КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 6-[(4R)-4-МЕТИЛ-1,1-ДИОКСИДО-1,2,6-ТИАДИАЗИНАН-2-ИЛ]ИЗОХИНОЛИН-1-КАРБОНИТРИЛА Российский патент 2019 года по МПК C07D417/04 A61K31/549 A61P19/00 A61P21/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представленное изобретение касается кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, композиции на его основе и способов ее получения. Изобретение также касается кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила для лечения заболеваний и расстройств, которые связаны с модуляцией андрогенового рецептора.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Андрогеновый рецептор ("AR") представляет собой лиганд-активированный транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию мужского полового развития и функции через его активность с эндогенными андрогенами. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, в том числе в развитии и поддержании мужских половых признаков, таких как масса мышц и костей, рост предстательной железы, сперматогенез и мужской тип оволосения. Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон ("DHT"). Стероидные лиганды, которые связываются с AR и действуют как андрогены (например, энантат) или в качестве антиандрогенов (например, ципротерона ацетат), известны в течение многих лет и используются в клинических условиях.

6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил (Формула I), в форме свободного основания, имеет химическую формулу C₁₄H₁₄N₄SO₂ и следующую структурную формулу:

Синтез 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила раскрыт в одновременно находящейся на рассмотрении международной патентной заявке PCT/IB2013/060381, поданной 25 ноября 2013, и опубликован в заявке WO 2014/087298 12 июня 2014 года, переуступленной заявителю представленного изобретения и которая включена в представленное описание в качестве ссылки во всей своей полноте. 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил, как известно, активен в качестве селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) и, как таковой, может быть использован для лечения и/или профилактики различных состояний, связанных с гормонами, например, состояний, связанных со снижением уровня андрогенов, таких как, в частности, анемия; анорексия; артрит; заболевания костей; расстройства опорно-двигательного аппарата; кахексия; хрупкость; связанное с возрастом снижение функциональных способностей у пожилых людей; дефицит гормона роста; гемопоэтические расстройства; гормонозамещение; потеря силы и/или функции мышц; мышечная дистрофия; потеря мышечной массы после операции; мышечная атрофия; нейродегенеративные заболевания; нервно-мышечные заболевания; ожирение; остеопороз и мышечная атрофия.

Идентификация новых твердых форм известного фармацевтически активного ингредиента обеспечивает средства оптимизации каких-либо физико-химических свойств, стабильности, технологичности и/или характеристики биологического действия фармацевтически активного ингредиента, не изменяя его химическую структуру. На основе химической структуры, нельзя предсказать с какой-либо степенью уверенности, будет ли соединение кристаллизоваться, при каких условиях оно будет кристаллизоваться, или твердофазную структуру любой из этих кристаллических форм. Конкретная твердая форма, выбранная для разработки лекарственных средств, может иметь сильное влияние на свойства лекарственного продукта. Выбор подходящей твердой формы частично продиктован выходом, скоростью и количеством кристаллической структуры. Кроме того, гигроскопичность, стабильность, растворимость и профиль процесса твердой формы, такой как сжимаемость, текучесть порошка и плотность являются важными факторами.

Таким образом, существует необходимость в идентификации твердых форм 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, которые обладают приемлемыми физико-химических свойствами, стабильностью, технологичностью и/или характеристиками биологического действия.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представленное изобретение касается кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила.

В другом аспекте представленное изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила и фармацевтического носителя или наполнителя.

В другом аспекте представленное изобретение касается способа модуляции активности андрогенового рецептора у субъекта, нуждающегося в этом, включающий контактирование указанного андрогенового рецептора с эффективным количеством кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, или его фармацевтической композицией, таким образом, модулируя активность указанного андрогенового рецептора.

В еще одном аспекте, данное изобретение касается способа лечения расстройства или состояния у субъекта, где расстройство или состояние выбрано из анемии; анорексии; артрита; заболевания костей; расстройства опорно-двигательного аппарата; кахексии; хрупкости; связанного с возрастом снижения функциональных способностей у пожилых людей; дефицита гормона роста; гемопоэтические расстройства; гормонозамещения; гипогонадизма; потери мышечной силы и/или функции; мышечной дистрофии; потери мышечной массы после операции; мышечной атрофии; нейродегенеративного заболевания; нервно-мышечного заболевания; ожирения; остеопороза; саркопении, в том числе саркопении при хронической обструктивной болезни легких; и атрофии мышц, включающего введение указанному субъекту эффективного количества кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, или его фармацевтической композиции, тем самым, осуществляя лечение указанного расстройства или состояния.

В другом своем аспекте, представленное изобретение касается способа получения кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила.

В частности, было показано, что кристаллическая форма, согласно представленному изобретению, имеет подходящие физико-химические свойства, стабильность, технологичность и/или характеристики биологического действия, которые делают его полезным для дальнейшего развития.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой характеристический образец порошковой рентгеновской дифтактограммы (ПРД) кристаллического свободного основания 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила (Форма (1)). (вертикальная ось - интенсивность (единицы); горизонтальная ось: 2-тета (градусы)).

Фиг. 2 представляет собой характеристический спектр комбинационного рассеивания света (КРС) кристаллического свободного основания 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила (Форма (1)). (Вертикальная ось интенсивность (единицы), горизонтальная ось: Рамановский сдвиг (см^-1)).

На фиг. 3 представлена спектральная характеристика твердофазного ЯМР кристаллического свободного основания 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила (форма (1)). (Горизонтальная ось сдвиг пика (миллионные доли)).

На фиг. 4 представлена характеристика дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) дифрактограммы свободного основания кристаллической 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила (Форма (1)). (Вертикальная ось тепловой поток (Вт/г), горизонтальная ось: температура (°C)).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представленное изобретение касается кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила.

В соответствии с представленным изобретением, 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил является формой его свободного основания.

В другом варианте осуществления, представленное изобретение касается кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, которая представляет собой Форму (1).

Существует целый ряд аналитических методов, которые могут использовать обычные специалисты в данной области техники для анализа твердых форм, в частности, кристаллических твердых формах. Термин "анализ", используемый в данном документе, должен быть принят в значении, что получают информацию о твердофазной структуре твердых форм. Например, картина рентгеновской дифракции является одним из таких подходящих методик для дифференциации аморфных твердых форм от твердых кристаллических форм и для определения характеристик и идентификации кристаллических твердых форм, так как различные кристаллические формы имеют различные картины рентгеновской порошковой дифракции. Обсуждение теории дифракции рентгеновских лучей на порошке можно найти в Clearfield, Reibenspies and Bhuvanesh (Editors), Principles and Applications of Powder Diffraction: Edition 1, Wiley, John & Sons, Incorporated (2008), которая включена в качестве ссылки в полном объеме.

Из-за различий в приборах, образцах и подготовке проб, могут произойти незначительные изменения в пиковых значениях спектроскопических методов. В картине рентгеновской порошковой дифракции типичная точность значения 2-тета оси x порошковой дифрактограммы рентгеновских лучей составляет порядка плюс или минус 0,2° 2-тета. По существу, приведенное пиковое значение 9,2° 2-тета, может находиться в любом месте в диапазоне от 9,0° 2-тета и 9,4° 2-тета, при измерении на большинстве рентгеновских дифрактометрах в большинстве условий. В FT-спектрах комбинационного рассеяния света типичная точность рамановского сдвига составляет порядка плюс или минус 2 см^-1. В твердофазном ЯМР типичный точностью сдвига пика ¹³C составляет порядка плюс или минус 0,2 м.д.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9 и 15,2.

