СТЕРИЛЬНЫЙ МНОГОФАЗНЫЙ КАПЕЛЬНЫЙ ГЛАЗНОЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/00 A61K31/78 A61K31/47 A61K33/08 A61K47/44 A61P27/02 

Данное изобретение относится к стерильным многофазным глазным каплям, не содержащим эмульгаторов, в частности к препарату в виде геля. Глазной препарат может, например, применяться в качестве искусственной слезной жидкости для лечения «сухих глаз».

Из уровня техники известно, что в случае раздраженных или воспаленных глаз, в особенности «сухих глаз», сухого кератоконъюнктивита (Keratokonjunktivitis sicca) применяют водные препараты для лечения этих заболеваний. Эти препараты обычно бывают в виде жидкостей, гелей, кремов или мазей.

Недостаток этих препаратов состоит в том, что при многократном введении растворов основных веществ могут возникать аллергия, а также раздражение или чувствительность или непереносимость этих основных веществ. Кроме того, известно, что в случае водных растворов могут часто проявляться зуд, жжение или другие неприятные побочные эффекты при контакте с глазом.

Кроме того, препараты, особенно в виде гелей, кремов или мазей обладают недостатком, заключающимся в том, что нанесение их пациентами, которые уже страдают от болезненного воспаления глаз, дополнительно вызывает неприятные болезненные ощущения. Отсюда следует, что распределение этого препарата в глазу или на поверхности, окружающей глаз, часто осуществляемое путем втирания, тоже приводит к дополнительным болезненным явлениям у пациента.

Из уровня техники известны также двухфазные эмульсии. Их стабильность, наряду с другими факторами, зависит от их вязкости. Поэтому эмульсия, например, является нестабильной, если в гидрофильной фазе происходит агрегация тонкодисперсной гидрофобной фазы. Это явление ограничивает стабильность при хранении и происходит тем медленнее, чем большую вязкость имеет гидрофильная фаза эмульсии.

Для того чтобы получить достаточную стабильность в эмульсию добавляют также эмульгаторы. Однако эмульгаторы могут также вызывать аллергические реакции или реакции, вызванные повышенной чувствительностью пациентов.

Препарат, не содержащий эмульгаторов, описан, например, в заявке ЕР 0817610 А1. Однако этот препарат имеет тот недостаток, что он обладает очень высокой вязкостью, поэтому нанесение этого препарата является неприятным для пациентов и обеспечение распределения препарата, например, путем втирания в глаз приводит к дополнительным болезненным ощущениям.

Цель настоящего изобретения состоит в создании состава, который устраняет, по меньшей мере, один из названных недостатков известных составов.

Цель данного изобретения заключается, в особенности, в создании состава, который пригоден для применения для «сухих глаз».

Эта цель достигается путем создания стерильного образующего капли многофазного глазного препарата, в особенности, в виде геля, не содержащего эмульгаторов и включающего, по меньшей мере, одну жидкую водную фазу и, по меньшей мере, одну жидкую гидрофобную фазу, при этом этот препарат содержит, по меньшей мере, одну фосфатную соль и имеет вязкость в пределах от ≥200 мПа·с до <2000 мПа·с. Согласно изобретению предпочтительными являются водорастворимые фосфатные соли.

Предпочтительные формы стерильного образующего капли многофазного глазного препарата, не содержащего эмульгаторов, описаны в формуле изобретения.

Термин «не содержащий эмульгаторов» в контексте данного изобретения означает, что препарат содержит исключительно незаменимые вещества, которые не являются эмульгаторами в смысле данного изобретения.

В особенности, препарат согласно настоящему изобретению может содержать вещества, выбранные из группы, включающей водорастворимые фосфатные соли, предпочтительно, додекагидрат моногидрофосфата натрия, Na₂HPO₄×12 Н₂O, полиакриловую кислоту, полимеры производных акриловых кислот, предпочтительно Carbomer, триглицериды, предпочтительно триглицериды с цепочками средней длины, компоненты витамина А, предпочтительно, пальмитат витамина А, витамин Е, сорбит, гидроокись натрия, стабилизирующие добавки, такие как цетримид, бензододецинийхлорид, бензалконийхлорид или Thiomersal (ртутьорганическое соединение) и/или воду, при этом эти вещества в смысле данного изобретения не относятся к эмульгаторам. Кроме того, согласно данному изобретению препарат может содержать вещества, выбранные из группы, включающей глицерин и/или Alexidin, при этом эти вещества в смысле данного изобретения не относятся к эмульгаторам.

Термин «эмульгаторы» в смысле данного изобретения относятся к поверхностно-активным веществам, которые могут снижать поверхностное натяжение между масляной и водной фазами, в то же время предпочтительно, чтобы они увеличивали поверхность раздела фаз между этими двумя фазами. Это возможно благодаря амфифильному строению молекул эмульгаторов, которые содержат, по меньшей мере, одну полярную (гидрофильную) группу и, по меньшей мере, одну неполярную (липофильную) группу. При этом они растворяются как в гидрофильной, так и в липофильной фазе. Часть, которая лучше растворяется в соответствующей фазе, погружается в нее, снижая при этом поверхностное натяжение между двумя фазами.

Предпочтительной формой является препарат, в особенности в виде геля, содержащий, по меньшей мере, одну жидкую водную фазу и, по меньшей мере, одну жидкую гидрофобную фазу, при этом этот препарат содержит, по меньшей мере, одну, предпочтительно водорастворимую фосфатную соль и имеет вязкость в пределах от ≥200 мПа·с до <2000 мПа·с, и препарат не содержит никаких эмульгаторов или содержит их в количествах, в которых эти вещества не проявляют никакого эмульгирующего действия.

Другой предпочтительной формой является препарат, в особенности, в виде геля, содержащий, по меньшей мере, одну жидкую водную фазу и, по меньшей мере, одну жидкую гидрофобную фазу, при этом этот препарат содержит, по меньшей мере, одну, предпочтительно, водорастворимую фосфатную соль и имеет вязкость в пределах от ≥200 мПа·с до <2000 мПа·с, и препарат включает вещества, выбранные из группы, содержащей полиакриловую кислоту, предпочтительно, карбомер (Carbomer), триглицериды с цепочками средней длины, додекагидрат моногидрофосфата натрия, Na₂HPО₄ x 12 Н₂O, сорбит, гидроокись натрия и воду, и препарат не содержит никаких эмульгаторов или содержит их в количествах, в которых эти вещества не проявляют никакого эмульгирующего действия.

