КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ДИКЛОФЕНАКА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/196 A61K47/10 A61P19/02 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка заявляет приоритет в соответствии с 35 U.S.C. § 119(e) на предварительную заявку на патент США 62/982589, поданную 27 февраля 2020 г., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Описаны композиции на основе диклофенака для местного применения и терапевтические способы их применения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Диклофенак (2-(2,6-дихлоранилино)фенилуксусная кислота) представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), применяемое для уменьшения воспаления и в качестве анальгетика для уменьшения боли. Он доступен в форме солей натрия, калия, эполамина или диэтиламина в многочисленных лекарственных формах (таблетка для перорального применения, сироп для перорального применения, гель для местного применения, горячий компресс, глазные капли, суппозиторий и т. п.).

[0004] Примером хорошо известного состава на основе диклофенака для местного применения/трансдермального введения является 1% гель Вольтарен®, который содержит 1% диклофенак натрия. Показания к применению 1% геля Вольтарен® в США предусматривают облегчение боли ввиду остеоартрита суставов, поддающихся местному лечению, как например коленные суставы и суставы кистей рук. Вплоть до 4 г 1% геля Вольтарен® можно наносить на нижние конечности (включая колени, лодыжки и ступни) 4 раза в день, вследствие чего на любой отдельный сустав нижних конечностей наносится не более 16 г 1% геля Вольтарен® ежедневно. Вплоть до 2 г 1% геля Вольтарен® можно наносить на верхние конечности (включая локти, запястья и кисти рук) 4 раза в день, вследствие чего на любой отдельный сустав верхних конечностей наносится не более 8 г 1% геля Вольтарен® ежедневно. В целом, общая доза 1% геля Вольтарен® не должна превышать 32 г в день на все пораженные суставы. Ни общее количество (вплоть до 32 г в день), ни частота нанесения (4 раза в день) не являются удовлетворительными с точки зрения пациента.

[0005] В патенте США № 7335379 раскрыты составы, содержащие алканол, многоатомный спирт, простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля и жирный спирт с содержанием жирного спирта вплоть до 2%, предназначенные для трансдермального или чресслизистого введения активных средств, таких как диклофенак.

[0006] В патенте США № 9999590 и патенте США № 10117829 раскрываются составы на основе диклофенака для трансдермального или чресслизистого введения, содержащие, например, диклофенак в количестве по меньшей мере 3% вес/вес, C2-C4-алканол, многоатомный спирт, простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля и жирный спирт в количестве по меньшей мере 3% вес/вес.

[0007] Остеоартрит является наиболее распространенной формой артрита и является одной из основных причин инвалидности в мире, при этом у более 10% населения в возрасте 50 лет и старше имеются симптомы заболевания. Отличительной чертой заболевания является боль в суставах, снижение физической функции и прогрессирующая дегенерация суставного хряща. Доступные лекарственные средства для уменьшения симптоматической нагрузки остеоартрита включают NSAID для перорального и местного применения, парацетамол, опиоиды и внутрисуставные инъекции кортикостероидов. NSAID, включая диклофенак, ингибируют фермент COX, что приводит к уменьшению боли и воспаления за счет подавления синтеза простагландинов. Однако одобренные в настоящее время составы на основе NSAID для местного применения, такие как 1% гель Вольтарен®, требуют нескольких ежедневных процедур нанесения значительного количества геля для достижения умеренной эффективности.

[0008] Молекула диклофенака обладает отличными физико-химическими свойствами для обеспечения проникновения через кожу и в глубоколежащие ткани. Хотя системная абсорбция диклофенака при местном нанесении низкая, сообщалось, что концентрация диклофенака в локальной мышечной ткани после местного введения является более высокой, чем в случае диклофенака, вводимого системно. Клинические испытания 1% геля на основе диклофенака натрия, разрешенного к применению в настоящее время, показали, что для демонстрации статистически значимого эффекта эффективности действия по сравнению с плацебо требуется четыре ежедневных процедуры нанесения.

[0009] Таким образом, сохраняется потребность в композициях на основе диклофенака для местного применения и терапевтических способах их применения, в частности потребность в композициях на основе диклофенака для местного применения и терапевтических способах, которые эффективны при введении один раз в день.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010] В одном аспекте представлен способ лечения признаков и симптомов остеоартрита сустава, поддающегося местному лечению, включающий местное нанесение один раз в день на пораженную область у нуждающегося в этом субъекта терапевтически эффективного количества композиции на основе диклофенака для местного применения, где композиция содержит (i) диклофенак в количестве по меньшей мере 2,7% вес/вес; (ii) C2-C4-алканол; (iii) многоатомный спирт; (iv) простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля и (v) жирный спирт в количестве от приблизительно 3% до приблизительно 5% вес/вес, все из которых представлены в пересчете на общий вес композиции на основе диклофенака для местного применения, при этом нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую от приблизительно 30 мг до приблизительно 100 мг, в том числе суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую 90-110 мг, в пересчете на диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения дополнительно содержит по меньшей мере одно из гелеобразующего средства, антиоксиданта, растворителя и любых их комбинаций.

[0011] В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для облегчения боли при остеоартрите. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для облегчения боли при остеоартрите, как определено посредством оценки с использованием индекса выраженности остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC) до и после лечения. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для облегчения боли при остеоартрите, как определено по снижению у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли после лечения по сравнению с его величиной до лечения. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для облегчения боли при остеоартрите, как определено по снижению у субъекта одного или нескольких из показателя по подшкале WOMAC для оценки физической функции и показателя по подшкале WOMAC для оценки скованности после лечения по сравнению с их величинами до лечения. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для облегчения боли при остеоартрите, как определено по снижению у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при весовой нагрузке на сустав после лечения по сравнению с его величиной до лечения. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для облегчения боли при остеоартрите, как определено по снижению у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при отсутствии весовой нагрузки на сустав после лечения по сравнению с его величиной до лечения. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для облегчения боли при остеоартрите, как определено по снижению у субъекта общего показателя WOMAC после лечения по сравнению с его величиной до лечения. В некоторых вариантах осуществления до лечения субъект характеризуется показателем по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли, составляющим 40 или больше, при нормализации по шкале от 0 до 100. В некоторых вариантах осуществления до лечения субъект характеризуется показателем по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли, составляющим от 40 или больше до 90 или меньше, при нормализации по шкале от 0 до 100. В некоторых вариантах осуществления способ является по меньшей мере в такой же степени эффективным для облегчения боли при остеоартрите при сравнении с введением два раза в день того же количества той же композиции на основе диклофенака для местного применения, как определено посредством оценки с использованием показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли до и после лечения. В некоторых вариантах осуществления оценку с использованием WOMAC после лечения проводят после лечения, осуществляемого один раз в день в течение периода времени, выбранного из 1-4 недель, 4-8 недель, 8-12 недель или дольше.

[0012] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак в количестве, составляющем приблизительно 3% вес/вес; C2-C4-алканол в количестве, составляющем приблизительно 5-60% вес/вес; многоатомный спирт в количестве, составляющем приблизительно 1-30% вес/вес; простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля в количестве, составляющем приблизительно 0,2-25% вес/вес; гелеобразующее средство в количестве, составляющем приблизительно 0,05-5% вес/вес, и антиоксидант в количестве, составляющем приблизительно 0,025-2,0% вес/вес, все из которых представлены в пересчете на общий вес композиции на основе диклофенака для местного применения. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит C2-C4-алканол, выбранный из этанола, изопропанола, н-пропанола, бутан-1-ола и бутан-2-ола; многоатомный спирт, выбранный из гликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля и гексиленгликоля; простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, выбранный из простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля, простого монометилового эфира диэтиленгликоля и их комбинаций; и жирный спирт, выбранный из миристилового спирта, лаурилового спирта, олеилового спирта, цетилового спирта и стеарилового спирта.

[0013] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак натрия в количестве 2,7-3,3% вес/вес; этанол в количестве 40,5-49,5% вес/вес; пропиленгликоль в количестве 18-22% вес/вес; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 4,5-5,5% вес/вес и миристиловый спирт в количестве 2,7-3,3% вес/вес. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак натрия в количестве, составляющем приблизительно 3,0% вес/вес; этанол в количестве, составляющем 40,5-49,5% вес/вес; пропиленгликоль в количестве, составляющем 18-22% вес/вес; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве, составляющем 4,5-5,5% вес/вес и миристиловый спирт в количестве 2,7-3,3% вес/вес. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак натрия в количестве 2,7-3,3% вес/вес; этанол в количестве 40,5-49,5% вес/вес; пропиленгликоль в количестве 18-22% вес/вес; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 4,5-5,5% вес/вес; миристиловый спирт в количестве 2,7-3,3% вес/вес; гидроксипропилцеллюлозу в количестве 1,25-1,75% вес/вес и воду. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак натрия в количестве, составляющем 3,06% вес/вес; этанол в количестве, составляющем 46,0% вес/вес; пропиленгликоль в количестве, составляющем 20% вес/вес; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 5,0% вес/вес; миристиловый спирт в количестве, составляющем 3,0% вес/вес; гидроксипропилцеллюлозу в количестве, составляющем 1,5% вес/вес; и воду.

[0014] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день, на сустав составляет от приблизительно 0,75 до приблизительно 2,50 г или от приблизительно 0,75 до приблизительно 3,50 г. В некоторых вариантах осуществления сустав выбран из коленного сустава, локтевого сустава или сустава стопы, лодыжки, кисти руки, запястья, бедра, плеча или позвоночника. В некоторых вариантах осуществления сустав представляет собой коленный сустав, тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника, и нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую от приблизительно 60 мг до приблизительно 100 мг, включая суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую 90-110 мг, в пересчете на диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака, составляющую приблизительно 70 мг, в пересчете на диклофенак натрия на коленный сустав или на тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимой один раз в день на коленный сустав, тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника, составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 г или от приблизительно 0,75 до приблизительно 3,50 г. В некоторых вариантах осуществления сустав представляет собой локтевой сустав или сустав стопы, лодыжки, кисти руки или запястья, и нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую от приблизительно 30 мг до приблизительно 70 мг, в пересчете на диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления нанесение один раз в день, осуществляемое по отношению к локтевому суставу или суставу стопы, лодыжки, кисти или запястья, обеспечивает суточную дозу диклофенака, составляющую приблизительно 35 мг, на сустав в пересчете на диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день по отношению к локтевому суставу или суставу стопы, лодыжки, кисти руки или запястья, составляет от приблизительно 0,75 до приблизительно 1,50 г.

[0015] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения представлена в форме, выбранной из геля, лосьона, крема, спрея, аэрозоля, мази, эмульсии, суспензии, липосомальной системы, лака, пластыря, перевязочного материала и окклюзионной повязки. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения представлена в форме, выбранной из геля, лосьона, крема, спрея, аэрозоля, мази, эмульсии, суспензии, липосомальной системы и лака. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения представлена в форме геля.

[0016] В некоторых вариантах осуществления гелевую композицию на основе диклофенака для местного применения, представленную в форме, выбранной из геля, лосьона, крема, спрея, аэрозоля, мази, эмульсии, суспензии, липосомальной системы или лака, наносят из дозирующего устройства. В некоторых вариантах осуществления дозирующее устройство содержит дозирующий насос. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения обеспечивают с помощью одной, или двух, или трех или более процедур приведения в действие дозирующего насоса.

[0017] В другом аспекте представлен набор для осуществляемого один раз в день лечения признаков и симптомов остеоартрита сустава, поддающегося местному лечению, содержащий по меньшей мере один контейнер, содержащий композицию на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, такую как композиция на основе диклофенака для местного применения, которая содержит диклофенак натрия в количестве, составляющем 3,06% вес/вес; этанол в количестве, составляющем 46,0% вес/вес; пропиленгликоль в количестве, составляющем 20% вес/вес; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 5,0% вес/вес; миристиловый спирт в количестве, составляющем 3,0% вес/вес; и гидроксипропилцеллюлозу в количестве, составляющем 1,5% вес/вес; и воду. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции по местному нанесению один раз в день на пораженную область у нуждающегося в этом субъекта терапевтически эффективного количества композиции, которое обеспечивает суточную дозу диклофенака натрия от приблизительно 30 мг до приблизительно 100 мг на сустав, в том числе суточную дозу 90-110 мг на сустав. В некоторых вариантах осуществления контейнер представляет собой дозирующее устройство. В некоторых вариантах осуществления дозирующее устройство содержит дозирующий насос. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения обеспечивают с помощью одной или двух или более процедур приведения в действие дозирующего насоса.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0018] На фиг. 1 показана технологическая схема получения гелевой композиции на основе диклофенака, как описано в данном документе, подходящей для применения в описанных в данном документе способах.

[0019] На фиг. 2 показан план испытания для клинического испытания, описанного в примере 2.

[0020] Фиг. 3 представляет собой опросник для определения индекса выраженности остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC), использовавшийся в клиническом испытании, описанном в примере 2.

[0021] На фиг. 4 показано изменение результатов по сравнению с исходным уровнем для показателя по подшкале индекса выраженности остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC) для оценки выраженности боли применительно к примеру 2.

[0022] На фиг. 5 показано изменение по сравнению с исходным уровнем для показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли по результатам апостериорного анализа субпопуляции субъектов, которые характеризовались показателем WOMAC ≥ 40 из 100 при скрининге и на исходном уровне, применительно к примеру 2.

[0023] На фиг. 6 показано изменение результатов по сравнению с исходным уровнем для показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли в течение первой недели лечения (от дня 0 до дня 7) применительно к примеру 2.

[0024] На фиг. 7 показано изменение результатов по сравнению с исходным уровнем для величины показателя по подшкале WOMAC для оценки функции применительно к примеру 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0025] Описаны композиции на основе диклофенака для местного применения и терапевтические способы их применения, которые эффективны при введении один раз в день.

Определения

[0026] Технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значения, обычно понятные специалисту в данной области, если не указано иное.

[0027] Используемые в данном документе формы единственного числа обозначают как единственное, так и множественное число, если явно не указана только форма единственного числа.