В еще одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9, и 15,2 и один или несколько дополнительных характеристических максимумов, выраженных в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета), выбранных из группы, состоящей из 17,1, 17,3 и 18,5.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9, 15,2 и 17,1.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9, 15,2 и 17,3.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9, 15,2 и 18,5.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9, 15,2, 17,1 и 17,3.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9, 15,2 17,1 и 18,5.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9, 15,2, 17,3 и 18,5.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9, 15,2, 17,1, 17.3 и 18.5.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета), как показано в Таблице 1.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристические пики, выраженные в см^-1 (±2 см^-1) при 708, 1555 и 2230.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристические пики, выраженные в см^-1 (±2 см^-1), как показано в Таблице 2.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует спектры твердофазного ЯМР, имеющие характеристические пики, выраженные в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 15,3 и 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует спектры твердофазного ЯМР, имеющие характеристические пики, выраженные в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 15,3, 136,6 и 143,2.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует спектры твердофазного ЯМР, имеющие характеристические пики, выраженные в миллионных долях (±0,2 м.д.), как показано в Таблице 3.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8 и 10,9 и демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий один или более характеристических пиков, выраженных в см^-1 (±2 см^-1), выбранных из группы, состоящей из 708, 1555 и 2230.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8 и 10,9, и демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристический пик выраженный в см^-1 (±2 см^-1) при 708.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9 и 15,2 и демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристические пики, выраженные в см^-1 (±2 cm^-1) на 708, 1555 и 2230.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8 и 10,9, и демонстрирует твердофазный ЯМР-спектр, имеющий характеристический пик, выраженный в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9 и 15,2 и демонстрирует спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристический пик, выраженный в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9 и 15,2, и демонстрирует спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристические пики, выраженные в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 15,3 и 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристические пики, выраженные в см^-1 (±2 см^-1) при 708 и 2230 и демонстрирует спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристический пик, выраженный в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристические пики, выраженные в см^-1 (±2 см^-1) при 708 и 2230 и демонстрирует спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристические пики, выраженные в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 15,3 и 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристические пики, выраженные в см^-1 (±2 см^-1) при 708, 1555 и 2230 и демонстрирует спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристические пики, выраженные в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 15,3 и 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8 и 10,9, демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристические пики, выраженные в см^-1 (±2 см^-1) при 708 и 2230 и демонстрирует спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристический пик, выраженный в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8 и 10,9, демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристические пики, выраженные в см^-1 (±2 см^-1) при 708 и 2230, и демонстрирует спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристические пики, выраженные в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 15,3 и 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9 и 15,2, демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристические пики, выраженные в см^-1 (±2 см^-1) на 708, 1555 и 2230 и демонстрирует спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристические пики, выраженные в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 15,3 и 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8 и 10,9 и демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий один или более характеристических пиков, выраженных в см^-1 (±2 см^-1), выбранных из группы, состоящей из 708, 1555 и 2230; и/или спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристический пик, выраженный в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристические пики, выраженные в см^-1 (±2 см^-1) при 708 и 2230 демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета), выбранные из группы, состоящей из 7,8, 10,9, 15,2, 17,1, 17.3, 18,5; и/или спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристический пик, выраженный в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 136,6.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) демонстрирует спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристический пик, выраженный в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 136,6 демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) выбранных из группы, состоящей из 7,8, 10,9, 15,2, 17,1, 17.3 и 18,5; и/или демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий один или более характеристических пиков, выраженных в см^-1 (±2 см^-1), выбранных из группы, состоящей из 708, 1555 и 2230.

В предпочтительном варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила является безводной.

В другом варианте осуществления представленного изобретения, кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Формы (1) является безводной.

Используемый в данном описании термин "безводный" следует понимать, что кристаллическая форма содержит менее чем приблизительно 5% масс./масс., более предпочтительно менее чем приблизительно 1% масс./масс., и еще более предпочтительно менее чем приблизительно 0,5% масс./масс. растворителя кристаллизации или воды. В другом варианте осуществления термин "безводный" следует понимать, что кристаллическая форма содержит менее чем приблизительно 1% масс./масс. растворителя кристаллизации или воды.

Кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, в том числе кристаллическая Форма (1) 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил] изохинолин-1-карбонитрила, могут быть получены из коммерчески доступных исходных веществ, соединений, известных в литературе, или могут быть легко получены их промежуточных продуктов, используя общие схемы реакций, приведенные в данном документе, в сочетании со стандартными способами синтеза, и по процедурам, известным специалистам в этой области техники. Стандартные синтетические методы и процедуры для получения органических молекул и преобразований функциональных групп и манипуляции можно легко получить из соответствующей научной литературы или из стандартных научных пособий в этой области. Следует понимать, что там, где типичные или предпочтительные условия процесса заявлены (т.е. температуры реакции, кратность мольных соотношений или реагенты, растворители, давления и т.д.), обычный специалист может заменить их на альтернативные условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей. Специалистам в данной области техники будет понятно, что характер и порядок стадий синтеза, представленных можно варьировать с целью оптимизации образования соединений, описанных в настоящем документе.

Общие схемы реакций, представленные в данном документе, иллюстрируют получение 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила (Формула I).

Исходный материал в виде бромида сочетали с аминоспиртом II в условиях сочетания, таких как Pd-катализируемые условия сочетания. Гидроксильная группа соединения III активируется в качестве уходящей группы мезилатом, образованного путем других методов в присутствии основания, для образования соединения IV. Обработка соединения IV реагентом V образует Вос-защищенное промежуточное вещество VI. Снятие защитной Boc-группы с последующим алкилированием или ацилированием промежуточных соединений NH, завершает синтез образующегося соединения Формулы I.

Кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, в том числе Формы (1), может затем быть получена путем кристаллизации соединения Формулы I из растворителя, предпочтительно, содержащего ацетон или в альтернативном варианте, из растворителя, содержащего ацетон и воду. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой ацетон. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой ацетон и воду. Кристаллическая форма, полученная таким образом, может быть дополнительно высушена, предпочтительно в вакууме, с получением безводной формы.

Соответственно, данное изобретение также касается способа получения кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, причем этот способ включает стадию кристаллизации 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила из растворителя, в котором растворитель предпочтительно содержит ацетон. В альтернативном варианте осуществления растворитель содержит ацетон и воду.

Соответственно, данное изобретение также касается способа получения кристаллической Форма (1) 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, причем этот способ включает стадию кристаллизации 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила из растворителя, в котором растворитель предпочтительно содержит ацетон. В альтернативном варианте осуществления растворитель содержит ацетон и воду.

Представленное изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, и к способам получения таких фармацевтических композиций.

В другом варианте осуществления представленное изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую Форму (1) 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, и к способам получения таких фармацевтических композиций.

Используемый в данном описании термин "эксципиент" понимается как любой ингредиент в фармацевтической композиции, отличный от кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила. Выбор эксципиента будет зависеть в значительной степени от таких факторов, как конкретный способ введения, влияния эксципиента на растворимость и стабильность, а также от природы лекарственной формы, такие факторы хорошо известны специалистам в данной области. Термин "эксципиент" включает разбавитель, носитель или адъювант.

