СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ ATR Российский патент 2019 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P35/00 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Киназа ATR ("связанные с ATM и Rad3") представляет собой протеинкиназу, которая участвует в клеточных ответах на некоторые формы повреждения ДНК (например, разрывы двойной цепи и стресс-репликации). Киназа ATR взаимодействует с киназой ATM ("мутировавшая атаксия телеангиэктазия") и многими другими белками для регуляции клеточного ответа на двухцепочечные разрывы ДНК и стресс-репликацию, как правило, относится к ответу на повреждение ДНК ("DDR"). DDR стимулирует восстановление ДНК, способствует выживанию и останавливает прогрессирование клеточного цикла путем активации клеточного цикла во временных точках, которые дают время на восстановление. Без DDR клетки более чувствительны к повреждению ДНК и легко умирают от повреждений ДНК, вызванных эндогенными клеточными процессами, такими как репликация ДНК или экзогенными ДНК-повреждающими средствами, обычно используемыми в терапии злокачественных опухолей.

В здоровых клетках существует множество различных белков для восстановления ДНК, включая DDR киназы ATR и ATM. В некоторых случаях эти белки могут компенсировать друг друга путем активации функциональных избыточных восстановительных процессов ДНК. Напротив, многие злокачественные клетки прячут дефекты в некоторых своих восстановительных процессах ДНК, таких как передача сигнала ATM, и, следовательно, проявляют большую зависимость от оставшихся нетронутых белков восстановления ДНК, которые включают ATR.

Кроме того, многие злокачественные клетки экспрессируют активированные онкогены или лишены основных опухолевых супрессоров, и что может приводить эти раковые клетки к нарушению регуляции фаз репликации ДНК, которые, в свою очередь повреждают ДНК. ATR вовлечен в качестве важнейшего компонента DDR в ответ на разрушение репликации ДНК. В результате, эти злокачественные клетки стали более зависимыми от активности ATR при выживании, чем здоровые клетки. Соответственно, ингибиторы

ATR могут быть эффективны для лечения злокачественной опухоли, при использовании либо самостоятельно, либо в комбинации с ДНК-повреждающими средствами, так как они уменьшают механизм восстановления ДНК, который является более важным для выживания клеток во многих злокачественных клетках, чем для здоровых нормальных клеток.

На самом деле, нарушение функции ATR (например, делеции гена), как было показано, способствует смерти злокачественных клеток, как в отсутствие, так и в присутствии ДНК-повреждающих средств. Это предполагает, что ингибиторы ATR могут быть эффективными как в качестве самостоятельных средств, так и в качестве сильнодействующих сенсибилизаторов лучевой терапии или генотоксичной химиотерапии.

Пептид ATR может быть экспрессирован и выделен различными способами, известными в литературе (см. например., et al, PNAS 99: 10, pp 6673-6678. May 14, 2002; см. также Kumagai et al. Cell 124, pp 943-955, March 10, 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, p 1292-1300; and Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713).

По всем этим причинам существует потребность в разработке эффективных и селективных ингибиторов ATR для лечения злокачественного новообразования, либо в качестве самостоятельных средств или в качестве комбинированной терапии с лучевой терапией или генотоксичной химиотерапии.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые эффективны в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR. Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению; к способам лечения различных заболеваний, расстройств и состояний с использованием соединений по настоящему изобретению; к способам получения соединений по настоящему изобретению; к промежуточным соединениям для получения соединений по настоящему изобретению; и к способам использования соединений в in vitro, таких как исследования киназ в биологических и патологических явлениях; к изучению внутриклеточных путей сигнальной трансдукции,

опосредованных такими киназами; и к сравнительной оценке новых ингибиторов киназы.

Соединения по настоящему изобретению являются крайне эффективными ингибиторами ATR. Эти соединения также показывают неожиданное синергетическое взаимодействие с другими противораковыми средствами, такими как цисплатин и гемцитабин в комбинированной терапии.

Подробное описание изобретения

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

R¹ независимо выбран из -C(J¹)₂CN, галогена, -(L)_k-W или М;

R⁹ независимо выбран из Н, -C(J¹)₂CN, галогена, -(L)_k-W или М;

J¹ независимо выбран из Н или C_1-2алкила; или

два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-4-членное, необязательно замещенное карбоциклическое кольцо;

k равен 0 или 1;

М и L представляют собой C_1-8алифатическую группу, где до трех метиленовых звеньев необязательно заменены -O-, -NR-, -С(O)- или -S(O)_n-, каждый М и L¹ необязательно замещен 0-3 J^LM;

J^LM независимо выбран из галогена, -CN, или С_1-4алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-;

W независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота

или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; где W необязательно замещен 0-5 J^W;

J^W независимо выбран из -CN, галогена, -CF₃; C_1-4алифатической группы, где вплоть до двух метиленовых звеньев необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-; или 3-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

два J^W на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или

два J^W, вместе с W, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

R² независимо выбран из Н; галогена; -CN; NH₂; C_1-2алкила, необязательно замещенного 0-3 фтором; или C_1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n;

R³ независимо выбран из Н; галогена; С_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; С_3-4циклоалкила; 3-4-членного гетероциклила; -CN; или C_1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n;

R⁴ независимо выбран из Q¹ или C_1-10алифатической цепи, где вплоть до четырех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-; каждый R⁴ необязательно замещен 0-5 J^Q; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; кольцо, образованное R³ и R⁴, необязательно замещено 0-3 J^Z;

Q¹ независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, 3-7-членного кольца, содержащего 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного

полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^z независимо выбран из C_1-6алифатической группы, =O, галогена, или →O;

J^Q независимо выбран из -CN; галогена; =O; Q²; или C_1-8алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-; каждый J^Q необязательно замещен 0-3 J^R; или

два J^Q на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя J^Q, необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^Q, вместе с Q¹, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

Q² независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^R независимо выбран из -CN; галогена; =O; →O; Q³; или C_1-6алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)-, или -S(O)_n-; каждый J^R необязательно замещен 0-3 J^T; или

два J^R на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя J^R, необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^R, вместе с Q², образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

Q³ представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранные из кислорода, азота или серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично

ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранные из кислорода, азота или серы;

J^X независимо выбран из -CN; =O; галогена; или C_1-4алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -О-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-;

J^T независимо выбран из галогена, -CN; →О; =O; -ОН; C_1-6алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-; или 3-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; каждый J^T необязательно замещен 0-3 J^M; или

два J^T на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или

два J^T вместе с Q³, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

J^M независимо выбран из галогена или C_1-6алифатической группы;

n равно 0, 1 или 2; и

R независимо выбран из Н или С_1-4алифатической группы.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где R⁹ представляет собой Н.

В одном или нескольких аспектах настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где R⁹ представляет собой М. В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где М представляет собой C_1-8алифатическую группу, где до трех метиленовых звеньев необязательно заменены -О- или -NR-. В некоторых аспектах настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где М представляет собой С_1-4алкил, -(С_1-4алкил)О(C_1-3алифатическую группу), -(C_1-3алкил)ОН, -О(С_1-4алкил)N(C_1-2алкил)₂, -NH(С_1-4алкил), или -(С_1-4алкил)NH(С_1-4алкил). В еще одном аспекте настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где М представляет собой С_1-4алкил.

В одном или нескольких из вариантов осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где J^LM представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где R⁹ представляет собой -(L)_k-W.

В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где k равно 1. В других примерах настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где k равно 0.

В одном или нескольких из аспектов настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где L представляет собой C_1-8алифатическую группу, где до трех метиленовых звеньев необязательно заменены -О- или -NR-. В других аспектах изобретения настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где L представляет собой -O-, -О(С1-4алифатическую группу)- или -NR(C_1-3алкил)-.

В одном или нескольких из вариантов осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где W представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азоты. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где W представляет собой 3-7-членный гетероциклил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где W независимо выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксетанила или азетидинила.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где W представляет собой 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где W представляет собой октагидропирроло[1,2-а]пиразин.

В некоторых аспектах настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где J^W выбран из C_1-3алкила или CF₃. В других аспектах настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где два J^W на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В еще одном аспекте настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I, где кольцо, образованное двумя J^W на одном и том же атоме представляет собой оксетанил.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A:

или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

R¹ независимо выбран из фтора, хлора или -C(J¹)₂CN;

J¹ независимо выбран из Н или C_1-2алкила; или

два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-4-членное, необязательно замещенное карбоциклическое кольцо;

R² независимо выбран из Н; галогена; -CN; NH₂; С_1-2алкила, необязательно замещенного 0-3 фтором; или C_1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n;

R³ независимо выбран из Н; галогена; С_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; С_3-4циклоалкила; -CN; или C_1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, С(О)- или -S(O)_n;

R⁴ независимо выбран из Q¹ или C_1-10алифатической цепи, где вплоть до четырех метиленовых звеньев алифатической цепи

необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-; каждый R⁴ необязательно замещен 0-5 J^Q; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; кольцо, образованное R³ и R⁴, необязательно замещено 0-3 J^Z;

Q¹ независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, 3-7-членного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^z независимо выбран из C_1-6алифатической группы, =O, галогена, или →O;

J^Q независимо выбран из -CN; галогена; =O; Q²; или C_1-8алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно замещены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-; каждый J^Q необязательно замещен 0-3 J^R; или

два J^Q на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя J^Q необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^Q, вместе с Q¹, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

Q² независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^R независимо выбран из -CN; галогена; =O; →O; Q³; или C_1-6алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или

-S(O)_n-; каждый J^R необязательно замещен 0-3 J^T; или

два J^R на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя J^R, необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^R, вместе с Q², образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

Q³ представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^X независимо выбран из -CN; =O; галогена; или C_1-4алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-;

J^T независимо выбран из галогена, -CN; →O; =O; -ОН; C_1-6алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-; или 3-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; каждый J^T необязательно замещен 0-3 J^M; или

два J^T на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или

два J^T вместе с Q³, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

J^M независимо выбран из галогена или C_1-6алифатической группы;

n равно 0, 1 или 2; и

R независимо выбран из Н или С_1-4алифатической группы.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A:

или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

R¹ независимо выбран из фтора, хлора или -C(J¹)₂CN;

J¹ независимо выбран из Н или С_1-2алкила; или

два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-4-членное необязательно замещенное карбоциклическое кольцо;

R² независимо выбран из Н; галогена; -CN; NH₂; С_1-2алкила, необязательно замещенного 0-3 фтором; или C_1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n;

R³ независимо выбран из Н; галогена; С_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; С_3-4циклоалкила; -CN; или C_1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, С(О)- или -S(O)_n;

R⁴ независимо выбран из Q¹ или C_1-10алифатической цепи, где вплоть до четырех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-; каждый R⁴ необязательно замещен 0-5 J^Q; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; кольцо, образованное R³ и R⁴ необязательно замещено 0-3 J^Z;

Q¹ независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, 3-7-членного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного

полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^z независимо выбран из C_1-6алифатической группы, =O, галогена или →O;

J^Q независимо выбран из -CN; галогена; =O; Q²; или C_1-8алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-; каждый J^Q необязательно замещен 0-3 J^R; или

два J^Q на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя J^Q, необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^Q, вместе с Q¹, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

Q² независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^R независимо выбран из -CN; галогена; =O; →O; Q³; или C_1-6алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-; каждый J^R необязательно замещен 0-3 J^T; или

два J^R на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя J^R, необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^R вместе с Q², образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

Q³ представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично

ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^X независимо выбран из -CN; галогена; или С_1-4алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n-;

J^T независимо выбран из -CN; =O; -ОН; C_1-6алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; или 3-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; каждый J^T необязательно замещен 0-3 J^M; или

два J^T на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или

два J^T вместе с Q³, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

J^M независимо выбран из галогена или C_1-6алифатической группы;

n равно 0, 1 или 2; и

R независимо выбран из Н или С_1-4алифатической группы.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I-A:

или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

R¹ независимо выбран из фтора, хлора или -C(J¹)₂CN;

J¹ независимо выбран из Н или С_1-2алкила; или

два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо;

R² независимо выбран из Н; хлора; NH₂; или C_1-2алкила, необязательно замещенного фтором;

R³ независимо выбран из Н; фтора; хлора; С_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; С_3-4циклоалкила; или -CN;

R⁴ независимо выбран из Q¹ или C_1-10алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR- или -S-; каждый R⁴ необязательно замещен 0-5 J^Q; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; кольцо, образованное R³ и R⁴ необязательно замещено 0-3 J^Z;

Q¹ независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца; имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^z независимо выбран из C_1-6алифатической группы, =O, галогена или →O;

J^Q независимо выбран из галогена; =O; Q²; или C_1-8алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -S-, -С(O)- или -S(O)_n-; каждый J^Q необязательно замещен 0-3 J^R; или

два J^Q на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя J^Q, необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^Q, вместе с Q¹, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

Q² независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 8-12-членного полностью насыщенного, частично

ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^R независимо выбран из галогена; =O; →O; 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или С_1-4алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -S-, -С(О)- или -S(O)_n-; каждый J^R необязательно замещен 0-3 J^T; или

два J^R на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя J^R, необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^R, вместе с Q², образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

J^X независимо выбран из галогена или С_1-4алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -S-, -С(О)- или -S(O)_n-; или

J^T независимо выбран из C_1-6алифатической группы или 3-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; каждый J^T необязательно замещен 0-3 J^M;

J^M независимо выбран из галогена или C_1-6алифатической группы;

n равно 1 или 2; и

R независимо выбран из Н или С_1-4алифатической группы.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R¹ представляет собой фтор. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R¹ представляет собой -CH₂CN. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой -СН(С_1-2алкил)CN. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R¹

представляет собой C(CH₃)₂CN. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R¹ представляет собой хлор.

В одном из примеров настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R² независимо выбран из -CF₃, -NH(С_1-2алкил), хлора или Н. В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение структурной формулы I или I-A, где R² представляет собой Н. В других примерах настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R² представляет собой хлор.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R³ независимо выбран из Н, хлора, фтора, CHF₂, -CN, циклопропила или С_1-4алкила. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R³ независимо выбран из Н, хлора или фтора. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R³ представляет собой Н. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R³ представляет собой -O(C_1-2алкил). В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R³ представляет собой хлор. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или IA, где R³ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R⁴ независимо выбран из:

-O-; ; ; или -CH₂-R⁷, где:

-О- замещен одним J^Q;

Кольцо А независимо выбрано из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

Кольцо В независимо выбрано из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

R⁶ представляет собой Н;

R⁷ независимо выбран из Н или C_1-8алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -S-, -С(О)- или -S(O)_n-; и

p равно 0 или 1.

В одном из примеров настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R⁴ представляет собой -О-. В некоторых примерах настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^Q независимо выбран из -(С_1-4алкил), -(С_1-4алкил)N(C_1-4алкил)₂, -(C_1-3алкил)О(C_1-2алкил)N(C_1-3алкил)₂, (С_1-4алкил)ОН, -(С_1-4алкил)NH₂ или -(С_1-4алкил)О(С_1-4алкил).

В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^Q представляет собой Q². В еще одном примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов,

выбранных из кислорода, серы или азота.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² независимо выбран из 5-6-членного арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членной циклоалифатической группы или 4-7-членного гетероциклила. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² представляет собой 4-7-членный гетероциклил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² независимо выбран из пирролидинила, пиперидинила, азепанила, пиразолидинила, изоксазолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила, имидазолидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1,3-оксазинанила, 1,3-тиазинанила, дигидропиридинила, дигидроимидазолила, 1,3-тетрагидропиримидинила, дигидропиримидинила, 1,4-диазепанила, 1,4-оксазепанила, 1,4-тиазепанила, тетрагидротиопиранила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, азетидинила и оксетанила. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² независимо выбран из тетрагидротиопиранила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила или азетидинила. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -О-, Q² представляет собой пиперидинил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² представляет собой 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой

соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -О-, Q² независимо выбран из имидазолила, пирролила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиразолила, 1,2,3-триазолила или 1,2,4-триазолила. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² представляет собой пиридинил.

В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² представляет собой 4-6-членную циклоалифатическую группу. В еще одном примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² независимо выбран из циклобутила или циклогексила. В других примерах настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² представляет собой 8-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² представляет собой 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q² представляет собой 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^R

представляет собой C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -S-, -С(О)- или -S(O)_n-. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -О-, J^R независимо выбран из C_1-4алкила, -N(С_1-4алкил)₂, -С(O)ОН, -С(О)О(С_1-4алкил), -C(O)N(C_1-4алкил)₂, -(С_1-4алкил)O(С_1-4алкил) или -С(O)-. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^R представляет собой С_1-4алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^R представляет собой 3-6-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^R представляет собой 3-6-членный гетероциклил, имеющий 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^R независимо выбран из оксетанила, пиперидинила, азетидинила, пиперазинила, пирролидинила, морфолинила. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^R представляет собой оксетанил. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^R представляет собой циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной

формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^R представляет собой Q³. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где Q³ представляет собой 3-6-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q³ представляет собой 3-6-членный гетероциклил, имеющий 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q³ независимо выбран из оксетанила, пиперидинила, азетидинила, пиперазинила, пирролидинила, морфолинила. В других вариантах осуществления, когда R⁴ представляет собой -O-, Q³ представляет собой оксетанил. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, Q³ представляет собой циклопропил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^R представляет собой =O или галоген.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, два J^R на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом к которому они присоединены, образуют 3-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, кольцо, образованное двумя J^R на одном и том же атоме, взятыми вместе с

атомом к которому они присоединены, выбрано из оксетанила, циклобутила или азетидинила.

В других примерах настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^T представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатомов, выбранных кислорода, азота или серы. В некоторых примерах настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой -O-, J^T представляет собой пиперазинил.

В другом примере соединения формулы I и I-A по настоящему изобретению представлены в таблице 1. Это будет понятно специалистам в данной области, что соединения по настоящему изобретению, могут быть представлены в различных таутомерных формах.

В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R⁴ представляет собой кольцо А, которое представлено структурой:

.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо А представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо А представляет собой 4-6-членный гетероциклил. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо А представляет собой 3-7-членный гетероциклил. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо А независимо выбрано из пирролидинила, пиперидинила,

азепанила, пиразолидинила, изоксазолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила, имидазолидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1,3-оксазинанила, 1,3-тиазинанила, дигидропиридинила, дигидроимидазолила, 1,3-тетрагидропиримидинила, дигидропиримидинила, 1,4-диазепанила, 1,4-оксазепанила, 1,4-тиазепанила и азетидинила. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо А независимо выбрано из пиперидинила, пиперазинила, 1,4-диазепанила, тиоморфолинила, пирролидинила, азепанила и морфолинила. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо А независимо выбрано из пиперазинила или пиперидинила.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо А независимо выбрано из пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила или 1,2,4-триазолила. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо А независимо выбрано из пиразолила или имидазолила.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо А представляет собой 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо А независимо выбрано из октагидропирроло[1,2-а]пиразинила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридинила, октагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразинила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразинила,

2,5-диазабицикло[4.1.0] или октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазинила.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо A, J^Q представляет собой C_1-8алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR- или -С(О)-. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо A, J^Q представляет собой C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR- или -С(О)-. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо A, J^Q независимо выбран из -О-, -С(О)-, -S(O)₂-, С_1-4алкила, -(С_0-4алкил)NH₂, -(С_0-4алкил)NH(С_1-4алкил), -(С_0-4алкил)N(С_1-4алкил)₂, -(С_0-4алкил)ОН, -(С_0-4алкил)О(С_1-4алкил), -С(О)ОН, -S(О)₂N(C_1-3алкил)-, -С(O)(С_1-4алкил)-, -(О)С(С_1-4алкил)N(С_1-2алкил)₂ или -C(O)O(C_1-4алкил). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо A, J^Q независимо выбран из -С(O)-, С_1-4алкила, -(С_0-4алкил)NH₂, -(С_0-4алкил)NH(С_1-4алкил), -(С_0-4алкил)N(С_1-4алкил)₂, (С_0-4алкил)ОН, -(С_0-4алкил)О(С_1-4алкил), -С(О)ОН, -С(О)О(С_1-4алкил). В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо A, J^Q представляет собой С_1-4алкил. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо А, J^Q представляет собой С_1-4алкил, -O- или -С(О)-.

В одном или нескольких примерах, когда R⁴ представляет собой кольцо A, J^Q представляет собой Q².

В другом примере настоящее изобретение представляет собой

соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо A, Q² представляет собой 3-7-членный гетероциклил или карбоциклил; гетероциклил имеет 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В других примерах настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо А, Q² независимо выбран из оксетанила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, циклопропила, азетидинила, пирролидинила, пиперазинила, циклобутила, тиоморфолинила или морфолинила. В других примерах настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо А, Q² независимо выбран из оксетанила, тетрагидропиранила или тетрагидрофуранила. В некоторых примерах настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо А, Q² представляет собой оксетанил.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо А, Q² представляет собой 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо А, Q² представляет собой 8-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо А, Q² независимо выбран из 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразинила или 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинила.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной

формулой I или I-А, где два J^Q, вместе с кольцом А, образуют мостиковую кольцевую систему.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо A, J^Q представляет собой =O.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо A, J^R представляет собой 3-6-членный гетероциклил, имеющий 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо A, J^R независимо выбран из оксетанила, пиперадинила, азетидинила, пиперазинила, пирролидинила или морфолинила. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо A, J^R представляет собой пиперазинил.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо А, J^R независимо выбран из галогена, =O, -ОН, С_1-4алкила, -(С_0-4алкил)N(С_1-4алкил)₂ или -(С_0-4алкил)О(С_1-4алкил).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо А, два J^R на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо A, J^R независимо выбран из оксетанила или азетидинила.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где два J^R, вместе с кольцом А, образуют мостиковую кольцевую систему.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где J^T представляет собой 3-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где J^T представляет собой окситанил. В другом варианте осуществления J^T представляет собой C_1-6алифатическую группу. В другом варианте осуществления J^T представляет собой метил.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A-1:

;

где:

R⁵ выбран из С_1-4алифатической группы, 3-6-членного циклоалкила или 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода или серы;

R⁸ выбран из Н или C_1-3алкила; или

R⁵ и R⁸, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-A-1, где R¹ в формуле I-A-1 представляет собой фтор.

В другом примере настоящее изобретение представляет собой

соединение, представленное структурной формулой I-A-1, где R⁵ представляет собой С_1-4алифатическую группу. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-A-1, где R⁵ независимо выбран из метила или этила.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-A-1, где R⁵ представляет собой 3-6-членный циклоалкил. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-A-1, где R⁵ представляет собой циклопропил.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-A-1, где R⁵ представляет собой 3-6-членный гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-A-1, где R⁵ представляет собой тетрагидрофуранил или оксетанил.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-A-1, где R⁵ и R⁸, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-A-1, где кольцо, образованное R⁵ и R⁸ представляет собой пяти-членное кольцо. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-A-1, где кольцо, образованное R⁵ и R⁸ представляет собой шести-членное кольцо.

В другом примере соединения формулы I, I-A и I-A-1 по настоящему изобретению представлены в таблице 2.

В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению выбраны из одной из следующих:

В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R⁴ представляет собой кольцо В, которое представлено структурой:

.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где p равно 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда p равно 1, кольцо В представляет собой 3-7-членное циклоалифатическое или гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда p равно 1, кольцо В независимо выбрано из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, пирролидинила, пиперидинила, азепанила, пиразолидинила, изоксазолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила, имидазолидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1,3-оксазинанила, 1,3-тиазинанила, дигидропиридинила, дигидроимидазолила, 1,3-тетрагидропиримидинила, дигидропиримидинила, 1,4-диазепанила, 1,4-оксазепанила, 1,4-тиазепанила, 1, 2, 3,6-тетрагидропиридина и азетидинила. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где кольцо В представляет собой

пиперидинил.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо В, J^Q представляет собой -С(О)- или С_1-4алкил. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо В, J^Q представляет собой C_1-4алкил.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо В, J^Q представляет собой Q². В некоторых вариантах осуществления, когда R⁴ представляет собой кольцо В, настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где Q² независимо выбран из оксетанила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, циклопропила, азетидинила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, циклобутила, тиоморфолинила или морфолинила. В других вариантах осуществления, настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда R⁴ представляет собой кольцо В, Q² представляет собой оксетанил.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где p равно 0.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда p равно 0, кольцо В независимо выбрано из фенила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, тетрагидропиридинила, пиридизинила или пиразолила. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где, когда p равно 0, кольцо В представляет собой имидазолил. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной

формулой I или I-A, где, когда p равно 0, кольцо В независимо выбрано из фенила или пиридинила.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R⁴ представляет собой -СН₂-(R⁷). В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R⁷ представляет собой Н.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где R³ и R⁴, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где J^Z независимо выбран из →O или C_1-4алкила.

В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I или I-A, где соединения по настоящему изобретению представлены в таблице 3.

В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению выбраны из одной из следующих:

и

Соединение, имеющее формулу I-B:

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где:

R¹ независимо выбран из фтора, хлора или -C(J¹)₂CN;

J¹ независимо выбран из Н или C_1-2алкила; или

два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо;

R³ независимо выбран из Н; фтора; хлора; С_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; С_3-4циклоалкила; -CN; или C_1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n;

L¹ представляет собой Н; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый L¹ необязательно замещен С_1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -ОН; или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

L² представляет собой Н; 3-7-членное ароматическое или

неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый L² необязательно замещен С_1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -ОН; или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или

L¹ и L², вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D; кольцо D необязательно замещено 0-5 J^G;

кольцо D независимо выбрано из 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного или частично ненасыщенного бициклического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^G независимо выбран из галогена; -N(R^o)₂; 3-6 членного карбоциклила; 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или C_1-4алкильной цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый J^G необязательно замещен 0-2 J^K.

два J^G на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

два J^G, вместе с кольцом D, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

J^K представляет собой 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

L³ независимо выбран из Н; хлора; фтора; С_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; -CN; или C_1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n;

n равно 0, 1 или 2; и

R и R^o представляют собой Н или С_1-4алкил.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B:

или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

R¹ независимо выбран из фтора, хлора или -C(J¹)₂CN;

J¹ независимо выбран из Н или C_1-2алкила; или

два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо;

R³ независимо выбран из Н; хлора; фтора; С_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; С_3-4циклоалкила; -CN; или C_1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С (О) - или -S(O)_n;

L¹ представляет собой Н; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый L¹ необязательно замещен С1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -ОН; или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

L² представляет собой Н; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый L² необязательно замещен С_1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -ОН; или 3-6-членным

неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или

L¹ и L², вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D; кольцо D необязательно замещено 0-5 J^G;

кольцо D независимо выбрано из 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного или частично ненасыщенного бициклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^G независимо выбран из галогена; -CN; -N(R^o)₂; 3-6-членного карбоциклила; 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или C_1-4алкильной цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый J^G необязательно замещен 0-2 J^K.

два J^G на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

два J^G, вместе с кольцом D, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

J^K представляет собой 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

n равно 0, 1, или 2; и

R и R^o представляют собой Н или С_1-4алкил.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B:

или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

R¹ независимо выбран из фтора, хлора или -C(J¹)₂CN;

J¹ независимо выбран из Н или C_1-2алкила; или

два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо;

R³ независимо выбран из Н; хлора; фтора; С_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; С_3-4циклоалкила; -CN; или C_1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, С(О)- или -S(O)_n;

L¹ представляет собой Н; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый L¹ необязательно замещен С_1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -ОН; или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

L² представляет собой Н; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый L² необязательно замещен С_1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -ОН; или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или

L¹ и L², вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D; кольцо D необязательно замещено 0-5 J^G;

кольцо D независимо выбрано из 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного или частично ненасыщенного бициклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^G независимо выбран из галогена; →O; -CN; -N(R^o)₂; 3-6-членного карбоциклила; 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или C_1-4алкильной цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый J^G необязательно замещен 0-2 J^K.

два J^G на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6 членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

два J^G, вместе с кольцом D, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

J^K представляет собой 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

n равно 0, 1 или 2; и

R и R^o представляют собой Н или С_1-4алкил.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B:

или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

R¹ независимо выбран из фтора, хлора или -C(J¹)₂CN;

J¹ независимо выбран из Н или С_1-2алкила; или

два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо;

R³ независимо выбран из Н; хлора; фтора; С_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; С_3-4циклоалкила; -CN; или C_1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-,

-С(О)- или -S(O)_n;

L¹ представляет собой Н; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый L¹ необязательно замещен С_1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -ОН; или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

L² представляет собой Н; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или С_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый L² необязательно замещен С_1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -ОН; или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или

L¹ и L², вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D; кольцо D необязательно замещено 0-5 J^G;

кольцо D независимо выбрано из 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного или частично ненасыщенного бициклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

J^G независимо выбран из галогена; -N(R^o)₂; 3-6-членного карбоциклила; 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или C_1-4алкильной цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -С(О)- или -S(O)_n; каждый J^G необязательно замещен 0-2 J^K.

два J^G на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6 членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

два J^G, вместе с кольцом D, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

J^K представляет собой 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

n равно 0, 1 или 2; и

R и R^o представляют собой Н или С_1-4алкила.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B:

или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

R¹ независимо выбран из фтора, хлора или -C(J¹)₂CN;

J¹ независимо выбран из Н или C_1-2алкила; или

два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо;

R³ независимо выбран из Н; фтора; хлора; С_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; С_3-4циклоалкила; или -CN;

L¹ представляет собой необязательно замещенную C_1-6алифатическую группу;

L² представляет собой необязательно замещенную C_1-6алифатическую группу; или

L¹ и L², вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D; кольцо D необязательно замещено 0-5 J^G;

кольцо D независимо выбрано из 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или 8-12-членного полностью насыщенного или частично ненасыщенного бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или

серы;

J^G независимо выбран из С_1-4алкила, -N(R^o)₂ или 3-5-членного карбоциклила; или

два J^G, вместе с кольцом D, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему; и

R^o представляет собой Н или С_1-4алкил.

В другом примере R¹ формулы I-B представляет собой фтор. В еще одном примере R¹ формулы I-B представляет собой -CH₂CN. В других примерах R¹ формулы I-B представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления R³ фомулы I-B независимо выбран из Н, хлора, фтора, циклопропила или С_1-4алкила. В одном или нескольких вариантах осуществления R³ формулы I-B независимо выбран из Н, хлора или фтора. В другом варианте осуществления R³ формулы I-B представляет собой Н. В других вариантах осуществления R³ формулы I-B представляет собой хлор. В других вариантах осуществления R³ формулы I-B представляет собой фтор.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где L¹ и L² независимо выбраны из Н; -(C_1-3алкил)О(С_1-2алкил); -(C_1-3алкил)N(С_1-2алкил)₂; С_1-4алкила; азетидинила; пиперидинила; окситанила; или пирролидинила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где L¹ и L² представляют собой C_1-3алкил.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где L¹ и L², вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где кольцо D представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где кольцо D независимо выбрано из пиперазинила, пиперидинила, морфолинила, тетрагидропиранила, азетидинила,

пирролидинила или 1,4-диазепанила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где кольцо D представляет собой пиперазинил, пиперидинил, 1,4-диазепанил, пирролидинил или азетидинил. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где кольцо D представляет собой пиперидинил или пиперазинил. В других вариантах осуществления кольцо D представляет собой пиперазинил.

В одном или нескольких аспектах настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где кольцо D представляет собой 8-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В других примерах настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где кольцо D представляет собой октагидропирроло[1,2-а]пиразин или октагидропирроло[3,4-с]пиррол. В другом примере, кольцо D представляет собой октагидропирроло[1,2-а]пиразин.

В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где J^G представляет собой галоген, С_1-4алкил, -О(C_1-3алкил), С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклил, -NH(C_1-3алкил), -ОН или -N(С_1-4алкил)₂. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где J^G представляет собой метил, -N(C_1-4алкил)₂, этил, -О(C_1-3алкил), циклопропил, оксетанил, циклобутил, пирролидинил, пиперидинил или азетидинил. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где J^G представляет собой метил, -О(C_1-3алкил), оксетанил, пирролидинил, пиперидинил или азетидинил. В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где J^G представляет собой С_1-4алкил, С_3-5циклоалкил или -N(С_1-4алкил)₂. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение,

представленное структурной формулой I-B, где J^G представляет собой метил, этил или циклопропил. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где J^G представляет собой метил. В других вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где J^G представляет собой оксетанил.

В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где два J^G, вместе с кольцом D, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему. В некоторых примерах настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где мостиковая кольцевая система представляет собой 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан. В некоторых примерах, настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где мостиковая кольцевая система представляет собой 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где два J^G на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. Настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I-B, где в других вариантах осуществления, кольцо, образованное двумя J^G на одном и том же атоме, выбрано из оксетанила или циклопропила.

В другом примере настоящее изобретение представляет собой соединение, представленное структурной формулой I, I-A и I-B, где соединения по настоящему изобретению представлены в таблице 4.

В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из одного из следующих:

Предпочтительно, соединение имеет структуру I-G-32:

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой аспект настоящего изобретения содержит способ получения соединения формулы I-A:

включающий взаимодействие соединения формулы 6:

в условиях, подходящих для образования амидной связи, где J, R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено в настоящем документе.

В некоторых примерах подходящие условия для образования амидной связи включают взаимодействие соединение формулы 6 с замещенным 3-амино пиридином в апротонном растворителе при нагревании. В других примерах апротонный растворитель выбирают из NMP, необязательно замещенного пиридина или DMF. В другом варианте осуществления апротонный растворитель представляет собой необязательно замещенный пиридин. В других вариантах осуществления температура реакции составляет по меньшей мере 80°С. В другом варианте осуществления температура реакции составляет по меньшей мере 100°С.

В другом варианте осуществления способ, описанный выше, дополнительно включает получение соединения формулы 6:

взаимодействием соединения формулы 5:

в условиях, подходящих для образования активированного сложного эфира, где J и R¹ такие, как определено в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия для формирования активированного сложного эфира включают

взаимодействие соединение формулы 5 со связующим амид веществом в присутствии органического основания. В других вариантах осуществления органическое основание представляет собой алифатический амин. В других вариантах осуществления органическое основание независимо выбрано из триэтиламина или DIPEA. В одном или нескольких вариантах осуществления связующее амид вещество независимо выбрано из EDCI, TBTU, TCTU, HATU, Т3Р или COMU. В еще одном варианте осуществления связующее амид вещество независимо выбрано из TBTU или TCTU. В другом варианте осуществления связующее амид вещество представляет собой TCTU.

Другой аспект настоящего изобретения включает способ получения соединение формулы I-A:

включающий взаимодействие соединения формулы 5:

в условиях, подходящих для образования амидной связи, где R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено в настоящем описании.

Еще один аспект настоящего изобретения включает способ получения соединения формулы 5:

взаимодействием соединения формулы 4:

в подходящих условиях гидролиза, где R¹ такой, как определено в настоящем описании.

