Способ ведения детей с болезнью Гиршпрунга в периоперационном периоде Российский патент 2019 года по МПК A61K36/64 A61K31/4164 A61K31/545 A61K31/7036 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и детской хирургии, и может быть использовано для ведения детей с аганглиозом толстой кишки - болезнью Гиршпрунга в периоперационном периоде с целью профилактики послеоперационных инфекционных осложнений.

Болезнь Гиршпрунга (БГ) - врожденный порок развития пищеварительного тракта, характеризующийся нарушением иннервации части толстой кишки или ее тотальным поражением - аганглиозом. Частота встречаемости порока 1 случай на 5000 живых новорожденных детей, у мальчиков заболевание фиксируется в четыре раза чаще, чем у девочек (Репа A., Bischoff А., 2015). Основным методом лечения данной патологии является резекция аганглионарного участка толстой кишки с последующим формированием резервуарного колоанального анастомоза. Для этого широко используются хирургические вмешательства по Дюамелю-Баирову, Соаве-Ленюшкину, Ребейну, Свенсону-Исакову, а также лапароскопическая операция Джорджсона (Холостова В.В., А.Ф. Дронов, А.Н. Смирнов и др. Хирургическое лечение тотальной формы болезни Гиршпрунга у детей // Хирургия. 2014. - №7. - С. 44).

Периоперационный период включает в себя предоперационный и послеоперационный периоды. Предоперационный период - это период времени с момента поступления больного в стационар для производства операции и до начала самой операции. Длительность предоперационного периода зависит от вида хирургического вмешательства. Послеоперационный период - это период с момента окончания операции до полного восстановления трудоспособности пациента. Он может длиться от нескольких дней до нескольких месяцев. 30% успеха проведенной операции зависит от правильно проведенного послеоперационного периода.

Проблема периоперационной антибактериальной профилактики в детской хирургии чрезвычайно актуальна, т.к. инфекция области хирургического вмешательства в послеоперационном периоде - одно из наиболее распространенных осложнений при хирургической коррекции врожденных аномалий толстой кишки {Дегтярев Ю.Г. Гнойная инфекция в детской колопроктологии: возможности профилактики и лечения // Хирургия. Восточная Европа. - 2012. - №3. - С. 221-223).

Энтероколит - основное осложнение и причина летальности при БГ у детей. Частота осложнений после оперативной коррекции аганглиоза толстой кишки составляет от 22,7 до 38,5% (Gfroerer S., Rolle U. Pediatric intestinal motility disorders // World J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21. -№33. - P. 9683-9687). При тотальной форме аганглиоза толстой кишки частота развития энтероколита возрастает до 55,4% и при неадекватной терапии может приводить к летальным исходам Летальные исходы часто связаны с сепсисом, вызванным бактериальной транслокацией из просвета кишки. С целью профилактики энтероколита ряд специалистов предлагает проводить плановые очистительные клизмы, которые способствуют уменьшению стаза каловых масс, снижают бактериальную нагрузку и вздутие толстой кишки. Традиционно проводят антибактериальное лечение, восстановление микробиоты кишечника, которая существенно изменяется при болезни Гиршпрунга и гиршпрунг-ассоциированном энтероколите у детей в послеоперационном периоде (Холостова В.В. Болезнь Гиршпрунга у детей (Диагностика, лечение, реабилитация) Автореф. дисс … д.м.н. - Москва - 2016-41 с.; Wang X., Li Z., Xu Z. et al. Probiotics prevent Hirschsprung's disease-associated enterocolitis: a prospective multicenter randomized controlled trial // Int J Colorectal Dis. - 2015. - Vol. 30. - №1. - P. 105-10.). В каждом конкретном случае решают вопрос выбора антимикробных и пробиотических препаратов, их дозировку, пути введения и тайминг.

Показано, что пробиотическая терапия с использованием S. boulardii эффективна при энтероколите, связанном с С.difficile благодаря способности стимулировать секрецию IgA и продуцировать протеазу, инактивирующую ее эндотоксины. Важным профилактическим фактором, препятствующим развитию С.difficile-инфекции является использование антибиотиков и поддержание колонизационной резистентности кишечника. Для профилактики энтероколита использовали пероральные пробиотики, которые содержали Bifidobacteria, Lactobacilli и Enteroccocus. (Herek О. Saccharomyces boulardii: a possible addition to the standard treatment and prophylaxis of enterocolitis in Hirschsprung's disease? // Pediatric surgery international. - 2002. - Vol. 18. - TV. 5-6. P. 567). Wang X. et al. (2015).