Фармацевтические композиции, приемлемые для доставки кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила и способы их получения могут быть легко определены специалистом в данной области. Такие композиции и способы получения можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19^th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

Предпочтительными фармацевтическими композициями, согласно представленному изобретению, являются такие, которые пригодны для перорального введения. Пероральное введение может включать проглатывание, так что фармацевтически активный ингредиент попадает в желудочно-кишечный тракт, или в качестве альтернативы, пероральное введение может включать буккальное или сублингвальное введение, с помощью которого фармацевтически активный ингредиент попадает в кровь непосредственно из ротовой полости. Лекарственные формы, пригодные для перорального введения, включают твердые препараты, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, леденцы (в том числе заполненной жидкостью), жевательные таблетки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосомы, пленки, вагинальные суппозитории, спреи и жидкие препараты.

Таблетированные композиции для перорального введения, как правило, составляют от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 80% масс./масс. фармацевтически активного ингредиента, в зависимости от дозы, более предпочтительно от 5% масс./масс. до приблизительно 60% масс./масс. от дозированной формы. Специалисту будет понятно, что одним из факторов, который следует учитывать при определении уровня фармацевтически активного ингредиента, подходящего для включения в таблетки для перорального введения, является необходимость обеспечения адекватной дозировки для пациента. Например, при работе с активным ингредиентом, который является сильнодействующим или очень сильнодействующим, рецептуры в виде таблеток, пригодные для перорального введения, могут содержать меньшее количество фармацевтически активного ингредиента, например, от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 20% масс./масс. фармацевтически активного ингредиента.

Помимо фармацевтически активного ингредиента, таблетки, пригодные для перорального введения могут также включать один или несколько из следующих вспомогательных веществ. Таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натрийкрахмалгликолят, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кальция карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель составляет от приблизительно 1% масс./масс. до приблизительно 25% масс./масс.. В одном из вариантов осуществления представленного изобретения, разрыхлитель составляет от приблизительно 5% масс./масс. до приблизительно 20% масс./масс. лекарственной формы. Связующие обычно используют для придания когезионных свойств таблетированной композиции. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержат разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и тому подобное), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция. Таблетки также могут необязательно содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. Когда они присутствуют, поверхностно-активные вещества могут составлять от приблизительно 0,2% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. таблетки, и вещества, способствующие скольжению, могут составлять от примерно 0,2% масс./масс. до приблизительно 1% масс./масс. таблетки. Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно составляют от примерно 0,25% масс./масс. до приблизительно 10% масс./масс. В одном из вариантов осуществления представленного изобретения, смазывающие вещества составляют от приблизительно 0,5% масс./масс. до приблизительно 3% масс./масс. таблетки. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, отдушки, консерванты и средства, маскирующие вкус.

Например, иллюстративные таблетированные композиции содержат до приблизительно 80% масс./масс. фармацевтически активного ингредиента, приблизительно от 0% масс./масс. до приблизительно 90% масс./масс. связующего вещества, от примерно 0% масс./масс. до приблизительно 95% масс./масс. разбавителя, от приблизительно 1% масс./масс. до приблизительно 25% масс./масс. разрыхлителя и от приблизительно 0,25% масс./масс. до приблизительно 10% масс./масс. смазывающего вещества.

Смеси для таблеток могут быть спрессованы непосредственно или с помощью валика с образованием таблеток. Смеси для таблеток или части смесей, могут в качестве альтернативы быть подвергнуты влажной, сухой, или плавитьной грануляции застывшего расплава или экструдированы перед таблетированием. Конечный препарат может содержать один или более слоев, и могут быть покрыты оболочкой или без покрытия; он может даже быть инкапсулирован. Композиции таблеток обсуждаются в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

При приготовлении фармацевтических композиций, согласно представленному изобретению, может быть необходимо регулировать долю частиц со средним диаметром и/или распределение размера частиц кристаллического фармацевтически активного ингредиента для дальнейшей оптимизации его физико-химических свойств и других свойств, таких как технологичность, стабильность и/или характеристик биологического действия. Например, в некоторых случаях может быть желательным уменьшить размер частиц, чтобы увеличить скорость растворения. Уменьшение размера частиц также иногда используется для обеспечения однородности содержимого для составов, которые имеют очень низкую загрузку активных фармацевтических ингредиентов. Для осуществления представленного изобретения предпочтительно, чтобы кристаллическая форма фармацевтически активного ингредиента имеет средний объемный диаметр не более 50 мкм и распределение частиц по размерам таким образом, что 95% частиц от объема образца имеют диаметр не более 130 мкм, измеренного методом лазерной дифракции, в сухой дисперсии, с использованием стандартных методик.

Лекарственные формы, пригодные для перорального введения также включают быстрорастворимые или быстро распадающиеся лекарственные формы, такие как те, которые описаны в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Lang and Chen (2001).

Твердые композиции для перорального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Модифицированное высвобождение включает замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение. Подходящие препараты с модифицированным высвобождением для целей изобретения описаны в патенте США №6,106,864. Детали других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетичные дисперсии и осмотические и покрытые частицы, можно найти в Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al. (2001). Применение жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в заявке WO-A-00/35298.

Другие фармацевтические композиции, согласно представленному изобретению, пригодные для перорального введения, включают пленки перорального применения. Это, как правило, пластичные водорастворимые или набухающие в воде тонкие пленочные лекарственные формы, которые могут быть быстрорастворимыми или мукоадгезивными и обычно содержат пленкообразующий полимер, связующее вещество, растворитель, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, модифицирующий вязкость агент и растворитель. Некоторые компоненты композиции могут выполнять более одной функции. Пленкообразующий полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и, если он включен в композицию, пленкообразующий полимер, как правило, присутствует в диапазоне от примерно 0,01% масс./масс. до приблизительно 99% масс./масс. преимущественно в диапазоне от около 30% масс./масс. до приблизительно 80% масс/масс. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы и усилители вкуса, консерванты, стимулирующие слюноотделение агенты, охлаждающие агенты, сорастворители (включая масла), смягчающие вещества, наполнители, пеногасители, поверхностно-активные и маскирующие вкус агенты. Пленки в соответствии с изобретением, как правило, получают путем испарительной сушки тонких водных пленок, нанесенных на отрывную поддерживающую подложку или бумагу. Это может быть сделано в сушильном шкафу или в туннеле, в типичном случае в сушилке комбинированного нанесения покрытий, или за счет сушки с вымораживанием, или вакуумированием.

Другие подходящие фармацевтические композиции согласно представленному изобретению включают также жидкие составы. Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препараты могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метил целлюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие композиции также могут быть получены путем растворения твердого вещества, например, из саше.

Фармацевтические композиции согласно представленному изобретению также могут быть приспособлены для введения активного непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Такое парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, внутримышечное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное введение. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и инфузионные методики. Подходящие фармацевтические композиции также включают в себя композиции, для местного введения в кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально.