В некоторых вариантах осуществления, подходящие условия для гидролиза включают взаимодействие соединения формулы 4 с силаном в присутствии металлического катализатора. В других вариантах осуществления силан представляет собой фенилсилан. В другом варианте осуществления металлический катализатор представляет собой палладиевый катализатор. В еще одном варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой Pd(PPh₃)₄. В другом варианте осуществления подходящие условия для гидролиза включают взаимодействие соединения формулы 4 с 4-метилбензолсульфинатом в присутствии металлического катализатора.

В других вариантах осуществления подходящие условия для гидролиза включают взаимодействие соединения формулы 4 с водной щелочью. В некоторых вариантах осуществления, водная щелочь выбрана из LiOH, NaOH или KOH.

Другой аспект настоящего изобретения включает способ получения соединение формулы 4:

путем взаимодействия соединения формулы 3:

в подходящих условиях конденсации с образованием пиримидинового кольца.

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия конденсации для образования пиримидинового кольца включают взаимодействие соединения формулы 3 с 1,3-диэлектрофильными группами в присутствии растворителя. В другом варианте осуществления 1,3-диэлектрофильные группы, выбраны из 1,3-диальдегида или 3-(диалкиламино)-проп-2-еналя. В других вариантах осуществления растворитель выбран из диметилформамида или диметилсульфоксида в воде. В других вариантах осуществления 1,3-диэлектрофильные группы получают in situ из защищенных 1,3-диэлектрофильных групп. В другом варианте осуществления 1,3-диэлектрофильные группы получают из кеталя в присутствии сульфоновой кислоты. В еще одном варианте осуществления сульфоновая кислота представляет собой PTSA.

Другой аспект настоящего изобретения включает способ получения соединение формулы 3:

взаимодействием соединения формулы 2:

в подходящих условиях конденсации для образования пиразольного кольца.

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия конденсации для образования пиразольного кольца включают взаимодействие соединения формулы 2 с гидразином или гидратом гидразина в присутствии апротонного растворителя в щелочных условиях. В другом варианте осуществления апротонный растворитель представляет собой DMF. В еще одном варианте осуществления основные условия включают взаимодействие соединения формулы 2 в присутствии ацетата калия или ацетата натрия.

Еще один аспект настоящего изобретения включает способ получения соединения формулы 2:

взаимодействием соединения формулы 1:

в подходящих условиях конденсации аниона.

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия конденсации аниона включают 1) взаимодействие соединения формулы 1 с основанием, в присутствии растворителя, для получения аниона соединения формулы 1; и 2) взаимодействие аниона соединения формулы 1 с трихлорацетонитрилом. В других вариантах осуществления основание представляет собой ацетат калия. В еще одном варианте осуществления растворитель представляет собой спирт. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой изопропиловый спирт.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает способ получения соединения формулы I-A:

включающий взаимодействие соединения формулы 9:

в подходящих условиях конденсации для образования пиримидинового кольца, где R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия конденсации для образования пиримидинового кольца включают

взаимодействие соединения формулы 9 с 1,3-диэлектрофильными группами в присутствии растворителя. В другом варианте осуществления 1,3-диэлектрофильные группы выбраны из 1,3-диальдегида или 3-(диалкиламино)-проп-2-еналя. В других вариантах осуществления растворитель выбран из DMF или DMSO в воде. В других вариантах осуществления 1,3-диэлектрофильные группы получают in situ из защищенного 1,3-диэлектрофильных групп. В другом варианте осуществления 1,3-диэлектрофильные группы получают из кеталя в присутствии сульфоновой кислоты. В еще одном варианте осуществления сульфоновая кислота представляет собой PTSA.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает способ получения соединение формулы 9:

взаимодействием соединения формулы 8:

в подходящих условиях конденсации для образования пиразольного кольца.

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия конденсации для образования пиразольного кольца включают 1) взаимодействие соединения формулы 8 с основанием в присутствии растворителя, для получения аниона соединения формулы I; 2) взаимодействие аниона с трихлорацетонитрилом; и 3) взаимодействие продукта из 2) с гидразином или гидратом гидразина в присутствии апротонного растворителя. В другом варианте осуществления апротонный растворитель представляет собой NMP или DMF. В некоторых вариантах осуществления основание

выбрано из ацетата натрия или ацетата калия.

Еще один вариант осуществления содержит способ получения соединение формулы 8:

взаимодействием соединения формулы 7:

в подходящих условиях для образования амидной связи.

В некоторых примерах подходящие условия для образования амидной связи включают взаимодействие соединения формулы 7 с замещенным 3-амино пиридином со связующим амид веществом в присутствии апротонного растворителя и органического основания. В других примерах апротонный растворитель выбран из NMP или DMF. В другом варианте осуществления органическое основание представляет собой алифатический амин. В других вариантах осуществления органическое основание независимо выбирают из триэтиламина или DIPEA. В еще одном варианте осуществления связующее амид вещество независимо выбрано из TBTU или TCTU.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I-G-32:

включающему стадию взаимодействия соединения формулы 30:

с соединением формулы 25:

в подходящих условиях для образования амидной связи.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединение формулы 30:

взаимодействием соединения формулы 28:

в подходящих условиях удаления защитных групп с образованием карбоновой кислоты.

Другой вариант осуществления относится к способу получения соединения формулы 28:

взаимодействием соединения формулы 6а*:

с соединением формулы 27:

в подходящих условиях для образования амидной связи.

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия для образования амидной связи включают взаимодействие соединения формулы 29 с соединением формулы 25 в присутствии связующего амид вещества, апротонного растворителя и основания. В других вариантах осуществления апротонный растворитель выбран независимо из NMP, DMF или тетрагидрофурана. В других вариантах осуществления апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В другом варианте осуществления основание представляет собой алифатический амин. В еще одном варианте осуществления основание представляет собой DIPEA. В некоторых вариантах осуществления связующее амид вещество независимо выбрано из TBTU или TCTU. В одном или нескольких вариантах осуществления связующее амид вещество представляет собой TCTU.

В других вариантах осуществления подходящие условия снятия защиты включают взаимодействие соединения формулы 28 с кислотой в присутствии растворителя. В некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой HCl. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой 1,4-диоксан.

В еще одном варианте осуществления подходящие условия для образования амидной связи включают взаимодействие соединения формулы 6а* с соединением формулы 27, в апротонном растворителе при нагревании. В других вариантах осуществления апротонный растворитель независимо выбран из NMP, пиридина или DMF. В другом варианте осуществления апротонный растворитель представляет собой пиридин. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре по меньшей мере 80°С.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 27:

включающему стадию взаимодействия соединения формулы 26:

в подходящих условиях для образования амина.

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия для образования амина включают взаимодействие соединения формулы 27 в соответствии с условиями реакции аминирования Бухвальда-Хартвига, известными специалистам в данной области.

Еще один вариант осуществления относится к способу получения соединения формулы 26:

1) взаимодействием соединения формулы 18:

в подходящих условиях обмена галогеном для получения соединения формулы 32

, и

2) взаимодействием соединения формулы 32:

с соединением формулы 22:

в подходящих условиях замещения.

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия

обмена галогеном включают взаимодействие соединения формулы 18 с фторидом калия в присутствии апротонного растворителя и катализатора межфазного переноса. В других вариантах осуществления апротонный растворитель независимо выбран из DMSO, DMF или сульфолана. В других вариантах осуществления катализатор фазового переноса представляет собой Me₄NCl. В других вариантах осуществления подходящие условия замещения включают взаимодействие соединения формулы 32 с соединением формулы 22 в присутствии основания. В другом варианте осуществления основание представляет собой алифатический амин. В некоторых вариантах осуществления алифатический амин представляет собой DIPEA.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу получения соединения формулы 18:

взаимодействием соединения формулы 31:

в подходящих условиях галогенирования.

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия галогенирования включают 1) взаимодействие соединения формулы 31 с основанием с образованием аниона; и 2) взаимодействие аниона с хлорирующим средством. В еще одном варианте осуществления основание представляет собой LDA. В другом варианте осуществления хлорирующее средство представляет собой 1,1,1,2,2,2-гексахлорэтан.

Для целей настоящего описания должно быть понятно, что термины вариантов осуществления, примеры и аспекты используются взаимозаменяемо.

Для целей настоящего описания, должно быть понятно, что, когда два J^Q вместе с Q¹ образуют мостиковую кольцевую систему, два J^Q прикреплены к отдельным атомам Q¹. Кроме того, когда два J^Q вместе с Q² образуют мостиковую кольцевую систему, два J^R прикреплены к отдельным атомам Q². Более того, когда два J^T вместе с Q³ образуют мостиковую кольцевую систему, два J^T прикреплены к отдельным атомам Q³. Кроме того, когда два J^W вместе с W, образуют мостиковую кольцевую систему, два J^W прикреплены к отдельным атомам W. Наконец, когда два J^G вместе с кольцом D образуют мостиковую кольцевую систему, два J^G прикреплены к отдельным атомам кольца D.

Как будет понятно специалистам в данной области, стрелка в →O представляет собой дативную связь.

Соединения по настоящему изобретению включают те, которые как правило описаны в настоящем документе, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, описанными в настоящем документе. В настоящем описании используются следующие определения, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версии CAS, Справочник по химии и физике, (Handbook of Chemistry and Physics) 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, включеный в настоящее описании в качестве ссылки в полном объеме.

Как описано в настоящем документе, определенный диапазон числа атомов включает любое целое число в пределах этого диапазона. Например, группа, имеющая от 1-4 атомов может иметь 1, 2, 3 или 4 атома.

Как описано в настоящем документе соединения по изобретению необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как проиллюстрированные в целом в настоящем документе, или как проиллюстрировано на примерах

отдельных классов, подклассов и примеров по изобретению. Подразумевается, что фразу "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный." В общем, термин "замещенный", предшествует ли ему термин "необязательно" или нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал определенного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и если более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместитель может быть или таким же или различным при каждом положении. Комбинации заместителей, включенные в настоящее изобретение, предпочтительно, являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически допустимых соединений.

Если не указано иное, заместитель, соединенный связью, изображенной из центра кольца, означает, что заместитель может быть связан с любым положением в кольце. В примере i, ниже, например, J^w может быть связан с любой позицией на пиридильном кольце. Для бициклических колец, связь, изображенная через оба кольца показывает, что заместитель может быть связан с любой позицией бициклического кольца. В примере ii ниже, например, J^w может быть связан с 5-членным кольцом (на атоме азота, например), и с 6-членным кольцом.

Термин "стабильный", как используется в настоящем описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются при воздействии условий для обеспечения их получения, обнаружения, выделения, очистки и использования для одной или более целей, раскрытых в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически пригодное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°С или меньше, в

отсутствии влаги или других химически реактивных условий, по меньшей мере в течении недели.

Термин "дативная связь", как используется в настоящем описании, определяется как координационная связь, образованная при взаимодействии между типами молекул, одна из которых служит в качестве донора, а другая в качестве акцептора пары электронов для совместного использования в образованном комплексе.

Термин "алифатический" или "алифатическая группа", как используется в настоящем описании, означает прямую цепь (т.е. неразветвленную), разветвленную или циклическую, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одно или несколько звеньев ненасыщенности, имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы.

Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, а в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Длифатические группы могут быть линейными или разветвленными, замещенными или незамещенными алкильными, алкенильными или алкинильными группами. Конкретные примеры включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, изопропил, н-пропил, втор-бутил, винил, н-бутенил, этинил и трет-бутил. Алифатические группы могут быть также циклическими, или иметь сочетание линейной или разветвленной и циклической групп. Примеры таких типов алифатических групп включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, -СН₂-циклопропил, CH₂CH₂CH(СН₃)-циклогексил.

Термин "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "карбоциклил") относится к моноциклическому С₃-С₈ углеводороду или бициклическому C₈-C₁₂ углеводороду, который является

полностью насыщенным или который содержит одно или несколько единиц ненасыщенностей, но который не является ароматическим, который имеет единственное место присоединения к остатку молекулы, где любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Примеры циклоалифатических групп включают, но ими не ограничиваются, циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Конкретные примеры включают, но ими не ограничиваются, циклогексил, циклопропил и циклобутил.

Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", как используется в настоящем описании, означает неароматическую, моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько членов кольца являются независимо выбранным гетероатомом. В некоторых вариантах осуществления "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" имеет от трех до четырнадцати членов кольца, в которых один или несколько членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца.

Примеры гетероциклов включают, но ими не ограничиваются, 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)-бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидро-имидазол-2-он.

Циклические группы (например, циклоалифатические или гетероциклические), могут быть линейно конденсированными, мостиковыми или спироциклическими.

Термин "гетероатом" означает одно или большее число атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму атомов азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого основного атома азота или замещаемого атома азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин "ненасыщенный", как его используют в настоящем изобретении, означает, что остаток имеет одно или большее число единиц ненасыщенностей. Как должно быть известно специалисту в данной области, ненасыщенные группы могут быть частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Примеры частично ненасыщенных групп включают, но ими не ограничиваются, бутен, циклогексен и тетрагидропиридин. Полностью ненасыщенные группы могут быть ароматическими, анти-ароматическими или неароматическими. Примеры полностью ненасыщенных групп включают, но ими не ограничиваются, фенил, циклооктатетраен, пиридил, тиенил и 1-метилпиридин-2(1Н)-он.

Термин "алкокси" или "тиоалкил", как используется в настоящем описании, относится к алкильной группе, как ранее определено, присоединенной через атом кислорода ("алкокси") или атом серы ("тиоалкил").

Термины "галогеналкил", "галогеналкенил", "галогеналифатический" и "галогеналкокси" означает алкил, алкенил или алкокси, которые могут быть замещены с помощью одного или большего числа атомов галогена. Этот термин включает перфторированные алкильные группы, такие как -CF₃ и -CF₂CF₃.

Термины "галоген" означает F, Cl, Br или I.

Термин "арил", используемый сам по себе или как часть большого остатка, как в терминах "арилалкил", "арилалкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим, как правило, от пяти до четырнадцати членов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин "арил" может быть взаимозаменяемым с термином "арильное кольцо".

Термин "гетероарил", используемый сам по себе или как часть большого остатка, как в терминах "гетероарилалкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим, как правило, от пяти до четырнадцати членов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит одно или большее число гетероатомов, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин "гетероарил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический". Примеры гетероарильных колец включают, но ими не ограничиваются, 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил), и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Следует понимать, что термин "гетероарил" включает определенные типы гетероарильных колец, которые существуют в равновесии между двумя различными формами. Более конкретно, например, виды такие как, гидропиридин и пиридинон (и также гидроксипиримидин и пиримидинон) предназначены для включения в определение «гетероарил».

Термин "защитная группа", как используется в настоящем документе, являются взаимозаменяемыми и означают реагент, используемый для временной блокировки одной или нескольких желаемых функциональных групп в соединении с несколькими реакционноспособными участками. В определенных вариантах осуществления защитная группа имеет одну или несколько, или предпочтительно все из следующих характеристик: a) добавляют селективно к функциональной группе с хорошим выходом с получением защищенного субстрата, который является b) стабильным в реакциях, происходящих на одном или нескольких других реакционноспособных участках; и c) селективно удаляется с хорошим выходом по действием реагентов, которые не атакуют регенерированную, незащищенную функциональную группу. Как будет понятно специалисту в данной области, в некоторых случаях, реагенты не атакуют другие реакционноспособные группы в соединении. В других случаях, реагенты могут также реагировать с другими реакционноспособными группами в соединении. Примеры защитных групп подробно описаны в Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", третье издание, John Wiley & Sons, New York: 1999 (и другие издания книги), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. Термин "защитная группа азота", как используется в настоящем описании, относится к агенту, используемому для временной блокировки одного или нескольких желательных реакционно-способных фрагментов с азотом в полифункциональном соединении. Предпочтительные защитные группы азота также обладают характеристиками, проиллюстрированными для защитных групп выше, и определенные типичные защитные группы азота также детально описаны в главе 7 в Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Третье издание, John Wiley & Sons, New York: 1999, содержание которой включено в настоящее описание

в качестве ссылки в полном объеме.

В некоторых вариантах осуществления метиленовое звено алкильной или алифатической цепи, необязательно заменено другим атомом или группой. Примеры таких атомов или групп включают, но ими не ограничиваются, азот, кислород, серу, -С(О)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- и -SO₂-. Эти атомы или группы могут быть объединены в более крупные группы. Примеры таких больших групп включают, но ими не ограничиваются, -ОС(О)-, -С(О)СО-, -СО₂-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR- и -NRSO₂NR-, где R представляет собой, например, Н или C_1-6алифатическую группу. Следует понимать, что эти группы могут быть присоединены к метиленовым звеньям алифатической цепи посредством одно-, двух- или тройных связей. Примером дополнительной замены (атом азота в этом случае), которая связана с алифатической цепью через двойную связь будет -СН₂СН=N-СН₃. В некоторых случаях, особенно на конце цепи, необязательным замещением может быть присоединение к алифатической группе с помощью тройной связи. Одним из примеров этого будет CH₂CH₂CH₂C=N. Следует понимать, что в этом случае азот на конце не связан с другим атомом.

Следует также понимать, что термин "метиленовое звено" может также относиться к разветвленным или замещенным метиленовым звеньям. Например, в изопропиловой группе [-СН(СН₃)₂], атом азота (например, NR), замещенный первым указанным "метиленовым звеном" может привести к диметиламину [-N(CH₃)₂]. В этих случаях, специалисту в данной области будет понятно, что атом азота не будет иметь никаких дополнительных атомов, соединенных с ним, и "R" из "NR" будет в этом случае отсутствовать.

Если не указано иное, необязательные замены образуют химически стабильное соединение. Необязательные замены могут происходить как внутри цепи, так и/или на обоих концах цепи; т.е. как в точке присоединения, так и/или на конце цепи. Две необязательные замены также могут располагаться рядом друг с другом внутри цепи, при условии, что это приведет к

химически стабильному соединению. Например, С₃ алифатическая группа может быть необязательно заменена 2 атомами азота с образованием -C-N=N. Необязательные замены также могут полностью заменить все атомы углерода в цепи. Например, С₃ алифатическая группа может быть необязательно заменена -NR-, -С(О)- и -NR-, с образованием -NRC(O)NR- (мочевина).

Если не указано иное, если замена происходит на конце цепи, атом замещения связан с атомом водорода на конце цепи. Например, если метиленовое звено -СН₂СН₂СН₃ было необязательно заменено -О, полученным соединением может быть -ОСН₂СН₃-, -СН₂ОСН₃- или CH₂CH₂OH-. В другом примере, если метиленовое звено -СН₂СН₂СН₃ было необязательно заменено -NH-, полученным соединением может быть -NHCH₂CH₃, -CH₂NHCH₃ или -CH₂CH₂NH₂. Следует понимать, что если атом на конце цепи не содержит свободных валентных электронов, то атом водорода не требуется на конце цепи (например, -СН₂СН₂СН=O или -CH₂CH₂C=N).

Если не указано иное, структуры, представленные в настоящем описании, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные, геометрические, конформационные и вращательные) формы структуры. Например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (Е) изомеры двойной связи, и (Z) и (Е) конформационные изомеры включены в настоящее изобретение. Как должно быть понятно специалисту в данной области, заместитель может свободно вращаться вокруг любых вращающихся связей. Например, заместитель изображенный как также представляет собой .

Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные, геометрические, конформационные и ротационные смеси соединений по настоящему изобретению находятся в рамках настоящего изобретения.

Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению также входят в рамки объема настоящего изобретения

Кроме того, если не указано иное, структуры, показанные в настоящем описании, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры по изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием или замены углерода ¹³С- или ¹⁴С-обогащенным углеродом, также входят в рамки настоящего изобретения. Такие соединения могут быть использованы, например, как аналитические инструменты или зонды в биологических анализах.

Фармацевтически приемлемые соли, сольваты, клатраты, пролекарства и другие производные

Соединения, описанные в настоящем описании, могут существовать в свободной форме или, когда целесообразно, в виде солей. Соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, представляют особый интерес, так как они используются при введении соединений, описанных ниже, для медицинских целей. Соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми используют в производственных процессах, для выделения и очистки, а в некоторых случаях, для использования в отделении стереоизомерных форм соединений по изобретению или их промежуточных соединений.

Как используется в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединений, которые находятся в рамках здравого медицинского суждения, подходят для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерных побочных эффектов, таких как токсичность, раздражение, аллергическая реакция и т.п., и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск.

Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S.М. Berge et al., описывают фармацевтически приемлемые соли в деталях в Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем описании, включают соли, которые получены из приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Эти соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений.

Когда соединение, описанное в настоящем документе, содержит основную группу, или достаточно основной биоизостер, кислотно-аддитивные соли могут быть получены с помощью 1) реакции очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и 2) выделения сформированной соли. На практике, кислотно-аддитивные соли могут быть в более удобной форме для использования и на практике использования соли сводится к использованию в форме свободного основания.

Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогрупп, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при использовании других используемых в данной области способов, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли, такие как адипат, алгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное.

Когда соединение, описанное в настоящем описании, содержит карбоксильную группу или достаточно кислый биоизостер, основно-аддитивные соли могут быть получены с помощью 1) реакции очищенного соединения в кислотной форме с подходящим органическим или неорганическим основанием, и 2) выделения

образованной соли. На практике использование основно-аддитивной соли может быть более удобно и на практике использование солевой формы по существу равно использованию основной формы кислоты. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрий, литий и калий), щелочноземельных металлов (например, магний и кальций), аммония и N⁺(С_1-4алкил)₄ солей. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, раскрытых в настоящем описании. Путем такой кватернизации могут быть получены растворимые в воде или масле или диспергируемые продукты.

Основно-аддитивные соли включают фармацевтически приемлемые соли металла и амина. Подходящие соли металлов включают натрий, калий, кальций, барий, цинк, магний и алюминий. Соли натрия и калия, как правило, предпочтительны. Также фармацевтически приемлемые соли включают, когда это уместно, нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний, и катионы амина формируют с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкил сульфонат и арилсульфонат. Подходящие неорганические основно-аддитивные соли получают из оснований металлов, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка и тому подобное. Подходящие основно-аддитивные соли амина получают из аминов, которые часто используются в медицинской химии из-за их низкой токсичности и приемлемости для медицинского использования. Аммиак, этилендиамин, N-метил-глюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)-аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиэтиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, дициклогексиламин и тому подобное, являются примерами подходящих основно-аддитивных солей.

Другие кислоты и основания, в то время как сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в получении солей, подходящих в качестве промежуточных соединений при получении соединений, описанных в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемой кислоты или основно-аддитивных солей.

Следует понимать, что настоящее изобретение включает смеси/комбинации различных фармацевтически приемлемых солей, а также смеси/комбинации соединений в свободной форме и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут также существовать в виде фармацевтически приемлемых сольватов (например, гидратов) и клатратов. Как используется в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемый сольват" представляет собой сольват, образованный объединением одной или нескольких фармацевтически приемлемых молекул растворителя с одним из соединений, описанных в настоящем документе. Термин сольват включает гидраты (например, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное).

Как используется в настоящем описании, термин "гидрат" означает соединение, описанное в настоящем документе, или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными внутримолекулярными связями.

Как используется в настоящем описании, термин "клатрат» означает соединение, описанное в настоящем документе, или его соль в форме кристаллической решетки, которая содержит пробелы (например, каналы), которые имеют гостевую молекулу (например, растворитель или воду) внутри.

В дополнение к соединениям, описанным в настоящем документе, фармацевтически приемлемые производные или пролекарства указанных соединений также могут быть использованы в композициях для лечения или профилактики нарушений, определенных в настоящем документе.

Термин "фармацевтически приемлемое производное или пролекарство" включает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль сложного эфира, или другое производное, или соль его

соединения, описанного в настоящем документе, которое при введении реципиенту, способно обеспечить, прямо или косвенно, соединение, описанное в настоящем документе, или ингибиторно активный метаболит или его остаток. Особенно предпочтительными производными или пролекарствами являются такие, которые увеличивают биодоступность соединений при введении таких соединений пациенту (например, позволяют композиции для перорального введения более легко абсорбироваться в кровь) или которые улучшают доставку исходного соединения в биологическое отделение (например, мозг или лимфатическую систему) по отношению к исходным видам.

В настоящем описании и если не указано иное, термин "пролекарство" означает производное соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или иначе реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с получением соединения, описанного в настоящем документе. Пролекарства могут стать активными при такой реакции в биологических условиях, или они могут обладать активностью в их непрореагировавших формах. Примеры пролекарств, предусмотренных в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, аналоги или производные соединений по изобретению, которые содержат биогидролизуемые группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые аналоги фосфатов. Другие примеры пролекарств включают производные соединений, описанных в настоящем описании, которые включают фрагменты -NO, -NO₂, -ONO или -ONO₂. Пролекарства обычно могут быть получены с использованием хорошо известных способов, таких как описаны BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5-е изд.).

Аббревиатуры

Используются следующие аббревиатуры:

DMSO: диметилсульфоксид

DCM: дихлорметан

АТР: аденозинтрифосфат

¹Н-ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

LCMS: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия

ВУ: время удерживания

КТ: комнатная температура

TEA: триэтиламин

NMP: N-метил-2-пирролидон

TFA: трифторуксусная кислота

ТК: точка кипения

DMF: диметилформамид

PTSA: п-толуолсульфоновая кислота

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин

mCPBA: мета-хлорпероксибензойная кислота

HOBt: гидроксибензотриазол

HATU: 1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-и]пиридин 3-оксида гексафторфосфат

TBTU: 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат

Т3Р: пропилфосфоновой ангидрид

COMU: 1-[(1-(циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)-диметиламино-морфолино)]уронийгексафторфосфат

TCTU: [(6-хлорбензотриазол-1-ил)окси-(диметиламино)метилен]-диметил-аммоний тетрафторборат

HBTU: O-Бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-уроний-гексафтор-фосфат

LDA: диизопропиламид лития

EDCI: 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

Использование соединения

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы киназы ATR, и, следовательно, эффективны для лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или нарушения у индивида или пациента, где ATR вовлечена в заболевание, состояние или нарушение.

Как используется в настоящем описании, термины "индивид" и "пациент" используются взаимозаменяемо. Термины "индивид" и "пациент" относится к животному, и, более конкретно, к человеку. В одном из вариантов осуществления индивидом является животное,

такое как крыса или собака. В предпочтительном варианте осуществления индивидом является человек.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, которые эффективны для лечения заболеваний, нарушений и состояний, характеризующихся чрезмерной или аномальной клеточной пролиферацией. Такие заболевания включают пролиферативное или гиперпролиферативное заболевание. Примеры пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний включают, но ими не ограничиваются, злокачественную опухоль и миелопролиферативные заболевания.

В некоторых вариантах осуществления указанные соединения выбраны из группы, состоящей из соединения формулы I-A. В другом из аспектов указанные соединения выбраны из группы, состоящей из формулы IB. В другом аспекте, указанные соединения выбраны из группы, состоящей из формулы I или I-A-1. Термин "злокачественная опухоль" включает, но ими не ограничивается, следующие виды злокачественной опухоли. Ротовой полости: ротовой полости, губ, языка, рта, глотки; Сердце: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; Легких: немелкоклеточный, бронхогенная карциномы (плоскоклеточная или эпидермоидная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гемартома, мезотелиома; Желудочно-кишечный тракт: пищевода (плоскоклеточная карцинома, рак гортани, аденокарциномы, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки или тонкого кишечника (аденокарциномы, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки или толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ободочной кишки, толстой-прямой кишки, колоректальный рак, рак прямой кишки; Урогенитальный тракт: почки (аденокарцинома,

опухоль Вильма [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), простаты (аденокарцинома, саркома), яичка (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); Печень: гепатома (гепатоклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоклеточная аденома, гемангиома, рак желчных протоков; Костная ткань: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль (хордома), остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; Нервная система: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), оболочек головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинного мозга (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома); Гинекологический/женский: матки (карцинома эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, доопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из сертоли-лейдиговских клеток, дисгерминома, злокачественная тератома), женских наружных половых органов (плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальный рак, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточный рак, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевых труб (карцинома), молочной железы; Гематологические: крови (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные

заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [лимфосаркома] ворсистых клеток; нарушения лимфотической системы; Кожный: злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, диспластические невоидные опухоли, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; Щитовидная железа: папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы, недифференцированный рак щитовидной железы, медуллярная карцинома щитовидной железы, множественные эндокринные неоплазии типа 2А, множественные эндокринные неоплазии типа 2В, наследственный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, параганглиома; и Надпочечники: нейробластома.

В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из рака легкого или рака поджелудочной железы. В других вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из рака легкого, рака головы и шеи, рака поджелудочной железы, рака желудка или рака головного мозга. В других вариантах осуществления, злокачественная опухоль выбрана из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака желчных путей, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, колоректального рака, глиобластомы, рака пищевода, рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы или рака яичника.

В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак легкого. В других вариантах осуществления рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого или мелкоклеточный рак легкого. В другом варианте осуществления злокачественная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого. В еще одном варианте осуществления немелкоклеточный рак легкого представляет собой сквамозный немелкоклеточный рак легкого.

Таким образом, термин "злокачественная клетка", как это предусмотрено в настоящем документе, включает клетку, пораженную любым из указанных выше состояний. В некоторых вариантах осуществления, злокачественная опухоль выбрана из рака прямой

кишки, рака щитовидной железы или рака молочной железы. В других вариантах осуществления, злокачественная опухоль представляет собой трижды негативный рак молочной железы.

Термин "миелопролиферативные нарушения", включает нарушения, такие как истинная полицитемия, тромбоцитемия, миелоидная метаплазия с миелофиброзом, гиперэозинофильный синдром, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, системный мастоцитоз, и гемопоэтические нарушения, в частности, острая миелоидная лейкемия (AML), хронический миелогенный лейкоз (CML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL) и острый лимфоцитарный лейкоз (ALL).

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение также относится к соединениям и композициям, которые эффективны в качестве ингибиторов киназы ATR.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтически приемлемым композициям, которые содержат любое соединение, описанное в настоящем описании, и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

Фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, как используется в настоящем описании, включает любой и все растворители, разбавители или другие жидкие носители, дисперсии или суспензии кислот, поверхностно-активные вещества, изотонические средства, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие средства, лубриканты и т.п., которые подходят для желаемой конкретной лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрыты различные носители, используемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. За исключением случаев, когда любая обычная среда носителя несовместима с соединениями по изобретению, например, при продуцировании какого-либо нежелательного биологического эффекта или другого взаимодействия повреждающего вида с любым другим компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции,

полагают, что их применение входит в объем настоящего изобретения.

Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но ими не ограничиваются, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, натрия моногидрофосфат, дикалийфосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремний, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена-полиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; измельченный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор соли; раствор Рингера, этиловый спирт и растворы фосфатного буфера, а также другие нетоксичные сочетающиеся лубриканты, такие как натрийлаурилсульфат и стеарат магния, а также красители, разделяющие средства, средства для покрытия, подсластители, вкусовые и ароматизирующие средства, консерванты и антиоксиданты также могут быть представлены в композиции, в соответствии с мнением составителя композиции.

Комбинированная терапия

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли у индивида, включающему введение соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически

приемлемой соли, и дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления, указанный способ включает последовательное или совместное введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительного терапевтического средства.

Как используется в настоящем описании термин "в комбинации" или "совместное введение" может быть использован взаимозаменяемо для обозначения использования более одной терапии (например, одного или нескольких терапевтических средств). Использование термина не ограничивает порядок, в котором способы лечения (например, терапевтические средства) вводят индивиду.

В некоторых вариантах осуществления указанное дополнительное терапевтическое средство представляет собой противораковое средство. В других вариантах осуществления указанное дополнительное терапевтическое средство представляет собой ДНК-повреждающее средство. В других вариантах осуществления указанное дополнительное терапевтическое средство выбрано из лучевой терапии, химиотерапии, или других средств, обычно используемых в комбинации с лучевой терапией или химиотерапией, например, радиосенсибилизаторов и хемосенсибилизаторов. В других вариантах осуществления указанное дополнительное терапевтическое средство представляет собой ионизирующее излучение.

Как должно быть известно специалисту в данной области, радиосенсибилизаторы представляют собой средства, которые могут быть использованы в комбинации с лучевой терапией. Радиосенсибилизаторы работают различными способами, в том числе, но ими не ограничиваясь, делают злокачественные клетки более чувствительными к лучевой терапии, работают во взаимодействии с лучевой терапией, чтобы обеспечить улучшенный синергетический эффект, действуют аддитивно с лучевой терапией или защищают окружающие здоровые клетки от повреждений, вызванных лучевой терапией. Также хемосенсибилизаторы представляют собой средства, которые могут быть использованы в комбинации с химиотерапией. Аналогично, хемосенсибилизаторы работают различными способами, в том числе, но ими не ограничиваясь, делают злокачественные

клетки более чувствительными к химиотерапии, работают во взаимодействии с химиотерапией, чтобы обеспечить улучшенный синергетический эффект, действуют аддитивно к химиотерапии, или защищают окружающие здоровые клетки от повреждений, вызванных химиотерапией.

Примеры ДНК-повреждающих средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются, платиновые средства, такие как карбоплатин, недаплатин, сатраплатин и другие производные; ингибиторы топоизомеразы I, такие как топотекан, иринотекан/SN38, рубитекан и другие производные; антиметаболиты, такие как семейство фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрексед и родственные); антагонисты пуринов и антагонисты пиримидинов (тиогуанины, флударабин, кладрибин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил (5-FU) и родственные); алкилирующие средства, такие как мустаргены (циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, мехлоретамин, ифосфамид и родственные); нитрозомочевины (например, кармустин); триазены (дакарбазин, темозоломид); алкилсульфонаты (например, бусульфан); прокарбазин и азиридины; антибиотики, такие как гидроксимочевина, антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и другие производные); антрацендионы (митоксантрон и родственные); стрептомицеты (блеомицин, митомицин С, актиномицин); и ультрафиолетовое излучение.

Другие способы лечения или противораковые средства, которые могут быть использованы в комбинации со средствами по настоящему изобретению, включают хирургию, радиотерапию (в, но несколько примеров, гамма-излучение, нейтронная лучевая терапия, электронно лучевая терапия, протонная терапия, брахитерапия и системная радиотерапия радиоактивными изотопами, чтобы назвать несколько), эндокринную терапию, модификаторы биологического ответа (интерфероны, интерлейкины и фактор некроза опухоли (TNF), чтобы назвать несколько), гипертермию и криотерапию, средства для ослабления любых неблагоприятных эффектов (например, противорвотные), и другие подходящие химиотерапевтические лекарственные средства, в том числе, но ими

не ограничиваясь, ДНК-повреждающие средства, перечисленные в настоящем описании, веретенные яды (винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел), подофиллотоксины (этопозид, иринотекан, топотекан), нитрозомочевины (кармустин, ломустин), неорганические ионы (цисплатин, карбоплатин), ферменты (аспарагиназа) и гормоны (тамоксифен, лейпролид, флутамид и мегестрол), Гливек™, адриамицин, дексаметазон и циклофосфамид.

