СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ КОРРЕКЦИИ БИОЦЕНОЗА ВЛАГАЛИЩА ПРИ ЦЕРВИКОВАГИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЯХ У ЖЕНЩИН В I ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/19 A61K31/715 A61K35/747 A61P15/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, может быть использовано при лечении цервиковагинальных инфекций у женщин начиная с ранних сроков беременности.

В основу изобретения положена задача, заключающаяся в эффективном лечении цервиковагинальных инфекций и профилактике рецидивов генитальной инфекции во время беременности, а, следовательно, и ассоциированных осложнений. Указанная задача достигается тем, что в способе используется дифференцированный подход к выбору препарата для второго этапа лечения, а именно восстановления нормального биоценоза влагалища, на основании микроскопической картины состояния резидентной микрофлоры влагалища после применения антимикробных препаратов. Актуальность проблемы цервиковагинальных инфекций во время беременности обусловлена большой их частотой и негативным влиянием на течение гестационного периода [1, 2]. Подтверждена причинно-следственная связь между инфекционным процессом в слизистых оболочках влагалища и шейки матки и такими осложнениями, как невынашивание беременности, плацентарная недостаточность, внутриутробными инфекциями плода, что предопределяет необходимость лечебных мероприятий для профилактики данных осложнений [3-5]. Несмотря на повышенный интерес к данной проблеме и разработку новых препаратов и схем лечения, отмечается высокая частота их рецидивов. Во время беременности частота рецидивов бактериального вагиноза составляет от 3,6 до 30%, неспецифических или аэробных вагинитов 16,7-35,9%, кандидозных вагинитов 22,5-45,9% [6, 7]. Среди причин рецидивов можно рассматривать отсутствие или неадекватную коррекцию биоценоза влагалища.

В клинической практике для восстановления нормоценоза влагалища используют разные группы препаратов, чаще всего пробиотические препараты для дотации лактобактерий и препараты, закисляющие влагалищную среду. Представленные в литературе исследования показали эффективность данных средств. Однако остается нерешенной проблема выбора препарата в конкретных клинических ситуациях.

Известен способ коррекции биоценоза влагалища с применением пробиотитческого препарата, содержащего в составе L. gasseri, 57С, L. fermentum 57А, L. plantarum 57 В. Пробиотические препараты, содержащие штаммы лактобактерий оказывают стимулирующее влияние на колонизационную резистентность слизистых влагалища микробиоценоза [9, 10]. Недостатком данного способа является высокая частота рецидивов (45,2%) [11]. Недостаточная эффективность вероятно связана с низкой адгезивностью датируемых штаммов и антагонистической активностью с собственной микробиотой организма [12].

Известен способ нормализации биоценоза влагалища с использованием препарата «Вагинорм-С» (основной компонент - аскорбиновая кислота, в качестве вспомогательных веществ полиметилсилоксан, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, в таблетированной форме). За счет снижения рН вагинальной среды ингибирует рост анаэробных бактерий и восстановлению лактобактерий [6, 7]. Среди недостатков отмечены побочные действия в виде жжения, зуда, усиления слизистых выделений, препятствующие завершению курса лечения, и высокая частота рецидивов.

Известен способ восстановления биоценоза с применением препарата молочной кислоты и гликогена. Механизм действия обусловлен снижением рН влагалищного содержимого, при этом индуцированная кислая среда подавляет рост анаэробных бактерий и стимулирует восстановление собственного пула лактобактерий [13, 14]. Однако если количество лактобацилл менее 10³ КОЕ/мл восстановление собственной лактофлоры будет затруднительным, что является недостатком данного способа [15].

Прототипом для настоящего изобретения явилась двухэтапная терапия цервиковагинальных инфекций, согласно которой на первом этапе используются антимикробная терапия, а на втором этапе проводится коррекция биоценоза влагалища [8]. Однако, в данной методике отсутствуют четкие критерии выбора оптимального препарата для восстановления микрофлоры влагалища на втором этапе лечения из широкого спектра существующих на рынке.

Применение антимикробных препаратов оказывает влияние не только на условно-патогенную флору, но и на состояние лактофлоры, что может обусловливать неадекватное восстановление биоценоза влагалища и приводить к рецидиву инфекционного процесса. В предлагаемом способе впервые используется оценка состояния резидентной микрофлоры после применения антимикробных препаратов в качестве критерия выбора препаратов для коррекции биоценоза влагалища на втором этапе терапии цервиковагинальных инфекций.

