Способ лечения рецидивирующего бактериального вагиноза у женщин, инфицированных вирусом простого герпеса Российский патент 2022 года по МПК A61K31/4025 A61K38/20 A61P31/22 

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии и касается лечения рецидивирующего бактериального вагиноза (БВ), ассоциированного с герпетической инфекцией.

В последние годы все большее внимание уделяется бактериальному вагинозу, особенно его рецидивирующим формам. В акушерстве и гинекологии проблема особо актуальна в репродуктивном возрасте, ввиду недостаточной эффективности существующих методов терапии и осложнений, вызванных бактериальным вагинозом. Являясь оптимальной средой для роста и развития патогенных микроорганизмов, бактериальный вагиноз увеличивает частоту заболеваний инфекциями, передаваемых половым путем. В связи с этим актуальным является поиск новых подходов к лечению рецидивирующих форм бактериального вагиноза, ассоциированного с герпетической инфекцией, обеспечивающих одновременное купирование клинических симптомов, восстановление вагинальной микрофлоры, местного иммунитета мочеполовой системы, общий модулирующий эффект и снижение частоты рецидивов. Аналоги изобретения:

В практической деятельности врачи акушер- гинекологи при лечении бактериального вагиноза, в том числе его рецидивирующих форм, опираются на клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. (Российское общество акушеров-гинекологов. Москва 2019 год. 2 изд. 10-23С). Известны также следующие способы лечения БВ: патент №2124890 «Способ лечения бактериального вагиноза и воспалительных процессов гениталий» автор Дворников В.М., патент РФ №2445964 «Способ элиминации бактерий Atopobium vaginae при лечении бактериального вагиноза» автор Перламутров Ю.Н.

Критика аналогов:

Однако представленные способы недостаточно эффективны, так как у них отсутствует воздействие на локальный иммунный статус и длительность терапии составляет минимум 6 месяцев.

Прототип:

Терапия рецидивирующего бактериального вагиноза основана на антибактериальной терапии, направленной на снижение или уничтожение условно- патогенной микрофлоры с последующим восстановлением микрофлоры влагалища назначением пробиотиков. Учитывая это, за прототип изобретения взяты клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. (Российское общество акушеров-гинекологов. Москва 2019 год. 2 изд. 10-23С.)

Описание прототипа.

Принципы 2 этапного лечения:

В качестве 1 этапа лечения назначается антибактериальная терапия- Метронидазол гель 0,75% (5 г) интравагинально 2 раза в неделю в течение 4-6 месяцев; На 2 этапе пациентки получают лактобактерии (интравагинально) 1 раз в сутки 10 дней. Критика прототипа

В одном плацебо- контролируемом рандомизированном исследовании эффективности приема метронидазола интравагинально 1 раз в неделю было показано, что такая схема эффективно снижает вероятность развития повторного эпизода БВ (отсутствие рецидивов у 70% пациенток в исследуемой группе; у 30% - в контрольной группе). Однако после прекращения поддерживающей терапии метронидазолом только у 35% женщин не наблюдалось развития рецидивов в течение последующих 3 месяцев (у 20% в контрольной группе). Кроме того, у пациенток, принимавших метронидазол интравагинально, чаще, чем в контрольной группе, обнаруживали вульвовагинальный канидоз. Рецидивирующее течение БВ может быть также связано с присутствием во влагалище некультивируемых или труднокультивируемых, устойчивых к метронидазолу и/или другим антибактериальным препаратам микроорганизмов, например Atopobium vaginae, которые не были идентифицированы до назначения терапии. При выявлении A. vaginae у больных с бактериальным вагинозом более выраженный клинический эффект наблюдали после назначения клиндамицина вагинально в сравнении с вагинальным применением метронидазола. (Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. Москва, 2019 год, издание 2-е, исправленное и дополненное, 19-20 с). Для коррекции вагинального микробиоценоза применяют пробиотические лактобациллы. Однако известно, что пробиотические лактобациллы, применяемые для коррекции вагинального дисбактериоза, не приживаются во влагалище нового хозяина, быстро элиминируются, и положительный эффект от их использования носит временный характер. Имеются отдельные указания на то, что некоторые молочнокислые бактерии и даже бифидобактерии способны выступать в качестве оппортунистических патогенов или вызывать дисбиотические нарушения (Блинов А.И., Глушанова Н.А., Бахаев В.В., Левченко В.Г. Принципы использования пробиотических лактобацилл в акушерстве и гинекологии. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, 2007, №3 (55)).