Известно, что ванкомицин является предпочтительным пероральным антибиотиком для лечения больных тяжелыми формами псевдомембранозного колита (ПМК). Он служит препаратом выбора и при лечении стафилококкового энтероколита (Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маев И.В., Лапина Т.Л., Полуэктова Е.А., Шифрин О.С. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2016; 26(5):56-65). В соответствии с рекомендациями экспертов ESPGHAN 2014 г., в настоящее время для лечения острой диареи могут быть рекомендованы также пробиотики: LGG и S. boulardii. (Корниенко Е.А., Нетребенко O.K. Пробиотики: механизмы действия и показания в соответствии с международными рекомендациями в педиатрии. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2016; 95(1): 109-121)

Вопросы оптимизации периоперационной антибактериальной терапии и восстановления кишечного микробиома после реконструктивных операций при аганглиозе толстой кишки у детей являются актуальными направлениями клинических исследований, которые необходимы для разработки новых схем лечения и профилактики послеоперационных осложнений с использованием современных пробиотических препаратов.

Для профилактики инфекционных осложнений рекомендовано назначение антибиотиков незадолго до оперативного вмешательства. Вместе с тем, неадекватное использование периоперационной антибиотикопрофилактики, с точки зрения выбора препарата и продолжительности его приема, может привести к появлению резистентных форм микроорганизмов. Антибиотикопрофилактика при хирургической патологии толстой кишки у детей на наш взгляд получила недостаточное освещение в научной литературе, а имеющиеся данные подвергаются критике из-за неправильного подбора дозы, продолжительного использования препарата, необоснованного назначения цефалоспоринов третьего поколения (Rangel S.J., Fung М., Graham D.A. et al. Recent trends in the use of antibiotic prophylaxis in pediatric surgery // J Pediatr Surg. - 2011. - Vol. 46. - P. 366-371).

Существуют рекомендации, разработанные и утвержденные профессиональными ассоциациями специалистов по хирургическим инфекциям, например, программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи. Приложение 9 - М.: Литтерра, 2015. - с. 421-36. Согласно программе рекомендуется применение антибиотиков внутривенно в промежутке от 30 до 60 минут до разреза кожи или в течение 2 часов до операции при применении ванкомицина. Это позволяет достичь бактерицидной концентрации препарата в тканях и в сыворотке в момент разреза кожи и снизить риск инфекции. Спектр активности антибиотика для периоперационной профилактики должен охватывать наиболее актуальных возбудителей ИОХВ. При длительной операции предусматривается повторное введение антибактериальных препаратов с учетом их периода полураспада. Отмечается, что максимальная продолжительность профилактического введения антибиотика не должна превышать 24 часов после окончания операции.

Прототипом предлагаемого изобретения нами выбран способ периоперационного ведения больных с болезнью Гиршпрунга путем деконтаминации микробиоты ЖКТ, используя разработанные индивидуальные антибактериальные схемы для предотвращения послеоперационных инфекционных осложнений при реконструктивных операциях на кишке у детей. Способ заключался в лабораторном экспресс подборе антибактериальных препаратов, ингибирующих аэробную фекальную микрофлору больного - «деконтаминация in vitri», путем исследования кинетики роста аэробной фекальной флоры больного в жидкой питательной среде в присутствии различных антибактериальных препаратов. Согласно способу, деконтаминацию кишечника проводят с учетом следующих требований: антибактериальные препараты назначают за 2-3 дня до оперативного вмешательства, их использование продолжают в течение 5-7 дней в после операции, антибактериальные препараты назначаются энтерально, схема состоит из нескольких препаратов селективно воздействующих на различные группы кишечной микрофлоры. Способ показал высокую эффективность: процент послеоперационных инфекционных осложнений после колопластики у детей составил 4,7%, тогда как при традиционной антибиотикотерапии - 30% (Бирюков А.В. Антибактериальная профилактика послеоперационных осложнений при реконструктивных операциях на кишечнике у детей // Автореферат диссертации. - 1994. - С. 21.). Однако, способ не предотвращает развития антибиотико ассоциированной диареи, так как не предусматривает коррекции кишечной микробиоты в до - и послеоперационный периоды, не учитывает современные возможности рационального использования антибактериальной профилактики и терапии.

