СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ АТЕРОТРОМБОТИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА В АНАМНЕЗЕ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/519 A61P9/00 

[001] Настоящая заявка испрашивает преимущество приоритета согласно § 119 35 U.S.C. предварительных заявок на выдачу патентов Соединенных Штатов Америки с порядковыми номерами 62/108453, поданной 27 января 2015 года; 62/112318, поданной 5 февраля 2015 года; 62/117871, поданной 18 февраля 2015 года; 62/133224, поданной 13 марта 2015 года; 62/133327, поданной 14 марта 2015 года; 62/156083, поданной 1 мая 2015 года; 62/156823, поданной 4 мая 2015 года; и 62/211635, поданной 28 августа 2015 года.

[002] В целом настоящее раскрытие относится к способам лечения или профилактики атеротромботических явлений у пациентов с острым коронарным синдромом (ACS) или инфарктом миокарда (MI) в анамнезе. В одном аспекте настоящее раскрытие относится к способам снижения частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе, предусматривающим введение пациенту два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте настоящее раскрытие относится к способам снижения частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациента с острым коронарным синдромом, предусматривающим введение пациенту два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель.

[003] Тикагрелор представляет собой антагонист рецепторов P2Y₁₂ прямого действия с обратимым связыванием, который ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов, опосредованные рецептором ADP P2Y₁₂. Тикагрелор, циклопентилтризолопиримидин, относится к иному химическому классу в сравнении с какими-либо другим доступным антитромбоцитарным средством. Выпускаемые в настоящее время антитромбоцитарные средства включают ингибитор циклооксигеназы, ацетилсалициловую кислоту (известную также как ASA или аспирин), и тиенопиридины, клопидогрель, тиклопидин и прасугрель. Помимо того, что тикагрелор действует как антагонист рецепторов P2Y₁₂, также известно, что он повышает местные уровни эндогенного аденозина путем ингибирования равновесного нуклеозидного транспортера-1 (ENT-1). Местное образование аденозина происходит в участках гипоксии и повреждения тканей вследствие разрушения высвободившихся аденозинтри- и аденозиндифосфата (ATP и ADP). Поскольку разрушение аденозина по сути ограничено внутриклеточным пространством, то ингибирование ENT-1 с помощью тикагрелора продлевает время полужизни аденозина и тем самым повышает его местную внеклеточную концентрацию, обеспечивая усиленные местные аденозиновые реакции. Документально подтверждено, что аденозин обладает рядом эффектов, который включает: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование тромбоцитов, модуляцию воспаления и индуцирование одышки, которые могут вносить вклад в клинический профиль тикагрелора.

[004] Тикагрелор также известен под химическим названием (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилтио)-3H-[1,2,3]-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диол. Эмпирическая формула тикагрелора представляет собой C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S, а его молекулярная масса составляет 522,57 Да. Химическая структура тикагрелора представляет собой

[005] При комнатной температуре тикагрелор является кристаллическим порошком с растворимостью в воде, составляющей примерно 10 мкг/мл.

[006] Тикагрелор можно принимать вместе с пищей или без нее. У пациентов абсорбция тикагрелора происходит с медианным временем достижения пиковой концентрации тикагрелора в плазме крови (c_max) после введения (t_max), составляющим 1,5 часа, при этом t_max находится в диапазоне от 1,0 до 4,0 часа. Образование главного циркулирующего метаболита AR-C124910XX тикагрелора происходит с медианным t_max , составляющим 2,5 часа, и диапазоном от 1,5 до 5,0 часа. Среднее значение абсолютной биодоступности тикагрелора составляет приблизительно 36% (в диапазоне от 30% до 42%). Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывает какого-либо влияния на пиковую концентрацию тикагрелора в плазме крови (c_max), но приводит в результате к 21% повышению общей площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC).

[007] Кроме того, тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, принимаемых перорально или вводимых посредством назогастрального зонда в желудок, является биоэквивалентным целым таблеткам (AUC и c_max в пределах от 80% до 125% для тикагрелора и его главного метаболита AR-C124910XX) с медианным t_max, составляющим 1,0 часа (в диапазоне от 1,0 до 4,0 часа) для тикагрелора и 2,0 часа (в диапазоне от 1,0 до 8,0 часа) для AR-C124910XX. Сравнительно устойчивый объем распределения тикагрелора составляет 88 л. Связывание тикагрелора и AR-C124910XX с белками плазмы крови человека является высоким (>99%).

[008] Тикагрелор проявляет ряд преимуществ по сравнению с другими коммерчески доступными антагонистами рецепторов P2Y₁₂. Например, тикагрелор не является пролекарством и, следовательно, не требует метаболической активации. Кроме того, введение тикагрелора в результате приводит к быстрому проявлению антитромбоцитарного эффекта (в пределах 2 часов у большинства пациентов), низкой межиндивидульной вариабельности значений и обратимости, результатом чего является более быстрое завершение ингибирования тромбоцитов по сравнению с тиенопиридинами, такими как клопидогрель, тиклопидин и прасугрель.

[009] В рандомизированном двойном слепом клиническом испытании "ингибирование тромбоцитов и результаты лечения пациентов" (PLATO) проводили исследование 90 мг тикагрелора с аспирином два раза в сутки по сравнению с 75 мг клопидогреля с аспирин один раз в сутки на пациентах, у которых проявляется весь спектр симптомов острого коронарного синдрома. Из результатов испытания PLATO видно, что тикагрелор снижает частоту ишемических явлений на протяжении до одного года после возникновения острого коронарного синдрома. В 2011 году BRILINTA®, который содержит тикагрелор, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA) с учетом результатов клинического испытания PLATO.

[0010] Инфаркт миокарда является глобальной проблемой. Только в Соединенных Штатах Америки число регистрируемых случаев острого инфаркта миокарда составляет примерно 600000 в год, а практически 8 миллионов людей имеют инфаркт миокарда в анамнезе. Более того, пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, находятся в группе повышенного риска повторного возникновения ишемических явлений. В недавнем клиническом испытании APOLLO RWE установили, что примерно у одного из каждых пяти пациентов, у которых отсутствует явление в течение 12 месяцев после инфаркта миокарда, будет возникать повторный инфаркт миокарда, инсульт или смертельный исход в результате сердечно-сосудистого явления в последующие 36 месяцев. Поэтому пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе могут получать определенную пользу от интенсивной вторичной профилактики.

[0011] Ключевым элементом в патологии сердечно-сосудистых ишемических явлений является активированный тромбоцит. Соответственно, антитромбоцитарная терапия является краеугольным камнем в профилактике таких явлений. Вместе с тем, аспирин снижает риск ишемического явления у пациентов, у которых выявлен острый коронарный синдром, а также при долговременной вторичной профилактике. Добавление антагониста рецепторов P2Y₁₂ к аспирину (называемое двойной антитромбоцитарной терапией или DAPT) ранее показало дополнительное снижение риска возникновения ишемических явлений в данной популяции в первый год после возникновения острого коронарного синдрома.

[0012] Однако роль антагонистов рецепторов P2Y₁₂ в долговременной вторичной профилактике после инфаркта миокарда не была установлена. В практических руководствах и США, и Европейского Союза в настоящее время рекомендуется лечение антагонистом рецепторов P2Y₁₂ в течение до одного года после инфаркта миокарда. Одним из предпочтительных антагонистов рецепторов P2Y₁₂ для пациентов с острым коронарным синдромом является тикагрелор, средство прямого действия с обратимым связыванием, при использовании которого достигают высокой степени ингибирования тромбоцитов, и он характеризуется низкой межиндивидульной вариабельностью значений. При добавлении к аспирину в течение до 1 года пациентам с острым коронарным синдромом 90 мг тикагрелора два раза в сутки снижалась степень возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений, в том числе летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, по сравнению с 75 мг клопидогреля один раз в сутки, с устойчивым нарастанием пользы в зависимости от времени.

[0013] После PLATO план испытания "профилактика сердечно-сосудистых явлений у пациентов с ранее перенесенным сердечным приступом с применением тикагрелора в сравнении с плацебо на фоне терапии аспирином" (PEGASUS-TIMI 54) (также называемое испытанием PEGASUS или исследованием PEGASUS) был разработан для проверки гипотезы о том, что долговременная терапия тикагрелором, добавляемым к низкой дозе аспирина, будет снижать риск возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, у которых добились стабильного состояния. Как известно аспирин снижает риск возникновения ишемических явлений у пациентов, у которых выявлен острый коронарный синдромом, и при вторичной профилактике инфаркта миокарда. Подавляющее большинство пациентов в испытании PEGASUS принимали суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом менее 0,1% пациентов принимали суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую более или менее 75 мг - 150 мг.

[0014] Кровотечение является важным вопросом безопасности для всех антитромбоцитарных лекарственных препаратов. Из-за присущих им фармакодинамических эффектов, антитромбоцитарные средства увеличивают риск возникновения кровотечения. Существует риск возникновения кровотечения всех степеней тяжести, от наименьшего устранимого кровотечения до угрожающего жизни и смертельного кровотечений, которые могут возникать в ходе долговременного внебольничного ухода или в результате операций на сердце и других хирургических вмешательств.

[0015] Более того, ранее было установлено, что тикагрелор метаболизируется печенью, и нарушенная функция печени может повышать риски возникновения кровотечения и других нежелательных явлений. Определяя баланс риска возникновения ишемии и кровотечения при антитромботической терапии и учитывая, что интенсивность требуемой антитромбоцитарной терапии может отличаться при острой и хронической ситуациях, в испытании PEGASUS оценивали два вида интенсивности терапии тикагрелором: дозу, составляющую 90 мг, два раза в сутки, исследованную в PLATO, а также более низкую дозу, составляющую 60 мг, два раза в сутки, для оценки того, может ли более низкая интенсивность в хронической фазе долговременной терапии откорректировать баланс эффективности и возникновения кровотечения.

[0016] До проведения испытания PEGASUS оптимальная интенсивность ингибирования тромбоцитов для долговременной терапии была неизвестна. Дозы тикагрелора, составляющие меньше 60 мг, bid также рассматривались на предмет их исследования в испытании PEGASUS, но путем моделирования спрогнозировали, что, например, 45 мг тикагрелора bid не вызовет устойчивого более высокого уровня ингибирования агрегации тромбоцитов (IPA) по сравнению с 75 мг клопидогреля bid. Кроме того, путем моделирования спрогнозировали, что внутрииндивидуальная вариабельность значений IPA будет повышаться со снижением дозы тикагрелора, и что индивидуальная вариабельность значений IPA будет составлять в два или три раза больше с 45 мг тикагрелора bid по сравнению с 90 мг тикагрелора bid. Хотя моделирование указывало на то, что 60 мг тикагрелора bid может вызывать устойчивый более высокий уровень IPA по сравнению с 75 мг клопидогреля bid с приемлемой внутрииндивидуальной вариабельностью значений, режим дозирования, предусматривающий 60 мг тикагрелора bid, не тестировали на человеке до исследования PEGASUS. 13 декабря 2013 года в USFDA пересмотрели и определили лекарственное средство BRILINTA® как предназначенное только для применения в исследовании PLATO.

[0017] После PLATO план клинического испытания PEGASUS-TIMI 54 ("профилактика сердечно-сосудистых явлений у пациентов с ранее перенесенным сердечным приступом с применением тикагрелора в сравнении с плацебо на фоне терапии аспирином") был разработан для того, чтобы оценить, снижает ли долговременная терапия тикагрелором в дополнение к аспирину, в экспериментальной группе, риск возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, у которых добились стабильного состояния, в сравнении с плацебо, вводимым в сравнительной группе плацебо.

[0018] В первом аспекте в данном документе раскрыт способ, предусматривающий, в рандомизированном двойном слепом клиническом испытании, введение, в экспериментальной группе, пациенту с установленной необходимостью снижения риска возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациента количества тикагрелора и аспирина, которое эффективно снижает риск возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациента, при этом риск возникновения в экспериментальной группе эффективно снижается по сравнению, в сравнительной группе плацебо, со снижением риска возникновения у пациента с установленной необходимостью снижения риска возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта, являющегося результатом введения пациенту плацебо и аспирина, где сравнительная группа плацебо не является активной сравнительной группой, как, например, с клопидогрелем с аспирином, которая являлась активной сравнительной группой в исследовании PLATO, и где также у пациентов и в экспериментальной группе, и в сравнительной группе плацебо имелся в анамнезе инфаркт миокарда, перенесенный в пределах 12-36 месяцев до проведения лечения в экспериментальной группе и сравнительной группе плацебо.

[0019] Этот способ тестировали и установили, что он являлся эффективным в исследовании PEGASUS, рандомизированном двойном слепом клиническом испытании с участием более 21000 пациентов. После комплексного анализа результатов исследования PEGASUS, USFDA утвердила дополнительный период исследования лекарственного средства BRILINTA® с включением введения 60 мг тикагрелора bid пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе. Расширенный перечень показаний для BRILINTA был утвержден после приоритетного рассмотрения USFDA заявки на регистрацию, предоставляемое при этом медицинским препаратам обозначение свидетельствует о том, что USFDA определяет их как способные обеспечивать значительные улучшения в лечении, профилактике или диагностике заболевания. В сентябре 2015 года в USFDA пересмотрели и определили лекарственное средство BRILINTA® как предназначенное для применения и в исследовании PLATO, и в исследовании PEGASUS.

[0020] В некоторых вариантах осуществления первого аспекта способ также характеризуется тенденцией к снижению риска возникновения смертельного кровотечения у пациента, которому вводили тикагрелор, в экспериментальной группе в сравнении с пациентом, которому вводили плацебо, в сравнительной группе плацебо.

[0021] В некоторых вариантах осуществления первого аспекта тикагрелор вводят в дозе, составляющей 90 мг, два раза в сутки в экспериментальной группе. В некоторых вариантах осуществления первого аспекта тикагрелор вводят в дозе, составляющей 60 мг, два раза в сутки в экспериментальной группе.

[0022] В некоторых вариантах осуществления первого аспекта фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления первого аспекта фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, вводят два раза в сутки в экспериментальной группе. В некоторых вариантах осуществления первого аспекта фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор и фармацевтически приемлемый носитель, которую вводят в экспериментальной группе, представляет собой состав в виде таблетки, вводимой перорально.

[0023] Во втором аспекте в данном документе раскрыт способ снижения частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, у пациента с установленной необходимостью в этом, предусматривающий введение пациенту два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель,

где у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда,

где пациенту также вводят суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и

где обеспечивается снижение частоты достижения комбинированной конечной точки у пациента по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[0024] Эффективность раскрытых способов первого и второго аспектов в отношении снижения частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта была продемонстрирована в исследовании PEGASUS-TIMI 54.

[0025] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов суточная поддерживающая доза аспирина составляет от 75 мг до 100 мг.

[0026] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда, перенесенный по меньшей мере за 12 месяцев до введения два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель.

[0027] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда, перенесенный за 12-36 месяцев до введения два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель.

[0028] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда, возникший в результате острого коронарного синдрома. В некоторых дополнительных вариантах осуществления первого и второго аспектов, перед введением, пациенту вводили два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, в течение части периода, составляющего 12 месяцев, после острого коронарного синдрома. В некоторых дополнительных вариантах осуществления первого и второго аспектов, перед введением, пациенту вводили два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, в течение 12 месяцев после острого коронарного синдрома. В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления первого и второго аспектов, перед введением, пациенту вводили фармацевтическую композицию, содержащую нагрузочную дозу тикагрелора, составляющую 180 мг, перед введением два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, в течение части периода, составляющего 12 месяцев, после острого коронарного синдрома.

[0029] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов нагрузочная доза тикагрелора не требуется. В некоторых дополнительных вариантах осуществления первого и второго аспектов, где нагрузочная доза тикагрелора не требуется, у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда, перенесенный по меньшей мере за 12 месяцев до введения два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель.

[0030] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов способ удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий:

(a) осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(b) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, который составляет меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(с) осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(d) результатом осуществления способа является статистически значимое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(e) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, который статистически значимо составляет меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(f) результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий примерно 7,8%;

(g) результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий 7,8%;

(h) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, которое составляет меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(i) результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(j) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, которое статистически значимо меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(k) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее примерно 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(l) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(m) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(n) результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющего от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(о) осуществление способа приводит к снижению абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,27% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(р) осуществление способа приводит к снижению абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на 1,27% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(q) результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 17% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, в течение от 1 до 360 дней по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(r) результатом осуществления способа является снижение относительного риска на 17% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, в течение от 1 до 360 дней по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(s) осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,2% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(t) осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на 1,2% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(u) осуществление способа приводит к снижению процента пациентов с явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,3% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг; или

(v) осуществление способа приводит к снижению процента пациентов с явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на 1,3% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[0031] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов способ удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий:

(a) результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(b) результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(c) результатом осуществления способа не является относительный риск в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющий больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(d) результатом осуществления способа не является относительный риск в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, который номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(е) результатом осуществления способа не является относительный риск в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющий больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(f) результатом осуществления способа не является относительный риск в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, который номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(g) результатом осуществления способа является числовое увеличение количества явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, на 100 пациенто-лет, составляющее меньше 0,5 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(h) результатом осуществления способа является числовое увеличение количества явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, на 100 пациенто-лет, составляющее 0,44 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(i) результатом осуществления способа не является числовое увеличение количества явлений, соответствующих смертельному кровотечению, на 100 пациенто-лет по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(j) результатом осуществления способа является числовое увеличение количества явлений внутричерепного кровоизлияния на 100 пациенто-лет, составляющее 0,05 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(k) результатом осуществления способа является различие в показателе Каплана-Майера при смертельном кровотечении за три года, составляющее меньше 0,05% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг; или

(l) результатом осуществления способа является различие в показателе Каплана-Майера при внутричерепном кровоизлиянии за три года, составляющее меньше 0,20% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[0032] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов не отмечали общих различий в безопасности и эффективности способа между пациентами пожилого возраста и пациентами более молодого возраста.

[0033] В некоторых других вариантах осуществления первого и второго аспектов снижение относительного риска возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта при применении тикагрелора является эквивалентным независимо от функции почек. В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов пациенту вводят фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, два раза в сутки в течение до 47 месяцев.

[0034] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов способ является таким же эффективным в снижении частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациента как и способ, при котором пациенту вводят два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, и суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 100 мг.

[0035] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов осуществление способа приводит к снижению показателя необратимого ущерба у пациента по сравнению с осуществлением способа, при котором пациенту вводят два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, и суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 100 мг.

[0036] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов осуществление способа приводит к снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, по сравнению с осуществлением способа, при котором пациенту вводят два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, и суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 100 мг.

[0037] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов осуществление способа приводит к улучшению профиля риск/польза тикагрелора, вводимого на фоне терапии аспирином. В некоторых дополнительных вариантах осуществления осуществление способа приводит к улучшению профиля риск/польза по сравнению с осуществлением способа, при котором пациенту вводят два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, и суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 100 мг.

[0038] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов результатом осуществления способа является чистая клиническая польза по сравнению с результатом осуществления способа, при котором пациенту вводят два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, и суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 100 мг.

[0039] В некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов осуществление способа приводит к снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI, по сравнению с осуществлением способа, при котором пациенту вводят два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, и суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 100 мг.

[0040] В третьем аспекте в данном документе раскрыт способ снижения частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, у пациента с установленной необходимостью в этом, предусматривающий введение пациенту два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель,

где у пациента имеется или имелся острый коронарный синдром,

где пациенту также вводят суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и

где обеспечивается снижение частоты достижения комбинированной конечной точки у пациента по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[0041] В некоторых вариантах осуществления третьего аспекта у пациента имеется острый коронарный синдром.

[0042] В некоторых вариантах осуществления третьего аспекта у пациента имелся острый коронарный синдром.

[0043] В некоторых вариантах осуществления третьего аспекта у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда.

[0044] В некоторых вариантах осуществления третьего аспекта у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда, возникший в результате острого коронарного синдрома.

[0045] В некоторых вариантах осуществления третьего аспекта суточная поддерживающая доза аспирина составляет от 75 мг до 100 мг.