Еще одной предпочтительной формой является препарат, особенно, в виде геля, содержащий, по меньшей мере, одну жидкую водную фазу и, по меньшей мере, одну жидкую гидрофобную фазу, при этом этот препарат содержит, по меньшей мере, одну, предпочтительно, водорастворимую фосфатную соль и имеет вязкость в пределах от ≥200 мПа·с до <2000 мПа·с, и препарат включает вещества, выбранные из группы, содержащей полиакриловую кислоту, предпочтительно, карбомер (Carbomer), триглицериды с цепочками средней длины, додекагидрат моногидрофосфата натрия, Na₂HPO₄×12 Н₂O, сорбит, гидроокись натрия и воду, а также компоненты витамина А, предпочтительно, пальмитат витамина А, витамин Е и/или стабилизирующие добавки, предпочтительно цетримид, и препарат не содержит никаких эмульгаторов или содержит их в количествах, в которых эти вещества не проявляют никакого эмульгирующего действия.

Вещества, которые препарат по изобретению может содержать, в особенности водорастворимые фосфатные соли, полиакриловая кислота, полимеры производных акриловых кислот, предпочтительно Carbomer, триглицериды, компоненты витамина А, витамин Е, сорбит, гидроокись натрия, стабилизирующие добавки, такие как бензододецинийхлорид, бензалконийхлорид или Thiomersal или вода, добавляются в таких количествах, в которых названные выше вещества не проявляют эмульгирующего действия. Кроме того, препарат по данному изобретению может содержать глицерин и/или Alexidin, которые также добавляются в таких количествах, которые не оказывают эмульгирующего действия.

Неожиданно было показано, что препарат по изобретению, в особенности, в виде геля с величиной вязкости <2000 мПа·с может быть получен стабильным. Это является неожиданным для специалиста в данной области, особенно в случае эмульсий с такой низкой вязкостью, содержащей гидрофильную, например, водную фазу и гидрофобную фазу, так как обычно они скорее нестабильны и разделяются.

Особенным преимуществом применяемых соединений является то, что стабильность препарата может быть достигнута без добавления эмульгаторов. Это дает возможность улучшить переносимость препарата по изобретению.

Применение фосфатных солей по изобретению позволяет получить низкие значения вязкости. Особенное преимущество препарата по изобретению заключается в том, что при применении фосфатных солей можно получить препарат с низкой вязкостью, не содержащий эмульгаторов.

Особенным преимуществом является тот факт, что препарат с низкой вязкостью позволяет заметно улучшить наносимость препарата для пациентов. Можно получить способный к образованию капель препарат, который благодаря низкой вязкости лучше распределяется на поверхности роговицы глаза и глаз должен меньше раздражаться при дополнительном механическом распределении препарата путем втирания. Большим преимуществом является также то, что препарат по изобретению с низкой вязкостью при нанесении вызывает только небольшое ощущение инородного тела в глазу, и пациенты гораздо лучше переносят это.

Согласно предпочтительным формам осуществления глазного препарата он имеет вязкость в пределах от ≥300 мПа·с до ≤1800 мПа·с, предпочтительно, в пределах от ≥400 мПа·с до ≤1500 мПа·с, более предпочтительно, в пределах от ≥500 мПа·с до ≤1400 мПа·с, еще предпочтительнее, в пределах от ≥600 мПа·с до ≤1350 мПа·с, и особенно предпочтительно, в пределах от ≥650 мПа·с до ≤1300 мПа·с.

Стерильный капельный глазной препарат, предпочтительно, содержит, по меньшей мере, одну водорастворимую фосфатную соль. Приемлемые водорастворимые фосфатные соли, предпочтительно, выбирают из группы, состоящей из фосфатных солей щелочных металлов, фосфатных солей щелочноземельных металлов, фосфатных солей аммония, их моно- или дигидрофосфатов и/или их смесей. Предпочтительно применять водорастворимые фосфатные соли, выбранные из группы, состоящей из дигидрофосфата натрия, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата калия, моногидрофосфата калия и/или их смесей. Особенно предпочтительно применять моногидрофосфат натрия.

Предпочтительно применять гидраты водорастворимых фосфатных солей, преимущественно, гидраты, выбранные из группы, состоящей из гидратов фосфатных солей щелочных металлов, фосфатных солей щелочноземельных металлов, фосфатных солей аммония, их моно- или дигидрофосфатов и/или их смесей, особенно предпочтительны гидраты, выбранные из группы, состоящей из гидратов, из дигидрофосфата натрия, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата калия, моногидрофосфата калия и/или их смесей. Предпочтительно применять Na₂HPO₄×n Н₂О, где n=2,7 или NaH₂PO₄×n Н₂O, где n=1 или 2.

Особенно предпочтительно используемым фосфатом является додекагидрат моногидрофосфата натрия, Nа₂НРO₄×12 H₂O. Применение возможного названия додекагидрат моногидрофосфата натрия включает в смысле данного изобретения соответствующие названия, такие как додекагидрат динатрийгидрофосфата или додекагидрат динатрийфосфата.

Количество применяемой водорастворимой фосфатной соли, предпочтительно, находится в пределах от ≥0,01 вес.% до ≤5,0 вес.%, предпочтительнее, в пределах от ≥0,05 вес.% до ≤0,5 вес.%, особенно предпочтительно, в пределах от ≥0,08 вес.% до ≤0,2 вес.% в расчете на общий вес препарата. В особенно предпочтительных формах выполнения изобретения препарат содержит около 0,1 вес.% водорастворимой фосфатной соли в расчете на общий вес препарата. При этом, если иное не оговорено, указанное количество относится к соответствующему гидрату соединения.

Нижняя граница минимального количества Nа₂НРO₄×12 Н₂О составляет 0,01 вес.% в расчете на общий вес препарата и является благоприятной. Подходящим является содержание Na₂HPO₄×12 Н₂O в пределах от ≥0,01 вес.% до ≤5,0 вес.% в расчете на общий вес препарата. Предпочтительно, количество Na₂HPO₄×12 Н₂О, находящееся в пределах от ≥0,05 вес.% до ≤0,5 вес.%, особенно, в пределах от ≥0,08 вес.% до ≤0,2 вес.% в расчете на общий вес препарата. Согласно особенно предпочтительным вариантам выполнения изобретения препарат содержит около 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 H₂O в расчете на общий вес препарата.

Дальнейшим неожиданным действием препарата по изобретению является то, что препарат в предпочтительном варианте при применении в глазу трехфазного состава очень похож на природную слезную пленку в глазу, слой муцина, водную фазу и липидный слой и может заменить природную слезную пленку. В предпочтительном случае это не зависит от того, какая фаза природной слезной пленки содержится в незначительном количестве.

Многофазный препарат предпочтительно содержит водную фазу в виде непрерывной фазы и жидкую гидрофобную фазу, предпочтительно жидкую масляную фазу, в виде диспергированных в водной фазе капель, предпочтительно, в виде высокодисперсных капель. Препарат, предпочтительно, состоит из, по меньшей мере, двух фаз, но в особо предпочтительных случаях может быть трехфазным. Препарат содержит также в предпочтительных случаях полимерные компоненты в водной фазе. Соответственно, препарат по изобретению содержит две фазы - жидкую водную фазу и жидкую гидрофобную фазу, жидкий носитель или основу геля.