Способ коррекции биоценоза влагалища при цервиковагинальных инфекциях у женщин в I триместре беременности осуществляется следующим образом: при выявлении цервиковагинальной инфекции (цервипит или цервиковагинит) необходимо в качестве первого этапа лечения использовать антисептик широкого спектра действия, разрешенный по инструкции к применению в I триместре беременности, деквалиния хлорид по 1 вагинальной таблетке в сутки в течение 6 дней.

После антимикробной терапии проводится микроскопическое исследование с окраской по Граму для оценки эффективности лечения и состояния микрофлоры.

Для окраски по Граму на предметное стекло капают воду и бактериальной петлей добавляют туда культуру микроорганизмов. Затем, после полного высыхания воды, мазок фиксируют, пронося предметное стекло несколько раз над пламенем горелки. На фиксированный мазок накладывают небольшие кусочки фильтровальной бумаги и наливают основной краситель - генцианвиолет или метиленовый синий. Спустя 3-5 минут снимают окрашенную фильтровальную бумагу и заливают мазок раствором Люголя на 1 минуту. Сливают раствор Люголя и обрабатывают мазок чистым этиловым спиртом: капают несколько капель на препарат, спустя 20 секунд сливают. Процедуру повторяют 2-3 раза. Промывают стекло с исследуемым препаратом дистиллированной водой. Производят дополнительное окрашивание - докрашивают препарат фуксином. Спустя 1-2 минуты краситель смывают.

Лечение признается эффективным при отсутствии лейкоцитарной реакции, отсутствии вегетирующих форм дрожжевых грибов рода Candida, кокковой и грамотрицательной палочковой флоры. Если данные критерии не соблюдены решается вопрос о повторном курсе санации, применении антимикотиков.

С целью выбора препарата для восстановления биоценоза влагалища необходимо оценить состояние резидентной флоры. После применения антисептика возможно три варианта ее состояния.

1 вариант - неизмененное состояние резидентной флоры влагалища. При микроскопии определяются мономорфные Грам «+» палочки (4-5 мкм) в умеренном количестве от 10 до 40 в поле зрения.

2 вариант - измененная лактофлора с уменьшением ее количества: в мазках определяются полиморфные Грам «+» палочки (2-15 мкм) в количестве менее 10 в поле зрения отсутствие лактофлоры.

3 - измененная лактофлора с сохранением ее количества: полиморфные грамположительные палочки (2-15 мкм) в количестве 10-40 в поле зрения.

Микроскопическая картина с уменьшением количества лактобацилл после антимикробной терапии является показаниями для дотации лактофлоры, что достигается применением пробиотиков. В частности, можно использовать лиофилизированную культуру лактобактерий L. casei rhamnosus Doderleini интравагинально, по 1 капсуле 2 раза в сутки, в течение 7 дней [16, 17].

Умеренное количество Грам «+» мономорфных или полиморфных палочек позволяет использовать пребиотики с содержанием молочной кислоты и гликогена, что, создавая благоприятные условия влагалищной среды, будет стимулировать рост собственного пула лактобактерий (по 1 тюбику интравагинально 1 раз в сутки - 7 дней.) [13, 14].

Терапия цервиковагинальных инфекций, проведенная с использованием способа коррекции биоценоза влагалища на основании состояния резидентной микрофлоры после применения антимикробных препаратов позволяет снизить количество рецидивов генитальной инфекции до 12,5%, тем самым уменьшить частоту гестационных осложнений, обусловленных инфекционным процессом и улучшить перинатальные исходы.

Клинический пример 1. Пациентка П., 30 лет, повторнобеременная, повторнородящая, обратилась в женскую консультацию для постановки на учет по поводу беременности на сроке 11 недель. Активных жалоб не предъявляла. При осмотре в зеркалах слизистые оболочки влагалища и шейки матки гиперемированы. Выделения из цервикального канала слизисто-гнойные, густые, обильные. рН метрия вагинального отделяемого - 5,0. Данные лабораторных методов исследования:

Микроскопическое исследования отделяемого влагалища/шейки матки:

Эпительные клетки - 9/8 в поле зрения, лейкоциты - 20/25 в поле зрения, слизь +. Микрофлора - мелкие палочки, бластоспоры грибов рода Candida.