[0046] В четвертом аспекте в данном документе раскрыт способ снижения частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, у пациента с установленной необходимостью в этом, предусматривающий введение пациенту два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель,

где у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда, или у пациента в анамнезе имеется или имелся острый коронарный синдром,

где пациенту также вводят суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и

где обеспечивается снижение частоты достижения комбинированной конечной точки у пациента по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[0047] В некоторых вариантах осуществления четвертого аспекта суточная поддерживающая доза аспирина составляет от 75 мг до 100 мг.

[0048] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, можно принимать с пищей или без нее.

[0049] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, можно принимать с пищей или без нее.

[0050] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов применение способов, раскрытых в данном документе, прекращают за пять дней до хирургического вмешательства, характеризующегося значительным риском возникновения кровотечения, и возобновляют в максимально кратчайшие сроки после достижения гемостаза.

[0051] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, дополнительно содержащей наполнитель, присутствующий в количестве, составляющем от 20% до 70% по весу, связующее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 3% до 6% по весу, разрыхлитель, присутствующий в количестве, составляющем от 2% до 6% по весу, и смазывающее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 0,5% до 1% по весу. В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, дополнительно содержащей смесь маннита и двухосновного кальция фосфата, присутствующую в количестве, составляющем от 20% до 70% по весу, гидроксипропилцеллюлозу, присутствующую в количестве, составляющем от 3% до 6% по весу, натрия крахмалгликолят, присутствующий в количестве, составляющем от 2% до 6% по весу, и магния стеарат, присутствующий в количестве, составляющем от 0,5% до 1% по весу.

[0052] В некоторых дополнительных вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде таблетки и вводят перорально.

[0053] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде таблетки для перорального введения, дополнительно содержащей наполнитель, присутствующий в количестве, составляющем от 20% до 70% по весу, связующее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 3% до 6% по весу, разрыхлитель, присутствующий в количестве, составляющем от 2% до 6% по весу, и смазывающее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 0,5% до 1% по весу. В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде таблетки для перорального введения, дополнительно содержащей смесь маннита и двухосновного кальция фосфата, присутствующую в количестве, составляющем от 20% до 70% по весу, гидроксипропилцеллюлозу, присутствующую в количестве, составляющем от 3% до 6% по весу, натрия крахмалгликолят, присутствующий в количестве, составляющем от 2% до 6% по весу, и магния стеарат, присутствующий в количестве, составляющем от 0,5% до 1% по весу.

[0054] В некоторых других вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде таблетки для перорального введения, дополнительно содержащей маннит, двухосновный кальция фосфат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлозу, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлозу, титана диоксид, полиэтиленгликоль 400, железа оксид черный и железа оксид красный. В еще некоторых других вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде таблетки для перорального введения, дополнительно содержащей маннит, двухосновный кальция фосфат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлозу, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлозу, титана диоксид, полиэтиленгликоль 400, железа оксид черный и железа оксид красный.

[0055] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде таблетки для перорального введения, как описано в таблице 1.

Таблица 1. Состав таблетки для перорального введения

Компонент Количество на единицу (мг) Сердцевина таблетки Тикагрелор
Маннит
Двухосновный кальция фосфат 60
84
42 Натрия крахмалгликолят 6 Гидроксипропилцеллюлоза 6 Магния стеарат 2 Оболочка таблетки Гидроксипропилметилцеллюлоза
Титана диоксид
Полиэтиленгликоль 400
Железа оксид черный
Железа оксид красный 4,4
2,2
0,4
0,001
0,01

[0056] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, дополнительно содержащей наполнитель, присутствующий в количестве, составляющем от 20% до 70% по весу, связующее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 3% до 6% по весу, разрыхлитель, присутствующий в количестве, составляющем от 2% до 6% по весу, и смазывающее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 0,5% до 1% по весу.

[0057] В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, дополнительно содержащей смесь маннита и двухосновного кальция фосфата, присутствующую в количестве, составляющем от 20% до 70% по весу, гидроксипропилцеллюлозу, присутствующую в количестве, составляющем от 3% до 6% по весу, натрия крахмалгликолят, присутствующий в количестве, составляющем от 2% до 6% по весу, и магния стеарат, присутствующий в количестве, составляющем от 0,5% до 1% по весу.

[0058] В некоторых дополнительных вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде таблетки и вводят перорально.

[0059] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде таблетки для перорального введения, дополнительно содержащей наполнитель, присутствующий в количестве, составляющем от 20% до 70% по весу, связующее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 3% до 6% по весу, разрыхлитель, присутствующий в количестве, составляющем от 2% до 6% по весу, и смазывающее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 0,5% до 1% по весу. В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде таблетки для перорального введения, дополнительно содержащей смесь маннита и двухосновного кальция фосфата, присутствующую в количестве, составляющем от 20% до 70% по весу, гидроксипропилцеллюлозу, присутствующую в количестве, составляющем от 3% до 6% по весу, натрия крахмалгликолят, присутствующий в количестве, составляющем от 2% до 6% по весу, и магния стеарат, присутствующий в количестве, составляющем от 0,5% до 1% по весу.

[0060] В некоторых других вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, составляют в виде таблетки для перорального введения, дополнительно содержащей маннит, двухосновный кальция фосфат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлозу, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлозу, титана диоксид, тальк, полиэтиленгликоль 400 и железа оксид желтый.

[0061] В некоторых дополнительных вариантах осуществления всех аспектов таблетка для перорального введения, содержащая 90 мг тикагрелора, представляет собой круглую, двояковыпуклую, желтую, покрытую оболочкой таблетку с маркировкой "90" над "T" на одной стороне.

[0062] В некоторых дополнительных вариантах осуществления всех аспектов таблетка для перорального введения, содержащая 60 мг тикагрелора, представляет собой круглую, двояковыпуклую, розовую, покрытую оболочкой таблетку с маркировкой "60" над "T" на одной стороне.

[0063] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов таблетки, содержащие тикагрелор, можно измельчать, смешивать с водой и выпивать. В некоторых других вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическую композицию, содержащую тикагрелор и фармацевтически приемлемый носитель, можно вводить посредством назогастрального зонда (CH8 или больше).

[0064] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов пациенту, который пропускает введение фармацевтической композиции, содержащей тикагрелор и фармацевтически приемлемый носитель, затем вводят фармацевтическую композицию, содержащую тикагрелор и фармацевтически приемлемый носитель (их следующую фармацевтическую композицию) согласно запланированному времени.

[0065] Стандартные лекарственные формы по настоящему раскрытию можно получать путем компактирования или прессования смеси или композиции, к примеру порошка или гранул, под давлением с получением стабильной объемной формы (например, таблетки). Используемая в данном документе "таблетка" включает спрессованные фармацевтические стандартные лекарственные формы всех форм и размеров независимо от наличия оболочки.

[0066] Выражение "стандартная лекарственная форма", используемое в данном документе, означает физически дискретную единицу средства, предназначенного для лечения пациента. В целом компактированная смесь имеет плотность, которая больше плотности смеси до компактирования. Стандартная лекарственная форма по настоящему раскрытию может иметь практически любую форму, в том числе может иметь вогнутую и/или выпуклую поверхности, закругленные или заостренные углы, и приведенную к правильной форму. В некоторых вариантах осуществления прессованные лекарственные формы по настоящему раскрытию предусматривают закругленную таблетку с плоскими поверхностями. Твердые фармацевтические лекарственные формы по настоящему раскрытию можно получать c помощью какого-либо способа компактирования и прессования, известного специалисту в области получения прессованных твердых фармацевтических лекарственных форм. В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, представленные в данном документе, можно получать c использованием стандартных способов, известных специалистам в области составления фармацевтических препаратов, как описано, например, в соответствующих пособиях. Смотри, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001), эти ссылочные материалы включены в данный документ посредством ссылки в той степени, в которой они раскрывают подходящие стандартные способы, известные специалистам в области составления фармацевтических препаратов.

[0067] Как описано выше, фармацевтические композиции по настоящему раскрытию содержат фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или среду для лекарственного средства, которые, как используется в данном документе, включают какие-либо и все подходящие растворители, разбавители или другую жидкую среду для лекарственного средства, добавки для получения дисперсий или суспензий, поверхностно-активные средства, регулирующие изотоничность средства, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, смазывающие вещества и им подобные, которые подбирают в зависимости от определенной требуемой лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрыты разные носители, используемые в составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные методики их получения. За исключением случаев, когда какая-либо стандартная среда-носитель является несовместимой с тикагрелором, что проявляется, например, в образовании какого-либо нежелательного биологического эффекта или ином взаимодействии пагубным образом с каким-либо другим компонентом (какими-либо другими компонентами) фармацевтически приемлемой композиции, ее использование рассматривается в объеме настоящего раскрытия. Ряд примеров материалов, которые могут служить в качестве подходящих фармацевтически приемлемых носителей, включают без ограничения ионообменные вещества, алюминия оксид, алюминия стеарат, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или калия сорбат, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, магния трисиликат, поливинилпирролидон, полиакрилаты, виды воска, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; виды крахмала, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетатцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и виды воска для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные средства, такие как магния гидроксид и алюминия гидроксид; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как натрия лаурилсульфат и магния стеарат, а также красящие вещества, дезинтегранты, покрывающие средства, подсластители, ароматизирующие вещества и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции согласно заключению специалиста в данной области-разработчика рецептур.

[0068] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор и фармацевтически приемлемый носитель, дополнительно содержит наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель и смазывающее вещество. В некоторых вариантах осуществления наполнитель выбран из маннита, сорбита, двухосновного кальция фосфата дигидрата, двухосновного кальция фосфата ангидрида и трехосновного кальция фосфата или их любой смеси. В некоторых вариантах осуществления связующее вещество выбрано из гидроксипропилцеллюлозы, альгиновой кислоты, натрий карбоксиметилцеллюлозы, коповидона и метилцеллюлозы или их любой смеси. В некоторых вариантах осуществления разрыхлитель выбран из натрий крахмалгликолята, натрий кроскармелозы и кросповидона или их любой смеси. В некоторых вариантах осуществления смазывающее вещество выбрано из магния стеарата, стеариновой кислоты, палмитиновой кислоты, кальция стеарата, карнаубского воска, гидрогенизированных растительных масел, минерального масла, полиэтиленгликолей и натрия стеарилфумарата.

[0069] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор и фармацевтически приемлемый носитель, дополнительно содержит наполнитель, присутствующий в количестве, составляющем от 20% до 70% по весу, связующее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 3% до 6% по весу, разрыхлитель, присутствующий в количестве, составляющем от 2% до 6% по весу, и смазывающее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 0,5% до 1% по весу.

[0070] В некоторых вариантах осуществления всех аспектов фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор и фармацевтически приемлемый носитель, дополнительно содержит смесь маннита и двухосновного кальция фосфата, присутствующую в количестве, составляющем от 20% до 70% по весу, гидроксипропилцеллюлозу, присутствующую в количестве, составляющем от 3% до 6% по весу, натрия крахмалгликолят, присутствующий в количестве, составляющем от 2% до 6% по весу, и магния стеарат, присутствующий в количестве, составляющем от 0,5% до 1% по весу.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0071] На фигуре 1 изображена схема распределения участников для испытания исследования PEGASUS-TIMI 54.

[0072] На фигуре 2 изображены показатели Каплана-Майера в отношении возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта на протяжении 3 лет в исследовании PEGASUS-TIMI 54 в зависимости от назначенного лечения (панель A), соотношений рисков и значений частоты достижения первичной конечной точки и отдельных компонентов для каждой дозы, а также для объединенных обеих доз (панель B).

[0073] На фигуре 3 изображены показатели Каплана-Майера в отношении возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта на протяжении 3 лет в исследовании PEGASUS-TIMI 54 в зависимости от назначенного лечения.

[0074] На фигуре 4 изображены результаты анализа подгрупп в отношении достижения первичной конечной точки оценки эффективности при приеме 60 мг тикагрелора bid в испытании PEGASUS-TIMI 54.

[0075] На фигуре 5 изображены результаты анализа подгрупп в отношении достижения первичной конечной точки оценки эффективности в испытании PEGASUS-TIMI 54.

[0076] На фигуре 6 изображены результаты анализа подгрупп в отношении достижения первичной конечной точки оценки эффективности в испытании PEGASUS-TIMI 54.

[0077] На фигуре 7 изображены результаты анализа подгрупп в отношении достижения первичной конечной точки оценки эффективности при приеме 60 мг тикагрелора bid в испытании PEGASUS-TIMI 54.

[0078] На фигуре 8 изображен процент пациентов, продолжающих лечение в течение определенного времени в выборке для анализа безопасности в испытании PEGASUS-TIMI 54.

[0079] На фигуре 9 изображены показатели для подгрупп, в которых возникало массивное кровотечение по TIMI, в испытании PEGASUS-TIMI 54.

[0080] На фигуре 10 изображены показатели для подгрупп, в которых возникало массивное кровотечение по TIMI, в испытании PEGASUS-TIMI 54.

[0081] На фигуре 11 изображены показатели для подгрупп, в которых возникало массивное кровотечение по TIMI, в испытании PEGASUS-TIMI 54.

[0082] На фигуре 12 изображена оценка Каплана-Майера в отношении времени до преждевременного полного прекращения приема исследуемого лекарственного средства вследствие возникновения кровотечения на основе выборки для анализа безопасности.

[0083] На фигуре 13 изображены прогнозируемая вероятность возникновения явления, соответствующего летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, и прогнозируемая вероятность возникновения явления, соответствующего массивному кровотечению по TIMI, в пределах трех лет с использованием конечных моделей доза-воздействие-ответ, стратифицированных по группам лечения.

[0084] На фигуре 14 изображено достижение комбинированной конечной точки, включающей возникновение явлений/отсутствие явлений, соответствующих летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда и инсульту, в зависимости от воздействия с использованием выборки для анализа данных зависимости конечное воздействие-ответ.

[0085] На фигуре 15 изображено возникновение явлений/отсутствие явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, в зависимости от воздействия с использованием выборки для анализа данных зависимости конечное воздействие-ответ.

[0086] На фигуре 16 изображено распределение числа явлений, соответствующих летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда и инсульту, стратифицированное по дозе.

[0087] На фигуре 17 изображено распределение числа явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, стратифицированное по дозе.

[0088] На фигуре 18 изображены оценки Каплана-Майера в отношении пациентов без явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, в зависимости от времени, стратифицированные по дозе.

[0089] На фигуре 19 изображены явления, которые возникали на каждую 1000 пациентов или возникновение которых предупреждали на каждую 1000 пациентов, которые проходили лечение в течение 3 лет в испытании PEGASUS-TIMI 54, в группе 60 мг тикагрелора bid, в отношении разных конечных точек оценки безопасности и эффективности.

[0090] На фигуре 20 изображены явления, которые возникали на каждую 1000 пациентов или возникновение которых предупреждали на каждую 1000 пациентов, которые проходили лечение в течение 3 лет в испытании PEGASUS-TIMI 54, в группе 90 мг тикагрелора bid, в отношении разных конечных точек оценки безопасности и эффективности.

[0091] На фигуре 21 изображены показатели Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, у пациентов, рандомизированных в плацебо за 90 дней и 3 года за время от прекращения приема ингибитора P2Y₁₂.

[0092] На фигуре 22 изображены соотношения рисков в отношении возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта за 3 год за время от прекращение приема ингибитора P2Y₁₂ до момента рандомизации в исследование PEGASUS-TIMI 54.

[0093] На фигуре 23 изображены показатели Каплана-Майера в отношении возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта за 3 года с 90 мг тикагрелора bid два раза в сутки, 60 мг тикагрелора bid, два раза в сутки, по сравнению с плацебо у пациентов, которые прекратили терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней (А), от 30 дней до 1 года (B) и более 1 года с момента рандомизации (C).

[0094] На фигуре 24 изображены показатели Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года с объединенными дозами тикагрелора (показано фиолетовым) по сравнению с плацебо у пациентов, которые прекратили терапию ингибитором P2Y12 в пределах 30 дней с момента рандомизации, стратифицированных по подтвержденному инфаркту миокарда за 24 месяца до момента рандомизации (слева) и за ≥24 месяца до момента рандомизации (справа).

[0095] На фигуре 25 изображены показатели Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, в течение первых 90 дней (слева) и в качестве ключевого анализа в течение от 90 дней до 3 лет (справа) у пациентов, которые прекратили прием ингибитора P2Y₁₂ за ≤30 дней от момента рандомизации по группам лечения (плацебо по сравнению с объединенными дозами тикагрелора).

[0096] На фигуре 26 изображено явление, соответствующее массивному кровотечению по TIMI, за 3 года с 90 мг тикагрелора bid, два раза в сутки (показано красным), 60 мг тикагрелора bid, два раза в сутки (показано голубым), и объединенными обеими дозами (показано фиолетовым) по сравнению с плацебо за время от прекращения приема ингибитора P2Y₁₂.

[0097] На фигуре 27 изображено явление, соответствующее массивному кровотечению по TIMI, за 3 года с 90 мг тикагрелора bid, два раза в сутки (показано красным), 60 мг тикагрелора bid, два раза в сутки (показано голубым), по сравнению с плацебо (показано зеленым) у пациентов, прекративших терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0098] В контексте данного документа следует использовать следующие определения, если не указано иное.

[0099] Используемый в данном документе термин "твердая лекарственная форма" в общем смысле означает фармацевтическую композицию, которая при использовании при пероральном способе введения включает в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, который также можно назвать вспомогательным веществом.

[00100] Используемые в данном документе "вспомогательное вещество" или "фармацевтически приемлемый носитель" включают функциональные и нефункциональные ингредиенты в фармацевтической композиции.

[00101] Используемый в данном документе "разрыхлитель" представляет собой вспомогательное вещество, которое увлажняет фармацевтическую композицию и способствует рассыпанию таблетки. Используемые в данном документе "разбавитель" или "наполнитель" представляют собой вспомогательное вещество, которое придает объемность фармацевтической композиции.

[00102] Используемое в данном документе "поверхностно-активное вещество" представляет собой вспомогательное вещество, которое придает фармацевтическим композициям повышенную растворимость и/или смачиваемость.

[00103] Используемое в данном документе "связующее вещество" представляет собой вспомогательное вещество, которое придает фармацевтической композиции повышенные сцепление или предел прочности (например, твердость).

[00104] Используемое в данном документе "вещество, обеспечивающее скольжение" представляет собой вспомогательное вещество, которое придает фармацевтическим композициям повышенные свойства текучести.

[00105] Используемый в данном документе "краситель" представляет собой вспомогательное вещество, которое придает фармацевтической композиции требуемый цвет. Примеры красителей включают коммерчески доступные пигменты, такие как алюминиевый лак FD&C Blue # 1, FD&C Blue # 2, другие голубые красители FD&C Blue, титана диоксид, железа оксид и/или их комбинации. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная данным раскрытием, имеет пурпурный цвет.

[00106] Используемое в данном документе "смазывающее вещество" представляет собой вспомогательное вещество, которое добавляют к фармацевтическим композициям, которые спрессовывают в таблетки. Смазывающие вещества способствуют компактированию гранул в таблетки и выталкиванию таблетки с фармацевтической композицией из штамповочного пресса.

[00107] Используемый в данном документе "антагонист рецепторов P2Y₁₂" представляет собой антитромбоцитарное средство, которое по меньшей мере частично ингибирует функцию сопряженного с G-белком рецептора P2Y₁₂. Примеры антагонистов рецепторов P2Y₁₂ включают клопидогрель, прасугрель, тиклопидин, тикагрелор, кангрелор и элиногрель.

[00108] Используемый в данном документе "ингибитор рецепторов аденозиндифосфата", который также называют "блокатором рецепторов ADP" или "блокат. рецепт. ADP" представляет собой антитромбоцитарное средство, которое по меньшей мере частично ингибирует функцию нескольких или всех типов рецепторов аденозиндифосфата (т. е., рецепторов P2Y). "Ингибитор рецепторов аденозиндифосфата", "блокатор рецепторов ADP", "блокат. рецепт. ADP" и "антагонист рецепторов P2Y₁₂" используют в данном документе взаимозаменяемо.