Еще одна подходящая фармацевтическая композиция, согласно представленному изобретению, приспособлена для интраназального введения или для ингаляции, обычно в форме сухого порошка (либо по отдельности, в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, или в виде смешанных частиц компонентов, например, смешанного с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка, в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, атомайзера (предпочтительно атомайзера с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера, с или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или в виде капель в нос. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например, хитозан или циклодекстрин. Контейнер под давлением, насос, спрей, пульверизатор или небулайзер содержит раствор или суспензию фармацевтически активного ингредиента, где раствор или суспензия также содержит, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или продления высвобождения соединения, пропеллент в качестве растворителя и необязательного поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбита, олеиновая кислота или олигомолочные кислоты. Перед использованием в виде сухого порошка или суспензии лекарственный продукт тонко измельчают до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (как правило, менее 5 мкм). Это может быть достигнуто любым подходящим способом измельчения, таким как измельчение на спиральной струйной мельнице, струйной мельнице слоем жидкости, обработкой сверхкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизацией высоким давлением или сушкой распылением. Капсулы (изготовленные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошкообразную смесь соединения согласно представленному изобретению, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и модификатор активности, такие как L-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последнее. Другие подходящие наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Составы для интраназального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, PGLA. Модифицированное высвобождение включает замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение.

Фармацевтические композиции, согласно представленному изобретению, также включают в себя те, которые будут сформулированы для введения непосредственно в глаз или в ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, с отрегулированным pH, стерильном солевом растворе.

Фармацевтические композиции согласно представленному изобретению необязательно включают ароматизаторы. Могут быть добавлены подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахаринат натрия.

Фармацевтические композиции, согласно представленному изобретению, необязательно также содержат растворимые макромолекулярными вещества, такие как циклодекстрин и его подходящие производные или полиэтиленгликоль-содержащие полимеры, для того, чтобы улучшить растворимость, скорость растворения, вкус, биодоступность и/или стабильность активного ингредиента при использовании любого из вышеупомянутых способов введения. Например, комплексы лекарственное средство - циклодекстрин, оказываются в целом полезными для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включения и невключающие комплексы. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин может быть использован в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее широко используемые для этих целей являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных патентных публикациях WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148,

Предпочтительными фармацевтическими композициями, согласно представленному изобретению, являются те, которые пригодны для перорального введения. Более предпочтительно, фармацевтические композиции, согласно представленному изобретению, пригодны для перорального введения и в форме таблетки и в форме капсулы.

В другом аспекте представленное изобретение касается способа модуляции активности андрогенового рецептора у субъекта, нуждающегося в этом, включающий контактирование указанного андрогенового рецептора с эффективным количеством кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1, 1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, или его фармацевтической композиции, таким образом модулируя активность указанного андрогенового рецептора.

В другом аспекте представленное изобретение касается способа модуляции активности андрогенового рецептора у субъекта, нуждающегося в этом, включающий контактирование указанного андрогенового рецептора с эффективным количеством кристаллического 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Форма (1), или его фармацевтической композиции, таким образом, модулируя активность указанного андрогенового рецептора.

Представленное изобретение также касается способа лечения расстройства или состояния, относящегося к нарушению регуляции андрогенового рецептора у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции.

Представленное изобретение также касается способа лечения расстройства или состояния, относящегося к нарушению регуляции андрогенового рецептора у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллического 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила Форма (1) или его фармацевтической композиции.

В еще одном аспекте, данное изобретение касается способа лечения расстройства или состояния у субъекта, где расстройство или состояние выбрано из числа анемии; анорексии; артрита; заболевания костей; расстройства опорно-двигательного аппарата; кахексии; хрупкости; связанного с возрастом снижения функциональных способностей у пожилых людей; дефицита гормона роста; гемопоэтические расстройства; гормонозамещения; гипогонадизма; потери мышечной силы и/или функции; мышечной дистрофии; потери мышечной массы после операции; мышечной атрофии; нейродегенеративного заболевания; нервно-мышечного заболевания; ожирения; остеопороза; саркопении, в том числе саркопении при хронической обструктивной болезни легких; и атрофии мышц, включающий введение указанному субъекту эффективного количества кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, или его фармацевтической композиции, тем самым, осуществляя лечение указанного расстройства или состояния.

В еще одном аспекте, данное изобретение касается способа лечения заболевания или состояния у субъекта, где расстройство или состояние выбрано из числа анемии; анорексии; артрита; заболевания костей; расстройства опорно-двигательного аппарата; кахексии; хрупкости; связанного с возрастом снижения функциональных способностей у пожилых людей; дефицита гормона роста; гемопоэтические расстройства; гормонозамещения; гипогонадизма; потери мышечной силы и/или функции; мышечной дистрофии; потери мышечной массы после операции; мышечной атрофии; нейродегенеративного заболевания; нервно-мышечного заболевания; ожирения; остеопороза; саркопении, в том числе саркопении при хронической обструктивной болезни легких; и атрофии мышц, включающий введение указанному субъекту эффективного количества кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, или его фармацевтической композиции, тем самым, осуществляя лечение указанного заболевания или состояния.

Представленное изобретение также касается кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции, для использования в качестве лекарственного средства.

Представленное изобретение также касается кристаллической Формы (1) 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил] изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции, для применения в качестве лекарственного средства.

Представленное изобретение также касается кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции, для применения в лечении расстройства или состояния, связанного с нарушением регуляции андрогенового рецептора.

Представленное изобретение также касается кристаллической Формы (1) 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции, для применения в лечении расстройства или состояния, связанного с нарушением регуляции андрогенового рецептора.

Представленное изобретение также касается кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции, для применения в лечении расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из анемии; анорексии; артрита; заболевания костей; расстройства опорно-двигательного аппарата; кахексии; хрупкости; связанного с возрастом снижения функциональных способностей у пожилых людей; дефицита гормона роста; гемопоэтические расстройства; гормонозамещения; гипогонадизма; потери мышечной силы и/или функции; мышечной дистрофии; потери мышечной массы после операции; мышечной атрофии; нейродегенеративного заболевания; нервно-мышечного заболевания; ожирения; остеопороза; саркопении, в том числе саркопении при хронической обструктивной болезни легких; и атрофии мышц.

Представленное изобретение также касается кристаллическому 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрилу Формы (1) или его фармацевтической композиции, для применения в лечении расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из анемии; анорексии; артрита; заболевания костей; расстройства опорно-двигательного аппарата; кахексии; хрупкости; связанного с возрастом снижения функциональных способностей у пожилых людей; дефицита гормона роста; гемопоэтические расстройства; гормонозамещения; гипогонадизма; потери мышечной силы и/или функции; мышечной дистрофии; потери мышечной массы после операции; мышечной атрофии; нейродегенеративного заболевания; нервно-мышечного заболевания; ожирения; остеопороза; саркопении, в том числе саркопении при хронической обструктивной болезни легких; и атрофии мышц.

Представленное изобретение также касается применения кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции, для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или состояния, связанных с нарушением регуляции андрогенового рецептора.

Представленное изобретение также касается применения кристаллической Формы (1) 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции, для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или состояния, связанного с нарушением регуляции андрогенового рецептора.

Представленное изобретение также касается применения кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции, для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из анемии; анорексии; артрита; заболевания костей; расстройства опорно-двигательного аппарата; кахексии; хрупкости; связанного с возрастом снижения функциональных способностей у пожилых людей; дефицита гормона роста; гемопоэтические расстройства; гормонозамещения; гипогонадизма; потери мышечной силы и/или функции; мышечной дистрофии; потери мышечной массы после операции; мышечной атрофии; нейродегенеративного заболевания; нервно-мышечного заболевания; ожирения; остеопороза; саркопении, в том числе саркопении при хронической обструктивной болезни легких; и атрофии мышц.

