Способ коррекции микроциркуляции в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина, при ADMA-подобной модели преэклампсии Российский патент 2020 года по МПК A61K38/08 A61K38/14 G09B23/28 A61P9/14 A61P15/00 

Описание патента на изобретение RU2731919C1

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии.

Наиболее близким к заявленному решению является Способ коррекции микроциркуляции в плаценте асиалированным эритропоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии (RU № 2709833, опубл. 23.12.2019, Бюл. № 36.), в котором воспроизводят модель преэклампсии у крыс линии Wistar путём ежедневного с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинного введения L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. При этом для коррекции моделируемой патологии вводят асиалированный эритропоэтин подкожно в дозировке 2,4 мкг/кг 1 раз в сутки с 10 по 20 сутки беременности.

Недостатком указанного способа является то, что асиалированный эритропоэтин по сравнению с рекомбинантным эритропоэтином хоть и лишен остатков сиаловых кислот, но полипептидная цепь состоит так же из 165 аминокислоты. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3790672/)

Это оставляет его высокую стоимость и относительно большой размер молекулы, что затрудняет его проникновения в ткани.

Поэтому результаты коррекции микроциркуляции при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием асиалированного эритропоэтина неудовлетворительны.

Одним из направлений устранения этого недостатка, является создание производных состоящих из более короткой полипептидной цепи, но повторяющих его активный центр для связывания с рецептором. Таким решение является пептидом имитирующим α-спираль B эритропоэтина со следующей аминокислотной последовательностью: Pyr-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser.

Однако, не смотря на очевидные предпосылки, вопрос об эффективности исследуемого производного в связи с изменением его времени жизни остается неоднозначным. Это связано с тем, что в различных тканях и органах метаболические, регуляторные и другие процессы имеют свои не только временные, но и другие особенности. Плацента представляет собой динамично развивающийся орган со сложным сочетанием процессов органогенеза и апоптоза. Кроме этого изменение пространственной структуры, массы и заряда так же оставляют вопрос о проницаемости его через тканевые барьеры и в частности фетоплацентарный открытым.

В связи с выше изложенным, задачей изобретения является создание способа коррекции нарушений микроциркуляции при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающего использование пептида, имитирующего α-спираль B эритропоэтина (P-αB, имеющий следующую последовательность аминокислот - Pyr-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser).

Задача достигается тем, что на фоне моделирования преэклампсии в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится коррекция микроциркуляции в плаценте пептидом, имитирующим α-спираль B эритропоэтина (P-αB), внутрибрюшинным введением в дозировке 50 мкг/кг/сут с 10 по 20 сутки беременности. Это приводит к выраженной коррекции микроциркуляции в плаценте при моделируемой патологии. Данный эффект связан с явным цитопротективным и антиоксидантным действием пептида, имитирующего α-спираль B эритропоэтина (P-αB).

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится в брюшную полость в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности). Пептид, имитирующий α-спираль B эритропоэтина (P-αB) вводится внутрибрюшинно в дозе 50 мкг/кг/сут с 10 по 20 день беременности.

На 21 день беременности под наркозом измеряли микроциркуляцию в плаценте. Исследование микроциркуляции в плаценте проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф MP150 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDf100C и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой Acqknowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕд).

Для всех данных была применена описательная статистика: данные проверены на нормальность распределения. Тип распределения определялся критерием Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения были подсчитаны среднее значение (M) и стандартная ошибка среднего (m). Для анализа межгрупповых различии использовали t-критерий Стьюдента.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению микроциркуляции в плаценте, о чем свидетельствует снижение ее величины с 465,9±28,79 ПЕд у интактных беременных животных до 211,8±6,03 ПЕд (р<0,05) в группе контроля.

Введение пептида, имитирующего α-спираль B эритропоэтина (P-αB) внутрибрюшинно в дозировке 50 мкг/кг/сут с 10 по 20 сутки беременности на фоне ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс приводило к достоверному повышению уровня микроциркуляции в плаценте до 343,2±5,98 ПЕд, что выше, чем у животных в группе с введением L-NAME (р<0,05), однако ниже чем у животных в интактной группе. Результаты исследований приведены в таблице 1.

Таблица 1

Группа Микроциркуляция,
ПЕд.
Беременные (интактные) 465,9±28,79y Беременные + L-NAME (25 мг/кг) 211,8±6,03* Беременные + L-NAME (25 мг/кг) + P-αB (50 мкг/кг/сут) 343,2±5,98*y

Примечания: *- р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; y- р<0,05 в сравнении с группой L-NAME.

Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте в условиях воспроизводимой нами ADMA подобной модели преэклампсии у беременных крыс пептидом, имитирующим α-спираль B эритропоэтина (P-αB) при внутрибрюшинном введении в дозировке 50 мкг/кг/сут с 10 по 20 сутки беременности.