[00109] Используемые в данном документе "чистая клиническая польза" или "профиль риск/польза" относится к периоду времени от рандомизации до первого проявления какого-либо явления из комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI.

[00110] Используемый в данном документе "необратимый ущерб" относится к периоду времени от рандомизации до первого проявления какого-либо явления из комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровотечение или смертельное кровотечение.

[00111] Используемый в данном документе "фактор риска" представляет собой демографический фактор, который оказывает влияния на риск, лежащий в основе возникновения явления, независимо от лечения каким-либо лекарственным средством.

[00112] Используемая в данном документе "ковариата" представляет собой демографический фактор, который изменяет эффект от лечения лекарственным средством после того, как уже было учтено воздействие факторов риска.

[00113] Используемое в данном документе "снижение абсолютного риска" представляет собой различие между риском исхода в группе лечения по сравнению с группой сравнения или группой плацебо.

[00114] Используемое в данном документе "снижение относительного риска" представляет собой снижение абсолютного риска, разделенное на риск исхода (альтернативно называют показателем исхода) в группе сравнения или группе плацебо.

[00115] Используемое в данном документе "статистически значимое снижение частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта" означает снижение частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта при осуществлении раскрываемого способа по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг, которое статистически значимо по меньшей мере для одного из следующих статистических критериев: снижение относительного риска или соотношение рисков. Формальное статистическое тестирование предусматривало конечные точки, включающие летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и летальность по всем причинам, а также комбинированную конечную точку, включающую летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда и инсульт. Предел установления статистической значимости при формальном статистическом тестировании, с учетом промежуточного анализа и множественного тестирования двух доз тикагрелора, составлял p < 0,02598. Все остальные p-значения, изложенные в данном документе для эксплоративных конечных точек, следует рассматривать как номинальные из-за того, что контроль p-значений не осуществляют в отношении множественности сравнений. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое снижение частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта характеризуется р-значением, составляющим меньше 0,026, для одного из упомянутых выше статистических критериев. В некоторых других вариантах осуществления статистически значимое снижение частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта характеризуется p-значением, составляющим меньше 0,01, для одного из упомянутых выше статистических критериев. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое снижение частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта характеризуется p-значением, составляющим меньше 0,001, для одного из упомянутых выше статистических критериев.

[00116] Используемая в данном документе "номинально значимая" эксплоративная конечная точка характеризуется p-значением, составляющим меньше 0,05.

[00117] Используемый в данном документе термин "показатель Каплана-Майера" или "оценка Каплана-Майера" означает вероятность явления или исхода, возникающих в указанный интервал времени, которую рассчитывали с помощью способа Каплана-Майера. Больше информации по анализу Каплана-Майера и статистическим вычислениям выживания можно найти в Rich, Jason T., et al. "A practical guide to understanding Kaplan-Meier curves." Otolaryngology-Head and Neck Surgery 143.3 (2010): 331-336 и Jager, Kitty J., et al. "The analysis of survival data: the Kaplan-Meier method." Kidney international 74.5 (2008): 560-565.

[00118] Используемое в данном документе термин "соотношение рисков" означает соотношение степеней опасности, соответствующих определенному явлению или исходу, в экспериментальной группе по сравнению с группой сравнения. С помощью соотношений рисков измеряют, как часто определенное явление или исход возникает в экспериментальной группе по сравнению с тем, как часто они возникают в группе сравнения в зависимости от времени. Соотношение рисков, равное единице, означает отсутствие различия в частоте проявления явления в экспериментальной группе и группе сравнения. Соотношение рисков, составляющее больше единицы, означает, что явление или исход возникают с большей частотой в экспериментальной группе по сравнению с группой сравнения. Соотношение рисков, составляющее меньше единицы, означает, что явление или исход возникают с меньшей частотой в экспериментальной группе по сравнению с группой сравнения.

[00119] Используемое в данном документе "количество нуждающихся в лечении" (NNT) представляет собой количество пациентов, от которых требуют придерживаться режима лечения в течение определенного времени для достижения требуемого исхода лечения или конечной точки одним субъектом.

[00120] Используемый в данном документе "индекс потенциального вреда" (NTH) представляет собой количество пациентов, от которых требуют придерживаться режима лечения в течение определенного времени для обнаружения нежелательного явления у одного субъекта.

[00121] Используемый в данном документе термин "летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний" означает внезапную сердечную смерть, летальный исход вследствие острого инфаркта миокарда, летальный исход вследствие сердечной недостаточности, летальный исход вследствие цереброваскулярного нарушения, летальный исход вследствие других поражений сердечно-сосудистой системы (т. е. тромбоэмболии легочной артерии, болезни, поражающей аорту, инвазивного вмешательства в отношении органов сердечно-сосудистой системы) и летальные исходы, которые не были четко обусловлены причиной, не относящейся к поражениям сердечно-сосудистой системы.

[00122] Используемый в данном документе термин "острый коронарный синдром" означает состояние, при котором внезапно прекращается поступление крови к сердцу, т. е. сердечный приступ или нестабильную стенокардию. Острые коронарные синдромы могут подразумевать внезапную и полную блокаду поступления крови в сердце или транзиторную блокаду.

[00123] Используемый в данном документе термин "летальный исход вследствие заболеваний сердечно-сосудистой системы" (летальный исход вследствие CHD) означает внезапную сердечную смерть, летальный исход вследствие острого инфаркта миокарда и совокупность летальных исходов вследствие других поражений сердечно-сосудистой системы, которые возникают на фоне процедуры реваскуляризации венечных артерий.

[00124] Используемый в данном документе "инфаркт миокарда" (MI) диагностируют согласно стандартному определению инфаркта миокарда, опубликованному в Thygesen et al в 2007 году. Термины "инфаркт миокарда", "инфаркт миокарда", "спонтанный инфаркт миокарда" и "спонтанный MI" используют в данном документе взаимозаменяемо. Инфаркт миокарда диагностируют, опираясь на выявление повышения и/или снижения уровня сердечных биомаркеров, предпочтительно тропонина, при этом по меньшей мере одно значение превышает 99-й процентиль верхнего референтного предела (URL) вместе с признаком ишемии миокарда по меньшей мере с одним из следующих симптомов ишемии миокарда:

• изменений на ЭКГ (ST-сегмента, T-зубцов или недавняя блокада левой ножки пучка Гиса), указывающих на недавно возникшую ишемию; развития аномальных Q-зубцов на ЭКГ; подтвержденного с помощью диагностической визуализации явления недавней потери жизнеспособного миокарда или недавнего нарушения регионарного движения стенки;

• внезапной неожиданной сердечной смерти, включающей остановку сердца, зачастую с симптомами, свидетельствующими об ишемии миокарда, и сопровождающейся предположительно недавним подъемом ST-сегмента или недавней LBBB, и/или явления свежего тромба, подтвержденного коронарной ангиографией и/или аутопсией, но при этом летальный исход произошел до того, когда можно было получить образец крови, или раньше появления сердечных биомаркеров в крови;

• инфаркта миокарда, связанного с PCI: повышения уровня сердечных биомаркеров N3× до 99-го процентиля URL в пределах 48 часов после PCI;

• инфаркта миокарда, связанного с CABG: повышения уровня сердечных биомаркеров N5× до 99-го процентиля URL в пределах 72 часов после проведения СABG, а также или недавнего появления аномальных Q-зубцов или недавней LBBB, или подтвержденной с помощью ангиографии коронарной окклюзии нового пересаженного сосуда или естественного сосуда, или подтвержденного с помощью диагностической визуализации явления потери жизнеспособного миокарда;

• бессимптомного инфаркта миокарда на основе ЭКГ или результатов диагностической визуализации или

• выявленного в результате патологоанатомического исследования острого инфаркта миокарда, который не соответствует каким-либо иным приведенным выше определениям.

[00125] Используемый в данном документе пациент с "инфарктом миокарда в анамнезе" или "спонтанным инфарктом миокарда в анамнезе" означает пациента, который перенес по меньшей мере один инфаркт миокарда, диагностированный согласно стандартному определению инфаркта миокарда, опубликованному в Thygesen et al в 2007 году. К примеру, согласно изложенному в данном документе, пациент с острым коронарным синдромом (ACS) также рассматривается как пациент с инфарктом миокарда в анамнезе.

[00126] Используемый в данном документе термин "инсульт" означает острый эпизод неврологической дисфункции, связанной с сосудистым нарушением центральной нервной системы.

[00127] Используемый в данном документе термин "первичный ишемический инсульт" означает острый эпизод очаговой дисфункции головного мозга, спинномозговой или ретинальной дисфункции, вызванной инфарктом тканей центральной нервной системы и подтвержденной с помощью диагностической визуализации.

[00128] Используемый в данном документе термин "первичный геморрагический инсульт" означает острый эпизод очаговой или общей дисфункции головного мозга, спинномозговой или ретинальной дисфункции, вызванной нетравматическим интрапаренхиматозным, интравентрикулярным или субарахноидальным кровоизлиянием, которое подтверждено с помощью диагностической нейровизуализации или аутопсии.

[00129] Используемый в данном документе термин "массивное кровотечение по TIMI" означает по меньшей мере одно из: внутричерепного кровотечения; клинически выраженных признаков кровоизлияния, ассоциированного со спадом уровня гемоглобина (Hgb) до ≥5 г/дл (или, при невозможности определения уровня гемоглобина, падения гематокрита до ≥15%) или смертельного кровотечения (явления, соответствующего кровотечению, которое непосредственно приводит к летальному исходу в течение 7 дней).

[00130] Используемые в данном документе "другие явления, соответствующие массивному кровотечению по TIMI" означают явления, соответствующие массивному кровотечению по TIMI, отличные от внутричерепного кровоизлияния или смертельного кровотечения.

[00131] Используемый в данном документе термин "незначительное кровотечение по TIMI" означает какой-либо клинически выраженный признак кровоизлияния (в том числе подтвержденного с помощью диагностической визуализации), которое ассоциируется с падением уровня Hgb до 3-5 г/дл (или, при невозможности определения уровня гемоглобина, падением гематокрита до 9, ниже 15%).

[00132] Используемый в данном документе термин "выборка для анализа обеспечения безопасности" означает всех пациентов, которые после рандомизации получали по меньшей мере 1 дозу тикагрелора или плацебо и от которых получали данные после введения дозы, включенных в популяцию для оценки безопасности. Любых пациентов, подвергшихся неверному лечению (например, рандомизированных в группу тикагрелора, но действительно получавших плацебо), относили к группе фактического лечения.

[00133] Используемые в данном документе термины "выборка для анализа обеспечения эффективности", "выборка для анализа результатов в соответствии с исходно назначенным лечением" и "выборка для полного анализа" означают всех рандомизированных пациентов, независимо от их приверженности протоколу и продолжительности участия в исследовании. Пациентов анализировали в соответствии с их рандомизацией в отношении исследуемого лекарственного средства, независимо от того, произошло ли явление до или после прекращения приема исследуемого лекарственного средства.

[00134] Используемый в данном документе термин "приблизительно" или "примерно" означает в пределах 20%, как, например, в пределах 10%, а также, например, в пределах 5%, указанного значения или диапазона.

[00135] Используемый в данном документе термин "исходный уровень" относится к "режиму дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг". "Исходный уровень" и "режим дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг" в данном документе можно использовать взаимозаменяемо. Конечные точки в испытании PEGASUS-TIMI 54 (т. е. снижение относительного риска в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт) оценивали для двух доз тикагрелора по сравнению с исходным уровнем.

Пример. PEGASUS-TIMI 54 (PEGASUS)

[00136] Испытание PEGASUS-TIMI 54 (также называемое в данном документе испытанием PEGASUS или исследованием PEGASUS) представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое, многоцентровое клиническое испытание, в которое было включено более 21000 пациентов в 1161 исследовательском центре в 31 стране. Протокол был утвержден соответствующими комитетами по этике при всех принимавших участие исследовательских центрах. В США испытанию PEGASUS на веб-странице ClinicalTrials.gov был присвоен номер NCT01225562. Результаты испытания PEGASUS были рассмотрены в публикации Bonaca, Marc P., et al. "Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction." New England Journal of Medicine 372.19 (2015): 1791-1800.

[00137] У подходящих для участия в исследовании пациентов в анамнезе имелся случай спонтанного инфаркта миокарда за 1-3 года до момента включения в исследование и одна из следующих дополнительных характеристик высокого риска: возраст более 65 лет или равный 65 годам; сахарный диабет, требующий приема лекарственных препаратов; предшествующий случай повторного спонтанного инфаркта миокарда; ишемическая болезнь сердца с многососудистым поражением или хроническая почечная дисфункция, установленная по показателю клиренса креатинина, составляющему меньше 60 мл/мин. Пациенты не подходили для участия в исследовании, если было запланировано применение антагониста рецепторов P2Y₁₂, дипиридамола, цилостазола, или проведение антикоагулянтной терапии на протяжении периода исследования или если они нуждались в проведении диализа, у них имелось нарушение, сопровождающееся повышенной кровоточивостью, в анамнезе имелся ишемический инсульт, внутричерепное кровотечение, опухоль или сосудистое нарушение, или недавний случай кровотечения в желудочно-кишечном тракте, или обширное хирургическое вмешательство. Пациентов можно было рандомизировать независимо от предшествующей терапии блокаторами рецепторов аденозиндифосфата (ADP) или хода терапии.

[00138] Полный перечень критериев отбора был опубликован ранее (смотри Bonaca MP, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Design and rationale for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial infarction 54 (PEGASUS-TIMI 54) trial. Am Heart J 2014;167:437,444.e5, далее в данном документе называемую как Bonaca), части которой, связанные с полным перечнем критериев отбора, включены в данный документ посредством ссылки. Информированное согласие в письменной форме было получено от всех пациентов. Критерии включения/исключения для испытания PEGASUS показаны в таблице 2. Большая часть (89,1%) пациентов, включенных в испытание PEGASUS, ранее получала лечение блокатором рецепторов аденозиндифосфата; чаще всего клопидогрелем (83,7%), при этом 4,4% получали прасугрель, 0,5% тиклопидин и 0,4% тикагрелор (таблица 3).

Таблица 2. Критерии включения/исключения для испытания PEGASUS-TIMI 54

Включение Исключение Возраст, составляющий по меньшей мере 50 лет
Случай спонтанного MI за предшествующие 1-3 года
вдобавок по меньшей мере один из следующих факторов риска:
• возраст ≥65
• сахарный диабет, требующий приема лекарственных препаратов
• предшествующий повторный MI
• CAD с многососудистым поражением (≥50% в 2+ бассейнах коронарных артерий)
• хроническая почечная дисфункция (в нетерминальной стадии, показ. клир. креатин. <60 мл/мин.)
• ежедневный прием ASA, 75-150 мг
Прием контрацептивов женщинами детородного возраста
Наличие информированного согласия в письменной форме Запланированное применение блокаторов рецепторов ADP, дипиридамола или цилостазола
Запланированная процедура реваскуляризации (коронарных, периферических, цереброваскулярных сосудов)
Применение высокоактивного индуктора/ингибитора/субстрата CYP3A
Длительное применение антикоагулянтов
Наличие подтвержденного геморрагического диатеза или нарушения свертываемости крови
Повышенный риск возникновения кровотечения, определенный по:
• внутричерепному кровотечению в анамнезе, возникавшему в какой-либо период времени
• опухоли центральной нервной системы или внутричерепному сосудистому
нарушению (например, аневризме, артериовенозной мальформации), возникавших в какой-либо период времени,
• хирургическому вмешательству на головном или спинном мозге, проведенному в пределах 5 лет, или
• случаю возникновения кровотечения в желудочно-кишечном тракте (GI), имевшему место за предшествующие 6 месяцев, или обширному хирургическому вмешательству в пределах 30 дней.
Ишемический инсульт в анамнезе
Пациенты, рассматриваемые как имеющие риск возникновения явлений, соответствующих брадикардии (например, с наличием подтвержденного синдрома слабости синусового узла или атриовентрикулярной [AV] блокады второй или третье степени), за исключением уже проводимого лечения с использованием постоянного кардиостимулятора
Аортокоронарное шунтирование, проведенное за последние 5 лет
Наличие подтвержденного заболевания печени тяжелой степени
Почечная недостаточность, требующая проведения диализа
Беременность или период грудного вскармливания
Ожидаемая продолжительность жизни <1 года
Любое состояние, оцененное исследователем как такое, которое сделает участие
пациента небезопасным
Проблема в отношении неспособности соблюдения протокола
Предшествующее участие в испытании с тикагрелором (при условии лечения активной формой тикагрелора)
Включение в планирование или проведение исследования
Участие в другом клиническом исследовании с использованием какого-либо изучаемого продукта в течение предшествующих 30 дней

Таблица 3. Предшествующее лечение с использованием блокатора рецепторов ADP в какой-либо период времени до момента рандомизации (выборка для полного анализа)

Количество (%) пациентов Предшествующее лечение Тикагрелор,
90 мг, bd
N=7050 Тикагрелор,
60 мг, bd
N=7045 Плацебо
N=7067 Всего
N=21162 Пациенты, ранее проходившие лечение блокатором рецепторов ADP 6271 (89,0%) 6289 (89,3%) 6285 (88,9%) 18845 (89,1%) Клопидогрель 5922 (84,0%) 5915 (84,0%) 5878 (83,2%) 17715 (83,7%) Прасугрель 287 (4,1%) 317 (4,5%) 325 (4,6%) 929 (4,4%) Тиклодипин 34 ( 0,5%) 35 (0,5%) 38 (0,5%) 107 (0,5%) Тикагрелор 31 (0,4%) 26 (0,4%) 38 (0,5%) 95 (0,4%) Отсутствует 4 (0,1%) 1 (0,0%) 5 (0,1%) 10 (0,0%) Период времени от приема последней дозы до момента рандомизации Продолжающееся в момент рандомизации, до приема исследуемого лекарственного средства^a 4 (0,1%) 6 (0,1%) 10 (0,1%) 20 (0,1%) После приема первой дозы исследуемого лекарственного средства^b 14 (0,2%) 23 (0,3%) 12 (0,2%) 49 (0,2%) 0-7 дней 1826 (25,9%) 1816 (25,8%) 1828 (25,9%) 5470 (25,8%) 8-90 дней 1243 (17,6%) 1257 (17,8%) 1243 (17,6%) 3743 (17,7%) 3-12 месяцев 1498 (21,2%) 1520 (21,6%) 1540 (21,8%) 4558 (21,5%) >12 месяцев 1676 (23,8%) 1661 (23,6%) 1645 (23,3%) 4982 (23,5%) Неизвестно 10 (0,1%) 6 (0,1%) 7 (0,1%) 23 (0,1%) Причина прекращения Рекомендация лечащего врача 5901 (83,7%) 5897 (83,7%) 5899 (83,5%) 17697 (83,6%) По желанию пациента 325 (4,6%) 345 (4,9%) 346 (4,9%) 1016 (4,8%) Кровотечение 9 (0,1%) 9 (0,1%) 9 (0,1%) 27 (0,1%) Нежелательные реакция или симптом, отличные от кровотечения 9 (0,1%) 7 (0,1%) 7 (0,1%) 23 (0,1%) Прочие 6 (0,1%) 3 (0,0%) 4 (0,1%) 13 (0,1%) Отсутствует 21 (0,3%) 28 (0,4%) 20 (0,3%) 69 (0,3%)

Источник: CSR, таблица 11.1.3.11.1

Лечение блокатором рецепторов ADP в какой-либо период времени до момента рандомизации.

^a Лечение без контроля плацебо блокатором рецепторов ADP продолжали в день рандомизации или после него, но прекращали до приема первой дозы исследуемого лекарственного средства.

^b Лечение без контроля плацебо блокатором рецепторов ADP продолжали после приема первой дозы исследуемого лекарственного средства (нарушение протокола).

ADP - аденозиндифосфат; bd - два раза в сутки; N - количество пациентов в группе лечения.

