Противопаразитарная композиция и способ ее применения для лечения паразитозов жвачных животных Российский патент 2019 года по МПК A61K31/415 A61K35/74 A61K31/715 A61K47/36 A61K47/38 A61P33/10 

Изобретение относится к ветеринарной паразитологии, а именно к средствам и способам лечения паразитарных болезней животных.

Паразитозы сельскохозяйственных животных имеют повсеместное распространение и существенно снижают продуктивность и качество получаемой продукции.

Смешанные инвазии у животных, обусловленные эндо- и эктопаразитами, являются наиболее часто встречающейся формой проявления паразитарной патологии (М.А. Шихалиева, М.И. Биттирова, С.Ш. Мантаева З.X. Юсупова С.Ш. Чилаев. численность и ассоциации паразитов у крупного рогатого скота и коз в регионе Северного Кавказа Российский паразитологический журнал - 2014. - вып. 4. - С. 16-21; Марченко В.А., Ефремова Е.А., Саитов В.Р, Айрапетян А.Р. Паразитокомплекс мясных пород крупного рогатого скота в хозяйствах Республики Алтай // Ветеринарный врач / Научно-производственный журнал. - Казань.- №.4 - 2015. - С. 50-55).

Возбудители арахноэнтомозов и гельминтозов как компоненты паразитоценозов обитают на хозяевах в различных ассоциациях, обуславливая многовекторное вредоносное влияние. Паразитические насекомые и клещи в сочетании друг с другом, а также с гельминтами, вызывают наиболее тяжелое течение болезней, которое характеризуется многообразием негативных воздействий на организм хозяина, приводит к возникновению вторичного иммунодефицита, нарушениям механизмов гомеостаза макроорганизма (Чебышев Н.В., Богоявленский Е.А., Гришина Е.А. Гельминтозы: органно-системные процессы в их патогенезе. М., «Медицина». 1998, 236 с.). Поэтому профилактика и лечение смешанных гельминтозов одна из наиболее актуальных задач современной ветеринарии.

Наукой и практикой накоплен значительный опыт применения в животноводстве различных антигельминтиков и противопаразитарных средств, относящихся к различным химическим группам. Они относятся к различным классам соединений и, как правило, обладают эффективностью против определенного круга паразитов.

Для лечения гельминтозов широко применяется альбендазол (АБЗ) и его лекарственные формы Препарат эффективен против нематод, цестод и трематод. Недостатком альбендазола является относительно высокие терапевтические дозировки при отдельных гельминтозах (5-75 мг/кг массы животного) и необходимость длительного курса лечения [Архипов И.А. Антгельминтики: фармакология и применение. - Россельхозакадемия, 2009. - С. 148-158]. Также АБЗ не эффективен в отношении паразитических членистоногих.

В последние годы разработаны и предложены к применению новые противопаразитарные препараты, которые имеют широкий спектр действия против многих эндо - и эктопаразитов животных и птиц. К числу таких препаратов относятся антгельминтики, содержащие в качестве действующего вещества (ДВ) ивермектин, который является высокоэффективным лечебным средством против нематод и эктопаразитов (Miller T.W. et.all., 1979; Campbell W.C., et.all., 1984; Campbell W.C. 1989).

Однако, инъекционные препараты на основе ивермектина, в которых в качестве растворителя используются такие вещества как глицероформаль, пропиленгликоль и поливинилпирролидон имеют ряд недостатков. Эти лекарственные формы обладают высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, вызывает раздражение и другие реакции в месте введения, а в результате преципитации ивермектина в тканях могут оказывать токсическое действие на организм животных. Также недостатком использования ивермектина и его лекарственных форм является ограничение спектра его противопаразитарного действия, антгельминтик не обладают противоцестодозным действием и не эффективен при трематодозах животных.

Известны препараты и способы их применения для лечения животных, включающие альбендазол или ивермектин в сочетании с другими противопаразитарными средствами и в различных формах (П РФ №2294196 от 27.02.2007, П РФ №2469716 от 10.11.2011), «Эффективность празивера при паразитозах овец» // Е.Е. Белова, К.М. Садов, И.А. Архипов, Российский паразитологический журнал, 2010 г., №3, с. 93-97).

Однако, ангельминтные препараты в данных композициях обладают низкой биодоступностью, так как действующее вещество в них находится в нативной форме, без предварительной механохимической подготовки и вещество, используемое в качестве наполнителя (КМЦ) обеспечивает достаточно кратковременный стабилизирующий эффект водных суспензий антгельминтиков, что требует дополнительных затрат для ускорения процедуры дегельминтизации.

