приготовленных, как описано выше.

Пример 3. Физическая стабильность растворов солей апоморфина in vitro

[0067] Растворы различных солей апоморфина были исследованы на стабильность после выдерживания при комнатной температуре в течение определенного времени. Результаты исследования представлены в Таблице 3. Примечательно, что растворы солей апоморфина, содержащие аспартат, глутамат, тартрат, малеат и, возможно, меглюмин, были стабильными в течение исследуемого интервала времени.

Пример 4. Приготовление раствора/препарата соли апоморфина для подкожного введения

[0068] Апоморфин-HCl-полугидрат растворяли в 0,1% растворе бисульфита натрия для получения 1% раствора апоморфина. Апоморфин осаждали добавлением соответствующего количества 0,1 н. раствора бикарбоната натрия. Осадок дважды промывали водой. Осажденное основание апоморфина растворяли в 0,94% растворе глутаминовой кислоты для получения конечной концентрации 1% или 1,5% раствора апоморфина в молярном соотношении 1:1 к глутаминовой кислоте. В некоторых случаях к раствору глутамата апоморфина добавляли растворы аскорбиновой кислоты и/или меглюмина и/или аргинина для получения конечной концентрации 0,5%, 0,6% или 0,56%, соответственно. В таблице 4 приведен состав препаратов апоморфина, приготовленных, как описано выше.

Пример 5. Действие композиции препарата на апоморфино-зависимое подкожное окрашивание после непрерывного подкожного введения путем инфузии в полнослойную кожу свиньи, ex vivo

[0069] Препараты различных солей апоморфина получали и вводили подкожно путем непрерывной инфузии в полнослойную кожу свиньи (дерму и подкожный слой) со скоростью 0,05 мл/ч. На фиг 1 показана система, примененная для процедуры. Во время инфузии препараты апоморфина инкубировали при 37°С в течение 17 часов.

[0070] На фиг.2 показано действие композиции препарата на апоморфинозависимое окрашивание кожи после непрерывной подкожной инфузии в полнослойную кожу свиньи некоторых композиций, указанных в таблице 3, где в строке (а) показан 1% апоморфин-HCl (APO-GO®), рН 3,5; в строке (b) показан 1% глутамат апоморфина, рН 3,5; в строке (с) показан 1% глутамат апоморфина с аскорбиновой кислотой, рН 3,3; в строке (d) показан 1% глутамат апоморфина с аскорбиновой кислотой и меглюмином, рН 4,2; в строке (е) показан 1% глутамат апоморфина с меглюмином, рН 4,3; в строке (f) показан 1% аспартат апоморфина, рН 3,6; в строке (g) показан 1% аспартат апоморфина с меглюмином, рН 4,2; в строке (h) показан 1% тартрат апоморфина, рН 2,9; в строке (i) показан 1% полутартрат апоморфина, рН 3,2; и в строке (j) показан 1% тартрат апоморфина с меглюмином, рН 3,6. Как показано на фиг.2, препарат, содержащий 1% апоморфин-HCl (APO-GO®), вызвал наиболее сильное окрашивание кожи свиньи ex vivo. Следует отметить, что препараты солей апоморфина, содержащие кислые аминокислоты (аспартат и глутамат) и необязательно меглюмин, вызывали значительно меньшее окрашивание кожи свиньи, чем тартрат апоморфина и HCl соли.

Пример 6. Приготовление солей глутамата, аспартата и тартрата апоморфина

[0071] Приготовление основания апоморфина проводили следующим образом. Гидрохлорид апоморфина (Johnson Maltey, Macfarlan Smith) растворяли в 0,1% растворе метабисульфита натрия (10 мг/мл). Раствор бикарбоната натрия с концентрацией 0,4 М медленно добавляли к указанному раствору при перемешивании. Затем смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали в атмосфере азота, промывали два раза стерильной водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу с продуванием сухим азотом в течение 4 часов. Выход сухого основания апоморфина составил 75,5%.

[0072] Соли апоморфина получали путем растворения сухого основания апоморфина в растворе соответствующей кислоты в молярных соотношениях от 1:0,5 до 1:1,5.