[0028] Используемый в данном документе термин "приблизительно" при уточнении числа или диапазона означает, что число или диапазон не ограничиваются указанными точным числом или диапазоном, а охватывают значения около изложенного числа или диапазона, которые будут понятны специалисту в данной области техники в зависимости от контекста, в котором используются число или диапазон. Если иное не очевидно из контекста или условного обозначения в данной области техники, "приблизительно" означает вплоть до плюс или минус 10% конкретного значения (±10%). Таким образом, например, как используется в данном документе, раскрытие суточной дозы диклофенака на сустав, составляющей от приблизительно 30 мг до приблизительно 100 мг, включает раскрытие суточной дозы диклофенака на сустав, составляющей от приблизительно 30 мг до 110 мг, и раскрытие суточной доза диклофенака на сустав, составляющей приблизительно 100 мг, включает раскрытие суточной дозы диклофенака на сустав, составляющей 90-110 мг.

[0029] Термины "вводить", "введение" или "осуществлять введение", используемые в данном документе, относятся к обеспечению, предоставлению, введению дозы и/или назначению, например, либо медицинским работником, либо его или ее уполномоченным представителем, либо под его или ее руководством, а также введению, приему или употреблению, осуществляемым, например, при помощи медицинского работника или субъектом или пациентом.

[0030] Термины "субъект" и "пациент", используемые в данном документе, относятся к любому млекопитающему, включая без ограничения людей, домашних животных и лабораторных животных (например, собаки, кошки, грызуны, кролики, морские свинки, приматы и т. д.), а также сельскохозяйственных животных и домашний скот (например, лошади, верблюды, ослы, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, козы и т. д.).

[0031] Используемая в данном документе фраза "терапевтически эффективное количество" относится к дозе, которая обеспечивает или была определена как обеспечивающая специфический фармакологический эффект, для достижения которого лекарственное средство вводится субъекту, нуждающемуся в таком лечении, как например для облегчения боли. Однако "терапевтически эффективное количество" не всегда может быть эффективным при лечении состояния у данного субъекта, даже если такая доза считается терапевтически эффективным количеством специалистами в данной области. Иллюстративные дозы и терапевтически эффективные количества представлены ниже в отношении взрослых субъектов-людей. Специалисты в данной области техники могут регулировать такие количества в соответствии со стандартными практиками, как это необходимо для лечения конкретного субъекта и/или состояния.

Композиции на основе диклофенака для местного применения

[0032] Композиции на основе диклофенака, описанные в данном документе, можно наносить местно для обеспечения местного или системного эффекта. В любом случае, композиции эффективны для доставки диклофенака через кожу, на которую они наносятся, в ткань-мишень (для обеспечения локального эффекта) и/или в кровоток (для обеспечения системного эффекта). В конкретных вариантах осуществления композиции применяют для лечения признаков и симптомов остеоартрита сустава, поддающегося местному лечению, и их наносят местно на пораженную область у субъекта (например, на поверхность кожи над суставом) для доставки в ткань-мишень (например, синовиальную жидкость сустава), как например при местном нанесении на колено для лечения боли в колене при остеоартрите.

[0033] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, содержит (i) диклофенак в количестве по меньшей мере 2,7% вес/вес; (ii) C2-C4-алканол; (iii) многоатомный спирт; (iv) простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля и (v) жирный спирт в количестве от приблизительно 3% до приблизительно 5% вес/вес, все из которых представлены в пересчете на общий вес композиции на основе диклофенака для местного применения. Композиции могут дополнительно содержать одно или несколько из гелеобразующего средства, антиоксиданта и/или других компонентов, обсуждаемых ниже.

Диклофенак

[0034] Как отмечалось выше, описанные в данном документе композиции содержат диклофенак. Химическим названием диклофенака является 2-(2,6-дихлоранилино)фенилуксусная кислота (регистрационный номер CAS 15307-86-5). Фармацевтически приемлемые соли диклофенака включают натриевую соль, калиевую соль, соль эполамина, соль диэтиламина и любую другую его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в данном документе, содержат диклофенак натрия. Химическая формула диклофенака натрия представляет собой C₁₄H₁₀C_l2NNaO₂. Если не указано иное, "диклофенак", как используется в данном документе, относится к 2-(2,6-дихлоранилино)фенилуксусной кислоте и любым ее фармацевтически приемлемым солям.

[0035] Как отмечено выше, описанные в данном документе композиции содержат диклофенак в количестве по меньшей мере 2,7% вес/вес. В конкретных вариантах осуществления композиции могут содержать диклофенак в количестве от 2,7% до 3,3% вес/вес. В качестве неограничивающих примеров, композиция может содержать диклофенак в количестве, составляющем 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2% или 3,3% вес/вес. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит диклофенак в количестве приблизительно 3% вес/вес. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит диклофенак в количестве 3,06% вес/вес. В конкретных вариантах осуществления содержащие диклофенак натрия композиции могут содержать диклофенак натрия в количестве по меньшей мере 2,7% вес/вес. Например, композиции могут содержать диклофенак натрия в количестве от 2,7% до 3,3% вес/вес. В качестве неограничивающих примеров, композиции могут содержать диклофенак натрия в количестве, составляющем 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2% или 3,3% вес/вес. В некоторых вариантах осуществления композиции могут содержать диклофенак натрия в количестве приблизительно 3% вес/вес. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат диклофенак натрия в количестве 3,06% вес/вес.

С2-С4-алканол

[0036] Как отмечалось выше, описанные в данном документе композиции содержат С2-С4-алканол. Термин "C2-C4-алканол", используемый в данном документе, относится к одному или нескольким C2-C4-алканам, замещенным гидроксигруппой (-ОН). Неограничивающие примеры С2-С4-алканолов включают этанол, изопропанол, н-пропанол, бутан-1-ол и бутан-2-ол. В некоторых вариантах осуществления C2-C4-алканол представляет собой этанол.

[0037] Композиция, описанная в данном документе, может содержать С2-С4-алканол в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 60% вес/вес (например, приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55% или 60% вес/вес). Например, композиция может содержать C2-C4-алканол в количестве от приблизительно 40% до приблизительно 50% вес/вес, в том числе от 40,5% до 49,5% вес/вес, как например 46,0% вес/вес. В конкретных вариантах осуществления, предусматривающих этанол, композиция может содержать этанол в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 60% вес/вес (например, приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60% вес/вес). Например, композиция может содержать этанол в количестве от приблизительно 40% до приблизительно 50% вес/вес, в том числе от 40,5% до 49,5% вес/вес, как например 46,0% вес/вес. В вариантах осуществления, предусматривающих этанол, композиция может быть составлена с абсолютным этанолом или, например, с некоторым количеством 96% об./об. этанола для получения эквивалентного количества этанола.

[0038] В некоторых вариантах осуществления C2-C4-алканол (такой как, например, этанол) служит в качестве основного растворителя для диклофенака в композиции. В таких вариантах осуществления количество C2-C4-алканола достаточно для по меньшей мере полного растворения диклофенака. Дополнительно или в качестве альтернативы, в некоторых вариантах осуществления используемый С2-С4-алканол, такой как этанол, также служит в качестве усилителя чрескожного проникновения для диклофенака. В некоторых вариантах осуществления композиция может дополнительно содержать дополнительный растворитель, как описано ниже. В любых вариантах осуществления, описанных в данном документе, композиция может содержать C2-C4-алканол в водно-спиртовой смеси с водой.

Многоатомные спирты

[0039] Как отмечено выше, композиции, описанные в данном документе, содержат многоатомный спирт. Используемый в данном документе термин "многоатомный спирт" относится к одному или нескольким C2-C6-алканам или C2-C6-алкенам, замещенным двумя или более гидроксигруппами. Неограничивающие примеры многоатомных спиртов включают без ограничения этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль и гексиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления многоатомный спирт представляет собой пропиленгликоль.

[0040] Композиция, описанная в данном документе, может содержать многоатомный спирт в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 30% вес/вес (например, приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 или 30% вес/вес). Например, композиция может содержать многоатомный спирт в количестве от 18% до 22% вес/вес, как например 20% вес/вес. В конкретных вариантах осуществления, предусматривающих пропиленгликоль, композиция может содержать пропиленгликоль в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 30% вес/вес (например, приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 или 30% вес/вес). Например, композиция может содержать пропиленгликоль в количестве от 18% до 22% вес/вес, как например 20% вес/вес.

Простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля

[0041] Как отмечалось выше, описанные в данном документе композиции содержат простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля. Термин "простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля", используемый в данном документе, относится к одной или нескольким диэтиленгликолевым молекулам, замещенным простым C1-C6-алкиловым эфиром. Неограничивающие примеры простых моноалкиловых эфиров диэтиленгликоля включают без ограничения один или оба из простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля (DOME) и простого монометилового эфира диэтиленгликоля (DGMM). В некоторых вариантах осуществления простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля представляет собой простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.

[0042] Композиция может содержать простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от приблизительно 0,2% до приблизительно 25% вес/вес (например, приблизительно 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10, 15, 20 или 25% вес/вес). Например, композиция может содержать простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от 4,5% до 5,5% вес/вес, как например 5% вес/вес. В конкретных вариантах осуществления, предусматривающих простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, композиция может содержать простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от приблизительно 0,2% до приблизительно 25% вес/вес (например, приблизительно 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10, 15, 20 или 25% вес/вес). Например, композиция может содержать простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от 4,5% до 5,5% вес/вес, как например 5% вес/вес.

Жирный спирт

[0043] Как отмечалось выше, описанные в данном документе композиции содержат жирный спирт. Термин "жирный спирт", используемый в данном документе, относится к жирному спирту, имеющему разветвленный или линейный углеродный остов, содержащий 12 или более атомов углерода. Неограничивающие примеры жирных спиртов включают без ограничения миристиловый спирт, лауриловый спирт, олеиловый спирт, цетиловый спирт и стеариловый спирт. В некоторых вариантах осуществления жирный спирт представляет собой миристиловый спирт.

[0044] Композиция может содержать жирный спирт в количестве от приблизительно 3% до приблизительно 5% вес/вес (например, приблизительно 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 или 5,0% вес/вес). Например, композиция может содержать жирный спирт в количестве, составляющем от 2,7% до 3,3% вес/вес, как например 3,0% вес/вес. В конкретных вариантах осуществления, предусматривающих миристиловый спирт, композиция может содержать миристиловый спирт в количестве от приблизительно 3% до приблизительно 5% вес/вес (например, приблизительно 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 или 5,0% вес/вес). Например, композиция может содержать миристиловый спирт в количестве, составляющем от 2,7% до 3,3% вес/вес, как например 3,0% вес/вес. Как используется в данном документе, а также в соответствии с определениями Фармакопеи США (USP) и Национального формуляра (NF) "миристиловый спирт" относится к продукту, который содержит не менее 90,0% миристилового спирта (CH₃(CH₂)₁₃O), при этом остальная часть состоит в основном из родственных спиртов.

[0045] В любом из вариантов осуществления, раскрытых в данном документе, композиция может дополнительно содержать сложный жирный эфир, имеющий разветвленный или линейный кислотный фрагмент, содержащий 12 или более атомов углерода, или имеющий разветвленный или линейный спиртовой фрагмент, содержащий 12 или более атомов углерода.

[0046] Без привязки к какой-либо теории считается, что в любом из вариантов осуществления, раскрытых в данном документе, комбинация С2-С4-алканола, многоатомного спирта, простого моноалкилового эфира диэтиленгликоля и жирного спирта образует "систему, усиливающую проницаемость", которая качественно и/или количественно увеличивает абсорбцию и/или проникновение диклофенака через кожу, на которую его наносят, по сравнению с композицией на основе диклофенака для местного применения, составленной без указанной системы усиления проникновения.

Гелеобразующее средство

[0047] Композиции, описанные в данном документе, могут необязательно содержать гелеобразующее средство. Используемый в данном документе термин "гелеобразующее средство" относится к любому средству, способному превращать композицию в гель. Примеры гелеобразующих средств включают без ограничения одно или несколько, выбранных из карбомеров (также известных как карбоксиэтилен или полиакриловая кислота), таких как карбомеры CARBOPOL®, такие как CARBOPOL® 980NF или 940 NF, CARBOPOL® 981 или 941 NF, CARBOPOL ® 1382 или 1342 NF, CARBOPOL® 5984 или 934 NF, CARBOPOL® ETD 2020, CARBOPOL® 934P NF, CARBOPOL® 971P NF, CARBOPOL® 974P NF, CARBOPOL® 71G NF, CARBOPOL® Ultrez 10 NF, PEMULEN® TR-1 NF или TR-2 NF и NOVEON® AA-1 USP, производных целлюлозы, таких как этилцеллюлоза (EC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), этилгидроксиэтилцеллюлоза (EHEC), карбоксиметилцеллюлоза (CMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC) (например, классы KLUCEL™), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC) (например, классы NATROSOL®), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (например, HPMC-P 55) и метилцеллюлоза (например, классы METHOCEL®), натуральных камедей, таких как аравийская, ксантановая, гуаровая камеди и альгинаты, поливинилпирролидона (PVP) и производных PVP (например, классы KOLLIDON®), сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена (например, классы LUTROL® F 68 и 127), хитозана, поливиниловых спиртов, пектинов и смектитовых глин (например, классы VEEGUM®). Дополнительно или в качестве альтернативы, для загущения и/или нейтрализации системы можно использовать третичные амины, такие как один или несколько из триэтаноламина, троламина, трометамина, аминометилпропанола, диизопропаноламина и диэтиламина.

[0048] В некоторых вариантах осуществления гелеобразующее средство представляет собой карбомер. Термин "карбомер" относится к классу гомополимеров акриловой кислоты с высокой молекулярной массой, необязательно сшитых с любым из нескольких простых аллиловых эфиров многоатомных спиртов, таких как простой аллиловый эфир пентаэритрита, простой аллиловый эфир сахарозы или простой аллиловый эфир пропилена. Неограничивающими примерами карбомеров являются карбомер 940, карбомер 971P, карбомер 973, карбомер 974P, карбомер 980NF и карбомер C981 NF (где цифра указывает среднюю молекулярную массу полимерных цепей).

[0049] В некоторых вариантах осуществления присутствует гелеобразующее средство, и оно представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления присутствует гелеобразующее средство, и оно представляет собой карбомер.

