Способ получения тадалафила Российский патент 2019 года по МПК C07D471/14 C07D471/22 

Область техники

Изобретение относится к непрерывному способу получения тадалафила из метил (1R,3R)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-2-хлорацетил-1Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилата.

Тадалафил является эффективным, обратимым селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) циклического гуанозин монофосфата (цГМФ), впервые разработанный GlaxoSmithKline (GSK) и одобренный FDA в 2003 году для лечения эректильной дисфункции у мужчин (ЭД).

Эректильная дисфункция (ЭД) - неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта, - остается важной социальной и медицинской проблемой во всем мире, от решения которой зависит не только состояние трудоспособного мужского населения, но и общий семейный и социальный уровень. Поэтому, учитывая социальный статус проблемы - данную проблему надо отнести к социально-значимым, требующих доступной медицинской помощи для всех слоев населения. Так же тадалафил в 2006 году был одобрен FDA для лечения легочной артериальной гипертензии, в связи с чем возрастает потребность в большем количестве субстанции.

Тадалафил (СAS 171596-29-5) известен как (6R,12aR)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метилпиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион, его химическая структура представлена ниже:

Впервые тадалафил был раскрыт в патентной публикации WO 95/19978.

Уровень техники

Способы получения тадалафила раскрыты в следующих патентах WO 2005/068464, WO 2009/144734, CN 105384740, CN 103980275.

В публикациях WO 2005/068464, CN 103980275 в качестве предшественника использовался метил (1R,3R)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-2-хлорацетил-1Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат с использованием раствора метиламина и метанола, в качестве растворителя. Температурный диапазон проведения реакции составил от 40 до 55°С, времени реакции от 8 до 11 часов, выход продукта составил от 66 до 88%.

В международной заявке WO 2009/144734 к соединению метил (1R,3R)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-2-хлорацетил-1Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат добавляют метанол, раствор метиламина, смешивают, перемешивают и нагревают при 50-60°С в течение 1-3,5 часов. Есть пример, при котором время проведения реакции при температуре 55-60°С составляло 1 час, выход не указан.

Недостатком вышеперечисленных способов для промышленного производства является длительное время реакции и высокая температура, которая может привести к образованию диастереомерных примесей, которые трудно удалить.

В патенте CN 105384740 тадалафил получают из кристаллов метил (1R,3R)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-2-хлорацетил-1Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилата, используя в качестве растворителя тетрагидрофуран (ТГФ) с добавлением водного раствора метиламина. Смесь нагревали до 40-45°С в течение 1,5 ч, выход продукта - 92,8%.

Недостатком указанного способа является использование ТГФ в качестве растворителя. Было обнаружено, что процедура удаления данного остаточного растворителя из продукта довольно сложна и трудоемка, так же надо принимать во внимание проблему наличия пероксидов в исходном ТГФ. Также недостатком является время проведения реакции.

Предложенный нами новый непрерывный способ получения тадалафила позволит за значительно более короткое время при более низкой температуре получить продукт без трудноудаляемых примесей, со стабильным качеством и выходом вне зависимости от веса партии.

Сущность изобретения

В связи с этим целью изобретения является получение тадалафила (I) непрерывным способом в реакторе проточного типа из метил (1R,3R)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-2-хлорацетил-1Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат за короткое время реакции.

Другой особенностью данного изобретения является возможность использования для непрерывного производства тадалафила реакторов проточного типа, предпочтительно микро- или миллиреакторов.

Термин «непрерывный» и «непрерывный способ» означает, что процессы производства осуществляются таким образом, что подача сырья и отбор конечных продуктов при этих процессах производятся непрерывно или порциями без остановки работы системы в целом. Все стадии такого процесса в каждой точке аппарата осуществляются при одних и тех же, неизменных для этой точки, условиях. Соответственно, процесс получения тадалафила (I) представляет из себя непрерывную подачу в реактор исходного сырья - раствора метил (1R,3R)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-2-хлорацетил-1Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилата (II) в апротонном растворителе и метиламина при постоянных скоростях потоков, температуре и давлении. При такой организации процесса время реакции, определяемое временем прохождения всего объема реактора, остается постоянным.

Термин «проточный реактор», используемый в данном контексте, означает реактор, проведение синтеза в котором возможно по непрерывной схеме, при которой все технологические операции протекают одновременно.