Соединение по настоящему изобретению также может быть применено для лечения злокачественной опухоли в комбинации со следующими терапевтическими средствами: абареликс (Phenaxis depot^®); алдеслейкин (Prokine^®); алдеслейкин (Proleukin^®); алемтузумаб (Campath^®); алитретиноин (Panretin^®); аллопуринол (Zyloprim^®); алтретамин (Hexalen^®); амифостин (Ethyol^®); анастрозол (Arimidex^®); триоксид мышьяка (Trisenox^®); аспарагиназа (Elspar^®); азацитидин (Vidaza^®); бевацузимаб (Avastin^®); бексаротен в капсулах (Targretin^®); бексаротен-гель (Targretin^®); блеомицин (Blenoxane^®); бортезомиб (Velcade^®); бусулфан внутривенный (Busulfex^®); бусулфан пероральный (Myleran^®); калустерон (Methosarb^®); капецитабин (Xeloda^®); карбоплатин (Paraplatin^®); кармустин (BCNU^®, BiCNU^®); кармустин (Gliadel^®); кармустин с имплантантом полифепросан 20 (Gliadel Wafer^®); целекоксиб (Celebrex^®); цетуксимаб (Erbitux^®); хлорамбуцил (Leukeran^®); цисплатин (Platinol^®); кладрибин (Leustatin^®, 2-CdA^®); клофарабин (Clolar^®); циклофосфамид (Cytoxan^®, Neosar^®); циклофосфамид (Cytoxan Injection^®); циклофосфамид (Cytoxan Tablet^®); цитарабин (Cytosar-U^®); цитарабин липосомальный (DepoCyt^®); дакарбазин (DTIC-Dome^®); дактиномицин, актиномицин D (Cosmegen^®); дарбепоэтин альфа (Aranesp^®); даунорубицин липосомальный (Danuoxome^®); даунорубицин, дауномицин (Daunorubicine^®); даунорубицин, дауномицин (Cerubidine^®); денилейкин дифтитокс (Ontak^®); дексразоксан (Zinecard^®); доцетаксел (Taxotere^®); доксорубицин (Adriamycin PFS^®); доксорубицин (Adriamycin^®, Rubex^®); доксорубицин (Adriamycin PFS Injection^®); доксорубицин липосомальный (Doxil^®); дромостанолон пропионат (Dromostanolone^®); дромостанолон пропионат (Masterone

Injection^®); раствор В по Эллиоту (Elliott) (Elliott's В Solution^®); эпирубицин (Ellence^®); эпоэтин альфа (Epogen^®); эрлотиниб (Tarceva^®); эстрамустин (Emcyt^®); этопозид фосфат (Etopophos^®); этопозид, VP-16 (Vepesid^®); эксеместан (Aromasin^®); филграстим (Neupogen^®); флоксуридин (внутриартериальный) (FUDR^®); флударабин (Fludara^®); фторурацил, 5-FU (Adrucil^®); фулвестрант (Faslodex^®); гефитиниб (Iressa^®); гемцитабин (Gemzar^®); гемтузумаб озогамицин (Mylotarg^®); госерелин ацетат (Zoladex Implant^®); госерелин ацетат (Zoladex^®); гистрелин ацетат (Histrelin Implant^®); гидроксимочевина (Hydrea^®); ибритумомаб тиуксетан (Zevalin^®); идарубицин (Idamycin^®); ифосфамид (IFEX^®); мезилат иматиниба (Gleevec^®); интерферон альфа-2а (Roferon A^®); Интерферон альфа-2b (Intron А^®); иринотекан (Camptosar^®); леналидомид (Revlimid^®); летрозол (Femara^®); лейковорин (Wellcovorin^®, Leucovorin^®); лейпролид ацетат (Eligard^®); левамизол (Ergamisol^®); ломустин, CCNU (CeeBU^®); меклоретамин, азотное хлорметин (Mustargen^®); мегестрол ацетат (Megace^®); мелфалан, L-РАМ (Alkeran^®); меркаптопурин, 6-МР (Purinethol^®); месна (Mesnex^®); месна (Mesnex tabs^®); метотрексат (Methotrexate^®); метоксален (Uvadex^®); митомицин С (Mutamycin^®); митотан (Lysodren^®); митоксантрон (Novantrone^®); фенпропионат нандролона (Durabolin-50^®); неларабин (Arranon^®); нофетумомаб (Verluma^®); опрелвекин (Neumega^®); оксалиплатин (Eloxatin^®); паклитаксел (Paxene^®); паклитаксел (Taxol^®); мелкодисперсный паклитаксел, связанный с белком (Abraxane^®); палифермин (Kepivance^®); памидронат (Aredia^®); пегадемаза (Adagen (Pegademase Bovine)^®); пегаспаргаза (Oncaspar^®); пегфилграстим (Neulasta^®); пеметрекс-динатрий (Alimta^®); пентостатин (Nipent^®); пипоброман (Vercyte^®); пликамицин, митрамицин (Mithracin^®); порфимер натрий (Photofrin^®); прокарбазин (Matulane^®); хинакрин (Atabrine^®); расбуриказа (Elitek^®); Ритуксимаб (Rituxan^®); сарграмостим (Leukine^®); сарграмостим (Prokine^®); зорафениб (Nexavar^®); стрептозоцин (Zanosar^®); малеат сунитиниба (Sutent^®); тальк (Sclerosol^®); тамоксифен (Nolvadex^®); темозоломид (Temodar^®); тенипозид, VM-26 (Vumon^®); тестолактон (Teslac^®); тиогуанин,

6-TG (Thioguanine^®); тиотепа (Thioplex^®); топотекан (Hycamtin^®); торемифен (Fareston^®); тоситумомаб (Bexxar^®); Тоситумомаб/I-131, тоситумомаб (Bexxar^®); трастузумаб (Herceptin^®); третиноин, ATRA (Vesanoid^®); урамустин (Uracil Mustard Capsules^®); валрубицин (Valstar^®); винбластин (Velban^®); винкристин (Oncovin^®); винорелбин (Navelbine^®); золедронат (Zometa^®) и вориностат (Zolinza^®).

Для всестороннего обсуждения обновляются методы лечения злокачественной опухоли см., http://www.nci.nih.gov/, перечень онкологических лекарственных средств, одобренный FDA (Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США), в http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, и The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, которое включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

Композиции для введения индивиду

Ингибиторы киназы ATR или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в виде фармацевтических композиций для введения животным или человеку. Эти фармацевтические композиции, которые содержат количество ингибитора ATR эффективны для лечения или профилактики заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе и фармацевтически приемлемый носитель, представляют еще один вариант осуществления настоящего изобретения.

Точное количество соединения, необходимое для лечения будет изменяться от индивида к индивиду в зависимости от вида, возраста и общего состояния индивида, тяжести заболевания, конкретного средства, способа его введения и тому подобное. Соединения по настоящему изобретению являются предпочтительно составленными в единичную дозированную форму для облегчения введения и равномерности дозировки. Выражение «единичная дозированная форма», используемое в данном описании, относится к физически дискретным единицам средства, предназначенного для пациента. Следует понимать, однако, что общая ежедневная доза соединений и композиций по настоящему изобретению будет выбираться лечащим врачом в рамках полученного медицинского заключения. Определенный уровень эффективной дозы для любого

конкретного пациента или организма будет зависеть от различных факторов, включая нарушение, которое лечат, и тяжесть заболевания; активность конкретного используемого соединение; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совместно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Термин "пациент", как используется в настоящем описании, означает животное, предпочтительно, млекопитающее, наиболее предпочтительно, человека.

В некоторых вариантах осуществления эти композиции необязательно дополнительно содержат одно или несколько дополнительных терапевтических средств. Например, химиотерапевтические средства или другие антипролиферативные средства могут быть комбинированы с соединениями по настоящему изобретению для лечения пролиферативных заболеваний и злокачественной опухоли. Примеры известных средств, с которыми эти композиции могут быть объединены, перечислены выше в разделе "Комбинированная терапия", а также по всему описанию. Некоторые варианты осуществления относятся к одновременному, раздельному или последовательному использованию комбинированных препаратов.

Режимы введения и лекарственные формы

Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно вводить человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде орального или назального спрея или тому подобное, в зависимости от тяжести заболевания, которое лечат. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть введены перорально или парентерально в дозах от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг и, предпочтительно, от около 1 мг/кг до около 25 мг/кг, от массы тела индивида в день, один или несколько раз в день, чтобы получить желаемый терапевтический эффект. Кроме того, режим дозирования соединений по настоящему

изобретению может изменяться.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но ими не ограничиваются, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловй спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из ростков, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры с жирными кислотами сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для перорального применения могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подслащивающие, придающие вкус и ароматизирующие средства.

Препараты для инъекций, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильные инъецируемые препараты также могут быть стерильным инъецируемым раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном, подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находится вода, раствор Рингера, U.S.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяются стерильные нелетучие масла. Для данной цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются при получении инъецируемых препаратов.

Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или при введении в состав стерилизующих средств в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.

Для того, чтобы пролонгировать эффект соединения по настоящему изобретению, часто желательно замедлить всасывание соединения из области подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто при использовании жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания соединения тогда зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально введенной формы соединения осуществляется путем растворения или суспендирования соединения в масляной среде. Инъецируемые формы замедленного всасывания получают путем формирования микроинкапсулированных матриц соединения в биодеградируемые полимеры, такие как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения соединения моно контролировать. Примеры других биодеградируемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые составы замедленного всасывания также получают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

Композиции для ректального или вагинального введения, предпочтительно, представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль, или восковыми суппозиториями, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.

Твердые лекарственные формы для перорального введения

включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В такой твердой лекарственной форме активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или a) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, манит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) влагоудерживающими средствами, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение средствами, такими как парафин, f) ускоряющими всасывание веществами, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные средства.

Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких или твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобное. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытием и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. Они могут необязательно содержать опалесцирующие средства и могут быть в виде композиции, из которой они высвобождают активный(ые) компонент(ы) только, или предпочтительно в определенных частях кишечника, необязательно, замедленным образом. Примеры вложенных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые

композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких или твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобное.

Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, приведенными выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, что является обычной практикой, дополнительные вещества помимо инертных разбавителей, например, лубриканты для таблетирования и другие дополнительные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные средства. Они могут необязательно содержать опалесцирующие средства и могут также представлять собой композицию, из которой они высвобождают активный(ые) компонент(ы) только, или предпочтительно в определенных частях кишечника, необязательно, замедленным образом. Примеры вложенных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.

Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции и пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферными веществами, которые могут быть необходимы. Офтальмологические составы, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение

предполагает использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество, обеспечивая контролируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены растворением или распределением соединения в подходящей среде. Также могут быть использованы усиливающие всасывание вещества для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения контролирующей скорость высвобождения мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, путем ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентеральный", используемый в настоящем описании, включает, но ими не ограничивается, способы подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутрисиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрипеченочной, в очаг поражения и внутричерепной инъекции или инфузии. Предпочтительно, композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.

Стерильные инъецируемые формы композиций по настоящему изобретению могут быть водной или масляной суспензией. Эти суспензии могут быть составлены в соответствии со способами, известными в данной области, используя подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, как например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут применяться, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, обычно используются в качестве растворителя или среды для суспендирования стерильные нелетучие масла. С этой целью может быть использовано асептическое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. При получении препаратов для инъекций могут быть полезны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, так как

природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Данные масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующее вещество, такое как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие средства, которые обычно используются в составах фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как твины, сланы и другие эмульгирующие агенты, или усилители биодоступности, которые обычно используются при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут использоваться с целью получения составов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме, включая, но ими не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают, но ими не ограничиваются, лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляются смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуются водные суспензии, активный компонент комбинируют с эмульгирующими и суспензирующими средствами. Если необходимо, могут быть добавлены известные подслащивающие, ароматизирующие или красящие средства.

Альтернативно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены в виде суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут

также вводиться местно, в частности, когда мишенями лечения являются области или органы, легко доступные при местном применении, включая заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Подходящие составы для местного применения легко получают для каждой из таких областей или органов.

Местное применение для нижнего отдела кишечника может быть эффективно в случае композиции ректального суппозитория (см. выше) или в случае подходящего состава для клизмы. Также могут быть использованы местно трансдермальные пластыри.

Для местного применения могут быть составлены фармацевтические композиции в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного применения соединений по настоящему изобретению включают, но ими не ограничиваются, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но ими не ограничиваются, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск с цетиловыми сложноэфирными группами, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Фармацевтические композиции для офтальмологического применения могут быть составлены, например, в виде микронизированной суспензии в изотоническом, с отрегулированным pH стерильном физиологическом растворе или другом водном растворе или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, с отрегулированным pH стерильном физиологическом растворе или другом водном растворе, в присутствии или в отсутствие консерванта, такого как хлорид бензалкония. Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции для офтальмологического применения могут быть составлены в виде мази, такой как вазелиновая.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области получения лекарственного средства, и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, веществ, способствующих всасыванию (промоторов всасывания), для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих средств.

Количество ингибитора протеинкиназы, которое может быть комбинировано с веществами-носителями с получением одной дозированной формы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению организма, конкретного типа введения. Предпочтительно, композиции следует составлять таким образом, чтобы пациент получал данные композиции при дозе ингибитора в интервале 0,01-100 мг/кг массы тела/день. Кроме того, пациенту, получающему данные композиции, могла быть введена доза ингибитора в интервале 0,01-50 мг/кг массы тела/доза.

Следует также понимать, что конкретная доза и схема лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного соединение, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, комбинация лекарственных средств, и решения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, которое лечат. Количество ингибитора также будет зависеть от конкретного соединение в композиции.

Введение с другим средством

В зависимости от конкретного опосредованного протеинкиназой заболевания, которое лечат или профилактики, дополнительные лекарственные средства, которые обычно вводят для лечения или профилактики заболевания, могут быть введены вместе с соединениями по настоящему изобретению.

Эти дополнительные средства могут быть введены самостоятельно, как часть многократного режима дозирования, с соединением или композицией, содержащими ингибитор протеинкиназы. Кроме того, эти средства могут быть частью

разовой лекарственной формы, смешанной вместе с ингибитором протеинкиназы в одной композиции.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли у индивида, включающему последовательное или совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и противоракового средства. В некоторых вариантах осуществления указанное противораковое средство выбрано из платиновых средств, таких как цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, недаплатин или сатраплатин и другие производные; ингибиторов топо I, таких как камптотецин, топотекан, иринотекан/SN38, рубитекан и другие производные; антиметаболитов, таких как семейство фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрексед и родственные); пуринов (тиогуанин, флударабин, кладрибин, 6-меркаптопурин и родственные); пиримидинов (цитарабин, гемцитабин, 5-фторурацил и родственные); алкилирующих средств, таких как мустаргены (циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, мехлоретамин, ифосфамид и родственные); нитрозомочевин (например, кармустин); триазенов (дакарбазин, темозоломид); алкилсульфонатов (например, бусульфан); прокарбазина и азиридинов; антибиотиков, таких как гидроксимочевина, антрациклинов (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и других производные); антрацендионов (митоксантрон и родственные); стрептомицетов (блеомицин, митомицин С, актиномицин); и ультрафиолетового излучения.

Другой вариант осуществления относится к введению соединения по настоящему изобретению с дополнительным терапевтическим средством, которое ингибирует или модулирует эксцизионную репарацию оснований белка. В некоторых вариантах осуществления эксцизионная репарация оснований белка выбрана из UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ДНК-гликозилазы); АРЕ1, АРЕХ2 (АР-эндонуклеазы); LIG1, LIG3 (лигазы I и III ДНК); XRCC1 (LIG3); PNK, PNKP (полинуклеотидкиназы и фосфатазы); PARP1, PARP2 (поли(АДФ-рибоза) полимеразы); PolB, PolG (полимеразы); FEN1 (эндонуклеазы) или апратаксин. В других вариантах осуществления эксцизионная репарация оснований белка выбрана из PARP1, PARP2

или PolB. В других вариантах осуществления эксцизионная репарация оснований белка выбрана из PARP1 или PARP2. В некоторых вариантах осуществления средство выбрано из олапариба (также известный как AZD2281 или KU-0059436), инипариба (также известный как BSI-201 или SAR240550), велипариба (также известный как АВТ-888), рукапариба (также известный как PF-01367338), СЕР-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673 или AZD2461.

Биологические образцы

В качестве ингибиторов киназы ATR, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть также использованы в биологических образцах. Один из аспектов настоящего изобретения относится к ингибированию активности киназы ATR в биологическом образце, где способ включает приведение указанного биологического образца в контакт с описанным в настоящем документе соединением или композицией, содержащей указанное соединение. Термин "биологический образец", как используется в настоящем описании, означает in vitro или ex vivo образец, в том числе, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие жидкости тела или их экстракты. Термин "соединения, описанные в настоящем документе," включает соединения формулы I, I-A, I-A-1, и I-B.

Ингибирование активности киназы ATR в биологическом образце эффективно для различных целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но ими не ограничиваются, переливание крови, трансплантацию органов и хранение биологических образцов.

Исследование протеинкиназ

В другом аспекте настоящее изобретение относится к изучению протеинкиназ в биологических и патологических процессах; к исследованию внутриклеточных путей передачи сигнала, опосредованных такими протеинкиназами; и к сравнительной оценке новых ингибиторов протеинкиназы. Примеры таких применений включают, но ими не ограничиваются, биологические анализы, такие

как ферментативные анализы и анализы на основе клеток.

Активность соединений в качестве ингибиторов протеинкиназ может быть исследована in vitro, in vivo или на клеточной линии. Исследования in vitro включают исследования, которые определяют ингибирование киназной активности или АТФазной активности активированной киназы. Альтернативные исследования in vitro количественно определяют способность ингибитора связываться с протеинкиназой и могут быть проведены путем введения радиоактивной метки в ингибитор перед связыванием, выделением комплекса ингибитор/киназа и определения количества связанной радиоактивной метки; или путем проведения конкурентного эксперимента, где новые ингибиторы инкубируют с киназой, связанной с известными радиолигандами. Подробные условия для количественного определения соединения, используемого в настоящем изобретении в качестве ингибитора ATR изложено в приведенных ниже примерах.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу модуляции активности фермента путем контактирования соединения, описанного в настоящем документе, с киназой ATR.

Способы лечения

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести заболевания, состояния или нарушения, где в развитие болезненного состояния вовлечена киназа ATR. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести заболевания, связанного с киназой ATR, состояния или нарушения, где ингибирование ферментативной активности участвует в лечении заболевания. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или нарушения соединениями, которые ингибируют ферментативную активность путем связывания с киназой ATR. Другой аспект относится к способу лечения или ослабления тяжести заболевания киназы, состояния или нарушения путем ингибирования ферментативной активности киназы ATR с ингибитором киназы ATR.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности киназы ATR у пациента, где способ

включает введение пациенту соединения, описанного в настоящем документе, или композиции, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах осуществления указанный способ используется для лечения или профилактики состояния, выбраного из пролиферативного или гиперпролиферативного заболевания, такого как злокачественная опухоль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, профилактики или ослабления тяжести пролиферативного или гиперпролиферативного заболевания, включающему введение эффективного количества соединения, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение, индивиду. В некоторых вариантах осуществления указанный способ используется для лечения или профилактики злокачественной опухоли. В некоторых вариантах осуществления указанный способ используется для лечения или профилактики типа злокачественной опухоли с солидными опухолями. В других вариантах осуществления указанная злокачественная опухоль выбрана из следующих типов рака: Ротовая полость: преддверия рта, губы рта, языка, ротовой полости, глотки; Сердце: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; Легкие: немелкоклеточный рак, бронхогенная карцинома (плоскоклеточная или эпидермоидная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гемартома, мезотелиома; Желудочно-кишечный: пищевода (плоскоклеточная карцинома, рак гортани, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки или тонкого кишечника (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки или толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ободочной кишки, толстой-прямой кишки, колоректальный рак, рак

прямой кишки; Урогенитальный тракт: почки (аденокарцинома, опухоль Вильма [нефробластома], лимфома), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), простаты (аденокарцинома, саркома), яичка (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); Печень: гепатома (гепатоклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоклеточная аденома, гемангиома, рак желчных протоков; Костная ткань: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль (хордома), остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; Нервная система: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), оболочек головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинного мозга (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома); Гинекологический: матки (карцинома эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, доопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из сертоли-лейдиговских клеток, дисгерминома, злокачественная тератома), женских наружных половых органов (плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальный рак, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточный рак, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевых труб (карцинома), молочной железы; Кожный: злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома

Калоши, кератоакантома, диспластические невоидные опухоли, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; Щитовидная железа: папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы, недифференцированный рак щитовидной железы, медуллярная карцинома щитовидной железы, множественные эндокринные неоплазии типа 2А, множественные эндокринные неоплазии типа 2В, наследственный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, параганглиома; и Надпочечники: нейробластома.

В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из злокачественных опухолей, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления указанная злокачественная опухоль выбрана из рака легкого, рака головы и шеи, рака поджелудочной железы, рака желудка или рака головного мозга. В других вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из рака легкого или рака поджелудочной железы.

В других вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака желчных путей, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, колоректального рака, глиобластомы, рака пищевода, рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы или рака яичника.

В некоторых вариантах осуществления рак легкого представляет собой мелкоклеточный рак легкого и дополнительные терапевтические средства представляют собой цисплатин и этопозид. В других примерах рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого и дополнительные терапевтические средства представляют собой гемцитабин и цисплатин. В других вариантах осуществления немелкоклеточный рак легкого представляет собой сквамозный немелкоклеточный рак легкого. В других вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы и дополнительное терапевтическое средство представляет собой цисплатин. В других вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой тройной негативный рак молочной железы.

В некоторых вариантах осуществления "эффективное

количество" соединения или фармацевтически приемлемой композиции представляет собой количество, эффективное для лечения указанного заболевания. Соединения и композиции, в соответствии со способом по настоящему изобретению, могут быть введены в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или уменьшения тяжести указанного заболевания.

Один из аспектов относится к способу ингибирования ATR у пациента, включающему введение соединения, описанного в настоящем документе, как описано в настоящем описании. Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения злокачественной опухоли, включающему введение пациенту соединения, описанного в настоящем документе, где переменные являются такими, как определено в настоящем описании.

Некоторые варианты осуществления включают введение указанному пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из ДНК-повреждающего средства; где указанное дополнительное терапевтическое средство подходит для лечения этого заболевания; и указанное дополнительное терапевтическое средство вводят совместно с указанным соединением в виде одной дозированной формы или самостоятельно, как часть многократной лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из ионизирующего излучения, радиомиметического неокарциностатина, платинового средства, ингибитора топо I, ингибитора топо II, антиметаболита, алкилирующего средства, алкилсульфонатов, антиметаболитов или антибиотиков. В других вариантах осуществления, указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из ионизирующего излучения, платинового средства, ингибитора топо I, ингибитора топо II или антибиотика.

Примеры платиновых средств включают цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, недаплатин, сатраплатин и другие производные. Другие платиновые средства включают лобаплатин и триплатин. Другие платиновые средства включают тетранитрат, пикоплатин, сатраплатин, пролиндак и ароплатин.

Примеры ингибитора топо I включают камптотецин, топотекан,

иринотекан/SN38, рубитекан и другие производные. Другие ингибиторы топо I включают белотекан.

Примеры ингибиторов топоизомеразы II включают этопозид, даунорубицин, доксорубицин, акларубицина, эпирубицин, идарубицин, амрубицин, пирарубицин, валрубицин, зорубицин и тенипозид.

Примеры антиметаболитов включают члены семейства фолиевой кислоты, пурины (антагонисты пуринов), или пиримидин (антагонисты пиримидинов). Примеры семейства фолиевой кислоты включают метотрексат, пеметрексед и родственные; примеры семейства пуринов включают тиогуанины, флударабин, кладрибин или 6-меркаптопурин, и родственные; примеры семейства пиримидинов включают цитарабин, гемцитабин, 5-фторурацил (5-FU) и родственные.

Некоторые другие специфические примеры антиметаболитов включают аминоптерин, метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, пентостатин, кладрибин, клофарабин, флударабин, тиогуанин, меркаптопурин, фторурацил, капецитабин, тегафур, кармофур, флоксуридин, цитарабин, гемцитабин, азацитидин и гидроксимочевину.

Примеры алкилирующих средств включают мустаргены, триазены, алкилсульфонаты, прокарбазин и азиридины. Примеры мустаргенов включают циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил и родственные; примеры нитрозомочевин включают кармустин; примеры триазенов включают дакарбазин и темозоломид; примеры алкилсульфонатов включают бусульфан.

Другие специфические примеры алкилирующих средств включают мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, преднимустин, бендамустин, урамустин, эстрамустин, кармустин, ломустин, семустин, фотемустин, нимустин, ранимустин, стрептозоцин, бусульфан, манносульфан, треосульфан, карбоквон, тиотеп, триазиквон, триэтиленмеламин, прокарбазин, дакарбазин, темозоломид, алтретамин, митобронитол, актиномицин, блеомицин, митомицин и пликамицин.

Примеры антибиотиков включают митомицин, гидроксимочевину, антрациклины, антрацендионы или семейство Streptomyces. Примеры

антрациклинов включают доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и другие производные; примеры антрацендионов включают митоксантрон и родственные; примеры семейства Streptomyces включают блеомицин, митомицин С и актиномицин.

В некоторых вариантах осуществления указанные платиновые средства представляют собой цисплатин или оксалиплатин; указанный ингибитор топо I представляет собой камптотецин; указанный ингибитор топо II представляет собой этопозид; и указанный антибиотик представляет собой митомицин. В других вариантах осуществления указанное платиновое средство выбрано из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, недаплатина или сатраплатина; указанный ингибитор топо I выбран из камптотецина, топотекана, иринотекан/SN38, рубитекана; указанный ингибитор топо II выбран из этопозида; указанный метаболит выбран из семейства фолиевых, семейства пурина или семейства пиримидина; указанные алкилирующие средства выбраны из мустаргенов, нитрозомочевин, триазенов, алкилсульфонатов, прокарбазина или азиридинов; указанные антибиотики выбраны из гидроксимочевины, антрациклинов, антрацендионов или семейства Streptomyces.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой ионизирующее излучение. В других вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой цисплатин или карбоплатин. В других вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой этопозид. В других вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой темозоломид.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство выбрано из одного или нескольких следующих: цисплатин, карбоплатин, гемцитабин, этопозид, темозоломид или ионизирующее излучение.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака поджелудочной железы путем введения соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с другим известным лечением рака поджелудочной железы. Один из аспектов настоящего изобретения включает введение соединения, описанного в настоящем

документе, в комбинации с гемцитабином. В некоторых вариантах осуществления рак поджелудочной железы содержит одну из следующих линий клеток: PSN-1, MiaPaCa-2 или Panc-1. Согласно другому аспекту злокачественная опухоль содержит одну из следующих первичных опухолевых линий: Panc-M или MRC5.

Другой аспект настоящего изобретения включает введение соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с лучевой терапией. Еще один аспект относится к способу устранения временной точки G2/M, индуцированной радиацией путем введения соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с лучевой терапией.

Еще один аспект относится к способу лечения рака поджелудочной железы путем введения в клетки рака поджелудочной железы соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с одним или несколькими противоопухолевыми препаратами. В некоторых вариантах осуществления соединение комбинируют с химиолучевой терапией, химиотерапией и/или лучевой терапией. Как должно быть понятно специалисту в данной области, химиолучевая терапия относится к режиму лечения, который включает как химиотерапию (например, гемцитабин) так и излучение. В некоторых вариантах осуществления химиотерапия представляет собой лечение гемцитабином.

Еще один аспект относится к способу повышения чувствительности клеток рака поджелудочной железы к терапии рака, выбранной из гемцитабина или лучевой терапии путем введения соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с терапией рака.

В некоторых вариантах осуществления терапия рака представляет собой лечение гемцитабином. В других вариантах осуществления терапия рака представлена лучевой терапией. В еще одном варианте осуществления терапия рака представлена химиолучевой терапией.

Другой аспект относится к способу ингибирования фосфорилирования Chk1 (Ser 345) в злокачественной клетке поджелудочной железы, включающему введение соединения, описанного в настоящем документе, после лечения гемцитабином

(100 нМ) и/или облучения (6 Гр) злокачественной клетки поджелудочной железы.

Другой аспект относится к способу радиосенсибилизации гипоксических опухолевых клеток PSN-1, MiaPaCa-2 или PancM путем введения соединения, описанного в настоящем документе, в опухолевую клетку в комбинации с лучевой терапией.

Еще один аспект относится к способу сенсибилизации гипоксических опухолевых клеток PSN-1, MiaPaCa-2 или PancM путем введения соединения, описанного в настоящем документе, в опухолевую клетку в комбинации с гемцитабином.

Другой аспект относится к способу сенсибилизации опухолевых клеток PSN-1 и MiaPaCa-2 к химиолучевой терапии путем введения соединения, описанного в настоящем документе, в опухолевые клетки в комбинации с химиолучевой терапией.

Другой аспект относится к способу разрушения временных точек в поврежденном клеточном цикле путем введения соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с лучевой терапией злокачественной клетки поджелудочной железы.

Другой аспект относится к способу ингибирования восстановления повреждений ДНК путем гомологичной рекомбинации в злокачественной клетке поджелудочной железы путем введения соединение, описанного в настоящем документе, в комбинации с одной или более из следующих процедур: химиолучевой терапии, химиотерапии и лучевой терапии.

В некоторых вариантах осуществления химиотерапия представлена гемцитабином.

Другой аспект относится к способу ингибирования восстановления повреждений ДНК путем гомологичной рекомбинации в злокачественной клетке поджелудочной железы путем введения соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с гемцитабином и лучевой терапией.

В некоторых вариантах осуществления злокачественную клетку поджелудочной железы получают из линии клеток поджелудочной железы, выбранных из PSN-1, MiaPaCa-2 или Panc-1.

В других вариантах осуществления злокачественные клетки поджелудочной железы представлены в злокачественной опухоли

пациента.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения немелкоклеточного рака легкого, включающему введение пациенту соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с одним или несколькими из следующих дополнительных терапевтических средств: цисплатин или карбоплатин, этопозид и ионизирующее излучение. Некоторые варианты осуществления включают введение пациенту соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с цисплатином или карбоплатином, этопозидом и ионизирующим излучением. В некоторых вариантах осуществления комбинация представляет собой цисплатин, этопозид и ионизирующее излучение. В других вариантах осуществления комбинация представляет собой карбоплатин, этопозид и ионизирующее излучение.

Другой вариант осуществления относится к способу стимуляции клеточной гибели в злокачественных клетках, включающему введение пациенту соединения, описанного в настоящем документе, или композиции, содержащей указанное соединение.

Еще один вариант осуществления относится к способу предотвращения репарации клеток поврежденной ДНК в злокачественных клетках, включающему введение пациенту соединения, описанного в настоящем документе, или композиции, содержащей указанное соединение. Еще один вариант осуществления относится к способу предотвращения репарации клетки, вызванное повреждением ДНК в злокачественных клетках, включающему введение пациенту соединения формулы I, или композиции, содержащей указанное соединение.

Другой вариант осуществления относится к способу сенсибилизации клеток к ДНК-повреждающим средствам, включающему введение пациенту соединения, описанного в настоящем документе, или композиции, содержащей указанное соединение.

В некоторых вариантах осуществления способ используется в отношении злокачественной клетки, имеющей дефект в сигнальном каскаде ATM. В некоторых вариантах осуществления, дефект изменяет экспрессию или активность одного или более из следующих: ATM, р53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53ВР1, MDC1,

Н2АХ, MCPH1/BRIT1, CTIP или SMC1. В других вариантах осуществления, указаннное нарушение изменяет экспрессию или активность одного или более из следующих: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53ВР1, MDC1 или Н2АХ. Согласно другому варианту осуществления способ используют в отношении злокачественной опухоли, злокачественной клетки или клетки, экспрессирующей ДНК-повреждающие онкогены.

В другом варианте осуществления клетка представляет собой злокачественную клетку, экспрессирующую ДНК-повреждающие онкогены. В некоторых вариантах осуществления, злокачественная клетка изменяет экспрессию или активность одного или более из следующих: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, циклин Е, циклин А и Rb.

В соответствии с другим вариантом осуществления способ используется в отношении злокачественной опухоли, злокачественной клетки или клетки, которая имеет дефекты в белке, участвующем в эксцизионной репарации оснований ("эксцизионная репарация оснований белка"). Есть много способов, известных в данной области, для определения, имеет ли опухоль нарушение в эксцизионной репарации оснований. Например, секвенирование продуктов либо геномной ДНК или мРНК каждой эксцизионной репарации оснований гена (например, UNG, PARP1, или LIG1) может быть выполнено на образце опухоли для установления мутаций, предполагаемых для модулирования функции или экспрессии продукта гена присутствуют (Wang et al., Cancer Research 52:4824 (1992)). В дополнение к мутационной инактивации, опухолевые клетки могут модулировать восстановление гена ДНК с помощью сверхметилирования его области промотора, что приводит к понижению экспрессии гена. Это обычно оценивается с использованием специфической в отношении метилирования полимеразной цепной реакции (ПЦР), чтобы количественно уровни метилирования на промоторах эксцизионной репарации оснований интересующих генов. Анализ эксцизионной репарации оснований гена промотора метилирования имеется в продаже (http://www.sabiosciences.com/dna метилаtion product/HTML/MEAH-421A.html).

Наконец, уровни экспрессии эксцизионной репарации оснований генов могут быть оценены путем непосредственного количественного определения уровней мРНК и белковых продуктов каждого гена с использованием стандартных методик, таких как количественная полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) и иммуногистохимическое исследование (IHC), соответственно, (Shinmura et al., Carcinogenesis 25: 2311 (2004); Shinmura et al., Journal of Pathology 225:414 (2011)).

В некоторых вариантах осуществления эксцизионная репарация оснований белка представляет собой UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ДНК-гликозилазы); АРЕ1, АРЕХ2 (АР-эндонуклеазы); LIG1, LIG3 (лигазы I и III ДНК); XRCC1 (LIG3); PNK, PNKP (полинуклеотидкиназы и фосфатазы); PARP1, PARP2 (поли(АДФ-рибоза) полимеразы); PolB, PolG (полимеразы); FEN1 (эндонуклеазы) или апратаксин.

В некоторых вариантах осуществления эксцизионная репарация оснований белка представляет собой PARP1, PARP2 или PolB. В других вариантах осуществления эксцизионная репарация оснований белка представляет собой PARP1 или PARP2.

