КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ РЕГЕНЕРАТИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА Российский патент 2019 года по МПК A61K31/155 A61K31/197 A61K31/4439 A61P5/50 

Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для лечения диабета 1 типа.

Сахарный диабет 1-го типа - СД1 - (инсулинозависимый диабет, ювенильный диабет) - аутоиммунное заболевание эндокринной системы, основным диагностическим признаком которого является хроническая гипергликемия - повышенный уровень сахара в крови, полиурия (мочеизнурение), как следствие этого - жажда, потеря веса, чрезмерный либо сниженный аппетит; сильное общее утомление организма; боли в животе; при длительном проявлении болезни и отсутствии диагностики заболевания начинается отравление организма продуктами распада жиров - часто проявляется в виде запаха ацетона от кожи, изо рта.

До 1921 года (создание препаратов инсулина) - это заболевание было абсолютно смертельным, и больные погибали от истощения и кетоацидотической комы (закисления крови и производства ацетона).

В основе патогенетического механизма развития диабета 1-го типа лежит недостаточность выработки инсулина эндокринными клетками (β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы). Диабет 1 типа составляет 5-10% всех случаев диабета (в мире сегодня около 400.000000 больных диабетом, из них СД1 - около 40.000000), чаще развивается в детском или подростковом периоде, может быть врожденным.

Для этого типа диабета характерно раннее проявление симптомов, которые быстро прогрессируют с течением времени.

Вследствие инсулиновой недостаточности, инсулинозависимые ткани (печеночная, жировая и мышечная) теряют способность усваивать глюкозу крови и, как следствие, повышается уровень глюкозы в крови (гипергликемия) - кардинальный диагностический признак сахарного диабета. Вследствие инсулиновой недостаточности в жировой ткани стимулируется распад жиров, что приводит к повышению их уровня в крови, а в мышечной ткани - стимулируется распад белков, что приводит к повышенному поступлению аминокислот в кровь. Субстраты катаболизма жиров и белков трансформируются печенью в кетоновые тела, которые используются инсулиннезависимыми тканями (главным образом мозгом) для поддержания энергетического баланса на фоне инсулиновой недостаточности.

Точная причина возникновения заболевания остается неизвестной. Во всем мире принято считать СД1 абсолютно неизлечимым, инвалидизирующим заболеванием.

Выделяют 6 стадий развития сахарного диабета первого типа (СД1):

- Генетическая предрасположенность к диабету, ассоциированная с системой HLA.

- Гипотетический пусковой момент. Повреждение β-клеток различными диабетогенными факторами и стимуляция иммунных процессов. У больных уже определяются антитела к островковым клеткам в небольшом титре, но секреция инсулина еще не страдает.

- Активный аутоиммунный инсулит - воспаление эндокринной части поджелудочной железы. Титр антител высок, уменьшается количество β-клеток, снижается секреция инсулина.

- Снижение секреции инсулина. В стрессовых ситуациях у больного можно выявить преходящее нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушение содержания глюкозы плазмы натощак (НГПН).

- Клиническая манифестация диабета, в том числе с возможным эпизодом «медового месяца». Секреция инсулина резко снижена, так как погибло более 90% β-клеток.

- Полная деструкция β-клеток, полное прекращение секреции инсулина.

Лечение сахарного диабета 1 типа предполагает пожизненные инъекции инсулина. Без этого лечения заболевание быстро прогрессирует и приводит к возникновению тяжелых осложнений, таких как диабетическая кардиомио-патия, инсульт, почечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, диабетическая язва стопы, кетоацидоз и диабетическая кома, которые приводят к инвалидности или заканчиваются смертью пациента.

Однако постоянный прием инсулина зачастую может приводить к передозировке инсулина, что может спровоцировать ряд осложнений. В частности, высок риск гипогликемий, способствующий развитию атеросклероза и артериальной гипертензии. Поэтому современные методики лечения сахарного диабета 1 типа направлены на поиск новых средств, которые смогут избавить больного от ежедневного введения инсулина.