Гонококки, трихомонады - не обнаружено. Ключевые клетки отсутствуют.

Культуральное исследование отделяемого из цервикального канала: Lactobacillus spp. 10⁶ КОЕ/мл, U. urealyticum 10² КОЕ/мл.

Методом полимеразной-цепной реакции С. trachomatis, М. genitalium не выявлены.

На основании клинических и лабораторных данных выставлен диагноз: Беременность 11 недель. Цервиковагинит неспецифической этиологии.

Назначена терапия антисептиком деквалиния хлорид по 1 вагинальной таблетке в сутки в течение 6 дней. По завершении антимикробной терапии проведено микроскопическое исследование отделяемого влагалища (окраска по Граму, ×2000). Эпителиальные клетки - 8 в поле зрения, лейкоциты - 4 в поле зрения, слизь - не обнаружена. Лактофлора представлена Грам «+» крупными палочками в умеренном количестве. Другие морфотипы отсутствуют.

Данная микроскопическая картина вагинального отделяемого соответствует 1 варианту (неизмененное состояние резидентной флоры влагалища) микроскопической картины вагинального отделяемого после антимикробной терапии. Для восстановления биоценоза влагалища был назначен препарат с содержанием молочной кислоты и гликогена по 1 тюбику интравагинально 1 раз в сутки - 7 дней.

При наблюдении во время беременности рецидивов цервицита не наблюдалось, дисбиотические состояния не развивались. Течение беременности осложнилось анемией легкой степени с 34 недель беременности. Беременность закончилась своевременными быстрыми родами крупным плодом. Родился доношенный мальчик массой 4140, ростом 58 см с оценкой по шкале Апгар 7/7 баллов.

Клинический пример 2. Пациентка С, 29 лет, первобеременная, обратилась в женскую консультацию для постановки на учет по поводу беременности на сроке 10 недель. Активных жалоб не предъявляла. При осмотре в зеркалах слизистая влагалища бледно-розовая, слизистая шейки матки гиперемирована, отечная. Выделения из цервикального канала слизисто-гнойные, густые, обильные. рН метрия вагинального отделяемого - 4,5. Микроскопическое исследования отделяемого влагалища/шейки матки: Эпителиальные клетки - 8/6 в поле зрения, лейкоциты - 12/35 в поле зрения, слизь - не обнаружено. Микрофлора - палочки. Гонококки, трихомонады - не обнаружено. Ключевые клетки отсутствуют.

Культуральное исследование отделяемого из цервикального канала: Lactobacillus spp. 10⁶ КОЕ/мл. Методом полимеразной цепной реакции С. trachomatis, М. genitalium не выявлены.

На основании клинических и лабораторных данных выставлен диагноз: Беременность 10 недель. Цервицит неспецифической этиологии.

Назначена терапия антисептиком деквалиния хлорид по 1 вагинальной таблетке в сутки в течение 6 дней.

По завершении антимикробной терапии проведено микроскопическое исследование отделяемого влагалища (окраска по Граму, ×2000). Эпителиальные клетки - 4 в поле зрения, лейкоциты - 5 в поле зрения, слизь - не обнаружено. Лактофлора представлена единичными Грам «+» крупными палочками. Другие морфотипы отсутствуют.

Данная микроскопическая картина вагинального отделяемого соответствует 2 варианту (измененная лактофлора с уменьшением ее количества) микроскопической картины вагинального отделяемого после антимикробной терапии. Для восстановления биоценоза влагалища был назначен пробиотический препарат лиофилизированной культуры лактобактерий L. casei rhamnosus Doderleini по 1 капсуле 2 раза в сутки в течение 7 дней.

При наблюдении во время беременности рецидивов цервицита не наблюдалось, дисбиотические состояния влагалища не развивались. Течение беременности осложнилось острой респираторной вирусной инфекцией на сроке 22 недели беременности и анемией легкой степени с 24 недель беременности. Беременность закончилась своевременными оперативными родами, родился доношенный мальчик массой 3660, ростом 51 см с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов.