Водная фаза препарата формируется таким образом, что препарат содержит значительное количество воды, предпочтительно, препарат содержит воду в пределах от ≥60 вес.% до ≤98 вес.% в расчете на общий вес препарата, более предпочтительно, в пределах от ≥90 вес.% до ≤96 вес.%, особенно предпочтительно, когда препарат содержит от около ≥94 вес.% до ≤95 вес.% воды. Предпочтительно применять воду, предназначенную для инъекций.

Водная фаза препарата согласно предпочтительным формам воплощения изобретения может имитировать водную фазу естественной слезной пленки, которая увлажняет роговицу и выполняет очищающую и защитную функции.

Очень благоприятным является то, что глазной препарат по изобретению особенно хорошо переносится. Дальнейшим преимуществом является тот факт, что глазной препарат по изобретению не приводит к раздражению или приводит только к очень незначительному раздражению или неприятному ощущению при применении для глаз. Это означает большое преимущество, так как многократное нанесение на поверхность глаза обычно приводит к очень неприятному ощущению «жжения».

Далее, препарат, предпочтительно, содержит, по меньшей мере, один полимерный компонент, в особенности полиакриловую кислоту и/или полимерное производное полиакриловой кислоты. Предпочтительные полиакриловые кислоты имеют, например, молекулярный вес в пределах от примерно 3 до 5 млн. Дальтон. Особенно предпочтительными применяемыми полиакриловыми кислотами или полимерными производными акриловых кислот являются сшитые полимеры акриловых кислот, которые известны под INCI-наименованием Carbomer, предпочтительно гидрофобные модифицированные сшитые полимеры акриловых кислот. Предпочтительные Carbomere (карбомеры) получают под названием Carbopol®, например, на фирме Noveon Inc. Особенно предпочтительными карбомерами являются гомополимеры акриловой кислоты, например, гомополимеры Carbopol®, особенно предпочтителен Carbopol® 980 NF, затем применяется Carbopol® 940 NF. Понятия «полиакриловая кислота» и «полимерная акриловая кислота» в контексте данной заявки являются синонимами.

Предпочтительно, чтобы глазной препарат содержал полимерные компоненты, особенно полиакриловую кислоту и/или полимер производного акриловой кислоты, в особенности карбомер, в пределах от ≥0,1 вес.% до ≤3 вес.% в расчете на общий вес препарата, предпочтительно, в пределах от ≥0,1 вес.% до ≤1 вес.%, особенно предпочтительно, в пределах от ≥0,15 вес.% до ≤0,5 вес.%, наиболее предпочтительно, в количестве, равном примерно 0,2 вес.%.

Предпочтительные варианты включают препарат, который содержит также офтальмологическое и/или офтальмологически приемлемое органическое масло. Офтальмологически приемлемое органическое масло в этих вариантах составляет жидкую гидрофобную фазу препарата по изобретению. В качестве жидкого гидрофобного масляного компонента применяются, например, производные жирных кислот, такие как эфир жирной кислоты, триглицерид и эфир фталевой кислоты. Препарат предпочтительно содержит в качестве офтальмологически приемлемого органического масла триглицериды с цепочками средней длины, предпочтительные триглицериды состоят из, по меньшей мере, 80 вес.%, предпочтительно, из, по меньшей мере, 90 вес.%, особенно предпочтительно, из, по меньшей мере, 95 вес.% C₈-C₁₂ жирных кислот, предпочтительно, C₈-С₁₀ жирных кислот в расчете на общий вес жирных кислот.

Наиболее предпочтительно, когда препарат содержит насыщенные триглицериды с цепочками средней длины. Далее, предпочтительно применять триглицериды, состоящие из, по меньшей мере, 80 вес.%, предпочтительно, из, по меньшей мере, 90 вес.%, особенно предпочтительно, из, по меньшей мере, 95 вес.% насыщенных C₈- и С₁₀ жирных кислот в расчете на общий вес жирных кислот Особенно предпочтительны триглицериды на основе каприловой - каприновой кислот, смеси на основе этерифицированных насыщенных C₈- и С₁₀ жирных кислот.

Используемые триглицериды получают в виде синтетических, полусинтетических или природных масел, таких как оливковое масло, пальмовое масло, миндальное масло, кокосовое масло или их смеси. Особенно предпочтительные триглицериды получают из масла кокосовых орехов. Такие триглицериды с цепочками средней длины получают, например, из масла мучнистого ядра кокосовой пальмы (Cocos nucifera L.), предпочтительно, твердых высушенных частей или Elasis guineensis Jacq. Кроме того. предпочтительные триглицериды, в основном триглицериды с цепочками средней длины, которые являются нейтральными маслами, например, получаемыми под торговым названием Muritol®. Особенно предпочтительными являются также известные из уровня техники триглицериды с цепочками средней длины, которые описаны в Europäischen Arzneibuch, European Pharmacopoeia 5.0,01/2005: 0868, S. 2623, Triglycerida saturata media. Составная часть кислот смеси содержит, по меньшей мере, 90 вес.%, предпочтительно, по меньшей мере, 94 вес.%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 95 вес.% н-октановой кислоты и н-декановой кислоты в расчете на общий вес жирных кислот.

Преимуществом предпочтительных применяемых триглицеридов с цепочками средней длины, состоящих из смеси остатков насыщенных C₈ и С₁₀ жирных кислот, предпочтительно триглицеридов на основе каприловой - каприновой кислот, является то, что насыщенные жирные кислоты обеспечивают бóльшую стабильность липидных пленок и при этом неожиданно бóльшую продолжительность пребывания препарата в глазу.

Триглицериды с цепочками средней длины могут предпочтительным образом препятствовать испарению водных компонентов и предотвращать быстрое исчерпание слезной пленки или препарата.

Стерильный, образующий капли глазной препарат, предпочтительно, содержит, офтальмологическое и/или офтальмологически приемлемое органическое масло, предпочтительно, выбранное из группы производных жирных кислот, включающей сложные эфиры жирных кислот, триглицериды и/или эфиры фталевой кислоты, в особенности, триглицериды с цепочками средней длины, в пределах от ≥0,5 вес.% до ≤10 вес.% в расчете на общий вес препарата, предпочтительно, в пределах от ≥0,6 вес.% до ≤5 вес.%, особенно предпочтительно, в пределах от ≥0,8 вес.% до ≤2 вес.%, наиболее предпочтительно, в количестве около 1 вес.%. Согласно особенно предпочтительным вариантам стерильный, образующий капли глазной препарат, содержит триглицерид на основе каприловой - каприновой кислот или триглицерид, состоящий из, по меньшей мере, 80 вес.%, предпочтительно, из, по меньшей мере, 90 вес.%, особенно предпочтительно, из, по меньшей мере, 95 вес.% в расчете на общий вес жирных кислот, остатков насыщенных C₈ и С₁₀ жирных кислот в количестве от ≥0,5 вес.% до ≤10 вес.% в расчете на общий вес препарата, предпочтительно, в количестве от ≥0,6 вес.% до ≤5 вес.%, особенно предпочтительно, от ≥0,8 вес.% до ≤2 вес.%, наиболее предпочтительно, в количестве около 1 вес.%.