В настоящее время в РФ зарегистрирован препарат Ситаглиптин Januvia (https://medi.ru/instrukciya/yanuviya_3814/). Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. Проведенное двойное слепое, рандомизированное, перекрестное, 8-недельное, предварительное исследование у взрослых пациентов с диабетом 1 типа показало, что препарат значительно уменьшил уровень глюкозы в крови, несмотря на уменьшенную полную и обеденную дозу инсулина (Diabet Med. 2011 Oct; 28(10):1176-81. Effect of sitagliptin on glucose control in adult patients with Type 1 diabetes: a pilot, double-blind, randomized, crossover trial. Ellis SL, Moser EG, Snell-Bergeon JK, Rodionova AS, Hazenfield RM, Garg SK.). Данный препарат рассматривается как возможный для введения в клиническую практику для диабета 1 типа.

Кроме того, в уровне техники отмечены попытки создания комбинированных препаратов на основе ситаглиптина и других ингибиторов ДПП-4 для лечения диабета с учетом того факта, что дефицит инсулина в организме развивается вследствие недостаточной его секреции β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.

В частности, в статье Griffin KJ, Thompson PA, Gottschalk M, Kyllo JH, Rabinovitch A. Combination therapy with sitagliptin and lansoprazole in patients with recent-onset type 1 diabetes (REPAIR-T1D): 12-month results of a multicentre, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. // Lancet Diabetes Endocrinol.2014 Sep; 2(9):710-8 постулировано, что sitagliptin и lansoprazole сохранят функцию β-cell в пациентах с диабетом 1 типа. Однако при анализе отмечалось, что не у всех участников были увеличения подобного глюкагону пептида 1 и концентрации гастрина, ожидавшиеся с лечением.

В международной заявке WO 2006000567 (А2) - 2006-01-05 раскрывается использование агониста рецептора GLP-1 и/или ингибитора DPP-IV и ингибитора протонного насоса, такого как омепразол или эзомепразол в изготовлении лекарства для лечения диабета Типа I. Данная комбинация не позволяет значительно снизить дозы инсулина.

В качестве ближайшего аналога (прототипа) может быть указан патент US 9463174 (В2), опубл. 2016-10-11. Патент раскрывает метод лечения диабета 1 типа (T1D), включающий применение пациенту, имеющему T1D, терапевтически эффективного количества гамма аминомасляной кислоты (GABA) и эффективного количества ингибитора DPP-IV, например, ситаглиптина. GABA и DPP IV ингибитор применяют в единой форме дозировки или в отдельных формах дозировки. Дозировка включает 0.002-2 мг/кг массы тела GABA. Данная комбинация не обеспечивает значительное восстановление бета - клеток поджелудочной железы.

Задача изобретения заключается в разработке комбинации, обеспечивающей длительный антигипергликемический эффект, безопасность и благоприятный профиль в отношении побочного действия.

Задача решается тем, что используется комбинация, состоящая из ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДГТГТ-4), ингибитора протонного насоса (ИПП) и гамма аминомасляной кислоты или агониста рецепторов гамма аминомасляной кислоты. Данное уникальное сочетание обеспечивает регенерацию (восстановление) бета - клеток поджелудочной железы и предназначена для лечения сахарного диабета 1 типа.

Первый препарат относится к группе ингибиторов ДПП-4 (DPP4i). Ингибитор ДПП-4 назначается в суточной дозе от 25 - до 100 мг, в зависимости от массы тела перорально. Примерами препаратов данной группы, пригодными для использования в настоящем изобретении являются ингибиторы ДПП-4: алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин. Предпочтительным при осуществлении изобретения является использование ситаглиптина (Sitagliptin). Например, могут использоваться таблетки ситаглиптина, выпускаемые фирмами-производителями (https://medi.ru/instrukciya/yanumet_7536/).

Второй препарат - относится к группе PPI. Ингибитор протонного насоса назначается в суточной дозе от 10 - до 40 мг, в зависимости от массы тела перорально. Ингибиторы протонного насоса могут быть выбраны, например, из: омепразола, пантопразола, лансопразола, рабепразола и эзомепразола.