Способы, описанные выше (последовательность гена, метилирование промотора и экспрессия мРНК) могут также быть использованы для характеристики состояния (например, экспрессии или мутации) других интересующих генов или белков, так ДНК-повреждающие онкогены показывают реальную величину опухоли или дефекты в сигнальном каскаде ATM клетки.

Еще один вариант осуществления относится к использованию соединения, описанного в настоящем документе, в качестве радиосенсибилизатора или хемосенсибилизатора.

Тем не менее, другой вариант осуществления относится к использованию соединения формулы I в качестве единственного средства (монотерапия) для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I используют для лечения пациентов, страдающих злокачественной опухолью, с ответом на нарушения повреждения ДНК (DDR). В других вариантах осуществления указанный дефект представляет собой мутацию или потерю ATM, р53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53ВР1, MDC1 или Н2АХ.

Соединения и композиции для использования

Один из вариантов осуществления относится к соединению или композиции, описанных в настоящем документе, для использования в качестве радиосенсибилизатора или хемосенсибилизатора. Другой вариант осуществления относится к соединению или композиции, описанных в настоящем документе, для использования в качестве единственного средства (монотерапия) для лечения злокачественной опухоли.

Другой вариант осуществления относится к соединению или композиции, описанным в настоящем документе, для лечения пациента, страдающего злокачественной опухолью, с ответом на повреждения ДНК (DDR). В некоторых вариантах осуществления, указанное нарушение представляет собой мутацию или потерю ATM, р53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53ВР1, MDC1 или Н2АХ. В других вариантах осуществления указанное нарушение представляет собой мутацию или потерю ATM, р53, СНК2, MRE11, RAD50, NBS1, 53ВР1, MDC1, Н2АХ, MCPH1/BRIT1, CTIP или SMC1.

Другой вариант осуществления относится к соединениям или композициям, описанным в настоящем документе, для лечения злокачественной опухоли. В некоторых вариантах осуществления, соединение или композиция дополнительно комбинированы с дополнительным терапевтическим средством, описанным в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение или композиция дополнительно комбинированы с ДНК-повреждающим средством, описанным в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль имеет дефект в пути, описанном в настоящем документе.

Получение лекарственных средств

Один из вариантов осуществления относится к использованию соединения или композиции, описанных в настоящем документе, для получения лекарственного средства для использования в качестве радиосенсибилизатора или хемосенсибилизатора. Другой вариант осуществления относится к использованию соединения или композиции, описанных в настоящем документе, для получения лекарственного средства для использования в качестве единственного средства (монотерапия) для лечения злокачественной

опухоли.

Другой вариант осуществления относится к использованию соединения или композиции, описанных в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения пациента, страдающего злокачественной опухолью, с ответом на нарушение повреждения ДНК (DDR).

В некоторых вариантах осуществления указанное нарушение представляет собой мутацию или потерю ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53ВР1, MDC1 или Н2АХ. В других вариантах осуществления, указанное нарушение представляет собой мутацию или потерю ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53ВР1, MDC1, Н2АХ, MCPH1/BRIT1, CTIP или SMC1.

Другой вариант осуществления относится к использованию соединения или композиции, описанных в настоящем документе для получения лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли. В некоторых вариантах осуществления соединение или композиция комбинированы с дополнительным терапевтическим средством, таким как ДНК-повреждающее средство, описанное в настоящем документе. В другом варианте осуществления злокачественная опухоль имеет дефект в пути, описаное в настоящем документе.

Экспериментальные материалы и способы

Все коммерчески доступные растворители и реагенты были использованы в полученном виде. Микроволновые реакции проводили с использованием микроволновой печи СЕМ Discovery. Флэш-хроматографию, например, проводили на системе ISCO^© Combiflash^R Companion™, элюируя градиентом от 0 до 100% EtOAc/петролейный эфир. Другие способы, известные в данной области, также были использованы для выполнения флэш-хроматографии. Наносили образцы предварительно абсорбируя на силикагеле. Как указано, сверхкритическая жидкостная хроматография (SFC) была выполнена на оборудовании Berger Minigram SFC. Все спектры ¹Н-ЯМР были записаны с использованием оборудования Bruker Avance III 500 при 500 МГц. Образцы MS анализировали на масс-спектрометре Waters SQD с ионизацией электрораспылением, функционирующем в положительном и отрицательном режиме ионов. Образцы вводили в

масс-спектрометр с использованием хроматографии. Все конечные продукты имели чистоту ≥95%, если не указано иное, в деталях эксперимента. ВЭЖХ чистота была измерена на системе Waters Acquity UPLC с оборудованием Waters SQD MS, снабженным Waters BEH UPLC C8 1,7 мкм, колонка 2,1×50 мм и Vanguard BEH C8 1,7 мкм, 2,1×5 мм защитная колонка.

Как используется в настоящем описании, термин "ВУ (мин)" относится ко времени удерживания в методе ВЭЖХ, приведенному для данного соединения в минутах. Если не указано иное, метод ВЭЖХ использовали для получения указанного времени удерживания, как указано ниже:

ВЭЖХ способ А

Оборудование: Waters Acquity UPLC-MS;

Колонка: Waters UPLC ВЕН C8 1,7 мкм, 2,1×50 мм с Vanguard ВЕН C8 1,7 мкм, 2,1×5 мм защитная колонка;

Температура колонки: 45°С;

Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде : ацетонитрил 95:5, pH 9;

Подвижная фаза В: ацетонитрил;

Измерение: 210-400 нм

Градиент: начальный: 2% В, 0-1,15 мин: 2% В до 98% В, 1,15-1,35 мин: поддерживать на уровне 98% В, 1,35-1,40 мин: 98% В до 2% В, 1,40-1,50 мин: поддерживать на уровне 2% В;

Скорость потока: 1,0 мл/минуту;

ВЭЖХ способ В

Оборудование: Waters Acquity UPLC-MS;

Колонка: Waters UPLC ВЕН C8 1,7 мкм, 2,1×50 мм с Vanguard ВЕН C8 1,7 мкм, 2,1×5 мм защитная колонка;

Температура колонки: 45°С;

Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде : ацетонитрил 95:5, рН 9;

Подвижная фаза В: ацетонитрил;

Измерение: 210-400 нм;

Градиент: 0-0,40 мин: 2% В, 0,40-4,85 мин: 2% В до 98% В, 4,85-4,90 мин: 98% В до 2% В, 4,90-5,00 мин: поддерживать на

уровне 2% В;

Скорость потока: 0,6 мл/минуту.

ПРИМЕРЫ И СХЕМЫ

Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с описанием, используя стадии, как правило, известные специалистам в данной области. Эти соединения могут быть проанализированы известными способами, в том числе, но не ограничиваясь ЖХМС (LCMS) (жидкостная хроматография масс-спектрометрия) и ЯМР (ядерный магнитный резонанс). Следующие общие схемы и примеры иллюстрируют порядок получения соединений по настоящему описанию. Эти примеры приведены только с целью иллюстрации и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом.

Следует понимать, что, если существует несоответствие между химической структурой и соответствующим названием, приведенным в настоящем описании, химическая структура будет превалировать.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии со способами, аналогичными изображенному на схеме 1.

Анион коммерчески доступного аллилового цианоацетата 1 может взаимодействовать с трихлорацетонитрилом с получением промежуточного соединения 2. На стадии конденсации аниона, анион коммерчески доступного аллилового цианоацетата 1 может быть

получен с помощью основания, такого как ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как спирт (например, изопропиловый спирт). Анион затем взаимодействует с трихлорацетонитрилом при комнатной температуре (конкретные детали приведены в получении 1, стадия 1, ниже).

Промежуточное соединение 2 затем взаимодействует с гидразином с образованием диаминопиразола 3. На стадии образования пиразола, промежуточное соединение 2 взаимодействует с гидразином (или его гидратом) в апротонном растворителе, таком как DMF, с получением диаминопиразола 3. Реакция протекала в щелочных условиях (например, в присутствии ацетата калия или AcONa) при нагревании (например, 110°С), для обеспечения полной циклизации (конкретные детали приведены в получении 1, стадия 2, ниже).

Промежуточное соединение 3 может дополнительно конденсироваться с диэлектрофильным связующим веществом с образованием пиримидина 4a-c. На стадии образования пиримидина, промежуточное соединение 3 взаимодействует с 1,3-диэлектрофильными веществами (например, 1,3-диальдегид или 3-(диалкиламино)-проп-2-еналь) в различных типах растворителей (например, DMF или DMSO/вода), что дает бициклические соединения 4a-c. Когда один или два из электрофильных соединений защищен/скрыт (например, скрытый альдегид такой как кеталь), введение сульфоновой кислоты (например, PTSA) требуется, чтобы освободить реакционноспособную функциональную группу (конкретные детали приведены в получении 4, стадия 1, ниже).

Удаление защитной группы, например, с помощью гидролиза, из аллилового эфира приводит к карбоновым кислотам 5а-с. На стадии удаления защитной группы соединение 4а-с подвергают гидролитическим процессам, которые известны специалистам в данной области техники. Например, обработка 4а-с фенилсиланином или 4-метилбензолсульфинатом в присутствии каталитического количества палладия (например, Pd(PPh₃)₄) приводит к образованию соответствующей карбоновой кислоты 5а-с. В качестве альтернативы, соединения 4а-с могут быть обработаны водным

раствором щелочи (например, NaOH, KOH) с образованием кислоты 5а-с (конкретные детали приведены в получении 4, Стадия 2, ниже).

На стадии образования активированного сложного эфира, карбоновые кислоты 5а-с взаимодействуют со связующим амид веществом, известным специалистам в данной области. Если связующее вещество выбрано надлежащим образом, реакции могут протекать быстро (~1 ч) при комнатной температуре в присутствии органического основания (например, тиэтиламин, DIPEA), чтобы обеспечить активированные сложные эфиры 6а-с. Например, когда используется связующее амид вещество TBTU [J=Н] или TCTU [J=Cl], соединения 6а-с могут быть легко получены путем фильтрации реакционной смеси (конкретные детали приведены в получении 4, стадия 3, ниже).

Формирование активированных эфиров 6а-с до образования амидной связи, для получения I-A, обычно предпочтительно, хотя прямое преобразование 5а-с в соединения формулы I-A по настоящему изобретению также возможно. Альтернативные активированные сложные эфиры также могут быть использованы (выделены или сформированы in situ) и должны быть известны специалистам в данной области (например, с помощью связующих веществ TBTU, TCTU, HATU, Т3Р, COMU).

На стадии образования амидной связи, активированные сложные эфиры 6а-с могут взаимодействовать с замещенным 3-аминопиридином с получением соединения формулы I-A по настоящему изобретению. Условия реакции для связывания амида, как правило, реакция в апротонном растворителе (например, NMP, пиридин, DMF и т.д…) при нагревании (например, ≥90°С) (конкретные детали, описаны в примере 1, ниже). 3-аминопиридин может быть дополнительно замещен после образования амидной связи.

Альтернативно, две стадии, описанные выше, могут быть объединены: карбоновые кислоты 5а-с можно использовать в качестве исходных точек для формирования амидной связи, активированные сложные эфиры образуют in situ, используя те же самые связующие амид вещества, как описано выше. Соединения I-A

по настоящему изобретению выделяют аналогичным способом, описанным выше (конкретные детали приведены в Пример 3а, ниже).

Соединения формулы I, I-A-1, и I-B также можно получить, используя подобные способы.

В качестве альтернативы, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со способами, аналогичными изображенным на схеме 2.

Амид 8 может быть легко получен из коммерчески доступной цианоуксусной кислоты 7. На стадии образования амидной связи, цианоуксусная кислота 7 может взаимодействовать с замещенным 3-аминопиридином для обеспечения соединения 8 по настоящему изобретению. Условия реакции для связывания амида, как правило, реакция в апротонном растворителе (например, DCM, NMP, DMF и т.д.), в присутствии органического основания, такого как алифатический амин, (например, триэтиламин или DIPEA) и связующего амид вещества, известного специалистам в данной области техники: например EDCI, TBTU, COMU, Т3Р и т.д. (конкретные детали приведены в примере 3е, Стадия 1, ниже).

На стадии образования пиразола, анион цианоамида 8 может быть получен с основанием (например, ацетат калия или натрия), в соответствующем растворителе, таком как спирт (например, этанол). Анион затем взаимодействует с трихлорацетонитрилом при комнатной температуре (конкретные детали приведены в примере 3е, стадия 2, ниже). Полученное твердое вещество, которое может быть собрано путем фильтрации, затем подвергают взаимодействию с гидразином (или его гидратом) в апротонном растворителе, таком как DMF или NMP, для получения диаминопиразола 9, причем последний дополнительно конденсируется диэлектрофильным связующим веществом для образования фрагмента пиримидина соединений формулы I-A по настоящему изобретению.

На стадии формирования пиримидина, промежуточное соединение 9 подвергали взаимодействию с 1,3-диэлектрофильными веществами (например, 1,3-диальдегид или 3-(диалкиламино)-проп-2-еналь) в различных типах растворителей (например, iPrOH/вода, DMF или DMSO/вода) и получали целевые продукты I-A. Когда один или два из электрофильных центров защищен/скрыт (например, скрытый альдегид такой как кеталь), введение сульфоновой кислоты (например, PTSA) требуется, чтобы освободить реакционноспособную функциональную группу (конкретные детали приведены в примере 3е, стадия 3, ниже).

Соединения формулы I, I-A-1 и I-B также могут быть получены с использованием аналогичных способов.

Получение 1: аллил 3,5-диамино-1H-пиразол-4-карбоксилат

Стадия 1: аллил 3-амино-4,4,4-трихлор-2-цианобут-2-еноат 2

К раствору KOAc (589,4 г, 6,006 моль) в изопропаноле (3 л) добавляли аллилцианоацетат (429,4 г, 403,2 мл, 3,432 моль) и реакционную смесь охлаждали до 5°С. Трихлорацетонитрил (495,5 г, 3,432 моль) добавляли в 50 мл порциях, поддерживая температуру ниже 15°С. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до 20°С и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли воду (~4 л) для растворения неорганических веществ и целевой продукт выпадал в осадок. Смесь перемешивали в течение 20 минут и твердое вещество выделяли фильтрованием под вакуумом. Это твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2×0,5 л) и сушили в вакуумной печи в течение ночи при 40°С, получая аллил 3-амино-4,4,4-трихлор-2-цианобут-2-еноат 2 в виде не совсем белого порошка (787 г, 85%).

Стадия 2: аллил 3,5-диамино-1Н-пиразол-4-карбоксилат 3

К суспензии аллил 3-амино-4,4,4-трихлор-2-циано-бут-2-еноата 2 (619 г, 2,297 моль) и KOAc (676,3 г, 6,891 моль) в DMF (2,476 л) при 0°С медленно добавляли гидрат гидразина (172,5 г, 167,6 мл, 3,446 моль) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, на этой стадии ¹H-HMP показывает полный расход исходного материала. Реакционную смесь затем нагревали в течение ночи при 110°С, прежде чем давали остыть до температуры окружающей среды и перемешивали в течение еще 48 часов. Смесь фильтровали через воронку из спеченного стекла, чтобы удалить выпавшее в осадок твердое вещество и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением густой жидкости. Добавляли DCM (около 2 л), и смесь снова фильтровали для удаления дополнительных твердых веществ, которые выпадали в осадок. Фильтрат очищали с помощью 1 кг силикагеля (градиент DCM/MeOH в качестве элюента), и растворитель удаляли с получением оранжевого твердого вещества, которое суспендировали в ацетонитриле и нагревали при температуре около 70°С, пока все твердое вещество переходило в раствор, после чего раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, затем до 2°С. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием под вакуумом, промывали охлажденным MeCN (~50 мл) и сушили до постоянной массы в вакуумной печи, что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого порошка (171,2 г, 41%).

Получение 2а: 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил 2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат

Стадия 1: аллил 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат 4а

К суспензии аллил 3,5-диамино-1Н-пиразол-4-карбоксилата 3

(42,72 г, 234,5 ммоль) в DMSO (270,8 мл)/вода (270,8 мл) добавляли гидрат p-TsOH (46,72 г, 245,6 ммоль) и 3-(диизопропиламино)-2-фтор-проп-2-еналь (описано в Tetrahedron Letters, 33(3), 357-60; 1992) (38,69 г, 223,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч во время которого твердое вещество медленно осаждалось из раствора. Оранжевую суспензию оставляли охлаждаться до КТ в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением аллил 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата 4а в виде твердого вещества песочного цвета (45,05 г, 85% выход).

Стадия 2: 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота 5а

К суспензии аллил 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата 4а (45 г, 190,5 ммоль) в DCM (1,35 л) добавляли фенилсилан (41,23 г, 46,96 мл, 381,0 ммоль), а затем Pd(PPh₃)₄ (8,805 г, 7,620 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали DCM с получением светло-желтого твердого вещества (43,2 г). Это твердое вещество растирали далее в DCM (225 мл) при комнатной температуре в течение 45 мин, затем фильтровали и сушили в течение ночи под вакуумом, с получением 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты 5а в виде светло-желтого твердого вещества (37,77 г, выход 100%).

В альтернативном способе 4-метилбензолсульфинат (безводный, 1,2 экв, 22,6 г, 127 ммоль) суспендировали в сухом DMSO (20 об., 500 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 30°С в атмосфере азота. После полного растворения добавляли Pd(PPh₃)₄ (2 моль %, 2,4 г, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 25-30°С после чего получали мутно-желтый раствор. Аллил 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (25 г, 105,8 ммоль) добавляли порциями, поддерживая температуру на уровне 25-30°С. После завершения добавления, мутный раствор перемешивали, пока реакция не завершится ВЭЖХ (2-3 часа). Образовался тяжелый

осадок через 15 минут после добавления субстрата. Смесь становилась гуще во время протекания реакции. Реакционную смесь разбавляли водой (125 мл) и медленно добавляли 2М HCl (66 мл), поддерживая температуру на уровне 25-30°С. Суспензию перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали. Фильтрацию проводили медленно (2 ч). Полученное твердое вещество промывали водой, затем сушили на синтере. Твердое вещество суспендировали в DCM (8 об.) в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывали (быстрое фильтрование) и промывали DCM. Твердое вещество повторно суспендировали в хлороформе (8 об.) в течение 1 ч. Кислоту отфильтровали и сушили на синтере. Затем дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение 24 часов. Продукт получали в виде не совсем белого твердого вещества (18,6 г, 85%); ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,14 (1Н, ушир.с), 9,31 (1Н, дд), 8,69 (1Н, м), 6,47 (2Н, ушир.с); ¹⁹F ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ -153,65; MS (ES+) 197,1.

Стадия 3: 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил 2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат 6а

К суспензии 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты 5а (20 г, 102,0 ммоль) в хлороформе (300 мл) добавляли Et₃N (11,35 г, 15,63 мл, 112,2 ммоль). Суспензию перемешивали в течение приблизительно 5 минут и затем добавляли (бензотриазол-1-илокси-диметиламино-метилен)-диметил-аммоний тетрафторид бора (32,75 г, 102,0 ммоль). Суспензию нагревали до 60°С в течение 1 часа до того, как густую суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученную суспензию фильтровали, промывали хлороформом (200 мл) и сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединение 6а в виде светло-желтого порошка (32,5 г, 88%).

Получение 2b: (6-хлорбензотриазол-1-ил)-2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат 6а*

В 2,5 л трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, линией азота и датчиком температуры Hanna, загружали 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновую кислоту 5а (60 г, 305,9 ммоль), хлороформ (900,0 мл) и триэтиламин (32,44 г, 44,68 мл, 320,6 ммоль). [(6-хлорбензотриазол-1-ил)окси-(диметиламино)метилен]-диметил-аммоний (Бор Тетрафторид Ион (1)) (87,00 г, 244,7 ммоль) добавляли порциями в течение 5 минут (внутренняя температура снизилась с 22,7 до 21,5°С при полной загрузке). Смесь нагревали при 60°С (внутренняя температура) в течение 2 часов, до кремовой суспензии. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем твердое вещество собирали фильтрованием, тщательно промывали хлороформом (пока фильтрат не становился по-существу бесцветным) и сушили отсасыванием, получая продукт 6а* в виде твердого вещества кремового цвета (82,2 г, выход 77%). ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,55 (дд, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 7,57 (дд, 1Н) и 6,87 (с, 2Н). MS (ES+) 348,1.

В альтернативном способе, 2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновую кислоту 5а (30 г, 153 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (540 мл). Добавляли триэтиламин (22,5 мл, 153 ммоль), затем добавляли [(6-хлорбензотриазол-1ил)окси(диметиламино)метилен]-диметиламмоний тетрафторборат (TCTU, 54,4 г, 153 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Продукт выделяли путем фильтрации - осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (2×60 мл) (49,3 г, 93%); ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,55 (дд, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 7,57 (дд, 1Н) и 6,87 (с, 2Н); ¹⁹F ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ -150,1; MS (ES+) 348,1.

Получение 3: 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил 2-амино-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат

Стадия 1: 2-амино-6-хлор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат 4b

К суспензии 3,5-диамино-1Н-пиразол-4-карбоксилата 3 (1 г, 5,489 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли (Z)-2-хлор-3-диметиламино-проп-2-енилиден]-диметил-аммоний гексафторфосфат (1,683 т, 5,489 ммоль), затем триэтиламин (722,1 мг, 994,6 мкл, 7,136 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 4 часов, в течение этого времени твердые вещества медленно осаждалось из раствора. Коричневой суспензии давали остыть до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением аллил 2-амино-6-хлор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата 4b в виде коричневого твердого вещества (1,092 г, выход 72%).

Стадия 2: 2-амино-6-хлор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота 5b

К суспензии аллил 2-амино-6-хлор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата 4b (1 г, 3,96 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли фенилсилан (856,6 мг, 0,9756 мл, 7,916 ммоль), затем Pd(PPh₃)₄ (182,9 мг, 0,1583 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали DCM, получая светло-желтое твердое вещество (43,2 г). Это твердое вещество далее растирали в DCM (225 мл) при комнатной температуре в течение 45 мин, затем фильтровали и сушили в течение ночи под вакуумом, получая 2-амино-6-хлор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновую кислоту 5b в виде желтого тведого вещества (791 м, 94% выход).

Стадия 3: 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил 2-амино-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат 6b

К раствору 2-амино-6-хлор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой

кислоты 5b (1,51 г, 7,103 ммоль) в хлороформе (15,1 мл) добавляли TBTU тетрафторид бора (2,737 г, 8,524 ммоль) и TEA (862,5 мг, 1,188 мл, 8,524 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение одного часа. Полученную суспензию фильтровали, и твердое вещество растирали в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения 6b в виде твердого вещества желтого цвета (2,05 г, 88%).

Получение 4: 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил 2-амино-6-(цианометил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат

Стадия 1: аллил 2-амино-6-(цианометил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат 4с

К суспензии аллил 3,5-диамино-1Н-пиразол-4-карбоксилата 3 (63,49 г, 348,5 ммоль) в смеси DMSO (340 мл) и воды (340 мл), добавляли 3-(диметоксиметил)-4,4-диметокси-бутаннитрил (схема 3, ниже) (85 г, 418,2 ммоль), затем гидрат пара-толуол сульфоновой кислоты (1) (11,27 г, 59,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом. Смесь разбавляли EtOAc (680 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (1,36 л). Осадок отфильтровывали и промывали водой, затем смесью воды и EtOAc. Коричневое твердое вещество сушили в вакууме, получая аллил 2-амино-6-(цианометил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат 4с в виде коричневого твердого вещества (55,94 г, 62% выход).

Стадия 2: 2-амино-6-(цианометил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота 5с

К суспензии аллил 2-амино-6-(цианометил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата 4 с (10,2 г, 39,65 ммоль) в DCM (350 мл) добавляли фенилсилан (8,581 г, 9,773 мл, 79,3 ммоль), затем

добавляли Pd(PPh₃)₄ (1,5 г, 1,298 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали DCM и сушили в вакууме с получением 2-амино-6-(цианометил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты 5с в виде твердого вещества желтого цвета (8,61 г, 100% выход).

Стадия 3: 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил 2-амино-6-(цианометил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат 6с

К раствору 2-амино-6-(цианометил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты 5с (5,11 г, 23,53 ммоль) в DCM (51 мл) добавляли TBTU тетрафторида бора (9,067 г, 28,24 ммоль) и TEA (2,858 г, 3,937 мл, 28,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Полученную суспензию фильтровали и твердый остаток растирали в горячем хлороформе с получением указанного в заголовке соединение 6с в виде бежевого твердого вещества (6,59 г, 84%).

Пример 1: 2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-1)

К суспензии бензотриазол-1-ил 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата 6а (получали в соответствии со способами, аналогичными описанному в Получении 2а) (5 г, 15,62 ммоль) в NMP (78,27 мл) добавляли 4-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-амин (получали в соответствии со способами, аналогичными описанному в Получении N-1, описан ниже) (3,660 г, 15,62 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем пропускали через предварительно увлажненный SCX картридж (2×50 г картридж) и картридж промывали метанолом. Продукт

элюировали 2 М аммиака в метаноле и элюент концентрировали в вакууме, получая темное твердое вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с использованием колонки ISCO Companion, элюируя DCM и 90:10:1 DCM:МеОН:NH₃ (0-100% градиент, колонка 40 г). Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из метанола, получая чистый продукт в виде желтого твердого вещества. MS (ES+) 413,2.

Пример 2: 2-амино-N-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(цианометил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-2)

К раствору трет-бутил N-[1-[3-[[2-амино-6-(цианометил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил]амино]-4-пиридил]-4-пиперидил]карбамата, полученному в соответствии со способом, аналогичным описанному в Примере 1, (70 мг, 0,1424 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Реакционную смесь упаривали досуха и очищали с помощью ВЭЖХ: 10-90% ACN в воде (модификатор TFA) и фракции сушили вымораживанием. Твердый остаток растворяли в метаноле (1 мл) и загружали в предварительно смоченный (15 мл метанола) 2 г SCX-2 картридж. Картридж промывали метанолом (2×15 мл), затем продукт элюировали в виде свободного основания с использованием 2 М аммиака в растворе метанола (3×15 мл). Фракции, содержащие продукт, упаривали досуха, повторно растворяли в смеси вода/метанол и сушили вымораживанием с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (17 мг, 31%). MS

(ES+) 391,1.

Пример 3а: 2-амино-6-фтор-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-3)

Смесь 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина (получали в соответствии со способами, аналогичными представленным в Получении N-1, описаны ниже) (588,1 мг, 3,059 ммоль), 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты 5а (получали в соответствии со способами, аналогичными представленным в порядке стадия 1-стадия 2 Получения 2а) (500 мг, 2,549 ммоль), TBTU (1,146 г, 3,569 ммоль) и Et₃N (515,9 мг, 710,6 мкл, 5,098 ммоль) в NMP (7 мл) перемешивали при 110°С в герметичной трубке, в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали после фильтрования. Твердое вещество растирали в DCM и затем отфильтровывали. Полученное дополнительно очищали с помощью Fractionlynx ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ES+) 371,3.

Альтернативно, соединение I-N-3 может быть получено в соответствии со схемой 2, с использованием способа, описанного в Примере 3b.

Пример 3b: 2-амино-6-фтор-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-3)

Стадия 1: 2-циано-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетамид 8

К охлажденному на льду раствору 2-цианоуксусной кислоты 7 (1,15 г, 13,52 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли оксалилхлорид (1,3 мл, 14,90 ммоль) по каплям, с последующим добавлением

каталитического количества DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Остаток добавляли к раствору 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина (получали в соответствии со способами, аналогичными представленным в Получении N-1, описанном ниже) (1,3 г, 6,762 ммоль) и Et₃N (1,026 г, 1,413 мл, 10,14 ммоль) в THF (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната и солевым раствором. Водный слой дополнительно экстрагировали DCM (20 мл × 2). Объединенные органически слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 2-циано-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетамида 8 в виде желтого масла. MS (ES+) 260,1.

Стадия 2: 3,5-диамино-N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид 9

К суспензии 2-циано-N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]ацетамида 8 (1,6 г, 6,170 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли ацетат натрия (1,052 г, 12,83 ммоль), затем трихлорацетонитрил (1,042 г, 733,8 мкл, 7,219 ммоль) по каплям. Гетерогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в NMP (30 мл). Добавляли гидразин гидрат (803 мг, 780,4 мкл, 16,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток растирали в DCM с образованием коричневого твердого вещества, которое выделяли фильтрованием с получением 3,5-диамино-N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида 9 (1 г, 51%). MS (ES+) 317,1.

Стадия 3: 2-амино-6-фтор-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид

Смесь (Z)-3-(диизопропиламино)-2-фтор-проп-2-еналь (Tetrahedron Letters (1992), 33(3), 357-60) (22,81 мг, 0,1317 ммоль), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (Water (1)) (30,05 мг,

0,1580 ммоль), 3,5-диамино-N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида (50 мг, 0,1580 ммоль) в DMSO (1 мл)/H₂O (0,5 мл) перемешивали при 140°С в течение 25 мин. Сырую смесь очищали ВЭЖХ Fractionlynx. Водные фракции объединяли и лиофилизировали с получением 2-амино-6-фтор-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида. (10 мг, 21%).

Пример 3c: 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-4)

Суспензию бензотриазол-1-ил 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата 6а (6,271 г, 20,02 ммоль), [1-(3-амино-5-фтор-4-пиридил)-4-пиперидил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон гидробромида 17а (6,98 г, 16,68 ммоль) и DIPEA (2,802 г, 3,776 мл, 21,68 ммоль) в пиридине (63 мл) помещали в герметично закрытую пробирку, и нагревали 100°С в течение 24 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество загружали на силикагель и очищали с помощью хроматографии (330 г SiO₂, 0,5-7,5% МеОН (содержащий 10% гидроксида аммония)/DCM). Остаток перемешивали в этаноле в течение 5 минут и твердое вещество, которое образовывалось, собирали фильтрованием, промывали минимальным количеством этанола, сушили отсасыванием в течение 2 часов, получая желаемый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (4,71 г, 56,5%). MS (ES+) 500,2; ¹H-ЯМР (DMSO-d6) δ 10,63 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,47 (дд, J=4,8, 2,5 Гц, 1Н), 9,25 (дд, J=2,6, 0,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,79 (с, 2Н), 3,60 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,55 (т, J=4,9 Гц, 2Н),

3,19 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 2,95 (тт, J=11,7, 3,6 Гц, 1Н), 2,34 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 2,29 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,13 (кв.д, J=12,4, 3,9 Гц, 2Н), 1,75-1,72 (м, 2Н).

Пример 3d: 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-4)

В альтернативном способе, как описано в Примере 3c, соединение I-G-4 может быть получено следующим образом:

2 л колбу, снабженную верхней мешалкой, воздушным холодильником, термометром и линией азота, загружали 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислотой 5а (14,19 г, 72,36 ммоль), затем пиридином (353 мл), затем [(6-хлорбензотриазол-1-ил)окси-(диметиламино)метилен]-диметил-аммоний трифторборатом (22,14 г, 65,78 ммоль), при перемешивании при температуре окружающей среды. Суспензию нагревали при 50°С в течение периода 1 часа. Затем добавляли DIPEA (17,85 г, 24,06 мл, 138,1 ммоль), затем [1-(3-амино-5-фтор-4-пиридил)-4-пиперидил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон гидрохлорид 17b (получают в соответствии с Получением N-14) (23,54 г, 65,78 ммоль). Внутреннюю температуру повышали до 90°С и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 13 часов. Затем смесь медленно охлаждали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток суспендировали в DCM (250 мл) и твердое оранжевое вещество распределяли между DCM (1 л) и 2 М карбоната натрия (200 мл). Органический слой отделяли, промывали 2 М карбоната натрия (200 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. Этот твердый остаток дополнительно суспендировали в

EtOH (115 мл) в течение 10 минут, затем собирали фильтрованием, промывали дополнительно этанолом (примерно 100 мл), сушили отсасыванием, получая продукт в виде бледно-желтого твердого вещества, 18,75 г, 57%).

Пример 3e: 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-4)

В альтернативном способе, к представленным способам в Примере 3c и 3d, соединение I-G-4 может быть получено следующим образом:

Стадия 1: 2-циано-N-(5-фтор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетамид 8а

К раствору гидрохлорида [1-(3-амино-5-фтор-4-пиридил)-4-пиперидил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона 17b (300 мг, 0,8383 ммоль) и DIPEA (541,8 мг, 730,2 мкл, 4,192 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли цианоуксусную кислоту 7 (106,9 мг, 1,257 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и затем добавляли EDCI (241,0 мг, 1,257 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли DCM (30 мл), промывали водой (2×10 мл), затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10

мл). Органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта 8а в виде оранжевой пены (292 мг, 90%). MS (ES+) 389,2.

Стадия 2: 3,5-диамино-N-(5-фтор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид 9а

2-циано-N-[5-фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1-пиперидил]-3-пиридил]ацетамид 8а (290 мг, 0,7466 ммоль) суспендировали в этаноле (3,3 мл). Добавляли ацетат натрия (127,4 мг, 1,553 ммоль), а затем трихлорацетонитрил (129,4 мг, 91,13 мкл, 0,8959 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего образовался осадок беловатого цвета. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали минимальным количеством этанола, затем минимальным количеством воды и сушили с отсасыванием с получением белого твердого вещества (155 мг). Фильтрат концентрировали в вакууме для удаления этанола, затем остаточный водный раствор экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали досуха в вакууме с получением вязкого масла, которое растирали в порошок в EtOAc (5 мл), с образованием белого осадка, который собирали фильтрованием, промывали минимальным количеством EtOAc и сушили с отсасыванием, получая вторую порцию твердого вещества (49 мг). Всего выделяли 204 мг (51%) 3-амино-4,4,4-трихлор-2-циано-N-[5-фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1-пиперидил]-3-пиридил]бут-2-енамида; MS (ES+) 532,0.

3-амино-4,4,4-трихлор-2-циано-N-[5-фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1-пиперидил]-3-пиридил]бут-2-енамид (4,1 г, 7,695 ммоль) растворяли в N-метилпирролидиноне (40 мл). Гидрат гидразина (1,002 г, 973,8 мкл, 20,01 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем нагревали при 80°С в течение 3,5 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc/вода. Органический слой промывали водой (2×), солевым раствором (1×), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в

вакууме с получением желаемого соединение в виде белого твердого вещества. (64%). MS (ES+) 446,1, ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO) 11,03 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,52 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 7,36 (ушир. с, 4Н),4,47-4,43 (м, 1Н), 4,23-4,21 (м, 1Н), 3,50-3,47 (м, 2Н), 3,41-3,39 (м, 2Н), 3,24-3,15 (м, 2Н) 3,05-2,98 (м, 2Н), 2,93-2,88 (м, 2Н), 2,77-2,76 (м, 4Н), 1,73-1,71 (м, 4Н).