Под термином «микрореактор» и «миллиреактор» подразумевается реактор проточного типа, характеризующийся высокой скоростью массопереноса и теплопередачи, с малым внутренним объемом и малыми размерами каналов, что позволяет осуществлять работу в непрерывном режиме, с учетом неизменности параметров технологического процесса во времени и возможностью его полной автоматизации. Интенсивный теплосъем и теплопередача со стенок микро- и миллиреактора объясняется большой площадью канала относительно к его небольшому внутреннему объему, в связи с чем в подобных реакторах становится возможным проведение экзо- и эндотермических реакций при условиях реакций близких к изотермическим.

При этом в проточном реакторе возможно использование как одного единственного канала максимальной протяженностью, так и подключение нескольких каналов в параллель. К микрореакторам относятся проточные реакторы с внутренним диаметром/размером канала в диапазоне от 10-100 мкм до 1 мм; К миллиреакторам относятся проточные реакторы с внутренним диаметром/размером канала в диапазоне от 1 до 10 мм.

Поперечное сечение микро- и милликанала может быть круглой, прямоугольной и других форм, при этом в канале могут присутствовать встроенные статические смесители как на всем его протяжении, так и только на одной его части, так же канал может быть выполнен без статических смесителей.

Термостатирование реакторов может осуществляться с помощью жидкостного термостата, либо с помощью элементов, нагреваемых электрически, в зависимости от условий проведения реакции, необходимого диапазона температур и требований к теплосъему.

В изобретении предложен непрерывный способ производства тадалафила из метил (1R,3R)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-2-хлорацетил-1Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилата (II).

Схема реакций приведена ниже:

Более подробно для стадии 1

На стадии 1 в качестве исходного раствора в сосуде Е-1 (фиг. 1 и 2) используется раствор метил (1R,3R)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-2-хлорацетил-1Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилата (II) в апротонном растворителе. В качестве исходного реагента используется метиламин, раствор метиламина или водный раствор метиламина, предпочтительно водный раствор метиламина. Использование раствора метиламина в сосуде для реагентов Е-2 отражено на фигуре 1. Использование газообразного метиламина в баллоне Б отражено на фигуре 2.

В качестве апротонного растворителя используется диметилформамид, N-метилпирролидон или диметилсульфоксид, предпочтительно диметилформамид.

На стадии 1 было получено соединение - метил (1R,3R)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-N-метилглицил-2,3,4,9-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат (III), которое не выделялось, а подвергалось дальнейшему превращению в тадалафил (I) в потоке растворителя в микро- или миллиреакторе.

Величины потоков исходного раствора и реагента для насосов Н-1 и Н-2 (фиг. 1) подбираются исходя из времени протекания реакции, и указаны в конкретных примерах. Величины потока исходного раствора и потока газообразного метиламина подбираются исходя из времени протекания реакции, и указаны в конкретных примерах. Время наработки, вес получаемого продукта являются для непрерывного синтеза частными случаями и указаны в конкретных примерах.

Более подробно для стадии 2

В качестве основания, катализирующего реакцию циклизации, на стадии 2 использовался метиламин, подаваемый в микро- или миллиреактор в избытке на стадии 1.

Использованный в изобретении подбор реагентов и их концентраций позволяют использовать в непрерывном способе получения тадалафила только два насоса и один микро- или миллиреактор, без необходимости осуществления дополнительного впрыска реагентов на стадии 2. Проведение реакции осуществлялось изотермическим способом при температуре, подобранной для стадий 1 и 2.

Оказалось, что при использованных растворителях и диапазонах концентраций растворов не происходит выпадение осадка, что могло бы негативно сказаться на проведении непрерывного синтеза в микро- или миллиреакторе.

Для полного протекания реакций на стадиях 1 и 2 необходимо поддерживать постоянную температуру в микро- или миллиреакторе в диапазоне от 20 до 45°С, предпочтительно в диапазоне от 30 до 40°С. При этом суммарное время реакций по стадиям 1 и 2 в микро- или миллиреакторе составляет от 1 до 60 мин, предпочтительно от 2 до 20 мин, еще более предпочтительно от 3 до 4,5 мин.

Используемый диапазон давлений в микро- или миллиреакторе от 1 до 40 бар, предпочтительно в диапазоне от 3 до 10 бар.