[0073] Раствор глутамата апоморфина получали путем растворения основания апоморфина в 0,1 М растворе глутаминовой кислоты. Добавляли воду для получения растворов с молярным соотношением апоморфин:глутаминовая кислота 1:1 или 1:1,2 с конечной концентрацией апоморфина, составляющей 2%. рН каждого раствора составлял соответственно 4,7 и 4,4.

[0074] Раствор аспартата апоморфина получали путем растворения основания апоморфина в 0,1 М растворе аспарагиновой кислоты. Добавляли воду для получения растворов с молярным соотношением апоморфин:аспарагиновая кислота 1:1 с конечной концентрацией апоморфина, составляющей 2%. рН раствора составлял 4,9.

[0075] Раствор тартрата апоморфина получали путем растворения основания апоморфина в 0,1 М растворе винной кислоты. Добавляли воду для получения растворов с молярным соотношением апоморфин:винная кислота 1:1 или 1:0,5 с конечной концентрацией апоморфина, составляющей 2%. рН каждого раствора составлял соответственно 3,45 и 4,0.

[0076] Раствор малата апоморфина получали путем растворения основания апоморфина в 0,1 М растворе яблочной кислоты. Добавляли воду для получения растворов с молярным соотношением апоморфин:яблочная кислота 1:1 с конечной концентрацией апоморфина, составляющей 2%. рН каждого раствора составлял 4,0. В таблице 5 приведен состав каждого раствора органической соли апоморфина.

Пример 7. Получение препаратов глутамата апоморфина с Твин-80

[0077] Растворы глутамата апоморфина получали следующим образом. Антиоксиданты растворяли в воде для получения 1% раствора антиоксидантов. Твин-80 растворяли в растворе антиоксидантов для получения конечной концентрации Твин-80, составляющей 4%. 4% раствор Твин/антиоксидантов дополнительно разбавляли раствором антиоксидантов для получения желаемой конечной концентрации Твин-80. Основание апоморфина и глутаминовую кислоту затем взвешивали для получения желаемого молярного соотношения (например, от 1:1 до 1:1,5). Затем добавляли приготовленный раствор Твин-80/антиоксидантов и раствор перемешивали до растворения.

Пример 8. Сравнение стабильности растворов глутамата апоморфина и коммерчески доступных растворов апоморфин-HCl

[0078] Стабильность препаратов глутамата апоморфина, содержащих 1% апоморфина, сравнивали с APO-GO®, коммерчески доступной формой 10 мг/мл (1%) раствора апоморфина-HCl. Сравнение проводили в физиологических условиях, приближенных разбавлением растворов в соотношении 1:10 фосфатно-солевым буферным раствором, рН 7,5 (ФСБ). В таблице 6 показан состав растворов глутамата апоморфина - под названиями ND1 и ND2 - которые были получены для сравнения с коммерчески доступным раствором гидрохлорида апоморфина. В таблице 7 показана стабильность апоморфина в растворах гидрохлорида апоморфина и глутамата апоморфина, измеренная в миллиграммах апоморфина на грамм раствора в различные моменты времени после получения растворов глутамата апоморфина. В таблице 8 показано образование продуктов распада апоморфина в приготовленных растворах в различные моменты времени. В таблице 9 показана стабильность апоморфина в растворах гидрохлорида апоморфина и глутамата апоморфина, измеренная в миллиграммах апоморфина на грамм раствора в различные моменты времени после воздействия физиологических условий. В таблице 10 показано образование продуктов распада апоморфина в растворах в различные моменты времени после воздействия физиологических условий. Продукты распада в таблицах 8 и 10 показаны как процент площади пика апоморфина, измеренной с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

[0079] Результаты ясно показали, что в физиологических условиях соль глутаминовой кислоты и апоморфина была стабильной в течение по меньшей мере 6 дней при комнатной температуре, в то время как коммерческий продукт APO-GO® в значительной степени разложился. Твин-80 в концентрации 0,5% было достаточно для поддержания химической стабильности раствора глутамата апоморфина, в то время как еще 2% Твин-80 не было достаточно для поддержания химической стабильности раствора апоморфин-HCl (APO-Go®).