Исходя из вышеперечисленного, во- первых, можно сделать вывод, что предлагаемые способы лечения рецидивирующего бактериального вагиноза не только не решают проблему снижения частоты рецидивов, но нередко сами способствуют возникновению осложнений и присоединению новых инфекций.

Во-вторых, при лечении рецидивирующего бактериального вагиноза уделяется недостаточно внимания препаратам, повышающим защитные силы организма, в частности, локального иммунитета, сопровождающегося нарушением баланса про- и противовоспалительных звеньев клеточного иммунитета. В связи с чем редко подключаются общеукрепляющие и иммунобиологические препараты. Это требует серьезного подхода к выбору и назначению иммуномодулирующих препаратов у данной категории пациенток.

Цель

Целью предлагаемого изобретения является снижение частоты рецидивов бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста, инфицированных вирусом простого герпеса, коррекция и нормализация микробной флоры, удлинение ремиссии и минимизация частоты осложнений.

Сущность изобретения

Поставленная цель решается тем, что рецидивирующий бактериальный вагиноз лечится путем назначения двухэтапной терапии, начиная с 7 дня менструального цикла, включающей 1 этап- антибактериальную терапию. В качестве антибактериального препарата использовали Клиндамицин по 2 таблетки (300 мг) 2 раза в день в течение 7 дней после еды;

Вторым этапом назначается иммуномодулирующий препарат «Суперлимф» 10 Ед/сут суппозитории вагинально по 1 на ночь в течение 10 дней. Через 2 месяца повторение курса иммуномодулирующей терапии.

Описание препарата «Суперлимф»

Суперлимф суппозитории - новый отечественный препарат, разработанный на основе естественного комплекса природных противомикробных пептидов и цитокинов -универсальных стимуляторов иммунной системы. Препарат содержит в себе и обладает активностью фактора, угнетающего миграцию макрофагов (МИФ), интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина - 6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФИО), трансформирующего фактора роста (ТФР), секретируемых лейкоцитами периферической крови свиньи.

Пример конкретного выполнения способа

Пример 1. Пациентка М. 35 лет, с жалобами на обильные бели из половых путей, отсутствие беременности в течение 8 месяцев.

Из анамнеза: проводила лечение 4 месяца назад с использованием Метронидазола по 2 таблетки(500 мг) 2 раза в день в течение 7 дней, с последующим приемом вагинальных лактобактерий по 1 капсуле 2 раза в день в течение 7 дней.

При осмотре выявлено отсутствие воспалительных изменений со стороны стенок влагалища, положительный аминный тест, уровень рН вагинального содержимого достигал 6,0, в мазках обнаружены ключевые клетки (вагинальные эпителиоциты, в большом количестве адгезированные гарднереллы и неспорообразующие облигатно-анаэробные бактерии). В мазке отсутствовали лактобактерий и лейкоциты. Для уточнения диагноза у пациентки определили качественный и количественный состав урогенитальной микрофлоры методом ПЦР в режиме реального времени («Фемофлор скрин»), который подтвердил резкое снижение штаммов лактобактерий и наличие вируса простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типа IgM.

На основе клиническо- лабораторного обследования и Фемофлор- скрин выставлен диагноз: Рецидивирующий бактериальный вагиноз. ВПГ 1, 2 типа IgM. Начиная с 7 дня после менструального цикла, пациентка получала Клиндамицин по 2 таблетки (300 мг) 2 раза в день в течение 7 дней после еды, с переходом на иммуномодулирующий препарат- суппозитории «Суперлимф» 10 Ед/сут вагинально по 1 на ночь в течение 10 дней. Через 2 месяца повторен курс иммуномодулирующей терапии.