Подлинность и чистота образцов тадалафила (I) определялась с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии согласно европейской фармакопейной статье (European Pharmacopoeia 8.0).

Описанный выше химический процесс носит экзотермический характер и сопровождается выделением тепла, поэтому изотермическое его проведение, при котором температура реакционной смеси поддерживается постоянной, присущее данному новому уровню техники, важно для качества получаемого продукта при его промышленном производстве, в том числе для повторяемости качества партий вне зависимости от ее веса и является важным критерием для отсутствия в продукте примесей, вызванных локальным перегревом.

Столь короткие времена реакции и изотермическое проведение синтеза в указанном диапазоне позволяют без особого труда масштабировать производство тадалафила на промышленное производство и добиваться при его производстве стабильного качества и выхода продукта вне зависимости длительности процесса производства и веса серии.

Дополнительно, помимо указанных преимуществ, стоит указать экологичность нового метода. В связи с малыми габаритами микро- и миллиреакторов требуются минимальные производственные площади, минимальное количество используемых моющих и дезинфицирующих средств, и как следствие, минимальные расходы на очистку оборудования, помещений и подготовку воздуха. Так же при промышленном производстве возможно использование концентрированных растворов, что уменьшает количество стоков.

За счет полной автоматизации, а также минимального объема реактора достигается максимальная безопасность процесса.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 представлен схематический вид микро- или миллиреакторной установки, включающей сосуды для исходных растворов Е-1 и Е-2, насосы для их подачи Н-1 и Н-2, микро- или миллиреактор Р, сосуд для сбора продукта Е-3.

В качестве насосов использовались шприцевые насосы с двумя шприцами, соединенными через Т-образный смеситель. Головки насосов и шприцы выполнены из материалов, стойких к коррозии. Микро- или миллиреактор Р выполнен из хастеллоя, являющемся одним из самых стойких к коррозии сплавов. Перемешивание потоков происходит внутри микро- или миллиреактора.

Для непрерывного синтеза может использоваться любой коммерчески доступный микро- или миллиреактор, в котором возможно проведение реакций в указанных временных, температурных диапазонах и давлений.

На фигуре 2 представлен схематический вид микро- или миллиреакторной установки, включающей сосуд для исходного раствора Е-1, насос для его подачи Н, микро- или миллиреактор Р, баллон с газообразным метиламином Б, газовый регулятор потока РМ, сосуд для сбора продукта Е-2.

В качестве насоса использовался шприцевой насос с двумя шприцами, соединенными через Т-образный смеситель. Головки насоса и шприцы выполнены из материалов, стойких к коррозии. Микро- или миллиреактор Р выполнен из хастеллоя, являющемся одним из самых стойких к коррозии сплавов, перемешивание потоков происходит внутри микро- или миллиреактора.

Для непрерывного синтеза может использоваться любой коммерчески доступный микро- или миллиреактор, в котором возможно проведение реакций в указанных временных, температурных диапазонах и давлений.

Осуществление изобретения

Пример 1 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 450 мл раствора соединения II в диметилформамиде, содержащего 95 г соединения II.

Поток 2 из сосуда для исходных растворов Е-2: 102 мл водного раствора метиламина, содержащего 34,8 г метиламина.

Поток 1 создается насосом Н-1, расход жидкости - 7,5 мл/мин.

Поток 2 создается насосом Н-2, расход жидкости - 1,7 мл/мин.

Поток 1 и 2 подаются в миллиреактор и перемешиваются непосредственно в миллиреакторе.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 40°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Давление в миллиреакторе составляет 8 бар.

Время нахождения реакционной смеси в миллиреакторе составляло 3 мин 42 сек.

Поток 1 и 2 подавался в миллиреактор в течение 1 часа и собирался в сборник Е-3.

Продукт собирался на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре, одновременно к потоку продукта добавлялся поток метанола в количестве 30 мл/мин, смесь перемешивалась при комнатной температуре. После окончания наработки партии смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 73,1 г, выход 84,3%.

Хроматографическая чистота продукта 99,9% (ВЭЖХ).

Пример 2 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 450 мл раствора соединения II в диметилформамиде, содержащего 95 г соединения II.

Поток 2 из сосуда для исходных растворов Е-2: 102 мл водного раствора метиламина, содержащего 34,8 г метиламина.