Задачей изобретения является разработка способа ведения детей с болезнью Гиршпрунга в периоперационном периоде.

Техническим результатом осуществления поставленной задачи является разработка схемы комплексного использования антибактериальных и пробиотических препаратов в периоперационный период для профилактики инфекционных осложнений у детей с аганглиозом толстой кишки.

Сущность способа заключается в том, что предоперационная подготовка включает определение носителей токсигенных штаммов С.difficile, для чего при поступлении в стационар проводят обследование кала на наличие токсигенных штаммов С.difficile, и при выявлении токсинов С.difficile А и В (или А+В) назначают антибактериальную терапию: ванкомицин по 10 мг/кг на прием, 4 раза в сутки в течение 7 дней per os, одновременно назначают пробиотический препарат на основе Saccharomyces boulardii в дозе 250 мг, один раз в сутки в течение 7 дней, в интраоперационный период за 60 мин до начала операции внутривенно вводят метронидазол 7,5 мг/кг, за 30-40 мин до начала операции осуществляют внутривенное введение цефазолина 25 мг/кг, а при продолжении оперативного вмешательства более 3-4 часов дополнительно вводят еще одну дозу цефазолина, либо за 120 мин до хирургического вмешательства вводят ванкомицин 40 мг/кг, затем за 30-40 мин до начала операции осуществляют внутривенное введение цефазолина 25 мг/кг, а при продолжении оперативного вмешательства более 3-4 часов дополнительно вводят еще одну дозу цефазолина; при наличии аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики за 40-60 мин до операции вводят комбинацию клиндамицина 600 мг/кг и гентамицина 5 мг/кг, при наличии инфекционных осложнений в послеоперационный период назначают этиотропный антибиотик и пробиотик на основе S. boulardii. в дозе 250 мг, один раз в сутки, в течение 7 дней, при отсутствии инфекционных осложнений антибактериальную терапию не проводят, а назначают пробиотик на основе S. boulardii. в дозе 250 мг в течение 7 дней.

Способ осуществляют последовательно на различных этапах периопераионного ведения детей с болезнью Гиршпрунга.

Предоперационное обследование и подготовку осуществляют пошагово: при поступлении ребенка в стационар проводят обследование на наличие токсигенных штаммов С.difficile, при выявлении токсинов С.difficile А и В (или А+В) назначают антибактериальную терапию: ванкомицин по 10 мг/кг на прием, 4 раза в сутки в течение 7 дней, одновременно назначают пробиотический препарат на основе Saccharomyces boulardii в дозе 250 мг, один раз в сутки в течение 7дней. Интраоперационная антибактериальная профилактика проводится до начала оперативного вмешательства внутривенным доступом с учетом основных возбудителей: энтеробактерий, энтерококков и анаэробов, а также фармакокинетики и фармакодинамики антибактериальных препаратов с соблюдением времени их введения. Используют следующие схемы: за 60 мин до начала операции внутривенно вводят метронидазол 7,5 мг/кг, за 30 - 40 мин до начала операции осуществляют внутривенное введение цефазолина 25 мг/кг, а при продолжении оперативного вмешательства более 3-4 часов дополнительно вводят еще одну дозу цефазолина, либо за 120 мин до хирургического вмешательства вводят ванкомицин 40 мг/кг, затем за 30-40 мин до начала операции осуществляют внутривенное введение цефазолина 25 мг/кг, а при продолжении оперативного вмешательства более 3-4 часов дополнительно вводят еще одну дозу цефазолина; при наличии аллергических реакция на бета-лактамные антибиотики за 40-60 мин до операции вводят комбинацию клиндамицина 600 мг/кг и гентамицина 5 мг/кг. При наличии инфекционных осложнений в послеоперационный период назначают этиотропный антибиотик и пробиотик на основе S. boulardii. в дозе 250 мг, один раз в сутки, в течение 7 дней, при отсутствии инфекционных осложнений антибактериальную терапию не проводят, а назначают пробиотик на основе S. boulardii. в дозе 250 мг в течение 7 дней.

