Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии Российский патент 2020 года по МПК A61M5/32 A61K38/14 A61P15/00 G09B23/28 

Описание патента на изобретение RU2720103C1

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и может быть использовано для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте рекомбинантным эритропоэтином при ADMA-подобной модели гестоза (RU № 2466462, публ. 10.11.2012), включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, а для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно рекомбинантный эритропоэтин в дозе 50 МЕ/кг на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

Недостатком указанного способа является то, что связываясь с гомодимерным рецептором, эритропоэтин может активировать эритропоэз, что приводит к нарушению реологических свойств крови и является нежелательным явлением при ишемии (Enhancement of ventricular-subventricular zone-derived neurogenesis and oligodendrogenesis by erythropoietin and its derivatives / N. Kaneko, E. Kako, K. Sawamoto; Erythropoietin: recent developments in the treatment of spinal cord injury / S. Carelli, G. Marfia, A. Maria Di Giulio).

Данный факт обуславливает невозможность повышение дозы эритропоэтина при его низкой эффективности. Поэтому результаты коррекции микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием рекомбинантного эритропоэтина неудовлетворительны.

Одним из направлений устранения этого недостатка, является создание производных эритропоэтина, способных связаться с гетеродимерным рецептором (проявляя цитопротекторный эффект) и не связыающихся с гомодимерным. Одним из таких аналогов рекомбинантного эритропоэтина человека является его гипергликозилированный вариант - карбамилированный дарбэпоэтин (Messe, S.R., et al. (2013) A pilot study of darbepoetin alfa for prophylactic neuroprotection in aortic surgery, Neurocrit Care, 18; Yilmaz, E.R., et al. (2012) Effects of darbepoetin-alpha in spinal cord ischemia-reperfusion injury in the rabbit, Acta Neurochir (Wien), 154, 1037-1043; Карбамилированный дарбэпоэтин альфа: структура и свойства // М.А. Жученко, М.В. Серебрякова, Ю.А. Серегин и др. // Биотехнология. – 2017).

Из литературы известна его способность предохранять от апоптоза предшественники эндотелиальных клеток, не стимулируя их пролиферацию (Карбамилированный дарбэпоэтин альфа: структура и свойства // М.А. Жученко, М.В. Серебрякова, Ю.А. Серегин и др. // Биотехнология. – 2017).

Однако, не смотря на очевидные предпосылки, вопрос об эффективности исследуемого производного в связи с изменение его массы и других физико-химических свойств влияющих на прохождение через биологические барьеры и в том числе и через фетоплацентарный, остается неоднозначным.

Задачей изобретения является создание способа коррекции нарушений микроциркуляции при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающего использование карбамилированного дарбэпоэтина, обладающего селективной тропностью к гетеродимерному рецептору эритропоэтина.

Задача решается с помощью предлагаемого способа коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии, в котором на фоне моделирования преэклампсии в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится нарушений микроциркуляции в плаценте подкожным введением карбамилированного дарбэпоэтина в дозировке 300мкг/кг 1 раз в день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

Техническим результатом является более выраженная коррекция микроциркуляции при моделируемой патологии. Данный эффект связан с выраженным противоишемическим и антиоксидантным действием карбамилированного эритропоэтина - препятствуя повреждающему действию свободных радикалов и гуморальных факторов, способствует снижению оксидативного стресса, улучшению микроциркуляции в плаценте, стабилизации гемодинамики.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 сутки беременности). Карбамилированный дарбэпоэтин вводится подкожно в дозировке 300мкг/кг 1р/день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

На 21 день беременности под наркозом измеряли микроциркуляцию в плаценте. Исследование микроциркуляции в плаценте проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф MP100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDf100C и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой Acqknowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕд).

При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению микроциркуляции в плаценте, о чем свидетельствует снижение ее величины с 465,9±28,79 ПЕд у интактных беременных животных до 219,8±7,79 ПЕд (р<0,05) в группе контроля. Подкожное введение карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 300мкг/кг на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности на фоне ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс приводило к достоверному повышению уровня микроциркуляции в плаценте до 415,9 ±20,59 ПЕд, что выше, чем у животных в группе с введением L-NAME (р<0,05), и несущественно ниже чем у животных в интактной группе. Результаты исследований приведены в таблице 1.

Таблица 1

Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте в условиях воспроизводимой нами ADMA подобной модели преэклампсии у беременных крыс карбамилированным дарбэпоэтином.