Представленное изобретение также касается применения кристаллической Формы (1) 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции, для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из анемии; анорексии; артрита; заболевания костей; расстройства опорно-двигательного аппарата; кахексии; хрупкости; связанного с возрастом снижения функциональных способностей у пожилых людей; дефицита гормона роста; гемопоэтические расстройства; гормонозамещения; гипогонадизма; потери мышечной силы и/или функции; мышечной дистрофии; потери мышечной массы после операции; мышечной атрофии; нейродегенеративного заболевания; нервно-мышечного заболевания; ожирения; остеопороза; саркопении, в том числе саркопении при хронической обструктивной болезни легких; и атрофии мышц.

Представленное изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила для лечения расстройства или состояния, связанных с нарушением регуляции андрогеновых рецепторов.

Представленное изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую Форму (1) 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила для лечения расстройства или состояния связанных с нарушением регуляции андрогеновых рецепторов.

Представленное изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила для лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из анемии; анорексии; артрита; заболевания костей; расстройства опорно-двигательного аппарата; кахексии; хрупкости; связанного с возрастом снижения функциональных способностей у пожилых людей; дефицита гормона роста; гемопоэтические расстройства; гормонозамещения; гипогонадизма; потери мышечной силы и/или функции; мышечной дистрофии; потери мышечной массы после операции; мышечной атрофии; нейродегенеративного заболевания; нервно-мышечного заболевания; ожирения; остеопороза; саркопении, в том числе саркопении при хронической обструктивной болезни легких; и атрофии мышц.

Представленное изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую Форму (1) 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила для лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из анемии; анорексии; артрита; заболевания костей; расстройства опорно-двигательного аппарата; кахексии; хрупкости; связанного с возрастом снижения функциональных способностей у пожилых людей; дефицита гормона роста; гемопоэтические расстройства; гормонозамещения; гипогонадизма; потери мышечной силы и/или функции; мышечной дистрофии; потери мышечной массы после операции; мышечной атрофии; нейродегенеративного заболевания; нервно-мышечного заболевания; ожирения; остеопороза; саркопении, в том числе саркопении при хронической обструктивной болезни легких; и атрофии мышц.

Используемый в данном описании термин "терапевтически эффективное" предназначен квалифицировать количество соединения или фармацевтических композиций, или сочетания количества активных ингредиентов в случае комбинированной терапии. Эта сумма, или объединенное количество, должна достигать цели лечения соответствующего состояния.

Используемый в данном описании термин "лечить", "лечение" или "лечащий", должны быть приняты в значении введения соединения, фармацевтической композиции или комбинации для осуществления профилактического, паллиативного, поддерживающего, восстановительного или лечебного эффекта. Термин "лечение" включает какое-либо объективное или субъективное улучшение у субъекта с соответствующим состоянием или заболеванием.

Используемый в данном описании термин "профилактическое лечение" следует понимать так, что соединение, фармацевтическую композицию или комбинацию вводят субъекту для ингибирования или остановки соответствующего состояния у субъекта, в частности, у субъекта или представителя населения, значительно предрасположенных к соответствующему состоянию.

Для введения пациентам человека, общая суточная доза кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила как правило, находится в интервале от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг в зависимости, конечно, от способа введения и других параметров, которые хорошо известны обычному специалисту в данной области техники и которые могут быть легко определены с помощью стандартных методик. В другом варианте осуществления представленного изобретения, общая суточная доза находится в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 300 мг. Общая суточная доза может быть введена в виде разовой или разделенных доз и, возможно, по усмотрению врача, выходить за пределы типичного диапазона, приведенного в данном документе. Эти дозировки основаны на среднем человеческом субъекте, имеющем массу около от 65 кг до приблизительно 70 кг. Врач может легко определить дозы для субъектов, масса тела которых выходит за пределы этого диапазона, таких как дети и пожилые люди.

Кристаллический 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил или его фармацевтическая композиция, согласно представленному изобретению, также могут быть введены в сочетании со вторым активным ингредиентом. Используемые в настоящем описании термины "совместное введение", "совместно введенный" и "в сочетании с", со ссылкой на комбинацию кристаллического соединения согласно представленному изобретению и один или более других терапевтических агентов, включает следующее:

а. одновременное введение такой комбинации соединения согласно представленному изобретению и дополнительного терапевтического агента пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в одной лекарственной форме, которая высвобождает указанные компоненты, по существу в одно и то же время, указанному пациенту;

b. по существу одновременное введение такой комбинации соединения, согласно представленному изобретению, и дополнительного терапевтического агента пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются, по существу в одно и то же время, указанным пациентом, после чего указанные компоненты высвобождаются по существу в одно и то же время указанному пациенту;

c. последовательное введение такой комбинации соединения, согласно представленному изобретению, и дополнительного терапевтического агента пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются в следующих друг за другом разах, указанным пациентом с существенным временным интервалом между каждым введением, после чего указанные компоненты высвобождаются в существенно различное время указанному пациенту; и,

d. последовательное введение такой комбинации соединения, согласно представленному изобретению, и дополнительного терапевтического агента пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в одной лекарственной форме, которая высвобождает указанные компоненты контролируемым образом.

Поскольку может быть желательным вводить комбинацию активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, находится в пределах объема представленного изобретения, что две или более фармацевтические композиции, по меньшей мере, одна из которых содержит кристаллическое соединение, согласно представленному изобретению, могут быть легко объединены в форме набора, подходящего для совместного введения композиций. Таким образом, набор согласно представленному изобретению, включает две или более отдельных фармацевтические композиции, по меньшей мере, одна из которых включает в себя кристаллическую форму 6-[(4R)-4-Memn-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, согласно представленному изобретению, и средство для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является известная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобное. Такой набор особенно подходит для введения различных лекарственных форм, например, перорального и парентерального, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования, или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. В целях содействия соблюдению режима приема, набор обычно включает инструкции по введению и может быть снабжен так называемой памяткой.

Кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции, согласно представленному изобретению, может также могут быть полезны в области ветеринарной медицины. Дозы и лекарственные формы, описанные выше, для человека можно адаптировать, чтобы приспособить животных разного размера, как это хорошо известно специалистам в данной области ветеринарии. В другом аспекте, представленное изобретение также относится к способу влияющему на массу туши животного, увеличивая мышечную массу, снижая рост жировой массы, уменьшая процент жировой массы, увеличивая отношение (мышечная масса): жир, увеличивая средний суточный привес (ADG), или уменьшая соотношение корм/привес (F:G) животного или повышая эффективность корма у животного, причем способ включает введение животному эффективного количества кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте осуществления, животное представляет собой крупный рогатый скот или свинью. Фраза «увеличение сухой мышечной массы", как правило, относится к увеличению мышечной массы у животного, которое считается во многих случаях более желательна, чем масса туши для потребления продуктов питания человека. «Снижение жировой массы» и «снижение процента жировой массы» относятся к сокращению жира производства у животного. Фраза "(мышечная масса): жир", как, например, "увеличение (мышечная масса): жир" обычно относится к соотношению мышечной массы у животного по отношению к жировой массы у животного. Увеличение (мышечная масса): жир в организме животного, во многих случаях, рассматриваемых для получения туши, которая является более желательной для потребления пищи человека. Фраза «F:G" относится к отношению ввода корма в животное по отношению к увеличению веса (выход) в животное. Уменьшение F:G повышает производительность труда с экономической точки зрения. Лекарственные формы, эффективное количество активного ингредиента и подходящие композиции известны специалистам и могут быть использованы для таких ветеринарных применений.

Кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила или его фармацевтической композиции, согласно представленному изобретению, может также с пользой сочетаться с другими активными фармацевтическими ингредиентами, известными в ветеринарии. Такие комбинации могут выполнять введение активного соединение согласно представленному изобретению животному, как описано в данном документе, в одной лекарственной форме или единице, и введение второго фармацевтически активного ингредиента животному отдельно, в отдельной лекарственной форме или единице. Введения животному двух отдельных лекарственных форм, могут быть одновременными или в любом порядке. В другом варианте осуществления, соединение, согласно представленному изобретению, и второй фармацевтический ингредиент (или дополнительные фармацевтические ингредиенты) объединяют вместе в той же самой лекарственной форме и вводят животному вместе. Примерами соединений, которые могут быть соответствующим образом введены с кристаллическими соединениями, согласно представленному изобретению, для применения в ветеринарии, включают бета-адренергический агонист или бета-адренергической модулятор, антибиотики или стероиды.

Все публикации (в том числе номера доступа, веб-сайты и т.п.), патенты и патентные заявки, цитируемые в данном документе, включены сюда в качестве ссылки во всей их полноте для всех целей, в той же степени, как если бы они были по отдельности обозначены.

ПРИМЕРЫ

Следующие не ограничивающие примеры дополнительно иллюстрируют представленное изобретение.

Если не указано иначе, все исходные материалы и реагенты, являются коммерчески доступными.

Порошковая дифракция рентгеновских лучей

Анализ порошковой рентгеновской дифракции проводили с использованием дифрактометра Bruker AXS D8 ADVANCE, оснащенного источником излучения Cu (K-α в среднем). Система оснащена зеркалом Gobel и 2,5 осевыми щелями Soller на первичной стороне. Вторичная сторона использует 2,5 осевые щелями Soller и моторизованными щелями. Дифрагированное излучение регистрировалось детектором Lynx Eye ХЕ. Напряжение рентгеновской трубки и силы тока были установлены до 40 кВ и 40 мА соответственно. Данные были собраны в конфигурации тета-2-тета с Cu K-альфа (среднее) сканирование по длине волны источника от 3,0 до 40,0 градусов 2-тета, используя размер шага 0,03 градуса и шаг по времени 1,0 секунд, при температуре окружающей среды. Образцы готовили, помещая их в кремниевый низкофоновый держатель и поворачивали во время сбора данных. Данные были собраны с использованием программного обеспечения Bruker DIFFRAC Plus (версия 2.0) и анализ данных проводили с помощью программного обеспечения EVA diffract (версия 3.1).

Файл данных ПРД не обрабатывали до поиска пика. С помощью алгоритма поиска пика в программном обеспечении EVA diffract plus (версия 3.1) были выбраны пики с пороговым значением 1 и значением ширины 0,3, которые были использованы для предварительного выделения пиков. Выход автоматизированных выделений визуально проверяли, чтобы гарантировать обоснованность и при необходимости, вручную были сделаны корректировки в соответствии с обычной практикой обычным специалистом. В целом, были выбраны пики с относительной интенсивности ≥10%. Также, были отброшены пики, которые не были разрешены или были совмещены с шумом. Типичная ошибка, связанная с положением пика PXRD составляет +/-0,2° 2-тета.

Используемый в данном описании термины "ПРД" и "картина рентгеновской порошковой дифракции" считаются взаимозаменяемыми и синонимами термина "порошковая рентгеновская дифракционная картина".

Спектры комбинационного рассеяния света с Фурье преобразованием (FT-Raman)

Анализ спектров FT-Raman проводили с использованием прибора Nicolet NXR FT-Raman, прикрепленного к стенду FT-IR. Спектрометр был оборудован лазером Nd:YVO₄ с длиной волны 1064 нм и охлаждаемым жидким азотом германиевым детектором. До начала сбора данных, была проведена проверка рабочих характеристик и калибровка прибора с использованием полистирола. Образцы были проанализированы стеклянных пробирках для ЯМР, которые вращались в ходе записи спектра. Спектры были получены с использованием 0,5 Вт мощности лазера и 512 добавленных сканирований. Диапазон сбора данных составлял 3700-50 см^-1. Спектры API записывались с разрешением 2 см^-1, и Happ-Genzel аподизация была использована для всех спектров. Типичная ошибка, связанная со сдвигом пика FT-Raman составляла ±2 см-1. Ожидается, что из-за сходства FT-Raman и дисперсионных методов спектров комбинационного рассеяния, положения пиков, приведенные в данном документе, полученные с использованием FT-Raman, вероятно, будут соответствовать тем, которые наблюдались бы с использованием дисперсионной спектроскопии комбинационного рассеяния, предполагая соответствующую калибровку прибора.

ТвердоФазный ЯМР

Анализ спектров твердофазного ЯМР (тфЯМР) проводили при 25°C на ЯМР-спектрометре Varian VNMR 400 МГц (1Н частота). Образец был помещен в ротор и ротор был ориентирован под магическим углом и вращался с частотой 8,0 кГц. Спектр углерода тфЯМР был записан с использованием развязки кросс-поляризации протонов под магическим углом вращения (CPMAS) эксперимент с TOSS (полное подавление вращательных боковых полос) подавления вращательных боковых полос. Время контакта кросс-поляризации устанавливали на 3 мс и задержку рецикла до 30 секунд. Спектр углерода соотносили, используя внешний стандарт кристаллического адамантана, устанавливая его в слабое поле резонанса до 38,5 частей на миллион (как было определено относительно TMS).

Файл данных тфЯМР был обработан до поиска пиков. Автоматическая обработка пиков проводилась с использованием программного обеспечения Bruker-BioSpin TopSpin software (Version 3.1). Как правило, пороговое значение относительной интенсивности 5% использовали для отбора пиков. Типичная ошибка, связанная с ¹³С химического сдвига (м.д.) по оси X значение для тфЯМР составляет ±0,2 м.д.

ДСК

ДСК проводили с использованием Discovery DSC (ТА Instruments), оборудованного охлаждаемым холодильным прибором. Приблизительно 2-5 мг твердого образца взвешивали в стандартном/Tzero негерметично закрытом алюминиевом тигле. Образец помещали в камеру с непрерывной сухой продувкой азотом (50 мл/мин) и нагревали от 25°C до 250°C со скоростью нагрева 10°C/мин. Константа ячейки была определена с использованием индия и температуры калибровки проводили с использованием индия и олова в качестве стандартов. Экспериментальные данные были проанализированы с использованием коммерчески доступного программного обеспечения (ТА Universal Analysis 2000/Trios software, ТА Instruments).