[00139] Подходящих для участия в исследовании пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1 в группы приема 90 мг тикагрелора, перорально, два раза в сутки, 60 мг тикагрелора, перорально, два раза в сутки или плацебо. Рандомизацию проводили с использованием центрального, управляемого компьютером телефонного аппарата или веб-приложения, и распределение было двойным слепым. Среднее значение времени от подтверждения инфаркта миокарда до момента рандомизации в исследовании составляло 21,8 месяца, и у большинства пациентов (60,7%) имелся подтвержденный инфаркт миокарда на протяжении от одного до двух лет до момента рандомизации.

[00140] Модифицированный вариант исследуемого лечения (слепой, контролируемый с помощью двух плацебо прием тикагрелора или клопидогреля) предоставляли исследователям для использования, если у пациента развивался признак блокады рецепторов P2Y₁₂, как опубликовано ранее (смотри Bonaca). Модифицированный вариант лечения использовали у менее чем 4% пациентов в ходе исследования. Пациентам, которые должны были пройти факультативные обширные процедуры, не связанные с сердечно-сосудистой системой, рекомендовали приостановить исследуемое лечение за 5 дней до процедуры и возобновить его тогда, когда лечащий врач посчитает целесообразным. Также в протоколе определены критерии прекращения для временной приостановки и полного прекращения лечения тикагрелором (таблица 4).

[00141] Всем пациентам, включенным в испытание PEGASUS, предписывали без контроля плацебо принимать аспирин в дозе, составляющей от 75 до 150 мг, ежедневно. Поскольку исследуемая популяция была стабильной, нагрузочную дозу тикагрелора не вводили.

[00142] Первичной конечной точкой оценки эффективности был комплекс, включающий летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт. Вторичными конечными точками были летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и летальность по всем причинам. Анализ вторичных конечных точек проводили многоуровневым способом, начиная с летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и продолжая с летальным исходом вследствие любой причины. Дополнительные конечные точки, перечисленные ниже, оценивали на основе эксплоративного подхода. Эксплоративные конечные точки оценки эффективности включали замену летального исхода вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы на летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, а дополнительные конечные точки включали неотложную реваскуляризацию венечных артерий, нестабильную стенокардию и транзиторный ишемический приступ. Первичной конечной точкой оценки безопасности было массивное кровотечение по TIMI. Другие конечные точки оценки безопасности включали внутричерепное кровоизлияние (ICH) и смертельное кровотечение. Определения конечных точек были опубликованы ранее (смотри Bonaca). Центральный комитет по оценке клинических явлений, члены которого не были осведомлены о распределении в группы и назначении лечения, рассматривали все конечные точки оценки эффективности и эпизоды кровотечений.

Таблица 4. Критерии прекращения в соответствии с протоколом

Временная отмена исследуемого лекарственного средства Полное прекращение лечения исследуемым лекарственным средством • Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов, составляющее
• <50000/мкл). Пациенты могли возобновить прием исследуемого лекарственного средство сразу же после устранения тяжелой тромбоцитопении.
• Обширное хирургическое вмешательство (что касается факультативного малого хирургического вмешательства или других инвазивных процедур, то прием исследуемого лекарственного средства можно было продолжать или временно отменить на усмотрение исследователя)
• Массивное кровотечение
• Развитие обратимого геморрагического диатеза или нарушение свертываемости крови
• Необходимость в проведении лечения запрещенными сопутствующими лекарственный препаратами
• Развитие серьезных поражений проводящей системы (например, синдрома слабости синусового узла или атриовентрикулярной блокады [AV] второй или третьей степени) вплоть до лечения с использованием кардиостимулятора.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени Исследователь мог принять решение о полном досрочном завершении приема исследуемого лекарственного средства в ходе консультации по "горячей линии" TIMI по следующим связанным с безопасностью причинам:
• неправильно включенный в исследование пациент, в отношении которого нарушение критериев отбора подвергло бы пациента неоправданному риску
• развитие состояния, которое могло бы подвергнуть пациента неоправданному риску:
- ишемического инсульта или внутричерепного кровотечения каких-либо характера и причины; хирургическое вмешательство на головном мозге или спинном мозге; выявление опухоли CNS или сосудистого нарушения в головном мозге (например, аневризмы, артериовенозной мальформации)
- развитие хронического геморрагического диатеза или нарушения свертываемости крови
- почечная недостаточность, требующая проведения диализа
- беременность
- развитие серьезных поражений проводящей системы (например, синдрома слабости синусового узла или атриовентрикулярной блокады [AV] второй или третьей степени) без лечения с использованием постоянного кардиостимулятора.
• Считается, что AE связано с исследуемым лекарственным средством, для которого исследователь установил, что продолжение лечения подвергнет пациента неоправданному риску.
• Серьезное несоблюдение протокола.

[00143] В общей сложности потребовалось 1360 явлений, соответствующих первичной конечной точке, для обеспечения примерно 90% статистической мощности исследования для выявления 20% снижения относительного риска с 90 мг два раза в сутки и примерно 83% статистической мощности исследования для выявления 19% снижения относительного риска с 60 мг два раза в сутки, при отдельном сравнении каждой дозы с плацебо. Анализ первичной эффективности проводили на основе выборки всех рандомизированных субъектов, при этом каждую из двух доз отдельно сравнивали с плацебо в качестве анализа времени до наступления явления, от момента рандомизации до первого проявления какого-либо элемента первичной комбинированной конечной точки: летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта. Анализ вторичных конечных точек проводили многоуровневым способом, начиная с летального исхода вследствие CV. Эксплоративный анализ объединенных обеих доз по сравнению с плацебо был заранее предусмотрен.

[00144] Анализы безопасности включали всех рандомизированных пациентов, которые получали по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства, и от которых получали данные после введения дозы. Пациентов подвергали цензурированию в первое из предварительно определенной общей для всех пациентов конечной даты исследования, отзыва согласия или оценки последнего клинического явления. Безопасность анализировали в период лечения, включая все явления, проявляющиеся после первой дозы и на протяжении 7 дней после последней дозы исследуемого лекарственного средства. Для контроля суммарной ошибки I рода альфу соразмерно распределяли для каждого сравнения доза тикагрелора-плацебо (используя коэффициент корреляции 0,5 между критериальными статистиками), и подход Хайбиттла-Пето использовали для расчета промежуточного анализа эффективности, который проводился независимым комитетом по оценке безопасности и результатов исследования, результатом чего был уровень значимости, составляющий 0,026, являющийся показателем статистической значимости для окончательных анализов. Значения частоты возникновения явлений выражали в виде оценок Каплана-Майера кумулятивной инцендентности. Соотношения рисков и 95% доверительные интервалы получали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, и все зарегистрированные P-значения были двухсторонними. Поскольку клинические испытания проводили в условиях, изменяющихся в широком диапазоне, то значения частоты возникновения нежелательных реакций, отмеченных при клинических испытаниях, нельзя непосредственно сравнивать cо значениями частоты возникновения в клинических испытаниях других лекарственных средств, и они могут не отражать значения частоты возникновения, отмеченные в клинической практике.

[00145] В общей сложности рандомизировали 21162 пациента в период с октября 2010 по апрель 2013. Определение размера выборки для испытания проводили с допусками частоты возникновения явлений, составляющей 3,5% в год, для первичной конечной точки в группе плацебо, исходя из предшествующих исследований в аналогичных популяциях, и целевого снижения относительного риска для группы с 90 мг тикагрелора bid, составляющего 20%, и примерно 19% для дозы тикагрелора, составляющей 60 мг, bid по сравнению с группой плацебо. Исходные характеристики для пациентов были уравновешены между экспериментальной группой лечения и сравнительной группой лечения плацебо (таблицы 5 и 6).

Таблица 5. Исходные характеристики всех пациентов в испытании PEGASUS-TIMI 54

Демографические характеристики % пациентов <65 лет 45% Диабет 32% Болезнь с многососудистым поражением 59% Анамнез с >1 MI 17% Хроническое заболевание почек в нетерминальной стадии 19% Наличие стента 80% Предшествующая терапия ингибитором рецепторов P2Y12 тромбоцитов 89% Гиполипидемическая терапия 94%

Таблица 6. Исходные характеристики пациентов в группах лечения

Характеристика Тикагрелор, 90 мг, bid
N=7050
n (%) Тикагрелор, 60 мг, bid
N=7045
n (%) Плацебо
N=7067
n (%) Демографические характеристики Возраст - лет, среднее значение (SD) 65,4 (8,4) 65,2 (8,4) 65,4 (8,3) Женщины 1682 (23,9) 1661 (23,6) 1717 (24,3) Представители белой европеоидной расы* 6126 (86,9) 6077 (86,3) 6124 (86,7) Вес тела - кг, среднее значение (SD) 82 (16,7) 82 (17,0) 82 (16,6) Клинические характеристики Гипертензия 5462 (77,5) 5461 (77,5) 5484 (77,6) Гиперхолестеринемия 5410 (76,7) 5380 (76,4) 5451 (77,1) Курильщик на момент исследования 1187 (16,8) 1206 (17,1) 1143 (16,2) Сахарный диабет 2241 (31,8) 2308 (32,8) 2257 (31,9) Ишемическая болезнь сердца с многососудистым поражением 4155 (58,9) 4190 (59,5) 4213 (59,6) PCI в анамнезе 5852 (83,0) 5879 (83,5) 2837 (82,6) Более 1 случая предшествующего MI в анамнезе 1143 (16,2) 1168 (16,6) 1188 (16,8) Заболевание периферических артерий 371 (5,3) 368 (5,2) 404 (5,7) Клиренс креатинина <60 мл/мин. 428 (6,1) 403 (5,7) 423 (6,0) Подтверждающее явление Лет от MI - медиана (IQR) 1,7 (1 - 2) 1,7 (1 - 2) 1,7 (1 - 2) STEMI 3763 (53,4) 3757 (53,4) 3809 (54,0) NSTEMI 2898 (41,1) 2842 (40,4) 2743 (40,3) Тип MI неизвестен 382 (5,4) 436 (6,2) 405 (5,7) Принимаемые на момент включения в исследование лекарственные препараты Аспирин (в любой дозе) 6846 (97,1) 6847 (97,2) 6865 (97,1) Статин 6532 (92,5) 6491 (92,1) 6582 (93,1) Бета-блокатор 5809 (82,4) 5787 (82,1) 5870 (83,1) ACEI или ARB 5709 (81,0) 5637 (80,0) 5703 (80,7) Географический регион/страна Азия и Австралия 793 (11,2%) 788 (11,2%) 788 (11,2%) Европа и Южная Африка 4128 (58,6%) 4146 (58,9%) 4154 (58,8%) Северная Америка 1307 (18,5%) 1297 (18,4%) 1303 (18,4%) Южная Америка 822 (11,7%) 814 (11,6%) 822 (11,6%) США 866 (12,3%) 863 (12,2%) 872 (12,3%)

*Собственная оценка

ACEI, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента; ARB, блокатор рецепторов ангиотензина.

[00146] Среднее значение (SD) возраста составляло 65 (8) лет, практически одна четвертая пациентов были женщинами, а у около одной трети имелся сахарный диабет. Пациенты преимущественно были представителями белой европеоидной расы (87%), и 99,8% пациентов ранее получали терапию аспирином. Популяция для оценки безопасности включала преимущественно представителей белой европеоидной расы (86,7%). 12,1% пациентов, включенных в PEGASUS, были испанцами или латиноамериканцами, и представители негроидной (1,7%), монголоидной (10,7%) и других (0,9%) рас также принимали участие в исследовании. Медианное время от подтверждения инфаркта миокарда до момента рандомизации составляло 1,7 года (IQR 1,0-2,0) при 54% подтверждения явлений, представляющих собой инфаркт миокарда с подъемом ST-сегмента. У большинства пациентов в анамнезе имелись чрескожная коронарная ангиопластика (PCI) (83%) и ишемическая болезнь сердца с многососудистым поражением (59%). Относительно дополнительных предварительно установленных факторов риска возникновения атеротромботических явлений, возраст 54,4% пациентов составлял ≥65 лет, у 28,5% имелся сахарный диабет, требующий приема лекарственных препаратов, у 16,5% в анамнезе имелся второй ранее предполагаемый случай спонтанного MI (≥1 года до момента рандомизации), у 59,3% в анамнезе имелась подтвержденная с помощью ангиографии CAD с многососудистым поражением, и у 5,9% имелось хроническая почечная дисфункция в нетерминальной стадии (что сообщалось исследователем). У 47,8% пациентов имелось более одного фактора риска возникновения тромбоза артерий, пораженных атеросклерозом, и у 14,6% имелись три или более факторов риска. Рандомизированные группы лечения были уравновешены в отношении данных предварительно установленных факторов риска возникновения атеротромботических явлений.

[00147] Лечение пациентов проводили надлежащим образом согласно существующим в настоящее время руководствам (таблица 7) (смотри Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, et al. 2012 "ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons." Circulation 2012;126:e354-471, и Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, et al. "2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology." Eur Heart J 2013;34:2949-3003).

[00148] Практически все пациенты (95,7%) получали аспирин в дозе, составляющей от 75 мг до 100 мг. Небольшое количество пациентов (2,7%) принимали аспирин в дозе, составляющей больше 100 мг, и лишь некоторые пациенты (<0,1%, N = 97) принимали аспирин в дозе, которая меньше или больше суточной поддерживающей дозы аспирина, составляющей от 75 до 150 мг, как предписано протоколом исследования PEGASUS-TIMI 54. Как и предполагалось, в связи с практикой прописи лекарственных средств в США и в других регионах, дозы аспирина, составляющие от 75 до 81 мг и 100 мг, преобладали (48,9% и 48,3% соответственно). Было показано, что поддерживающие дозы аспирина выше 100 мг снижают эффективность тикагрелора у пациентов с острым коронарным синдромом в испытании PLATO.

[00149] 20942 пациента (99,0%) получали по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Доля пациентов в каждой группе, которые преждевременно досрочно завершали лечение в ходе испытания, составляла 32,0%, 28,7% и 21,4% в группах 90 мг тикагрелорa, 60 мг тикагрелора и плацебо соответственно (P<0,001 для каждой дозы по сравнению с плацебо). Среди пациентов, принимавших исследуемое лекарственное средство, приверженность лечению (определенная как получение ≥80% таблеток, принимаемых во время лечения) составляла 79%, 80% и 82% в группах 90 мг тикагрелора, 60 мг тикагрелора и плацебо соответственно.

[00150] Медианная продолжительность последующего наблюдения составляла 33 месяца (IQR 28-37), результатом чего было 55266 пациенто-лет последующего наблюдения. Установление случаев достижения первичной конечной точки было полным для 98,8% потенциальных пациенто-лет последующего наблюдения. Подробности распределения пациентов описаны на фигуре 1. Обе дозы тикагрелора в экспериментальной группе значимо снижали достижение первичной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с плацебо, при этом показатели Каплана-Майера за 3 года составляли 7,85% в группе 90 мг тикагрелора, 7,77% в группе 60 мг тикагрелора и 9,04% в группе плацебо (HR для 90 мг тикагрелора по сравнению с плацебо - 0,85, 95% CI 0,75-0,96, P=0,0080; HR для 60 мг тикагрелора по сравнению с плацебо - 0,84, 95% CI 0,74-0,95, P=0,0043) (фигура 2A, фигура 3). Каждый из компонентов первичной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда и инсульт, обуславливает снижение частоты достижения первичной комбинированной конечной точки. На основе данных выборки всех рандомизированных субъектов (т. e. независимо от прекращения приема исследуемого лекарственного средства), если 10000 пациентов начинали лечение тикагрелором по сравнению с плацебо, то 40 и 42 ишемических явления предупреждали с помощью 90 мг тикагрелора bid и 60 мг тикагрелора bid соответственно. Эффект от тикагрелор в отношении каждого из компонентов первичной конечной точки был в исключительной степени постоянным (фигура 2B). Аналогично отмечали числовое снижение частоты достижения комплекса, включающего летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, для обеих доз тикагрелора по сравнению с плацебо (18% RRR, HR 0,82 (95% CI 0,72, 0,93), p=0,0016 для 90 мг bid и 17% RRR, HR 0,83 (95% CI 0,73, 0,94), p=0,0033 для 60 мг тикагрелора bid). Кроме того, отмечали числовое снижение частоты возникновения тромбоза стента коронарных артерий для обеих доз тикагрелора по сравнению с плацебо (36% RRR, HR 0,64 (95% CI 0,41, 1,00), p=0,0499 для 90 мг тикагрелора bid и 18% RRR, HR 0,82 (95% CI 0,54, 1,23), p=0,3328 для 60 мг тикагрелора bid). Анализ времени до возникновения первого тромбоза стента для каждой группы лечения показан в таблице 7. В отношении тикагрелора проявлялась тенденция к числовому снижению частоты возникновения исключительно летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, но эффект не являлся статистически значимым. Различие в частоте возникновения летального исхода вследствие любой причины не было статистически значимым для какой-либо дозы тикагрелора по сравнению с плацебо (таблица 8). Частота проявления летального исхода (включая кровотечение) составляла 4,8% (n=333), 4,2% (n=290) и 4,7% (n=329) для групп 90 мг тикагрелора bid, 60 мг тикагрелор bid и плацебо соответственно. При исключении явлений, соответствующих кровотечению, частота проявления летального исхода составляла 4,4% (n=304), 3,9% (n=274) и 4,4% (n=309) для групп 90 мг тикагрелора bid, 60 мг тикагрелор bid и плацебо соответственно. Необходимо отметить, что PEGASUS обеспечивал возможность выявлять изменения исключительно в первичной комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие CV, MI или инсульт. Исследование не обеспечивало статистическую мощность для выявления изменения в показателях летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или общей летальности. Перечисленные в таблице 8 p-значения, за исключением конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, конечной точки, включающей летальность по всем причинам, и первичной комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, не проверяли в отношении множественности и их следует считать номинальными. Другие заранее предусмотренные конечные точки оценки эффективности, включая госпитализацию вследствие нестабильной стенокардии и транзиторный ишемическый приступ, во всех группах встречались редко (≤1% за 3 года) и они показаны в таблицах 9 и 10. Не отмечали значимых отличий в частоте проведения неотложной реваскуляризации, госпитализации вследствие нестабильной стенокардии или возникновения транзиторного ишемического приступа с любой дозой тикагрелора по сравнению с плацебо (таблица 9).

Таблица 7. Анализ времени до первого тромбоза стента (выборка для полного анализа)

Тикагрелор, 90 мг, bd
N = 7050 Тикагрелор, 60 мг, bd
N = 7045 Плацебо
N= 7067 Характеристика Пациенты (%) с явлениями KM, % HR
(95% CI) p-значение Пациенты (%) с явлениями KM, % HR
(95% CI) p-значение Пациенты (%) с явлениями KM, % Пациенты с имплантацией коронарного стента в анамнезе или получающие стент в ходе исследования 5651 5695 5661 Тромбоз стента 32 (0,6%) 0,6% 0,64
(0,41, 1,00) 0,0499 41 ( 0,7%) 0,8% 0,82
(0,54, 1,23) 0,3328 50 ( 0,9%) 0,9%

Соотношения рисков и р-значения рассчитывали отдельно для каждой дозы тикагрелора по сравнению с плацебо из модели пропорциональных рисков Кокса с группой лечения в качестве единственной независимой переменной.

Показатель Каплана-Майера в процентах рассчитывали за 36 месяцев.

У пациентов с тромбозом стента, который связывали со стентом, имплантированным до рандомизации, время рассчитывали от даты рандомизации.

У пациентов с тромбозом стента, который связывали со стентом, имплантированным после рандомизации, время рассчитывали от даты имплантации стента.

Если у пациента имелось более 1 стента и возникновение тромбоза стента нельзя связать с конкретным стентом, то предполагали, что он возникал в самом последнем стенте.

bd - два раза в сутки; CI - доверительный интервал; HR - соотношение рисков; KM - показатель Каплана-Майера; N - количество пациентов в группе лечения.

[00151] Не отмечали явной неоднородности эффективности тикагрелора в любой дозе в отношении частоты достижения первичной комбинированной конечной точки среди основных подгрупп, включающих возраст, пол, тип инфаркта миокарда, время от подтверждения инфаркта миокарда, диабет, дозу аспирина, чрескожное вмешательство в анамнезе и регион проведения рандомизации (фигура 4). Дополнительные подгруппы показаны на фигура 5, 6 и 7, а данные эффективности для тикагрелора, стратифицированные по дозе аспирина, показаны в таблице 11.