Похожие патенты RU2720103C1

название год авторы номер документа
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Жученко Максим Андреевич
RU2707057C1
Способ коррекции микроциркуляции в плаценте асиалированным эритропоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Мурашев Борис Владимирович
  • Прошин Антон Юрьевич
RU2709833C1
Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте триметазидином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2018
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Зотолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
RU2696196C1
Способ коррекции микроциркуляции в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина, при ADMA-подобной модели преэклампсии 2020
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Голубев Иван Владимирович
  • Солдатов Владислав Олегович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гдырев Олег Сергеевич
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
RU2731919C1
Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте производными 2-гидроксифенилтиоацетамидов 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Кудрявцев Константин Викторович
RU2721554C1
Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте с использованием детралекса 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Кудрявцев Константин Викторович
  • Якушев Владимир Иванович
RU2727572C1
Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте субстанцией 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат при ADMA-подобной модели преэклампсии 2020
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Черноморцева Елена Станиславовна
  • Коновалова Елена Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Жунусов Никита Сергеевич
RU2735766C1
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции асиалированным эритропоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии 2019
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Локтева Татьяна Ивановна
  • Анциферова Оксана Евгеньевна
  • Юракова Алеся Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
  • Жилинкова Людмила Анатольевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Щуровская Кристина Владимировна
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Северинова Ольга Владимировна
  • Голубев Иван Владимирович
  • Ивахно Елена Николаевна
  • Поветка Елена Евгеньевна
  • Гуреева Анастасия Владимировна
  • Вайн Дарья Сергеевна
  • Мурашев Борис Владимирович
  • Прошин Антон Юрьевич
RU2707060C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В ПЛАЦЕНТЕ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ ПРИ ADMA-ПОДОБНОЙ МОДЕЛИ ГЕСТОЗА 2011
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Полянская Оксана Сергеевна
  • Мальцева Наталья Викторовна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Гуреева Елена Геннадьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Бондаренко Евгения Валерьевна
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Жернаков Евгений Владиславович
  • Головченко Илья Олегович
  • Хадиева Таисия Абдуладировна
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Денисюк Татьяна Алексеевна
  • Котельникова Лилия Викторовна
  • Алехин Сергей Александрович
  • Алехина Валерия Валерьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
RU2466462C1
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина, при ADMA-подобной модели преэклампсии 2020
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Голубев Иван Владимирович
  • Солдатов Владислав Олегович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Затолокина Мария Алексеевна
  • Победа Анна Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Лазарева Галина Анатольевна
  • Гуреева Елена Геннадиевна
RU2732107C1

Реферат патента 2020 года Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии. Для этого воспроизводят модель преэклампсии у крыс линии Wistar путём ежедневного с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинного введения L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно карбамилированный дарбэпоэтин в дозировке 300 мкг/кг 1 раз в день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности. Способ обеспечивает выраженную коррекцию микроциркуляции в плаценте за счёт снижения оксидативного стресса, стабилизации гемодинамики, обусловленных антиоксидантным и противоишемическим эффектами вводимого препарата. 1 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 720 103 C1

Cпособ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, отличающийся тем, что для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно карбамилированный дарбэпоэтин в дозировке 300 мкг/кг 1 раз в день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2720103C1

СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В ПЛАЦЕНТЕ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ ПРИ ADMA-ПОДОБНОЙ МОДЕЛИ ГЕСТОЗА 2011
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Полянская Оксана Сергеевна
  • Мальцева Наталья Викторовна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Гуреева Елена Геннадьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Бондаренко Евгения Валерьевна
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Жернаков Евгений Владиславович
  • Головченко Илья Олегович
  • Хадиева Таисия Абдуладировна
  • Пахомов Сергей Петрович
  • Денисюк Татьяна Алексеевна
  • Котельникова Лилия Викторовна
  • Алехин Сергей Александрович
  • Алехина Валерия Валерьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
RU2466462C1
Способ профилактики ишемической нейропатии зрительного нерва карбамилированным дарбэпоэтином в эксперименте 2017
  • Пересыпкина Анна Александровна
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Левкова Елена Александровна
  • Губарева Виктория Олеговна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Шабельникова Анна Сергеевна
  • Никитина Владислава Александровна
  • Кочкарова Индира Султановна
  • Шарапов Михаил Валерьевич
  • Пажинский Антон Леонидович
  • Колесниченко Павел Дмитриевич
  • Автина Татьяна Валерьевна
RU2643579C1
КАРБАМИЛИРОВАННЫЙ ДАРБЭПОЭТИН 9С-DEPO, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ЕГО В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С ЦИТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2013
  • Шукуров Рахим Рахманкулыевич
  • Хамитов Равиль Авгатович
  • Кряжевских Ирина Сергеевна
RU2575773C2
EA 200700255 A1, 29.06.2007
Способ получения искусственной кожи 1928
  • Тарасов К.И.
SU15350A1
ЛЮБИМОВ И.И
и др
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

RU 2 720 103 C1

Авторы

Гуреев Владимир Владимирович

Покровский Михаил Владимирович

Юракова Алеся Викторовна

Анциферова Оксана Евгеньевна

Локтева Татьяна Ивановна

Покровская Татьяна Григорьевна

Пересыпкина Анна Александровна

Корокин Михаил Викторович

Гудырев Олег Сергеевич

Победа Анна Сергеевна

Якушев Владимир Иванович

Корокина Лилия Викторовна

Лазарева Галина Анатольевна

Гуреева Елена Геннадиевна

Жилинкова Людмила Анатольевна

Затолокина Мария Алексеевна

Щуровская Кристина Владимировна

Колесниченко Павел Дмитриевич

Пахомов Сергей Петрович

Северинова Ольга Владимировна

Голубев Иван Владимирович

Ивахно Елена Николаевна

Поветка Елена Евгеньевна

Гуреева Анастасия Владимировна

Вайн Дарья Сергеевна

Жученко Максим Андреевич

Даты

2020-04-24Публикация

2019-10-16Подача