Предпочтительным при осуществлении изобретения является использование омепразола (Omeprazole), например, в виде таблеток (US 4786505, ЕР 2201952 А1 и т.п.) или капсул (https://medi.ru/instrukciya/omez-40_2445/0)

Третий препарат - это гамма аминомасляная кислота (ГАМК), английская аббревиатура - GABA или агонист рецепторов гамма аминомасляной кислоты. Препарат назначается в дозе от 125 - до 500 мг 3 раза в день, в зависимости от массы тела. Например, могут быть использованы капсулы ГАМК, желатиновые или целлюлозные (US 5698155) или таблетки (аминалон, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_1305.htm). Также вместо ГАМК могут быть использованы агонисты ГАМК рецепторов, например, баклофен, фенибут, пантогам, а также противоэпилептические средства, такие как Вальпрое-вая кислота (Valproic acid, Depalept), Топамакс (Topamax), Карбамазепин (Carbamazepine), медицинский каннабис.

Пероральные формы включают в себя любые фармацевтически приемлемые лекарственные формы, порошки, гранулы, капсулы, таблетки, суспензии микрокапсул и т.п. Препараты могут использоваться отдельно или в виде единой лекарственной формы, например, в виде капсул.

Технический результат изобретения заключается в том, что назначение препаратов в указанной комбинации позволяет добиться значительного снижения потребности в инсулине, а в ряде случаев даже вовсе отказаться от его инъекций.

Препараты группы DPP-4i (например, Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin) оказывают помощь в регенерации β-клеток. Это обусловлено в частности тем, препараты семейства DPP-4i способны модулировать иммунный ответ, обеспечивая ограничение аутоиммунной активности, уменьшение воспалительного компонента (инсулита) и, в конечном счете, достижение регенерация β-клеток поджелудочной железы.

Ингибиторы DPP-4 (DPP-4i) блокируют активность фермента DPP-4, что приводит к увеличению концентрации и увеличение продолжительности действия GLP-1 и GIP. Они принимаются перорально и обеспечивают физиологический уровень инкретинов в крови.

Критически важная особенность эффекта GLP-1 на функцию β-й α-клеток является его зависимый от глюкозы характер. Это означает, что GLP-1 стимулирует секрецию инсулина и, напротив, подавляет продукцию глюкагона только в условиях гипергликемии. Как только уровень глюкозы в плазме падает до нормального уровня, вышеупомянутые эффекты GLP-1 выравниваются, что является надежным физиологический механизм, препятствующим развитию гипогликемического состояния.

ГАМК (Gamma Amino Butyric Acid) влияет как на β, так и на α-клетки, их функции и жизнеспособность поджелудочной железы в целом. Это вещество широко используется в качестве пищевой добавки, но также выпускается как лекарственное средство группы ноотропов.

В α-клетках ГАМК индуцирует гиперполяризацию мембраны и подавляет глюкагон, тогда как в β-клетках она индуцирует деполяризацию мембраны и увеличивает секрецию инсулина. Кроме того, ГАМК оказывает разнонаправленное положительное воздействие на β-клетки, которые включают стимуляцию клеточной пролиферации и анти-апоптоза, что делает ее привлекательным средством для комплексного лечения диабета.

Ингибиторы протонного насоса ингибируют Н+-K+-АТФазу (протонный насос) на апикальной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка и обеспечивают достижение клинико-эндоскопической ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, в т.ч. требующих пролонгированной или постоянной терапии. Они поддерживают значения pH в желудке в пределах, благоприятных для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки длительное время в течение суток. Общим эффектом фармакологического воздействия препаратов этой группы является повышение Гастрина в крови и ткани поджелудочной железы. Гастрин является естественным стимулятором восстановления (регенерации) клеток поджелудочной железы.

В свете вышеизложенного, представляется весьма перспективным использование тройной терапии (DPP-4i+ГАМК+PPi) для поддержания функции поджелудочной железы и контроля СД1 у людей.

Вышеупомянутая тройственная комбинация предложена впервые.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими ниже представленными примерами.

Пример 1

Пациент, 82 года, диабет 1 типа 35 лет. Последние 10 лет принимает Инсулин Лантус 30 ед. в сутки, Apidra 10 ед. с каждым приемом пищи. Пропускает инъекции, Glucophage 850 мг/день. Обследование: ретинопатия, ИМТ=27, ночные гипогликемии частые, гипотиреоз, HBalC=10,5%; A/GAD, (антитела к глутаматдекарбоксилазе) = 3.8 (почти четырехкратное повышение);

Результаты CGM исследования представлены на фиг. 1.