[0050] Конкретное гелеобразующее средство и его количество могут быть выбраны для обеспечения композиции, имеющей вязкость, особенно подходящую для гелевой композиции для местного применения, такую как вязкость от приблизительно 8000 сП (мПа·с) до приблизительно 14000 сП (мПа·с), в том числе приблизительно 10000 сП (мПа·с). Например, гидроксипропилцеллюлозу KLUCEL™ класса HF в количестве от 1,25% до 1,75% вес/вес можно использовать для получения описанной в данном документе композиции с вязкостью от приблизительно 8000 сП (мПа·с) до приблизительно 14000 сП (мПа·с). Специалисты в данной области техники могут выбрать и использовать подходящие количества других разновидностей гидроксипропилцеллюлозы для получения композиции, имеющей подходящую целевую вязкость, используя знания в данной области техники и/или стандартные способы скрининга. Аналогичным образом, специалисты в данной области техники могут выбрать и использовать подходящие количества других гелеобразующих средств, включая одно или несколько из перечисленных выше, для получения композиции, имеющей подходящую целевую вязкость, используя знания в данной области техники и/или стандартные способы скрининга.

[0051] Таким образом, композиция необязательно может содержать гелеобразующее средство в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% вес/вес (например, приблизительно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, или 5% вес/вес). Например, композиция может содержать гелеобразующее средство в количестве, составляющем от 1,25% до 1,75% вес/вес, как например 1,5% вес/вес. В конкретных вариантах осуществления, предусматривающих гидроксипропилцеллюлозу, композиция может содержать гидроксипропилцеллюлозу (такую как, например, гидроксипропилцеллюлоза KLUCEL™ класса HF) в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% вес/вес (например, приблизительно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, или 5% вес/вес). Например, композиция может содержать гидроксипропилцеллюлозу в количестве, составляющем от 1,25% до 1,75% вес/вес, как например 1,5% вес/вес. В конкретных вариантах осуществления, предусматривающих карбомер, композиция может содержать карбомер (такой как, например, полимер CARBOPOL® ETD 2020) в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% вес/вес (например, приблизительно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5% вес/вес). Например, композиция может содержать карбомер в количестве от 0,5% до 2,0% вес/вес, как например 1% вес/вес.

Антиоксидант

[0052] Описанные в данном документе композиции могут необязательно содержать антиоксидант или стабилизатор. Термины "антиоксидант" или "стабилизатор" используются в данном документе взаимозаменяемо для обозначения любого вещества, способного предотвращать окисление или реакции, стимулируемые кислородом, пероксидами или свободными радикалами в составе. Примеры подходящих антиоксидантов включают один или несколько, выбранных из токоферола и его производных, аскорбиновой кислоты и ее производных, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, пропилгаллата, метабисульфита натрия, бисульфита натрия, сульфита натрия, эдетата динатрия, эдетата тринатрия, эдетата тетранатрия и их производных. В некоторых вариантах осуществления присутствует антиоксидант, и он представляет собой или предусматривает метабисульфит натрия. В некоторых вариантах осуществления присутствует антиоксидант, и он представляет собой или предусматривает пропилгаллат. В некоторых вариантах осуществления присутствует антиоксидант, и он представляет собой или предусматривает эдетат тетранатрия.

[0053] Таким образом, композиция может необязательно содержать антиоксидант, обычно в количестве, составляющем от приблизительно 0,025% до приблизительно 2% вес/вес (например, приблизительно 0,025, 0,03, 0,035, 0,04, 0,045, 0,05, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0,075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1%, 0,15%, или 0,2% вес/вес). Например, композиция может содержать антиоксидант в количестве, составляющем от 0,025% до 0,10% вес/вес, или в количестве, составляющем вплоть до 0,05% вес/вес. В конкретных вариантах осуществления композиция содержит метабисульфит натрия в количестве от приблизительно 0,025% до приблизительно 0,10% вес/вес. Дополнительно или в качестве альтернативы, в конкретных вариантах осуществления композиция содержит пропилгаллат в количестве, составляющем вплоть до приблизительно 0,05% вес/вес. Дополнительно или в качестве альтернативы, в конкретных вариантах осуществления композиция содержит эдетат тетранатрия в количестве, составляющем вплоть до приблизительно 0,05% вес/вес. Дополнительно или в качестве альтернативы, в конкретных вариантах осуществления композиция содержит метабисульфит натрия в количестве, составляющем от приблизительно 0,025% до приблизительно 0,10% вес/вес, и пропилгаллат в количестве, составляющем вплоть до приблизительно 0,05% вес/вес. Дополнительно или в качестве альтернативы, в конкретных вариантах осуществления композиция содержит метабисульфит натрия в количестве, составляющем от приблизительно 0,025% до 0,10% вес/вес, и эдетат тетранатрия в количестве, составляющем вплоть до приблизительно 0,05% вес/вес.

Дополнительный растворитель

[0054] Как отмечалось выше, в некоторых вариантах осуществления C2-C4-алканол (такой как, например, этанол) служит в качестве основного растворителя для диклофенака в композиции. В некоторых вариантах осуществления один или несколько других компонентов, перечисленных выше, также выполняют роль растворителя или сорастворителя для диклофенака. В некоторых вариантах осуществления композиция может дополнительно содержать дополнительный растворитель. "Растворитель", как используется в данном документе, может охватывать любой тип растворителя, подходящий для применения в составе для местного применения, как описано в данном документе, включая воду.

Дополнительные вспомогательные вещества

[0055] В некоторых вариантах осуществления композиции, раскрытые в данном документе, дополнительно содержат один или несколько дополнительных компонентов или вспомогательных веществ, подходящих для применения в фармацевтической композиции для местного применения, таких как одно или несколько из буферного средства, увлажняющего средства, увлажнителя, поверхностно-активного вещества, нейтрализующего средства, хелатирующего средства, смягчающего средства, отдушки или тому подобного.

Иллюстративные композиции

[0056] Композиция на основе диклофенака для местного применения, описанная в данном документе, может содержать любое количество диклофенака, описанного выше, любое количество любого C2-C4-алканола, описанного выше, любое количество любого многоатомного спирта, описанного выше, любое количество любого простого моноалкилового эфира диэтиленгликоля, описанного выше, и любое количество любого жирного спирта, как описано выше, и необязательно любое количество гелеобразующего средства, антиоксиданта(-ов), дополнительного(-ых) растворителя(-ей) и/или других вспомогательных веществ, описанных выше, в любой их комбинации. Нижеследующее раскрыто в качестве конкретных иллюстративных вариантов осуществления.

[0057] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит (i) диклофенак в количестве по меньшей мере 2,7% вес/вес; (ii) C2-C4-алканол; (iii) многоатомный спирт; (iv) простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля и (v) жирный спирт в количестве от приблизительно 3% до приблизительно 5% вес/вес, все из которых представлены в пересчете на общий вес композиции на основе диклофенака для местного применения. В некоторых вариантах осуществления C2-C4-алканол выбран из этанола, изопропанола, н-пропанола, бутан-1-ола и бутан-2-ола; многоатомный спирт выбран из гликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля и гексиленгликоля; простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля выбран из простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля, простого монометилового эфира диэтиленгликоля и их комбинаций; и жирный спирт выбран из миристилового спирта, лаурилового спирта, олеилового спирта, цетилового спирта и стеарилового спирта.

[0058] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак в количестве, составляющем приблизительно 3% вес/вес; C2-C4-алканол в количестве, составляющем приблизительно 5-60% вес/вес; многоатомный спирт в количестве, составляющем приблизительно 1-30% вес/вес; простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля в количестве, составляющем приблизительно 0,2-25% вес/вес; гелеобразующее средство в количестве, составляющем приблизительно 0,05-5% вес/вес, и антиоксидант в количестве, составляющем приблизительно 0,025-2,0% вес/вес, все из которых представлены в пересчете на общий вес композиции на основе диклофенака для местного применения.

[0059] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак натрия в количестве, составляющем приблизительно 3% вес/вес; C2-C4-алканол в количестве, составляющем приблизительно 5-60% вес/вес; многоатомный спирт в количестве, составляющем приблизительно 1-30% вес/вес; простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля в количестве, составляющем приблизительно 0,2-25% вес/вес; гелеобразующее средство в количестве, составляющем приблизительно 0,05-5% вес/вес, и антиоксидант в количестве, составляющем приблизительно 0,025-2,0% вес/вес, все из которых представлены в пересчете на общий вес композиции на основе диклофенака для местного применения.

[0060] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак в количестве 2,7-3,3% вес/вес; этанол в количестве 40,5-49,5% вес/вес; пропиленгликоль в количестве 18-22% вес/вес; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 4,5-5,5% вес/вес и миристиловый спирт в количестве 2,7-3,3% вес/вес.

[0061] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак натрия в количестве 2,7-3,3% вес/вес; этанол в количестве 40,5-49,5% вес/вес; пропиленгликоль в количестве 18-22% вес/вес; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 4,5-5,5% вес/вес и миристиловый спирт в количестве 2,7-3,3% вес/вес.

[0062] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак в количестве 2,7-3,3% вес/вес; этанол в количестве 40,5-49,5% вес/вес; пропиленгликоль в количестве 18-22% вес/вес; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 4,5-5,5% вес/вес; миристиловый спирт в количестве 2,7-3,3% вес/вес; гидроксипропилцеллюлозу в количестве 1,25-1,75% вес/вес и воду.

[0063] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак натрия в количестве 2,7-3,3% вес/вес; этанол в количестве 40,5-49,5% вес/вес; пропиленгликоль в количестве 18-22% вес/вес; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 4,5-5,5% вес/вес; миристиловый спирт в количестве 2,7-3,3% вес/вес; гидроксипропилцеллюлозу в количестве 1,25-1,75% вес/вес и воду.

[0064] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак в количестве, составляющем 3,06% вес/вес; этанол в количестве, составляющем 46,0% вес/вес; пропиленгликоль в количестве, составляющем 20% вес/вес; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 5,0% вес/вес; миристиловый спирт в количестве, составляющем 3,0% вес/вес; и гидроксипропилцеллюлозу в количестве, составляющем 1,5% вес/вес; и воду.

[0065] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак натрия в количестве, составляющем 3,06% вес/вес; этанол в количестве, составляющем 46,0% вес/вес; пропиленгликоль в количестве, составляющем 20% вес/вес; простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 5,0% вес/вес; миристиловый спирт в количестве, составляющем 3,0% вес/вес; и гидроксипропилцеллюлозу в количестве, составляющем 1,5% вес/вес; и воду.

[0066] Композиция может быть получена в любой форме, подходящей для местного нанесения на поверхность кожи, как например в виде геля, лосьона, крема, спрея, аэрозоля, мази, эмульсии, суспензии, липосомальной системы, лака, пластыря, перевязочного материала или окклюзионной повязки. В некоторых вариантах осуществления композиция представлена в форме геля, лосьона, крема, спрея, аэрозоля, мази, эмульсии, суспензии, липосомальной системы или лака, подходящих для местного нанесения на поверхность кожи. В некоторых вариантах осуществления композиция представлена в форме геля, подходящего для местного нанесения на поверхность кожи. В конкретных вариантах осуществления композиция представлена в форме бесцветного прозрачного геля.

[0067] В некоторых вариантах осуществления композиция представлена в форме по меньшей мере одного из следующего: чистый (прозрачный) состав, водосмываемый состав, прохладный на ощупь состав, быстровысыхающий состав, пастообразный состав и нежирный состав.

Способы/варианты применения

[0068] В данном документе также представлены терапевтические способы с применением описанной в данном документе композиции. В конкретных вариантах осуществления способы включают введение один раз в день композиции, описанной в данном документе, нуждающемуся в этом субъекту, как например путем местного нанесения (введения) на кожу субъекта терапевтически эффективного количества композиции на основе диклофенака для местного применения, описанной в данном документе. В конкретных вариантах осуществления субъект страдает от боли в мышцах или суставах. В конкретных вариантах осуществления субъект страдает остеоартритом. В конкретных вариантах осуществления у субъекта диагностирован остеоартрит. Композицию, описанную в данном документе, можно наносить непосредственно на кожу, как например в случае, когда она составлена в виде геля, лосьона, мази, эмульсии, суспензии, крема, липосомальной системы, лака, спрея, аэрозоля, окклюзионной повязки (некоторые варианты осуществления) или тому подобного, или она может применяться непрямым образом, как например в случае, когда она составлена в виде пластыря, перевязочного материала, окклюзионной повязки (некоторые варианты осуществления) или тому подобного.

[0069] В соответствии с конкретными вариантами осуществления в данном документе представлены способы лечения признаков и симптомов остеоартрита сустава, поддающегося местному лечению, включающие местное нанесение один раз в день на пораженную область у нуждающегося в этом субъекта терапевтически эффективного количества композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления сустав представляет собой сустав колена, стопы, лодыжки, кисти руки, запястья или локтя. В некоторых вариантах осуществления сустав представляет собой тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника. В конкретных вариантах осуществления сустав представляет собой коленный сустав. В других конкретных вариантах осуществления сустав представляет собой локтевой сустав. В других конкретных вариантах осуществления сустав представляет собой сустав кисти руки. В вариантах осуществления, когда у субъекта имеется более чем один пораженный сустав (как например, когда он страдает от боли, включая боль при остеоартрите, более чем в одном суставе, как например в обоих коленных суставах, в одном коленном суставе и одном локтевом суставе и т. д.), способы, описанные в данном документе, могут включают введение один раз в день, как описано в данном документе, в пораженную область каждого сустава (например, в оба коленных сустава, в пораженные коленный сустав и локтевой сустав и т. д.).

[0070] Количество композиции, вводимое один раз в день, может быть любым количеством, эффективным для лечения боли в суставах или признаков и симптомов остеоартрита сустава. Типичные количества могут варьироваться от количеств, которые обеспечивают суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую от приблизительно 30 мг до приблизительно 100 мг, включая суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую от приблизительно 30 мг до 110 мг, или суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую от приблизительно 30 мг до приблизительно 110 мг, в пересчете на диклофенак натрия. Как правило, количество может зависеть от сустава, подвергаемого лечению, при этом меньшее количество терапевтически эффективно для лечения суставов меньшего размера (например, локтевого сустава или сустава кисти руки, лодыжки, стопы), а более высокие количества терапевтически эффективны для лечения более крупных суставов (например, колена, бедра, плеча) или сустава позвоночника. Дополнительно или в качестве альтернативы, количество может зависеть от состояния, лечение которого осуществляют, например, от степени выраженности боли при остеоартрите или его признаков и симптомов.