Поток 1 создается насосом Н-1, расход жидкости - 7,5 мл/мин.

Поток 2 создается насосом Н-2, расход жидкости - 1,7 мл/мин.

Поток 1 и 2 подаются в миллиреактор и перемешиваются непосредственно в миллиреакторе.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 35°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Давление в миллиреакторе составляет 8 бар.

Время нахождения реакционной смеси в миллиреакторе составляло 3 мин 42 сек.

Поток 1 и 2 подавался в миллиреактор в течение 1 часа и собирался в сборник Е-3.

Продукт собирался на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После сбора продукта в течение 1 часа к продукту в сборнике добавлялся метанол. Объемное отношение метанола к собранному раствору продукта было 4:1, смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 73,0 грамма, выход 84,2%.

Хроматографическая чистота продукта 99,9% (ВЭЖХ).

Пример 3 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 750 мл раствора соединения II в диметилформамиде, содержащего 192 г соединения II.

Поток 2 из сосуда для исходных растворов Е-2: 204 мл 39% водного раствора метиламина, содержащего 69,7 г метиламина.

Поток 1 создается насосом H1, расход жидкости - 6,25 мл/мин.

Поток 2 создается насосом Н2, расход жидкости - 1,7 мл/мин.

Потоки 1 и 2 подаются в миллиреактор и в нем перемешиваются.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 40°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Давление 3 бар.

Время нахождения реакционной смеси в миллиреакторе 4 мин 18 сек.

Поток 1 и 2 подается в миллиреактор в течение 2 часов, собирается в сборник Е3.

Продукт собирался на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре, к потоку продукта одновременно добавлялся Поток 3 метанола в количестве 24 мл/мин, смесь перемешивалась при комнатной температуре, далее смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 146,9 г, выход 83,9%.

Хроматографическая чистота продукта 99,9% (ВЭЖХ).

Пример 4 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 450 мл раствора соединения II в диметилформамиде, содержащего 95 г соединения II.

Поток 2 из сосуда для исходных растворов Е-2: 102 мл раствора метиламина в диметилформамиде, содержащего 34,8 г метиламина.

Поток 1 создается насосом Н-1, расход жидкости - 7,5 мл/мин.

Поток 2 создается насосом Н-2, расход жидкости - 1,7 мл/мин.

Поток 1 и 2 подаются в миллиреактор и перемешиваются непосредственно в миллиреакторе.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 30°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Давление в миллиреакторе составляет 12 бар.

Время нахождения реакционной смеси в миллиреакторе составляло 3 мин 42 сек.

Поток 1 и 2 подавался в миллиреактор в течение 1 часа и собирался в сборник Е-3.

Продукт собирался на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре, одновременно к потоку продукта добавлялся метанол, смесь перемешивалась при комнатной температуре. После окончания наработки партии смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 62,3 грамма, выход 71,9%.

Хроматографическая чистота продукта 99,1% (ВЭЖХ).

Пример 5 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 450 мл раствора соединения II в N-метилпирролидоне, содержащего 95 г соединения II.

Поток 2 из сосуда для исходных растворов Е-2: 102 мл раствора метиламина в N-метилпирролидоне, содержащего 34,8 г метиламина.

Поток 1 создается насосом Н-1, расход жидкости - 3,75 мл/мин.

Поток 2 создается насосом Н-2, расход жидкости - 0,85 мл/мин.

Поток 1 и 2 подаются в микрореактор и перемешиваются непосредственно в микрореакторе.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 35°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Давление в микрореакторе составляет 2,5 бар.

Время нахождения реакционной смеси в микрореакторе составляло 1 мин 44 сек.

Поток 1 и 2 подавался в микрореактор в течение 2 часов и собирался в сборник Е-3.

Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре, одновременно к потоку продукта добавлялся метанола, смесь перемешивалась при комнатной температуре. После окончания наработки партии смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 56,1 г, выход 64,7%.

Хроматографическая чистота продукта 98,7% (ВЭЖХ).

Пример 6 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 450 мл раствора соединения II в диметилформамиде, содержащего 95 г соединения II.

Поток 2 из сосуда для исходных растворов Е-2: 102 мл раствора метиламина в диметилформамиде, содержащего 34,8 г метиламина.

Поток 1 создается насосом Н-1, расход жидкости - 1,8 мл/мин.