Пример 1

Процедура:

В 2 л 3-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термопарой с нагревательной рубашкой, помещали 2-метилтетрагидрофуран (2-MeTHF) (10 мл/г; 8,15 моль; 817 мл; 702 г) затем помещали рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (0,04 экв (мольных); 14,0 ммоль; 8,74 г) и бис (дибензилиденацетон) палладий ((Pd₂(dba)₃) (0,04 экв (мольных); 14,0 ммоль; 8,07 г). Смесь дегазировали при помощи вакуума и продувкой азотом три раза, затем нагревали до 75°C в течение 15 мин и охлаждали до температуры окружающей среды. В отдельной колбе, (S)-3-амино-2-метилпропан-1-ол (1,60 экв.; 561 ммоль; 50,0 г, полученный с использованием описанных в литературе методов, например, как описано в EP-A-0,089,139 опубликованном 21 сентября 1983 года) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл/г; 4,08 моль; 409 мл; 351 г) и дегазировали при помощи вакуума и продувкой азотом три раза. В емкость, содержащую катализатор, добавляли 6-(бромизохинолина-1-карбонитрил) (1,00 экв.; 351 ммоль; 81,75 г) и карбонат цезия (1,6 экв (мольное); 561 ммоль; 185 г) в виде единой порции с последующим раствором аминоспирта через капельную воронку. Реакционную смесь вновь дегазировали при помощи вакуума и продувкой азотом три раза. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 3-х часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через слой целита. Содержимое колбы смывали тремя порциями 2-метилтетрагидрофурана по 100 мл. Фильтрат переносили в 2 л круглодонную колбу, снабженную термопарой и механической мешалкой, в атмосфере азота. Силикагель (Silicylate SiliaMet® Thiol) (0,4 г/г-чистый LR; 544 ммоль; 32,7 г) загружали в колбу и перемешивали при 40°C в течение ночи. На следующее утро, реакционную смесь охлаждали до <30°C и снова фильтровали через целит. Подушку промывали 100 мл 2-метилтетрагидрофурана (или до тех пор, желтый цвет сохранялся в фильтрате). Фильтрат помещали в 3 л круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, дистилляционной головкой (с конденсатором и приемной колбой) и термопарой. Смесь нагревали до 60°C и помещали в вакуум (~450-500 мбар) отогнали в общей сложности 1,3 л 2-метилтетрагидрофурана. Для осаждения желаемого продукта добавляли 500 мл толуола. Колбонагреватель удаляли и реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, а затем твердые вещества собирали путем вакуумной фильтрации на воронке из спеченного стекла. Осадок на фильтре сушат в течение ночи на воронке под вакуумом. На следующее утро твердое вещество переносили в бутылку из темного стекла и взвешивали (71,9 г; 298 ммоль). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 2

Процедура:

В реактор емкостью 1 л, снабженный датчиком температуры и верхней мешалкой, добавляли продукт из Примера 1 (20,0 г, 1,00 экв.; 82,9 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (2-MeTHF) (30 мл/г-чистый-LR, 5,98 моль; 600 мл; 515 г). Реакционную смесь осторожно нагревали до 40°C для достижения частичной растворимости. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. После того, как реакционная смесь достигла 0°C, метансульфонилхлорид (MsCl) (1,4 экв (мольное); 116 ммоль; 8,98 мл; 13,3 г) добавляли в виде одной порции сразу же с последующим добавлением триэтиламина (TEA) (1,4 экв (мольном); 116 ммолей; 16,2 мл; 11,7 г) с помощью шприца, по каплям, в течение 15 минут. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин при 0°C и затем нагревали до 23°C в течение 60 минут. Продукт (26,47 г, 1,00 экв.; 82,88 ммоль; 26,47 г; 100% расчетный выход), затем использовали без очистки в реакции сульфонилирования.

Пример 3

Процедура:

К раствору трет-бутилового спирта (трет-BuOH) (1 экв. (мольный); 116 ммоль; 11,0 мл; 8,60 г) в 2-метилтетрагидрофуране (2-MeTHF) (1 М; 1,16 моль; 116 мл; 99,6 г) при 0°C добавляли хлорсульфонилизоцианат (116 ммоль, 1,00 экв.; 10,1 мл; 16,4 г) по каплям. Гомогенный раствор перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды, а затем использовали непосредственно в реакции сульфонилирования.

Пример 4

Процедура реакции сульфонилирования:

Предварительно приготовленный раствор продукта из Примера 3 (1,4 экв (мольных); 116 ммоль; 116 г) в 2-метилтетрагидрофуране добавляли к суспензии продукта из Примера 2 (1,00 экв.; 82,89 ммоль; 26,5 г) при 0°C. Смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 30 минут. Анализ с помощью ВЭЖХ показал, что реакция была завершена. Реакцию гасили 10%-ным раствором карбоната натрия (2 экв (мольных); 165 ммоль; 101 мл; 117 г) и водой (для растворения солей) (5 л/кг, 7,35 моль; 132 мл; 132 г). Верхний органический слой удаляли и пропускали через слой угля ((Darco G60) (0,5 г/г) на фильтре. Наблюдалось значительное улучшение цвета (от темно-оранжевого до желтого цвета). Раствор концентрировали до 10 общих объемов и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 5

Процедура:

Раствор продукта из Примера 4 (1.00 экв.; 82,9 ммоль; 41,3 г) в 2-метилтетрагидрофуране (2-MeTHF) (10 мл/г; 4,12 моль; 413 мл; 355 г) помещали в 1-литровый реактор, снабженный подвесной мешалкой и датчиком температуры. Далее, добавляли карбонат калия (K₂CO₃) (325 меш) (6 экв. (мольное); 497 ммоль; 69,4 г) и воды (0,0 л/100-г-объема-LR; 459 ммоль; 8,26 мл; 8,26 г), и смесь нагревали до 40°C (температура рубашки) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду (4 л/кг чистого LR; 9,17 моль; 165 мл; 165 г]). Двухфазную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 23°C. Водный слой экстрагировали и удаляли. Органический слой пропускали через слой угля (Darco G60) (0,5 г/г-чистого LR; 20.7 г) в одноразовом фильтре. Раствор 2-метилтетрагидрофурана заменили на 10 объемов раствора толуола с помощью дистилляции постоянной замены, пока не останется не более 1% 2-метилтетрагидрофурана. Толуольный раствор продукта реакции (1,00 экв.; 82,9 ммоль; 33,4 г; 100% расчитанный выход) использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 6

Процедура:

В реактор на 1 л в атмосфере азота и снабженную подвешенной мешалкой и датчиком температуры добавляли продукт примера 5 (1,00 экв.; 78,7 ммоль; 33,4 г) в виде раствора в толуоле (10 мл/г-чисто-LR, 3,00 моль; 317 мл; 276 г). Затем трифторуксусную кислоту (ТФК) (10 экв.; (мольных); 787 ммоль; 59,5 мл; 89,8 г) добавляли к реакционной смеси в течение периода времени 1 ч, поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°C. Темно-красную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакцию останавливали при 23°C путем добавления карбоната натрия (5 экв. (мольных); 394 ммоль; 240 мл; 278 г). Реакцию останавливали медленно, в течение 1 ч с получением ТФА соли продукта. После того, как нейтрализация была завершена, смесь охлаждали до 0°C, выдерживали в течение 1 ч и фильтровали. На следующее утро, твердый (6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил в виде свободного основания) взвешивали (0,89 экв.; 70,0 ммоль; 21,2 г, выход 89,0%) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 7

Кристаллический 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитриал в виде свободного основания (Форма (1)) получают следующим образом.