[0071] В некоторых вариантах осуществления для лечения признаков и симптомов остеоартрита коленного сустава нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав (например, на коленный сустав) от приблизительно 60 мг до приблизительно 100 мг, в том числе от приблизительно 60 мг до 110 мг, или суточную дозу диклофенака на сустав (например, на коленный сустав) от приблизительно 60 мг до приблизительно 110 мг, в пересчете на диклофенак натрия, в том числе приблизительно 60, приблизительно 65 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 85 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 95 мг, приблизительно 100 мг, в том числе 90-110 мг, или приблизительно 110 мг, в том числе 110 мг, в пересчете на диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления нанесение один раз в день на сустав (например, на коленный сустав) обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую приблизительно 70 мг, в том числе 70 мг, в пересчете на диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления нанесение один раз в день на сустав (например, на коленный сустав) обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую приблизительно 100 мг, в пересчете на диклофенак натрия, как например 90-110 мг. В некоторых вариантах осуществления нанесение один раз в день на сустав (например, на коленный сустав) обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую приблизительно 110 мг, в том числе 110 мг, в пересчете на диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления для лечения признаков и симптомов остеоартрита, например, тазобедренного сустава, плечевого сустава или сустава позвоночника, нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав (например, на тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника), составляющую от приблизительно 60 мг до приблизительно 100 мг, в пересчете на диклофенак натрия, в том числе приблизительно 60, приблизительно 65 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 85 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 95 мг или приблизительно 100 мг, в том числе 90-110 мг, или приблизительно 110 мг, в том числе 110 мг, в пересчете на диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления нанесение один раз в день на сустав (например, на тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника) обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую приблизительно 70 мг, в том числе 70 мг, в пересчете на диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления нанесение один раз в день на сустав (например, на тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника) обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую приблизительно 100 мг, в пересчете на диклофенак натрия, такую как 90-110 мг. В некоторых вариантах осуществления нанесение один раз в день на сустав (например, на тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника) обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую приблизительно 110 мг, в том числе 110 мг, в пересчете на диклофенак натрия.

[0072] В некоторых вариантах осуществления для лечения признаков и симптомов остеоартрита сустава меньшего размера, такого как сустав кисти руки, запястья, локтя, стопы или лодыжки, нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав (например, на руку, запястье или локоть), составляющую от приблизительно 30 мг до приблизительно 70 мг в пересчете на диклофенак натрия, в том числе приблизительно 30, приблизительно 35 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 55 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 65 мг или приблизительно 70 мг, в пересчете на диклофенак натрия. В качестве альтернативы, в некоторых вариантах осуществления для лечения признаков и симптомов остеоартрита сустава меньшего размера, такого как сустав кисти руки, запястья, локтя, стопы или голеностопного сустава, нанесение один раз в день на сустав обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую приблизительно 100 мг, в пересчете на диклофенак натрия, например 90-110 мг, или суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую приблизительно 110 мг, в том числе 110 мг, в пересчете на диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления нанесение один раз в день на сустав (например, на кисть, запястье, локоть, стопу или лодыжку) обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую приблизительно 35 мг, в том числе 35 мг, в пересчете на диклофенак натрия.

[0073] Композиция, используемая в способе осуществляемого один раз в день лечения, как описано в данном документе, может представлять собой любую композицию, описанную в данном документе выше или в приведенных ниже примерах, или любую композицию, описанную в патенте США № 9999590 или патенте США № 10117829, содержание которых настоящим включено в данный документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления композиция представлена в форме геля, подходящего для местного нанесения на поверхность кожи. В конкретных вариантах осуществления композиция представлена в форме бесцветного прозрачного геля.

[0074] Для лечения признаков и симптомов остеоартрита сустава терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе (например, количество диклофенака, составляющее по меньшей мере 2,7% вес/вес, или от 2,7-3,3% вес/вес, или приблизительно 3,0% вес/вес), которое наносят один раз в день на сустав, составляет от приблизительно 0,75 до приблизительно 2,5 грамма или от приблизительно 0,75 до приблизительно 3,5 грамма.

[0075] В некоторых вариантах осуществления для лечения признаков и симптомов остеоартрита коленного сустава терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, которую наносят один раз в день на сустав (например, на коленный сустав), составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 грамма или от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,5 г композиции, в том числе приблизительно 1,5, приблизительно 1,6, приблизительно 1,7, приблизительно 1,8, приблизительно 1,9, приблизительно 2,0, приблизительно 2,1, приблизительно 2,2, приблизительно 2,3, приблизительно 2,4, приблизительно 2,5, приблизительно 2,6, приблизительно 2,7, приблизительно 2,8, приблизительно 2,9, приблизительно 3,0, приблизительно 3,1, приблизительно 3,2, приблизительно 3,3, приблизительно 3,4 или приблизительно 3,5 г композиции. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день на колено, составляет приблизительно 2,3 г композиции. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день на колено, составляет приблизительно 3,5 г композиции. В некоторых вариантах осуществления для лечения признаков и симптомов остеоартрита, например, тазобедренного сустава, плечевого сустава или сустава позвоночника, терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, наносимое один раз в день на сустав (например, на тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника), составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 г или от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,5 г композиции, в том числе приблизительно 1,5, приблизительно 1,6, приблизительно 1,7, приблизительно 1,8, приблизительно 1,9, приблизительно 2,0, приблизительно 2,1, приблизительно 2,2, приблизительно 2,3, приблизительно 2,4, приблизительно 2,5, приблизительно 2,6, приблизительно 2,7, приблизительно 2,8, приблизительно 2,9, приблизительно 3,0, приблизительно 3,1, приблизительно 3,2, приблизительно 3,3, приблизительно 3,4 или приблизительно 3,5 грамма композиции. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день, например, на тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника, составляет приблизительно 2,3 грамма композиции. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день, например, на тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника, составляет приблизительно 3,5 грамма композиции.

[0076] В некоторых вариантах осуществления для лечения признаков и симптомов остеоартрита сустава меньшего размера, такого как сустав кисти руки, запястья, локтя, стопы или лодыжки, терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, наносимое однократно применительно к суставу (например, применительно к кисти руки, запястью или локтю), составляет от приблизительно 0,75 до приблизительно 1,5 г композиции, включая приблизительно 0,75, приблизительно 0,8, приблизительно 0,9, приблизительно 1,0, приблизительно 1,1, приблизительно 1,2, приблизительно 1,3, приблизительно 1,4 или приблизительно 1,5 композиции. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день, например, на руку, запястье или локоть, составляет приблизительно 1,15 грамма композиции. В качестве альтернативы, в некоторых вариантах осуществления для лечения признаков и симптомов остеоартрита сустава меньшего размера, такого как сустав кисти руки, запястья, локтя, стопы или лодыжки, терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, которое наносится один раз в день, на сустав составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 грамма композиции, в том числе приблизительно 1,5, приблизительно 1,6, приблизительно 1,7, приблизительно 1,8, приблизительно 1,9, приблизительно 2,0, приблизительно 2,1, приблизительно 2,2, приблизительно 2,3, приблизительно 2,4 или приблизительно 2,5 грамма композиции. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день применительно к суставу меньшего размера, составляет приблизительно 2,3 грамма композиции.

[0077] В некоторых вариантах осуществления композицию наносят из дозирующего устройства. Например, композиция в форме геля, лосьона, крема, спрея, аэрозоля, мази, эмульсии, суспензии, липосомальной системы или лака может быть нанесена из дозирующего устройства. В некоторых вариантах осуществления дозирующее устройство содержит дозирующий насос. В любых вариантах осуществления, в которых композицию наносят из дозирующего устройства, которое содержит дозирующий насос, терапевтически эффективное количество (например, суточная доза на сустав) композиции на основе диклофенака для местного применения может быть обеспечено с помощью одной или двух или более процедур приведения в действие дозирующего насоса, как например с помощью одной, двух, трех или более процедур приведения в действие дозирующего насоса. В некоторых таких вариантах лечения коленного сустава терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения обеспечивается с помощью двух процедур приведения в действие дозирующего насоса. В некоторых таких вариантах лечения коленного сустава терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения обеспечивается с помощью трех процедур приведения в действие дозирующего насоса. В некоторых таких вариантах осуществления для лечения, например, тазобедренного сустава, плечевого сустава или сустава позвоночника терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения обеспечивается с помощью двух процедур приведения в действие дозирующего насоса. В некоторых таких вариантах осуществления для лечения, например, тазобедренного сустава, плечевого сустава или сустава позвоночника терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения обеспечивается с помощью трех процедур приведения в действие дозирующего насоса. В некоторых таких вариантах осуществления, как например относящихся к лечению сустава меньшего размера, терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения обеспечивается с помощью одной процедуры приведения в действие дозирующего насоса. В некоторых вариантах осуществления композиция представлена в форме геля и наносится из дозирующего устройства, такого как дозирующее устройство, которое содержит дозирующий насос, при этом терапевтически эффективное количество (например, суточная доза на сустав) гелевой композиции на основе диклофенака для местного применения может быть обеспечено с помощью одной или двух или более процедур приведения в действие дозирующего насоса, как например с помощью одной, или двух, или трех или более процедур приведения в действие дозирующего насоса, как например с помощью одной, или двух, или трех процедур приведения в действие дозирующего насоса, в зависимости от подвергаемого лечению сустава и/или его состояния.

[0078] В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе способ применения один раз в день эффективен для лечения боли в суставах, включая боль в суставе при остеоартрите. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе способ применения один раз в день эффективен для облегчения боли, такой как боль при остеоартрите, что определяется одним или несколькими инструментами для оценки боли, описанными ниже.

[0079] Основным инструментом для оценки боли при остеоартрите является индекс выраженности остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC). См., например, Bellamy et al., "Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee," J Rheumatol. 1988;15:1833-1840. Оценка с использованием WOMAC может быть выполнена до и после лечения для оценки лечения боли, как показано в примере 2 ниже. Опросник WOMAC широко используется в клинических испытаниях средств лечения остеоартрита и прошел тщательную валидацию. Максимально возможный общий показатель, указывающий на самые выраженные симптомы остеоартрита, составляет 240 баллов.

Таблица 1

Показатели согласно WOMAC Диапазон (минимум-максимум) Общий показатель 0-240 Показатель по подшкале для оценки выраженности боли 0-50 Показатель по подшкале для оценки выраженности боли при весовой нагрузке на сустав 0-30 Показатель по подшкале для оценки выраженности боли при отсутствии весовой нагрузки на сустав 0-20 Показатель по подшкале для оценки скованности 0-20 Показатель по подшкале для оценки функции 0-170

[0080] Опросник WOMAC, состоящий из 24 вопросов, касается степени боли, возникающей при различных видах активности или положениях (5 вопросов=показатель по подшкале для оценки выраженности боли), степени и временных рамок скованности суставов (2 вопроса=показатель по подшкале для оценки скованности) и степени испытываемых трудностей при выполнении повседневных действий (т. е. физической функции) (17 вопросов=показатель по подшкале для оценки функции). См., например, фиг. 3.

[0081] Все показатели WOMAC, обсуждаемые в данном документе (включая показатели по подшкалам), нормализованы по шкале от 0 до 100 баллов (величина нормализованного показателя=(величина показателя/максимально возможное значение) * 100). Сообщалось, что минимальное клинически значимое различие (MCID) для показателя по подшкале WOMAC для оценки функции составляет примерно 10 из 100; таким образом, клинически значимое изменение показателя по подшкале WOMAC, такого как показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли, как оценивается в данном документе, может рассматриваться как величина нормализованного показателя по подшкале, составляющая 10 баллов из 100 (например, величина исходного показателя по подшкале для оценки выраженности боли, составляющая 5 баллов из 50). В некоторых вариантах осуществления субъект до лечения характеризуется показателем по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли, составляющим от 40 или больше (≥ 40) по нормализованной шкале от 0 до 100. В некоторых вариантах осуществления субъект до лечения характеризуется показателем по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли, составляющим 90 или меньше (≤ 90) по нормализованной шкале от 0 до 100. В некоторых вариантах осуществления субъект до лечения характеризуется показателем по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли, составляющим от ≥ 40 до ≤ 90 по нормализованной шкале от 0 до 100.

[0082] В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе способ применения один раз в день эффективен для облегчения боли, такой как боль при остеоартрите, как определено по любому одному или нескольким из (i) снижения у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли по сравнению с его величиной до лечения; (ii) снижения у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки физической функции по сравнению с его величиной до лечения; (iii) снижения у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки скованности после лечения по сравнению с его величиной до лечения; (iv) снижения у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при весовой нагрузке на сустав после лечения по сравнению с его величиной до лечения; (v) снижения у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при отсутствии весовой нагрузки на сустав после лечения по сравнению с его величиной до лечения и (vi) снижения у субъекта общего показателя WOMAC после лечения по сравнению с его величиной до лечения. Примеры таких результатов проиллюстрированы в примере 2 ниже.

[0083] Другие инструменты для оценки боли (и ее облегчения) включают доменный опросник EuroQol-5 (опросник EQ-5D), который представляет собой стандартизированный общий показатель качества жизни (QoL), связанного с состоянием здоровья. В опроснике представлены вопросы относительно общего состояния здоровья на сегодняшний день по пяти параметрам: подвижность, самообслуживание, обычные виды деятельности, боль/дискомфорт и тревожность/депрессия, каждый из которых измеряется по пяти уровням (проблемы отсутствуют, незначительные проблемы, умеренные проблемы, серьезные проблемы и крайне серьезные проблемы) и визуально-аналоговой шкале (VAS) самооценки здоровья субъекта. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе способ применения один раз в день эффективен для облегчения боли, как определено по оценке с использованием EQ-5D до и после лечения, как например оценка с использованием EQ-5D с измерением по VAS до и после лечения.