Таблица 11. Конечная точка оценки эффективности, включающая летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, стратифицированная по дозе аспирина после рандомизации

Доза аспирина после рандомизации Тикагрелор, 90 мг, bid
N = 7050
n (%) Тикагрелор, 60 мг, bid
N = 7045
n (%) Плацебо
N=7067
n (%) ≤ 100 мг n 6851 6850 6881 Пациенты с явлениями 474 (6,9%) 466 (6,8%) 555 (8,1%) KM, % 7,89% 7,6% 8,9% HR (95% CI) 0,85 (0,75, 0,96) 0,84 (0,74, 0,95) p-значение 0,0110 0,0046 100 мг n 198 191 185 Пациенты с явлениями 19 (9,6%) 21 (11,0%) 23 (12,4%) KM, % 9,8% 12,1% 13,7% HR (95% CI) 0,76 (0,42, 1,40) 0,89 (0,49, 1,60) p-значение 0,3849 0,6889

[00152] Снижения абсолютного риска в отношении групп лечения (тикагрелор с аспирином) по сравнению с исключительно аспирином за три года составляли 1,27% в группе 60 мг тикагрелора bid и 1,19% в группе 90 мг тикагрелора bid. Снижение относительного риска (RRR) в отношении комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистое заболевание, инфаркт миокарда или инсульт, от 1 до 360 дня (17% RRR) и от 361 дня и далее (16% RRR) было аналогичным группе 60 мг тикагрелора bid по сравнению с плацебо. Кроме того, соотношение рисков в отношении комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистое заболевание, инфаркт миокарда или инсульт, от 1 до 360 дня (0,83) и от 361 дня и далее (0,84) было аналогичным группе 60 мг тикагрелора bid по сравнению с группой плацебо (таблица 12). Превосходный эффект лечения тикагрелором был постоянным в ходе исследования, что подтверждается графиком Каплана-Майера в отношении возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта на протяжении 3 лет (фигура 2A, фигура 3), на котором кривые, соответствующие группам тикагрелора, начинают отделяться от кривой для группы плацебо после рандомизации и продолжают отделять в ходе исследования.

[00153] Пациенты в группе 60 мг тикагрелора bid получали исследуемое лекарственное средство вплоть до 48 месяца (фигура 8). Что касается групп 90 мг тикагрелора bid, 60 мг тикагрелора bid и плацебо, то среднее значение общей продолжительности воздействия исследуемого лекарственного средства (от первой дозы до последней дозы) составило 23,9, 25,3 и 27,3 месяца соответственно; медианная общая продолжительность воздействия составила 28,3, 29,4 и 30,4 месяца соответственно. Для большей доли пациентов, преждевременно досрочно завершившей прием исследуемого лекарственного средства в обеих группах тикагрелора по сравнению с группой плацебо, результатом были более низкие среднее значение продолжительности и медианная общая продолжительность воздействия в группах тикагрелора. Превосходный эффект лечения тикагрелором в зависимости от времени свидетельствует о том, что он может быть подходящим для продолжения лечения тикагрелором до тех пор, пока пациент остается в группе повышенного риска возникновения атеротромботического явления.

[00154] Первичная конечная точка оценки безопасности, включающая массивное кровотечение по TIMI, имела более высокое значение в отношении обеих доз тикагрелора по сравнению с плацебо, при этом значения частоты возникновения за 3 года составляли 2,60% в группе 90 мг тикагрелора bid, 2,30% в группе тикагрелора 60 мг bid и 1,06% в группе плацебо (HR для 90 мг тикагрелора BID по сравнению с плацебо 2,69, 95% CI 1,96-3,70, p<0,001; HR для 60 мг тикагрелора BID по сравнению с плацебо 2,32, 95% CI 1,68-3,21, p<0,001, таблица 14) без явной неоднородности значений среди основных подгрупп (фигуры 9-11).

Таблица 12. Ландмарк-анализ первичной клинической конечной точки (выборка для полного анализа)

Характеристика Интервал времени Тикагрелор, 90 мг, bd Тикагрелор, 60 мг, bd Плацебо Комплекс, включающий летальный исход 1-360 день n 7050 7045 7067 вследствие CV/MI/инсульт Пациенты с явлениями 198 (2,8%) 189 (2,7%) 227 (3,2%) KM, %, за 12 месяцев 2,8% 2,7% 3,2% Соотношение рисков (95% CI) 0,87 (0,72, 1,06) 0,83 (0,69, 1,01) 361 день или более n^a 6768 6783 6760 Пациенты с явлениями 295 (4,4%) 298 (4,4%) 351 (5,2%) KM, %, за 24 месяца^b 2,4% 2,7% 3,0% KM, %, за 36 месяцев^b 5,2% 5,2% 6,0% Соотношение рисков (95% CI) 0,84 (0,72, 0,98) 0,84 (0,72, 0,98)

Источник: CSR, таблица 11.2.4.5

^a Во второй период (с 361 дня и далее) включали только пациентов, у которых в первом периоде (дни 1-360) отсутствовали явления.

^b Суммарная доля в процентах от 1 до 360 дня после рандомизации, и от 361 дня до 720 дня и 1080 дня соответственно.

Соотношения рисков рассчитывали отдельно для каждой дозы тикагрелора по сравнению с плацебо из модели пропорциональных рисков Кокса с группой лечения в качестве единственной независимой переменной.

CI - доверительный интервал; HR - соотношение рисков; KM - показатель Каплана-Майера; n - количество пациентов в категории или анализе; N - количество пациентов в группе лечения.

Таблица 13. Кумулятивное воздействие в зависимости от времени (выборка для анализа безопасности)

Количество (%) пациентов Время приема исследуемого лекарственного средства^a Тикагрелор, 90 мг, bd
(N=6988) Тикагрелор, 60 мг, bd
(N=6958) Плацебо
(N=6996) 0 дней 6988 (100%) 6958 (100%) 6996 (100%) 1 день 6988 (100%) 6958 (100%) 6996 (100%) 30 дней 6434 (92,1%) 6527 (93,8%) 6799 (97,2%) 4 месяца 5899 (84,4%) 6110 (87,8%) 6505 (93,0%) 8 месяцев 5476 (78,4%) 5705 (82,0%) 6204 (88,7%) 12 месяцев 5203 (74,5%) 5481 (78,8%) 5992 (85,6%) 18 месяцев 4842 (69,3%) 5126 (73,7%) 5643 (80,7%) 24 месяца 4291 (61,4%) 4505 (64,7%) 4996 (71,4%) 30 месяцев 3142 (45,0%) 3328 (47,8%) 3653 (52,2%) 36 месяцев 1445 (20,7%) 1620 (23,3%) 1716 (24,5%) 42 месяца 216 (3,1%) 222 (3,2%) 270 (3,9%)

Источник: CSR, таблица 11.3.1.2.2

^a Количество пациентов, получающих лечение в начале интервала.

Показатели в процентах приведены на основе общего количества пациентов в группе лечения (N).

Данная таблица основана на общей продолжительности от даты приема первой дозы до даты приема последней дозы.

bd - два раза в сутки.

[00155] Частота возникновения смертельного кровотечения или несмертельного внутричерепного кровоизлияния значимо не отличалась, т. e. между группами лечения существовали лишь незначительные отличия (таблица 14). Количество явлений, соответствующих смертельному кровотечению, было низким, что соответствует показателям Каплана-Майера за 36 месяцев, составляющим 0,1% (n = 6), 0,3% (n = 11) и 0,3% (n = 12), в отношении групп 90 мг тикагрелора bid, 60 мг тикагрелора bid и плацебо соответственно. Аналогичным образом возникало несколько регистрируемых случаев внутричерепного кровоизлияния, что соответствует показателям Каплана-Майера за 36 месяцев, составляющим 0,6% (n = 29), 0,6% (n = 28) и 0,5% (n = 23), в отношении групп 90 мг тикагрелора bid, 60 мг тикагрелора bid и плацебо соответственно. Частота возникновения незначительного кровотечения по TIMI и кровотечения, требующего переливания крови, аналогично повышалась с тикагрелором по сравнению с плацебо (таблица 3). Значения частоты возникновения кровотечения, требующего переливания крови, составляли 2,4% для 90 мг тикагрелора, 2,1% для 60 мг тикагрелора и 0,7% для плацебо (P<0,001 для каждой дозы в сравнении с плацебо).

[00156] Хотя "другое массивное кровотечение по TIMI" является важным вследствие своего потенциала приводить к смерти и характеризуются повышенными потребностями в плане оказания помощи, оно поддается клиническому контролю и не вызывают необратимого ущерба.

[00157] Преждевременное прекращение из-за кровотечения было более частым для обеих доз тикагрелора по сравнению с плацебо, что составляло 7,8% для 90 мг тикагрелора bid, 6,2% для 60 мг тикагрелора bid и 1,5% для плацебо (таблица 14). На фигуре 12 показаны оценки Каплана-Майера в отношении времени до преждевременного полного прекращения приема исследуемого лекарственного средства вследствие возникновения кровотечения на основе выборки для анализа безопасности. Общие исходы явлений, соответствующих кровотечению, в испытании PEGASUS-TIMI 54 показаны в таблице 15.

[00158] Однако в группах тикагрелора проявлялась тенденция в отношении сниженной частоты возникновения смертельного кровотечения по сравнению с группой плацебо, при этом 6 и 11 случаев смертельного кровотечения возникало в группах 90 мг и 60 мг тикагрелора соответственно по сравнению с 12 случаями смертельного кровотечения в группе плацебо. В частности, соотношение явлений, соответствующих смертельному кровотечению, и явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, в каждой экспериментальной группе тикагрелора (6/127, т. e. приблизительно 1/21 для группы 90 мг, и 11/115, т. e приблизительно 1/10 для группы 60 мг) было значительно меньше, чем такое же соотношение в сравнительной группе плацебо (12/54, т. e. 1/4,5). В итоге абсолютные значения частоты возникновения кровотечения согласуются с такими значениями, которые отмечали при испытаниях с использованием долговременной двойной антитромбоцитарной терапии.

[00159] Одышка возникала более часто с обеими дозами тикагрелора при этом 3-летняя частота возникновения явления составляла 18,9% у пациентов в группе 90 мг тикагрелора bid, 15,8% у пациентов в группе 60 мг тикагрелора bid и 6,4% у пациентов в группе плацебо (P<0,001 для каждой дозы по сравнению с плацебо, таблица 3). Медианная продолжительность нежелательных явлений, соответствующих проходящей одышке, составляла 22, 31 и 49 дней в группе 90 мг тикагрелора bid, в группе 60 мг тикагрелора bid и в группе плацебо соответственно. Частота проявления одышки и медианная продолжительность нежелательных явлений, соответствующих проходящей одышке, были численно ниже у пациентов в группе 60 мг тикагрелора bid по сравнению с группой 90 мг тикагрелора bid. Значительная часть эпизодов одышки с любой дозой тикагрелора характеризовалась как одышка или легкой (57%), или умеренной (38%) степени тяжести, при этом одышка в виде серьезного нежелательного явления у пациентов, принимавших тикагрелор, встречалась редко (3-летняя частота возникновения составила 0,3%). Независимо от группы лечения у большинства пациентов с нежелательными явлениями, соответствующими одышке, возникал лишь один эпизод. Значения частоты возникновения одышки, приводящие к прекращению приема исследуемого лекарственного средства, составляли 6,5% с 90 мг тикагрелора bid, 4,3% с 60 мг тикагрелора bid и 0,7% с плацебо (P<0,001 для каждой дозы по сравнению с плацебо, таблица 3). В подисследовании PLATO, в котором 199 пациентов проходили проверку легочной функции независимо от того, регистрировали ли у них одышку, признака нежелательного воздействия на легочную функцию, которую оценивали после одного месяца или после по меньшей мере 6 месяцев длительного лечения, не выявляли.

Таблица 15. Явления, соответствующие кровотечению

Тикагрелор, 60 мг, bid
(N=6958) Плацебо
(N=6996) n (%)
пациентов
с явлением Явлений
/100 пациенто-лет n (%) пациентов
с явлением Явлений
/100 пациенто-лет Массивное кровотечение по TIMI 115 (1,7) 0,78 54 (0,8) 0,34 Смертельное 11 (0,2) 0,08 12 (0,2) 0,08 Внутричерепное кровоизлияние 28 (0,4) 0,19 23 (0,3) 0,14 Массивное или незначительное кровотечение по TIMI 168 (2,4) 1,15 72 (1,0) 0,45

[00160] Существенных отличий в значениях частоты возникновения нежелательных явлений, связанных с почками, печенью, соответствующих брадиаритмии или подагре, не выявили, и не выявили проблем, связанных с печенью или почками, в ходе испытания PEGASUS (таблица 14). Значения частоты проявления предварительно установленных AE, соответствующих брадиаритмии, были аналогичными среди групп лечения. В PLATO и PEGASUS исключали пациентов с повышенным риском явлений, соответствующих брадикардии (например, пациентов с синдромом слабости синусового узла, со 2-й или 3-й степенью AV-блокады или со связанным с брадисисталическим шоком обмороком и не защищенных кардиостимулятором). Оценка нежелательных явлений, имеющих возможную связь с брадиаритмией, показала, что головокружение, гипотензию и обморок чаще регистрировали в группах 90 мг тикагрелора bid и 60 мг тикагрелора bid по сравнению с группами плацебо. В испытании PEGASUS обморок регистрировали у 1,2% и 0,9% пациентов в группе 60 мг тикагрелора bid и в группе плацебо соответственно.

[00161] Кроме того, обратимое повышение уровней мочевой кислоты в сыворотке крови, соответствующее предшествующим результатам, отмечали в ходе испытания PEGASUS. В испытании PLATO уровни мочевой кислоты в сыворотке крови повышались на примерно 0,6 мг/дл от исходного уровня у пациентов, которым вводили 90 мг тикагрелора bid, по сравнению с повышением на примерно 0,2 мг/дл от исходного уровня у пациентов, которым вводили клопидогрель. Отличие в значениях уровней мочевой кислоты в сыворотке крови, отмечаемое в ходе испытания PLATO, исчезало в течение 30 дней от момента прекращения лечения. Более того, сообщения о подагре не отличались среди групп лечения в PLATO (0,6% в каждой группе). В ходе испытания PEGASUS отмечали, что уровни мочевой кислоты в сыворотке крови повышались на примерно 0,2 мг/дл от исходного уровня у пациентов, которым вводили 60 мг тикагрелора bid. В группе плацебо подъема уровней мочевой кислоты в сыворотке крови не отмечали. Подагра чаще возникала у пациентов в экспериментальной группе (1,5%), чем в группе плацебо (1,1%), и отсутствовали сообщения о возникновении уратной нефропатии. Гипотензия чаще возникала у пациентов в группах 60 мг тикагрелора bid (0,66 явлений/100 пациенто(пац.)-лет) и 90 мг тикагрелора bid (0,66 явлений/100 пац.-лет) по сравнению с группой плацебо (0,45 явлений/100 пац.-год).

[00162] В испытании PEGASUS среднее значение концентраций мочевой кислоты в сыворотке крови снижалось после остановки лечения. Кроме того, в испытании PEGASUS-TIMI 54 концентрация креатинина в сыворотке крови увеличивалась на >50% у примерно 4% пациентов, которым вводили 60 мг тикагрелора bid, что было сопоставимо с повышением, отмечаемым у пациентов в группе плацебо. Отсутствовали доказательства относительного того, что повышение уровня креатинина в сыворотке крови в группах тикагрелора связано с нарушением функции почек. Кроме того, частота проявления нежелательных явлений, связанных с почками, была аналогичной у пациентов, принимавшей тикагрелор и исключительно аспирин, независимо от возраста и исходной функции почек. Значения частоты возникновения нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений перечислены в таблице 16. Значения частоты возникновения нежелательных явлений, которые возникли в испытании PEGASUS, составляющие 3% или больше, показаны в таблице 17.

Таблица 16. Нежелательные явления

Нежелательное явление Тикагрелор, 90 мг, bid
(N=6988)
n (%) Тикагрелор, 60 мг, bid
(N=6958)
n (%) Плацебо
(N=6996)
n (%) Любое нежелательное явление 5327 (76,2) 5268 (75,7) 4837 (69,1) Приводящее к прекращению приема исследуемого лекарственного средства. 1306 (18,7) 1117 (16,1) 596 (8,5) Приводящее к летальному исходу. 161 (2,3) 149 (2,1) 203 (2,9) Любое серьезное нежелательное явление 1514 (21,7) 1499 (21,5) 1511 (21,6) Приводящее к прекращению приема исследуемого лекарственного средства. 256 (3,7) 255 (3,7) 211 (3,0) Летальный исход вследствие причины, не относящейся к поражениям сердечно-сосудистой системы. 142 (2,0) 113 (1,6) 111 (1,6) Летальный исход 326 (4,6) 289 (4,1) 326 (4,6)

Nb, данные по смертности анализировали в популяции выборки всех рандомизированных субъектов.

Таблица 17. Нежелательные реакции негеморрагического характера, зарегистрированные у >3,0% пациентов

Тикагрелор, 60 мг, bid
(N=6958) Плацебо
(N=6996) Одышка 14,2 5,5 Головокружение 4,5 4,1 Диарея 3,3 2,5

[00163] Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, остаются в группе повышенного риска возникновения ишемический явлений в течение продолжительного времени. Из результатов клинического испытания PEGASUS видно, что добавление тикагрелора, представляющего собой антагонист рецепторов P2Y₁₂, к низкой дозе аспирина у таких пациентов значимо снижает риск возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта. Польза тикагрелора была устойчивой среди основных клинических подгрупп и по регионам, устойчивой среди отдельных смертельных и несмертельных компонентов первичной конечной точки, и продолжала нарастать в зависимости от времени.

[00164] Результаты клинического испытания PEGASUS использовали для разработки модели зависимости между воздействием и ответом для групп 60 мг тикагрелора bid, 90 мг тикагрелор bid и плацебо. Влияние факторов риска (RF), ассоциированных с комбинированной конечной точкой, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда и инсульт, и c конечной точкой оценки безопасности, включающей массивное кровотечение по TIMI, оценивали с использованием модели RF, разработанной для данных по группе плацебо. Затем модель RF использовали в отношении всех групп лечения для оценки опасности, ассоциированной с каждым фактором риска у пациентов, которые проходили лечение 60 мг тикагрелора bid или 90 мг тикагрелорa bid. Факторы риска, включенные в анализ, представляли собой возраст, уровень креатинина в сыворотке крови, индекс массы тела, сахарный диабет, гипертензию, заболевание периферических артерий, более одного ранее перенесенного MI в анамнезе, подтвержденное явление, соответствующее STEMI, нестабильную стенокардию в анамнезе, дозу аспирина, расу, пол, статус курильщика, этническую группу, аортокоронарное шунтирование (CABG) в ходе исследования, PCI в ходе исследования, предшествующие случаи возникновения спонтанного кровотечения, требующего госпитализации, и заболевание левого желудочка.

[00165] Кроме того, потенциальные зависимости доза-воздействие-ответ между содержанием тикагрелора в плазме крови и комбинированной конечной точкой, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда и инсульт, и конечной точкой оценки безопасности, включающей массивное кровотечение по TIMI, а также потенциальные эффекты ковариат на зависимости доза-воздействие-ответ исследовали с использованием моделирования зависимости между воздействием и ответом. На фигуре 13 показана прогнозируемая вероятность возникновения явлений, соответствующих летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, и прогнозируемая вероятность возникновения явления, соответствующего массивному кровотечению по TIMI, в течение трех лет с использованием конечных моделей доза-воздействие-ответ, стратифицированных по группам лечения. Средняя прогнозируемая вероятность возникновения явления в группах плацебо, 60 мг тикагрелора bid, 90 мг тикагрелорa bid cоставляла: 8,47%, 6,82% и 6,74% в отношении возникновения явлений, соответствующих летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, и 1,02%, 2,46% и 2,65% в отношении явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI. На фигуре 14 изображено достижение комбинированной конечной точки, включающей возникновение явлений/отсутствие явлений, соответствующих летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда и инсульту, по сравнению с воздействием, используя выборку для анализа данных зависимости конечное воздействие-ответ, а на фигуре 15 изображено возникновение явлений/отсутствие явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, в сравнении с воздействием, используя выборку для анализа данных зависимости конечное воздействие-ответ.