Поток 2 создается насосом Н-2, расход жидкости - 0,42 мл/мин.

Поток 1 и 2 подаются в микрореактор и перемешиваются непосредственно в микрореакторе.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 40°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Давление в микрореакторе составляет 3,5 бар.

Время нахождения реакционной смеси в микрореакторе составляло 3 мин 28 сек.

Поток 1 и 2 подавался в микрореактор в течение 4 часов 9 мин и собирался в сборник Е-3.

Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре, одновременно к потоку продукта добавлялся поток метанол, смесь перемешивалась при комнатной температуре. После окончания наработки партии смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 70,1 грамма, выход 80,9%.

Хроматографическая чистота продукта 99,1% (ВЭЖХ).

Пример 7 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 450 мл раствора соединения II в диметилформамиде, содержащего 95 г соединения II.

Поток 2 из сосуда для исходных растворов Е-2: 102 мл раствора метиламина в диметилформамиде, содержащего 34,8 г метиламина.

Поток 1 создается насосом Н-1, расход жидкости - 2,5 мл/мин.

Поток 2 создается насосом Н-2, расход жидкости - 0,56 мл/мин.

Поток 1 и 2 подаются в микрореактор и перемешиваются непосредственно в микрореакторе.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 35°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Давление в микрореакторе составляет 2,5 бар.

Время нахождения реакционной смеси в микрореакторе составляло 2 мин 36 сек.

Поток 1 и 2 подавался в микрореактор в течение 3 часов и собирался в сборник Е-3.

Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре, одновременно к потоку продукта добавлялся метанол, смесь перемешивалась при комнатной температуре. После окончания наработки партии смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 71,21 г, выход 82,2%.

Хроматографическая чистота продукта 99,6% (ВЭЖХ).

Пример 8 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 450 мл раствора соединения II в диметилсульфоксиде, содержащего 95 г соединения II.

Поток 2 из сосуда для исходных растворов Е-2: 102 мл раствора метиламина в воде, содержащего 34,8 г метиламина.

Поток 1 создается насосом Н-1, расход жидкости - 2,5 мл/мин.

Поток 2 создается насосом Н-2, расход жидкости - 0,56 мл/мин.

Поток 1 и 2 подаются в микрореактор и перемешиваются непосредственно в микрореакторе.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 35°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Давление в микрореакторе составляет 2,5 бар.

Время нахождения реакционной смеси в микрореакторе составляло 2 мин 36 сек.

Поток 1 и 2 подавался в микрореактор в течение 3 часов и собирался в сборник Е-3.

Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре, одновременно к потоку продукта добавлялся метанола, смесь перемешивалась при комнатной температуре. После окончания наработки партии смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 72,8 грамма, выход 84,0%.

Хроматографическая чистота продукта 99,6% (ВЭЖХ).

Пример 9 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 450 мл раствора соединения II в диметилформамиде, содержащего 95 г соединения II, поток 1 создается насосом Н-1, расход жидкости - 7,5 мл/мин.

Поток 2 из газообразного баллона Б: используется поток метиламина под давлением 2 бар, расход газа 12,4 л/час.

Поток жидкости и газа подаются в миллиреактор и перемешиваются непосредственно в миллиреакторе.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 35°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Время нахождения реакционной смеси в миллиреакторе составляло 4 мин 30 сек. Поток 1 и 2 подавался в миллиреактор в течение 1 часа и собирался в сборник Е-3.

Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После сбора продукта в течение 1 часа к продукту в сборнике добавлялся метанол. Объемное отношение метанола к собранному раствору продукта было 4:1, смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 63,9 грамма, выход 73,7%.

Хроматографическая чистота продукта 99,4% (ВЭЖХ).

Пример 10 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 450 мл раствора соединения II в диметилформамиде, содержащего 95 г соединения II, поток 1 создается насосом Н-1, расход жидкости - 2,5 мл/мин.

Поток 2 из газообразного баллона Б: используется поток метиламина под давлением 2 бар, расход газа 4,13 л/час.

Поток жидкости и газа подаются в микрореактор и перемешиваются непосредственно в микрореакторе.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 40°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Время нахождения реакционной смеси в микрореакторе составляло 3 мин 12 сек.

Поток 1 и 2 подавался в микрореактор в течение 3 часов и собирался в сборник Е-3.

Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После сбора продукта в течение 1 часа к продукту в сборнике добавлялся метанол. Объемное отношение метанола к собранному раствору продукта было 4:1, смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 60,4 грамма, выход 69,7%.

Хроматографическая чистота продукта 99,3% (ВЭЖХ).

Пример 11 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 450 мл раствора соединения II в диметилформамиде, содержащего 95 г соединения II.

Поток 2 из сосуда для исходных растворов Е-2: 102 мл раствора метиламина в воде, содержащего 34,8 г метиламина.

Поток 1 создается насосом Н-1, расход жидкости - 0,83 мл/мин.

Поток 2 создается насосом Н-2, расход жидкости - 0,19 мл/мин.

Поток 1 и 2 подаются в миллиреактор и перемешиваются непосредственно в миллиреакторе.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 32°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Давление в миллиреакторе составляет 7 бар.

Время нахождения реакционной смеси в миллиреакторе составляло 33 мин 18 сек.

Поток 1 и 2 подавался в миллиреактор в течение 9 часов и собирался в сборник Е-3.

Продукт собирался на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре, одновременно к потоку продукта добавлялся метанол, смесь перемешивалась при комнатной температуре. После окончания наработки партии смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 72,9 грамма, выход 84,1%.

Хроматографическая чистота продукта 99,8% (ВЭЖХ).

Пример 12 - получение тадалафила

Поток 1 из сосуда для исходных растворов Е-1: 450 мл раствора соединения II в диметилсульфоксиде, содержащего 95 г соединения II.

Поток 2 из сосуда для исходных растворов Е-2: 102 мл раствора метиламина в воде, содержащего 34,8 г метиламина.

Поток 1 создается насосом Н-1, расход жидкости - 2,5 мл/мин.

Поток 2 создается насосом Н-2, расход жидкости - 0,56 мл/мин.

Поток 1 и 2 подаются в микрореактор и перемешиваются непосредственно в микрореакторе.

Температура реакционной смеси поддерживается на уровне 40°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивается в течение всего времени наработки. Термостатирование осуществляется жидкостным термостатом.

Давление в микрореакторе составляет 2,8 бар.

Время нахождения реакционной смеси в микрореакторе составляло 2 мин 36 сек.

Поток 1 и 2 подавался в микрореактор в течение 3 часов и собирался в сборник Е-3.

Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре, одновременно к потоку продукта добавлялся метанол, смесь перемешивалась при комнатной температуре. После окончания наработки партии смесь подавалась на фильтр Шотта, продукт отделялся на фильтре, после промывания продукта его сушили до постоянного веса, маточный раствор собирался и подвергался дополнительной очистке/упариванию для выделения остатков продукта.

Получено тадалафила 73,0 грамма, выход 84,2%.

Хроматографическая чистота продукта 99,7% (ВЭЖХ).

Изобретение относится к непрерывному способу получения тадалафила в реакторе проточного типа метил (1R,3R)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-2-хлорацетил-1Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилата и метиламина в апротонном растворителе за время реакции в диапазоне от 1 до 60 минут. Технический результат - высокое качество продукта, с высоким выходом при низкой температуре за короткое время. 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 12 пр.

1. Непрерывный способ получения тадалафила (I) в реакторе проточного типа, который включает в себя реакцию метил (1R,3R)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-2-хлорацетил-1Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилата, растворенного в апротонном растворителе, с метиламином за время реакции в диапазоне от 1 до 60 мин.

2. Непрерывный способ получения тадалафила (I) в реакторе проточного типа по п. 1, где время реакции составляет от 2 до 20 мин, предпочтительно от 3 до 4,5 мин.

3. Непрерывный способ получения тадалафила (I) в реакторе проточного типа по п. 1 с использованием микрореакторов.

4. Непрерывный способ получения тадалафила (I) в реакторе проточного типа по п. 1 с использованием миллиреакторов.

5. Непрерывный способ получения тадалафила (I) в реакторе проточного типа по п. 1, в котором апротонный растворитель представляет собой диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, предпочтительно диметилформамид.

6. Непрерывный способ получения тадалафила (I) в реакторе проточного типа по п. 1, в котором используется метиламин, предпочтительно раствор метиламина, еще более предпочтительно водный раствор метиламина.