Предпочтительные варианты препарата по изобретению, особенно в виде геля, с содержанием гелеобразующего вещества в водной фазе, в пределах от ≥0,1 вес.% до ≤3 вес.% в расчете на общий вес препарата, в особенности, в количестве около 0,2 вес.%, содержит триглицерид с цепочками средней длины в количестве от ≥0,5 вес.% до ≤10 вес.%, в особенности, в количестве около 1 вес.% триглицерида с цепочками средней длины.

Дальнейшее особенное преимущество препарата заключается в том, что препарат может содержать соответствующее количество триглицеридов без одновременного добавления эмульгаторов. Это является большим преимуществом, состоящим в том, что часть остаточной еще имеющейся естественной слезной жидкости глаза не будет разрушаться эмульгатором.

Триглицериды в препарате по изобретению преимущественно находятся в виде тонкодисперсных капель. Не основываясь на какой-либо определенной теории, полагают, что наличие триглицеридов в препарате по изобретению в виде тонкодисперсных капель позволяет достигнуть неожиданной стабильности в течение продолжительного времени без эмульгаторов.

Другим преимуществом препарата является то, что препарат, в особенности в виде разовой дозы, также не содержащей стабилизаторов, является очень стабильным не только в условиях умеренного климата (21°С, 45% относит. влажность воздуха) или средиземноморского субтропического климата (25°С, относит. влажность воздуха 40%), но также в очень жарких и влажных климатических условиях, например при температуре 25°С и относит. влажности воздуха, равной 60%, при температуре 30°С и относит. влажности воздуха, равной 70%, или при температуре 40°С и относит. влажности воздуха, равной 75%, и, по меньшей мере, в течение трех месяцев, предпочтительно, в течение шести месяцев, более предпочтительно, в течение девяти месяцев, еще более предпочтительно, в течение 12 месяцев, в течение 18 месяцев, наиболее предпочтительно, в течение 26 месяцев не происходит никаких изменений или происходят только незначительные изменения, касающиеся величины рН, осмоляльности, вязкости и внешнего вида.

Препарат по изобретению, предпочтительно, не содержит никаких лекарственных веществ или фармацевтически активных веществ, таких как антивирусные средства, стероидные и нестероидные противовоспалительные соединения или кортикостероиды, антибиотики, противогрибковые средства, наркотики, противо-воспалительные агенты или противоаллергические средства. Фармацевтически активные вещества в смысле данного изобретения не являются витамином А и витамином Е.

Согласно предпочтительным вариантам препарат по изобретению содержит также, по меньшей мере, одно офтальмологическое биологически активное вещество, например компоненты витамина А, предпочтительно пальмитат витамина А. При применении таких витаминов, как витамин А и/или витамин Е, в препарате по изобретению, предпочтительно, не содержится никаких фармацевтически активных компонентов.

Особенно предпочтительное содержание пальмитата витамина А составляет 1000 межд. ед./г препарата, при этом стабильность возрастает, преимущественно на 20%. Предпочтительно применяемый пальмитат витамина А содержит 1 Mio. межд. ед. на г пальмитата витамина А и содержит, предпочтительно в качестве стабилизаторов, бутилированный гидроксианизол и/или бутилированный гидрокситолуол. Содержание компонентов витамина А, в особенности пальмитата витамина А, находится в пределах от ≥0,05 вес.% до ≤0,5 вес.%, предпочтительно, от ≥0,08 вес.% до ≤0,2 вес.%, особенно предпочтительно, это содержание составляет около 0,1 вес.%, с учетом увеличения стабильности примерно на 0,12 вес.%, в расчете на общий вес препарата.

Особенно предпочтительно применять компоненты витамина А в сочетании с антиоксидантами, такими как витамин Е. Компоненты витамина А стабилизированы, предпочтительно, по меньшей мере, одним антиоксидантом, предпочтительно, витамином Е, в особенности предпочтительно, D,L- α-токоферолом. Для стабилизации особенно предпочтительным является небольшое количество антиоксиданта, предпочтительно, витамина Е, в особенности предпочтительно, D,L-α-токоферола, например, лежащее в пределах от ≥0,002 вес.% до ≤0,01 вес.%, предпочтительно, от ≥0,006 вес.% до ≤0,008 вес.% в расчете на общий вес препарата.

Еще одно преимущество препарата состоит в том, что суспендированное, например, в масляной фазе растворенное активное вещество, такое как компоненты витамина А, может распределяться равномерно. Смачиваемость объекта, который располагается на поверхности роговицы, такого как контактные линзы или передние линзы офтальмологического прибора, будет при этом увеличиваться.

Согласно предпочтительным вариантам препарат содержит одно или более средств для получения изотоничности, предпочтительно, многоатомные спирты, такие как декстроза, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или маннит, предпочтительно, чтобы препарат содержал сорбит.

Предпочтительно, чтобы препарат содержал средство для достижения изотоничности в таком количестве, которое делает готовый состав изотоничным по отношению к слезной жидкости. Согласно предпочтительным вариантам содержание в препарате средства для достижения изотоничности, предпочтительно сорбита, составляет от ≥0,5 вес.% до ≤10 вес.% в расчете на общий вес препарата, предпочтительно, от ≥1 вес.% до ≤5 вес.%, особенно предпочтительно, примерно 4 вес.%. По еще более предпочтительным вариантам препарат содержит средство для достижения изотоничности, предпочтительно сорбит, в пределах от ≥3,5 вес.% до ≤4 вес.%, предпочтительно, в пределах от ≥3,6 вес.% до ≤3,7 вес.% в расчете на общий вес препарата. В особенности предпочтительно, когда препарат содержит сорбит в пределах от ≥3,6 вес.% до ≤3,7 вес.%, особенно предпочтительно, в количестве около 3,666 вес.% в расчете на общий вес препарата, когда препарат содержит также глицерин. Согласно предпочтительным вариантам препарат имеет осмоляльность в пределах от ≥100 мосмол/кг до ≤500 мосмол/кг, предпочтительно, в пределах от ≥200 мосмол/кг до ≤300 мосмол/кг, в особенности предпочтительно, в пределах от ≥220 мосмол/кг до ≤260 мосмол/кг.

Предпочтительно, величину рН глазного препарата регулировать при помощи кислот и/или оснований, предпочтительно, при помощи борной кислоты и/или гидроокиси натрия, при этом применение 2%-ного - 3%-ного водного раствора гидроокиси натрия является особенно предпочтительным.