Стадия 3: 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид I-G-4

К суспензии 3,5-диамино-N-[5-фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1-пиперидил]-3-пиридил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида 9а (106 мг, 1,19 ммоль) в IPA/воде (1:1, 1 мл) и уксусной кислоты (71,46 мг, 67,67 мкл, 0,1078 ммоль) добавляли 3-(диизопропиламино)-2-фтор-проп-2-еналь (41,21 мг, 0,2379 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов и затем давали остыть до комнатной температуры в течение ночи. IPA удаляли в вакууме и полученный водный раствор распределяли между DCM и 2 М раствора карбоната натрия. Органический слой промывали 1:1 солевой раствор/вода, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое перемешивали в виде суспензии в этаноле (0,5 мл) в течение 2 часов. Твердое вещество собирали фильтрацией и получали желаемое соединение I-G-4 (63 мг, 53%).

Пример 3f: 2-амино-6-фтор-N-[5-фтор-4-[4-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбонил]-1-пиперидил]-3-пиридил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-32)

Схема 2b: Получение соединения I-G-32

Стадия 1: трет-бутил 1-[3-[(2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]-5-фтор-4-пиридил]пиперидин-4-карбоксилат 28

Смесь (6-хлорбензотриазол-1-ил) 2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата 6а* (44,02 г, 126,6 ммоль) и трет-бутил 1-(3-амино-5-фтор-4-пиридил)пиперидин-4-карбоксилата 27 (получают в соответствии с Получением N-15) (34 г, 115,1 ммоль) в пиридине (510,0 мл) нагревали при 95°С в течение ночи (18 часов). Смесь охлаждали до комнатной температуры (осажденный продукт), затем добавляли этанол (340,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Собранное путем фильтрации желтое твердое вещество, тщательно промывали этанолом, сушили отсасыванием, затем на линии высокого вакуума в течение 1 ч, получая продукт 28 в виде желтого твердого вещества, (32,5 г 56% выход). ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,45 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,51 (дд, 1Н), 8,72 (дд, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 6,81 (с, 2Н), 3,15-2,93 (м, 4Н), 2,55-2,47 (скрытый сигнал, 1Н), 2,02-1,91 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н). MS (ES+) 474,2.

Стадия 2: трифторацетат 1-[3-[(2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]-5-фтор-4-пиридил]пиперидин-4-карбоновой кислоты 29

К суспензии трет-бутил 1-[3-[(2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]-5-фтор-4-пиридил]пиперидин-4-карбоксилата

28 (69,7 г, 147,2 ммоль) в DCM (348,5 мл) и триэтилсилана (18,83 г, 25,87 мл, 161,9 ммоль) добавляли TFA (151,1 г, 102,1 мл, 1,325 моль) (смесь находилась в твердом состоянии при начале добавления TFA, затем переходила в раствор, после завершения добавления). Полученный оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество TFA (16,78 г, 11,34 мл, 147,2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем нагревают при 40°С в течение 20 минут, чтобы заставить реакцию завершиться. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли хлороформ (300 мл) и смесь снова концентрировали в вакууме с получением оранжевой твердой суспензии. Смесь растирали в порошок в DCM (приблизительно 200 мл), перемешивали в течение 20 мин, затем твердое вещество собирали фильтрованием, промывали минимальным количеством DCM и сушили отсасыванием, получая желтое твердое вещество. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток повторно суспендировали в DCM (около 50 мл), перемешивали в течение 20 мин, затем твердое вещество собирали фильтрованием, промывали минимальным DCM и сушили отсасыванием, получая желтое твердое вещество, которое объединяли с первой порцией твердого вещества. Твердое вещество сушили под вакуумом в течение ночи, получая желаемый продукт 29 в виде желтого твердого вещества (82,8 г, 96%). ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,44 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,50 (дд, 1Н), 8,84 (дд, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 3,13-3,10 (м, 4Н), 2,57-2,47 (скрытый сигнал, 1Н) и 2,08-1,93 (м, 4Н). MS (ES+) 418,1.

Стадия 3: гидрохлорид 1-[3-[(2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]-5-фтор-4-пиридил]пиперидин-4-карбоновой кислоты 30

К раствору 1-[3-[(2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]-5-фтор-4-пиридил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (трифторуксусная кислота) 29 (73 г, 124,7 ммоль) в NMP (662,7 мл) добавляли хлористый водород (4М в 1,4-диоксане) (37,40 мл 4 М, 149,6 ммоль). Через несколько секунд

образовывался желтый осадок. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем твердое вещество собирали фильтрованием, промывали минимальным NMP, затем МТВЕ и сушили с отсасыванием, получая чистый продукт 30 в виде светло-желтого твердого вещества, (59,7 г, количественный выход). MS (ES+) 418,1.

Стадия 4: 2-амино-6-фтор-N-[5-фтор-4-[4-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбонил]-1-пиперидил]-3-пиридил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-32)

К желтой суспензии 1-[3-[(2-амино-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]-5-фтор-4-пиридил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соляная кислота) 30 (59,7 г, 131,5 ммоль) в NMP (477,6 мл) добавляли DIPEA (50,99 г, 68,72 мл, 394,5 ммоль), затем [(6-хлорбензотриазол-1-ил)окси-(диметиламино)метилен]-диметил-аммоний (ион тетрафторид бора (1)) (51,44 г, 144,7 ммоль). Желтая суспензия образовалась через несколько минут. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли 1-(оксетан-3-ил)пиперазин 25 (полученного по способу получения N-32, ниже) (26,18 г, 184,1 ммоль). Суспензия кремо/коричневого цвета превращалась в оранжевый раствор (экзотермы от 23,9 до 29,4°С). Колбу помещали на баню лед/вода до внутренней температуры, составляющей 24°С, затем ледяную баню удаляли и внутреннюю температуру поддерживали на прежнем уровне 24°С.

Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждали на бане лед/соль/вода до 10°С перед медленным добавлением воды (1,015 л) 100 мл порциями. Перед добавлением следующих 100 мл воды, ждали экзотермический эффект от 17°С до 20°С (внутренняя), затем давали остыть до температуры в интервале от 10 до 15°С. Повторяли пока не добавили всю воду. После того, как выделение тепла закончилось, баню лед/соль/вода убирали и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут (густая желтая/кремовая суспензия). Твердое вещество собирали фильтрованием через воронку Бюхнера, хорошо промывали водой, затем сушили отсасыванием в течение 10 мин.

Вакуум удаляли и твердое вещество суспендировали в воде на воронке Бюхнера, затем вакуум применяли снова и твердое вещество сушили отсасыванием в течение ночи, затем сушили в вакуумной печи в течение 24 часов при 40°С <10 мБар.

Твердое вещество (54,5 г) суспендировали в этаноле (545 мл, 10 об. экв.) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры в течение 2 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали минимальным этанолом и сушили отсасыванием в течение 1 часа, получая продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество помещали в вакуумную печь при 23,5°С и <10 мБар в течение ночи, получая продукт I-G-32 в виде бледно-желтого твердого вещества, (51 г, 64% выход). ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,64 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,48 (дд, 1Н), 9,26 (дд, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 6,79 (с, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,47 (т, 2Н), 4,34 (т, 0,7Н), 3,61 (дт, 4Н), 3,48-3,41 (м, 2,5Н), 3,22-3,17 (м, 2Н), 3,05-3,03 (м, 2Н), 3,99-2,93 (м, 1Н), 2,28 (дт, 4Н), 2,17-2,10 (м, 2Н), 1,74 (д, 2Н), 1,07 (т, 2Н). MS (ES+) 542,3.

Стадия 1: трет-бутил 1-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат 28

6-хлор-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил 2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат 6а* (45 г, 129,4 ммоль) и трет-бутил 1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат 27 (40,1 г, 135,9 ммоль) суспендировали в пиридине (675 мл). Смесь нагревали при 95°С под азотом, пока реакция не завершится (опредяли с помощью ВЭЖХ). Смесь охлаждали и этанол

(450 мл) добавляли по каплям. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этанолом (2×70 мл). Влажный осадок сушили с получением продукта 28 в виде желтого кристаллического твердого вещества (47,7 г, 78%); ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,45 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,51 (дд, 1Н), 8,72 (дд, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 6,81 (с, 2Н), 3,15-2,93 (м, 4Н), 2,55-2,47 (скрытый сигнал, 1Н), 2,02-1,91 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н); 19F ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ - 153,5, -136,3; MS (ES+) 474,2.

Стадия 2: гидрохлорид 1-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты 30

Трет-бутил 1-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат 28 (36 г, 76 ммоль) суспендировали в растворе HCl в 1,4-диоксане (4М, 670 мл). Воду (36 мл) добавляли по каплям к быстро перемешанной суспензии. Смесь перемешивали под азотом до завершения реакции (опредяли с помощью ВЭЖХ). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (180 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ТВМЕ (2×72 мл). Влажный осадок сушили с получением бледно-коричневого твердого вещества (хлористоводородная соль, 32,7 г, 95%); ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,34 (с, 1Н), 9,53-9,49 (м, 2Н), 8,82 (м, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 3,13-3,22 (м, 4Н), 2,57-2,47 (скрытый сигнал, 1Н) и 2,08-1,93 (м, 4Н); ¹⁹F ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ - 152,9, -133,8; MS (ES+) 418,1.

Стадия 3: 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (соединение I-G-32)

К раствору 1-(оксетан-3-ил)пиперазина (525 мг, 3,69 ммоль) в THF (12 мл) добавляли DIPEA (1,72 мл, 9,91 ммоль), затем 1-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (хлористоводородная соль, 1,5 г, 3,3 ммоль). Добавляли [(6-хлорбензотриазол-1-ил)окси-(диметиламино)метилен]-диметил-аммоний тетрафторборат (TCTU, 1,29 г, 3,64 ммоль) и смесь

перемешивали под азотом до завершения реакции (определяли методом ВЭЖХ). Смесь охлаждали и воду (24 мл) добавляли по каплям. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 часов, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали (3×3 мл). Влажный осадок на фильтре сушили в вакууме (при продувании азотом) при 40°С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,54 г, 86%); ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,64 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,48 (дд, 1Н), 9,26 (дд, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 6,79 (с, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,47 (т, 2Н), 4,34 (т, 0,7Н), 3,61 (дт, 4Н), 3,48-3,41 (м, 2,5Н), 3,22-3,17 (м, 2Н), 3,05-3,03 (м, 2Н), 3,99-2,93 (м, 1Н), 2,28 (дт, 4Н), 2,17-2,10 (м, 2Н), 1,74 (д, 2Н), 1,07 (т, 2Н); ¹⁹F ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ - 152,8, -136,1; MS (ES+) 542,3.

Стадия 1: 3-(диметоксиметил)-4,4-диметоксибутаннитрил 11

2-(диметоксиметил)-3,3-диметокси-пропан-1-ол 10 (Journal of the American Chemical Society (1973), 95(26), 8741) (92 г, 473,7 ммоль) растворяли в сухом THF (920 мл) и смесь охлаждали на бане со льдом. Триэтиламин (143,8 г, 198,1 мл, 1,421 моль) добавляли сразу, с последующим добавлением по каплям метансульфонилхлорида (59,69 г, 40,33 мл, 521,1 ммоль), на протяжении 1 ч и сохраняли внутреннюю температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем давали нагреться до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (920 мл) и водой (920 мл). Слои разделяли и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором NaHCO₃, затем солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали с получением [2-(диметоксиметил)-3,3-диметоксипропил]метансульфоната в виде оранжевого масла (125,31

г, 97%), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.

Тетраэтиламмоний цианид (142,3 г, 910,8 ммоль) добавляли порциями в течение 10 минут к раствору [2-(диметоксиметил)-3,3-диметоксипропил]метансульфоната (124 г, 455,4 ммоль) в MeCN (1,24 л). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов, затем разделяли между этилацетатом (1,24 л) и водой (1,24 л). Слои разделяли и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением 3-(диметоксиметил)-4,4-диметоксибутаннитрила 11 в виде темно-коричневого масла (86,1 г).

Стадия 2: 3-(диметоксиметил)-4,4-диметокси-2-метилбутаннитрил 12а и 3-(диметоксиметил)-4,4-диметокси-2,2-диметилбутаннитрил 13а

К раствору 3-(диметоксиметил)-4,4-диметокси-бутаннитрила 11 (250 мг, 1,205 ммоль) в THF (3 мл) при -75°С добавляли раствор йодметана (513,1 мг, 225,0 мкл, 3,615 ммоль) в THF (1 мл). Затем добавляли раствор THF (бис(гриметилсилил)амино)натрий (1,808 мл 2М, 3,615 ммоль), поддерживая температуру ниже -60°С. После добавления, реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -75°С и затем медленно гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл). Смесь разбавляли водой и эфиром и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с петролейный эфир : EtOAc градиент 100:0 до 80:20. Растворители концентрировали в вакууме с получением прозрачного масла (194 мг). ЯМР показал, что это масло представляет собой смесь из 80% монометила соединение 12а с 20% бисметила соединение 13а. Эту смесь использовали непосредственно на следующих стадиях.

Стадия 3: 3-(диметоксиметил)-2-этил-4,4-диметоксибутаннитрил 12b и 3-(диметоксиметил)-2-диэтил-4,4-диметоксибутаннитрил 13b

Когда этилйодид использовали вместо метилиодида в способе, аналогичном схеме 3, стадия 2, выше, смесь монозамещенного соединения 12b и дизамещенного соединения 13b выделяли и использовали непосредственно в последующих стадиях.

Получение N-1: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин 15

Стадия 1: 1-метил-4-(3-нитро-4-пиридил)пиперазин 14

4-хлор-3-нитро-пиридин (2 г, 12,61 ммоль) в диоксане (15 мл) обрабатывали 1-метилпиперазином (1,515 г, 1,678 мл, 15,13 ммоль) и DIPEA (2,445 г, 3,295 мл, 18,92 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа, охлаждали до КТ. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (40 мл). Объединенный органический экстракт сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 5-10% MeOH/EtOAc/0,5-1% NH₄OH с получением 1-метил-4-(3-нитро-4-пиридил)пиперазин 14 в виде сильно желтого масла, которое кристаллизуется при отстаивании. (2,56 г, 11,52 ммоль, 91,36%). MS (ES+) 223,4.

Стадия 2: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин 15

1-метил-4-(3-нитро-4-пиридил)пиперазин 14 (2,56 г, 11,52 ммоль) в метаноле (200 мл) обрабатывали палладием на угле (10% wet., Degussa) (300 мг) и гидрировали под баллонным давлением при КТ в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4- (4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина 15 в виде бесцветного твердого вещества (2,124 г, 11,05 ммоль, 95,89%). MS (ES+) 193,1.

Следующие промежуточные соединения 3-аминопиридина

получали, используя Получение N-1:

4-морфолинопиридин-3-амин;

;

4-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(азепан-1-ил)пиридин-3-амин:

;

(1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон:

;

4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(3-аминопиридин-4-ил)тиоморфолин 1-оксид:

;

метил 1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат:

;

4-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-ол:

;

8-(3-аминопиридин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол:

;

1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ол:

;

2-(1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ол:

;

трет-бутил ((1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат:

;

трет-бутил (1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)карбамат:

;

(3R,4R)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-(диметиламино)пиперидин-3-ол:

;

4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиридин-3-амин:

;

(S)-4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридин-3-амин:

;

(R)-4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридин-3-амин:

;

1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-((диметиламино)метил)пиперидин-4-ол:

;

4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

(4-(3-аминопиридин-4-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)метанол:

;

4-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-((диметиламино)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(3-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

трет-бутил (1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)карбамат:

;

трет-бутил 4-(3-аминопиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат:

;

трет-бутил ((4-(3-аминопиридин-4-ил)морфолин-2-ил)метил)карбамат:

;

4-(4-(3-метилоксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

(R)-4-(гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)пиридин-3-амин:

;

(S)-4-(гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)пиридин-3-амин:

;

8-(3-аминопиридин-4-ил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3H)-он:

;

4-(4-(морфолиносульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридин-3-амин:

;

трет-бутил 8-(3-аминопиридин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат:

;

4-(2-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(3-аминопиридин-4-ил)-1-метилпиперазин-2-он:

;

4-(3-аминопиридин-4-ил)тиоморфолин 1,1-диоксид:

;

(R)-2-(3-аминопиридин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2H)-он:

;

4-(3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(2-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(3-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

2-(3-аминопиридин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-4(1H)-он:

;

4-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридин-3-амин:

;

2-(3-аминопиридин-4-ил)гексагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин-6(2H)-он:

;

7-(3-аминопиридин-4-ил)тетрагидро-1H-оксазоло[3,4-а]пиразин-3(5H)-он:

;

8-(3-аминопиридин-4-ил)-1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он:

;

8-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он:

;

4-(3-аминопиридин-4-ил)-N,N-диметилморфолин-2-карбоксамид:

;

8-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метилоктагидро-1H-пиразино[1,2-a]пиразин-1-он:

;

9-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метил-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он:

;

1-(1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он:

;

8-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он:

;

(3aS,7aS)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метилгексагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2H)-он:

;

4-(4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин:

;

1-(3-аминопиридин-4-ил)-N,N-диметилпиперидин-3-карбоксамид:

;

4-(4,5-диметил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

(S)-2-(3-аминопиридин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2H)-он:

;

4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан-6-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(3-аминопиридин-4-ил)-2,2-диметилтиоморфолин 1,1-диоксид:

; и

4-(4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

.

Различные способы получения аминопиридинов

Получение N-2: 1-(3-аминопиридин-4-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид

Стадия 1: 1-(3-амино-4-пиридил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Сосуд для микроволновой печи загружали метил 1-(3-амино-4-пиридил)пиперидин-4-карбоксилатом (получен в соответствии со способами, аналогичными, описанным в Получении N-1) (176 мг, 0,7106 ммоль), МеОН (3 мл) и H₂O (0,1 мл). Добавляли LiOH (51,06 мг, 2,132 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакцию гасили добавлением водного раствора HCl до достижения pH=3-4. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3-амино-4-пиридил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, которую использовали без дальнейшей очистки. MS (ES+) 222,1.

Стадия 2: 1-(3-аминопиридин-4-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид

Сосуд для микроволновой печи загружали 1-(3-амино-4-пиридил)пиперидин-4-карбоновой кислотой (125 мг, 0,197 ммоль), TBTU (200 мг, 0,62 ммоль) и N-метилметанамином (3,5 мл, 2М в МеОН). Сосуд закрывали и смесь перемешивали в течение 3 часов при 120°С. Сырое вещество повторно растворяли в МеОН и загружали в колонку SCX, предварительно промытую МеОН, промывали МеОН и продукт выходил с метанольным аммиаком. Экстракты аммиака концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(3-аминопиридин-4-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид. МС (ES+) 249,2.

Получение N-3: 4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: трет-бутил (1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамат

К раствору трет-бутил N-[1-(3-нитро-4-пиридил)-4-пиперидил]карбамата (2100 мг, 6,514 ммоль) (получали в соответствии со способами, аналогичными, описанным на Стадии 1 Получения N-1) и йодметана (4,623 г, 2,028 мл, 32,57 ммоль) в DMF при 0°С добавляли порциями гидрид натрия (312,7 мг, 7,817 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, и при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили, выливая реакционную смесь на насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили и упаривали с получением твердого вещества оранжевого цвета. К сырому твердому веществу, растворенному в МеОН (50 мл), добавляли Pd/C (10%) (346 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали, получая трет-бутил (1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамат в виде желтого масла. (600 мг, 20%) MS (ES+ - tBu) 251,1.

Стадия 2: 4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин

Раствор LiAlH₄ (49,57 мг, 1,306 ммоль) по каплям добавляли к раствору трет-бутил N-[1-(3-амино-4-пиридил)-4-пиперидил]-N-метил-карбамата (100 мг, 0,3264 ммоль) в THF при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С, затем при комнатной температуре, реакционную смесь гасили путем добавления по каплям сырой THF. Реакционную смесь распределяли между 1 н NaOH (50 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл).

Объединенные органические вещества сушили (MgSO₄) и выпаривали, получая 4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин в виде желтого масла. MS (ES+) 221,1.

Получение N-4: 4-(3-(метоксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 2-(метоксиметил)-1-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазин

К (1-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанолу (получали в соответствии со способами, аналогичными описанным на Стадия 1 Получения N-1) (250 мг, 0,9910 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°С добавляли NaH (59,43 мг, 1,486 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин до добавления по каплям MeI (281,3 мг, 123,4 мкл, 1,982 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь наносили на предварительно промытую колонку SCX, промывали МеОН и продукт высвобождался с метанольным аммиаком. Экстракты аммиака концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1-15% метанол : DCM, с получением 2-(метоксиметил)-1-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазина (84 мг, 32%). MS (ES+) 237,1.

Стадия 2: 4-(3-(метоксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

К раствору 2-(метоксиметил)-1-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазина (84 мг, 0,31 ммоль) в метаноле добавляли Pd на С (10%, wet., Degussa) (10 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере баллонного водорода. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(3-(метоксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина в виде пленки. (72 мг, 96%).

MS (ES+) 267,1.

Получение N-5: 4-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 2-метил-1-(3-нитро-4-пиридил)пиперазин

К раствору трет-бутил 3-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (получали в соответствии со способами, аналогичными описанным на Стадии 1 Получения N-1) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1,445 г, 976,4 мкл, 12,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество повторно растворяли в МеОН и загружали в предварительно промытую МеОН колонку SCX, промывали МеОН и продукт высвобождался с метанольным аммиаком. Экстракты аммиака концентрировали при пониженном давлении, с получением 2-метил-1-(3-нитро-4-пиридил)пиперазина (334 мг, 71%). MS (ES+) 223,1.

Стадия 2: 2,4-диметил-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазин

К 2-метил-1-(3-нитро-4-пиридил)пиперазину в DMF (1,5 мл 0,3 М, 0,4500 ммоль) при 0°С добавляли NaH (18,00 мг, 0,4500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавили MEI (60,68 мг, 26,61 мкл, 0,4275 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и гасили добавлением воды. Сырой продукт загружали в предварительно промытую МеОН колонку SCX, промывали МеОН и продукт высвобождался с метанольным аммиаком. Экстракты аммиака концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 1-15% метанол : DCM, с получением 2,4-диметил-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазина. MS (ES+) 237,2.

Стадия 3: 4-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Раствор 2,4-диметил-1-(3-нитро-4-пиридил)пиперазина (89 мг, 0,3767 ммоль) в метаноле (4 мл) и Pd на С (10%, wet., Degussa)

(20 мг) гидрогенизировали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон). Катализатор отфильтровывали через картридж с целитом, промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин (71 мг, 91%). MS (ES+) 207,2.

Получение N-6: 4-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

К 4-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амину (получали в соответствии со способами, аналогичными описанным в Получении N-1) (120 мг, 0,5817 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°С добавляли NaH (20,94 мг, 0,5235 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при 0°С, затем добавляли MeI (276,3 мкл, 0,5526 ммоль, 2М в TBDME). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Сырой продукт загружали в предварительно промытую МеОН колонку SCX, промывали МеОН и продукт высвобождался с метанольным аммиаком. Экстракты аммиака концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин (128 мг, 73%). MS (ES+) 221,1.

Получение N-7: 4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 1-(3-нитропиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин

В круглодонную колбу загружали 1-(3-нитро-4-пиридил)пиперазин (получали в соответствии со способами, аналогичными описанным в Стадии 1 Получения N-1), дигидрофуран-3(2Н)-он (98 мг, 1,13 ммоль) и уксусную кислоту (129 мкл, 2,27 ммоль) в MeCN (4 мл). Добавляли Na(ОАс)₃ВН (482,4 мг, 2,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между EtOAC и насыщенным водным раствором Na₂CO₃. Органические экстракты сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(3-нитропиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин в виде желтого твердого вещества. MS (ES+) 279,1.

Стадия 2: 4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Раствор 1-(3-нитропиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазина (316 мг, 1,13 ммоль) в МеОН (15 мл), Pd на С (10%, wet., Degussa) (120 мг) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон). Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт повторно растворяли в МеОН и загружали в предварительно промытую МеОН колонку SCX, промывали МеОН и продукт высвобождался с метанольным аммиаком. Экстракты аммиака концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амина в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. (300 мг, чистота 77%, выход 82%). MS (ES+) 249,2.

Следующий аминопиридин был получен в соответствии со способами, аналогичными описанным в Получении N-7:

4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

; и

4-(1-метил-9-окса-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)пиридин-3-амин:

.

Получение N-8: 4-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 3-нитро-4-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин.

Суспензию пиразола (150 мг, 2,2 ммоль) и Cs₂CO₃ (526 мг, 1,6 ммоль) в безводном MeCN (3,5 мл) перемешивали в течение 20 мин в инертной атмосфере. Затем добавляли 4-хлор-3-нитро-пиридин (233 мг, 1,47 ммоль) и перемешивали в течение ночи при 75°С. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 3-нитро-4-(1H-

пиразол-1-ил)пиридин, который использовали без дальнейшей очистки. (410 мг, 98%). MS (ES+) 191,1.

Стадия 2: 4-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

К раствору 3-нитро-4-(1H-пиразол-1-ил)пиридина (410 мг, 2,15 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли Pd на С (10%, wet, Degussa) (129 мг) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон). Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин. (285 мг, 82%). MS (ES+) 161,1.

Следующий аминопиридин получали в соответствии со способами, аналогичными описанному в Получении N-8:

4-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(2-метил-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-амин:

; и

4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-амин:

.

Получение N-9: 5-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)пиперазин

В 100 мл реакционном герметичном сосуде/баллоне растворяли 3-хлор-5-фтор-4-йодо-пиридин (5600 мг, 21,75 ммоль) в NMP (12 мл). К полученному прозрачному коричневому раствору добавляли DIPEA (3,373 г, 4,546 мл, 26,10 ммоль), затем пиперазин (2,810 г, 32,62 ммоль). Сосуд герметизировали и термически нагревали до 120°С в течение 18 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме, получая коричневую смолу, которую очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом DCM-DCM:MeOH:NH₃(90:10:1) 100-0 до

0:100. Фракции, содержащие чистый продукт, собирали и концентрировали в вакууме с получением 1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)пиперазина в виде твердого вещества кремового цвета. (3,52 г, 75%). MS (ES+) 216,0.

Стадия 2: 1-(3-хлор-5-фтор-4-пиридил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин.

К суспензии 1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)пиперазина (900 мг, 4,173 ммоль) в THF (9,000 мл) добавляли 3-оксетанон (601,4 мг, 8,346 ммоль). К этой смеси, под N₂, добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,034 г, 9,598 ммоль) порциями в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. МеОН (2 мл) добавляли в колбу, прежде чем смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между водой (50 мл) и EtAOc (50 мл). Водную фазу подщелачивают до pH 7-8 с помощью NH₄OH. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-(3-хлор-5-фтор-4-пиридил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина в виде твердого вещества кремового цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES+) 272,1.

Стадия 3: 5-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

В пробирку для работы под давлением, содержащую 1-(3-хлор-5-фтор-4-пиридил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин (800 мг, 2,944 ммоль), добавляли диоксетан (6 мл). К раствору добавляли трет-бутилкарбамат (517,3 мг, 4,416 ммоль), Cs₂CO₃ (1,918 г, 5,888 ммоль), ксантфос (85,17 мг, 0,1472 ммоль), затем Pd₂(dba)₃ (134,8 мг, 0,1472 ммоль). Трубку герметизировали и нагревали термически в течение 60 часов при 115°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали EtOAc и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме до масла черного цвета. Остаток растворяли в DCM (2 мл) и добавляли TFA (3 мл). Полученный прозрачный раствор темно-коричневого цвета перемешивали при КТ в течение 2 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток загружали на SCX-2 (10 г)

картридж. Промывали МеОН (×3, CV) перед элюированием желаемого продукта с 2М NH₃ в МеОН (×3 CV). Основной элюент концентрировали в вакууме с получением темно-коричневого масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя DCM-DCM:МеОН:NH₃ (90:10:1) с градиентом от 100-0 до 30:70. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали в вакууме, получая 5-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин в виде светло-коричневого твердого вещества. 295 мг: MS (ES+) 253,2.

Следующие аминопиридины получали в соответствии со способами, аналогичными описанным в Получении N-9:

4-(5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[4.1.0]гептан-2-ил)пиридин-3-амин:

.

Получение N-10: 5-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)-4-метилпиперазин

Раствор 3-хлор-5-фтор-4-йодо-пиридина (2,18 г, 8,468 ммоль), 1-метилпиперазина (1,272 г, 1,409 мл, 12,70 ммоль) и DIPEA (2,189 г, 2,950 мл, 16,94 ммоль) в MeCN (13,08 мл) нагревали при 130°С в микроволновой печи в течение 300 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH/DCM. Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме, получая

1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)-4-метилпиперазин в виде желтого/коричневого масла. (1,16 г, 59%). MS (ES+) 230,0.

Стадия 2: 5-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Смесь трет-бутилкарбамата (709,9 мг, 6,060 ммоль), Cs₂CO₃ (3,291 г, 10,10 ммоль), ксантфоса (146,1 мг, 0,2525 ммоль), Pd₂(dba)₃ (231,2 мг, 0,2525 ммоль) и 1-(3-хлор-5-фтор-4-пиридил)-4-метил-пиперазина (1,16 г, 5,050 ммоль) в диоксане (11,60 мл) нагревали при 110°С в течение 1 часа. При комнатной температуре, трет-бутилкарбамат (709,9 мг, 6,060 ммоль), ксантфос (146,1 мг, 0,2525 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (231,2 мг, 0,2525 ммоль) добавляли и смесь дополнительно нагревали при 120°С в микроволновой печи в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и промывали метанолом и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя колонку системы ISCO Companion, элюируя 0-10% MeOH/DCM. Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме с получением 5-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина в виде светло-коричневого вязкого масла. (642 мг, 60%). MS (ES+) 211,1.

Получение N-11: трет-бутил 4-(3-амино-5-хлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Стадия 1: трет-бутил 4-(3-хлор-5-нитропиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь 4-бром-3-хлор-5-нитро-пиридина (700 мг, 2,948 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (823,6 мг, 4,422 ммоль) и DIPEA (762,0 мг, 1,027 мл, 5,896 ммоль) в NMP (2,5 мл) перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором,

сушили над MgSO₄, концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил 4-(3-хлор-5-нитропиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1 г, 99%). MS (ES+) 343,1.

Стадия 2: трет-бутил 4-(3-амино-5-хлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил 4-(3-хлор-5-нитропиридин-4-ил) пиперазин-1-карбоксилата (900 мг, 2,626 ммоль) и ZnBr₂ (118,3 мг, 28,16 мкл, 0,5252 ммоль) в метаноле (27,00 мл) добавляли Pd на С (10%, wet, Degussa) (300 мг). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов в атмосфере водорода (баллон). Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 4-(3-амино-5-хлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата, который использовали без дальнейшей очистки (820 мг, 99%). MS (ES+) 313,2.

Следующие аминопиридины были получены в соответствии со способами, аналогичными, описанному в Получении N-11:

5-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

(1-(3-амино-5-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон:

;

(1-(3-амино-5-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)метанон:

;

5-хлор-4-(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

5-хлор-4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-3-амин:

;

(R)-1-(3-амино-5-хлорпиридин-4-ил)пирролидин-3-карбонитрил:

;

1-(3-амино-5-хлорпиридин-4-ил)пирролидин-3-ол:

; и

5-хлор-4-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-амин:

.

Получение N-12: 1-метил-4-(3-метил-5-нитропиридин-4-ил)пиперазин

Стадия 1: 1-метил-4-(3-метил-5-нитро-4-пиридил)пиперазин

В высушенную в печи колбу под азотом добавляли 1-(3-бром-5-нитро-4-пиридил)-4-метил-пиперазин (синтезированный из 3-бром-4-хлор-5-нитропиридина в соответствии со способами, аналогичными описанным на Стадии 1 Получения N-1) (750 мг, 2,491 ммоль), Pdsdbaa (34,21 мг, 0,03736 ммоль) и X-Phos (35,62 мг, 0,07473 ммоль). Добавляли безводный THF (37,50 мл), затем добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан гриметилалюминий (638,6 мг, 2,491 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с использованием колонки системы ISCO Companion (24 г колонка, этилацетат/петролейный эфир (0-100% EtOAc)), получая 1-метил-4-(3-метил-5-нитро-4-пиридил)пиперазин в виде желтого масла. (290 мг, 49%). MS (ES+) 237,1.

Стадия 2: 5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Суспензию Pd на С, (10%, wet, Degussa) (130,6 мг, 0,1227 ммоль) с 1-метил-4-(3-метил-5-нитро-4-пиридил)пиперазином (290 мг, 1,227 ммоль) в метаноле (5,800 мл) перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере водорода (баллон). Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом и

этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин в виде желтого масла (243 мг, 96%). MS (ES+) 207,1.

Получение N-13: (1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (гидробромид) 17а

Стадия 1: (1-(2-бром-5-фтор-3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 16

Круглодонную колбу загружали дигидрохлоридом (4-метилпиперазин-1-ил)-(4-пиперидил)метанона (16,45 г, 57,89 ммоль) и DIPEA (23,20 г, 31,27 мл, 179,5 ммоль) в NMP (160 мл). Добавляли 2,4-дибром-5-фтор-3-нитро-пиридин (17,36 г, 57,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Дополнительно добавляли дигидрохлорид (4-метилпиперазин-1-ил)-(4-пиперидил)метанона (1,65 г, 0,1 экв.) и DIPEA (1 мл, 0,1 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (3×). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×), и объединенные органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (330 г SiO₂, 0-5% МеОН (содержащий 10% гидроксид аммония)/DCM), получая продукт в виде желтого твердого вещества (20,24 г, 81%). MS (ES+) 432,0.

Стадия 2: (1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон гидробромид 17а

[1-(2-бром-5-фтор-3-нитро-4-пиридил)-4-пиперидил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 16 (20,24 г, 47,04 ммоль) растворяли/суспендировали в МеОН (389 мл)/EtOAc (78 мл) и

добавляли Pd(OH)₂ (1,651 г, 2,352 ммоль). Полученную смесь дегазировали циклами вакуум/азот (×5) и атмосферу заменяли циклами вакуум/водород (×5). Реакционную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 6 часов. Добавляли дополнительный Pd(OH)₂ (4,95 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через целит, промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением оранжевой смолы. Добавляли приблизительно 150 мл этанола и смесь вращали на "buchii" в течение 10 минут, образовывался желтый осадок в течение этого времени. Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут и твердое вещество затем собирали фильтрацией, промывали минимальным количеством этанола и сушили отсасыванием в течение 1 часа, получая продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Вторую порцию продукта получали концентрированием фильтрата в вакууме. Остаток затем суспендировали в минимальном количестве этанола и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, затем твердое вещество собирали фильтрованием, сушили отсасыванием, получая вторую порцию продукта в виде желтого твердого вещества. Обе порции продукта объединяли, получая продукт в виде желтого твердого вещества (15,8 г, 79%). MS (ES+) 322,2.