Пример 9. Анализ влияния компонентов препарата на стабильность растворов глутамата апоморфина

[0080] Влияние Твин-80, антиоксидантов и молярного отношения глутаминовой кислоты к апоморфину на физическую стабильность препаратов глутаматовокислых солей апоморфина в физиологических условиях было исследовано путем разбавления препаратов с помощью ФСБ в соотношении 1:10 или 1:20. Состав каждого из исследуемых препаратов (П1-5) представлен в Таблице 11. Каждый компонент показан в виде процента от общего раствора.

[0081] Образцы каждого препарата разбавляли свежеприготовленным ФСБ, как показано в таблицах 12 и 13. Образцы препаратов П1-ПЗ разбавляли ФСБ в соотношении 1:20 (Таблица 11). Образцы препаратов П4 и П5 разбавляли ФСБ в соотношении 1:10 и 1:20. Внешний вид каждого раствора наблюдали через 20 мин и через 5 ч после разбавления и измеряли рН и концентрацию Твин.

[0082] После разбавления препаратов с помощью ФСБ препараты были физически стабильны в течение по меньшей мере 5 часов, только если они содержали Твин-80, антиоксиданты и глутаминовую кислоту в молярном соотношении апоморфинтлутаминовая кислота выше, чем 1:1,2. При отсутствии Твин-80 и при молярном соотношении апоморфинтлутаминовая кислота 1:1,18 препараты не были физически стабильными при рН от 7 до 7,5 (см. таблицы 11 и 12, препарат ПЗ). При отсутствии антиоксидантов раствор приобрел синюю окраску (см. таблицы 11 и 12, препарат П1).

Пример 10. Исследование воспаления кожи после подкожного введения препаратов апоморфина

[0083] Препараты, содержащие 1% апоморфина и глутаминовую кислоту в молярном соотношении 1:1,5, непрерывно вводили подкожно свиньям, со скоростью 4 мл/24 ч через мини-насос.Коммерчески доступный 1% апоморфин-HCl (Apo-Go®) также вводили отдельно, чтобы обеспечить сравнение эффектов, вызванных введением каждого агента. Состав каждого введенного раствора представлен в Таблице 14. Образцы кожи отбирали через 1, 2 или 3 недели после инфузии и подвергали гистопатологической оценке. Результаты представлены в Таблице 15. Участки, в которые производилась инфузия препаратов глутамата апоморфина, характеризуются хроническим подкожным воспалением от минимального до умеренного, в то время как для коммерческого препарата апоморфин-HCl наблюдали тяжелое подкожное воспаление с некрозом (см. серые ячейки в таблице 15). Не наблюдалось разницы в тяжести наблюдаемого поражения между участками введения препаратов, содержащих 0,5% или 2% Твин-80, как показано на фиг.3.

[0084] Как показано в таблицах 16, 17 и 18, ВЭЖХ-анализ показал, что стабильность исследуемых препаратов, содержащих 0,5% или 2% Твин-80 (обозначенных как ND1 и ND2), была аналогична на периоде от 4 до 6 дней после приготовления. Средние концентрации апоморфина (СРЕДН мг/г) показаны серым цветом в таблицах 16 и 17.

Пример 11. Влияние Твин-80 на стабильность раствора апоморфина

[0085] Было проанализировано влияние Твин-80 на физическую стабильность препаратов апоморфин-HCl и препаратов глутамата апоморфина. Все исследованные препараты содержали комбинации антиоксидантов собственной разработки. Наблюдения относительно цвета неразбавленных растворов и свидетельства осаждения в этих растворах записывали через 4 дня либо через 1 неделю при 25°C. Кроме того, наблюдения относительно свидетельства осаждения в разбавленных растворах записывали через 4 дня при 25°C. Разбавление каждого раствора в соотношении 1:20 было достигнуто путем помещения 2,85 мл 50 мМ ФСБ с рН 7,5 в пробирку и добавления по каплям 150 мкл каждого неразбавленного раствора. Влияние Твин-80 на стабильность неразбавленных препаратов апоморфин-HCl показано в таблице 19. Влияние Твин-80 на стабильность препаратов апоморфин-HCl, разбавленных 1:20, показано в таблице 20. Влияние Твин-80 на стабильность препаратов глутамата апоморфина показано в таблице 21. Влияние Твин-80 на стабильность препаратов глутамата апоморфина показано в таблице 22.