С развитием нового научного направления в фармации - нанотехнологии, появилась уникальная возможность конструирования новых лекарственных форм, основой которых являются микроколлоиды, мицеллы, липосомы и микроэмульсии (Kwon G.S., 2003; Goodsell D.S., 2004). Основываясь на этих исследованиях, стало возможным создание новой лекарственной формы ивермектина, удобной в применении, нетоксичной в терапевтических дозах и эффективной против эндо- и эктопаразитов даже после однократного применения препарата.

Известен препарат Никломек, в состав супрамолекулярного комплекса Никломек входят ивермектин и никлозамид. Однако, в качестве наполнителя использован синтетический полимер поливинилпирролидон (ПВП) (Енгашева Е.С. Токсикологическая оценка супрамолекулярного препарата Никломек, полученного путем механохимической технологии // Международный Вестник Ветеринарии - 2016. - №4. - С. 42-45).

Недостатком данного препарата является то, что его антгельминтная эффективность в отношении цестод определена только на лабораторных животных и не изучена его эффективность против паразитических насекомых.

Известны препараты и способы их использования для лечения гельминтозов животных на основе физиологических водорастворимых полимеров, содержащие в качестве ангельминтика супрамолкулярный альбендазол (Создание антигельминтных препаратов повышенной эффективности на основе межмолекулярных комплексов действующих веществ с водорастворимыми полимерами, в том числе с полисахаридами // С.С. Халиков, Ю.С. Чистяченко, А.В. Душкин, и др. Ж. Химия в интересах устойчивого развития. - 2015. - №5. - С. - 567-577).

Однако данные препараты также имеют ограниченный спектр действия - только на кишечные гельминтозы, а также не всегда содержат полимеры, способствующие оптимальной пролонгации противопаразитарных свойств ангельминтиков.

Наиболее близким решением, принятым за прототип, является препарат на основе альбендазола и способ его применения при гельминтозах млекопитающих (см. П РФ №2546535 от 10.04.2015 г., A61K 31/00).

Однако, существенным недостатком, является ограниченный спектр воздействия ангельминтного препарата альбендазол (только на кишечные паразиты), а также недостаточная стабильность образованных водных суспензий при использовании только какого либо одного из физиологических наполнителей.

Задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала противопаразитарных средств и способов лечения гельминтозов и эктопаразитозов жвачных животных.

Сущность способа заключается в том, что противопаразитарная композиция, включающая супромолекулярный комплекс альбендазола с водорастворимым полимером арабиногалактан, согласно изобретению, дополнительно в качестве антгельминтика используют супромолекулярный комплекс ивермектина с арабиногалактаном и дополнительно в качестве наполнителя натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (бланоза), при следующих соотношениях компонентов, масс. %: альбендазол - 3,0, ивермек - 0,3, арабиногалактан - 1:10, карбоксиметилцеллюлоза (бланоза) - 0,25, вода остальное.

Сущность изобретения также заключается в том, что в способе лечения гельминтозов жвачных животных, включающем пероральное введение противопаразитарного препарата, согласно изобретению, в качестве противопаразитарного препарата используют противопаразитарную композицию по п. 1, в дозе 0,6 мл/кг массы животного, однократно, индивидуально.

Примеры осуществления изобретения.

1. Получение противопаразитарной композиции.

Для получения противопаразитарной композиции использовали известные антгельминтики - Альбендазол (АБЗ) и Ивермектин (Ивер) в форме супрамолекулярных субстанций с водорастворимым полимером арабиногалактаном (АГ). Альбендазол в форме межмолекулярного комплекса (АБЗ с АГ) был получен методом механохимической технологии (по методу С.С. Халикова и др., см. П РФ №2546535 от 10.04.2015 г.).

Межмолекулярный комплекс ивермектина с арабиногалактаном (Ивер с АГ) получили аналогичным способом с использованием механохимической технологии, включающий обработку смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями, реализуемые в мельницах ударно-истерающего действия. При получении супрамолекулярных комплексов смеси субстанции АБЗ с арабиногалактаном и ИВЕР с арабиногалактаном, взяты в весовых соотношениях 1:10.

В сухие заявляемые ангельминтные композиции (АБЗ с АГ) и (ИВЕР с АГ) добавляли измельченную натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Полученную смесь тщательно перемешивали до однородной массы, которая представляет собой сухой концентрат суспензии, готовый к применению. Воду добавляли непосредственно перед введением препарата животным, затем емкость встряхивали до образования стойкой водной суспензии.

Введение в состав натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (бланоза) было обусловлено тем, что данное вещество стабилизирует и повышает вязкость лекарственной формы композиции, увеличивает эффект оптимальной пролонгации действующего вещества.