Получение N-14: (1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (гидрохлорид) 17b

Стадия 1: гидрохлорид 3-бром-4-хлор-5-фторпиридина 18

К раствору диизопропиламина (6,899 г, 9,555 мл, 68,18 ммоль) в THF (75 мл), охлажденному до -78°С, добавляли бутиллитий (25 мл 2,5 М в гексане, 62,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли

нагреваться до -20°С, затем охлаждали назад до -78°С. Раствор 3-бром-5-фтор-пиридина (10 г, 56,82 ммоль) в THF (25 мл) добавляли по каплям, сохраняя температуру ниже -70°С (приблиз. 30 минут). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут и раствор 1,1,1,2,2,2-гексахлорэтана (14,8 г, 62,5 ммоль) в THF (20 мл) затем добавляли по каплям, сохраняя температуру ниже -70°С (около приблизительно 30 минут). Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут, оставляли нагреваться до комнатной температуры, охлаждали 0°С и гасили водой (100 мл). Затем добавляли EtOAc (400 мл), и органический слой отделяли, промывали водой (2×), солевым раствором (1×), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая коричневое твердое вещество. Твердое вещество растирали в порошок в пентане (100 мл) в течение 10 минут, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением продукта в виде коричневого масла, которое стало кристаллическим твердым веществом при отстаивании, 11,85 г, 89%). ¹H-ЯМР (DMSO-d6) δ 8,78 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н).

К раствору 3-бром-4-хлор-Б-фтор-пиридина (7,56 г, 32,18 ммоль) в пентане (100 мл) добавляли хлористый водород (2М в эфире) (17,7 мл 2 М, 35,4 ммоль). Беловатый осадок образовался мгновенно. Смесь перемешивали в течение 5 минут, затем твердое вещество собирали фильтрацией, промывали пентаном и сушили отсасыванием, получая желаемый продукт в виде не совсем белого твердого вещества (4,79 г, 60%). ¹H-ЯМР (DMSO-d6) δ 8,77 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н).

Стадия 2: (1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 19

Смесь дигидрохлорида (4-метилпиперазин-1-ил)-(4-пиперидил)метанона (50,65 г, 178,2 ммоль), гидрохлорида 3-бром-4-хлор-5-фтор-пиридина 18 (40 г, 162 ммоль) и дикалий карбоната (94,04 г, 680,4 ммоль) в NMP (400 мл) нагревали при 150°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали для удаления неорганических солей и фильтрат

концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (800 мл), промывали солевым раствором (100 мл × 4), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого вязкого масла. Этот остаток очищали на колонке с силикагелем (примерно 800 г диоксида кремния), продукт наносили на силикагель в DCM, затем элюировали 3% метанол (содержащий 10% гидроксида аммония)/DCM, получая желаемый продукт в виде коричневого масла, который кристаллизовался при отстаивании (27,44 г, 44%). MS (ES+) 387,1.

Стадия 3: гидрохлорид (1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона 17b

Pd₂(dba₃) (3,818 г, 4,169 ммоль) и ксантфос (4,824 г, 8,337 ммоль) добавляли к дегазированной (циклы 3× вакуум/N₂) смеси дифенилметанимина (16,62 г, 15,39 мл, 91,71 ммоль), [1-(3-бром-5-фтор-4-пиридил)-4-пиперидил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона 19 (32,12 г, 83,37 ммоль), трет-бутилкарбамата (3,649 г, 31,15 ммоль) и Cs₂CO₃ (81,49 г, 250,1 ммоль) в диоксане (550 мл) в круглодонной колбе под N₂. Реакционную смесь промывали с помощью азота с помощью циклов 2× вакуум/N₂, затем перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере N₂. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем распределяли между EtOAc (1 л) и водой (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2×100 мл), солевым раствором (1×100 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением темно-оранжевого вязкого масла (56,15 г). Этот сырой остаток затем растворяли в THF (482 мл) и хлорид водорода (300 мл 2 М, 600 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 30 минут. THF удаляли в вакууме и оставшийся водный раствор промывали EtOAc (2×), затем подщелачивают до pH 8 с помощью раствора 2 М NaOH (приблизительно 310 мл) и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1×), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества (25,44 г). Оранжевое твердое вещество растворяли в диоксане (300 мл), затем 4 М HCl в диоксане (19,8 мл, 79,16

ммоль) медленно добавляли в течение 10 минут. Смесь перемешивали в течение 20 минут и образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали диоксаном (приблизительно 100 мл), диэтиловым эфиром (100 мл), сушили отсасыванием, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (25,13 г, 84%). MS (ES+) 322,2.

Стадия 3a: (1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 17

В альтернативном способе Стадии 3, выше, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1,189 г, 1,298 ммоль) и ксантфос (1,502 г, 2,596 ммоль) добавляли к дегазированной (циклы 3× вакум/N₂) смеси [1-(3-бром-5-фтор-4-пиридил)-4-пиперидил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона 19 (10 г, 25,96 ммоль) и Cs₂CO₃ (16,92 г, 51,92 ммоль) в диоксане (150 мл) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и осадок отфильтровывали и промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат распределяли между EtOAc и водой. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме, получая трет-бутил N-[5-фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1-пиперидил]-3-пиридил]карбамат в виде красного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES+) 422,2.

К суспензии трет-бутил N-[5-фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1-пиперидил]-3-пиридил]карбамата (3,34 г, 7,924 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли HCl (4М в диоксане) (8 мл 4 М) и смесь нагревали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диоксаном (15 мл), затем EtOAc (2×20 мл) и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества, которое распределяли между EtOAc (70 мл) и 1М карбоната натрия (50 мл). Объединенный органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме с получением 2,26 г не совсем белого твердого вещества, которое суспендировали в MeCN (5 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали минимальным количеством MeCN (3-5 мл), и

сушили отсасыванием, получая (1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон в виде белого твердого вещества. MS (ES+) 322,1.

Следующие промежуточные соединения аминопиридина получали по способу, аналогичному или Получению N-13 или Получению N-14:

5-фтор-4-(4-(3-метоксипропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

(4-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)(хинуклидин-3-ил)метанон:

;

(R)-5-фтор-4-(гексагидропиразино[2,1-е][1,4]оксазин-8(1H)-ил)пиридин-3-амин:

;

(S)-5-фтор-4-(гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)пиридин-3-амин:

;

5-фтор-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

1-(4-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол:

;

(4-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон:

;

1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-сульфонамид:

;

1-(1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он:

;

1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)-N-меттлл-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперидин-4-сульфонамид:

;

5-фтор-4-(4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

5-фтор-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

1-(1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин-2-он:

;

5-фтор-4-(4-(морфолиносульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

2-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-он:

;

5-фтор-4-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

5-фтор-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-((1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)-1-метилпиперазин-2-он:

;

(R)-2-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2H)-он:

;

(S)-2-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2H)-он:

;

5-фтор-4-(4-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридин-3-амин:

;

5-фтор-4-(4-(тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

5-фтор-4-(8-метилгексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6H)-ил)пиридин-3-амин:

;

5-фтор-4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

2-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)гексагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-6(2H)-он:

;

4-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)тиоморфолин 1,1-диоксид:

;

(R)-7-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)тетрагидро-1H-оксазоло[3,4-а]пиразин-3(5H)-он:

;

5-фтор-4-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

2-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)гексагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-6(2H)-он:

;

8-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)-2-метилоктагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-1-он:

;

5-фтор-4-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридин-3-амин:

;

2-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-4(1H)-он:

;

8-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)-3-метил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он:

;

4-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)-1-метилпиперазин-2-он:

;

1-((1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)пирролидин-2-он:

;

5-фтор-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

5-фтор-4-(4-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридин-3-амин:

; и

4-(4-(1H-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-амин:

.

Получение N-15: трет-бутил 1-(3-амино-5-фтор-4-пиридил)пиперидин-4-карбоксилат

Стадия 1: трет-бутил 1-(3-бром-5-фтор-4-пиридил)пиперидин-4-карбоксилат 26

3-литровую фланец-колбу, снабженную термометром, конденсатором, линией азота и верхней мешалкой нагревали при 40°С (внешняя), затем загружали циклогексанол (750 мл), карбонат динатрия (129,8 г, 1,225 моль), 3-бром-4-хлор-5-фторпиридин (соляная кислота 18) (137,5 г, 556,8 ммоль) и трет-бутил пиперидин-4-карбоксилат (123,8 г, 668,2 ммоль), промытый в с циклогексанолом (350 мл). Смесь нагревали до внутренней температуры 120°С в течение ночи (18 часов). Реакционную смесь удаляли из плиты и давали остыть до комнатной температуры. Воду (687,5 мл) и EtOAc (687,5 мл) добавляли, перемешивали в течение 10 мин, затем переносили в делительную воронку. Дополнительное количество EtOAc (1,238 л) добавляли, перемешивали и водную фазу удаляли. Органическую фазу дополнительно промывали водой (687 мл), водную фазу удаляли, органический слой собирали. Водные фазы объединяли и обратно экстрагировали EtOAc (687,5 мл), водный слой удаляли и органическую фазу объединяли с другими органическими веществами. Органические вещества концентрировали

в вакууме (температура водяной бани = 60°С, вакуум до 2 мбар), получая вязкое масло коричневого цвета.

Масло растворяли в 25% EtOAc/бензин, затем пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя 25% EtOAc/бензин, пока не выйдет весь продукт.Фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого масла, 127,1 г. Продукт повторно очищали с помощью ISCO Companion (1,5 кг силикагеля, загруженного в DCM, элюируя от 0 до 20% EtOAc/бензин), фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт 26 в виде твердого вещества от бледно-желтого до кремового цвета, (98 г, выход 49%). ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,47 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 3,39-3,36 (м, 2Н), 3,12 (тт, 2Н), 2,49-2,43 (м, 1Н), 1,91-1,87 (м, 2Н), 1,71-1,64 (м, 2Н) и 1,43 (с, 9Н). MS (ES+) 361,0.

Стадия 2: трет-бутил 1-(3-амино-5-фтор-4-пиридил)пиперидин-4-карбоксилат 27

К раствору трет-бутил 1-(3-бром-5-фтор-4-пиридил)пиперидин-4-карбоксилата 26 (98 г, 272,8 ммоль), дифенилметанимина (59,34 г, 54,94 мл, 327,4 ммоль) и Cs₂CO₃ (177,8 г, 545,6 ммоль) в диоксане (1,274 л) добавляли ксантфос (15,78 г, 27,28 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (12,49 г, 13,64 ммоль). Смесь перемешивали под азотом при 95°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем распределяли между EtOAc (1000 мл, 10 об. экв.) и водой (490 мл, 5 об.экв.), смешивали и органический слой отделяли. Органическую фазу промывали дополнительно водой (1×250 мл), солевым раствором (250 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде темно-красного вязкого масла, 185,3 г.

Полученное масло (185,3 г) растворяли в THF (882,0 мл) и добавляли HCl (545,5 мл 2 М, 1,091 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. THF удаляли в вакууме, затем добавляли дополнительно (HCl (2М) (588,0 мл). Водную фазу дважды промывали EtOAc (294,0 мл). Большое количество желтого осадка образовывалось в процессе экстракции и в органической и в водной фазе, твердое вещество и

из органической и из водной фазы собирали фильтрованием и сушили отсасыванием. Смешанный органический и водный фильтрат добавляли в делительную воронку, экстрагировали 2М HCl (2×200 мл). Все водные фазы плюс твердое вещество собирали на синтере (продукт), объединяли с получением суспензии. pH доводили до 6, используя 2М NaOH и экстрагировали DCM (3×600 мл). Органические слои объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением бледно-оранжевого воскообразного твердого вещества, 112,2 г. Это твердое вещество суспендировали в MeCN (200 мл), перемешивали в течение 10 минут, затем твердое вещество собирали фильтрованием, промывали минимальным количеством MeCN и сушили отсасыванием, получая продукт 27 в виде белого твердого вещества (66,8 г, выход 83%). ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,11-3,00 (м, 2Н), 2,91 (тт, 2Н), 2,36 (тт, 1Н), 1,88-1,83 (м, 2Н), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н). MS (ES+) 297,1.

Стадия 1: гидрохлорид 3-бром-4-хлор-5-фторпиридин 18

Раствор диизопропиламина (101,2 г, 140,2 мл, 1,000 моль) в тетрагидрофуране (1,148 л) охлаждали до температуры от -25°С до -20°С. Бутиллитий (2,5М в гексане) (400 мл 2,5 М, 1,000 моль) добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции ниже -20°С (дополнительно 20 минут). Затем смесь оставляли нагреваться до 4°С в течение 1 часа, затем вновь охлаждали до -78°С. 3-бром-5-фтор-пиридин (153,0 г, 869,6 ммоль) в тетрагидрофуране (382,5 мл) добавляли в течение 40 минут.

Смесь перемешивали в течение 90 минут, затем раствор 1,1,1,2,2,2-гексахлорэтана (205,9 г, 869,6 ммоль) в тетрагидрофуране (350,0 мл) добавляли по каплям в течение 40 минут. После того, как добавление было закончено, смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С, затем переносили в холодную воду (2 л), перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли МТВЕ (2,5 л) и энергично перемешивали в течение 30 минут, затем переносили в делительную воронку и органический слой отделяли. Водный раствор переносили обратно в реакционный сосуд и затем дополнительно экстрагировали МТВЕ (2,5 л), энергично перемешивали в течение 10 минут, затем переносили в делительную воронку и органический слой отделяли. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали до коричневого масла. Масло растворяли в пентане (500 мл) и эфире (300 мл). HCl (2М в эфире) (434,8 мл 2 М, 869,6 ммоль) медленно добавляли при перемешивании. По окончании добавления, смесь перемешивали в течение 20 минут, затем твердое вещество собирали фильтрованием, промывали эфиром и высушивали под вакуумом в течение 1 часа, получая продукт 18 в виде твердого вещества бежевого цвета (148,9 г, 69%); ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,77 (2Н, с); ¹⁹F ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ -124,8; MS 210,8.

Стадия 2: трет-бутил 1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат 26

Гидрохлорид 3-бром-4-хлор-5-фторпиридина 18 (62 г, 251,1 ммоль) суспендировали в DCM (600 мл) и перемешивали. Смесь охлаждали на бане со льдом и медленно добавляли гидроксид натрия (276,2 мл 1 М, 276,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь подвергали фазовому разделению. Добавили больше DCM/воды, чтобы помочь разделению фаз. Некоторые смолистые твердые частицы оставались в водной фазе. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с гептаном. Раствор гептана фильтровали через подушку "florsil", элюируя гептаном. Фильтрат концентрировали до масла, которое затвердевало. Это дало 41 г

свободного основания.

Тщательно перемешанную смесь свободного основания 3-бром-4-хлор-5-фторпиридина (55 г, 0,26 моль), фторида калия (31 г, 0,53 моль) и Me₄NCl (5,8 г, 53 ммоль) в DMSO (400 мл) нагревали до 130°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли трет-бутил пиперидин-4-карбоксилат гидрохлорид 22 (66 г, 0,30 моль) и DIPEA (65 г, 0,50 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток разделили между DCM/вода. Органический слой промывали водой (3×), сушили над Na₂SO₄, и фильтровали через силикагель, используя DCM в качестве элюента. Фильтрат выпаривали, получая трет-бутил 1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат 26 (61 г, 65%) в виде светло-желтого твердого вещества; ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,47 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 3,39-3,36 (м, 2Н), 3,12 (тт, 2Н), 2,49-2,43 (м, 1Н), 1,91-1,87 (м, 2Н), 1,71-1,64 (м, 2Н) и 1,43 (с, 9Н); 19F ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ -135,2; MS (ES+) 361,0.

Стадия 3: трет-бутил 1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат 27

Трет-бутил 1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат 26 (800 г, 2,23 моль) растворяли в 1,4-диоксане (7,5 л). Дифенилметанимин (484 г, 2,67 моль) добавляли в виде одной порции, затем добавляли карбонат цезия (1,45 кг, 4,45 моль), ксантфос (129 г, 223 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (102 г, 111 ммоль). Дополнительно добавляли 1,4-диоксан (2,9 л) и смесь нагревали до 95°С под азотом пока реакция не завершится (определяли методом ВЭЖХ). Смесь охлаждали до 20°С и добавляли этилацетат (8 л) и воду (4 л). Органическую фазу отделяли и промывали водой (4 л) и солевым раствором (3,5 л) и сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали до коричневого масла (1,3 кг). Масло растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (7,2 л) и добавляли 2М HCl при 20°С и смесь перемешивали в течение 30 минут. Водный слой отделяли и органический слой экстрагировали 2М HCl (1,2 л). Объединенный водный слой нейтрализовали 2М NaOH

(5,4 л, pH 8-9). Продукт экстрагировали в 2-метилтетрагидрофуране (14 л, затем 2×5 л). Объединенные экстракты промывали водой (1,6 л) и органический раствор концентрировали. Остаток суспендировали в ацетонитриле (2 л), фильтровали и сушили. Это дало продукт 27 в виде белого твердого вещества (568,7 г, 86,5%); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 7,82 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,11-3,00 (м, 2Н), 2,91 (тт, 2Н), 2,36 (тт, 1Н), 1,88-1,83 (м, 2Н), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н); 19F ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ - 140,0; MS (ES+) 297,1.

Получение N-16: 5-циклопропил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 1-(3-циклопропил-5-нитропиридин-4-ил)-4-метилпиперазин

Смесь 1-(3-бром-5-нитро-4-пиридил)-4-метил-пиперазина (синтезировано из 1-метилпиперазина и 3-бром-4-хлор-5-нитропиридина, используя способ Стадии 1 Получения N-1) (467,4 мг, 1,552 ммоль), железистый; дихлор-бис[циклопента-1,4-диен-1-ил(дифенил)фосфаний-ил]палладий(2-); дихлорметана (63,37 мг, 0,07760 ммоль), карбоната калия (429,0 мг, 3,104 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (200,0 мг, 2,328 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазируют и продувают азотом (×2). Реакционную смесь нагревали при 100°С в запаянной трубке в течение 18 часов. При комнатной температуре реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали досуха, получая 1-(3-циклопропил-5-нитропиридин-4-ил)-4-метилпиперазин в виде темно-оранжевого твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки (288 мг, 66%). MS (ES+) 263,2

Стадия 2: 5-циклопропил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

К раствору 1-(3-циклопропил-5-нитро-4-пиридил)-4-метил-пиперазина (220,4 мг, 0,8403 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли Pd на углероде (10%, Degussa, 6,387 мг, 0,006002 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере баллонного водорода в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 5-циклопропил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин в виде оранжевого остатка. (194 мг, 99%).

Получение N-17: 6-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 1-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)-4-метилпиперазин

1-метилпиперазин (298,5 мг, 330,6 мкл, 2,980 ммоль) в THF (5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 2,4-дихлор-5-нитро-пиридина (500 мг, 2,591 ммоль) и DIPEA (401,8 мг, 541,5 мкл, 3,109 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ISCO Companion, 40 г колонка, элюируя растворами 0-10% MeOH/DCM), получая 1-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)-4-метилпиперазин в виде желтого твердого вещества (638 мг, 96% выход). MS (ES+) 257,1.

Стадия 2: 6-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

1-(2-хлор-5-нитро-4-пиридил)-4-метил-пиперазин (580 мг, 2,260 ммоль) растворяли в АсОН (20 мл)/вода (2 мл) и добавляли Fe (2,524 г, 45,20 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 минут.Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, затем загружали на 50 г картридж SCX-2 (предварительно промытый МеОН). Картридж промывали смесью

DCM/MeOH, прежде чем продукт элюировали 2 М NH₃ в смеси MeOH/DCM. Растворитель удаляли в вакууме, получая 6-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин в виде фиолетового твердого вещества (510 мг, 99% выход). MS (ES+) 227,1.

Получение N-18: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2,5-диамин

Стадия 1: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитро-пиридин-2-амин

1-метилпиперазин (265,5 мг, 294,0 мкл, 2,651 ммоль) в THF (5 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии 4-хлор-5-нитро-пиридин-2-амина (400 мг, 2,305 ммоль) и DIPEA (357,5 мг, 481,8 мкл, 2,766 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 часов до удаления растворителя в вакууме. Остаток титровали из DCM/MeOH и полученный осадок промывали растворами DCM/MeOH. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ISCO Companion, 40 г колонка, элюируя 0-10% 2 М NH₃ в MeOH/DCM), получая 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитро-пиридин-2-амин в виде желтого твердого вещества (355 мг, 65% выход). MS (ES+) 238,1.

Стадия 2: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2, 5-диамин

Pd на С, (10%, wet, Degussa) (140 мг, 0,1316 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитро-пиридин-2-амина (355 мг, 1,496 ммоль) в смеси EtOAc (5 мл) и EtOH (50 мл). Реакционную смесь помещали под атмосферу водорода и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2,5-диамина в виде коричневого твердого вещества (291 мг, 94% выход). MS (ES+) 208,1.

Получение N-19: 5-(дифторметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 5-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

1-метилпиперазин (2,109 г, 21,06 ммоль) в DCM (62,50 мл) добавляли к раствору 3-бром-4-хлор-5-нитро-пиридина (5000 мг, 21,06 ммоль) и DIPEA (3,266 г, 4,402 мл, 25,27 ммоль) в DCM (62,50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и DCM. Объединенный органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме. Оранжевое твердое вещество суспендировали в уксусной кислоте (60,00 мл), прежде чем добавили железо (7059 г, 126,4 ммоль). Смесь нагревали при 50°С и перемешивали в течение 15 минут. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и DCM:EtOAc (4:1) (400 мл) добавляли к реакции. Полученную коричневую суспензию фильтровали с использованием картриджа с целитом (25 г), промывали дополнительной DCM:MeOH (4:1) (200 мл). Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме, получая красную/коричневую смолу, которую очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Rf companion, 80 г картридж), элюируя DCM-DCM:MeOH:NE3 (90:10:1) градиент от 100-0 до 20:80. Фракции, содержащие чистый продукт, собирали и концентрировали в вакууме с получением 5-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина в виде вязкого, прозрачного светло-желтого масла, которое затвердевает при отстаивании. MS (ES+) 273,1.

Стадия 2: 1-(3-бром-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-ил)-4-метилпиперазин

5-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин (3000 мг, 11,06 ммоль), гексан-2,5-дион (6,312 г, 6,487 мл, 55,30 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл), нагревали при 70°С в течение ночи.

Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме, получая масло, которое очищали путем фильтрации на силикагеле, получая 1-(3-бром-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-ил)-4-метилпиперазин в виде не совсем белого твердого вещества. MS (ES+) 351,1.

Стадия 3: 5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинальдегид

Раствор 1-[3-бром-5-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-пиридил]-4-метилпиперазина (1250 мг, 3,579 ммоль) в THF (35,79 мл) охлаждали до -78°С и добавляли по каплям t-BuLi (2,105 мл 1,7 М, 3,579 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С до добавления по каплям DMF (261,6 мг, 277,1 мкл, 3,579 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при -78°С. Реакцию гасили МеОН (5 мл) и давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл и 50 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и выпаривали с получением оранжевого масла. Очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc до EtOAc:MeOH 20%), получая 5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинальдегид в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества. MS (ES+) 299,2.

Стадия 4: 1-(3-(дифторметил)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-ил)-4-метилпиперазин

К раствору 5-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил) пиридин-3-карбальдегида (100 мг, 0,3351 ммоль) в метиленхлориде (335,1 мкл) при комнатнеой температуре добавляли 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-{4}-сульфанил)этанамин (370,8 мг, 1,676 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. При комнатной температуре реакцию гасили водой (2 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (2×5 мл), получая 1-(3-(дифторметил)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-

ил)пиридин-4-ил)-4-метилпиперазин в виде желтого масла. MS (ES+) 321,2.

Стадия 5: 5-(дифторметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Раствор 1-[3-(дифторметил)-5-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-пиридил]-4-метил-пиперазина (80 мг, 0,2497 ммоль) и NH₂OH (165,0 мг, 4,994 ммоль) в смеси триэтиламина (101,1 мг, 139,3 мкл, 0,9988 ммоль), этанола (1 мл) и H₂O (0,25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем загрузки непосредственно на картридж SCX-2 и элюировали МеОН, затем NH₃/МеОН. Основную фракцию концентрировали в вакууме с получением 5-(дифторметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES+) 243,1.

Получение N-20: (S)-5-фтор-4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: (S)-1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин

MsCl (393,3 мг, 265,7 мкл, 3,433 ммоль) добавляли к раствору (3R)-тетрагидрофуран-3-ола (275 мг, 3,121 ммоль) и Et₃N (379,0 мг, 522,0 мкл, 3,745 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл) и DCM (5 мл) и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали DCM (2×5 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1х5 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в н-BuOH (5 мл) и добавляли 1-(3-хлор-5-фтор-4-пиридил)пиперазин

(1,010 г, 4,682 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 118°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка 24 г, 0-100% EtOAc/петролейный эфир). Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме с получением (S)-1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазина в виде не совсем белого твердого вещества. MS (ES+) 288,1.

Стадия 2: (S)-5-фтор-4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин

Предварительный каталитический нейтрализатор BrettPhos (4,183 мг, 0,005250 ммоль) и BrettPhos (2,818 мг, 0,005250 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (153,7 мг, 1,312 ммоль), трет-бутоксида натрия (128,7 мг, 1,339 ммоль) и 1-(3-хлор-5-фтор-4-пиридил)-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазина (75 мг, 0,2625 ммоль) в толуоле (1,500 мл) и полученную смесь герметизировали (реакция в микроволновой трубке) и помещали в предварительно нагретый блок "drysyn" при 100°С и нагревали в течение 6 часов. Добавляли дополнительное количество предварительного каталитического нейтрализатора BrettPhos (4,183 мг, 0,005250 ммоль) и BrettPhos (2,818 мг, 0,005250 ммоль) и реакционную смесь вновь герметизировали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением насыщенного водного NH₄Cl и затем фильтровали через слой целита, промывая этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (2×5 мл) и объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла (102 мг). Остаток растворяли в DCM (2 мл) и добавляли TFA (299,3 мг, 202,2 мкл, 2,625 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме и пропускали через картридж SCX, элюируя продукт 2М аммиака в метаноле. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% MeOH/DCM, колонка 4 г. Фракции продукта объединяли и концентрировали в

вакууме с получением продукта в виде бесцветного масла. MS (ES+) 267,2.

Получение N-21: N2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2,5-диамин

Стадия 1: 1-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)-4-метилпиперазин

1-метилпиперазин (119,3 мг, 132,6 мкл, 1,191 ммоль) в THF (1,5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 2,4-дихлор-5-нитро-пиридина (200 мг, 1,036 ммоль) и DIPEA (160,6 мг, 216,4 мкл, 1,243 ммоль) в THF (3,000 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и NaHCO₃ (насыщенный водный раствор). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(2-хлор-5-нитро-4-пиридил)-4-метил-пиперазина. (100%) MS (ES+) 257,1.

Стадия 2: N-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитро-пиридин-2-амин

1-(2-хлор-5-нитро-4-пиридил)-4-метилпиперазин (265,9 мг, 1,036 ммоль) и метиламин 2 М в THF (2,590 мл 2 М, 5,180 ммоль) нагревали в течение ночи в герметизированной трубке при при 60°С. Смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Companion 12 г), элюируя 0,5-15% MeOH:DCM, с выходом N-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитро-пиридин-2-амина (243 мг, 93%). MS (ES+) 252,1.

Стадия: 3: N2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2,5-диамин

N-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитро-пиридин-2-амин (243 мг, 0,9670 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и Pd на С, wet, Degussa (50 мг, 0,4698 ммоль) добавляли. Реакционную смесь откачивали и наполняли водородом за три раза и оставляли

перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением N2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2,5-диамина (173 мг, 81%). MS (ES+) 222,1.

Получение N-22: 5-фтор-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ол

К раствору 3-хлор-5-фтор-4-йодо-пиридина (1 г, 3,885 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли DIPEA (753,1 мг, 1,015 мл, 5,828 ммоль) и пиперидин-4-ол (589,4 мг, 5,828 ммоль) и смесь нагревали при 120°С в течение 4 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), дважды промывали водой (20 мл) и солевым раствором. Органический слой сушили MgSO₄ и концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием DCM, а затем 2% MeOH/DCM в качестве элюента, получая 1-(3-хлор-5-фтор-4-пиридил)пиперидин-4-ол. MS (ES+) 231,0.

Стадия 2: S-(1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)этантиоат

Изопропил (NE)-N-изопропоксикарбонилиминокарбамат (723,1 мг, 3,576 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-(3-хлор-5-фтор-4-пиридил)пиперидин-4-ола (750 мг, 3,251 ммоль) и трифенилфосфина (937,9 мг, 828,5 мкл, 3,576 ммоль) в THF при -20°С. После перемешивания в течение 15 минут, добавляли этантионовую S-кислоту (272,2 мг, 255,6 мкл, 3,576 ммоль), смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 30 минут. Затем смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), дважды промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым

раствором. Органический слой сушили MgSO₄ и концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 5/95 эфир/петролейный эфир, чтобы элюировать побочные продукты, а затем 10/90 эфир/петролейный эфир. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая S-(1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)этантиоат в виде зеленого твердого вещества. MS (ES+) 289,0.

Стадия 3: 1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-сульфонилхлорид

К смеси HCl (1,038 мл 2 М, 2,077 ммоль) и MeCN (8 мл) добавляли NCS (693,4 мг, 5,193 ммоль) и смесь охлаждали до 10°С и перемешивали, пока большая часть NCS (693,4 мг, 5,193 ммоль) не растворится. Раствор S-[1-(3-хлор-5-фтор-4-пиридил)-4-пиперидил]этантиоата (500 мг, 1,731 ммоль) в MeCN (8 мл) добавляли по каплям. Раствор перемешивали в течение 30 минут при 10°С, разбавляли эфиром и промывали разбавленным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме, получая 1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-сульфонилхлорид в виде желтого твердого вещества. MS (ES+) 313,0.

Стадия 4: 1-((1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)сульфонил)-4-метилпиперазин

К раствору 1-(3-хлор-5-фтор-4-пиридил)пиперидин-4-сульфонилхлорида (400 мг, 1,277 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TEA (129,2 мг, 178,0 мкл, 1,277 ммоль), затем 1-метилпиперазин (255,8 мг, 2,554 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), дважды промывали водой (20 мл) и солевым раствором. Органический слой сушили MgSO₄ и концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 5/95 метанол/DCM. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 1-((1-(3-хлор-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)сульфонил)-4-метилпиперазин в виде зеленого твердого вещества. MS (ES+) 377,1.

Стадия 5: 5-фтор-4-(4-((4-метилпиперазин-1-

ил)сульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин

Трет-бутил карбамат (211,3 мг, 1,804 ммоль), трет-бутоксид натрия (173,4 мг, 1,804 ммоль), предварительный каталитический нейтрализатор BrettPhos (143,7 мг, 0,1804 ммоль) и BrettPhos (96,83 мг, 0,1804 ммоль) дегазировали циклами вакуум/азот (×5). Раствор 1-[[1-(3-хлор-5-фтор-4-пиридил)-4-пиперидил]сульфонил]-4-метил-пиперазин (340 мг, 0,9022 ммоль) в сухом толуоле (9,884 мл) добавляли и полученную смесь нагревают до 80°С. Через 5 минут при 80°С реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенные органические сушили MgSO₄ и концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества. Желтое твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 1% MeOH/DCM для элюирования побочных продуктов, а затем 5-10% MeOH/DCM для элюирования продукта. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая светло-желтое твердое вещество. Его растворяли в DCM (10 мл) с последующим добавлением трифторуксусной кислоты (1,029 г, 695,3 мкл, 9,022 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением 5-фтор-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амина в виде светло-оранжевого твердого вещества. MS (ES+) 358,1.

Следующие амины были получены в соответствии со способами, аналогичными, описанным в Получении N-22

4-(4-(азетидин-1-илсульфонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-амин:

;

4-(4-(морфолиносульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-(азетидин-1-илсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-илсульфонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-амин:

;

4-(4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-илсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

;

4-(4-(оксетан-3-илсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

; и

4-(4-((2-метоксиэтил)сульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин:

.

Получение N-23: 1-((1-(3-амино-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)-4-метилпиперазин-2-он

Стадия 1: трет-бутил 4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Метансульфонилхлорид (186,3 мг, 125,9 мкл, 1,626 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (350 мг, 1,626 ммоль) и DIPEA (222,8 мг, 300,3 мкл, 1,724 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 16 часов, затем обрабатывали водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали DCM (×3).

Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (505 мг, выход >100%), который использовали непосредственно при условии 100% выхода и чистоты. MS (ES+ - t-Bu) 238,0.

Стадия 2: трет-бутил 4-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

60% Дисперсию гидрида натрия (84,55 мг, 2,114 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-метилпиперазин-2-она (241,3 мг, 2,114 ммоль) в DMF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Трет-бутил 4-(метилсульфонилоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (477 мг, 1,626 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 92 часов, затем при 50°С в течение еще 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили добавлением воды и смесь экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (×3), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ISCO Companion, 40 г колонка, элюируя 0-10% MeOH/DCM, загружали в DCM), получая трет-бутил 4-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат в виде бесцветного масла (99 мг, 20% выход). MS (ES+) 312,2.

Стадия 3: 4-метил-1-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-2-он

TFA (1 мл, 12,98 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[(4-метил-2-оксо-пиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (98 мг, 0,3147 ммоль) в DCM (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с DCM (×2) и простым эфиром (×2). Остаток пропускали через 5 г картридж SCX-2 и промывали смесью MeOH/DCM. Продукт элюировали путем промывки картриджа 2М NH₃ в смеси MeOH/DCM. Растворитель удаляли в вакууме, получая 4-метил-1-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-2-он в виде бесцветного масла (65 мг, выход 98%). MS (ES+) 212,0.

Стадия 4: трет-бутил 4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

После этого проводили Получение N-13. MS (ES+) 322,1.

Получение N-24: 4-(4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: трет-бутил 4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь 3,3-дифторпирролидина (соляная кислота (1)) (965 мг, 6,722 ммоль), трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (1,720 г, 8,066 ммоль), DIPEA (955,6 мг, 1,288 мл, 7,394 ммоль) и измельченный 4А MS (965 мг,) в DCE (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. NaBH(OAc)₃ (ион натрия (1)) (2,848 г, 13,44 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение дополнительных 16 часов. Смесь фильтровали через целит (промывка DCM) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ISCO Companion, 80 г колонка, элюируя 0-10% MeOH/DCM, нагружали в DCM), получая трет-бутил 4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат в виде бесцветного масла, которое снимали непосредственно при условии выход и чистота 100%. MS (ES+) 305,1.