Предлагаемый способ поясняется следующими клиническими примерами его осуществления.

Клинический пример 1. Мальчик П.,11 мес.поступил с жалобами на отсутствие самостоятельного стула, вздутие живота. Масса тела 10 кг, длина 78 см. ребенок от 1-й беременности, первых срочных родов без осложнений, с рождения на грудном вскармливании. В анамнезе эпизод энтероколита на фоне длительного курса антибактериальной терапии. Аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики не отмечалось. Ребенок комплексно обследован и выставлен диагноз: болезнь Гиршпрунга, субтотальная форма, стадия субкомпенсации. В предоперационном периоде у ребенка отмечался положительный качественный анализ кала на токсины А и В C.difficile. Согласно предложенному способу, в течение 7 дней была выполнена санация кишечника от токсигенных штаммов клостридий с использованием комбинации ванкомицина в суточной дозе 400 мг (40 мг/кг), которую давали per os в 4 приема и патогенетически обоснованного пробиотика на основе Saccharomyces boulardii в дозе 250 мг в сутки, который также давали per os. Через 7 дней повторный анализ фекалий на наличие токсинов А и В C.difficile дал отрицательный результат. Ребенок был взят на операцию. Периоперационная антибактериальная профилактика выполнялась следующим образом: за 60 минут до хирургического вмешательства внутривенно вводили метронидазол в дозе 75 мг (7,5 мг/кг), за 40 минут - цефазолин 250 мг (25 мг/кг). Ребенку проведена операция: лапароскопически-ассистированное низведение толстой кишки в модификации клиники. Осложнений и инфекции в области хирургического вмешательства у данного ребенка не зафиксировано. Учитывая наличие в анамнезе указаний на гиршпрунг-ассоциированный энтероколит, ребенку проведен курс пробиотической коррекции пробиотиком на основе Saccharomyces boulardii в дозе 250 мг в сутки, антибактериальная терапия при этом не проводилась. Ранний послеоперационный период протекал без осложнений. Обследование в катамнезе через 3 месяца после выписки из стационара никаких инфекционных осложнений не выявило. Данный клинический пример показал эффективность и безопасность рекомендуемых режимов назначения антибактериальных и пробиотического препаратов детям с болезнью Гиршпрунга.

Клинические пример 2. Мальчик Л., 4 года 11 мес., поступил в клинику ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ РФ с жалобами на отсутствие самостоятельного стула с рождения. Ребенок от второй беременности, первые роды. Родился на 36-37 неделе путем кесарева сечения, оценка по шкале APGAR 7/8 баллов. Масса тела 4,1 кг, рост 54 см. На 2-3 сутки появилась клиника динамической кишечной непроходимости, получал лечение прозерин, бифидумбактерин, 25% р-р магнезии, инфузионную терапию, элькар, виферон, парацетамол. В возрасте 3 лет 4 месяцев госпитализирован в стационар с диагнозом обтурационная кишечная непроходимость, мегаколон, анемия I степени. Была выполнена операция - лапаротомия, устранение кишечной непроходимости, в раннем послеоперационном периоде отмечались симптомы энтероколита, ребенок получал антибактериальную терапию в течение 7 дней. Аллергических реакций на антибактериальную терапию не отмечалось. В возрасте 3 лет 6 месяцев находился на стационарном лечении по месту жительства с диагнозом болезнь Гиршпрунга, долихосигма, частичная кишечная непроходимость. Операция не проводилась, получал консервативное лечение: тримедат, галидор, вазелиновое масло, дюфалак, с нестойким положительным эффектом. При поступлении в стационар масса тела 18 кг, рост ПО см. Перед оперативным вмешательством С.difficile в кале не выявлены. В предоперационном периоде ребенок получал пробиотик на основе Saccharomyces boulardii в дозе 250 мг в сутки в течение 7 дней. Периоперационная антибактериальная профилактика проводилась по следующей схеме: за 120 мин до хирургического вмешательства внутривенно ввели ванкомицин в дозе 720 мг (40 мг/кг), затем за 30-40 мин до начала операции внутривенное ввели раствор цефазолина в дозе 750 мг (из расчета 25 мг/кг), затем ребенку была выполнена видеоассистированная резекция толстой кишки по Джорджсону. В раннем послеоперационном периоде мальчик ребенок получал пробиотик на основе S. boulardii. в дозе 250 мг в течение 7 дней. Послеоперационный период протекал без осложнений, ребенок был выписан домой на 11 сутки.