Через 3 месяца после лечения отмечались выраженные положительные изменения, проявляющиеся в значительном снижении величины рН до 4,0 и интенсивности аминного теста, нормализации состава вагинальной микробиоты, исчезновении ключевых клеток, субъективном и объективном улучшении состояния пациентки, стихании симптомов бактериального вагиноза. Количество лактобактерий повышалось до 10⁸ КОЕ / мл. Гарднереллы и неспорообразующие анаэробные микроорганизмы не обнаруживались. Дополнительно для уточнения иммунного статуса пациентке было проведено исследование уровня про- и противовоспалительных цитокинов в слизи цервикального канала до и после лечения. После проведенного лечения содержание цитокинов снижалось: интерлейкина 1β (ИЛ) с 45,1 до 23,7 пг/мл, ИЛ-2 со 105,7 до 70,8 пг/мл, ИЛ-6 с 37,8 до 18,4 пг/мл, ИЛ-8 с 65,7 до 47,3 пг/мл, интерферона-γ (ИФН) с 473,1 до 459,4 Ед/мл, фактор некроза опухоли-α (ФНО) с 54,7 до 42,8 пг/мл, ИЛ-4 с 37,5 до 29,7 пг/мл, ИЛ-10 с 214,9 до 156,3 пг/мл.

После проведенного лечения пациентка находилась под наблюдением в течение года. Через 6 месяцев после последнего курса терапии у женщины подтверждена маточная беременность УЗИ методом. Применение иммуномодулирующей терапии в дополнение к антибактериальной терапии для лечения рецидивирующего бактериального вагиноза, ассоциированного с ВПГ инфекцией обеспечивает не только элиминацию неспорообразующих анаэробов, гарднерелл и восстановление молочнокислой флоры влагалища, но и приводит к балансу про- и противовоспалительных звеньев локального иммунитета.

Пример 2. Пациентка А., 24 года, студентка, состоящая в браке, обратилась к врачу-гинекологу с жалобами на обильные выделения из половых путей с неприятным запахом, зуд, диспареунию.

Из анамнеза: неоднократные эпизоды бактериального вагиноза в течение 6 месяцев. Проводила разные схемы лечения, но эффекта не наступало.

При объективном осмотре - отсутствие воспалительных изменений со стороны стенок влагалища. Аминный тест с 10% КОН - резко положительный. Уровень рН мазка достигал 6,5, в котором были обнаружены ключевые клетки, отсутствовали лактобактерий, а лейкоциты 1-2 в поле зрения. Для определения качественного и количественного состава урогенитальной микрофлоры проведен «Фемофлор скрин», который подтвердил полное отсутствие штаммов лактобактерий и наличие ВПГ 2 типа Ig М. На основе клиническо- лабораторного и иммуноферментного методов обследования выставлен диагноз: Рецидивирующий бактериальный вагиноз. ВПГ 2 типа Ig М. Лечение начато с 7 дня менструального цикла, пациентка получала на 1 этапе -Клиндамицин по 2 таблетки (300 мг) 2 раза в день в течение 7 дней после еды. На 2 этапе-иммуномодулирующий препарат суппозитории «Суперлимф» 10 Ед/сут вагинально по 1 на ночь в течение 10 дней. Через 2 месяца повторен курс иммуномодулирующей терапии. Через 3 месяца после лечения отмечались выраженные положительные изменения, характеризующиеся отсутствием выделений с неприятным запахом, снижением величины рН до 5,0 и отрицательным аминным тестом, нормализацией состава вагинального содержимого, исчезновением ключевых клеток, субъективным и объективным улучшением состояния пациентки, стиханием симптомов бактериального вагиноза. Количество лактобактерий повышалось до 10⁷ КОЕ / мл. Гарднереллы и неспорообразующие анаэробные микроорганизмы не обнаруживались.