Стерильный образующий капли глазной препарат, предпочтительно, содержит гидроокись натрия, преимущественно, в пределах от ≥0,02 вес.% до ≤1 вес.% в расчете на общий вес препарата, более предпочтительно, в пределах от ≥0,06 вес.% до ≤0,07 вес.%. Если иное не указано, приведенные выше цифры относятся к твердой гидроокиси натрия. Согласно особенно предпочтительным вариантам нестабилизированный препарат содержит около 0,0665 вес.% гидроокиси натрия в расчете на общий вес препарата, а препарат, содержащий стабилизирующее средство, содержит около 0,06333 вес.% гидроокиси натрия в расчете на общий вес препарата.

Согласно предпочтительным вариантам глазной препарат содержит вещества, выбранные из группы, включающей полиакриловую кислоту, полимерные производные акриловых кислот, предпочтительно Carbomer, триглицериды, предпочтительно триглицериды с цепочками средней длины, водорастворимые фосфатные соли, предпочтительно Na₂HPO₄×12 Н₂O, сорбит, гидроокись натрия и/или воду. Согласно особенно предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит 0,2 вес.% полимерной акриловой кислоты, предпочтительно карбомера, 4,0 вес.% сорбита, 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О, 0,0665 вес.% гидроокиси натрия и/или 1,0 вес.% триглицеридов с цепочками средней длины, а также до 100 вес.% воду.

Далее согласно предпочтительным вариантам глазной препарат содержит вещества, выбранные из группы, включающей полиакриловую кислоту, полимерные производные акриловых кислот, предпочтительно Carbomer, триглицериды, предпочтительно триглицериды с цепочками средней длины, водорастворимые фосфатные соли, предпочтительно Na₂HPO₄×12 Н₂О, компоненты витамина А, предпочтительно пальмитат витамина А, витамин Е, предпочтительно D,L-α-токоферол, сорбит, гидроокись натрия и/или воду. По еще более предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит 0,2 вес.% полимерной акриловой кислоты, предпочтительно карбомера, 4,0 вес.% сорбита, 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О, 0,0665 вес.% гидроокиси натрия, 0,12 вес.% пальмитата витамина А, 0,006 вес.% витамина Е, предпочтительно D,L-α-токоферола, и/или 1,0 вес.% триглицеридов с цепочками средней длины, а также воду до 100 вес.%.

Предпочтительно, чтобы величина рН препарата находилась в интервале от ≥6 до ≤8, предпочтительно, в интервале от ≥6,5 до ≤7,5. Согласно особенно предпочтительным вариантам величина рН препарата равна от ≥6,8 до ≤7,2.

Препарат по изобретению может содержать и другие компоненты, например стабилизирующие добавки, предпочтительно, выбранные из группы, включающей цетримид, бензододецинийхлорид, бензалконийхлорид или Thiomersal. Предпочтительными стабилизирующими добавками являются вещества, выбранные из группы, включающей цетримид и/или Alexidin. Препарат преимущественно содержит стабилизирующие средства, выбранные предпочтительно из группы, включающей цетримид, бензододецинийхлорид, бензалконийхлорид или Thiomersal, в количестве от≥0,001 вес.% до ≤0,05 вес.% в расчете на общий вес препарата, особенно предпочтительно, в количестве от ≥0,005 вес.% до ≤0,01 вес.%.

«Центримид» является обычным названием N-цетил-N,N,N-триметиламмоний-бромида, «бензододецинийхлорид» - N-бензил-N-додецил-N,N-диметил-аммонийхлорида и название «бензалконийхлорид» обозначает бензиллаурилди-метиламмонийхлорид, термин «Thiomersal» относится к натриевой соли 2-(этил-ртутьтио)бензойной кислоты.

Согласно предпочтительным вариантам препарат содержит в расчете на общий вес препарата 0,01 вес.% центримида и/или бензододецинийхлорида. Согласно другим предпочтительным вариантам препарат в расчете на общий его вес содержит 0,01 вес.% бензалконийхлорида. Согласно предпочтительному варианту препарат не содержит стабилизирующих добавок.

Препарат по изобретению может дополнительно содержать вещество Alexidin (алексидин), предпочтительно, в виде его хлорида, предпочтительно, когда препарат содержит около 3 ч/млн алексидин·2 НСl в расчете на общий вес препарата. В контексте данного изобретения алексидин не является эмульгатором или же алексидин содержится в таком количестве, что он не проявляет никаких эмульгирующих свойств.

Препарат по изобретению может также содержать глицерин, например, в количестве, равном примерно 0,2 вес.% в расчете на общий вес препарата. Глицерин не является эмульгатором в контексте данного изобретения или содержится в таком количестве, что он не проявляет никаких эмульгирующих свойств.

Препарат предпочтительно содержит глицерин в количестве, составляющем от ≥0,01 вес.% до ≤1,0 вес.% в расчете на общий вес препарата, в количестве от ≥0,1 вес.% до ≤0,5 вес.%, особенно предпочтительно, в количестве от ≥0,2 вес.% до ≤0,3 вес.%. Препарат может содержать глицерин в виде 100%-ного глицерина или 85%-ного глицерина, преимущественно, он содержится в виде смеси с водой. Согласно предпочтительным вариантам препарат может содержать 0,2 вес.% 100%-ного глицерина или 0,225 вес.% 85%-ного глицерина.

Согласно предпочтительным вариантам глазной препарат содержит вещества, выбранные из группы, включающей полиакриловую кислоту, полимерные производные акриловых кислот, предпочтительно Carbomer, триглицериды, предпочтительно триглицериды с цепочками средней длины, водорастворимые фосфатные соли, предпочтительно Na₂HPO₄×12 Н₂О, компоненты витамина А, предпочтительно пальмитат витамина А, витамин Е, предпочтительно D,L-α-токоферол, сорбит, гидроокись натрия, стабилизирующие добавки, предпочтительно центримид, бензододецинийхлорид, бензалконийхлорид или алексидин, глицерин и/или воду.

Согласно еще более предпочтительным вариантам глазной препарат содержит вещества, выбранные из группы, включающей полиакриловые кислоты, полимеры производных акриловых кислот, особенно карбомеры, триглицериды, в особенности, триглицериды с цепочками средней длины, водорастворимые фосфатные соли, в особенности, Na₂HPO₄×12 Н₂О, сорбит, гидроокись натрия, глицерин и/или воду. Согласно другим особенно предпочтительным вариантам глазной препарат содержит в расчете на общий вес препарата 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты, предпочтительно карбомера, 3,666 вес.% сорбита, 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О, 0,063 вес.% гидроокиси натрия, 0,235 вес.% 85%-ного глицерина или 0,2 вес.% 100%-ного глицерина и/или 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины, а также воду до 100 вес.%.

Согласно другим предпочтительным вариантам глазной препарат содержит вещества, выбранные из группы, включающей полиакриловые кислоты, полимеры производных акриловых кислот, особенно карбомеры, триглицериды, в особенности, триглицериды с цепочками средней длины, водорастворимые фосфатные соли, в особенности, Na₂HPO₄×12 Н₂О, компоненты витамина А, предпочтительно пальмитат витамина А, витамин Е, предпочтительно D,L-α-токоферол, сорбит, гидроокись натрия, глицерин и/или воду.