Стадия 2: 4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиперидин

TFA (766,5 мг, 517,9 мкл, 6,722 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (2,046 г, 6,722 ммоль) в DCM (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. Растворитель удаляли в вакууме и

Остаток подвергали азеотропной перегонке с DCM (×2) и простым эфиром (×2). Остаток пропускали через картридж 50 г SCX-2 и промывали смесью MeOH/DCM. Продукт элюировали путем промывки картриджа 2 М NH₃ в смеси MeOH/DCM. Растворитель удаляли в вакууме, получая 4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиперидин в виде бледно-желтого твердого вещества (1,15 г, 84% выход после 2 Стадий). MS (ES+) 205,1.

Стадия 3: 4-(4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин

После этого проводили Получение N-1. MS (ES+) 297,2.

Получение N-25: 4-(4-метил-4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: трет-бутил 1-тиа-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат

К смеси трет-бутил 1-окса-3-азаспиро[2.5]октан-8-карбоксилата (1 г, 4,689 ммоль) и тиомочевины (356,9 мг, 4,689 ммоль) добавляли воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь распределяли между DCM и водой, органический экстракт промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали, получая 1-тиа-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало при отстаивании. (910 мг, 84%). MS (ES+ - t-Bu) 173,9.

Стадия 2: трет-бутил 4-меркапто-4-метилпиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил 1-тиа-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (430 мг, 1,875 ммоль) в THF (5 мл) добавляли LiAlH₄ (ион лития (1)) (0,9375 мл 2 М, 1,875 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили путем осторожного добавления по каплям воды (2 мл),

перемешивали в течение 10 мин до того, как реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали, получая трет-бутил 4-метил-4-сульфанилпиперидин-1-карбоксилат в виде бесцветного масла. (380 мг, 87%). MS (ES-) 231,0.

Стадия 3: трет-бутил 4-метил-4-(метилтио)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил 4-метил-4-сульфанилпиперидин-1-карбоксилата (380 мг, 1,642 ммоль) в THF (5 мл), охлажденному до -78°С добавляли LiHMDS (1,724 мл 1 М, 1,724 ммоль) и раствор перемешивали в течение 10 минут, прежде чем добавляли MeI (256,3 мг, 0,1124 мл, 1,806 ммоль) и раствор оставляли нагреваться до 0°С в течение приблизительно 1 часа. Затем реакционную смесь гасили, осторожно добавляя насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали в EtOAc. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали, получая желтое масло (390 мг, 96%).

Стадия 4: трет-бутил 4-метил-4-(метилсульфонил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил 4-метил-4-метилсульфанил-пиперидин-1-карбоксилата (380 мг, 1,549 ммоль) в DCM (15 мл) охлаждали до 0°С и 3-хлорпероксибензойную кислоту (867,8 мг, 3,872 ммоль) добавляли порциями в течение приблизительно 10 минут. Раствор перемешивали в течение 30 минут, а затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (4 мл) и насыщенным тиосульфатом натрия (4 мл) и энергично перемешивали в течение 5 минут. Слой DCM удаляли и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором карбоната натрия и солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали, получая трет-бутил 4-метил-4-(метилсульфонил)пиперидин-1-карбоксилат в виде плотного масла, которое затвердевало при отстаивании (450 мг, 100%).

Стадия 5: 4-метил-4-(метилсульфонил)пиперидин

К раствору трет-бутил 4-метил-4-метилсульфонилпиперидин-1-карбоксилата (430 мг, 1,550 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (3 мл, 38,94 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и подвергали азеотропной перегонке дважды с DCM, получая 4-метил-4-(метилсульфонил)пиперидин в виде плотного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES+) 178,0.

Стадия 6: 4-(4-метил-4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин

После этого проводили Получение N-1. MS (ES+) 270,1.

Получение N-26: 8-(3-аминопиридин-4-ил)-2-изопропилоктагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-1-он

Стадия 1: 2-изопропил-8-(3-нитропиридин-4-ил)октагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-1-он

NaH (15,87 мг, 0,3967 ммоль), затем 2-йодопропан (73,56 мг, 43,19 мкл, 0,4327 ммоль) добавляли к раствору 2-(3-нитро-4-пиридил)-3,4,6,7,8,9а-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-9-она (100 мг, 0,3606 ммоль) (получают в соответствии со способом, сходным со Стадией 1 Получения N-1) в THF (5 мл) под N₂. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 часов, затем распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором бикарбоната. Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES+) 320,1.

Стадия 2: 8-(3-аминопиридин-4-ил)-2-изопропилоктагидро-1Н-

пиразино[1,2-а]пиразин-1-он.

После этого проводили стадию 2 Получения N-1. MS (ES+) 290,2

Получение N-27: (S)-5-(3-аминопиридин-4-ил)гексагидро-2Н-изотиазоло[2,3-а]пиразин 1,1-диоксид

Стадия 1: (S)-трет-бутил 4-(метилсульфонил)-3-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил (3S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (2,5 г, 11,56 ммоль) в DCM (16,25 мл) при 0°С под атмосферой азота добавляли TEA (1,872 г, 2,579 мл, 18,50 ммоль) и затем по каплям MsCl (2,913 г, 1,968 мл, 25,43 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в этих условиях в течение 18 часов. Суспензию распределили между DCM (2×50 мл) и водой (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме, получая масло бледно-медового цвета (4,9 г). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на ISCO Companion (ELSD), элюируя DCM (А) : Метанол (В) (0-10% (В), 80 г, 16,0 CV, 60 мл/мин), получая смесь продуктов (2,3 г). Этот маслянистый остаток снова очищали колоночной хроматографией на ISCO Companion (ELSD), элюируя DCM (А) : Этилацетат (В) (0-50% (В), 40 г, 25,0 CV, 40 мл/мин), получая (S)-трет-бутил 4-(метилсульфонил)-3-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперазин-1-карбоксилат в виде бесцветного масла (1,58 г, 37%). MS (ES+) 317,0.

Стадия 2: (S)-трет-бутил тетрагидро-2Н-изотиазоло[2,3-а]пиразин-5(3Н)-карбоксилат 1,1-диоксид

К раствору трет-бутил (3S)-4-метилсульфонил-3-(метилсульфонилоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,342 ммоль) в безводном THF (10 мл) при -78°С по каплям добавляли LiHMDS (1 М в THF) (1,476 мл 1,0 М, 1,476 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и давали медленно дойти до температуры окружающей среды в течение 90 минут и перемешивали в этих условиях в течение 18 часов. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и к этому по каплям добавляли LiHMDS (1 М в THF) (1,476

мл 1,0 М, 1,476 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и давали медленно дойти до температуры окружающей среды в течение 90 минут и перемешивали в этих условиях в течение еще 2 часов. Реакцию гасили водой (5 мл) и распределяли между водой и этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме, получая оранжевое масло (490 мг). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на ISCO Companion (ELSD), элюируя петролейный эфир (А) : этилацетат (В) (0-40% (В), 12 г, 21,0 мин, 30 мл/мин), получая (S)-трет-бутил тетрагидро-2Н-изотиазоло[2,3-а]пиразин-5(3Н)-карбоксилат 1,1-диоксид в виде твердого вещества бледно кремового цвета (361 мг, 97%). MS (ES+ - t-Bu) 221,0

Стадия 3: (S)-гексагидро-2Н-изотиазоло[2,3-а]пиразин 1,1-диоксид

К раствору трет-бутил (3aS)-1,1-диоксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидроизотиазоло[2,3-а]пиразин-5-карбоксилата (360 мг, 1,303 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли TFA (1,25 мл, 16,22 ммоль) по каплям и реакционную смесь перемешивали и медленно нагревали до температуры окружающей среды в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток адсорбировали на предварительно смоченном (метанол/DCM (1:1), 10 мл) картридже SCX-2 (10 г) и продували DCM/метанолом (1:1, 50 мл) и затем основные компоненты элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле (50 мл). Основной элюент упаривали досуха с получением (S)-гексагидро-2Н-изотиазоло[2,3-а]пиразин 1,1-диоксида в виде бесцветного масла (192 мг, 84%).

Стадия 4: (S)-5-(3-аминопиридин-4-ил)гексагидро-2Н-изотиазоло [2,3-а]пиразин 1,1-диоксид

После этого проводили Получение N-1. MS (ES+) 269,1

Получение N-28: 4-(3-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 3-бром-4-изотиоцианатпиридин

3-бромпиридин-4-амин (5 г, 28,90 ммоль) суспендировали в сухом толуоле (100 мл) и охлаждали на бане со льдом. Раствор тиофосгена (6,646 г, 4,407 мл, 57,80 ммоль) в сухом толуоле (100 мл) по каплям добавляли в течение 25 минут. Полученную оранжевую/красную суспензию перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Красную суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением темно-коричневого/красного твердого вещества. Этот материал подвергали распределению между насыщенным NaHCO₃ и DCM. Водный слой экстрагировали дополнительно DCM (3×50 мл) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением темно-красного твердого вещества/смолы. Это вещество суспендировали в смеси MeOH/DCM, адсорбировали на силикагеле при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (75% EtOAc в гексанах, ~300 мл силикагеля), получая 3-бром-4-изотиоцианатопиридин в виде красного масла, которое затвердевало при отстаивании (3,513 г, выход 57%). MS (ES+) 216,9.

Стадия 2: 2-ацетил-N-(3-бромпиридин-4-ил)гидразинкарботиоамид

3-бром-4-изотиоцианат-пиридин (1 г, 4,650 ммоль) и ацетилгидразин (344,5 мг, 4,650 ммоль) растворяли в сухом 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали при 80°С в течение 0,75 часов. Оранжевую суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Вязкую суспензию разбавляли эфиром и твердое вещество собирали путем фильтрованием и промывали эфиром (3×5 мл), получая 2-ацетил-N-(3-бромпиридин-4-ил)гидразинкарботиоамид в виде оранжево-розового твердого вещества (1,2187 г, 91% выход). MS (ES-) 288,9.

Стадия 3: 4-(3-бромпиридин-4-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиол

2-ацетил-N-(3-бромпиридин-4-ил)гидразинкарботиоамид (200 мг, 0,6917 ммоль) растворяли в гидрокарбонате натрия (4 мл) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов и при 100°С в течение 5

часов. Затем реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 48 часов, прежде чем смесь тщательно нейтрализовали разбавленной HCl и распределяли между 10% МеОН в DCM. Водный слой экстрагировали дополнительным 10% МеОН в DCM (3×10 мл) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(3-бромпиридин-4-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола в виде оранжевого твердого вещества (152,6 мг). MS (ES+) 272,9.

Стадия 4: 3-бром-4-(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин

4-(3-бром-4-пиридил)-5-метил-1,2,4-триазол-3-тиол (145 мг, 0,5348 ммоль) суспендировали в сухом DCM (4 мл) и охлаждали на бане со льдом. Раствор перекиси водорода (133,5 мкл 30% масс./об., 1,177 ммоль) в АсОН (1,5 мл) медленно добавляли по каплям и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и гасили медленным добавлением 2 М NaOH и разделяли с помощью ДХМ. Водный слой экстрагировали дополнительным DCM (3×10 мл) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтой смолы/твердого вещества (112,5 мг). Этот материал снова растворяли в MeOH/DCM, адсорбировали на силикагеле при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (7,5% МеОН в DCM, ~75 мл силикагеля), получая 3-бром-4-(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин в виде твердого вещества кремового цвета (82,3 мг, выход 64%). MS (ES+) 240,9.

Стадия 5: 4-(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-3-амин

Был использован способ, аналогичный Стадии 3a в Получении N-14.

Получение N-29: 5-метил-4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 3-бром-4-гидразинил-5-нитропиридин

Раствор 3-бром-4-хлор-5-нитропиридина (500 мг, 2,106 ммоль), гидразин гидрата (158,1 мг, 153,6 мкл, 3,159 ммоль) в этаноле (5,000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Ярко-желтый осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили в вакууме, получая 3-бром-4-гидразинил-5-нитропиридин (390 мг, 79,5%). MS (ES-) 232,8.

Стадия 2: 3-бром-4-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5-нитропиридин

2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетальдегид (320 мг, 2,459 ммоль) и (3-бром-5-нитро-4-пиридил)гидразин (286,4 мг, 1,229 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в этаноле (2,864 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между DCM и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенный органический экстракт сушат над MgSO₄ и концентрировали в вакууме, получая 3-бром-4-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5-нитропиридин в виде желтого масла. (200 мг, 85%). MS (ES+) 284,9.

Стадия 3: 3-метил-4-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5-нитропиридин

В высушенную в печи колбу под азотом добавили 3-бром-4-(5-метилпиразол-1-ил)-5-нитро-пиридин (200 мг, 0,6005 ммоль), Pd₂dba₃ (8,249 мг, 0,009008 ммоль) и X-Phos (8,590 мг, 0,01802 ммоль). Добавили безводный THF (1,700 мл), затем 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан; триметилалюминий (153 мг, 0,6005 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды, прежде чем ее гасили добавлением воды. Смесь экстрагировали EtOAc (×3) и объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме, с получением смеси 3/1 3-метил-4-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5-нитропиридина и 4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)-3-нитропиридина, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. (140 мг продукта выделяли в виде смеси). MS (ES+) 219,0.

Стадия 4: 5-метил-4-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

Восстановление проводили согласно Стадии 2 Получения N-1. MS (ES+) 189,0.

Получение N-30: 5-фтор-4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-амин

Стадия 1: 3-бром-5-фтор-4-гидразинилпиридин

3-бром-4-хлор-5-фтор-пиридин (500 мг, 2,376 ммоль), гидразин (761,4 мг, 745,7 мкл, 23,76 ммоль), Na₂CO₃ (503,7 мг, 4,752 ммоль) в циклогексаноле нагревали при 100С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и наносили на колонку SCX, промывали смесями DCM МеОН и элюировали 2 М раствора NH₃ в МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме и смесь 3/1 3-бром-5-фтор-4-гидразинилпиридина и 3-бром-4-хлор-5-гидразинилпиридина использовали на следующей стадия без дополнительной очистки. MS (ES+) 205,9.

Стадия 2: 3-бром-5-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин

Ацетамид (136,7 мг, 2,315 ммоль), 1,1-диметокси-N,N-диметил-метанамин (382,0 мг, 425,9 мкл, 3,206 ммоль), в диоксане нагревали при 45-50°С под 150 мм рт.ст. в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли (3-бром-5-фтор-4-пиридил)гидразин (367 мг, 1,781 ммоль) и диоксан-уксусную кислоту (1/1) и смесь нагревали в течение 1 часа при 130°С, затем при 160°С в течение 2 часов. При КТ, остаток нагружали на колонку SCX, промывали смесью MeOH/DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый 3-бром-5-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин в виде темного масла. MS (ES+) 257,0.

Стадия 3: 5-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-амин

Реакцию аминирования проводили в соответствии с процедурой, аналогичной, как на Стадии 3 Получения N-14. MS (ES+) 194,0.

Получение N-31: трет-бутил пиперидин-4-карбоксилат

Стадия 1: O1-бензил O4-трет-бутил пиперидин-1,4-дикарбоксилат 21

В 5 л фланец-колбу загружали 1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-карбоновую кислоту 20 (200 г, 759,6 ммоль) в DCM (500,0 мл) с последующим дополнением DCM (2,000 л), т-бутанолом (140,8 г, 181,7 мл, 1,899 моль) и DMAP (46,40 г, 379,8 ммоль). Смесь охлаждали на бане лед/соль/вода (внутренняя -3,4°С). 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амин (соляная кислота (1)) (145,6 г, 759,6 ммоль) добавляли порциями в течение 15 минут, с помощью капельной воронки ополаскивали DCM (500,0 мл). Смесь перемешивали на бане со льдом в течение приблизительно 2 часов. Баню со льдом затем удаляли (внутренняя 3°С) и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь промывали 5% лимонной кислотой (2×500 мл), затем насыщенным NaHCO₃ (500 мл), водой (500 мл), и органические вещества сушили над MgSO₄, который затем фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт 21 в виде вязкого светло-желтого масла, которое оказалось в виде белого твердого вещества при отстаивании. (246,1 г, 101%). ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,40-7,31 (м, 5Н), 5,08 (с, 2Н), 3,90 (дт, 2Н), 2,93 (ушир. с, 2Н), 2,43 (тт, 1Н), 1,80-1,76 (м, 2Н) и 1,45-1,37 (м, 11Н).

Стадия 2: трет-бутил пиперидин-4-карбоксилат 22

В 3 литровую флорентийскую бутыль под азотом загужали Pd на С, wet, Degussa (10% Pd, 50% вода) (8,120 г, 76,30 ммоль), затем EtOAc (1,706 л). Смесь дегазировали с помощью циклов N₂/вакуум (3×), затем добавляли раствор O1-бензил O4-трет-бутил пиперидин-1,4-дикарбоксилат 21 (243,7 г, 763,0 ммоль) в EtOAc (243,7 мл). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи.

Заполняли водородом и смесь перемешивали еще в течение 3,5 часов. Добавляли метанол (60 мл), чтобы помочь растворению осадка, затем фильтровали через целит, промывали с метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого масла с незначительной суспензией белого твердого вещества, 138,6 г. Твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали минимальным EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого масла (129 г, 91%). ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 2,88 (дт, 2Н), 2,44 (тд, 2Н), 2,23 (тт, 1Н), 1,69-1,64 (м, 2Н) и 1,41-1,33 (м, 11Н).

Получение N-32: 1-(оксетан-3-ил)пиперазин

Стадия 1: бензил 4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат 24

Бензил пиперазин-1-карбоксилат 23 (27,3 мл, 142,2 ммоль) растворяли в сухом THF (313,1 мл) и добавляли оксетан-3-он (12,29 г, 10,93 мл, 170,6 ммоль). Полученный раствор охлаждали на бане со льдом. NaBH(OAc)₃ (59,99 г, 284,4 ммоль) добавляли порциями в течение 30 минут, добавляли приблизительно четверть. Смесь удаляли из бани со льдом, давали нагреться до комнатной температуры, затем продолжали добавление NaBH(OAc)₃ порциями в течение 30 минут. При полном добавлении, наблюдали экзотермический эффект от 22°С медленно до 32°С, смесь затем охлаждали на бане со льдом до тех пор, пока внутренняя температура не достигла 22°С. Баню со льдом удаляли и внутренняя температура реакционной смеси была стабильной на уровне 22°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Полученную белую суспензию гасили добавлением 2М раствора карбоната натрия (около 150 мл) (pH=8) и концентрировали при пониженном давлении для удаления THF. Продукт затем

экстрагировали EtOAc (3×250 мл). Органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт 24 в виде белого твердого вещества (32,7 г 83% выход). ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,39-7,30 (м, 5Н), 5,07 (с, 2Н), 4,52 (т, 2Н), 4,42 (т, 2Н), 3,43-3,39 (м, 5Н) и 2,22 (т, 4Н). MS (ES+) 276,8.

Стадия 2: 1-(оксетан-3-ил)пиперазин 25

В 1 л флорентийскую бутыль добавляли Pd(OH)₂ (1,661 г, 2,366 ммоль) по азотом. Добавляли МеОН (130,8 мл) и EtOAc (261,6 мл) и смесь дегазировали циклами вакуум/азот (3×). Затем добавляли бензил 4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат 24 (32,7 т, 118,3 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение выходных. Смесь фильтровали через слой целита, промывали этилацетатом, затем метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая продукт 25 в виде оранжевого масла 1 (8,1 г, количественный выход). ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 4,51 (т, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 3,36-3,30 (скрытый сигнал, 1Н), 2,69 (т, 4Н) и 2,14 (ушир. с, 4Н).

Следующие соединения были успешно получены с использованием способа, аналогичного Примеру 1 или Примерам 3a-3e:

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-4);

2-амино-N-(5-циклопропил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-5);

2-амино-N-(5-хлор-4-(8-метилгексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6H)-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-6);

N-(4-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-7);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(2-(метиламино)этил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-8);

2-амино-N-(4-(4-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-9);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-10);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-11);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-12);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-13);

2-амино-6-хлор-N-(5-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-14);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-15);

2-амино-6-фтор-N-(5-метил-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-16);

2-амино-N-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-17);

N-(4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-18);

(R,S)-2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(тетрагидрофуран-3-

ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-19);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-20);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-21);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-22);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(4-(2-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-23);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(4-(2-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-24);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(3-метилоксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-25);

N-(4-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-26);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-27);

2-амино-6-фтор-N-(4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-З3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-28);

N-(4-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-29);

2-амино-6-фтор-N-(4-(2-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-30);

2-амино-6-фтор-N-(4-(5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[4.1.0]гептан-2-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-31);

2-амино-N-(5-циклопропил-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-32);

2-амино-N-(4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло [1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-33);

2-амино-N-(4-(4-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-34);

2-амино-6-хлор-N-(4-((3S,4S)-4-(диметиламино)-3-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-35);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-((диметиламино)метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-36);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-37);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-39);

2-амино-6-хлор-N-(4-(3-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-40);

2-амино-6-хлор-N-(5-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-41);

2-амино-6-хлор-N-(4-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-42);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-43);

2-амино-6-хлор-N-(4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-44);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид

(Соединение I-N-45);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-((диметиламино)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-46);

2-амино-6-хлор-N-(4-(3-(метоксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-47);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-48);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(2-(диметиламино)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-49);

2-амино-N-(6-амино-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-50);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-51);

2-амино-6-хлор-N-(6-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-52);

2-амино-6-хлор-N-(4-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-53);

2-амино-6-хлор-N-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-54);

2-амино-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-55);

N-(4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-56);

2-амино-6-хлор-N-(5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-57);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид

(Соединение I-N-58);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-59);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-60);

2-амино-6-хлор-N-(4-(8-метилгексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-61);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(3-метилоксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-62);

2-амино-6-хлор-N-(4-(3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-63);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-64);

(R)-2-амино-6-хлор-N-(4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-65);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-66);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-67);

2-амино-6-хлор-N-(4-(1-оксидотиоморфолино)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-68);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-69);

2-амино-6-хлор-N-(4-(3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-70);

(S)-2-амино-6-хлор-N-(4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-71);

2-амино-6-хлор-N-(4-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-72);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-73);

метил-1-(3-(2-амино-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат (Соединение I-N-74);

2-амино-6-хлор-N-(4-(5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-75);

2-амино-6-(2-цианопропан-2-ил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-76);

2-амино-6-(цианометил)-N-(4-(пирролидин-1-ил)пиридин-З3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-77);

2-амино-6-(1-цианоэтил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-78);

2-амино-N-(4-(азепан-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(цианометил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-79);

2-амино-6-(цианометил)-N-(5-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-80);

2-амино-6-(цианометил)-N-(4-морфолинопиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-81);

2-амино-6-(цианометил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-82);

2-амино-6-(цианометил)-N-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-83);

2-амино-6-(цианометил)-N-(4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-84);

2-амино-N-(5-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-85);

2-амино-N-(5-(дифторметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-111)

2-амино-6-фтор-N-(4-(5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[4.1.0]гептан-2-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-112);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(8-метилгексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-114);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(4-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-115);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(4-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-116);

2-амино-6-хлор-N-(5-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-117);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-125);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-127);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(хинуклидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-130);

2-амино-6-фтор-N-(4-(1-метил-9-окса-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-133);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-135);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-оксогексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-136);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-137);

2-амино-6-(2-цианопропан-2-ил)-N-(5-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-138);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-139);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-140);

2-амино-6-фтор-N-(4-морфолинопиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-141);

2-амино-6-(2-цианопропан-2-ил)-N-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-142);

2-амино-6-(1-цианоэтил)-N-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-143);

2-амино-6-(1-цианоэтил)-N-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-144);

2-амино-6-(2-цианопропан-2-ил)-N-(5-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-145);

2-амино-N-(4-(4-(N,N-диметилсульфамоил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-146);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-147);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)сульфамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-148);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-149);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-150);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-151);

2-амино-6-фтор-N-(4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-152);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(морфолиносульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-155);

2-амино-6-фтор-N-(4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-161);

2-амино-6-фтор-N-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-162);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-163);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-165);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-166);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-167);

2-амино-N-(4-(4-(азетидин-1-илсульфонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-169);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(морфолиносульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-170);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-171);

2-амино-6-(1-цианоциклопропил)-N-(5-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-180);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-182);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-183);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-184);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-186);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-187);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-189);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид

(Соединение I-N-190);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-191);

2-амино-6-(1-цианоциклопропил)-N-(5-фтор-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-192);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-193);

N-(4-(4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-илсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-196);

2-амино-N-(4-(4-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-197);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(оксетан-3-илсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-200);

2-амино-N-(4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-202);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-((2-метоксиэтил)сульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-208);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-209);

2-амино-N-(4-(1,1-диоксидотиоморфолино)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-210);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-212);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-213);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-215);

2-амино-6-фтор-N-(4-(3-метил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-216);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(4-(6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-217);

2-амино-N-(4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-218);

2-амино-6-фтор-N-(4-(2-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-219);

2-амино-N-(4-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-220);

2-амино-6-фтор-N-(4-(3-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-221);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-222);

2-амино-6-фтор-N-(4-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-223);

2-амино-6-фтор-N-(4-((3aR,7aR)-2-метил-3-оксогексагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-224);

2-амино-6-фтор-N-(4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-225);

N-(4-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридин-3-ил)-2-

амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-226);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(3-метил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-229);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-230);

2-амино-6-фтор-N-(4-(2-метил-3-оксо-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-231);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-232);

2-амино-6-фтор-N-(4-(8-метил-9-оксогексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-233);

4-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)пиридин-4-ил)-N,N-диметилморфолин-2-карбоксамид (Соединение I-N-234);

2-амино-6-фтор-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-235);

2-амино-6-фтор-N-(4-(2-метил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-236);

2-амино-6-фтор-N-(4-(3-оксотетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-7(3Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-238);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-239);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(8-метил-9-оксогексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-240);

N-(4-(4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-241);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-242);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-метил-4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-243);

2-амино-6-фтор-N-(4-(6-оксогексагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2(6Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-244);

2-амино-6-фтор-N-(4-(8-изопропил-9-оксогексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-245);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-246);

(S)-2-амино-N-(4-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-изотиазоло[2,3-а]пиразин-5(3Н)-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-247);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(3-оксотетрагидро-1H-оксазоло[3,4-а]пиразин-7(3Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-248);

2-амино-N-(4-(1,1-диоксидотиоморфолино)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-250);

2-амино-N-(4-(2,2-диметил-1,1-диоксидотиоморфолино)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-252);

N-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан-6-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-253);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-

карбоксамид (Соединение I-N-256);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(4-(6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-258);

2-амино-6-фтор-N-(1-метил-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-7-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-259);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-260);

2-амино-6-фтор-N-(4-(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-263);

2-амино-N-(4-(азепан-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-264);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-265);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-З3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-266);

2-амино-N-(4-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-267);

N-(4-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-268);

2-амино-N-(4-(4,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-269);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-270);

2-амино-N-(4-(4-(азетидин-1-илсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-271);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-метил-1-окса-4,9-

диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-272);

N-(4-(4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-илсульфонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-273);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(6-оксогексагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-2(6Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-277);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(6-оксогексагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-2(6H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-279);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(6-оксогексагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-2(6H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-280);

2-амино-N-(5-хлор-4-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-281);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-282);

2-амино-6-фтор-N-(4-(5-метил-1Я-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-283);

2-амино-N-(5-хлор-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-284);

(R)-2-амино-N-(5-хлор-4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-285);

2-амино-N-(5-хлор-4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-286);

2-амино-N-(5-хлор-4-(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-287);

N-(4-(4-(1H-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-288)

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-289);

2-амино-N-(4-(3-(диметилкарбамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-290);

2-амино-6-фтор-N-(5'-метокси-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-C-82);

2-амино-6-фтор-N-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-5-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-C-83);

2-амино-N-(4-циклопропил-5-метоксипиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-C-84);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-1);

2-амино-N-(4-(4-(диметилкарбамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-2);

2-амино-N-(5-хлор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-3);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-4);

2-амино-6-хлор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-5);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метил-1,4-диазепан-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-6);

N-(4-(4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-

карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-7);

2-амино-N-(4-(4-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-13);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3,3,4-триметилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-15);

2-амино-N-(4-(4-циано-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-25);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-метил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-54);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(5-метил-2,5-диазабицикло[4.1.0]гептан-2-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-65); и

N-(4-(4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-66).

Следующие соединения были получены в соответствии со способами, аналогичными описанным в получении, описанном в Примере 2:

2-амино-N-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-86);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-87);

2-амино-6-хлор-N-(4-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-88);

2-амино-6-(цианометил)-N-(4-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-89);

2-амино-N-(4-(2-(аминометил)морфолино)пиридин-3-ил)-6-(цианометил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение

I-N-90);

2-амино-N-(4-(4-(аминометил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-91);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-118);

2-амино-N-(5-хлор-4-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-126);

2-амино-6-фтор-N-(6-(метиламино)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-129); и

N-(4-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-255).

Пример 4: 2-амино-N-(4-(4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (соединение I-G-9)

Стадия 1: 1-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота (Соединение I-N-92)

трет-Бутил 1-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат, полученный в соответствии с методами, аналогичными описанным в Примере 1, растворяли в DCM (5 мл). Добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением 1-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде бежевого твердого

вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES+) 418,1.

Стадия 2: 2-амино-N-(4-(4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид

Смесь 1-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (трифторуксусная кислота (2)) (30 мг), (бензотриазол-1-илокси-диметиламино-метилен)-диметил-аммоний (ион тетрафторида бора (1)) (46,17 мг, 0,1438 ммоль) и TEA (33,07 мг, 45,55 мкл, 0,3268 ммоль) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут с последующим добавлением 1-этилпиперазина (13,68 мг, 0,1198 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали и очищали с помощью Fractionlynx, получая 2-амино-N-(4- (4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид. выход 38% MS (ES+) 514,0.

Следующие соединения были успешно получены с использованием способа, аналогичного в Примере 4:

2-амино-N-(4-(4-(азетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-8);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-10);

(R)-2-амино-N-(4-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-11);

N-(4-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-14);

2-амино-N-(4-(4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-16);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(5-метилоктагидропирроло[3,4-

с]пиррол-2-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-18);

2-амино-N-(4-(4-(трет-бутилкарбамоил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-19);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-20);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-21);

2-амино-N-(4-(4-(3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-22);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((1-метилазетидин-3-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-23);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((1-метилпирролидин-3-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-24);

2-амино-N-(4-(4-((3-(диметиламино)пропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-26);

2-амино-N-(4-(4-(диметилкарбамоил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-29);

2-амино-N-(4-(4-((2-(диметиламино)этил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-30);

2-амино-N-(4-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-31);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-

карбоксамид (Соединение I-G-32);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(метилкарбамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-33);

2-амино-N-(4-(4-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-35);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-36);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(оксетан-3-илкарбамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-37);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-38);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((2-метоксиэтил)(метил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-40);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-41);

2-амино-N-(4-(4-((2-(азетидин-1-ил)этил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-42);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-43);

N-(4-(4-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-46);

(S)-2-амино-N-(4-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-47);

N-(4-(4-([1,3'-биазетидин]-1'-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-

карбоксамид (Соединение I-G-49);

(R)-2-амино-N-(4-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-50);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-52);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-53);

2-амино-6-фтор-N-(5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-55);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-57);

(S)-N-(4-(4-([1,3'-бипирролидин]-1'-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-58);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-59);

N-(4-(4-([1,4'-бипиперидин]-1'-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-60);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-63);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-64);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-фторазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-67);

2-амино-N-(4-(4-(4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-

а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-68);

N-(4-(4-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-69);

N-(4-(4-((5S)-1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-70);

N-(4-(4-((5R)-1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-71);

N-(4-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-72);

2-амино-N-(4-(4-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-73);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-фторазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-74);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-75);

2-амино-N-(4-(4-(3-цианоазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-76);

2-амино-N-(4-(4-(азетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-77);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-78);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-79);

2-амино-N-(4-(4-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид

(Соединение I-G-80);

2-амино-N-(4-(4-(3-цианоазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-81);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(3-фторазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-82);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-83);

N-(4-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-84);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-85);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-(метилсульфонил)азетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-86);

N-(4-(4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-87);

N-(4-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-88);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(3-(метилсульфонил)азетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-89);

N-(4-(4-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-90);

2-амино-N-(4-(4-(3-этоксиазетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-91);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-(3-метилоксетан-3-ил)пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-

ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-92);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-93);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-94);

4-(1-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбонил)-1-метилпиперазин 1-оксид (Соединение I-G-95);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-96);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-(метоксиметил)азетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-98); и

(S)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-99).

Пример 5: 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-12)

трет-Бутил 4-(1-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-5-фторпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат, получали с использованием способа, аналогичного Примеру 4, растворяли в смеси DCM (5 мл)/TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью Fractionlynx. Чистые фракции сушили

вымораживанием с получением 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида. MS (ES+) 486,2.

Следующие соединения были успешно получены с использованием способа, аналогичного Примеру 5:

2-амино-N-(4-(4-(3,3-диметилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-27);

N-(4-(4-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-28);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-(метиламино)азетидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-34);

N-(4-(4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-44);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-45);

2-амино-N-(5-хлор-4-(4-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-48);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-51);

2-амино-6-фтор-N-(5-метил-4-(4-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-56);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(3-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-61); и

N-(4-(4-(2,5-диазабицикло[4.1.0]гептан-2-карбонил)пиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-G-62).

Пример 6: 2-амино-N-(4-(4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-

ил)пиридин-3-ил)-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-93)

Стадия 1: 2-амино-6-хлор-N-(4-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид

К раствору 2-амино-6-хлор-N-[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-пиридил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (получают в соответствии со способом, аналогичным способу Примера 1) (420 мг, 0,9771 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли HCl (4,886 мл 2 М, 9,771 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), подщелачивали 2,5 н водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали три раза дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-6-хлор-N-(4-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки. MS (ES+) 386,1.

Стадия 2: 2-амино-N-(4-(4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид

Раствор 2-амино-6-хлор-N-[4-(4-оксо-1-пиперидил)-3-пиридил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (50 мг, 0,1296 ммоль), азетидина (соляная кислота (1)) (12,12 мг, 0,1296 ммоль) и формиата аммония (8,172 мг, 0,1296 ммоль) в толуоле нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа в аппарате Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Полученный желтый твердый продукт растворяли в ДМСО и очищали Fractionlynx, получая 2-амино-N-(4-(4-(азетидин-1-

ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества. (27 мг, 31%). MS (ES+) 427,2.

Следующие соединения были успешно получены с использованием способа, аналогичного Примеру 6:

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(3-(диметиламино)азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-94);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-95);

N-(4-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-96);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-97);

(R)-2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(3-фторпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-98);

N-(4-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-99);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(1-оксидотиоморфолино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-100);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8H)-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-101);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-102);

(S)-2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(3-фторпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-103);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пиридин-3-

ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-104);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-105);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-106);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-107);

2-амино-6-хлор-N-(4-(4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-108); и

N-(4-(4-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-109).

