Способ коррекции микроциркуляции в плаценте асиалированным эритропоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии Российский патент 2019 года по МПК A61M5/32 A61K38/14 A61P15/00 G09B23/28 

Описание патента на изобретение RU2709833C1

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте с помощью рекомбинантного эритропоэтина (RU № 2466462, публ. 10.11.2012), включающий воспроизведение модели гестоза у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, а для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно рекомбинантный эритропоэтин в дозе 50 МЕ/кг на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

Недостатком указанного способа является то, что связываясь с гомодимерным рецептором эритропоэтин может активировать эритропоэз, что приводит к нарушению реологических свойств крови и является нежелательным явлением при ишемии (Enhancement of ventricular-subventricular zone-derived neurogenesis and oligodendrogenesis by erythropoietin and its derivatives / N. Kaneko, E. Kako, K. Sawamoto // Front Cell Neurosci. – 2013.; Erythropoietin: recent developments in the treatment of spinal cord injury / S. Carelli, G. Marfia, A. Maria Di Giulio).

Данный факт обуславливает невозможность повышения дозы эритропоэтина при его низкой эффективности. Поэтому результаты коррекции микроциркуляции при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием рекомбинантного эритропоэтина неудовлетворительны.

Одним из направлений устранения этого недостатка, является создание производных эритропоэтина с коротким периодом жизни. Для активации цитопротекторных эффектов эритропоэтину достаточно связаться с гетеродимерным рецептором на короткое время (5 минут). Для активации эритропоэза необходимо длительное постоянное нахождение эритропоэтина на гомодимерном рецепторе (Enhancement of ventricular-subventricular zone-derived neurogenesis and oligodendrogenesis by erythropoietin and its derivatives [Text] / N. Kaneko, E. Kako, K. Sawamoto // Front Cell Neurosci. – 2013; Erythropoietin: recent developments in the treatment of spinal cord injury [Text] / S. Carelli, G. Marfia, A. Maria Di Giulio [et al.] // Neurol Res Int. - 2011; The use of erythropoietin and its derivatives to treat spinal cord injury [Text] / A. Mofidi, A. Bader, S. Pavlica [et al.] // Mini Rev Med Chem. – 2011).

Однако, не смотря на очевидные предпосылки, вопрос об эффективности исследуемого производного в связи с изменением его времени жизни остается неоднозначным. Это связано с тем, что в различных тканях и органах метаболические, регуляторные и другие процессы имеют свои не только временные, но и другие особенности. Плацента представляет собой динамично развивающийся орган со сложным сочетанием процессов органогенеза и апоптоза. Кроме этого изменение пространственной структуры, массы и заряда так же оставляют открытым вопрос о проницаемости его через тканевые барьеры (и в частности фетоплацентарный).

В связи с выше изложенным, задачей изобретения является создание более эффективного способа коррекции нарушений микроциркуляции при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающего использование асиалированного эритропоэтина (ООО «Протеиновый контур»), обладающего коротким периодом полувыведения.

Поставленная задача решается с помощью предлагаемого способа в котором на фоне моделирования преэклампсии в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится коррекция нарушений микроциркуляции подкожным введением асиалированного эритропоэтина в дозировке 2,4 мкг/кг 1раз в день с 10 по 20 сутки беременности. Это приводит к выраженной коррекции микроциркуляции в плаценте при моделируемой патологии. Данный эффект связан с выраженным противоишемическим и антиоксидантным действием асиалированного эритропоэтина.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности). Асиалированный эритропоэтин вводится подкожно с 10 по 20 сутки беременности в дозировке 2,4 мкг/кг 1р/день.

На 21 день беременности под наркозом измеряли микроциркуляцию в плаценте. Исследование микроциркуляции в плаценте проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф MP100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDf100C и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой Acqknowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕд).

При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению микроциркуляции в плаценте, о чем свидетельствует снижение ее величины с 492,8±21,07 ПЕд у интактных беременных животных до 211,8±6,03 ПЕд (р<0,05) в группе контроля. Подкожное введение асиалированного эритропоэтина в дозировке 2,4 мкг/кг 1р/день с 10 по 20 сутки беременности на фоне ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс также приводило к достоверному повышению уровня микроциркуляции в плаценте до 443,2±22,96 ПЕд, что выше, чем у животных в группе с введением L-NAME (р<0,05), и несущественно ниже чем у животных в интактной группе.

Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте в условиях воспроизводимой нами ADMA подобной модели преэклампсии у беременных крыс асиалированным эритропоэтином. Влияние асиалированного эритропоэтина на показатели артериального давления и микроциркуляцию приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Похожие патенты RU2709833C1

название год авторы номер документа
Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Жученко Максим Андреевич
RU2720103C1
Способ коррекции микроциркуляции в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина, при ADMA-подобной модели преэклампсии 2020
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Голубев Иван Владимирович
  • Солдатов Владислав Олегович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гдырев Олег Сергеевич
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
RU2731919C1
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции асиалированным эритропоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Мурашев Борис Владимирович
  • Прошин Антон Юрьевич
RU2707060C1
Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте триметазидином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2018
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Зотолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
RU2696196C1
Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте с использованием детралекса 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Кудрявцев Константин Викторович
  • Якушев Владимир Иванович
RU2727572C1
Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте производными 2-гидроксифенилтиоацетамидов 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Кудрявцев Константин Викторович
RU2721554C1
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Жученко Максим Андреевич
RU2707057C1
Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте субстанцией 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат при ADMA-подобной модели преэклампсии 2020
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Черноморцева Елена Станиславовна
  • Коновалова Елена Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Жунусов Никита Сергеевич
RU2735766C1
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина, при ADMA-подобной модели преэклампсии 2020
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Голубев Иван Владимирович
  • Солдатов Владислав Олегович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
RU2732107C1
Способ коррекции структурных повреждений в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина при ADMA-подобной модели преэклампсии 2020
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Голубев Иван Владимирович
  • Солдатов Владислав Олегович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
RU2724402C1

Реферат патента 2019 года Способ коррекции микроциркуляции в плаценте асиалированным эритропоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии

Изобретение относится к медицине, а именно экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии. Для этого воспроизводят модель преэклампсии у крыс линии Wistar путём ежедневного с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинного введения L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. При этом для коррекции моделируемой патологии вводят асиалированный эритропоэтин подкожно в дозировке 2,4 мкг/кг 1 раз в сутки с 10 по 20 сутки беременности. Способ обеспечивает выраженную коррекцию микроциркуляции в плаценте при моделируемой патологии за счёт выраженного противоишемического и антиоксидантного действия вводимого асиалированного эритропоэтина. 1 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 709 833 C1

Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, отличающийся тем, что для коррекции моделируемой патологии вводят асиалированный эритропоэтин подкожно в дозировке 2,4 мкг/кг 1 раз в сутки с 10 по 20 сутки беременности.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2709833C1

СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В ПЛАЦЕНТЕ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ ПРИ ADMA-ПОДОБНОЙ МОДЕЛИ ГЕСТОЗА 2011
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Полянская Оксана Сергеевна
  • Мальцева Наталья Викторовна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Гуреева Елена Геннадьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Бондаренко Евгения Валерьевна
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Жернаков Евгений Владиславович
  • Головченко Илья Олегович
  • Хадиева Таисия Абдуладировна
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Денисюк Татьяна Алексеевна
  • Котельникова Лилия Викторовна
  • Алехин Сергей Александрович
  • Алехина Валерия Валерьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
RU2466462C1
JP 2015221816 A, 10.12.2015
АНЦИФЕРОВА О.Е
и др
"Коррекция триметазидином эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии" // "Смоленский медицинский альманах", N4, 2018, стр.174-175
ЕЛАГИН В.В
и др
"Исследование ренопротективных свойств производных эритропоэтина на модели ишемии-перфузии почек" //

RU 2 709 833 C1

Авторы

Гуреев Владимир Владимирович

Покровский Михаил Владимирович

Локтева Татьяна Ивановна

Анциферова Оксана Евгеньевна

Юракова Алеся Викторовна

Покровская Татьяна Григорьевна

Пересыпкина Анна Александровна

Корокин Михаил Викторович

Гудырев Олег Сергеевич

Победа Анна Сергеевна

Якушев Владимир Иванович

Корокина Лилия Викторовна

Лазарева Галина Анатольевна

Гуреева Елена Геннадиевна

Жилинкова Людмила Анатольевна

Затолокина Мария Алексеевна

Щуровская Кристина Владимировна

Колесниченко Павел Дмитриевич

Пахомов Сергей Петрович

Северинова Ольга Владимировна

Голубев Иван Владимирович

Ивахно Елена Николаевна

Поветка Елена Евгеньевна

Гуреева Анастасия Владимировна

Вайн Дарья Сергеевна

Мурашев Борис Владимирович

Прошин Антон Юрьевич

Даты

2019-12-23Публикация

2019-06-13Подача