[0084] Еще одним инструментом для оценки боли (и ее облегчения) является опросник по нарушению трудоспособности и повседневной деятельности (WPAI). WPAI представляет собой инструмент оценки исходов, сообщаемых пациентами (PRO), используемый для оценки трудоспособности/прогулов ввиду определенного заболевания. Инструмент состоит из следующих 6 вопросов: одного вопроса, касающегося статуса занятости, и пяти вопросов, касающихся трудоспособности и часов, пропущенных ввиду рассматриваемого заболевания и других причин. Исходы согласно WPAI выражаются в процентах ухудшения, причем более высокие числовые значения указывают на большее ухудшение и меньшую трудоспособность, т. е. на худшие исходы.

1. В настоящее время работает (да/нет)

2. Пропущенные часы ввиду проблем со здоровьем

3. Пропущенные часы по другим причинам

4. Фактически отработано часов

5. Степень влияния состояния здоровья на трудоспособность во время работы (11-балльная шкала от 0 до 10) 6. Степень влияния состояния здоровья на виды регулярной деятельности (11-балльная шкала от 0 до 10)

Конечные точки, полученные на основе WPAI, могут включать одно или несколько из пропущенного рабочего времени (Q2/(Q2+Q4)); ухудшения состояния во время работы (Q5/10); общего нарушения работоспособности (Q2/(Q2+Q4) + [(1-(Q2/(Q2+Q4))) x (Q5/10)]) и нарушения деятельности (Q6/10). В некоторых вариантах осуществления раскрытый в данном документе способ применения один раз в день эффективен для облегчения боли, как определено посредством оценки с использованием WPAI, выполняемой применительно к любой одной или нескольким конечным точкам, полученным на основе WPAI, до и после лечения, как например нарушение деятельности и/или общее нарушение работоспособности.

[0085] В некоторых вариантах осуществления оценку "после лечения" с помощью любого одного или нескольких инструментов, описанных выше, проводят после лечения, осуществляемого один раз в день в течение одной недели, четырех недель, восьми недель, двенадцати недель или дольше. Дополнительно или в качестве альтернативы, оценку "после лечения" проводят после лечения, осуществляемого один раз в день в течение одной, двух, трех, четырех, пяти, шести, восьми, десяти, двенадцати, шестнадцати, двадцати четырех, тридцати шести, сорока восьми, и/или девяносто шести недель и т. д. Например, оценка после лечения, такая как оценка показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли и/или любая другая оценка, описанная в данном документе, может проводиться после лечения, осуществляемого один раз в день в течение периода времени, выбранного из 1-4 недель, 4-8 недель, 8-12 недель или дольше.

[0086] В некоторых вариантах осуществления эффективность способа в отношении облегчения боли, такой как боль при остеоартрите, характеризуется по меньшей мере таким же уровнем эффективности, как и введение два раза в день того же количества той же композиции на основе диклофенака для местного применения, что может быть определено посредством любой одной или нескольких видов оценки, изложенных выше, таких как показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли, общий показатель WOMAC или любой один или несколько из других показателей WOMAC до и после лечения, как например по более значительному снижению у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли после осуществляемого один раз в день лечения по сравнению с любым снижением, о котором сообщалось после осуществляемого два раза в день лечения, и/или посредством оценки с использованием EQ-5D и/или WPAI. Чтобы оценить такую относительную эффективность, процедуры лечения, предусматривающие его осуществление один раз в день и два раза в день, можно проводить для одного и того же субъекта или для одного и того же пула субъектов (например, при перекрестном дизайне) или для сопоставимых субъектов или пулов субъектов (например, при рандомизированном многогрупповом дизайне). В некоторых вариантах осуществления оценку "после лечения" проводят после лечения, осуществляемого один раз в день в течение четырех недель. Дополнительно или в качестве альтернативы оценку "после лечения" проводят после лечения, осуществляемого один раз в день в течение одной, двух, трех, четырех, пяти, шести, восьми, десяти, двенадцати, шестнадцати, двадцати четырех, тридцати шести, сорока восьми и/или девяносто шести недель и т. д.

[0087] Выполняемое один раз в день введение может осуществляться в любое время суток. В некоторых вариантах осуществления выполняемое один раз в день введение происходит утром, как например перед началом повседневной деятельности. В некоторых вариантах осуществления выполняемое один раз в день введение происходит вечером, как например перед сном. Для способа лечения, включающего повторные процедуры введения один раз в день, введение один раз в день может осуществляться приблизительно в одно и то же время дня каждый день или может осуществляться в разное время дня каждый день. В некоторых вариантах осуществления способа лечения, включающего повторные процедуры введения один раз в день, введение один раз в день осуществляется приблизительно в одно и то же время дня.

[0088] Лечение посредством описанных в данном документе способов, предусматривающих применение один раз в день, может проводиться до тех пор, пока субъект в этом нуждается, как например в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев или дольше, в том числе 9 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца, 36 месяцев, 48 месяцев или дольше, и т. д. Когда способ, предусматривающий применение один раз в день, как описано в данном документе, используется для лечения хронического состояния, такого как остеоартрит, период лечения может продолжаться после того, как у субъекта наблюдалось клинически значимое улучшение, такое как клинически значимое облегчение боли. Например, лечение может быть непрерывным для обеспечения непрерывного облегчения хронической боли.

[0089] В конкретных вариантах осуществления композиция на основе диклофенака для местного применения, описанная в данном документе, применяется для лечения субъектов с остеоартритом сустава, такого как коленный сустав, тазобедренный сустав, плечевой сустав или сустав позвоночника, согласно протоколу применения один раз в день, который обеспечивает дозу 90-110 мг диклофенака на сустав в день, в пересчете на диклофенак натрия. Например, раскрытую в данном документе композицию, содержащую 2,7-3,3% (вес/вес) диклофенака натрия, применяют один раз в день в количестве, обеспечивающем дозу 90-110 мг диклофенака на сустав в день. Такая композиция может быть представлена в дозирующем устройстве, таком как дозирующее устройство, которое высвобождает приблизительно 1 грамм композиции за одну процедуру приведения его в действие, как например 1,15 грамма композиции за одну процедуру приведения его в действие, и вводится один раз в день с помощью осуществления некоторого количества процедур приведения в действие насоса с нанесением композиции на поверхность кожи в области пораженного сустава один раз в день, что обеспечит лечение при общем наносимом количестве, составляющем 90-110 мг диклофенака натрия на сустав в день (например, три процедуры приведения в действие насоса). Дальнейшие инструкции по применению необязательно могут включать необходимость аккуратно наносить и втирать гель на переднюю, медиальную и латеральную (не заднюю) поверхности пораженного(пораженных) колена(коленей), не накрывать место нанесения одеждой в течение по меньшей мере 10 минут после нанесения и не принимать душ или ванну в течение по меньшей мере 4 часов после нанесения. В очень конкретном иллюстративном примере гелевую композицию на основе диклофенака для местного применения формулы I из примера 1, приведенную ниже в таблице 2 (или сравнимый состав, содержащий аналогичное количество диклофенака натрия), дозируют один раз в день путем трех процедур приведения в действие насоса из дозирующего устройства, который дозирует приблизительно 1 грамм композиции за процедуру приведения его в действие, как например 1,15 грамма за процедуру приведения его в действие, с нанесением однократной суточной дозы диклофенака натрия в количестве приблизительно 105 мг (3,45 г x 3,06%=105,6 мг). Эти протоколы применения один раз в день будут эффективны для лечения ОА, оцениваемого по одной, или нескольких, или всем конечным точкам, обсуждаемым в данном документе.

Наборы

[0090] Также предусмотрены наборы, содержащие один или несколько контейнеров, содержащих композицию на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления набор содержит контейнер, который представляет собой дозирующее устройство, необязательно содержащее дозирующий насос (как например описано выше), содержащий одну или несколько суточных доз на сустав композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе. В других вариантах осуществления набор содержит один или несколько контейнеров, каждый из которых содержит однократную суточную дозу (например, суточную дозу для одного сустава) композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе. В других вариантах осуществления набор содержит один или несколько контейнеров, каждый из которых содержит несколько суточных доз (например, несколько суточных доз для одного сустава, или однократную суточную дозу для нескольких суставов, или несколько суточных доз для нескольких суставов) композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе.

[0091] Композиция, представленная в наборе, описанном в данном документе, может представлять собой любую композицию, описанную в данном документе выше или в примерах ниже, или любую композицию, описанную в патенте США № 9999590 или патенте США № 10117829, содержание которых настоящим включено в данный документ посредством ссылки.

[0092] В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции по местному нанесению один раз в день на пораженную область у нуждающегося в этом субъекта терапевтически эффективного количества композиции, такого как любые из доз диклофенака/количеств композиции, обсуждавшихся выше. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции по осуществляемому один раз в день лечению признаков и симптомов остеоартрита сустава, поддающегося местному лечению, предусматривающие местное нанесение один раз в день на пораженную область у нуждающегося в этом субъекта терапевтически эффективного количества композиции. Когда контейнер представляет собой дозирующее устройство, которое содержит дозирующий насос, в инструкциях может быть рекомендовано дозировать терапевтически эффективное количество (например, суточную дозу на сустав) гелевой композиции на основе диклофенака для местного применения с помощью одной, или двух, или трех или более процедур приведения в действие дозирующего насоса, как например с помощью одной, или двух, или трех процедур приведения в действие дозирующего насоса, в зависимости от подвергаемого лечению сустава и/или его состояния. В инструкциях может быть рекомендовано проводить осуществляемое один раз в день лечение приблизительно в одно и то же время каждый день. В инструкциях по применению может быть рекомендовано аккуратно наносить и втирать гель, при этом не накрывать место нанесения одеждой в течение по меньшей мере 10 минут после нанесения и не принимать душ или ванну в течение по меньшей мере 4 часов после нанесения.

ПРИМЕРЫ

[0093] Следующие конкретные примеры включены в качестве иллюстрации композиций и способов, описанных в данном документе. Эти примеры не предназначены для ограничения каким-либо образом объема настоящего изобретения. Другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области, к которой относится настоящее изобретение.

Пример 1

[0094] Композиции на основе диклофенака, описанные ниже, получают, как схематично показано на фиг. 1. Для лабораторного масштаба (объем партии от 10 граммов до 1000 граммов) получение можно проводить в бутылках из янтарного стекла с перемешиванием и гомогенизацией с помощью магнитной мешалки или гребных винтов. Для партий большего масштаба (например, 6 кг и больше, например, 6-10 кг, 60-100 кг или 600-1000 кг) получение можно проводить в контролируемой среде при постоянном вакууме и азотной защите с контролем температуры в планетарном миксере из нержавеющей стали.

[0095] Примеры композиций на основе диклофенака показаны в таблице ниже.

Таблица 2

Составы (% вес/вес) Компоненты A B C D E F G H I Диклофенак натрия 3,0 3,0 3,15 3,0 3,0 3,15 3,0 3,0 3,06 Абсолютный этанол 45,0 45,0 45,0 45,0 45,0 45,0 40,5 49,5 46,0* Пропиленгликоль 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 18,0 22,0 20 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 4,5 5,5 5 Миристиловый спирт
(USP/NF) 2,0 3,0 3,0 3,0 3,0 2,0 2,7 3,3 3 Гидроксипропилцеллюлоза 1,50 1,50 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Метабисульфит натрия -- -- -- 0,1 0,05 -- -- -- -- Пропилгаллат -- -- -- -- 0,05 -- -- -- -- Очищенная вода по необходимости до 100 по необходимости до 100 по необходимости до 100 по необходимости до 100 по необходимости до 100 по необходимости до 100 по необходимости до 100 по необходимости до 100 по необходимости до 100

* Предоставляется в виде 47,9% этанола, 96% об./об.

[0096] Хотя эти примеры включают диклофенак натрия, аналогичные композиции могут быть составлены с 2-(2,6-дихлоранилино)фенилуксусной кислотой ("диклофенаковой кислотой") или любой другой ее фармацевтически приемлемой солью. Такие композиции могут быть составлены с таким же количеством 2-(2,6-дихлоранилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, как указано выше для диклофенака натрия (например, 3,0, 3,15 или 3,06% вес/вес), или с количеством, которое обеспечивает эквивалентное количество остатка диклофенака, с учетом молекулярной массы используемой формы. Например, 3,0% вес/вес диклофенака натрия эквивалентны 2,79% вес/вес диклофенаковой кислоты; 3,15% вес/вес диклофенака натрия эквивалентны 2,93% вес/вес диклофенаковой кислоты; и 3,06% вес/вес диклофенака натрия эквивалентны 2,85% вес/вес диклофенаковой кислоты.

[0097] 1% гель Вольтарен® содержит следующие ингредиенты с 1,00% вес/вес диклофенака натрия.

Таблица 3

Компоненты 1% геля Вольтарен® Диклофенак натрия Гомополимер карбомера типа С Кокоилкаприлокапрат (Cetiol LC) Изопропиловый спирт Отдушка Минеральное масло (жидкий парафин) Полиоксил-20-цетостеариловый эфир Пропиленгликоль Концентрированный раствор аммиака Вода очищенная

Пример 2

План исследования

[0098] Это исследование представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, для лечения симптомов остеоартрита коленного сустава ("ОА"). Данное испытание также включало компонент в одинарном слепом режиме, состоящий из 1% геля Вольтарен®. Цель испытания заключалась в оценке эффективности, безопасности и переносимости композиции на основе диклофенака для местного применения один или два раза в день, как описано в данном документе, в течение 28-дневного периода у субъектов с рентгенологически и симптоматически проявляющимся ОА коленного сустава в одном или обоих коленях. (Если оба колена соответствовали критериям включения, оба колена можно было лечить, но одно колено было выбрано в качестве "целевого" колена на протяжении всего исследования.) Основная цель заключалась в оценке изменения интенсивности боли, оцениваемой по показателю по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли в целевом колене. В общей сложности 444 субъекта были рандомизированы в соотношении 3:3:3:2 - по 121 субъекту в каждой из трех групп лечения в двойном слепом режиме и 81 субъект в группе лечения в одинарном слепом режиме.

[0099] Испытание состояло из 3 фаз: период скрининга продолжительностью вплоть до 21 дня, период лечения продолжительностью 28 дней и период последующего наблюдения продолжительностью 14 дней, как проиллюстрировано на фиг. 2.