Пример 7: 2-амино-N-(5-хлор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-110)

К раствору 2-амино-N-(5-хлор-4-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (51 мг, 0,13 ммоль) (синтезировали в соответствии со способом, сходным с Примером 2) в THF (4 мл) добавляли оксетан-3-он (14,31 мг, 11,63 мкл, 0,1986 ммоль) и триацетоксиборгидрид (ион натрия (1)) (56,12 мг, 0,2648 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и этилацетатом. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили MgSO₄ и

концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью Fractionlynx с получением 2-амино-N-(5-хлор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида. MS (ES+) 447,2.

Следующие соединения были синтезированы в соответствии со способом, аналогичным способу Примера 7:

2-амино-N-(5-хлор-4-(8-(оксетан-3-ил)гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6H)-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-38);

(R)-2-амино-N-(5-циклопропил-4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-119);

(S)-2-амино-N-(5-циклопропил-4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-120);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-121);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-122);

2-амино-6-фтор-N-(5-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-123); и

2-амино-N-(5-хлор-4-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-124).

Пример 8: 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-128)

Сосуд для микроволновой печи загружали 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-пиперазин-1-ил-3-пиридил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидом (79 мг, 0,2110 ммоль) (синтезировали в соответствии со способом, сходным с Примером 2), 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислотой (соляная кислота (1)) (37,90 мг, 0,2110 ммоль), TBTU (74,52 мг, 0,2321 ммоль), Et₃N (46,97 мг, 64,70 мкл, 0,4642 ммоль) в NMP (0,5 мл), трубку герметизировали и перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали в предварительно промытую МеОН колонку SCX, промывали МеОН и выпускали с метанольным аммиаком. Экстракты аммиака концентрировали при пониженном давлении с получением 110 мг коричневого масла/смолы, которую очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой системы FracrionLynx. Чистые фракции объединяли и сушили вымораживанием, получая 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид. MS (ES+) 500,2.

Следующие соединения были синтезированы в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре Примера 8:

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(хинуклидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-134);

2-амино-N-(4-(4-(2-(диметиламино)ацетил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-153);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(1-метилпирролидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-156);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(1-метилпирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-157);

2-амино-N-(4-(4-(2-(азетидин-1-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-160);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(1-метилпиперидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-173);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метилморфолин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-174);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(1-метилпирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-181);

2-амино-N-(4-(4-(1-этилпирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-185);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-187);

(S)-2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(1-метилпирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-198);

(R)-2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(1-метилпирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-199);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(октагидроиндолизин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-203);

2-амино-N-(4-(4-(1-этилпиперидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-204);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(1-изопропилпирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-205);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(1-изопропилпирролидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-206);

2-амино-N-(4-(4-(1-этилпирролидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-207);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-211);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(1-метилпиперидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-214);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(4-метилморфолин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-227);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(оксетан-3-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-254);

N-(4-(2-ацетил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-251);

N-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-254);

N-(4-(2-ацетил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-257);

метил-4-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-5-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Соединение I-N-261);

N-(4-(1-ацетил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-262);

N-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-C-69);

2-амино-N-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид

(Соединение I-C-70);

2-амино-N-(4-(1-(1-цианоциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-C-71);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-274);

N-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-275);

2-амино-N-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-276); и

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(оксетан-3-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-278).

Пример 9: 2-амино-N-(4-(4-(азетидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-168)

Трет-бутил 3-(4-(3-(2-амино-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-5-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат (73 мг, 0,1309 ммоль) (получают с использованием способа, аналогичного в Примере 8) растворяли в DCM (219,0 мкл). Добавляли TFA (298,5 мг, 201,7 мкл, 2,618 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью Fractionlynx, получая 2-амино-N-(4-(4-(азетидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид в виде твердого

вещества кремового цвета. MS (ES+) 458,1.

Следующие соединения были синтезированы в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре Примера 9:

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(морфолин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-172).

Пример 10: 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-158)

Тетрагидропиран-4-сульфонилхлорид (16,28 мг, 0,08815 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-пиперазин-1-ил-3-пиридил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (30 мг, 0,08014 ммоль) (синтезировали в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре в Примере 2) и Et₃N (12,16 мг, 16,75 мкл, 0,1202 ммоль) в DMF (0,2 мл). Сырую смесь очищали ВЭЖХ Fractionlynx. Чистые водные фракции объединяли и лиофилизировали, получая 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид. MS (ES+) 523,1.

Следующие соединения были синтезированы в соответствии со способами, аналогичными, описанным в способе, описанном в Примере 10:

2-амино-N-(4-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-159);

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-175);

2-амино-N-(4-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-176);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-177);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-178);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-179);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-188);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(оксетан-3-илсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-195); и

2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-(оксетан-3-илсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-202).

Пример 11: 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-131)

К раствору (R)-2-амино-6-фтор-N-(4-(4-(пирролидин-3-илокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (синтезировали в соответствии с методикой, сходной с Примером 2) растворяли в смеси DCE (5,0 мл) и АсОН (0,050 мл).

Добавляли формальдегид (37% в воде, 47,46 мг, 0,5848 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Триацетоксиборанид (ион натрия (1)) (186 мг, 0,8772 ммоль) добавляли порциями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и гасили добавлением воды и метанола. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали Fractionlynx, получая 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид. MS (ES+) 455,2.

Следующие соединения были синтезированы в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре Примера 11:

(R)-2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-(4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-132);

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-154); и

2-амино-6-фтор-N-(4-(4-((1-метилазетидин-3-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-164).

Пример 12: 2-амино-N-(5-циано-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-113)

Смесь 2-амино-N-[5-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (80,4 мг, 0,1790 ммоль) синтезировали в соответствии с методикой, сходной с Примером 1, Pd₂(dba)₃ (6,557 мг, 0,007160 ммоль), цианида цинка (18,92 мг, 10,23 мкл, 0,1611 ммоль) и ксантфоса (8,286 мг, 0,01432 ммоль) помещали в герметичную трубку

микроволновой печи, эвакуировали и заполняли азотом. Добавляли растворитель DMF (1,6 мл) и азот барботировали через реакционную смесь (с иглой на выходе и входе) в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч. LCMS показывает, что реакция близка к завершению, поэтому охлаждают до комнатной температуры и загружают на картридж SCX-2, элюируя МеОН и затем NH₃/МеОН. Основным фракции выпаривали и очищали с помощью Fractionlynx и лиофилизации, получая 2-амтлно-N-(5-циано-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества. MS (ES+) 396,2.

Пример 13: 2-амино-N-(4-(4-(азетидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-194);

Раствор 2-амино-N-[4-[4-(азетидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил]-5-фтор-3-пиридил]-6-фтор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (трифторуксусная кислота (2)) (20 мг, 0,02918 ммоль), (синтезировали в соответствии с Примером 9), и формальдегида (3,552 мкл 37% масс./об, 0,04377 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборанид (ион натрия (1)) (9,277 мг, 0,04377 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, прежде чем смесь гасили добавлением метанола. Сырую смесь очищали ВЭЖХ Fractionlynx. Водные фракции объединяли и лиофилизировали, получая 2-амино-N-(4-(4-(азетидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (3 мг, 21%). MS (ES+) 472,1.

Пример 14: 2-амино-N-(4-(4-(2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (Соединение I-N-228)

1-(азетидин-1-ил)-2-хлор-этанон (12,03 мг, 0,09003 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-6-фтор-N-(5-фтор-4-пиперазин-1-ил-3-пиридил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (трифторуксусная кислота (3)) (50 мг, 0,06002 ммоль)

(синтезировали в соответствии с методикой, сходной с Примером 2) и Et₃N (30,37 мг, 41,83 мкл, 0,3001 ммоль) в DMF (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Сырую смесь очищали ВЭЖХ Fractionlynx. Водные фракции объединяли и лиофилизировали с получением 2-амино-N-(4-(4-(2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-6-фторпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (30 мг, 71%). MS (ES+) 472,1.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, а также вариантам способа их получения. Соединения обладают свойствами ингибитора протеинкиназы ATR и могут найти применение для лечения рака, например рака толстой и прямой кишки. В соединении формулы I

R¹ представляет собой -C(J¹)₂CN или галоген; R⁹ представляет собой H; каждый J¹ независимо представляет собой H или C_1-2алкил; или два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-4-членное карбоциклическое кольцо; R² представляет собой H; галоген; -CN; NH₂; C_1-2алкил, необязательно замещенный 0-3 фторами; или C_1-3алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; R³ представляет собой H; галоген; C_1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами; C_3-4циклоалкил; -CN; или C_1-3алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; R⁴ представляет собой Q¹ или C_1-10алифатическую цепь, где вплоть до четырех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; каждый R⁴ необязательно замещен 0-5 J^Q; или R³ и R⁴, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; кольцо, образованное R³ и R⁴, необязательно замещено 0-3 J^Z; Q¹ представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, причем 3-7-членное кольцо имеет 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, причем 7-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо имеет 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и 7-12-членное ароматическое бициклическое кольцо имеет 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; каждый J^z независимо представляет собой C_1-6алкил, =O, галоген или →O; каждый J^Q независимо представляет собой -CN; галоген; =O; Q²; или C_1-8алифатическую цепь, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; каждый J^Q необязательно замещен 0-3 J^R; или два J^Q на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где кольцо, образованное двумя J^Q, необязательно замещено 0-3 J^X; или два J^Q, вместе с Q¹, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему; каждый Q² независимо представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, причем 3-7-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо имеет 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и 3-7-членное ароматическое моноциклическое кольцо имеет 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, причем 7-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо имеет 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и 7-12-членное ароматическое бициклическое кольцо имеет 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; каждый J^R независимо представляет собой -CN; галоген; =O; →O; Q³; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; каждый J^R необязательно замещен 0-3 J^T; или два J^R на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где кольцо, образованное двумя J^R, необязательно замещено 0-3 J^X; или два J^R, вместе с Q², образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему; каждый Q³ независимо представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное моноциклическое кольцо, причем 3-7-членное полностью насыщенное моноциклическое кольцо имеет 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота; или 7-12-членное полностью насыщенное спироциклическое или конденсированное бициклическое кольцо, причем 7-12-членное полностью насыщенное спироциклическое кольцо имеет 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота; каждый J^X независимо представляет собой -CN; =O; галоген; или C_1-4алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; каждый J^T независимо представляет собой галоген, -CN; →O; =O; -OH; C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; или 3-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; каждый J^T необязательно замещен 0-3 J^M; или два J^T на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или два J^T вместе с Q³, образуют 6-10-членную насыщенную мостиковую кольцевую систему, необязательно содержащую 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота; каждый J^M независимо представляет собой галоген или C_1-6алифатическую группу; n равно 0, 1 или 2; и каждый R независимо представляет собой H или C_1-4алифатическую группу. 9 н. и 65 з.п. ф-лы, 7 табл., 22 пр.

1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой -C(J¹)₂CN или галоген;

R⁹ представляет собой H;

каждый J¹ независимо представляет собой H или C_1-2алкил; или

два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-4-членное карбоциклическое кольцо;

R² представляет собой H; галоген; -CN; NH₂; C_1-2алкил, необязательно замещенный 0-3 фторами; или C_1-3алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-;

R³ представляет собой H; галоген; C_1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами; C_3-4циклоалкил; -CN; или C_1-3алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-;

R⁴ представляет собой Q¹ или C_1-10алифатическую цепь, где вплоть до четырех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; каждый R⁴ необязательно замещен 0-5 J^Q; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; кольцо, образованное R³ и R⁴, необязательно замещено 0-3 J^Z;

Q¹ представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, причем 3-7-членное кольцо имеет 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, причем 7-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо имеет 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и 7-12-членное ароматическое бициклическое кольцо имеет 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;

каждый J^z независимо представляет собой C_1-6алкил, =O, галоген или →O;

каждый J^Q независимо представляет собой -CN; галоген; =O; Q²; или C_1-8алифатическую цепь, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; каждый J^Q необязательно замещен 0-3 J^R; или

два J^Q на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где кольцо, образованное двумя J^Q, необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^Q, вместе с Q¹, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

каждый Q² независимо представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, причем 3-7-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо имеет 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и 3-7-членное ароматическое моноциклическое кольцо имеет 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, причем 7-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо имеет 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и 7-12-членное ароматическое бициклическое кольцо имеет 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;

каждый J^R независимо представляет собой -CN; галоген; =O; →O; Q³; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; каждый J^R необязательно замещен 0-3 J^T; или

два J^R на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где кольцо, образованное двумя J^R, необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^R, вместе с Q², образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

каждый Q³ независимо представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное моноциклическое кольцо, причем 3-7-членное полностью насыщенное моноциклическое кольцо имеет 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота; или 7-12-членное полностью насыщенное спироциклическое или конденсированное бициклическое кольцо, причем 7-12-членное полностью насыщенное спироциклическое кольцо имеет 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота;

каждый J^X независимо представляет собой -CN; =O; галоген; или C_1-4алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-;

каждый J^T независимо представляет собой галоген, -CN; →O; =O; -OH; C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; или 3-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; каждый J^T необязательно замещен 0-3 J^M; или

два J^T на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или

два J^T вместе с Q³, образуют 6-10-членную насыщенную мостиковую кольцевую систему, необязательно содержащую 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота;

каждый J^M независимо представляет собой галоген или C_1-6алифатическую группу;

n равно 0, 1 или 2; и

каждый R независимо представляет собой H или C_1-4алифатическую группу.

2. Соединение по п.1 формулы I-A:

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой фтор, хлор или -C(J¹)₂CN;

каждый J¹ независимо представляет собой H или C_1-2алкил; или

два J¹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-4-членное карбоциклическое кольцо;

R² представляет собой H; галоген; -CN; NH₂; C_1-2алкил, необязательно замещенный 0-3 фторами; или C_1-3алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-;

R³ представляет собой H; галоген; C_1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами; C_3-4циклоалкил; -CN; или C_1-3алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-;

R⁴ представляет собой Q¹ или C_1-10алифатическую цепь, где вплоть до четырех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; каждый R⁴ необязательно замещен 0-5 J^Q; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; кольцо, образованное R³ и R⁴, необязательно замещено 0-3 J^Z;

Q¹ представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, причем 3-7-членное кольцо имеет 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, причем 7-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо имеет 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и 7-12-членное ароматическое бициклическое кольцо имеет 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;

каждый J^z независимо представляет собой C_1-6алкил, =O, галоген или →O;

каждый J^Q независимо представляет собой -CN; галоген; =O; Q²; или C_1-8алифатическую цепь, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; каждый J^Q необязательно замещен 0-3 J^R; или

два J^Q на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где кольцо, образованное двумя J^Q, необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^Q, вместе с Q¹, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

каждый Q² независимо представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, причем 3-7-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо имеет 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и 3-7-членное ароматическое моноциклическое кольцо имеет 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, причем 7-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо имеет 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и 7-12-членное ароматическое бициклическое кольцо имеет 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;

каждый J^R независимо представляет собой -CN; галоген; =O; →O; Q³; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; каждый J^R необязательно замещен 0-3 J^T; или

два J^R на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где кольцо, образованное двумя J^R, необязательно замещено 0-3 J^X; или

два J^R, вместе с Q², образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

каждый Q³ независимо представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное моноциклическое кольцо, причем 3-7-членное полностью насыщенное моноциклическое кольцо имеет 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота; или 7-12-членное полностью насыщенное спироциклическое или конденсированное бициклическое кольцо, причем 7-12-членное полностью насыщенное спироциклическое кольцо имеет 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота;

каждый J^X независимо представляет собой -CN; =O; галоген; или C_1-4алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-;

каждый J^T независимо представляет собой галоген, -CN; =O; C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; или 3-6-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; каждый J^T необязательно замещен 0-3 J^M; или

два J^T на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или

два J^T вместе с Q³ образуют 6-10-членную насыщенную мостиковую кольцевую систему, необязательно содержащую 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота;

каждый J^M независимо представляет собой галоген или C_1-6алифатическую группу;

n равно 0, 1 или 2; и

каждый R независимо представляет собой H или C_1-4алифатическую группу.

3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R¹ представляет собой фтор.

4. Соединение по любому из пп.1, 2, где R¹ представляет собой -CH₂CN, -C(CH₃)₂CN или -CH(C_1-2алкил)CN.

5. Соединение по любому из пп.1, 2, где R¹ представляет собой хлор.

6. Соединение по любому из пп.1, 2, где R² представляет собой -CF₃, -NH(C_1-2алкил), хлор или H.

7. Соединение по п.6, где R² представляет собой H.

8. Соединение по п.6, где R² представляет собой хлор.

9. Соединение по любому из пп.1, 2, где R³ представляет собой H, хлор, фтор, CHF₂, -CN, циклопропил или C_1-4алкил.

10. Соединение по п.9, где R³ представляет собой H, хлор или фтор.

11. Соединение по п.10, где R³ представляет собой H.

12. Соединение по п.10, где R³ представляет собой хлор.

13. Соединение по п.10, где R³ представляет собой фтор.

14. Соединение по любому из пп.1-13, где R⁴ представляет собой -O-, замещённый одним J^Q; где J^Q независимо выбран из -(C_1-4алкил), -(C_1-4алкил)N(C_1-4алкил)₂, -(C_1-3алкил)O(C_1-2алкил)N(C_1-3алкил)₂, (C_1-4алкил)OH, -(C_1-4алкил)NH₂ или -(C_1-4алкил)O(C_1-4алкил), или J^Q представляет собой Q².

15. Соединение по п.1, независимо выбранное из:

I-O-1 I-O-2 I-O-3

I-O-4 I-O-5

I-O-6 I-O-7 I-O-8

I-O-9 I-O-10 I-O-11

I-O-12 I-O-13 I-O-14

I-O-15 I-O-16

I-O-17 I-O-18

I-O-19 I-O-20 I-O-21

I-O-22 I-O-23 I-O-24

I-O-25 I-O-26 I-O-27

I-O-28 I-O-29 I-O-30

I-O-31 I-O-32 I-O-33

I-O-34 I-O-35 I-O-36

I-O-37 I-O-38 I-O-39

I-O-40 I-O-41 I-O-42

I-O-43 I-O-44 I-O-45

I-O-46 I-O-47 I-O-48

I-O-49 I-O-50 I-O-51

I-O-52 I-O-53

I-O-54 I-O-55 I-O-56

I-O-57 I-O-58 I-O-59

I-O-60 I-O-61 I-O-62

I-O-63 I-O-64 I-O-65

I-O-66 I-O-67 I-O-68

I-O-69 I-O-70 I-O-71

I-O-72 I-O-73 I-O74

I-O-75 I-O-76 I-O-77

I-O-78 I-O-79

I-O-80 I-O-81

I-O-82 I-O-83 I-O-84

I-O-85 I-O-86 I-O-87

I-O-88 I-O-89 I-O-90

I-O-91 I-O-92,

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по любому из пп.1-13, где R⁴ представляет собой:

,

где кольцо A представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, причем 3-7-членное кольцо имеет 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, причем 7-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо имеет 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и 7-12-членное ароматическое бициклическое кольцо имеет 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы.

17. Соединение по п.16, где кольцо A представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы.

18. Соединение по п.17, где кольцо A представляет собой 3-7-членный гетероциклил.

19. Соединение по п.18, где кольцо A независимо выбрано из пирролидинила, пиперидинила, азепанила, пиразолидинила, изоксазолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила, имидазолидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1,3-оксазинила, 1,3-тиазинила, дигидропиридинила, дигидроимидазолила, 1,3-тетрагидропиримидинила, дигидропиримидинила, 1,4-диазепанила, 1,4-оксазепанила, 1,4-тиазепанила и азетидинила.

20. Соединение по п.19, где кольцо A независимо выбрано из пиперидинила, пиперазинила, 1,4-диазепанила, тиоморфолинила, пирролидинила, азепанила и морфолинила.

21. Соединение по п.20, где кольцо A независимо выбрано из пиперазинила или пиперидинила.

22. Соединение по любому из пп.16-21, где два J^Q представляют собой C_1-8алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR- или -C(O)-.

23. Соединение по п.22, где J^Q представляет собой C_1-4алкил, -O- или -C(O)-.

24. Соединение по любому из пп.22 или 23, где два J^R представляют собой 3-6-членный гетероциклил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы.

25. Соединение по п.24, где два J^R независимо выбраны из оксетанила, пиперидинила, азетидинила, пиперазинила, пирролидинила или морфолинила.

26. Соединение по п.25, где два J^R представляют собой пиперазинил.

27. Соединение по п.1, независимо выбранное из:

I-N-1 I-N-2 I-N-3

I-N-4 I-N-5 I-N-6

I-N-7 I-N-8 I-N-9

I-N-10 I-N-11 I-N-12

I-N-13 I-N-14 I-N-15

I-N-16 I-N-17 I-N-18

I-N-19 I-N-20 I-N-21

I-N-22 I-N-23 I-N-24

I-N-25 I-N-26 I-N-27

I-N-28 I-N-29 I-N-30

I-N-31 I-N-32 I-N-33

I-N-34 I-N-35 I-N-36

I-N-37 I-N-38 I-N-39

I-N-40 I-N-41 I-N-42

I-N-43 I-N-44 I-N-45

I-N-46 I-N-47 I-N-48

I-N-49 I-N-50 I-N-51

I-N-52 I-N-53 I-N-54

I-N-55 I-N-56 I-N-57

I-N-58 I-N-59 I-N-60

I-N-61 I-N-62 I-N-63

I-N-64 I-N-65

I-N-66 I-N-67

I-N-68 I-N-69 I-N-70

I-N-71 I-N-72 I-N-73

I-N-74 I-N-75

I-N-76 I-N-77 I-N-78

I-N-79 I-N-80 I-N-81

I-N-82 I-N-83 I-N-84

I-N-85 I-N-86

I-N-87 I-N-88 I-N-89

I-N-90 I-N-91

I-N-92 I-N-93 I-N-94

I-N-95 I-N-96 I-N-97

I-N-98 I-N-99 I-N-100

I-N-101 I-N-102 I-N-103

I-N-104 I-N-105 I-N-106

I-N-107 I-N-108 I-N-109

I-N-110 I-N-111 I-N-112

I-N-113 I-N-114 I-N-115

I-N-116 I-N-117 I-N-118

I-N-119 I-N-120 I-N-121

I-N-122 I-N-123 I-N-124

I-N-125 I-N-126 I-N-127

I-N-128 I-N-129 I-N-130

I-N-131 I-N-132 I-N-133

I-N-134 I-N-135 I-N-136

I-N-137 I-N-138 I-N-139

I-N-140 I-N-141 I-N-142

I-N-143 I-N-144 I-N-145

I-N-146 I-N-147 I-N-148

I-N-149 I-N-150 I-N-151

I-N-152 I-N-153 I-N-154

I-N-155 I-N-156 I-N-157

I-N-158 I-N-159 I-N-160

I-N-161 I-N-162 I-N-163

I-N-164 I-N-165 I-N-166

I-N-167 I-N-168 I-N-169

I-N-170 I-N-171 I-N-172

I-N-173 I-N-174 I-N-175

I-N-176 I-N-177 I-N-178

I-N-179 I-N-180 I-N-181

I-N-182 I-N-183 I-N-184

I-N-185 I-N-186 I-N-187

I-N-188 I-N-189 I-N-190

I-N-191 I-N-192 I-N-193

I-N-194 I-N-195 I-N-196

I-N-197 I-N-198 I-N-199

I-N-200 I-N-201 I-N-202

I-N-203 I-N-204 I-N-205

I-N-206 I-N-207 I-N-208

I-N-209 I-N-210

I-N-211 I-N-212

I-N-213 I-N-214 I-N-215

I-N-216 I-N-217 I-N-218

I-N-219 I-N-220

I-N-221 I-N-222 I-N-223

I-N-224 I-N-225 I-N-226

I-N-227 I-N-228 I-N-229

I-N-230 I-N-231 I-N-232

I-N-233 I-N-234 I-N-235

I-N-236 I-N-237 I-N-238

I-N-239 I-N-240

I-N-241 I-N-242

I-N-243 I-N-244 I-N-245

I-N-246 I-N-247 I-N-248

I-N-249 I-N-250

I-N-251 I-N-252 I-N-253

I-N-254 I-N-255 I-N-256

I-N-257 I-N-258 I-N-259

I-N-260 I-N-261

I-N-262 I-N-263

I-N-264 I-N-265 I-N-266

I-N-267 I-N-268 I-N-269

I-N-270 I-N-271 I-N-272

I-N-273 I-N-274 I-N-275

I-N-276 I-N-277 I-N-278

I-N-279 I-N-280 I-N-281

I-N-282 I-N-283 I-N-284

I-N-285 I-N-286 I-N-287

I-N-288 I-N-289 I-N-290,

или его фармацевтически приемлемая соль.

28. Соединение по любому из пп.1-13, где R⁴ представляет собой:

,

где кольцо B представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;

R⁶ представляет собой H; и

p равно 0-1.

29. Соединение по п.28, где p равно 0.

30. Соединение по п.29, где кольцо B представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тетрагидропиридинил, пиридазинил, пиразолил или имидазолил.

31. Соединение по п.30, где кольцо B представляет собой фенил, пиридинил или имидазолил.

32. Соединение по п.1, независимо выбранное из:

I-C-1 I-C-2 I-C-3

I-C-4 I-C-5 I-C-6

I-C-7 I-C-8 I-C-9

I-C-10 I-C-11 I-C-12

I-C-13 I-C-14 I-C-15

I-C-16 I-C-17 I-C-18

I-C-19 I-C-20 I-C-21

I-C-22 I-C-23 I-C-24

I-C-25 I-C-26 I-C-27

I-C-28 I-C-29 I-C-30

I-C-31 I-C-32 I-C-33

I-C-34 I-C-35 I-C-36

I-C-37 I-C-38 I-C-39

I-C-40 I-C-41 I-C-42

I-C-43 I-C-44 I-C-45

I-C-46 I-C-47

I-C-48 I-C-49

I-C-50 I-C-51

I-C-52 I-C-53

I-C-54 I-C-55 I-C-56

I-C-57 I-C-58 I-C-59

I-C-60 I-C-61

I-C-62 I-C-63 I-C-64

I-C-65 I-C-66 I-C-67

I-C-68 I-C-69 I-C-70

I-C-71 I-C-72 I-C-73

I-C-74 I-C-75 I-C-76

I-C-77 I-C-78 I-C-79

I-C-80 I-C-81 I-C-82

I-C-83 I-C-84 ,

или его фармацевтически приемлемая соль.

33. Соединение формулы I-B:

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой фтор или хлор;

R³ представляет собой H; хлор; фтор; или C_1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами;

L¹ представляет собой H; 3-7-членное неароматическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; L¹ необязательно замещен C_1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -OH; или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;

L² представляет собой H; 3-7-членное неароматическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или C_1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; L² необязательно замещен C_1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -OH; или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или

L¹ и L², вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D; кольцо D необязательно замещено 0-5 J^G;

кольцо D представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;

каждый J^G независимо представляет собой галоген; -N(R°)₂; 3-6-членный карбоциклил; 3-6-членный гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или C_1-4алкильную цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-; каждый J^G необязательно замещен 0-2 J^K;

два J^G на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или

два J^G, вместе с кольцом D, образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;

каждый J^K представляет собой 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;

L³ представляет собой H; хлор; фтор; C_1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами; -CN; или C_1-3алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)_n-;

n равно 0, 1 или 2; и

каждый R и R° представляют собой H или C_1-4алкил.

34. Соединение по п.33, где R¹ представляет собой фтор.

35. Соединение по п.33, где R¹ представляет собой хлор.

36. Соединение по п.33, где R³ представляет собой H, хлор, фтор или C_1-4алкил.

37. Соединение по п.36, где R³ представляет собой H, хлор или фтор.

38. Соединение по п.36, где R³ представляет собой H.

39. Соединение по п.36, где R³ представляет собой хлор.

40. Соединение по п.36, где R³ представляет собой фтор.

41. Соединение по любому из пп.37-40, где L¹ и L² представляют собой H; -(C_1-3алкил)O(C_1-2алкил); -(C_1-3алкил)N(C_1-2алкил)₂; C_1-4алкил; азетидинил; пиперидинил; оксетанил; или пирролидинил.

42. Соединение по любому из пп.33-40, где L¹ и L², вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D.

43. Соединение по п.42, где кольцо D представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы.

44. Соединение по п.43, где кольцо D представляет собой пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил или 1,4-диазепанил.

45. Соединение по п.44, где кольцо D представляет собой пиперазинил, пиперидинил, 1,4-диазепанил, пирролидинил или азетидинил.

46. Соединение по п.45, где кольцо D представляет собой пиперазинил или пиперидинил.

47. Соединение по любому из пп.43-46, где J^G представляет собой галоген, C_1-4алкил, -O(C_1-3алкил), C_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклил, -NH(C_1-3алкил), -OH или -N(C_1-4алкил)₂.

48. Соединение по п.47, где J^G представляет собой метил, -N(C_1-4алкил)₂, этил, -O(C_1-3алкил), циклопропил, оксетанил, циклобутил, пирролидинил, пиперидинил или азетидинил.

49. Соединение по п.47, где J^G представляет собой метил, -O(C_1-3алкил), оксетанил, пирролидинил, пиперидинил или азетидинил.

50. Соединения по любому из пп.43-46, где два J^G на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6 членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы.

51. Соединение по п.50, где кольцо, образованное двумя J^G на одном и том же атоме, представляет собой оксетанил или циклопропил.

52. Соединение по п.33, независимо выбранное из:

I-G-1 I-G-2 I-G-3

I-G-4 I-G-5 I-G-6

I-G-7 I-G-8 I-G-9

I-G-10 I-G-11 I-G-12

I-G-13 I-G-14 I-G-15

I-G-16 I-G-18

I-G-19 I-G-20 I-G-21

I-G-22 I-G-23 I-G-24

I-G-25 I-G-26 I-G-27

I-G-28 I-G-29 I-G-30

I-G-31 I-G-32 I-G-33

I-G-34 I-G-35

I-G-36 I-G-37 I-G-38

I-G-40 I-G-41

I-G-42 I-G-43 I-G-44

I-G-45 I-G-46 I-G-47

I-G-48 I-G-49

I-G-50 I-G-51 I-G-52

I-G-53 I-G-54 I-G-55

I-G-56 I-G-57

I-G-58 I-G-59

I-G-60 I-G-61

I-G-62 I-G-63 I-G-64

I-G-65 I-G-66 I-G-67

I-G-68 I-G-69

I-G-70 I-G-71 I-G-72

I-G-73 I-G-74 I-G-75

I-G-76 I-G-77 I-G-78

I-G-79 I-G-80

I-G-81 I-G-82 I-G-83

I-G-84 I-G-85 I-G-86

I-G-87 I-G-88

I-G-89 I-G-90 I-G-91

I-G-93 I-G-94

I-G-98 I-G-99,

или его фармацевтически приемлемая соль.

53. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора ATR-протеинкиназы, пригодная для лечения злокачественной опухоли у пациента, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-52 и фармацевтически приемлемый носитель.

54. Способ получения соединения формулы I-A:

где R¹ такой, как определено в п. 3, и R², R³ и R⁴ такие, как определено в п.1 или 2,

включающий взаимодействие соединения формулы 6:

,

где R¹ такой, как определено в п.3, J-водород, галоген, а остаток введен при реакции соответствующей карбоновой кислоты с 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборатом (TBTU) или [(6-хлорбензотриазол-1-ил)окси-(диметиламино)метилeн]-диметил-аммоний тетрафторборатом (TCTU),

с замещенным 3-аминопиридином в апротонном растворителе при повышенной температуре с образованием амидной связи.

55. Способ получения соединения формулы I-G-32:

включающий стадию взаимодействия соединения формулы 30:

с соединением формулы 25:

в подходящих условиях для образования амидной связи; где подходящие условия для образования амидной связи включают взаимодействие соединения формулы 30 с соединением формулы 25 в присутствии связующего амид вещества, апротонного растворителя и основания.

56. Способ по п.55, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы 30:

из соединения формулы 28:

в подходящих условиях удаления защитной группы для образования карбоновой кислоты, в котором подходящие условия снятия защиты включают обработку соединения формулы 28 кислотой в присутствии растворителя.

57. Способ по п.56, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы 28:

взаимодействием соединения формулы 6a*:

с соединением формулы 27:

в подходящих условиях для образования амидной связи, в котором подходящие условия для образования амидной связи включают взаимодействие соединения формулы 6a* с соединением формулы 27 в апротонном растворителе при нагревании.

58. Способ по п.55, где апротонный растворитель независимо выбран из NMP, DMF или тетрагидрофурана.

59. Способ по п.58, в котором апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.

60. Способ по п.58, в котором основание представляет собой алифатический амин.

61. Способ по п.60, в котором основания представляет собой DIPEA.

62. Способ по любому из пп.58-61, в котором связующее амид вещество независимо выбрано из TBTU или TCTU.

63. Способ по п.62, в котором связующее амид вещество представляет собой TCTU.

64. Способ по п.56, в котором кислота представляет собой HCl.

65. Способ по п.64, в котором растворитель представляет собой 1,4-диоксан.

66. Способ по п.57, в котором апротонный растворитель независимо выбран из NMP, пиридина или DMF.

67. Способ по п.66, в котором апротонный растворитель представляет собой пиридин.

68. Способ по п.57, в котором реакцию проводят при температуре по меньшей мере 80°C.

69. Способ получения соединения формулы 27:

включающий аминирование соединения формулы 26:

в подходящих условиях для образования амина, где подходящие условия для образования амина включают взаимодействие соединения формулы 26 в соответствии с условиями реакции аминирования Бухвальда-Хартвига.

70. Способ по п.69, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы 26:

1) взаимодействием соединения формулы 18:

в подходящих условиях галогенного обмена, где подходящие условия обмена галогеном включают взаимодействие соединения формулы 18 с фторидом калия в присутствии апротонного растворителя и катализатора межфазного переноса с получением соединения формулы 32

и

2) взаимодействием соединения формулы 32 с соединением формулы 22:

в подходящих условиях замещения, где подходящие условия замещения включают взаимодействие соединения формулы 32 с соединением формулы 22 в присутствии основания.

71. Способ по п.70, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы 18:

взаимодействием соединения формулы 31:

в подходящих условиях галогенирования, где подходящие условия галогенирования включают 1) взаимодействие соединения формулы 31 с основанием с образованием аниона и 2) взаимодействие аниона с хлорирующим средством.

72. Соединение, имеющее структуру I-G-32:

или его фармацевтически приемлемая соль.

73. Соединение, выбранное из:

I-G-92

I-G-95

I-G-96

или его фармацевтически приемлемая соль.

74. Соединение, имеющее структуру I-C-79:

I-C-79

или его фармацевтически приемлемая соль.