[00166] Данные о явлениях, соответствующих летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, возникших в ходе лечения, полученные в клиническом испытании PEGASUS-TIMI 54, также были описаны с помощью параметрической модели "время до возникновения явлений". На фигуре 16 показано распределение числа явлений, соответствующих летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда и инсульту, стратифицированное по дозе. Показатель опасности на исходном уровне незначительно снижался в зависимости от времен, что было описано с помощью распределения Вейбулла. Модель пропорциональных рисков учитывали при описании влияния RF и воздействия лекарственного средства.

[00167] Модель зависимости между воздействием и ответом, разработанная на основе данных исследования PEGASUS, демонстрировала аналогичную и устойчивую пользу тикагрелора среди подгрупп, при этом идентифицировали восемь факторов риска, которые повышают риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, в группе плацебо: возраст (соотношение рисков (HR), составляющее 1,03 в год у пациентов более 65 лет); уровень креатинина в сыворотке крови (HR, составляющее 1,01 на мкмоль/л у пациентов со значением выше 87 мкмоль/л); нестабильная стенокардия в анамнезе (HR, составляющее 1,41); сахарный диабет (HR, составляющее 1,58); заболевание периферических артерий (HR, составляющее 1,51); более одного случая ранее перенесенного MI (HR, составляющее 2,04); испанская/латиноамериканская этническая группа (HR, составляющее 1,33) и курильщик на момент исследования (HR, составляющее 1,43). Ни одна подгруппа, кроме японской этнической группы, не была статистически идентифицирована как более или менее чувствительная к воздействию тикагрелора с учетом факторов риска.

[00168] На основе результатов, полученных в модели зависимости между воздействием и ответом, было установлено, что более низкий риск возникновения явлений был у пациентов-японцев по сравнению со всей популяцией (например, HR составляло 0,29 для пациента-японца с медианым воздействием в группе, принимавшей 60 мг (606 нМ), по сравнению с плацебо, и HR составляло 0,83 для пациентов, не являющихся японцами, при медианном воздействии в группе 60 мг (606 нМ) по сравнению с плацебо). Отмечаемый пониженный риск возникновения явления у пациентов-японцев может возникать вследствие пониженной предрасположенности, большей чувствительности пациентов-японцев к воздействию тикагрелором или комбинации и первого, и второго. Однако в отношении популяции японцев количество данных было ограниченным (20 явлений у 901 пациента).

[00169] Оцениваемая зависимость воздействие-ответ была однородной, указывая на практически максимальный ответ. Средняя концентрация тикагрелора при воздействии в равновесном состоянии (c_ss,av) представляла собой несколько более стойкий прогностический параметр возникновения явления относительно исследуемого диапазона воздействия по сравнению с объединенным общим эффектом лечения тикагрелором для доз, составляющих 60 и 90 мг.

[00170] Данные о массивном кровотечении по TIMI, возникшем в ходе лечения, полученные в клиническом испытании PEGASUS-TIMI 54, дополнительно были описаны с помощью параметрической модели "время до возникновения явлений". На фигуре 17 показано распределение числа явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, стратифицированное по дозе. Опасность на исходном уровне была постоянной в зависимости от времени, что описывали при помощи экспоненциального распределения. Модель пропорциональных рисков учитывали при описании влияния факторов риска и воздействия лекарственного средства. Только два фактора риска идентифицировали в отношении возникновения массивного кровотечения по TIMI: возраст (повышение риска с повышением возраста, при этом HR составляет 1,04 в год у пациентов более 65 лет) и аортокоронарное шунтирование (CABG) (временный эффект вплоть до 7 дней после проведения процедуры, при этом HR составляет 575).

[00171] У пациентов, которые проходили лечение 60 мг тикагрелора bid и 90 мг тикагрелора bid, в испытании PEGASUS проявлялась повышенная частота регистрируемых случаев массивного кровотечения по TIMI по сравнению с пациентами группы плацебо, что соответствует профилю безопасности других коммерчески доступных антагонистов рецепторов P2Y₁₂. Было описано, что риск возникновения явления возрастает с повышением воздействия лекарственного средства (тикагрелор c_ss,av) прямо пропорционально зависимости воздействие-ответ. Оцениваемое повышение относительного риска по сравнению с плацебо после 36 месяцев составляло 142% и 160% для 60 и 90 мг тикагрелора bid соответственно, и повышенный риск возникновения массивного кровотечения по TIMI при воздействии тикагрелором был аналогичным и устойчивым среди подгрупп. На фигуре 18 показаны оценки Каплана-Майера в отношении пациентов без явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, против времени, стратифицированные по дозе. Ни одна подгруппа не была статистически идентифицирована как более или менее чувствительная к воздействию тикагрелора с учетом факторов риска.

[00172] Возраст представлял собой единственный фактор риска, который был идентифицирован и в конечной модели летальный исход вследствие CV/инфаркт миокарда/инсульт, и в конечной модели массивного кровотечения по TIMI. Однако среднее значение риска возникновения летального исхода вследствие CV, инфаркта миокарда или инсульта снижалось в отношении пациентов в группах 60 мг тикагрелора bid и 90 мг тикагрелора bid по сравнению с группой плацебо для всех сравниваемых возрастных групп (таблица 18). Снижение абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда и инсульт, за три года с 60 мг тикагрелора bid по сравнению с плацебо было более высоким у пациентов возрастом более 75 лет, чем у пациентов возрастом менее 65 лет (2,15% против 1,38%). Однако повышение абсолютного риска возникновения массивного кровотечения по TIMI за три года с тикагрелором (60 мг) по сравнению с плацебо было также более высоким у пациентов возрастом более 75 лет, чем у пациентов возрастом менее 65 лет (2,38% против 1,05%).

Таблица 18. Прогнозируемое (наблюдаемое) среднее значение риска за 3 года по сравнению с возрастом пациентов в группе в отношении возникновения явлений, соответствующих летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда и инсульту, а также явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI

Возраст < 65 лет Возраст 65-75 лет Возраст > 75 лет Группа лечения Явление, соответствующее CV* Кровотечение** Явление, соответствующее CV* Кровотечение** Явление, соответствующее CV* Кровотечение** Плацебо 7,30% (8,5%) 0,75% (0,82%) 8,68% (7,83%) 1,13% (1,04%) 12,06% (14,1%) 1,62% (1,7%) Тикагрелор, 60 мг, bid 5,92% (6,31%) 1,80% (1,52%) 6,93% (7,06%) 2,75% (2,88%) 9,91% (9,37%) 4,00% (4,25%) Тикагрелор, 90 мг, bid 5,80% (5,77%) 1,93% (2,29%) 6,98% (6,8%) 2,94% (2,46%) 9,31% (13,2%) 4,24% (5,76%)

* Явление, соответствующее CV: летальный исход вследствие CV, MI или инсульт

** Кровотечение: массивное кровотечение по TIMI

[00173] Пациенты, которым вводили 60 мг тикагрелора bid, испытывали чистую клиническую пользу (время от момента рандомизации до первого проявления любого явления из комплекса, включающего летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI) в испытании PEGASUS-TIMI 54 со снижением относительного риска на 5% относительно группы плацебо (таблица 19). Кроме того, снижение риска в отношении необратимого ущерба (время от момента рандомизации до первого проявления любого явления из комплекса, включающего летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда (MI), инсульт, внутричерепное кровоизлияние (ICH) или смертельное кровотечение) проявлялось у пациентов, которым вводили 60 мг тикагрелора bid, и у пациентов, которым вводили 90 мг bid, по сравнению с группой плацебо. Снижение относительного риска в отношении необратимого ущерба на 12% и 14% проявлялось в группах 90 мг тикагрелора bid и 60 мг тикагрелора bid по сравнению с группой плацебо в испытании PEGASUS. На фигурах 19 и 20 изображены явления на каждую 1000 пациентов, которые проходили лечение в течение 3 лет в испытании PEGASUS, в группах 60 мг тикагрелора bid и 90 мг тикагрелора bid соответственно.

Таблица 19. Чистая клиническая польза и необратимый ущерб

Тикагрелор, 90 мг, bid по сравнению с плацебо
(N = 6988) Тикагрелор, 60 мг, bid по сравнению с плацебо
(N =6958) Характеристика RRR
(%) HR
(95% CI) P-значение RRR
(%) HR
(95% CI) P-значение Чистая клиническая польза* 0 1,00
(0,90-1,22) 0,9563 5 0,95
(0,85-1,06) 0,3412 Необратимый ущерб** 12 0,88
(0,78-0,99) 0,0372 14 0,86
(0,77-0,97) 0,0160

* Чистая клиническая польза представляет собой комбинированную конечную точку, включающую летальный исход вследствие CV, MI, инсульт или массивное кровотечение по TIMI

** Необратимый ущерб представляет собой комбинированную конечную точку, включающую летальный исход вследствие CV, MI, инсульт, ICH или смертельное кровотечение

[00174] Анализ необратимого ущерба направлен на явления с наиболее тяжелыми последствиями и исключает "другие явления, соответствующие массивному кровотечению по TIMI". Используемые в данном документе "другие явления, соответствующие массивному кровотечению по TIMI" означают явления, соответствующие массивному кровотечению по TIMI, отличные от внутричерепного кровоизлияния или смертельного кровотечения. Хотя "другие явления, соответствующие массивному кровотечению по TIMI" являются клинически важными из-за того, что они приводят к смерти и требуют оказания помощи, явления по-прежнему поддаются клиническому контролю и не вызывают необратимого ущерба. Исключение "других явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI" из оценки риск/польза соответствует подходу, который использовали ранее в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для других лекарственных средств. На основе данных выборки всех рандомизированных субъектов (т. е. независимо от прекращения приема исследуемого лекарственного средства), если 10000 пациентов начинали лечение тикагрелором по сравнению с плацебо, то 41 и 31 явление, соответствующее массивному кровотечению по TIMI, в год предупреждали с помощью 90 мг тикагрелора bid и 60 мг тикагрелора bid соответственно.

[00175] Снижение абсолютного риска отмечали для 90 мг тикагрелора bid и 60 мг тикагрелора bid по сравнению с плацебо: для первичной комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие CV, MI или инсульт; и отдельных компонентов конечных точек, включающих летальный исход вследствие CV, MI и инсульт (таблица 20). Соответственно, когда пользу сравнивают с рисками достижения в отношении явлений необратимого ущерба, благоприятное равновесие польза/риск выявляли и в группе 90 мг тикагрелора bid и 60 мг тикагрелора bid по сравнению с плацебо.

Таблица 20. Снижение абсолютного риска (ARR), повышение абсолютного риска (ARI) и количество нуждающихся в лечении (NNT) или индекс потенциального вреда (NNH)

Тикагрелор, 90 мг, bid Тикагрелор, 60 мг, bid Конечная точка оценки эффективности ARR (%) NNT ARR (%) NNT Летальный исход вследствие CV, MI или инсульт 1,19 84 1,27 79 Летальный исход вследствие CV 0,45 222 0,53 189 MI 0,85 118 0,72 139 Инсульт 0,33 303 0,47 213 Конечная точка оценки безопасности ARI (%) NNH ARI (%) NNH массивное кровотечение по TIMI 1,54 65 1,24 81 ICH 0,09 1111 0,14 714 Смертельное кровотечение -0,15 н/д -0,01 н/д

[00176] Существовала значительная неопределенность относительно продолжительности двойной антитромбоцитарной терапии, необходимой для пациентов с ишемической болезнью сердца. Для пациентов со спонтанным инфарктом миокарда в анамнезе наблюдения из других исследований позволяют предположить о пользе более интенсивной антитромбоцитарной терапии с большей продолжительностью. К примеру, в ландмарк-анализах из испытаний c использованием трех основных антагонистов рецепторов P2Y₁₂ (клопидогреля, прасугреля и тикагрелора) у пациентов, у которых проявляются острые коронарные синдромы, по-видимому, продолжается нарастание клинической пользы при блокированни рецепторов P2Y₁₂ в течение нескольких месяцев после неотложного периода, следующего после острого коронарного синдрома.

[00177] Аналогично в подгруппе пациентов с ранее перенесенным инфарктом миокарда из испытания с использованием антагониста рецепторов тромбоцитов, активируемых протеазами, по-видимому, продолжается нарастание клинической пользы после первого года терапии. Однако следует отметить, что целенаправленное испытание долговременной профилактики с использованием клопидогреля на фоне терапии аспирином у широкой популяции пациентов с атеросклеротическим заболеванием или факторами риска не показало статистически значимой пользы. Дополнительный анализ, в котором, в частности, изучают подсовокупность пациентов с ранее перенесенным инфарктом миокарда, действительно подтвердил снижение риска возникновения ишемии, но это был апостериорный анализ, и в существующих практических руководствах продолжают рекомендовать остановить прием антагонистов рецепторов P2Y₁₂ через 1 год после инфаркта миокарда.

[00178] Помимо внесения вклада в неопределенность в отношении эффективности длительной двойной антитромбоцитарной терапии, серия рандомизированных испытаний не показала преимущества длительной двойной антитромбоцитарной терапии после чрескожной коронарной ангиопластики (PCI) (в том числе после ACS). Однако данные исследования были сравнительно небольшими и включали пациентов, находящихся в группе относительно низкого риска.

[00179] Пациентов в PEGASUS-TIMI 54 дополнительно распределяли на категории по времени от момента последнего приема ингибитора P2Y₁₂ (дни: ≤30 дней, 31-360, >360). В группе плацебо у пациентов, которые совсем недавно остановили прием ингибитора P2Y₁₂, имелось большее количество факторов риска, но у них все еще имелся повышенный риск возникновения MACE после введения многофакторной поправки [≤30 дней, соотношение рисков (HR)_adj 1,47, 95% доверительный интервал (CI) 1,12-1,93, P = 0,005; 30 дней - 1 год, HR_adj 1,28, 95% CI 0,98-1,67, P = 0,073) по сравнению с теми, кто остановил прием >1 года тому назад (Р-значение для функции тенденции = 0,0097) (фигура 21). Польза тикагрелора в зависимости от времени с момента приема последней дозы при HR (95% CI) для тикагрелора (объединенные дозы) в сравнении с плацебо составила 0,73 (0,61-0,87), 0,86 (0,71-1,04) и 1,01 (0,80-1,27) соответственно по категории (Р-значение для функции тенденции для взаимодействия < 0,001) (фигура 22). На фигуре 23 показана кривая Каплана-Майера в отношении возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта за 3 года с 90 мг тикагрелора bid, два раза в сутки, 60 мг тикагрелора bid, два раза в сутки, по сравнению с плацебо у пациентов, которые прекратили терапию ингибитором P2Y12 в течение 30 дней, от 30 дней до 1 года и более 1 года с момента рандомизации. Польза для тех, кто остановил прием в течение ≤30 дней, была аналогичной, независимо от количества времени, прошедшего после MI (<2 лет, HR 0,73, 95% CI, 0,60-0,89 в сравнении с ≥ 2 лет, HR 0,71, 95% CI, 0,50-1,00) (фигура 24).

Таблица 21. Эффективность тикагрелора (объединенные дозы) по сравнению с плацебо в отношении снижения частоты возникновения CVD, MI или инсульта за время от прекращения приема ингибитора P2Y2₁₂ - ограничено количеством пациентов N=17885 без MI или PCI в анамнезе в пределах одного года рандомизации

Соотношение рисков p-значение р-значение для функции тенденции среди групп 0-30 дней 0,73 (95% CI 0,60-0,87) 0,0005 0,0009 От >30 до 1 года 0,84 (95% CI 0,70-1,02) 0,0853 > 1 года 1,01 (95% CI 0,80-1,28) 0,9249

[00180] У пациентов, включенных в исследование PEGASUS, которые начали лечение или им рекомендовали лечение тикагрелором (60 мг и 90 мг объединенные) в пределах 30 дней после прекращения двойной антитромбоцитарной терапии, проявлялось 27% снижение риска развития последующего атеротромботического явления (абсолютное снижение 2,2%). У пациентов, включенных в исследование PEGASUS, которые начали лечение или им рекомендовали лечение тикагрелором (60 мг и 90 мг объединенные) в пределах от 31 дня до одного года после прекращения двойной антитромбоцитарной терапии, проявлялось 14% снижение риска развития последующего атеротромботического явления (1,1% абсолютный риск). У пациентов, которые начали лечение или им рекомендовали лечение тикагрелором более чем через один год после прекращения события, соответствующего предшествующей двойной антитромбоцитарной терапии, не проявлялось снижение риска развития последующего атеротромботического явления. Таким образом, снижение риска возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, у которых добились стабильного состояния, с ранее перенесенным инфарктом миокарда является наиболее значительным у тех, кто совсем недавно прекратил терапию ингибитором P2Y₁₂, при этом соотношение рисков составило 0,75, 0,82 и 1,06 соответственно для пациентов группы 60 мг тикагрелора bid.

[00181] В подгруппе пациентов, которые начали или которым рекомендовали лечение тикагрелором (60 мг и 90 мг объединенные) в пределах 30 дней после прекращения двойной антитромбоцитарной терапии, снижение риска возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта было аналогичным, независимо от того, произошел подтвержденный у пациента инфаркт миокарда менее чем за 2 года до момента рандомизации (HR 0,73, 95% CI 0,60-0,89) или через 2 года или более (HR 0,71, 95% CI 0,50-1,00). Польза тикагрелора (дозы объединены) была значительной и в течение первых 90 дней после рандомизации с HR 0,54 (95% CI 0,34-0,86), и также после 90 дней (HR 0,76, 95% CI 0,63-0,92) для обеих доз объединенных (фигура 25). Аналогичные величины эффектов наблюдали в отношении отдельных компонентов первичной конечной точки, при этом значения HR для объединенных доз тикагрелора по сравнению с плацебо в отношении возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний составляли 0,78 (95% CI 0,57-1,07), инфаркта миокарда 0,72 (95% CI 0,58-0,90) и инсульта 0,64 (95% CI 0,43-0,95).

[00182] Исходные характеристики для пациентов за время от приема последней дозы ингибитора P2Y₁₂ в испытании PEGASUS были аналогичными между группами в отношении большинства характеристик (таблица 22). Однако пациенты, которым отменили ингибитор P2Y₁₂ в пределах последних 30 дней, были временно ближе к их наиболее недавно перенесенному инфаркту миокарда (медиана 16 по сравнению с 19 по сравнению с 29 месяцами, P < 0,001). У них также чаще имелся диабет, ишемическая болезнь сердца с многососудистым поражением (CAD) и ранее проведенная PCI, и они, скорее всего, проходили рандомизацию в Северной Америке.

[00183] Следует отметить, что пациенты в группе плацебо, которым отменили ингибитор P2Y₁₂ в пределах последних 30 дней, находились в группе повышенного риска возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (9,91% за 3 года) по сравнению с теми, кто прекратил прием за период от 30 дней до 1 года (8,70%), и теми, кто остановил прием более чем за 1 год до момента рандомизации (6,91%, Р-значение для функции тенденции 0,0097). C другой стороны, массивное кровотечение по TIMI у рандомизированных в группу плацебо пациентов было аналогичным во временные интервалы от прекращения приема ингибитора P2Y₁₂ с 3-летней частотой у тех, кто прекращал прием за период менее 30 дней, от 30 дней до 1 года и более 1 года, которые составляют 0,7, 1,2 и 0,9% соответственно. После выравнивания отличий исходного уровня соотношение рисков в отношении возникновения массивного кровотечения по TIMI составляло 0,51 (95% CI 0,20-1,33, P = 0,17) для пациентов, остановивших прием менее чем за 30 дней, и 0,69 (0,29-1,66, P = 0,41) для пациентов, остановивших причем в период от 30 дней до 1 года, при этом обе группы сравнивали с теми пациентами, которые остановили прием за 0,1 года от момента рандомизации (Р-значение для функции тенденции среди групп 0,18).