[0100] Основными критериями включения были бедренно-большеберцовый остеоартрит коленного сустава, определяемый клиническими и рентгенологическими критериями (например, степень тяжести по Келлгрену-Лоуренсу на рентгенограмме 1-3), и показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли (5 вопросов) ≥ 40 и ≤ 90 из 100 на момент скрининга (группа "в соответствии с назначенным лечением" или "ITT"). Субъекты были рандомизированы для нанесения гелевой композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, один раз в день (QD), используя 2,3 г "активной" гелевой композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, утром и плацебо вечером, или два раза в день (BID), используя 2,3 г "активной" гелевой композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, утром и вечером или плацебо два раза в день, во всех случаях на коленный сустав с ОА в двойном слепом режиме в течение 28 дней, или для нанесения 4 г 1% геля Вольтарен® четыре раза в день (QID) в одинарном слепом режиме для исследовательского сравнения.

[0101] Первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем (ситуация до лечения по сравнению с ситуацией после лечения) боли, о которой сообщали субъекты, по показателю по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли в целевом колене. Вторичные конечные точки включали показатели по подшкале WOMAC для оценки физической функции и скованности, показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при нагрузке на ногу, показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли без нагрузки на ногу, общий показатель выраженности боли по шкале WOMAC, показатели VAS доменного опросника EuroQol-5 (EQ5D) и показатели ухудшения трудоспособности и повседневной деятельности (WPAI). Конечные точки безопасности включали природу, частоту и тяжесть нежелательных эффектов (AE); изменения лабораторных параметров безопасности, основных показателей жизнедеятельности, параметров ECG в 12 отведениях и массу тела; а также природу, частоту и тяжесть кожных реакций в месте нанесения.

[0102] Как отмечалось выше, критерии отбора включали показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли ≥ 40 на момент скрининга. Тем не менее, скрининг может быть проведен в течение периода вплоть до 3 недель до визита исходного уровня. Было замечено, что у некоторых субъектов, хотя они и соответствовали критериям боли при скрининге, проявлялся показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли менее 20 во время визита исходного уровня. Поскольку это может ограничивать величину их потенциального улучшения во время испытания, был проведен апостериорный анализ в подгруппах для субъектов, у которых на исходном уровне (неделя 0) нормализованный показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли составлял ≥ 40 из 100.

Опросник WOMAC

[0103] Оценку WOMAC до и после лечения с помощью опросника WOMAC для самостоятельного заполнения, состоящего из 24 вопросов, версия 3.1 (см. 3), использовали для определения изменения в целевом колене по сравнению с исходным уровнем в неделю 4 (после 4-недельного лечения). Каждый вопрос оценивался по 11-балльной числовой шкале (от 0 до 10), где более высокие числовые значения указывают на большую боль, скованность или трудности при выполнении повседневных действий. Как отмечалось выше, максимально возможный общий показатель WOMAC, указывающий на наихудшие из возможных симптомов ОА, составляет 240 баллов. Как отмечалось выше, для удобства и простоты интерпретации все шкалы (в том числе подшкалы) были нормализованы к шкале от 0 до 100 баллов для анализа данных. Сообщалось, что минимальное клинически значимое различие (MCID) в показателе по подшкале WOMAC для оценки физической функции составляет приблизительно 10 из 100. Таким образом, как отмечалось выше, клинически значимое изменение показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли (5 вопросов), оцениваемое в данном документе, было определено как 5 из 50 баллов (10 из 100 по нормализованной шкале).

[0104] Как отмечалось выше, изменение показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли (вопросы с 1 по 5) использовалось в качестве первичной конечной точки, тогда как вторичные конечные точки включали изменение по сравнению с исходным уровнем в неделю 4 для общего показателя WOMAC, показателей по подшкале WOMAC для оценки физической функции и скованности, показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при нагрузке на ногу и показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли без нагрузки на ногу.

Доменный опросник EuroQol-5

[0105] В качестве еще одной вторичной конечной точки оценивали изменение качества жизни (QoL) по сравнению с исходным уровнем в опроснике EQ-5D в неделю 4 (после четырех недель лечения). Визуально-аналоговая шкала (VAS) самооценки здоровья субъекта оценивалась от 0 до 100, где 0 соответствует "наихудшему здоровью, которое вы можете себе представить", а 100 соответствует "наилучшему здоровью, которое вы можете себе представить". EQ-5D оценивали на исходном уровне (визит 2), в неделю 3 (визит 5) и неделю 4 (визит 6) (после четырех недель лечения).

Шкала ухудшения трудоспособности и повседневной деятельности

[0106] В качестве еще одной вторичной конечной точки изменения трудоспособности и повседневной деятельности по сравнению с исходным уровнем оценивались с помощью опросника WPAI в неделю 4 (после четырех недель лечения). Исходы согласно WPAI выражаются в процентах ухудшения, причем более высокие числовые значения указывают на большее ухудшение и меньшую трудоспособность, т. е. на худшие исходы. WPAI оценивали на исходном уровне (визит 2) и в недели 1 (визит 3), 2 (визит 4) и 4 (визит 6) (через 4 недели после лечения).

Исследуемые препараты и дозирование

[0107] Как отмечалось выше, в исследовании использовали композицию на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, а именно гелевую композицию на основе диклофенака для местного применения формулы I из примера 1, таблицы 2 выше (называемую ниже "диклофенак-гель"). Композиция представляла собой полностью однородный, прозрачный и не окрашивающий водно-спиртовой гель, содержащий 3,06% диклофенака натрия. Плацебо представляло собой визуально идентичную гелевую композицию, содержащую те же компоненты, за исключением диклофенака натрия. Оба были представлены в дозаторах отмеренных доз на 87 граммов, которые выдавали 1,15 грамма геля за одно нажатие. Коммерчески доступный 1% гель Вольтарен® был получен с рынка США в тубах по 100 г.

[0108] Субъекты, распределенные в группы лечения в двойном слепом режиме (оценка лечения один или два раза в день с помощью гелевой композицией на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, по сравнению с плацебо), были проинструктированы наносить гель за два нажатия помпы (2 × 1,15 грамма=2,3 грамма) на поверхность кожи пораженного(пораженных) колена(коленей) приблизительно в одно и то же время каждое утро и вечер. (Время между утренними и вечерними нанесениями должно было составлять приблизительно 10-12 часов, например, от 7 часов утра до 5 часов вечера). В дни визитов гель нельзя было наносить утром перед визитом. Дальнейшие инструкции по применению включали необходимость аккуратно наносить и втирать гель на переднюю, медиальную и латеральную (не заднюю) поверхности пораженного(пораженных) колена(коленей), не накрывать место нанесения одеждой в течение по меньшей мере 10 минут после нанесения и не принимать душ или ванну в течение по меньшей мере 4 часов после нанесения. Таким образом, при каждом лечебном нанесении наносили 70 мг диклофенака натрия на колено, так что субъекты в группе лечения один раз в день наносили 70 мг диклофенака натрия ежедневно (2,3 г x 3,06%=70 мг), тогда как субъекты в группе лечения два раза в день наносили 140 мг диклофенака натрия ежедневно.

[0109] Для субъектов, распределенных для лечения 1% гелем Вольтарен®, следовали утвержденной инструкции по медицинскому применению продукта, так что каждый субъект был проинструктирован наносить 4 грамма геля с помощью карты дозирования, входящей в набор для лечения, четыре раза в день непосредственно на поверхность кожи пораженного(пораженных) колена(коленей). Моменты времени, в которые наносился гель, должны были быть распределены в течение дня и охватывать утро (например, 7 часов утра), полдень (например, 12 часов утра), вечер (например, 5 часов вечера) и время перед сном (например, 10 часов вечера) с отделением каждого нанесения приблизительно 5 часами. В дни визитов гель нельзя было наносить утром перед визитом. Таким образом, субъекты, получавшие лечение с помощью 1% геля Вольтарен®, ежедневно наносили 16 мг диклофенака натрия на пораженное колено.

[0110] В общей сложности было рандомизировано 444 субъекта. Распределение субъектов и основные характеристики на исходном уровне показаны в таблице 4.

Таблица 4. Распределение субъектов и характеристики на исходном уровне

Диклофенак-гель BID
(N=120) Диклофенак-гель QD
(N=120) Плацебо
(N=120) 1% гель Вольтарен®
(N=78) Всего
(N=438) Завершили¹ (n, %) 114 (94,2) 109 (90,1) 108 (89,3) 70 (86,4) 401 (90,3) Досрочно прекратили¹ (n, %) 7 (5,8) 12 (9,9) 13 (10,7) 11 (13,6) 43 (9,7) Средний возраст, лет (SD) 63,3 (10,5) 64,4 (9,3) 63,2 (9,3) 65,5 (8,9) 64,0 (9,6) Женщины, % 68,3 68,3 64,2 65,4 66,7 Раса, % Белые 95,0 98,3 95,0 94,9 95,9 Черные или афроамериканцы 5,0 0,8 3,3 3,8 3,2 Азиаты или жители тихоокеанских островов 0 0,8 1,7 1,3 0,9 Средний BMI (SD) 30,6 (5,0) 31,1 (5,1) 31,2 (5,3) 31,0 (5,4) 31,0 (5,2) Средний показатель по подшкале WOMAC² для оценки выраженности боли при скрининге, целевое колено, SD 56,4 (12,18) 54,8 (10,52) 54,4 (9,60) 54,8 (10,38) 55,2 (10,74) Односторонний ОА коленного сустава, % 68,3 63,3 66,7 74,4 67,6 Двусторонний ОА коленного сустава, % 31,7 36,7 33,3 25,6 32,4 Показатель по шкале Келлгрена-Лоуренса (KL) целевого колена при скрининге, % KL 1 19,2 14,2 20,0 10,3 16,4 KL 2 35,8 29,2 35,8 30,8 33,1 KL 3 45,0 56,7 43,3 59,0 50,2

¹ Числовые значения относятся к группе в соответствии с назначенным лечением (ITT), т. е. 444 субъектам, рандомизированным и получающим лечение. Другие данные в этой таблице относятся к модифицированной группе в соответствии с назначенным лечением (mITT), которая не включает 6 рандомизированных субъектов (1 из группы диклофенак-геля QD, 1 из группы диклофенак-геля BD, 1 из группы плацебо и 3 из группы Вольтарена®), результаты которых не были проанализированы ввиду отсутствия данных о WOMAC после исходного уровня.

²Сообщается по нормализованной шкале от 0 до 100

Первичные конечные точки

[0111] Для всех субъектов из mITT во всех группах средний нормализованный показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли составлял приблизительно 52-53, при этом показатели находились в диапазоне от минимального значения 8 в группе, принимавшей диклофенак-гель BID, до максимального значения 86 в группе, принимавшей диклофенак-гель QD. Наблюдаемое среднее изменение нормализованного показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли от исходного уровня до недели 4 находилось в диапазоне от приблизительно -23 в группе плацебо до -27 в группе диклофенак-геля BID и -28 в группе диклофенак-геля QD, где снижение показателей свидетельствует об уменьшении боли. Результаты показаны на фиг. 4, таблице 5 и таблице 6, в которых обобщено изменение показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли от исходного уровня до недели 4. Эти результаты демонстрируют наиболее значительный эффект лечения для группы лечения с помощью диклофенак-геля QD (один раз в день) по сравнению с плацебо (статистически значимый).

Таблица 5. Изменение показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли относительно исходного уровня

Диклофенак-гель BID
(N=121)
n (%) Диклофенак-гель QD
(N=121)
n (%) Плацебо
(N=121)
n (%) 1% гель Вольтарен®
(N=81)
n (%) Показатель на исходном уровне Среднее (SD) 53,0 (13,7) 52,6 (12,7) 52,1 (12,3) 53,5 (13,8) Медиана 50,0 50,0 52,0 52,0 Изменение в неделю 1 Среднее (SD) -19,1 (17,1) -20,9 (17,0) -15,6 (15,5) -19,7 (17,5) Медиана -17,0 -20,0 -15,0 -18,0 Изменение в неделю 2 Среднее (SD) -21,1 (18,3) -24,7 (17,5) -19,1 (16,7) -20,1 (17,9) Медиана -21,0 -26,0 -18,0 -18,0 Изменение в неделю 3 Среднее (SD) -22,8 (18,5) -24,8 (19,1) -20,9 (18,5) -23,8 (17,0) Медиана -24,0 -26,0 -20,0 -24,0 Изменение в неделю 4 Среднее (SD) -26,9 (19,2) -28,0 (19,6) -22,9 (18,3) -26,7 (17,2) Медиана -26,0 -28,0 -22,0 -24,0

Таблица 6. Сравнение видов лечения по показателям по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли

Сравнение видов лечения Разница между
видами лечения [95% CI] р-значение Диклофенак-гель BID в сравнении с плацебо -3,76 [-8,21, 0,68] 0,0969 Диклофенак-гель QD в сравнении с плацебо -4,61 [-9,09, -0,12] 0,0440 Диклофенак-гель BID в сравнении с
Диклофенак-гель QD 0,84 [-3,60, 5,28] 0,7098 Диклофенак-гель BID в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -0,74 [-5,70, 4,23] 0,7709 Диклофенак-гель QD в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -1,52 [-6,52, 3,49] 0,5525 1% гель Вольтарен® в сравнении с плацебо -3,07 [-8,08, 1,94] 0,2292

[0112] Для субпопуляции субъектов с показателем WOMAC ≥ 40 из 100 при скрининге и на исходном уровне (подгруппа апостериорного анализа) средний нормализованный показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли составлял приблизительно 55-56 на исходном уровне во всех группах лечения. Показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли улучшался во всех группах от исходного уровня до недели 4 при среднем изменении, составляющем от приблизительно -24 до -30. Среднее изменение нормализованного показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли от исходного уровня до недели 4 было статистически значимо более существенным для обеих групп диклофенак-геля (QD и BID) по сравнению с плацебо, как показано на фиг. 5 и в таблице 7.