По другим еще более предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты, предпочтительно карбомера, 3,666 вес.% сорбита, 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О, 0,063 вес.% гидроокиси натрия, 0,12 вес.% пальмитата витамина А, 0,006 вес.% витамина Е, предпочтительно D,L-α-токоферола, 0,235 вес.% 85%-ного глицерина или 0,2 вес.% 100%-ного глицерина и/или 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины, а также воду до 100 вес.%.

Далее, глазной препарат может содержать вещества, выбранные из группы, включающей полиакриловые кислоты, полимеры производных акриловых кислот, особенно карбомеры, триглицериды, в особенности, триглицериды с цепочками средней длины, водорастворимые фосфатные соли, в особенности, Na₂HPO₄×12 Н₂О, стабилизирующее средство, предпочтительно центримид, сорбит, гидроокись натрия и/или воду.

Согласно другим особенно предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты, предпочтительно карбомера, 4,0 вес.% сорбита, 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О, 0,06333 вес.% гидроокиси натрия, 0,1 вес.% центримида и/или 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины, а также воду до 100 вес.%. Также согласно другим особенно предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты, предпочтительно карбомера, 4,0 вес.% сорбита, 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О, 0,06333 вес.% гидроокиси натрия, 0,01 вес.% центримида и/или 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины, а также воду до 100 вес.%.

Согласно другим предпочтительным вариантам глазной препарат содержит вещества, выбранные из группы, включающей полиакриловые кислоты, полимеры производных акриловых кислот, особенно карбомеры, триглицериды, в особенности, триглицериды с цепочками средней длины, водорастворимые фосфатные соли, в особенности, Na₂HPO₄×12 Н₂О, стабилизирующую добавку предпочтительно, центримид или бензододецинийхлорид и/или воду.

Согласно другим особенно предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты, предпочтительно карбомера, 4,0 вес.% сорбита, 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О, 0,06333 вес.% гидроокиси натрия, 0,1 вес.% центримида, 0,12 вес.% пальмитата витамина А, 0,006 вес.% витамина Е, предпочтительно D,L-α-токоферола, и/или 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины, а также воду до 100 вес.%. По другим также особенно предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты, предпочтительно карбомера. 4,0 вес.% сорбита, 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О, 0,06333 вес.% гидроокиси натрия, 0,1 вес.% центримида, 0,12 вес.% пальмитата витамина А, 0,006 вес.% витамина Е, предпочтительно D,L-α-токоферола, и/или 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины, а также воду до 100 вес.%.

Далее, согласно предпочтительным вариантам глазной препарат содержит вещества, выбранные из группы, включающей полиакриловые кислоты, полимеры производных акриловых кислот, особенно карбомеры, триглицериды, в особенности, триглицериды с цепочками средней длины, водорастворимые фосфатные соли, в особенности, Na₂HPO₄×12 Н₂О, глицерин, сорбит, гидроокись натрия, стабилизирующее средство, предпочтительно центримид или бензалконийхлорид, и/или воду.

Согласно другим особенно предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты, предпочтительно карбомера, 3,666 вес.% сорбита, 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О, 0,063 вес.% гидроокиси натрия, 0,01 вес.% центримида или 0,01 вес.% бензалконийхлорида, 0,2 вес.% 100%-ного глицерина или 0,235 вес.% 85%-ного глицерина и/или 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины, а также воду до 100 вес.%.

Согласно еще более предпочтительным вариантам глазной препарат содержит вещества, выбранные из группы, включающей полиакриловую кислоту, полимерные производные акриловых кислот, предпочтительно карбомеры, триглицериды, в особенности, триглицериды с цепочками средней длины, водорастворимые фосфатные соли, предпочтительно Na₂HPO₄×12 Н₂О, глицерин, сорбит, гидроокись натрия, стабилизирующую добавку, предпочтительно алексидин и/или воду. Согласно также особенно предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты, предпочтительно карбомера, 3,666 вес.% сорбита, 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О, 0,063 вес.% гидроокиси натрия, 0,0003 вес.% алексидина-HCl, 0,2 вес.% 100%-ного глицерина или 0,235 вес.% 85%-ного глицерина и/или 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины, а также воду до 100 вес.%.

Согласно особенно предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит следующие вещества:

а. 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты;

б. 4,0 вес.% сорбита;

в. 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О;

г. 0,0665 вес.% гидроокиси натрия,

д. 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины;

е. воду до 100 вес.%.

Если иное не оговорено, весовое содержание каждого ингредиента в препарате выбирают таким образом, чтобы общий вес препарата не превышал 100 вес.%.

Термин «вещество» в контексте данного изобретения относится к веществу, которое содержит препарат, в особенности, вещество, выбранное из группы, включающей полимер акриловой кислоты, полимеры производных акриловых кислот, карбомер, сорбит, водорастворимую фосфатную соль, предпочтительно Na₂HPO₄×12 Н₂О, гидроокись натрия, триглицериды с цепочками средней длины, стабилизирующие средства, предпочтительно центримид, компоненты витамина А, предпочтительно пальмитат витамина А, витамин Е, предпочтительно D,L-α-токоферол, глицерин и/или воду.

Согласно другому предпочтительному варианту глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит следующие вещества:

а. 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты;

б. 4,0 вес.% сорбита;

в. 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О;

г. 0,06333 вес.% гидроокиси натрия,

д. 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины;

е. 0,1 вес.% центримида;

ж. воду до 100 вес.%.

Согласно другому предпочтительному варианту глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит следующие вещества:

а. 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты;

б. 4,0 вес.% сорбита;

в. 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О;

г.0,06333 вес.% гидроокиси натрия,

д. 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины;

е. 0,1 вес.% центримида;

ж. 0,12 вес.% пальмитат витамина А;

з. 0,006 вес.% D,L-α-токоферола;

и. воду до 100 вес.%.

Согласно другому предпочтительному варианту глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит следующие вещества:

а. 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты;

б. 4,0 вес.% сорбита;

в. 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О;

г.0,06333 вес.% гидроокиси натрия,

д. 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины;

е. 0,01 вес.% центримида;

ж. воду до 100 вес.%.

Согласно другому предпочтительному варианту глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит следующие вещества:

а. 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты;

б. 4,0 вес.% сорбита;

в. 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О;

г. 0,06333 вес.% гидроокиси натрия,

д. 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины;

е. 0,01 вес.% центримида;

ж. 0,12 вес.% пальмитат витамина А;

з. 0,006 вес.% D,L-α-токоферола;

и. воду до 100 вес.%.

Согласно также предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит следующие вещества:

а. 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты;

б. 3,666 вес.% сорбита;

в. 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О;

г. 0,063 вес.% гидроокиси натрия,

д. 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины;

е. 0,01 вес.% бензалконийхлорида;

ж. 0,2 вес.% глицерина (100%) или 0,235 вес.% глицерина (85%);

з. воду до 100 вес.%.