[00184] Польза тикагрелора в отношении долговременной вторичной профилактики у пациентов с ранее перенесенным MI и по меньшей мере одним дополнительным фактором риска является более выраженной у пациентов, продолжающих прием P2Y₁₂ или возобновляющих прием P2Y₁₂ после единственного кратковременного прерывания приема, по сравнению с пациентам, состояние которых было стабильным в течение более 2 лет после перенесенного MI и прекращения терапии ингибитором P2Y₁₂ в течение более года. Повышение частоты возникновения явлений, соответствующих кровотечению, при приеме тикагрелора было аналогичным, независимо от данного промежутка времени. Для клиницистов, рассматривающих стратегию длительной терапии ингибитором P2Y₁₂ у пациентов с высоким риском, эти данные свидетельствуют о большей пользе в отношении продолжения такой терапии без кратковременного прерывания после MI, нежели возобновления такой терапии у пациентов, состояние которых оставалось стабильным в течение длительного периода. В таблице 23 показаны исходы за 36 месяцев за время от прекращения приема ингибитора P2Y₁₂ до момента рандомизации.

[00185] В данный момент результаты PEGASUS-TIMI 54 представляют проспективно определенную доказательную базу, подтверждающую гипотезу о том, что долговременное, более интенсивное ингибирование тромбоцитов с помощью тикагрелора снижает количество ишемических явлений у пациентов с ранее перенесенным спонтанным инфарктом миокарда.

[00186] При рассмотрении сходной, но отличающейся проблемы, в недавно опубликованном испытании DAPT было продемонстрировано снижение случаев несмертельных ишемических явлений при продолжении двойной антитромбоцитарной терапии блокатором рецепторов P2Y₁₂ на фоне терапии аспирином в течение более 12 месяцев после проведения коронарного стентирования. Следует отметить, что пациентов, принимавших участие в DAPT, ограничивали теми пациентами, у которых отсутствовали осложнения, соответствующие кровотечениям, на протяжении предшествующих 12 месяцев, и их сразу же рандомизировали по завершению этого периода в отношении продолжения или прекращения терапии. Таким образом, в испытании отбирали совокупность пациентов, у которых в недавнее время отмечали переносимость в отношении блокирования рецепторов P2Y₁₂, что могло бы свести к минимуму возникновение у них осложнений, соответствующих кровотечениям. Более того, увеличение количества тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений отмечали вскоре после прекращения блокирования рецепторов P2Y₁₂. (Смотри Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014;371:2155-66.) Это наблюдение свидетельствует о том, что в клинической пользе, отмечаемой в испытании PEGASUS, в котором пациентов в дальнейшем выводили вследствие возникновения у них индексного явления и отменяли антитромбоцитарную терапию, может недооцениваться польза, которой будут достигать при продолжении приема тикагрелора без прерывания, которые успешно завершили годичный курс лечения после возникновения у них инфаркта миокарда.

[00187] Тикагрелор, подобно другим антитромбоцитарным средствам, может вызывать серьезное, а иногда смертельное кровотечение. Тикагрелор в обеих дозах повышает риск возникновения кровотечения, в том числе массивного кровотечения по TIMI, кровотечения, требующего переливания крови, и кровотечения, которое приводит к прекращению приема исследуемого лекарственного средства. Однако значения частоты возникновения явлений, соответствующих наиболее тяжелым кровотечениям, включающим внутричерепное кровоизлияние и смертельное кровотечение, были низкими на протяжении трех лет последующего наблюдения и аналогичными между группами тикагрелора и плацебо. Кровотечение при приеме тикагрелор не отличалась в какой-либо из основных оцениваемых подгрупп. Однако важно отметить, что согласно протоколу исследования исключали пациентов с недавним кровотечением, предшествующим инсультом или с необходимостью в терапии пероральными антикоагулянтами, и, следовательно, отмечаемая безопасность долговременного приема тикагрелора не должна обобщаться в отношении других популяций с более высоким риском возникновения кровотечения. Обе дозы тикагрелора также вызывали одышку, которая возникала вскоре после начала лечения, и она обуславливала более высокую частоту прекращения лечения по сравнению с плацебо. Значения частоты прекращения приема лекарственного средства из-за одышки, которые отмечали при приеме тикагрелора в этом испытании, были более высокими, чем те же показатели, которые отмечал в PLATO. Однако в то испытание включали пациентов с острыми коронарными синдромами, у которых транзиторная одышка часто ассоциирована с их острым заболеванием, в отличие от пациентов, у которых добились стабильного состояния, у которых проявление одышки может быть неожиданным и, таким образом, с большей вероятностью приводить к прекращению терапии.

[00188] Одышка, вероятно, не будет проявляться у пациентов, у которых уже развилась переносимость тикагрелора, в отношении которых решают продолжить лечение после периода одного года, прошедшего после возникновения у них инфаркта миокарда. Более того, значения частоты прекращения приема лекарственного средства в PEGASUS были аналогичны показателям, отмечаемым в ходе других исследований долговременной вторичной профилактики, и большая часть отличий в значениях частоты прекращения терапии между группами тикагрелора и плацебо накапливалась вскоре после рандомизации. Следовательно, в клинической практике если пациент хорошо переносил тикагрелор в течение 12 месяцев после возникновения инфаркта миокарда, то не ожидалось, что продолжение приема тикагрелора после 12 месяцев инициирует новый эпизод одышки или дополнительно повысит риск возникновения явлений, соответствующих кровотечению.

[00189] Две дозы тикагрелора, которые исследовали, позволяли достичь аналогичной величины эффективности в анализе выборки всех рандомизированных субъектов. Однако значения частоты возникновения кровотечения и одышки численно были более низкими с 60 мг тикагрелора два раза в сутки по сравнению с 90 мг тикагрелора два раза в сутки, что в результате приводило к более низкой частоте прекращения лечения и к лучшей переносимости дозы, составляющей 60 мг. Таким образом в целом доза, составляющая 60 мг, может предложить более выгодные соотношение риск/польза и профиль переносимости. Также необходимо отметить, что обе дозы исследовали на фоне приема аспирина в низкой дозе, которая рекомендуется пациентами со стабильной коронарной болезнью сердца.

[00190] Добавление 90 мг тикагрелора два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки к аспирину в низкой дозе снижало риск возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда в течение предшествующих 1-3 лет. Тикагрелор повышал вероятность возникновения массивного кровотечения по TIMI, но значимо не повышал вероятность возникновения внутричерепного кровоизлияния. Тикагрелор продемонстрировал по меньшей мере тенденцию в отношении снижения частоты возникновения смертельного кровотечение. В совокупности с установленной пользой тикагрелора на фоне острого коронарного синдрома и принимая во внимание профиль риск/польза, эти данные подтверждают соображение в отношении продолжения приема тикагрелора после 1 года пациентами с инфарктом миокарда, которые находятся в группе высокого риска возникновения сердечно-сосудистых явлений, при этом у них отсутствуют наиболее значимые факторы риска возникновения кровотечения. В своей совокупности клинические испытания PLATO и PEGASUS-TIMI 54 предоставляют не противоречащие друг другу доказательства пользы тикагрелора, которую он может принести пациентам с заболеванием коронарных артерий в неотложной и длительной вторичной профилактике.

Пример 2. 60 мг тикагрелора два раза в сутки обеспечивает эффективное ингибирование тромбоцитов у пациентов с ранее перенесенным инфарктом миокарда (MI) - подисследование функции тромбоцитов в PEGASUS-TIMI 54

[00191] В испытании PEGASUS-TIMI 54 исследовали 2 дозы тикагрелора, 90 мг перорально два раза в сутки (bid) и 60 мг bid, в отношении долговременной профилактики возникновения ишемических явлений у пациентов с ранее перенесенным MI. Как показано в примере 1, по сравнению с плацебо обе дозы снижали риск возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, перенесших инфаркт миокарда за 12-36 месяцев. Фармакокинетические (PK) и фармакодинамические характеристики дозы, составляющей 60 мг, bid ранее не исследовали. Целью подисследования было охарактеризовать PK и ингибирование тромбоцитов с 60 мг тикагрелора bid по сравнению с 90 мг тикагрелора bid. У 180 пациентов, которые получали исследуемый лекарственный препарат >4 недель, брали образцы крови утром до приема предподдерживающей дозы и повторно через 2 ч. после приема дозы. Все пациенты получали аспирин. Определяли уровни тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) в плазме крови. Проводили хорошо известный анализ VerifyNow® P2Y12 и световую трансмиссионную агрегометрию (LTA; ADP 20 мкМ). Проводили сравнение групп с помощью критерия Краскела-Уоллиса со значимостью, связанной с P < 0,01, для обеспечения множественных сравнений между группами. Демографические характеристики во время рандомизации в целом были хорошо подобраны между группами (таблица 23).

Таблица 23. Демографические характеристики

Плацебо (N=64) Тикагрелор, 60 мг, bid (N = 58) Тикагрелор, 90 мг, bid (N = 58) Все группы (N = 180) Среднее значение возраста (SD), лет 64,2 (6,6) 63,3 (6,6) 64,2 (6,9) 63,9 (6,7) Вес тела, кг, медиана (IQR) 86 (74,9-98) 86 (76-99,8) 81 (71-94) 85 (74-98,5) Женщины (%) 21,9% 8,6% 17,2% 16,1%

[00192] Тикагрелор демонстрирует фармакокинетические характеристики, соответствующие дозе, которые были аналогичными среди пациентов и здоровых добровольцев. Данные результаты показывают, что уровни тикагрелора в плазме крови были на примерно 1/3 ниже с 60 мг по сравнению с 90 мг (после приема дозы: 448 по сравнению с 717 нг/мл; P<0,001). При использовании обеих доз достигали высоких уровней ингибирования тромбоцитов до введения и после введения дозы с незначительно большей вариабельностью значений при 60 мг (таблица 24). Высокий уровень реактивности тромбоцитов, оцениваемый с помощью VerifyNow® (PRU >208), встречался редко до приема дозы, составляющей 60 мг (3,5%), и отсутствовал после приема дозы. Уровень реактивности тромбоцитов до и после приема дозы, который оценивали с помощью LTA, был численно, но не значимо, более низким при 90 мг, нежели при 60 мг. Кроме того, тикагрелор значимо не влиял на показатели ответа на аспирин: отсутствовали различия в результатах анализа VerifyNow в отношении аспирина между группой плацебо и любой группой тикагрелора и отсутствовали различия в уровнях тромбоксана B2 в сыворотке крови.

[00193] При приеме 60 мг тикагрелора bid достигали высоких уровней пикового и минимального ингибирования тромбоцитов практически у всех пациентов при аналогичной устойчивости эффекта по сравнению с дозой, составляющей 90 мг bid. Эти результаты помогают объяснить эффективность более низких доз тикагрелора в исследовании PEGASUS-TIMI 54.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[00194] Если значения терминов в любой из частей патентов или публикаций, включенных посредством ссылки, противоречат значениям терминов, используемых в данном раскрытии, то значения терминов данного раскрытия имеют преимущественную силу. В одном аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ снижения частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациента с установленной необходимостью в этом, предусматривающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора, два раза в сутки, где пациенту также вводят суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг, и где также частота возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациента снижается по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг.

[00195] В некоторых вариантах осуществления суточная поддерживающая доза аспирина составляет от 75 мг до 100 мг.

[00196] В некоторых вариантах осуществления суточная поддерживающая доза аспирина составляет от 75 мг до 81 мг.

[00197] В некоторых вариантах осуществления суточная поддерживающая доза аспирина составляет 100 мг.

[00198] В некоторых вариантах осуществления у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда.

[00199] В некоторых вариантах осуществления у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда, представляющий собой инфаркт миокарда с подъемом ST-сегмента.

[00200] В некоторых вариантах осуществления у пациента в анамнезе имеется случай инфаркта миокарда в период по меньшей мере 12 месяцев до введения два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель.

[00201] В некоторых вариантах осуществления у пациента в анамнезе имеется случай инфаркта миокарда в период 12-36 месяцев до введения два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель.

[00202] В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется коронарный стент.

[00203] В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят средство для терапии, снижающей уровень липидов.

[00204] В некоторых вариантах осуществления пациенту также вводят по меньшей мере один лекарственный препарат, выбранный из статина, бета-блокатора, ACEI или ARB.

[00205] В некоторых вариантах осуществления пациент соответствует критериям включения для исследования PEGASUS-TIMI 54, перечисленным в таблице 2.

[00206] В некоторых вариантах осуществления возраст пациента составляет по меньшей мере 50 лет. В некоторых дополнительных вариантах осуществления возраст пациента составляет по меньшей мере 65 лет.

[00207] В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется сахарный диабет, требующий лекарственной терапии.

[00208] В некоторых вариантах осуществления у пациента в анамнезе имеется подтвержденная с помощью ангиографии CAD с многососудистым поражением.

[00209] В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется хроническая почечная дисфункция в нетерминальной стадии.

[00210] В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется более одного фактора риска возникновения тромбоза артерий, пораженных атеросклерозом. В некоторых дополнительных вариантах осуществления у пациента имеется три или более факторов риска возникновения тромбоза артерий, пораженных атеросклерозом.

[00211] В некоторых вариантах осуществления пациент является представителем белой европеоидной расы.

[00212] В некоторых вариантах осуществления пациент является японцем. В некоторых дополнительных вариантах осуществления пациент является японцем, и результатом осуществления способов является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее 0,29 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[00213] В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется гипертензия.

[00214] В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется гиперхолестеринемия.

[00215] В некоторых вариантах осуществления пациент является курильщиком на момент исследования.

[00216] В некоторых вариантах осуществления у пациента в анамнезе имеется более одного случая предшествующего инфаркта миокарда.

[00217] В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется заболевание периферических артерий.

[00218] В некоторых вариантах осуществления у пациента в анамнезе имеется случай чрескожной коронарной ангиопластики (PCI).

[00219] В некоторых вариантах осуществления у пациента показатель клиренса креатинина составляет менее 60 мл/мин.

[00220] В некоторых вариантах осуществления пациент не соответствует каким-либо критериям исключения для исследования PEGASUS-TIMI 54, перечисленным в таблице 2.

[00221] В некоторых вариантах осуществления пациент не принимает дипиридамол или цилостазол.

[00222] В некоторых вариантах осуществления пациент не принимает высокоактивный индуктор, ингибитор или субстрат CYP3A.

[00223] В некоторых вариантах осуществления пациент не принимает антикоагулянты в течение длительного времени.

[00224] В некоторых вариантах осуществления у пациента не имеется подтвержденного геморрагического диатеза или нарушения свертываемости крови.

[00225] В некоторых вариантах осуществления у пациента не имеется повышенного риска возникновения кровотечения из-за:

• внутричерепного кровотечения, возникавшего в какой-либо период времени, в анамнезе,

• опухоли центральной нервной системы или внутричерепного сосудистого

• нарушения (например, аневризмы, артериовенозной мальформации), возникавших в какой-либо период времени,

• хирургического вмешательства на головном или спинном мозге, проведенного в пределах 5 лет, или

• случая возникновения кровотечения в желудочно-кишечном тракте (GI), возникавшего за предшествующие 6 месяцев, или обширного хирургического вмешательства в пределах 30 дней.

[00226] В некоторых вариантах осуществления у пациента в анамнезе не имеется ишемического инсульта.

[00227] В некоторых вариантах осуществления пациента не рассматривают как имеющего риск возникновения явлений брадикардии.

[00228] В некоторых вариантах осуществления пациента рассматривают как имеющего риск возникновения явлений брадикардии, но проходящего лечение с использованием постоянного кардиостимулятора.

[00229] В некоторых вариантах осуществления пациента не подвергся аортокоронарному шунтированию за последние 5 лет.

[00230] В некоторых вариантах осуществления у пациента не имеется подтвержденного заболевания печени тяжелой степени.

[00231] В некоторых вариантах осуществления ожидаемая продолжительность жизни пациента составляет по меньшей мере один год.

[00232] В некоторых вариантах осуществления у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда как результат острого коронарного синдрома. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, перед введением, пациенту вводили два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, в течение части периода, составляющего 12 месяцев, после острого коронарного синдрома. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, перед введением, пациенту вводили два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, в течение 12 месяцев после острого коронарного синдрома. В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления, перед введением, пациенту вводили фармацевтическую композицию, содержащую нагрузочную дозу тикагрелора, составляющую 180 мг, перед введением два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, в течение части периода, составляющего 12 месяцев, после острого коронарного синдрома.

[00233] В некоторых вариантах осуществления пациент ранее получал лечение блокатором рецепторов ADP. В некоторых дополнительных вариантах осуществления пациент ранее получал лечение блокатором рецепторов ADP, выбранным из клопидогреля, прасугреля, тиклодипина или тикагрелора.

[00234] В некоторых вариантах осуществления последнюю дозу блокатора рецепторов ADP пациент получал менее чем за 7 дней до введения. В некоторых вариантах осуществления последнюю дозу блокатора рецепторов ADP пациент получал за 8-90 дней до введения. В некоторых вариантах осуществления последнюю дозу блокатора рецепторов ADP пациент получал в течение 30 дней до введения. В некоторых вариантах осуществления последнюю дозу блокатора рецепторов ADP пациент получал за 3-12 месяцев до введения. В некоторых вариантах осуществления последнюю дозу блокатора рецепторов ADP пациент получал более чем за 12 месяцев до введения.

[00235] В некоторых вариантах осуществления первичной конечная точка оценки эффективности в подгруппе пациентов соответствует результатам анализов первичной эффективности в подгруппе, показанным на фигурах 4-7.

[00236] В некоторых вариантах осуществления массивное кровотечение по TIMI в подгруппе пациентов соответствует анализам массивного кровотечения по TIMI в подгруппе, показанным на фигурах 9-11.

[00237] В некоторых вариантах осуществления конечные точки оценки безопасности и переносимости соответствуют данным, показанным в таблице 14.

[00238] В некоторых вариантах осуществления возникновение явлений, соответствующих кровотечению, соответствуют данным, показанным в таблице 15.

[00239] В некоторых вариантах осуществления нежелательные явления возникают с частотой, соответствующей значениям частоты, раскрытым в таблицах 16 и 17.

[00240] В некоторых вариантах осуществления среднее значение риска возникновения явлений за три года для пациентов, возрастом менее 65 лет, соответствует данным, показанным в таблице 18.

[00241] В некоторых вариантах осуществления среднее значение риска возникновения явлений за три года для пациентов в возрасте 65-75 лет соответствует данным, показанным в таблице 18.

[00242] В некоторых вариантах осуществления среднее значение риска возникновения явлений за три года для пациентов, возрастом более 75 лет, соответствует данным, показанным в таблице 18.

[00243] В некоторых вариантах осуществления показатель Каплана-Майера для пациентов без явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, в зависимости от времени соответствует кривым, показанным на фигуре 18.

[00244] В некоторых вариантах осуществления конечные результаты оценки безопасности и эффективности за 3 года за период времени от прекращения приема ингибитора P2Y₁₂ до момента рандомизации соответствуют данным, показанным в таблице 22.

[00245] В некоторых вариантах осуществления результатом осуществления способа является реактивность тромбоцитов, соответствующая данным, показанным в таблице 24.