Таблица 7. Сравнение видов лечения по показателям по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли для подгруппы апостериорного анализа с показателем WOMAC ≥ 40 из 100 при скрининге и на исходном уровне

Сравнение видов лечения Разница между
видами лечения [95% CI] р-значение Диклофенак-гель BID в сравнении с плацебо -5,35 [-10,16, -0,54] 0,0292 Диклофенак-гель QD в сравнении с плацебо -5,84 [-10,71, -0,97] 0,0189 Диклофенак-гель BID в сравнении с
Диклофенак-гель QD 0,49 [-4,30, 5,27] 0,8410 Диклофенак-гель BID в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -0,92 [-6,32, 4,47] 0,7366 Диклофенак-гель QD в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -1,38 [-6,84, 4,08] 0,6193 1% гель Вольтарен® в сравнении с плацебо -4,47 [-9,95, 1,01] 0,1096

[0113] На фиг. 6 и в таблице 8 обобщено изменение показателей по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли по сравнению с исходным уровнем во время и после первой недели лечения для всех субъектов из mITT. Эти результаты демонстрируют статистически значимое различие между группой диклофенак-геля QD (один раз в день) и группой плацебо после первой недели лечения.

Таблица 8. Сравнение видов лечения по показателям по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли

После первой недели лечения

Сравнение видов лечения Разница между
видами лечения [95% CI] р-значение Диклофенак-гель BID в сравнении с плацебо -3,19 [ -7,31, 0,92] 0,1279 Диклофенак-гель QD в сравнении с плацебо -4,70 [ -8,82, -0,58] 0,0255 Диклофенак-гель BID в сравнении с
Диклофенак-гель QD 1,51 [ -2,60, 5,61] 0,4718 Диклофенак-гель BID в сравнении с
1% гелем Вольтарен® 0,37 [ -4,28, 5,03] 0,8751 Диклофенак-гель QD в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -1,13 [ -5,80, 3,54] 0,6340 1% гель Вольтарен® в сравнении с плацебо -3,57 [ -8,24, 1,11] 0,1344

Вторичные конечные точки

[0114] В таблице 9 обобщено изменение общих показателей WOMAC по сравнению с исходным уровнем через 4 недели (после 4-недельного лечения) для всех субъектов из mITT. Во всех группах лечения нормализованный средний общий показатель WOMAC на исходном уровне составлял приблизительно 50-52, а наблюдаемые средние изменения от исходного уровня до недели 4 находились в диапазоне от -22 до -24, что указывает на улучшения. Эти результаты демонстрируют, что изменение относительно исходного уровня в обеих из групп диклофенак-геля QD (один раз в день) и BID (два раза в день) было более существенным, чем изменение относительно исходного уровня в группе плацебо.

Таблица 9. Сравнение видов лечения по общим показателям WOMAC

Сравнение видов лечения Разница между
видами лечения [95% CI] р-значение Диклофенак-гель BID в сравнении с плацебо -3,58 [-7,58; 0,42] 0,0789 Диклофенак-гель QD в сравнении с плацебо -2,75 [-6,78; 1,28] 0,1802 Диклофенак-гель BID в сравнении с
Диклофенак-гель QD -0,83 [-4,83; 3,17] 0,6837 Диклофенак-гель BID в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -0,88 [ -5,34, 3,58] 0,6990 Диклофенак-гель QD в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -0,02 [ -4,51, 4,48] 0,9938 1% гель Вольтарен® в сравнении с плацебо -2,72 [ -7,22, 1,77] 0,2345

[0115] На фиг. 7 и в таблице 10 обобщено изменение показателей по подшкале WOMAC для оценки физической функции по сравнению с исходным уровнем через 4 недели (после 4-недельного лечения). Во всех группах лечения нормализованный средний показатель по подшкале WOMAC для оценки физической функции на исходном уровне составлял приблизительно 49-51, а наблюдаемые средние изменения от исходного уровня до недели 4 находились в диапазоне от -21 до -24, что указывает на улучшения. Эти результаты демонстрируют, что изменение относительно исходного уровня в обеих из групп диклофенак-геля QD (один раз в день) и BID (два раза в день) было более существенным, чем изменение относительно исходного уровня в группе плацебо.

Таблица 10. Сравнение видов лечения по показателям по подшкале WOMAC для оценки физической функции

Сравнение видов лечения Разница между
видами лечения [95% CI] р-значение Диклофенак-гель BID в сравнении с плацебо -3,50 [-7,57; 0,57] 0,0921 Диклофенак-гель QD в сравнении с плацебо -2,36 [-6,46; 1,74] 0,2593 Диклофенак-гель BID в сравнении с
Диклофенак-гель QD -1,14 [-5,21; 2,93] 0,5834 Диклофенак-гель BID в сравнении с
1% гелем Вольтарен -0,93 [ -5,47, 3,61] 0,6867 Диклофенак-гель QD в сравнении с
1% гелем Вольтарен 0,24 [ -4,33, 4,82] 0,9164 1% гель Вольтарен® в сравнении с плацебо -2,58 [ -7,16, 1,99] 0,2676

[0116] В таблице 11 обобщено изменение показателей по подшкале WOMAC для оценки скованности от исходного уровня до недели 4 (после 4-недельного лечения). Во всех группах лечения нормализованный средний показатель по подшкале WOMAC для оценки скованности на исходном уровне составлял приблизительно 50-53, а наблюдаемые средние изменения от исходного уровня до недели 4 находились в диапазоне от -21 до -24. Эти результаты демонстрируют, что изменение относительно исходного уровня в обеих группах диклофенак-геля (QD и BID) было более существенным, чем в группе плацебо.

Таблица 11. Сравнение видов лечения по показателям по подшкале WOMAC для оценки скованности

Сравнение видов лечения Разница между
видами лечения [95% CI] р-значение Диклофенак-гель BID в сравнении с плацебо -2,52 [-7,16; 2,11] 0,2854 Диклофенак-гель QD в сравнении с плацебо -2,70 [-7,38; 1,97] 0,2567 Диклофенак-гель BID в сравнении с диклофенак-гелем QD 0,18 [-4,45; 4,81] 0,9394 Диклофенак-гель BID в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -0,67 [ -5,89, 4,55] 0,8011 Диклофенак-гель QD в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -0,80 [ -6,07, 4,46] 0,7642 1% гель Вольтарен® в сравнении с плацебо -1,87 [ -7,14, 3,39] 0,4848

[0117] В таблице 12 обобщено изменение показателей по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при нагрузке на ногу от исходного уровня до недели 4 (после 4-недельного лечения). Во всех группах лечения нормализованный средний показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при нагрузке на ногу на исходном уровне составлял приблизительно 56-57 (немного выше, чем общий показатель по подшкале для оценки выраженности боли). Наблюдаемые средние изменения от исходного уровня до недели 4 находились в диапазоне от приблизительно -23 в группе плацебо до приблизительно -28 в обеих группах диклофенак-геля. Эти результаты демонстрируют, что изменение относительно исходного уровня в обеих группах диклофенак-геля (QD и BID) было более существенным, чем изменение относительно исходного уровня в группе плацебо, при этом разница для диклофенак-геля QD (один раз в день) была статистически значимой.

Таблица 12. Сравнение видов лечения по показателям по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при нагрузке на ногу

Сравнение видов лечения Разница между
видами лечения [95% CI] р-значение Диклофенак-гель BID в сравнении с плацебо -4,38 [-9,14; 0,38] 0,0710 Диклофенак-гель QD в сравнении с плацебо -5,03 [-9,83; -0,24] 0,0396 Диклофенак-гель BID в сравнении с
Диклофенак-гель QD 0,65 [-4,10; 5,40] 0,7877 Диклофенак-гель BID в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -0,57 [ -5,88, 4,75] 0,8341 Диклофенак-гель QD в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -1,15 [ -6,51, 4,22] 0,6748 1% гель Вольтарен® в сравнении с плацебо -3,86 [ -9,23, 1,51] 0,1583

[0118] В таблице 13 обобщено изменение показателей по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли без нагрузки на ногу от исходного уровня до недели 4 (после 4-недельного лечения). Во всех группах лечения нормализованный средний показатель по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли без нагрузки на ногу на исходном уровне составлял приблизительно 46 (немного ниже, чем общий показатель по подшкале для оценки выраженности боли). Наблюдаемые средние изменения от исходного уровня до недели 4 находились в диапазоне от приблизительно -23 в группе плацебо до -28 в группе диклофенак-геля QD (один раз в день). Эти результаты демонстрируют, что изменение относительно исходного уровня в обеих группах диклофенак-геля (QD и BID) было более существенным, чем изменение относительно исходного уровня в группе плацебо.

Таблица 13. Сравнение видов лечения по показателям по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли без нагрузки на ногу

Сравнение видов лечения Разница между
видами лечения [95% CI] р-значение Диклофенак-гель BID в сравнении с плацебо -2,72 [-7,32; 1,88] 0,2460 Диклофенак-гель QD в сравнении с плацебо -3,96 [-8,60; 0,68] 0,0944 Диклофенак-гель BID в сравнении с
Диклофенак-гель QD 1,24 [-3,35; 5,83] 0,5961 Диклофенак-гель BID в сравнении с 1% гелем Вольтарен® -1,00 [ -6,15, 4,14] 0,7014 Диклофенак-гель QD в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -2,20 [ -7,39, 2,99] 0,4054 1% гель Вольтарен® в сравнении с плацебо -1,74 [ -6,93, 3,44] 0,5094

[0119] В таблице 14 обобщено изменение общего качества жизни согласно ED-5D от исходного уровня до недели 4 (после 4-недельного лечения). Во всех группах лечения средний показатель VAS на исходном уровне составлял от приблизительно 64 до 67 из 100, где более высокие баллы означают лучшее здоровье. Показатель VAS улучшался от исходного уровня до недели 4 при среднем увеличении наблюдаемого показателя на приблизительно 11-12 пунктов во всех группах лечения.

Таблица 14. Сравнение видов лечения по общему качеству жизни согласно ED-5D

Сравнение видов лечения Разница между
видами лечения [95% CI] р-значение Диклофенак-гель BID в сравнении с плацебо 4,70 [0,55, 8,85] 0,0264 Диклофенак-гель QD в сравнении с плацебо 3,43 [-0,74, 7,60] 0,1072 Диклофенак-гель BID в сравнении с
Диклофенак-гель QD 1,27 [-2,86, 5,41] 0,5459 Диклофенак-гель BID в сравнении с
1% гелем Вольтарен® 1,25 [-3,43, 5,93] 0,6014 Диклофенак-гель QD в сравнении с
1% гелем Вольтарен® -0,06 [-4,77, 4,65] 0,9812 1% гель Вольтарен® в сравнении с плацебо 3,44 [-1,27, 8,14] 0,1518

[0120] В таблице 15 обобщен % ухудшения повседневной деятельности согласно WPAI от исходного уровня до недели 4 (после 4-недельного лечения). На исходном уровне во всех группах наблюдалось среднее ухудшение их обычной деятельности почти на 50% ввиду проблем со здоровьем. В неделю 4 средний % ухудшения повседневной деятельности заметно снижался на приблизительно 14-20% во всех группах лечения. Эти результаты демонстрируют статистически значимое различие между группой диклофенак-геля QD (один раз в день) и плацебо.

Таблица 15. Сравнение видов лечения по % ухудшения повседневной деятельности согласно WPAI

Сравнение видов лечения Разница между
видами лечения [95% CI] р-значение Диклофенак-гель BID в сравнении с плацебо -4,72 [-10,00, 0,55] 0,0790 Диклофенак-гель QD в сравнении с плацебо -7,39 [-12,69, -2,08] 0,0064 Диклофенак-гель BID в сравнении с диклофенак-гелем QD 2,66 [ -2,59, 7,92] 0,3202 Диклофенак-гель BID в сравнении с 1% гелем Вольтарен® -3,23 [ -9,03, 2,57] 0,2750 Диклофенак-гель QD в сравнении с 1% гелем Вольтарен® -5,89 [-11,72, -0,05] 0,0479 1% гель Вольтарен® в сравнении с плацебо -1,51 [-7,35, 4,33] 0,6120

[0121] В таблице 16 обобщен % общего ухудшения работоспособности согласно WPAI от исходного уровня до недели 4 (после 4-недельного лечения). На исходном уровне все группы характеризовались некоторой степенью общего ухудшения работоспособности ввиду проблем со здоровьем. В неделю 4% общего ухудшения работоспособности снижался во всех группах. Эти результаты демонстрируют статистически значимое различие между группой диклофенак-геля QD (один раз в день) и плацебо.

Таблица 16. Сравнение видов лечения по % общего ухудшения работоспособности согласно WPAI

Сравнение видов лечения Разница между
видами лечения [95% CI] р-значение Диклофенак-гель BID в сравнении с плацебо -5,20 [-15,17, 4,77] 0,3054 Диклофенак-гель QD в сравнении с плацебо -10,44 [-20,84, -0,04] 0,0492 Диклофенак-гель BID в сравнении с диклофенак-гелем QD 5,24 [-4,20, 14,68] 0,2752 Диклофенак-гель BID в сравнении с 1% гелем Вольтарен® -4,75 [-15,68, 6,19] 0,3933 Диклофенак-гель QD в сравнении с 1% гелем Вольтарен® -9,88 [-21,17, 1,41] 0,0860 1% гель Вольтарен® в сравнении с плацебо -0,48 [-12,18, 11,21] 0,9352

Воздействие диклофенака

[0122] В таблице 17 обобщены данные о концентрации диклофенака в плазме крови в неделю 2 и неделю 4. Средняя геометрическая концентрация диклофенака была наиболее низкой в группе диклофенак-геля QD (один раз в день), промежуточной в группе 1% геля Вольтарен и наиболее высокой в группе диклофенак-геля BID (два раза в день). В трех группах активного лечения средние геометрические концентрации диклофенака в плазме крови были немного ниже в неделю 4, чем в неделю 2. Как в неделю 2, так и в неделю 4 концентрация диклофенака была статистически значимо выше в группе диклофенак-геля BID по сравнению с группой диклофенак-геля QD. В неделю 2, но не в неделю 4 концентрация в плазме крови в группе диклофенак-геля QD была ниже, чем в группе 1% геля Вольтарен. Эти результаты демонстрируют, что лечение с помощью композиции на основе диклофенака один раз в день, как описано в данном документе, приводит к меньшему системному воздействию диклофенака, чем другие режимы лечения.