Согласно также предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит следующие вещества:

а. 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты;

б. 3,666 вес.% сорбита;

в. 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О;

г. 0,063 вес.% гидроокиси натрия,

д. 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины;

е. 0,0003 вес.% алексидина-HCl;

ж. 0,2 вес.% глицерина (100%) или 0,235 вес.% глицерина (85%);

з. воду до 100 вес.%.

Согласно также предпочтительным вариантам глазной препарат в расчете на общий вес препарата содержит следующие вещества:

а. 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты;

б. 3,666 вес.% сорбита;

в. 0,1 вес.% Na₂HPO₄×12 Н₂О;

г. 0,063 вес.% гидроокиси натрия,

д. 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины;

е. 0,2 вес.% глицерина (100%) или 0,235 вес.% глицерина (85%);

ж. воду до 100 вес.%.

Препарат согласно данному изобретению является асептическим и очень хорошо переносится. Получение стерильного препарата по изобретению, особенно препарата в виде геля, осуществляют многостадийным способом. В водную фазу препарата по изобретению добавляют, по меньшей мере, одну водорастворимую фосфатную соль.

Само собой разумеется, что глазной препарат по изобретению для применения, предпочтительно, является стерильным, поэтому применяются стерильные вещества в стерильных условиях или же сам препарат после введения веществ стерилизуют.

По одному из предпочтительных способов получения препарата по изобретению получают суспензию полимера акриловой кислоты или полимерных производных акриловой кислоты, особенно карбомера, предпочтительно, в асептических условиях. К этой суспензии затем добавляют водный стерильный отфильтрованный раствор средства для получения изотоничности, предпочтительно, сорбитола, содержащий также додекагидрат моногидрофосфата натрия или другую фосфатную соль и также стабилизирующее средство, причем при их применении, предпочтительно, вводят стерильный азот или сжатый воздух. При тщательном перемешивании и при добавлении подходящего основания, предпочтительно стерильного 2%-3%-ного раствора гидроокиси натрия, гидроксильные группы полиакриловой кислоты нейтрализуются, происходит образование геля полиакриловой кислоты, и это перемешивание продолжается, предпочтительно, до гомогенизации геля.

В полученный стерильный гидрогель вводят гидрофобную жидкую фазу, предпочтительно триглицериды с цепочками средней длины, в асептических условиях. Предпочтительно, чтобы триглицерид с цепочками средней длины гомогенно диспергировался в непрерывной водной фазе.

Предпочтительно, осуществляется перемешивание до полной гомогенизации. Величина полученных при этом капель гидрофобной жидкой фазы, или капель масла, в дисперсии равна максимально примерно 100 мкм. Затем стерильный препарат можно собрать обычным образом. В процессе получения препарата по изобретению активное вещество, такое как пальмитат витамина А, может быть добавлено также в полученный таким образом стерильный гель. Предпочтительно, добавлять активное вещество в асептических условиях и перемешивать до получения гомогенного состояния. Предпочтительно также, компоненты витамина А и очень небольшие количества антиоксиданта растворять в гидрофобной фазе и затем фильтровать в стерильных условиях. Стерильная гидрофобная фаза, содержащая активные вещества, затем добавляется при перемешивании в гель.

Особенным преимуществом является то, что глазной препарат по изобретению можно применять для получения косметического и/или фармацевтического средства для лечения болезней или состояний глаза или окружающих его или связанных с глазом органов или тканей, в особенности, «сухих глаз».

Благодаря благоприятным веществам препарата его можно использовать для лечения болезней или болезненных состояний глаза или окружающих его или связанных с глазом органов или тканей, особенно, в виде геля. В особенности, этот препарат подходит для устранения жалоб в случае сухих глаз и/или для симптоматического лечения сухих глаз.

В особенности предпочтительно, применять глазной препарат по изобретению, не содержащий стабилизирующих средств, для длительного лечения сухих глаз. Благодаря благоприятным веществам, глазной препарат по изобретению, не содержащий стабилизирующих средств, может, несомненно, найти применение для продолжительного использования, например, в качестве средства, заменяющего слезную жидкость.

Неожиданно было установлено, что уже через несколько минут после введения препарата может быть достигнуто заметное улучшение неприятных ощущений, таких как ощущение сухости в глазах, а также жжение, зуд, покраснение или вздутие. Особенным преимуществом является то, что эти ощущения смягчаются благодаря препарату по изобретению надолго.

Для введения в глаз препаратом по изобретению, предпочтительно, заполняют подходящую упаковку, которая, предпочтительно, устроена так, что ее содержимое может попадать в глаз, например, из капельницы, особенно, из флакона, известного под названием Ophtiole®, предпочтительно, изготовленного из полиэтилена, в особенности, HDPE (полиэтилена высокой плотности) или LDPE (полиэтилена низкой плотности).

Согласно предпочтительным вариантам глазной препарат содержится в виде одноразовых доз, предпочтительно, в упаковке с одноразовыми дозами, например во флаконе, известном под названием Ophtiole®, с одноразовыми дозами предпочтительно, из LDPE. Согласно особенно предпочтительным вариантам глазного препарата он готовится в виде геля во флаконе с одноразовыми дозами и не содержит стабилизирующих добавок.

Согласно другим предпочтительным вариантам стерильного образующего капли многофазного глазного препарата, не содержащего эмульгаторов, он выпускается в виде многоразовых доз и содержится, например, в упаковке с многоразовыми дозами. По особенно предпочтительным вариантам глазного препарата он готовится в виде геля в упаковке с многоразовыми дозами и не содержит стабилизирующих средств.

Препарат с многоразовыми дозами содержит большее количество стерильного образующего капли многофазного не содержащего эмульгаторов глазного препарата, например, много доз. При этом можно, например, держать препарат с многими дозами в сосуде.

Вязкость определяли по способу с применением пластины-конуса при помощи реометра типа DV-III+фирмы Брукфильд с применением шпинделя СР-51 при 5 об/мин при температуре 20°С. Если другое не оговорено, указаны величины вязкости препарата, пригодные для введения в глаза.

Следующий пример служит для иллюстрации изобретения и никоим образом его не ограничивает.

Пример 1. Глазной гель содержит на 100 кг:

- 0,2 кг полимера акриловой кислоты *¹;

- 4,0 кг сорбита;

- 0,1 кг Na₂HPO₄×12 Н₂О;

- 0,0665 кг гидроокиси натрия,

- 1 кг триглицерида с цепочками средней длины *²;

- воду до 100 кг.

*¹ например, получена под торговым названием Carbopol® 980 NF, фирма Noveon Inc.

*² например, полученный под торговым названием Myritol 318®.

Препарат имеет вязкость, равную 781 мПа·с, определенную по методу пластины и конуса при помощи реометра типа DV-III+фирмы Брукфильд с применением шпинделя СР-51 при 5 об/мин при температуре 20°С, величина рН равна 7,0 и осмоляльность составляет 261 мосмол/кг.