Клинический пример 3. Пациентка К., 34 лет, повторнобеременная, повторнородящая обратилась в женскую консультацию для постановки на учет по поводу беременности на сроке 12 недель. Активных жалоб не предъявляла. При осмотре в зеркалах слизистая влагалища бледно-розовая, слизистая шейки матки гиперемирована, отечная. Выделения из цервикального канала слизисто-гнойные, обильные. рН метрия вагинального отделяемого - 4,5.

Микроскопическое исследования отделяемого влагалища/шейки матки: Эпителиальные клетки - 6/8 в поле зрения, лейкоциты - 10/25 в поле зрения, слизь - не обнаружено. Микрофлора - палочки. Гонококки, трихомонады - не обнаружено. Ключевые клетки отсутствуют.

Культуральное исследование отделяемого из цервикального канала: Lactobacillus spp. 10⁵ КОЕ/мл. Методом полимеразной цепной реакции С. trachomatis, М. genitalium не выявлены.

На основании клинических и лабораторных данных выставлен диагноз: Беременность 12 недель. Цервицит неспецифической этиологии.

Назначена терапия антисептиком деквалиния хлорид по 1 вагинальной таблетке в сутки в течение 6 дней.

По завершении антимикробной терапии проведено микроскопическое исследование отделяемого влагалища (окраска по Граму, ×2000). Эпителиальные клетки - 8 в поле зрения, лейкоциты - 8 в поле зрения, слизь - не обнаружено. Лактофлора представлена Грам «+» крупными палочками и Грам «+» мелкими палочками в умеренном количестве. Единичные Грам «-» палочки.

Данная микроскопическая картина вагинального отделяемого соответствует 3 варианту (измененная лактофлора (полиморфная от 2 до 15 мкм с сохранением ее количества) микроскопической картины вагинального отделяемого после антимикробной терапии. Для восстановления биоценоза влагалища был назначен препарат с содержанием молочной кислоты и гликогена по 1 тюбику интравагинально 1 раз в сутки - 7 дней.

При наблюдении во время беременности рецидивов цервицита не наблюдалось, дисбиотические состояния влагалища не развивались. Течение беременности осложнилось анемией легкой степени с 20 недель беременности. Беременность закончилась своевременными оперативными родами, родилась доношенная девочка массой 3490, ростом 54 см с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов.

Таким образом, изобретение относится к медицине и может быть использовано в акушерстве при лечении цервиковагинальных инфекций у женщин, в том числе в I триместре беременности. Данный способ отличается тем, что выбор препарата для восстановления биоценоза влагалища проводится дифференцированно, на основании микроскопической картины состояния лактофлоры после проведения антимикробной терапии.

Список литературы

1. Воронова, Ю.В. Коррекция биоценоза влагалища при проведении предгравидарной подготовки, автореф. дис.… канд. мед. Наук. Томск. 2016. 22 с.

2. Мелкумян, А.Р. Видовой состав лактобактерий при различном состоянии микробиоты влагалища у беременных / А.Р. Мелкумян, Т.В. Припутневич, А.С. Анкирская [и др.] // Клиническая микробиология, антимикробная химиотерапия - 2013, - Т. 15, №1. - С.72-79.

3. Сидельникова В.М. Инфекция как фактор риска невынашивания беременности // Гинекология. 2008. №5. С.28-30.

4. Бондаренко, К.Р., Мавзютов А.Р., Озолиня Л.А. Ведущая роль инфекции в формировании плацентарной недостаточности / К.Р. Бондаренко, А.Р. Мавзютов, Л.А. Озолиня // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013. N 4. С.3-9.

5. Тютюнник, В.Л. Роль оппортунистических вагинальных инфекций и факторов врожденного иммунитета у беременных в реализации внутриутробной инфекции /В.Л. Тютюнник, Н.Е. Кан, Т.Э. Карапетян [и др.] // Проблемы репродукции. 2013. №4. С.95-98.

6. Сейталиева А.Е. Оптимизация лечения вагинитов у беременных, автореф. дис.… канд. мед. наук. Казахстан. Алматы. 2009. 28 с.

7. Карапетян, Т.Э. Возможности лечения оппортунистических инфекций влагалища во время беременности / Т.Э. Карапетян, В.В. Муравьева, А.С. Анкирская [и др.] // Гинекология. 2017. №6. С.11-15.

8. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз / Е.Ф. Кира. - М.: Медицинское информационное агентство, 2012. - 472 с.

9. Кира Е.Ф. Роль пробиотиков в лечении инфекций влагалища Российский вестник акушера-гинеколога, №5,2010 С.33-39.

10. Griffin, С.Probiotics in obstetrics and gynecology / С.Griffin, // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynecology. - 2015. - Vol.55, №3. - P.201-9. DOI: 10.1111/ajo/12303.

11. Tomusiak, A. Efficacy and safety of a vaginal medicinal product containing three strains of probiotic bacteria: a multicenter, randomized, double-blind, and placebo-controlled trial / A. Tomusiak, M. Strus, P.B. Heczko [et all.] // Drug Design, Development and Therapy. - 2015. - №9. -P.5345-5354.

12. Бухарин, O.B., Характеристика антагонистической активности пробиотических бактерий при их взаимодействии / О.В. Бухарин, А.В. Семенов, С.В. Черкасов. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2010 - т.12. - No4. - С.347-352.

13. Кира, Е.Ф. Применение молочной кислоты в сочетании с гликогеном для лечения бактериального вагиноза / Е.Ф.Кира, Н.В. Артымук, А.М.Савичева и др. // Гинекология. 2015; 02: 93-96.

14. Радзинский, В.Е. Эволюция технологий коррекции генитального биоценоза / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, Н.В. Буянова, Е.В. Иванова// Доктор.Ру №1(79) -2013. -С.13-18.

15. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2012. - 472 с.

16. Coudeyras, S. Adhesion of Human Probiotic Lactobacillus rhamnosus to Cervical and Vaginal Cells and Interaction with Vaginosis-Associated Pathogens / S. Coudeyras, G. Jugie, M. Vermerie, C. Forestier // Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. - 2008, Article ID 549640, 5 pages doi: 10.1155/2008/549640.

17. Савичева, A.M. Исследование un vitro роста, размножения, антибиотикорезистентности, конкурентных взаимоотношений штамма Lactobacillus casei rhamnosus / A.M. Савичева, E.B. Рыбина // Акушерство и гинекология. - 2014. - №7. - С.79-83.

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, а именно к дифференцированной коррекции биоценоза влагалища при цервиковагинальных инфекциях у женщин в I триместре беременности. Для этого проводят двухэтапную терапию с микроскопическим исследованием отделяемого влагалища для оценки состояния лактофлоры после антимикробной терапии, по результатам которого при визуализации Грам «+» мономорфных или полиморфных палочек в количестве 10-40 в поле зрения используется препарат с содержанием молочной кислоты и гликогена, что, создавая благоприятные условия влагалищной среды, стимулирует рост собственного пула лактобактерий по 1 тюбику интравагинально 1 раз в сутки - 7 дней, а при уменьшении количества лактофлоры - менее 10 Грам «+» мономорфных или полиморфных палочек в поле зрения, применяется пробиотический препарат для ее дотации: лиофилизированная культура лактобактерий L. casei rhamnosus Doderleini по 1 капсуле 2 раза в сутки в течение 7 дней. Изобретение обеспечивает выбор оптимального препарата для восстановления биоценоза влагалища и предотвращение повторных эпизодов цервиковагинальных инфекций у беременных женщин. 3 пр.

Способ дифференцированной коррекции биоценоза влагалища при цервиковагинальных инфекциях у женщин в I триместре беременности, включающий двухэтапную терапию с микроскопическим исследованием отделяемого влагалища для оценки состояния лактофлоры после антимикробной терапии, по результатам которого при визуализации Грам «+» мономорфных или полиморфных палочек в количестве 10-40 в поле зрения используется препарат с содержанием молочной кислоты и гликогена, что, создавая благоприятные условия влагалищной среды, стимулирует рост собственного пула лактобактерий по 1 тюбику интравагинально 1 раз в сутки - 7 дней, а при уменьшении количества лактофлоры - менее 10 Грам «+» мономорфных или полиморфных палочек в поле зрения, применяется пробиотический препарат для ее дотации: лиофилизированная культура лактобактерий L. casei rhamnosus Doderleini по 1 капсуле 2 раза в сутки в течение 7 дней.