Таблица 17. Концентрация диклофенака в плазме крови

Концентрация диклофенака в плазме крови (нг/мл) Диклофенак-гель BID
(n=120) Диклофенак-гель QD
(n=121) Плацебо
(n=120) 1% гель Вольтарен®
(n=78) Неделя 2 n 112 114 111 73 Среднее (SD) 13,8 (12,7) 7,8 (6,2)* 0,7 (2,8) 10,6 (7,4) Медиана 10,8 6,0 0,1 10,2 Среднее геометрическое (CV (%)) 9,2 (154,2) 5,5 (115,2) * 0,1 (144,1) 7,8 (122,8) n 110 110 104 72 Неделя 4 Среднее (SD) 13,4 (10,6) 7,5 (5,8)** 2,2 (18,0) 10,8 (8,8) Медиана 11,9 6,5 0,1 9,0 Среднее геометрическое (CV (%)) 8,8 (171,7) 5,3 (120,0)** 0,1 (177,1) 6,8 (184,3)

CV - коэффициент вариации

Для справки, Cmax препарата Вольтарен® в таблетках при 3×50 мг в день=2270 нг/мл.

* Статистическая значимость в сравнении с диклофенак-гелем BID (p < 0,001) и по сравнению с 1% гелем Вольтарен® (p < 0,05);

** Статистическая значимость в сравнении с диклофенак-гелем BID (p < 0,001)

[0123] Оценка других параметров безопасности и переносимости была благоприятной, поскольку частота нежелательных явлений, приводящих к досрочному прекращению лечения, была одинаково низкой (в диапазоне от 2,8% до 6,6%) при всех видах лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникающими после начала лечения, были сухость в месте нанесения с частотой 10,7% для диклофенак-геля QD, 14,9% для диклофенак-геля BID, 13,2% для носителя и 6,2% для 1% геля Вольтарен®, а также эритема в месте нанесения с частотой 12,4% для диклофенак-геля QD, 9,1% для диклофенак-геля BID, 33,1% для носителя и 4,9% для 1% геля Вольтарен®, что позволяет предположить легкий раздражающий эффект носителя, который может быть снижен с помощью диклофенака. Во время испытания не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях.

Выводы

[0124] Результаты демонстрируют, что лечение с помощью композиции на основе диклофенака для местного применения один раз в день, как описано в данном документе, было лучше, чем в случае с плацебо, по каждой конечной точке, обсуждающейся выше. Более того, лечение с помощью композиции на основе диклофенака для местного применения один раз в день, как описано в данном документе, было статистически значимо лучшим в лечении боли, чем в случае с плацебо, что оценивалось по следующему: изменению показателей по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли от исходного уровня до недели 4 (фиг. 4, таблица 5); изменению показателей по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли от исходного уровня до недели 4 для субпопуляции с показателем по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли ≥ 40 при скрининге и на исходном уровне (подгруппа апостериорного анализа) (фиг. 5, таблица 7); изменению показателей по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли по сравнению с исходным уровнем во время и после первой недели лечения (фиг. 6 и таблица 8 соответственно); изменению показателей по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при нагрузке на ногу от исходного уровня до недели 4 (таблица 12); % ухудшения повседневной деятельности согласно WPAI от исходного уровня до недели 4 (таблица 15) и % общего ухудшения работоспособности согласно WPAI от исходного уровня до недели 4 (таблица 16).

[0125] Результаты также не демонстрировали статистически значимой разницы между лечением один раз в день в сравнении с лечением два раза в день с помощью одной и той же композиции на основе диклофенака для местного применения, как описано в данном документе, что указывает на то, что лечение с помощью композиции на основе диклофенака для местного применения один раз в день, как описано в данном документе, по меньшей мере так же эффективно, как и лечение с помощью той же композиции на основе диклофенака для местного применения два раза в день.

[0126] Рассматриваемые в совокупности, эти результаты демонстрируют, что лечение с помощью композиции на основе диклофенака для местного применения один раз в день, как описано в данном документе, обеспечивает эффективное лечение боли в колене при остеоартрите при меньшем системном воздействии диклофенака, чем в других режимах лечения, с хорошей переносимостью и профилем безопасности. Результаты демонстрируют, что способы лечения один раз в день, описанные в данном документе, являются безопасными и эффективными, и неожиданно указывают на то, что они по меньшей мере так же эффективны, как лечение с помощью той же композиции на основе диклофенака для местного применения два раза в день (например, при оценке по показателю по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли), даже если лечение один раз в день включает введение половины суточной дозы диклофенака по сравнению с лечением два раза в день и приводит к намного более низкому системному воздействию диклофенака, как проиллюстрировано в таблице 17.

Пример 3

[0127] Композицию на основе диклофенака для местного применения, раскрытую в формуле I из примера 1, таблицы 2 выше, применяют для лечения субъектов с остеоартритом коленного сустава в одном или обоих коленях согласно протоколу, который обеспечивает однократную суточную дозу 90-110 мг диклофенака на колено в расчете на диклофенак натрия. В частности, гелевую композицию на основе диклофенака для местного применения формулы I из примера 1, таблицы 2 дозируют один раз в день тремя нажатиями помпы из дозатора отмеренных доз, используемого в примере 2 (который выдает 1,15 г композиции за одно нажатие), для нанесения однократной суточной дозы диклофенака натрия, составляющей около 105 мг (3,45 г x 3,06%=105,6 мг). Дальнейшие инструкции по применению могут включать необходимость аккуратно наносить и втирать гель на переднюю, медиальную и латеральную (не заднюю) поверхности пораженного(пораженных) колена(коленей), не накрывать место нанесения одеждой в течение по меньшей мере 10 минут после нанесения и не принимать душ или ванну в течение по меньшей мере 4 часов после нанесения. Этот протокол нанесения один раз в день будет эффективен для лечения ОА, оцениваемого по одной или нескольким или всем конечным точкам, обсуждающимся выше.

Предлагаются фармацевтические композиции, содержащие диклофенак, и терапевтические способы их применения, эффективные при введении один раз в день. 33 з.п. ф-лы, 17 табл., 7 ил., 3 пр.

1. Способ лечения признаков и симптомов остеоартрита сустава, поддающегося местному лечению, включающий местное нанесение один раз в день на пораженную область у нуждающегося в этом субъекта терапевтически эффективного количества композиции на основе диклофенака для местного применения, где композиция находится в форме геля и содержит:

(i) диклофенак в количестве от 2,7% вес./вес. до 3,3% вес./вес.;

(ii) С2-С4-алканол в количестве от 40,5% вес./вес. до 49,5% вес./вес.;

(iii) многоатомный спирт в количестве от 18% вес./вес. до 22% вес./вес.;

(iv) простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от 4,5% вес./вес. до 5,5 вес./вес.;

(v) жирный спирт в количестве от 2,7 до 3,3% вес./вес.; и

(vi) гелеобразующее средство в количестве, обеспечивающем вязкость композиции от 8000 сП (мПа⋅с) до 14000 сП (мПа⋅с),

все из которых представлены в пересчете на общий вес композиции на основе диклофенака для местного применения,

где С2-С4-алканолом является этанол, многоатомным спиртом является пропиленгликоль, простым моноалкиловым эфиром диэтиленгликоля является простой монометиловый эфир диэтиленгликоля и жирным спиртом является миристиловый спирт,

при этом нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую от 30 мг до 100 мг, в пересчете на диклофенак натрия.

2. Способ по п. 1, где способ является эффективным для облегчения боли при остеоартрите.

3. Способ по любому из предыдущих пунктов, где способ является эффективным для облегчения боли при остеоартрите, как определено посредством оценки с использованием индекса выраженности остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC) до и после лечения.

4. Способ по п. 3, где способ является эффективным для облегчения боли при остеоартрите, как определено по одному или нескольким из:

снижения у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли после лечения по сравнению с его величиной до лечения;

снижения у субъекта одного или нескольких из показателя по подшкале WOMAC для оценки физической функции и показателя по подшкале WOMAC для оценки скованности после лечения по сравнению с их величинами до лечения;

снижения у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при весовой нагрузке на сустав после лечения по сравнению с его величиной до лечения;

снижения у субъекта показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли при отсутствии весовой нагрузки на сустав после лечения по сравнению с его величиной до лечения и

снижения у субъекта общего показателя WOMAC после лечения по сравнению с его величиной до лечения.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где до лечения субъект характеризуется показателем по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли, составляющим 40 или больше, при нормализации по шкале от 0 до 100.

6. Способ по любому из предыдущих пунктов, где до лечения субъект характеризуется показателем по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли, составляющим от 40 или больше до 90 или меньше, при нормализации по шкале от 0 до 100.

7. Способ по любому из предыдущих пунктов, где способ является, по меньшей мере, в такой же степени эффективным для облегчения боли при остеоартрите при сравнении с введением два раза в день того же количества композиции на основе диклофенака для местного применения, как определено посредством оценки с использованием показателя по подшкале WOMAC для оценки выраженности боли до и после лечения.

8. Способ по любому из пп. 3-7, где оценку с использованием WOMAC после лечения проводят после лечения, осуществляемого один раз в день в течение периода времени, выбранного из 1-4 недель, 4-8 недель, 8-12 недель или дольше.

9. Способ по любому из предыдущих пунктов, где композиция на основе диклофенака для местного применения дополнительно содержит по меньшей мере одно из антиоксиданта, растворителя и любых их комбинаций.

10. Способ по любому из предыдущих пунктов, где композиция на основе диклофенака для местного применения содержит:

диклофенак в количестве, составляющем 3% вес./вес.;

С2-С4-алканол в количестве, составляющем 40,5-49,5% вес./вес.;

многоатомный спирт в количестве, составляющем 18-22% вес./вес.;

простой моноалкиловый эфир диэтиленгликоля в количестве, составляющем 4,5-5,5% вес./вес.;

жирный спирт в количестве 2,7-3,3% вес./вес.;

гелеобразующее средство в количестве, составляющем 1,5% вес./вес., и

антиоксидант в количестве, составляющем 0,025-2,0% вес./вес.,

все из которых представлены в пересчете на общий вес композиции на основе диклофенака для местного применения.

11. Способ по любому из предыдущих пунктов, где композиция на основе диклофенака для местного применения содержит диклофенак натрия.

12. Способ по любому из предыдущих пунктов, где гелеобразующее средство представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

13. Способ по любому из предыдущих пунктов, где композиция на основе диклофенака для местного применения содержит:

диклофенак натрия в количестве, составляющем 3,0% вес./вес.;

этанол в количестве 40,5-49,5% вес./вес.;

пропиленгликоль в количестве 18-22% вес./вес.;

простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 4,5-5,5% вес./вес.;

миристиловый спирт в количестве 2,7-3,3% вес./вес., и

гидроксипропилцеллюлоза в количестве 1,5% вес./вес.,

все из которых представлены в пересчете на общий вес композиции на основе диклофенака для местного применения.

14. Способ по любому из пп. 1-12, где композиция на основе диклофенака для местного применения содержит:

диклофенак натрия в количестве 2,7-3,3% вес./вес.;

этанол в количестве 40,5-49,5% вес./вес.;

пропиленгликоль в количестве 18-22% вес./вес.;

простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 4,5-5,5% вес./вес.;

миристиловый спирт в количестве 2,7-3,3% вес./вес.;

гидроксипропилцеллюлозу в количестве 1,5% вес./вес. и

воду.

15. Способ по любому из пп. 1-12 и 14, где композиция на основе диклофенака для местного применения содержит:

диклофенак натрия в количестве, составляющем 3,06% вес./вес.;

этанол в количестве, составляющем 46,0% вес./вес.;

пропиленгликоль в количестве, составляющем 20% вес./вес.;

простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве 5,0% вес./вес.;

миристиловый спирт в количестве, составляющем 3,0% вес./вес.;

гидроксипропилцеллюлозу в количестве, составляющем 1,5% вес./вес.; и

воду.

16. Способ по любому из предыдущих пунктов, где терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день, на сустав составляет от 0,75 до 2,50 грамма.

17. Способ по любому из предыдущих пунктов, где сустав выбран из коленного сустава, локтевого сустава или сустава стопы, лодыжки, кисти руки, запястья, бедра, плеча или позвоночника.

18. Способ по любому из предыдущих пунктов, где сустав представляет собой коленный сустав, и нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на коленный сустав, составляющую от 60 мг до 100 мг, в пересчете на диклофенак натрия.

19. Способ по п. 18, где нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака, составляющую 70 мг на коленный сустав, в пересчете на диклофенак натрия.

20. Способ по п. 18 или 19, где терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день, на коленный сустав составляет от 1,5 до 2,5 грамма.

21. Способ по любому из пп. 1-17, где нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую от 30 мг до 110 мг, в пересчете на диклофенак натрия.

22. Способ по любому из пп. 1-17 или 21, где терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день, на сустав составляет от 0,75 до 3,5 грамма.

23. Способ по любому из пп. 1-17, где нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую 90-110 мг, в пересчете на диклофенак натрия, при этом необязательно сустав представляет собой коленный сустав.

24. Способ по п. 23, где терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день, на сустав составляет 3,5 грамма, при этом необязательно сустав представляет собой коленный сустав.

25. Способ по п. 17, где сустав выбран из тазобедренного сустава, плечевого сустава или сустава позвоночника, и нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую от 60 мг до 100 мг, в пересчете на диклофенак натрия.

26. Способ по п. 25, где нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака, составляющую 70 мг на сустав, в пересчете на диклофенак натрия.

27. Способ по п. 25, где нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую 90-110 мг, в пересчете на диклофенак натрия.

28. Способ по п. 27, где терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день, на сустав составляет 3,5 грамма.

29. Способ по любому из пп. 1-17, где сустав представляет собой локтевой сустав или сустав стопы, лодыжки, кисти руки или запястья, и нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака на сустав, составляющую от 30 мг до 70 мг, в пересчете на диклофенак натрия.

30. Способ по п. 29, где нанесение один раз в день обеспечивает суточную дозу диклофенака, составляющую 35 мг на сустав, в пересчете на диклофенак натрия.

31. Способ по п. 29 или 30, где терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения, наносимое один раз в день, на сустав составляет от 0,75 до 1,50 грамма.

32. Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию на основе диклофенака для местного применения наносят из дозирующего устройства.

33. Способ по п. 32, где дозирующее устройство содержит дозирующий насос.

34. Способ по п. 33, где терапевтически эффективное количество композиции на основе диклофенака для местного применения обеспечивают с помощью одной, или двух, или трех, или более процедур приведения в действие дозирующего насоса.