Больному назначена перорально комбинация согласно изобретению, включающая ситаглиптин 25 мг в сутки, омепразол 20 мг в сутки и ГАМК 400 мг 3 раза в день.

На фиг. 2 показаны изменения на фоне терапии. Потребность в инсулине снижена и составляет 24. 3 ед. в день. 7% времени пациент находится в гипогликемическом состоянии: сахар ниже 70 мг %, гликированный гемоглобин-HBalC=6.6%.

Пример 2

Пациент, 19, 5 лет, диабет 1 типа с 09.2015 г. До поступления в клинику получал инсулин Лантус (гларгин) 26 ед./утром, инсулин Actrapid три раза в день во время приема пищи 16-14-12 единиц. Обследование: в анамнезе без особенностей, кетоацидоз, HBalC=12,8%.

Результаты CGM исследования представлены на фиг. 3.

Больному назначена перорально комбинация согласно изобретению, включающая ситаглиптин 50 мг в сутки, пантопразол 10 мг в сутки и ГАМК 300 мг 3 раза в день. Фиг. 4, 5 демонстрируют отсутствие необходимости введения инсулина. HBalC=5,1%. Практически 1,5 года пациент не принимал инсулин.

Всего в исследованиях приняло участие 46 человек. Более 50% больных получили возможность существенно снизить дозы инсулина, из них еще два пациента (возраст 17-лет и 6 лет) полностью прекратили прием инсулина. Также данные демонстрируют пробуждение работы собственной поджелудочной железы. При этом категории больных могут быть самые разные. В частности, как видно из примера 1, даже тяжелые формы диабета пациентов в преклонном возрасте поддаются лечению. Комбинацию можно использовать даже у детей.

Данные исследования, проведенные на людях, демонстрируют не только неожиданно хорошие результаты, но и неожиданно низкую токсичность указанной терапии, практически без побочных эффектов.

Таким образом, действительно получены существенные результаты. То есть не только и не столько значительное уменьшение потребности в инъекциях инсулина (что само по себе является из ряда вон выходящим и доказывает восстановление работы поджелудочной железы), но и возможность полной длительной отмены инсулина, хотя повсеместно считается, что Сахарный Диабет 1 типа (СД1) - это необратимое заболевание.

Краткое описание фигур.

Фиг. 1 - Данные CGM при обращении пациента по примеру 1

Фиг. 2 - Данные непрерывного мониторинга сахара (CGM) на фоне регенеративной терапии по примеру 1

Фиг. 3 - Данные CGM при обращении пациента по примеру 2

Фиг. 4 - Данные непрерывного мониторинга сахара (CGM) на фоне регенеративной терапии и полной отмены инсулина по примеру 2

Фиг. 5 - Данные непрерывного мониторинга сахара (CGM) на фоне регенеративной терапии и полной отмены инсулина по примеру 2 (продолжение).

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения диабета 1 типа. Для этого вводят комбинацию, состоящую из ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), ингибитора протонного насоса (ИПП) и гамма аминомасляной кислоты или агониста рецепторов гамма аминомасляной кислоты. Такое сочетание препаратов обеспечивает эффективное лечение диабета 1 типа за счет регенерации бета-клеток поджелудочной железы. 1 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 пр.

1. Пероральная комбинация для терапии больных сахарным диабетом 1 типа, обеспечивающая регенерацию бета-клеток поджелудочной железы, характеризующаяся тем, что состоит из препарата группы ингибиторов дипептидилпептидазы (ДПП-4), содержащего терапевтически эффективное количество ингибитора ДПП-4, составляющее суточную дозу от 25 до 100 мг, препарата группы ингибиторов протонного насоса (ИПП), содержащего терапевтически эффективное количество ИПП, составляющее суточную дозу от 10 до 40 мг, и трех дозированных форм препарата гамма аминомасляной кислоты (ГАМК) или агониста рецепторов гамма аминомасляной кислоты, каждая из которых содержит терапевтически эффективное количество ГАМК или агониста рецепторов ГАМК, составляющее от 125 до 500 мг.

2. Комбинация по п. 1, характеризующаяся тем, что препарат группы ингибиторов ДПП-4 представляет собой ситаглиптин, препарат группы ИПП-омепразол.