В 1 л 3-горлую круглодонную колбу добавляли 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил в виде свободного основания (1,00 экв.; 70,0 ммоль; 21,2 г), стержень магнитной мешалки и ацетон (40 мл/г; 11,5 ммоль; 847 мл; 669 г). Смесь нагревали с обратным холодильником (приблизительно 57°C) и перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали путем перегонки при атмосферном давлении (колбонагревателем установлена температура на уровне 65°C) и 40 мл ацетона собирали в градуированный цилиндр. Далее, воду (25 мл/г; 29,4 моль; 530 мл; 530 г) добавляли в течение одного часа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, затем охлаждали до 0°C при 1°C/мин в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрацией в одноразовую воронку. Кристаллический 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил (Форма (1), 0,88 экв.; 61,9 ммоль; 18,7 г; выход 88,3%) сушили в вакууме в течение ночи при 40°C.Типичная чистота после кристаллизации составляла 98%.

Пример 8

Картина рентгеновской порошковой дифракции кристаллического 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила была собрана с использованием дифрактометра Bruker AXS D8 ADVANCE, снабженного источником излучения Cu и затем обрабатывали, как указано выше. Результаты показаны на фиг. 1, и приведены в Таблице 1 ниже.

Пример 9

Спектры комбинационного рассеяния кристаллического 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила (Форма (1)), собирали с помощью прибора Nicolet NXR FT-Раман закрепленного на FT-IR стенде, оснащенном лазера Nd:YVO₄ с длиной волны 1064 нм и охлаждаемым жидким азотом германиевым детектором в соответствии с экспериментальными деталями и подробностями обработки данных, изложенными выше. Результаты показаны на фиг. 2 и приведены в Таблице 2 ниже.

Пример 10

Спектры твердофазного ЯМР (тфЯМР) кристаллического 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила (Форма (1)) регистрировали при 25°C с помощью ЯМР-спектрометра Varian VNMR 400 MHz (1Н частота), в соответствии с экспериментальными деталями и подробностями обработки данных, изложенных выше. Результаты показаны на фиг. 3, и приведены в Таблице 3 ниже.

Пример 11 - Таблетка немедленного высвобождения

Таблетка немедленного высвобождения, содержащая кристаллический 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил (Форма (1)) может быть получены как показано. Таблетки могут быть получены с использованием трех различных дозировок активного ингредиента (А).

Препарат в виде таблетки может быть получен с использованием прямого прессования или сухого или влажного помола с гранулированием. В качестве альтернативы, композиция может быть использована для заполнения твердой оболочки, капсулы или других лекарственных форм.

В данном случае, для изготовления таблетки может быть использован метод прямого прессования и стандартный процесс помола с перемешиванием может быть использован для приготовления смеси. Например, во-первых, все ингредиенты, за исключением стеарата магния, добавляли в бункер. Материал затем перемешивали, до образования хорошей смеси. Материал затем пропускали через мельницу. Материал затем снова перемешивали, , до образования хорошей смеси. Стеарат магния затем добавляли к смеси и перемешивали еще раз. И, наконец, полученную смесь затем прессовали в таблетки.

Пример 12 - Состав таблетки немедленного высвобождения

Таблетка немедленного высвобождения, содержащая кристаллический 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила (Форма (1)) может быть получена как показано. Таблетки могут быть получены с использованием трех различных дозировок активного ингредиента (А).

Таблетки, содержащие показанные ингредиенты, могут быть получены с помощью метода прямого прессования, описанной в примере 11. В качестве альтернативы, композиция может быть использована для заполнения твердой оболочки, капсулы или таблетирована с использованием влажного или сухого гранулирования.

Пример 13 - Состав таблетки немедленного высвобождения

Таблетка немедленного высвобождения, содержащая кристаллический 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил (Форма (1)) может быть получена как показано. Таблетки могут быть получены с использованием трех различных дозировок активного ингредиента (А).

Таблетки, содержащие показанные ингредиенты, могут быть получены с помощью метода прямого прессования, описанной в примере 11. В качестве альтернативы, композиция может быть использована для заполнения твердой оболочки, капсулы или таблетирована с использованием влажного или сухого гранулирования.

Пример 14 - Состав таблетки немедленного высвобождения

Таблетка немедленного высвобождения, содержащая кристаллический 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил (Форма (1)) может быть получена как показано. Таблетки могут быть получены с использованием трех различных дозировок активного ингредиента (А).

Таблетки, содержащие показанные ингредиенты, могут быть получены с помощью метода прямого прессования, описанной в примере 11. В качестве альтернативы, композиция может быть использована для заполнения твердой оболочки, капсулы или таблетирована с использованием влажного или сухого гранулирования.

Характеристические данные, раскрытые в данном документе, подтверждает кристаллическую природу 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила в форме свободного основания Формы (1), и, таким образом, она является полезной формой для фармацевтических разработок. Например, кристаллические вещества, как правило, считаются выгодной формой для изготовления лекарственного вещества, так как, например, они более легко очищаются, могут быть получены с более высокими выходами, улучшенными характеристиками фильтрации, сушки и улучшенную текучесть и характеристиками хранения. Кристаллический 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,б-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил Формы (1) также демонстрирует физико-химические свойства, которые делают его полезным для производства лекарственного продукта, таких как его термостабильность и негигроскопичная природа, демонстрирует высокие температуры плавления в ДСК и в профиле ДСК.

Изобретение относится к кристаллической форме 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, которая демонстрирует картину рентгеновской дифракции порошка, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9 и 15,2. Изобретение также относится к её способу получения. Технический результат: получена новая кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, обладающая термической стабильностью и негигроскопичностью. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 14 пр.

1. Кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, которая демонстрирует картину рентгеновской дифракции порошка, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9 и 15,2.

2. Кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила по п. 1, которая демонстрирует картину рентгеновской дифракции порошка, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9 и 15,2, и один или более пиков, выраженных в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета), выбранных из группы, состоящей из 17,1, 17,3 и 18,5.

3. Кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила по п. 1 или 2, которая демонстрирует картину рентгеновской дифракции порошка, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9, 15,2, 17,1, 17,3 и 18,5.

4. Кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, которая демонстрирует картину рентгеновской дифракции порошка, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8 и 10,9 и демонстрирует либо FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий один или более характеристических пиков, выраженных в см^-1 (±2 см^-1), выбранных из группы, состоящей из 708, 1555 и 2230; и/или спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристический пик, выраженный в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 136,6.

5. Кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, которая демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий характеристические пики, выраженные в см^-1 (±2 см^-1) при 708 и 2230 и демонстрирует картину рентгеновской дифракции порошка, имеющую один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета), выбранных из группы, состоящей из 7,8, 10,9, 15,2, 17,1, 17,3 и 18,5; и/или спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристический пик, выраженный в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 136,6.

6. Кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, которая демонстрирует спектр твердофазного ЯМР, имеющий характеристический пик, выраженный в миллионных долях (±0,2 м.д.) при 136,6 и демонстрирует либо картину рентгеновской дифракции порошка, имеющую один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета), выбранных из группы, состоящей из 7,8, 10,9, 15,2, 17,1, 17,3 и 18,5; и/или демонстрирует FT-спектр комбинационного рассеяния света, имеющий один или более характеристических пиков, выраженных в см^-1 (±2 см^-1), выбранных из группы, состоящей из 708, 1555 и 2230.

7. Кристаллическая форма 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила по какому-либо одному из пп. 1, 2 и 4-6, где кристаллическая форма является безводной.

8. Способ получения кристаллической формы 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила по какому-либо одному из пп. 1-7, который включает стадию кристаллизации кристаллической формы из растворителя, который содержит ацетон.