Определение оптимальной рецептуры противопаразитарной композиции иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Для приготовления противопаразитарной композиции бланозу измельчали в ступке. Затем в емкость помещали в заданных пропорциях супрамолекулярный комплекс Ивер с АГ - 0,6 г, АБЗ с АГ 6,0 г, измельченную бланозу - 0,36 г и добавляли воду до объема 200 мл. Полученную смесь тщательно перемешивали для получения однородной взвеси. Однако полученная взвесь была не устойчива при хранении и в течение 60 минут после приготовления расслаивалась на две фракции.

Пример 2. Для приготовления противопаразитарной композиции бланозу измельчали в ступке. Затем в емкость помещали в заданных пропорциях супрамолекулярный комплекс Ивер с АГ - 0,6 г, АБЗ с АГ 6,0 г, измельченную бланозу - 0,5 г и добавляли воду до объема 200 мл. Полученную смесь тщательно перемешивали для получения однородной взвеси. Полученная взвесь сохраняла устойчивость в течение 4 часов.

Пример 3. Для приготовления противопаразитарной композиции бланозу измельчали в ступке. Затем в емкость помещали в заданных пропорциях супрамолекулярный комплекс Ивер с АГ - 0,6 г, АБЗ с АГ - 6,0 г, измельченную бланозу - 0,7 г и добавляли воду до объема 200 мл и добавляли воду до объема 200 мл. Полученную смесь тщательно перемешивали для получения однородной взвеси. Полученная взвесь также как и в примере 2 была устойчива при хранении, однако использование бланозы в этом количестве мы считаем не целесообразным.

Пример 4. Для приготовления противопаразитарной композиции (без бланозы) в емкость помещали в заданных пропорциях супрамолекулярный комплекс Ивер с АГ - 0,6 г, АБЗ с АГ 6,0 г и добавляли воду до объема 200 мл. Полученную смесь тщательно перемешивали для получения однородной взвеси. Однако полученная взвесь была не устойчива при хранении и в течение 30 минут после приготовления расслаивалась на две фракции.

Таким образом, что для приготовления противопаразитарной композиции наиболее оптимальное соотношение действующих веществ и вспомогательных компонентов отражено в примере 2, что в пересчете на масс. % составило: альбендазол - 3,0, ивермек - 0,3, арабиногалактан - 1:10, карбоксиметилцеллюлоза (бланоза) - 0,25, вода остальное.

2. Определение эффективности действующих веществ (АБЗ и ИВЕР) предлагаемого препарата при различных паразитозах овец

Изучение паразитоцидной эффективности при кишечных гельминтозах проводились в период со 2 по 17 июля 2017 г. в Шебалинском районе Республики Алтай на отаре овец индивидуального предпринимателя Чичинова В.Ю.

На фоне отобранных инвазированных животных, опытные и контрольные группы формировали по принципу аналогов по 10 голов, контрольная 20 голов. Перед постановкой опыта все животные были взвешены и забиркованы.

Препараты задавали овцам индивидуально в виде водной суспензии перорально в дозе 0,6 мл/кг массы животного (м.ж.), из шприца с резиновой трубочкой на корень языка, применялись композиции механомодифицированных препаратов в дозировке по ивермектину по 0.2 мг/кг м.ж. и альбендазола из расчета по ДВ 1, 2, 3 мг/ кг м.ж.

Базовые (официнальные) препараты ивермектина и альбендазола (без арабиногалактана) применяли в контрольных группах в форме водных суспензий в дозировках по ДВ 0.2 и 2 мг на кг м.ж. соответственно.

После применения препаратов видимого токсического воздействия на животных не обнаружено.

Спустя 15 дней после постановки опыта было проведено обследование 20 голов овец контрольной группы методом овоскопии по Фюллеборну с подсчетом яиц в камере ВИГИС. В результате исследования были получены следующие результаты - кишечными стронгилятами животные заражены на 95,0% при ИО 949,3 я/г. ф., мониезиями зараженность животных составила 25,0% при ИО 475,4 я/г. ф., трихоцефалами - 10,0%, при ИО 9,5 я/г. ф. Все животные контрольной группы оказались заражены имаго овечьей кровососки, при ИО - 11,0 экз (табл. 1 -3).

Обобщенные результаты испытаний препаратов при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) овец представлены в таблице 1.

_мм ^*- механомодифицированный

В результате постановки опыта по оценке эффективность композиций механомодифицированных препаратов ивермектина и альбендазола при стронгилятозах ЖКТ установлено, что экстенсэффективность (ЭЭ) различных дозировок композиций находилась в пределах 68,5 - 100%, интенсэффективность (ИЭ) 96,2 - 100%.