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Стерильный образующий капли многофазный не содержащий эмульгаторов глазной препарат, в особенности, гель, содержит, по меньшей мере, одну жидкую водную фазу и, по меньшей мере, одну жидкую гидрофобную фазу, причем препарат содержит, по меньшей мере, одну фосфатную соль и имеет вязкость, величина которой находится в пределах от ≥200 мПа·с до <2000 мПа·с. Изобретение обеспечивает длительное улучшение неприятных ощущений, особенно при лечении «сухих глаз», таких как сухость глаз, жжение, зуд, покраснение, или вздутие. 6 н. и 20 з.п. ф-лы.

1. Стерильный способный к образованию капель многофазный не содержащий эмульгаторов глазной препарат, предпочтительно в виде геля, содержащий, по меньшей мере, одну жидкую водную фазу и, по меньшей мере, одну жидкую гидрофобную фазу, характеризующийся тем, что препарат содержит, по меньшей мере, одну фосфатную соль и имеет вязкость в пределах от ≥200 до <2000 мПа·с, определенную методом пластины и конуса при температуре, равной 20°С.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что величина вязкости находится в пределах от ≥300 до ≤1800 мПа·с, предпочтительно в пределах от ≥400 до ≤1500 мПа·с, более предпочтительно в пределах от ≥500 до ≤1400 мПа·с, особенно предпочтительно в пределах от ≥600 до ≤1350 мПа·с, наиболее предпочтительно в пределах от ≥650 до ≤1300 мПа·с.

3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что водную фосфатную соль выбирают из группы, включающей фосфаты щелочных металлов, фосфаты щелочноземельных металлов, фосфаты аммония, их моно- или дигидрофосфаты и/или их смеси, и предпочтительно выбирают из группы, включающей дигидрофосфат натрия, моногидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия и/или моногидрофосфат калия и/или их смеси.

4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что препарат содержит Na₂HPO₄·12 H₂О в количестве от ≥0,01 до ≤5,0 вес.% в расчете на общий вес препарата, предпочтительно от ≥0,05 до ≤0,5 вес.%, более предпочтительно от ≥0,08 до ≤0,2 вес.%, наиболее предпочтительно в количестве, равном примерно 0,1 вес.% Na₂HPO₄·12 Н₂O.

5. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит водную фазу в виде непрерывной фазы и гидрофобную фазу в виде диспергированных в водной фазе капель.

6. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит, по меньшей мере, один полимерный компонент, предпочтительно полиакриловую кислоту и/или полимерное производное акриловой кислоты, предпочтительно карбомер.

7. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит офтальмологически приемлемое органическое масло, предпочтительно триглицерид, более предпочтительно триглицерид с цепочками средней длины.

8. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит, по меньшей мере, одно офтальмологическое активное вещество, предпочтительно компоненты витамина А, более предпочтительно пальмитат витамина А, особенно предпочтительно, в комбинации с антиоксидантом, таким как витамин Е.

9. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит сорбит.

10. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит гидроокись натрия.

11. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит стабилизирующее средство, предпочтительно выбранное из группы, включающей центримид, беизододецинийхлорид, бензалконийхлорид, алексидин и/или Thiomersal, более предпочтительно выбранное из группы, включающей центримид и/или алексидин.

12. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит глицерин предпочтительно в количестве от ≥0,01 до ≤1,0 вес.% в расчете на общий вес препарата, более предпочтительно в количестве от ≥0,1 до ≤0,5 вес.%, особенно предпочтительно в количестве от ≥0,2 до ≤0,3 вес.%.

13. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он имеет осмоляльность, величина которой находится в пределах от ≥100 до ≤500 мосмол/кг, предпочтительно в пределах от ≥200 до ≤300 мосмол/кг, более предпочтительно в пределах от ≥220 до ≤260 мосмол/кг.

14. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он имеет величину рН в пределах от ≥6 до ≤8, предпочтительно в пределах от ≥6,8 до ≤7,2.

15. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит вещество, выбранное из группы, включающей полиакриловую кислоту, полимер производного акриловой кислоты, предпочтительно карбомер, триглицериды, предпочтительно триглицериды с цепочками средней длины, водорастворимые фосфатные соли, предпочтительно Na₂HPO₄·12 Н₂О, компоненты витамина А, предпочтительно пальмитат витамина А, витамин Е, предпочтительно D,L-α-токоферол, сорбит, гидроокись натрия, стабилизирующее средство, предпочтительно центримид, бензододецинийхлорид бензалконийхлорид или алексидин, глицерин и/или воду.

16. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит в расчете на общий вес препарата следующие вещества:
а. 0,2 вес.% полимера акриловой кислоты;
б. 4,0 вес.% сорбита;
в. 0,1 вес.% Na₂HPO₄·12 Н₂О;
г. 0,0665 вес.% гидроокиси натрия,
д. 1,0 вес.% триглицерида с цепочками средней длины;
е. воду до 100 вес.%.

17. Способ получения стерильного способного к образованию капель многофазного не содержащего эмульгаторов глазного препарата по пп.1-16, включающий:
диспергирование жидкой гидрофобной фазы, в особенности, триглицерида с цепочками средней длины, достижение гомогенности в непрерывной водной фазе, в особенности, в полученном стерильном гидрогеле.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что используют полиакриловую кислоту и/или полимерное производное акриловой кислоты, предпочтительно карбомер, которые при нейтрализации их карбоксильных групп подходящим основанием, в особенности гидроокисью натрия, превращаются в гель.

19. Способ по п.17, отличающийся тем, что в водную фазу добавляют, по меньшей мере, одну водорастворимую фосфатную соль.

20. Способ по п.17, отличающийся тем, что в стерильный препарат добавляют в асептических условиях активное вещество, предпочтительно витамин А, и перемешивают до гомогенного состояния.

21. Применение стерильного образующего капли многофазного не содержащего эмульгаторов глазного препарата по любому из пп.1-16 для получения косметического и/или фармацевтического средства для лечения болезней или болезненного состояния глаза или окружающих глаз или взаимосвязанных с ним органов или тканей, в особенности сухих глаз.

22. Средство для лечения болезней или болезненного состояния глаза или окружающих глаз или взаимосвязанных с ним органов или тканей, в особенности средство в виде геля, содержащее препарат по любому из пп.1-16.

23. Упаковка с одноразовой дозой, содержащая стерильный образующий капли многофазный не содержащий эмульгаторов глазной препарат по любому из пп.1-16.

24. Упаковка по п.23, отличающаяся тем, что препарат не содержит стабилизирующей добавки.

25. Упаковка с многоразовыми дозами, содержащая стерильный образующий капли многофазный не содержащий эмульгаторов глазной препарат по любому из пп.1-16.

26. Упаковка по п.25, отличающаяся тем, что препарат не содержит стабилизирующей добавки.