[0086] Во всех исследованных препаратах апоморфин-HCl осаждение произошло в течение 1 недели при комнатной температуре, в то время как ни в одном из испытанных препаратов глутамата апоморфина осаждения не произошло. Тем не менее, после разбавления с помощью ФСБ в соотношении 1:20 обе соли апоморфина выпали в осадок при отсутствии Твин (например, см. препараты П-1, П-7 и П-10 в таблицах 20 и 22). Раствор апоморфин-HCl с концентрацией 2,5% не удалось получить без Твин, поскольку он не растворялся.

Пример 12. Сравнение стабильности препаратов глутамата апоморфина и апоморфин-HCl

[0087] Для анализа и сравнения химической стабильности препаратов глутамата апоморфина и апоморфин-HCl применяли УФ-ВЭЖХ. В таблице 23 приведено выделение апоморфина через 1 месяц при 25°C из препаратов солей апоморфина, содержащих различные количества Твин-80. Результаты, представленные в таблице 23, показывают, что препараты апоморфин-HCl менее стабильны, чем препараты глутамата апоморфина согласно настоящему изобретению.

ЭКВИВАЛЕНТЫ

[0088] В то время как были рассмотрены конкретные варианты реализации настоящего изобретения, вышеприведенное описание является иллюстративным, а не ограничительным. Многие варианты настоящего изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники после рассмотрения настоящего описания. Полный объем изобретения должен определяться посредством ссылки на формулу изобретения вместе с полным объемом ее эквивалентов и описанием вместе с подобными вариантами.

[0089] Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать во всех случаях как модифицированные понятием "примерно". Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приближенными значениями, которые могут изменяться в зависимости от желаемых свойств, которые предполагается получить с помощью настоящего изобретения.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

[0090] Полное содержание всех патентных публикаций, веб-сайтов, и другие ссылки, приводимые в настоящем документе, тем самым явным образом полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и может быть использована для лечения неврологического или двигательного заболевания, или расстройства, или состояния, связанного с ним. Для этого предлагается фармацевтическая композиция в виде раствора, приготовленного для подкожного введения, изготовленная из апоморфина, кислой аминокислоты и фармацевтически приемлемого носителя, при этом указанная композиция имеет рН выше 3 и ниже 7, в композиции не происходит осаждения твердых веществ по меньшей мере в течение 48 часов при 25°С и молярное отношение апоморфина к кислой аминокислоте составляет от 1:0,5 до 1:1,5. Группа изобретений относится также к варианту указанной композиции, дополнительно содержащей поверхностно-активное вещество, и к способу лечения указанных заболеваний. Группа изобретений обеспечивает получение стабильных составов апоморфина для подкожного введения, которые являются безопасными и эффективными для введения пациентам. 3 н. и 27 з.п. ф-лы, 3 ил., 23 табл., 12 пр.

1. Фармацевтическая композиция в виде раствора, приготовленного для подкожного введения, для лечения неврологического или двигательного заболевания, или расстройства, или состояния, связанного с ним, изготовленная из апоморфина, кислой аминокислоты и фармацевтически приемлемого носителя, при этом указанная композиция имеет рН выше 3 и ниже 7, в композиции не происходит осаждения твердых веществ по меньшей мере в течение 48 часов при 25°С и молярное отношение апоморфина к кислой аминокислоте составляет от 1:0,5 до 1:1,5.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что молярное отношение апоморфина к кислой аминокислоте составляет от 1:1 до 1:1,5.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что кислая аминокислота выбрана из аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты или их комбинации.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что рН композиции при 25°С составляет от 3,0 до 5,5.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что рН композиции при 25°С составляет от 3,5 до 5,0, от 3,5 до 4,5 или от 4,0 до 5,0.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что рН композиции при 25°С составляет по меньшей мере 4,0.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая по меньшей мере 1 масс. % апоморфина.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, содержащая от 1 до 4 масс. % апоморфина.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция является водной.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая аминосахар, основную аминокислоту, один или более антиоксидантов или их комбинацию.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что аминосахар представляет собой меглюмин, или основная аминокислота представляет собой аргинин, или один или более антиоксидантов каждый независимо выбран из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, L-цистеина, N-ацетилцистеина (NAC), глутатиона (GSH), Na₂-ЭДТА, Na₂-ЭДТА-Ca или бисульфита натрия.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой Твин-80.

14. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая местный анестетик и/или противовоспалительное средство.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что местный анестетик представляет собой местный анестетик на основе амида или местный анестетик на основе сложного эфира, и противовоспалительное средство представляет собой нестероидное противовоспалительное средство или стероидное противовоспалительное средство.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, отличающаяся тем, что указанный местный анестетик на основе амида представляет собой лидокаин, прилокаин, бупивакаин, левобупивакаин, ропивакаин, мепивакаин, дибукаин или этидокин; указанный местный анестетик на основе сложного эфира представляет собой прокаин, аметокаин, кокаин, бензокаин или тетракаин; указанное нестероидное противовоспалительное средство представляет собой диклофенак, кеторолак, салицилаты, ибупрофен, пироксикам или бензидамин; или указанное стероидное противовоспалительное средство представляет собой преднизон, дексаметазон, бетаметазон, преднизон, гидрокортизон, или их соли.

17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-16, отличающаяся тем, что указанное неврологическое или двигательное заболевание или расстройство представляет собой болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или акинезию, и указанное состояние, связанное с неврологическим заболеванием или расстройством, представляет собой алкоголизм, опиатную зависимость или эректильную дисфункцию.

18. Фармацевтическая композиция по п. 17, отличающаяся тем, что указанное неврологическое или двигательное заболевание или расстройство представляет собой болезнь Паркинсона.

19. Фармацевтическая композиция в виде раствора, приготовленного для подкожного введения, для лечения неврологического или двигательного заболевания, или расстройства, или состояния, связанного с ним, содержащая соль апоморфина и поверхностно-активное вещество, причем в указанной композиции с рН выше 3 и ниже 7 не происходит осаждения твердых веществ по меньшей мере в течение 48 часов при 25°С, и соль апоморфина представляет собой соль, образованную путем взаимодействия апоморфина с кислой аминокислотой, где молярное отношение апоморфина к кислой аминокислоте составляет от 1:0,5 до 1:1,5.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, содержащая по меньшей мере 1 масс. % апоморфина.

21. Фармацевтическая композиция по п. 20, содержащая от 1 до 4 масс. % апоморфина.

22. Фармацевтическая композиция по п. 20, содержащая от 0,01 до 4% поверхностно-активного вещества.

23. Фармацевтическая композиция по п. 19, отличающаяся тем, что композиция является водной.

24. Фармацевтическая композиция по п. 19, дополнительно содержащая один или более антиоксидантов.

25. Фармацевтическая композиция по п. 24, отличающаяся тем, что один или более антиоксидантов каждый независимо выбран из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, L-цистеина, N-ацетилцистеина (NAC), глутатиона (GSH), Na₂-ЭДТА, Na₂-ЭДТА-Ca или бисульфита натрия.

26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 19-25, отличающаяся тем, что указанное неврологическое или двигательное заболевание или расстройство представляет собой болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или акинезию, и указанное состояние, связанное с указанным неврологическим заболеванием или расстройством, представляет собой алкоголизм, опиатную зависимость или эректильную дисфункцию.

27. Фармацевтическая композиция по п. 26, отличающаяся тем, что указанное неврологическое или двигательное заболевание или расстройство представляет собой болезнь Паркинсона.

28. Способ лечения неврологического или двигательного заболевания, или расстройства, или состояния, связанного с ним, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-27.

29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что указанное неврологическое или двигательное заболевание или расстройство представляет собой болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или акинезию, и указанное состояние, связанное с указанным неврологическим заболеванием или расстройством, представляет собой алкоголизм, опиатную зависимость или эректильную дисфункцию.

30. Способ по п. 29 для лечения болезни Паркинсона.