Предлагаемый способ приводит к снижению риска развития энтероколита и других инфекционных осложнений, сокращается длительность пребывания пациента на больничной койке.

Изобретение относится к области медицины, а именно к детской хирургии, и может быть использовано для ведения детей с болезнью Гиршпрунга в периоперационном периоде с включением антибактериальной профилактики. Предоперационная подготовка включает определение носителей токсигенных штаммов С.difficile, для чего при поступлении в стационар проводят обследование кала на наличие токсигенных штаммов С.difficile. При выявлении токсинов С.difficile А и В (или А+В) назначают антибактериальную терапию: ванкомицин по 10 мг/кг на прием, 4 раза в сутки в течение 7 дней. Одновременно назначают пробиотический препарат на основе Saccharomyces boulardii в дозе 250 мг, один раз в сутки в течение 7дней. В интраоперационный период за 60 мин до начала операции внутривенно вводят метронидазол 7,5 мг/кг. За 30-40 мин до начала операции осуществляют внутривенное введение цефазолина 25 мг/кг. При продолжении оперативного вмешательства более 3-4 часов дополнительно вводят еще одну дозу цефазолина. Либо за 120 мин до хирургического вмешательства вводят ванкомицин 40 мг/кг. Затем за 30-40 мин до начала операции осуществляют внутривенное введение цефазолина 25 мг/кг. При продолжении оперативного вмешательства более 3-4 часов дополнительно вводят еще одну дозу цефазолина. При наличии аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики за 40-60 мин до операции вводят комбинацию клиндамицина 600 мг/кг и гентамицина 5 мг/кг. При наличии инфекционных осложнений в послеоперационный период назначают этиотропный антибиотик и пробиотик на основе S. boulardii в дозе 250 мг, один раз в сутки в течение 7 дней. При отсутствии инфекционных осложнений антибактериальную терапию не проводят, а назначают пробиотик на основе S. Boulardii в течение 7 дней. Изобретение позволяет снизить риск развития энтероколита и других инфекционных осложнений и сокращает длительность пребывания пациента на больничной койке. 2 пр.

Способ ведения детей с болезнью Гиршпрунга в периоперационном периоде, включающий антибактериальную профилактику, отличающийся тем, что предоперационная подготовка включает определение носителей токсигенных штаммов С. difficile, для чего при поступлении в стационар проводят обследование кала на наличие токсигенных штаммов С. difficile, и при выявлении токсинов С. difficile А и В (или А+В) назначают антибактериальную терапию: ванкомицин по 10 мг/кг на прием, 4 раза в сутки в течение 7 дней, одновременно назначают пробиотический препарат на основе Saccharomyces boulardii в дозе 250 мг, один раз в сутки в течение 7 дней, в интраоперационный период за 60 мин до начала операции внутривенно вводят метронидазол 7,5 мг/кг, за 30-40 мин до начала операции осуществляют внутривенное введение цефазолина 25 мг/кг, а при продолжении оперативного вмешательства более 3-4 часов дополнительно вводят еще одну дозу цефазолина, либо за 120 мин до хирургического вмешательства вводят ванкомицин 40 мг/кг, затем за 30-40 мин до начала операции осуществляют внутривенное введение цефазолина 25 мг/кг, а при продолжении оперативного вмешательства более 3-4 часов дополнительно вводят еще одну дозу цефазолина, при наличии аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики за 40-60 мин до операции вводят комбинацию + клиндамицин 600 мг/кг и гентамицин 5 мг/кг, при наличии инфекционных осложнений в послеоперационный период назначают этиотропный антибиотик и пробиотик на основе S. boulardii. в дозе 250 мг, один раз в сутки, в течение 7 дней, при отсутствии инфекционных осложнений антибактериальную терапию не проводят, а назначают пробиотик на основе S. boulardii. в течение 7 дней.