Дополнительно для уточнения иммунного статуса пациентке было проведено исследование уровня про- и противовоспалительных цитокинов в слизи цервикального канала до и после лечения. После лечения содержание цитокинов снижалось: ИЛ- 1β с 38,4 до 19,4 пг/мл, ИЛ-2 с 113,8 до 72,6 пг/мл, ИЛ-6 с 39,6 до 19,3 пг/мл, ИЛ-8 с 63,5 до 43,8 пг/мл, ИФН -γ с 478,2 до 461,7 Ед/мл, ФНО-α с 56,4 до 45,1 пг/мл, ИЛ-4 с 36,9 до 27,4 пг/мл, ИЛ-10 с 218,7 до 149,6 пг/мл.

После проведенного лечения пациентка находилась под наблюдением в течение года. Рецидивов заболевания за этот период не отмечалось. Применение иммуномодулирующей терапии в дополнение к антибактериальной терапии для лечения рецидивирующего бактериального вагиноза, ассоциированного с ВПГ инфекцией, обеспечивает не только элиминацию неспорообразующих анаэробов, гарднерелл и восстановление молочнокислой флоры влагалища, но и приводит к балансу про- и противовоспалительных звеньев локального иммунитета.

Признаки изобретения отличительные от прототипа:

В отличие от прототипа предлагаем

1. Использование Клиндамицина вместо Метронидазола, к которому устойчивость развивается быстрее

2. Применение иммуномодулятора вагинально, благодаря чему достигается максимальная концентрация лекарственного вещества во влагалище

3. Назначаются два курса иммуномодулирующей терапии

4. Короткий и комфортный курс лечения

Положительный эффект

Положительный эффект от применения лечения по предлагаемому способу заключается в следующем:

Двухэтапное лечение, включающее на первом этапе антибактериальную терапию с последующим переходом на вагинальное введение иммуномодулятора, оказывает выраженное лечебное действие и способствует нормализации локального цитокинового статуса с уменьшением частоты рецидивов заболевания.

Благодаря такой терапии, кроме нормализации биоценоза урогенитального тракта, происходит санация очага, снижается уровень про- и воспалительных цитокинов в цервикальной слизи. Все это приводит не только к повышению качества жизни женщин, но и улучшает репродуктивное здоровье женщины, уменьшает частоту осложнений, связанных с бактериальным вагинозом, увеличивает вероятность наступления беременности и улучшает ее исходы. Иммуномодулятор Суперлимф сочетает в себе иммуномодулирующий и противовирусный эффекты, что позволяет использовать его при лечении и герпетических инфекций.

Лечение рецидивирующего бактериального вагиноза на фоне ВПГ инфекции с применением Клиндамицина на первом этапе с переходом на вагинальный иммуномодулятор Суперлимф, как второй этап лечения, приводит к уменьшению частоты рецидивов бактериального вагиноза.

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может быть использовано для лечения рецидивирующего бактериального вагиноза, ассоциированного с герпетической инфекцией. Способ включает двухэтапную терапию. На 1 этапе проводят антибактериальную терапию клиндамицином по 300 мг 2 раза в день в течение 7 дней после еды, начиная с 7 дня менструального цикла, а на 2 этапе проводят иммуномодулирующую терапию препаратом «Суперлимф» 10 Ед по одному суппозиторию вагинально на ночь в течение 10 дней. Курс иммуномодулирующей терапии повторяют через 2 месяца. Использование изобретения позволяет достичь снижения частоты рецидивов бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста, инфицированных вирусом простого герпеса, коррекции и нормализации микробной флоры, удлинения ремиссии и минимизации частоты осложнений за счет нормализации биоценоза урогенитального тракта, санации очага, снижения уровня про- и воспалительных цитокинов в цервикальной слизи. 2 пр.

Способ лечения рецидивирующего бактериального вагиноза у женщин, инфицированных вирусом простого герпеса, отличающийся тем, что применяют двухэтапную терапию, на 1 этапе проводят антибактериальную терапию клиндамицином по 300 мг 2 раза в день в течение 7 дней после еды, начиная с 7 дня менструального цикла, а на 2 этапе проводят иммуномодулирующую терапию препаратом «Суперлимф» 10 Ед по одному суппозиторию вагинально на ночь в течение 10 дней, курс иммуномодулирующей терапии повторяют через 2 месяца.