Паразитоцидная эффективность примененных дозировок базовых препаратов ивермектина и альбендазола оказалась существенно ниже и составила соответственно - ЭЭ - 57,9%, ИЭ - 98,2% и - ЭЭ - 15,8%, ИЭ - 93,0%.

В целом, наиболее приемлемой можно считать композицию с дозировкой ивермектина _мм 0.2 и альбендазола _мм 2-3 мг на кг м.ж., ЭЭ которых составила 89,5 - 100%, ИЭ - 99,4 - 100%.

Результаты испытаний препаратов при мониезиозе овец представлены в таблице 2.

_мм ^*- механомодифицированный

Из таблицы видно, что эффективность композиции механомодифицированных препаратов ивермектина и альбендазола при мониезиозе в различных дозировках по показателю экстенсэффективности находилась в пределах от 20 до 100%, интенсэффективности от 76.4 до 100%.

Применение базовых препаратов в дозировках по ивермектину и альбендазолу соответственно 0,2 и 2,0 мг/кг м.ж. оказались малоэффективными.

С учетом оценки эффективности при кишечных стронгилятозах, наиболее приемлемой дозировкой при мониезиозе можно считать композицию ивермектина _мм 0.2 и альбендазола _мм 2 мг на кг м.ж., эффективность которого в опыте составила 100%.

Результаты испытаний препаратов при мелофагозе овец представлены в таблице 3.

_мм ^*- механомодифицированный

Из таблицы видно, что эффективность композиции механомодифицированных препаратов ивермектина и альбендазола при мелофагозе в испытанной дозировке по показателю экстенсэффективности составила 90,0%, интенсэффективности - 92,8%. Эффективность базового ивермектина была в 1,3 раза ниже и составила 70,0%, в то же время исходный альбендазол не продемострировал энтомоцидного действия.

Проведенные опыты по оценке эффективности композиций механомодифицированных препаратов ивермектина и альбендазола с использованием арабиногалактана с дополнительным введением в композицию в качестве наполнителя натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (бланозы) при кишечных гельминтозах и эктопаразитозах (мелофагоз) показали существенное преимущество данной композиции перед исходными формами препаратов.

Наиболее приемлемой по эффективности можно считать композицию с дозировкой ивермектина _мм 0.2 и альбендазола _мм 2-3 мг на кг м.ж., экстенсэффективность которых при смешанных гельминтозах (стронгилятозы и мониезиозы) составила 89,5 - 100%, ИЭ - 99,4 - 100%.

Достаточно эффективной оказалась композиция механомодифицированных препаратов ивермектина и альбендазола при мелофагозе в дозировке ивермектина _мм 0.2 и альбендазола _мм 2 мг на кг м.ж. с показателями ЭЭ - 90,0% и ИЭ - 92,8%.

Группа изобретений относится к ветеринарной паразитологии и представляет собой противопаразитарную композицию, включающую супрамолекулярный комплекс альбендазола с арабиногалактаном, супромолекулярный комплекс ивермектина с арабиногалактаном, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (бланоза) и воду при следующих соотношениях компонентов, мас.%: супрамолекулярный комплекс альбендазола с арабиногалактаном в весовом соотношении 1:10 - 3,0, супрамолекулярный комплекс ивермектина с арабиногалактаном в весовом соотношении 1:10 - 0,3, карбоксиметилцеллюлоза (бланоза) - 0,25, вода остальное и способ применения указанной противопаразитарной композиции для лечения гельминтозов жвачных животных, включающий пероральное введение противопаразитарной композиции в дозе 0,6 мл/кг массы животного, однократно, индивидуально. Использование заявленной группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения паразитозов животных. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.

1. Противопаразитарная композиция, включающая супрамолекулярный комплекс альбендазола с арабиногалактаном, супромолекулярный комплекс ивермектина с арабиногалактаном, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (бланоза) и воду при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

- супрамолекулярный комплекс альбендазола с арабиногалактаном в весовом соотношении 1:10 - 3,0,

- супрамолекулярный комплекс ивермектина с арабиногалактаном в весовом соотношении 1:10 - 0,3,

- карбоксиметилцеллюлоза (бланоза) - 0,25,

- вода остальное.

2. Способ применения противопаразитарной композиции для лечения гельминтозов жвачных животных, включающий пероральное введение противопаразитарной композиции, отличающийся тем, что используют противопаразитарную композицию по п. 1, в дозе 0,6 мл/кг массы животного, однократно, индивидуально.