Похожие патенты RU2731919C1

название год авторы номер документа
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина, при ADMA-подобной модели преэклампсии 2020
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Голубев Иван Владимирович
  • Солдатов Владислав Олегович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
RU2732107C1
Способ коррекции структурных повреждений в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина при ADMA-подобной модели преэклампсии 2020
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Голубев Иван Владимирович
  • Солдатов Владислав Олегович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
RU2724402C1
Способ коррекции микроциркуляции в плаценте асиалированным эритропоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Мурашев Борис Владимирович
  • Прошин Антон Юрьевич
RU2709833C1
Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Жученко Максим Андреевич
RU2720103C1
Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте триметазидином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2018
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Зотолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
RU2696196C1
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции асиалированным эритропоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Мурашев Борис Владимирович
  • Прошин Антон Юрьевич
RU2707060C1
Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте производными 2-гидроксифенилтиоацетамидов 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Кудрявцев Константин Викторович
RU2721554C1
Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте субстанцией 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат при ADMA-подобной модели преэклампсии 2020
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Черноморцева Елена Станиславовна
  • Коновалова Елена Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Жунусов Никита Сергеевич
RU2735766C1
Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте с использованием детралекса 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Кудрявцев Константин Викторович
  • Якушев Владимир Иванович
RU2727572C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В ПЛАЦЕНТЕ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ ПРИ ADMA-ПОДОБНОЙ МОДЕЛИ ГЕСТОЗА 2011
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Полянская Оксана Сергеевна
  • Мальцева Наталья Викторовна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Гуреева Елена Геннадьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Бондаренко Евгения Валерьевна
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Жернаков Евгений Владиславович
  • Головченко Илья Олегович
  • Хадиева Таисия Абдуладировна
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Денисюк Татьяна Алексеевна
  • Котельникова Лилия Викторовна
  • Алехин Сергей Александрович
  • Алехина Валерия Валерьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
RU2466462C1

Реферат патента 2020 года Способ коррекции микроциркуляции в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина, при ADMA-подобной модели преэклампсии

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте. Для этого осуществляют воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Коррекцию моделируемой патологии проводят путем внутрибрюшинного введения пептида, имитирующего α-спираль B эритропоэтина (P-αB), в дозе 50 мкг/кг/сут с 10-х по 20-е сутки беременности. Способ приводит к выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции в условиях воспроизводимой ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс. 1 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 731 919 C1

Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, отличающийся тем, что для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте вводят пептид, имитирующий α-спираль B эритропоэтина P-αB, внутрибрюшинно в дозировке 50 мкг/кг/сут с 10 по 20 сутки беременности.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2731919C1

СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В ПЛАЦЕНТЕ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ ПРИ ADMA-ПОДОБНОЙ МОДЕЛИ ГЕСТОЗА 2011
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Полянская Оксана Сергеевна
  • Мальцева Наталья Викторовна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Гуреева Елена Геннадьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Бондаренко Евгения Валерьевна
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Жернаков Евгений Владиславович
  • Головченко Илья Олегович
  • Хадиева Таисия Абдуладировна
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Денисюк Татьяна Алексеевна
  • Котельникова Лилия Викторовна
  • Алехин Сергей Александрович
  • Алехина Валерия Валерьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
RU2466462C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ ПРИ ADMA-ПОДОБНОЙ МОДЕЛИ ГЕСТОЗА 2011
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Полянская Оксана Сергеевна
  • Мальцева Наталья Викторовна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Гуреева Елена Геннадьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Бондаренко Евгения Валерьевна
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Жернаков Евгений Владиславович
  • Головченко Илья Олегович
  • Хадиева Таисия Абдуладировна
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Денисюк Татьяна Алексеевна
  • Котельникова Лилия Викторовна
  • Алехин Сергей Александрович
  • Алехина Валерия Валерьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
RU2462766C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2009
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Колесник Инга Михайловна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Орлова Анжелика Юрьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Рагулина Вера Алексеевна
  • Артюшкова Екатерина Владимировна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Стабровская Надежда Владимировна
RU2409873C1
ГУРЕЕВ В.В
и др
Коррекция ADMA-подобного гестоза в эксперименте
Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье", 2012, N1, с.14-19
MICHAEL BRINES et al
Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of

RU 2 731 919 C1

Авторы

Гуреев Владимир Владимирович

Голубев Иван Владимирович

Солдатов Владислав Олегович

Покровский Михаил Владимирович

Покровская Татьяна Григорьевна

Пересыпкина Анна Александровна

Корокин Михаил Викторович

Гдырев Олег Сергеевич

Затолокина Мария Алексеевна

Победа Анна Сергеевна

Якушев Владимир Иванович

Корокина Лилия Викторовна

Лазарева Галина Анатольевна

Гуреева Елена Геннадиевна

Даты

2020-09-09Публикация

2020-03-25Подача