[00246] В некоторых вариантах осуществления способ удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих конечных точек оценки эффективности:

1. осуществление способа приводит к численному снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

2. осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

3. результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

4. осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

5. результатом осуществления способа является статистически значимое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

6. результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, который статистически значимо составляет меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

7. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий примерно 7,8%;

8. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий 7,8%;

9. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий 7,77%;

10. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

11. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, которое статистически значимо составляет меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

12. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c комбинированной конечной точкой, включающей явления, соответствующие летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

13. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее примерно 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

14. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

15. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

16. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющего от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

17. осуществление способа приводит к снижению абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,27% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

18. осуществление способа приводит к снижению абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на 1,27% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

19. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 17% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, в течение от 1 до 360 дней по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

20. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на 17% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, в течение от 1 до 360 дней по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

21. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,2% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

22. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на 1,2% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

23. осуществление способа приводит к снижению процента пациентов с комбинированной конечной точкой, включающей явления, соответствующие летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, за три года на примерно 1,3% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

24. осуществление способа приводит к снижению процента пациентов с комбинированной конечной точкой, включающей явления, соответствующие летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, за три года на 1,3% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

25. осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска возникновения по меньшей мере одного из летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

26. результатом осуществления способа является относительный риск, составляющий меньше единицы, в отношении по меньшей мере одного из летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

27. осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении по меньшей мере одного из летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

28. результатом осуществления способа является относительный риск в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, составляющий меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

29. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

30. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлением, соответствующим летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

31. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний за три года, составляющий примерно 2,9%;

32. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний за три года, составляющий 2,9%;

33. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний за три года на примерно 0,5% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

34. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний за три года на 0,5% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

35. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, за три года, составляющее примерно 0,83 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

36. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, за три года, составляющее 0,83 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

37. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, за три года, составляющее от 0,68 до 1,01 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

38. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, за три года, составляющего от 0,68 до 1,01 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

39. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инфаркту миокарда, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

40. результатом осуществления способа является относительный риск в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инфаркту миокарда, составляющий меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

41. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлением, соответствующим инфаркту миокарда, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

42. результатом осуществления способа является снижение процента пациентов c явлением, соответствующим инфаркту миокарда, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

43. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инфаркту миокарда, за три года, составляющее примерно 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

44. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инфаркту миокарда, за три года, составляющее 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

45. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инфаркту миокарда, за три года, составляющее от 0,72 до 0,98 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

46. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инфаркту миокарда, за три года, составляющего от 0,72 до 0,98 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

47. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении инфаркта миокарда за три года, составляющий примерно 4,5%;

48. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении инфаркта миокарда за три года, составляющий 4,5%;

49. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении инфаркта миокарда за три года на примерно 0,7% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

50. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении инфаркта миокарда за три года на 0,7% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

51. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инсульту, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

52. результатом осуществления способа является относительный риск в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инсульту, составляющий меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

53. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлением, соответствующим инсульту, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

54. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инсульту, за три года, составляющее примерно 0,75 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

55. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инсульту, за три года, составляющее 0,75 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

56. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инсульту, за три года, составляющее от 0,57 до 0,98 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

57. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего инсульту, за три года, составляющего от 0,57 до 0,98 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

58. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении инсульта за три года, составляющий примерно 1,5%;

59. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении инсульта за три года, составляющий 1,5%;

60. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении инсульта за три года на примерно 0,5% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

61. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении инсульта за три года на 0,5% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

62. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего ишемическому инсульту, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

63. результатом осуществления способа является относительный риск в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего ишемическому инсульту, составляющий меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

64. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлением, соответствующим ишемическому инсульту, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

65. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего ишемическому инсульту, за три года, составляющее примерно 0,76 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

66. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего ишемическому инсульту, за три года, составляющее 0,76 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

67. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего ишемическому инсульту, за три года, составляющее от 0,56 до 1,02 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

68. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего ишемическому инсульту, за три года, составляющего от 0,56 до 1,02 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

69. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении ишемического инсульта за три года, составляющий примерно 1,3%;

70. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении ишемического инсульта за три года, составляющий 1,3%;

71. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении ишемического инсульта за три года на примерно 0,4% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

72. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении ишемического инсульта за три года на 0,4% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

73. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

74. результатом осуществления способа является относительный риск в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, составляющий меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

75. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлением, соответствующим летальному исходу вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

76. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, за три года, составляющее примерно 0,80 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

77. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, за три года, составляющее 0,80 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

78. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, за три года, составляющее от 0,62 до 1,04 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

79. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени возникновения первого явления, соответствующего летальному исходу вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, за три года, составляющего от 0,62 до 1,04 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

80. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении летального исхода вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы за три года, составляющий примерно 1,7%;

81. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении летального исхода вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы за три года, составляющий 1,7%;

82. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении ишемического инсульта за три года на примерно 0,4% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

83. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении ишемического инсульта за три года на 0,4% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

84. осуществление способа приводит к численному снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

85. осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

86. результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

87. осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

88. результатом осуществления способа является снижение относительного риска в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 17%;

89. результатом осуществления способа является снижение относительного риска в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на 17%;

90. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

91. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c комбинированной конечной точкой, включающей явления, соответствующие летальному исходу вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркту миокарда или инсульту, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

92. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее примерно 0,83 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

93. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее 0,83 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

94. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее от 0,73 до 0,94 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

95. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющего от 0,73 до 0,94 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

96. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий примерно 7,1%;

97. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий 7,1%;

98. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,2% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

99. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на 1,2% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

100. осуществление способа приводит к численному снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

101. осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

102. результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

103. осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

104. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

105. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов с комбинированной конечной точкой, включающей явления, соответствующие летальному исходу вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркту миокарда, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

106. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, за три года, составляющее примерно 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

107. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, за три года, составляющее 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

108. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, за три года, составляющий от 0,73 до 0,96 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

109. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, за три года, составляющего от 0,73 до 0,96 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

110. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, за три года, составляющий примерно 5,6%;

111. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, за три года, составляющий 5,6%;

112. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, за три года на 1,1% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

113. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие заболевания сердечно-сосудистой системы или инфаркт миокарда, за три года на примерно 1,1% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

114. осуществление способа приводит к численному снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

115. осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

116. результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

117. осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

118. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

119. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов с комбинированной конечной точкой, включающей явления, соответствующие летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркту миокарда, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

120. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, за три года, составляющее примерно 0,85 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

121. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, за три года, составляющее 0,85 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

122. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, за три года, составляющее от 0,74 до 0,96 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

123. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, за три года, составляющего от 0,74 до 0,96 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

124. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, за три года, составляющий примерно 6,8%;

125. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, за три года, составляющий 6,8%;

126. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, за три года на примерно 1,0% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

127. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркт миокарда, за три года на 1,0% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

128. осуществление способа приводит к численному снижению частоты возникновения летального исхода вследствие любой причины по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

129. осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении летального исхода вследствие любой причины по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

130. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого летального исхода вследствие любой причины, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

131. результатом осуществления способа является относительный риск в отношении времени возникновения первого летального исхода вследствие любой причины, составляющий меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

132. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов, достигающих летального исхода вследствие любых причинных явлений, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

133. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого летального исхода вследствие любой причины за три года, составляющее примерно 0,89 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

134. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого летального исхода вследствие любой причины за три года, составляющее 0,89 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

135. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого летального исхода вследствие любой причины за три года, составляющее от 0,76 до 1,04 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

136. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени возникновения первого летального исхода вследствие любой причины за три года, составляющего от 0,76 до 1,04 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

137. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении летального исхода вследствие любой причины за три года, составляющий примерно 4,7%;

138. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении летального исхода вследствие любой причины за три года, составляющий 4,7%;

139. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении летального исхода вследствие любой причины за три года на примерно 0,5% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении летального исхода вследствие любой причины за три года на 0,5% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

140. осуществление способа приводит к численному снижению частоты проведения неотложной реваскуляризации венечных артерий при нестабильной стенокардии вследствие любой причины по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

141. осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении проведения неотложной реваскуляризации венечных артерий при нестабильной стенокардии по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

142. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени проведения первой неотложной реваскуляризации венечных артерий при нестабильной стенокардии, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

143. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлениями, соответствующими проведению неотложной реваскуляризации венечных артерий при нестабильной стенокардии, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

144. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени проведения первой неотложной реваскуляризации венечных артерий при нестабильной стенокардии за три года, составляющее примерно 0,82 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

145. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени проведения первой неотложной реваскуляризации венечных артерий при нестабильной стенокардии за три года, составляющее 0,82 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

146. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени проведения первой неотложной реваскуляризации венечных артерий при нестабильной стенокардии за три года, составляющее от 0,58 до 1,14 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

147. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени проведения первой неотложной реваскуляризации венечных артерий при нестабильной стенокардии за три года, составляющего от 0,58 до 1,14 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

148. осуществление способа приводит к численному снижению частоты возникновения тромбоза стента коронарных артерий вследствие любой причины по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

149. осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении тромбоза стента коронарных артерий по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

150. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого тромбоза стента коронарных артерий, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

151. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлениями, соответствующими тромбозу стента коронарных артерий, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

152. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого тромбоза стента коронарных артерий за три года, составляющее примерно 0,82 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

153. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого тромбоза стента коронарных артерий за три года, составляющее 0,82 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

154. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени возникновения первого тромбоза стента коронарных артерий за три года, составляющее от 0,54 до 1,23 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

155. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени возникновения первого тромбоза стента коронарных артерий за три года, составляющего от 0,54 до 1,23 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

156. результатом осуществления способа является относительный риск возникновения первого тромбоза стента коронарных артерий, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

157. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 18% в отношении возникновения тромбоза стента коронарных артерий за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

158. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на 18% в отношении возникновения тромбоза стента коронарных артерий за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

159. осуществление способа приводит к численному снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, в подгруппе, показанной на фигурах 4-7, без учета подгрупп, в которых соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, показанных на фигурах 4-7, составляет больше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

160. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, для подгруппы, показанной на фигурах 4-7, для которой среднее значение соотношения рисков составляет меньше 1;

161. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c комбинированной конечной точкой, включающей явления, соответствующие летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, для подгруппы, показанной на фигурах 4-7, для которой среднее значение соотношения рисков составляет меньше 1;

162. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, которое показано на фигурах 4-7, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, для подгруппы, показанной на фигурах 4-7;

163. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, которое показано на фигурах 4-7, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, для подгруппы, показанной на фигурах 4-7;

164. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 2,15%, где возраст пациента составляет более 75 лет;

165. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на 2,15%, где возраст пациента составляет более 75 лет;

166. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,38%, где возраст пациента составляет менее 65 лет;

167. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на 1,38%, где возраст пациента составляет менее 65 лет;

168. осуществление способа приводит к численному снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

169. осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

170. осуществление способа приводит к снижению числового показателя относительного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

171. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

172. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c комбинированной конечной точкой, включающей явления, соответствующие летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда, инсульту или массивному кровотечению по TIMI, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

173. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI, за три года, составляющее примерно 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

174. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI, за три года, составляющее 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

175. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI, за три года, составляющее от 0,85 до 1,06 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

176. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI, за три года, составляющего от 0,85 до 1,06 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

177. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 5% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

178. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на 5% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или массивное кровотечение по TIMI, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

179. осуществление способа приводит к численному снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

180. осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

181. результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

182. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

183. результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c комбинированной конечной точкой, включающей явления, соответствующие летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда, инсульту, внутричерепному кровоизлиянию или смертельному кровотечению, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

184. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, составляющее меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

185. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, за три года, составляющее примерно 0,86 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

186. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, за три года, составляющее 0,86 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

187. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, за три года, составляющее от 0,77 до 0,97 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

188. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, за три года, составляющее от 0,77 до 0,97 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

189. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 14% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

190. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на 14% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

191. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на примерно 1,27% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

192. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на 1,27% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

193. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на примерно 0,53% в отношении возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

194. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на 0,53% в отношении возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

195. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на примерно 0,72% в отношении возникновения инфаркта миокарда за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

196. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на 0,72% в отношении возникновения инфаркта миокарда за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

197. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на примерно 0,47% в отношении возникновения инфаркта миокарда за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

198. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на 0,47% в отношении возникновения инфаркта миокарда за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

199. результатом осуществления способа является количество нуждающихся в лечении в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее примерно 79 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

200. результатом осуществления способа является количество нуждающихся в лечении в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее 79 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

201. результатом осуществления способа является количество нуждающихся в лечении в отношении возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, составляющее примерно 189 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

202. результатом осуществления способа является количество нуждающихся в лечении в отношении возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, составляющее 189 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

203. результатом осуществления способа является количество нуждающихся в лечении в отношении возникновения инфаркта миокарда, составляющее примерно 139 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

204. результатом осуществления способа является количество нуждающихся в лечении в отношении возникновения инфаркта миокарда, составляющее 139 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

205. результатом осуществления способа является количество нуждающихся в лечении в отношении возникновения инсульта, составляющее примерно 213 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

206. результатом осуществления способа является количество нуждающихся в лечении в отношении возникновения инсульта, составляющее 213 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

207. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей явление, соответствующее летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, составляющее меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

208. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей явление, соответствующее летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, за три года, составляющее примерно 0,75 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

209. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей явление, соответствующее летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, за три года, составляющее 0,75 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

210. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей явление, соответствующее летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, за три года, составляющее от 0,61 до 0,92 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

211. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей явление, соответствующее летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, за три года, составляющего от 0,61 до 0,92 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

212. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей явление, соответствующее летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, за три года, составляющее меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 30 дней до 1 года до введения;

213. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей явление, соответствующее летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, за три года, составляющее примерно 0,82 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 30 дней до 1 года до введения;

214. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей явление, соответствующее летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, за три года, составляющее 0,82 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 30 дней до 1 года до введения;

215. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей явление, соответствующее летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, за три года, составляющее от 0,65 до 1,02 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до 1 года до введения;

216. результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей явление, соответствующее летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, за три года, составляющее от 0,65 до 1,02 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до 1 года до введения;

217. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на 27% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

218. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 27% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

219. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на примерно 2,2% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

220. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на 2,2% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

221. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 14% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

222. результатом осуществления способа является снижение относительного риска на 14% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

223. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на примерно 1,1% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

224. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на 1,1% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

225. осуществление способа приводит к численному снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

226. осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

227. результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

228. осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

229. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий примерно 8,0% при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

230. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий 8,0%, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

231. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

232. результатом осуществления способа является численное снижение процента пациентов с комбинированной конечной точкой, включающей явления, соответствующие летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

233. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,9% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

234. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на 1,9% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в пределах 30 дней до введения;

235. осуществление способа приводит к численному снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

236. осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

237. результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

238. осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

239. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий примерно 8,1% при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

240. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий 8,1%, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

241. результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

242. результатом осуществления способа является численное снижение процента пациентов с комбинированной конечной точкой, включающей явления, соответствующие летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульту, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

243. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 0,6% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

244. осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на 0,6% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, при этом пациент прекратил предшествующую терапию ингибитором P2Y₁₂ в период, составляющий от 31 дня до одного года до введения;

245. результатом осуществления способа является числовое снижение частоты возникновения летальности по всем причинам по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

246. способ является таким же эффективным в снижении частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, у пациента, как и способ, при котором пациенту вводят два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, и суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 100 мг;

247. осуществление способа приводит к снижению показателя необратимого ущерба у пациента по сравнению со способом, при котором пациенту вводят два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, и суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 100 мг;

248. осуществление способа приводит к снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, по сравнению со способом, при котором пациенту вводят два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, и суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 100 мг;

249. осуществление способа приводит к численному снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, внутричерепное кровоизлияние или смертельное кровотечение, по сравнению со способом, при котором пациенту вводят два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, и суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 100 мг;

250. осуществление способа приводит к улучшению профиля риск/польза по сравнению со способом, при котором пациенту вводят два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, и суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 100 мг; или

251. осуществление способа приводит к улучшению профиля риск/польза тикагрелора, вводимого на фоне терапии аспирином.

[00247] В некоторых вариантах осуществления способ удовлетворяет по меньшей мере одной из следующих конечных точек оценки безопасности:

1. результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

2. результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

3. результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

4. результатом осуществления способа не является соотношению рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

5. результатом осуществления способа является числовое увеличение количества явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, на 100 пациенто-лет, составляющее меньше 0,5 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

6. результатом осуществления способа является числовое увеличение количества явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, на 100 пациенто-лет, составляющее примерно 0,44 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

7. результатом осуществления способа является числовое увеличение количества явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, на 100 пациенто-лет, составляющее 0,44 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

8. результатом осуществления способа не является числовое увеличение количества явлений, соответствующих смертельному кровотечению, на 100 пациенто-лет по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

9. результатом осуществления способа является числовое увеличение количества явлений, соответствующих внутричерепному кровоизлиянию, на 100 пациенто-лет, составляющее примерно 0,05 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

10. результатом осуществления способа является числовое увеличение количества явлений, соответствующих внутричерепному кровоизлиянию, на 100 пациенто-лет, составляющее 0,05 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

11. результатом осуществления способа является различие в показателе Каплана-Майера при смертельном кровотечении за три года, составляющее меньше 0,05% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

12. результатом осуществления способа является различие в показателе Каплана-Майера при внутричерепном кровоизлиянии за три года, составляющее меньше 0,1% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

13. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении смертельного кровотечения за три года, составляющий примерно 0,3%;

14. результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении смертельного кровотечения за три года, составляющий 0,3%;

15. результатом осуществления способа является числовое снижение соотношения явлений, соответствующих смертельному кровотечению, и явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

16. результатом осуществления способа является числовое снижение соотношения явлений, соответствующих смертельному кровотечению, и явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

17. результатом осуществления способа является снижение соотношения явлений, соответствующих смертельному кровотечению, и явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

18. результатом осуществления способа является снижение соотношения явлений, соответствующих смертельному кровотечению, и явлений, соответствующих массивному кровотечению по TIMI, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

19. результатом осуществления способа является числовое снижение на примерно 0,13 соотношения явлений, соответствующих смертельному кровотечению, и явлений соответствующих массивному кровотечению по TIMI, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

20. результатом осуществления способа является числовое снижение на 0,13 соотношения явлений, соответствующих смертельному кровотечению, и явлений соответствующих массивному кровотечению по TIMI, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

21. результатом осуществления способа является 3-летняя частота возникновения явления, соответствующего одышке, составляющая примерно 15,8%;

22. результатом осуществления способа является 3-летняя частота возникновения явления, соответствующего одышке, составляющая 15,8%;

23. результатом осуществления способа является числовое снижение медианной продолжительности нежелательных явлений, соответствующих проходящей одышке, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

24. результатом осуществления способа является снижение медианной продолжительности нежелательных явлений, соответствующих проходящей одышке, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

25. результатом осуществления способа является числовое снижение на примерно 18 дней медианной продолжительности нежелательных явлений, соответствующих проходящей одышке, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

26. результатом осуществления способа является числовое снижение на 18 дней медианной продолжительности нежелательных явлений, соответствующих проходящей одышке, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

27. результатом осуществления способа является числовое снижение медианной продолжительности нежелательных явлений, соответствующих проходящей одышке, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

28. результатом осуществления способа не является снижение легочной функции через один месяц;

29. результатом осуществления способа не является снижение легочной функции по меньшей мере через шесть месяцев;

30. результатом осуществления способа не является соотношение рисков, составляющее больше единицы в отношении возникновения нежелательных явлений, связанных с почками, за 3 года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

31. результатом осуществления способа не является соотношение рисков, которое номинально значимо составляет больше единицы в отношении возникновения нежелательных явлений, связанных с почками, за 3 года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

32. результатом осуществления способа не является соотношение рисков, составляющее больше единицы в отношении возникновения нежелательных явлений, соответствующих подагре, за 3 года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

33. результатом осуществления способа не является соотношение рисков, которое номинально значимо составляет больше единицы в отношении возникновения нежелательных явлений, соответствующих подагре, за 3 года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

34. результатом осуществления способа не является соотношение рисков, составляющее больше единицы в отношении возникновения нежелательных явлений, соответствующих брадиаритмии, за 3 года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

35. результатом осуществления способ не является соотношение рисков, которое номинально значимо составляет больше единицы в отношении возникновения нежелательных явлений, соответствующих брадиаритмии, за 3 года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

36. результатом осуществления способа является возникновение обмороков у примерно 0,9% пациентов;

37. результатом осуществления способа является возникновение обмороков у 0,9% пациентов;

38. результатом осуществления способа является обратимое повышение уровней мочевой кислоты в сыворотке крови;

39. результатом осуществления способа является повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, составляющее примерно 0,2 мг/дл по сравнению с уровнями мочевой кислоты в сыворотке крови до введения;

40. результатом осуществления способа является повышение числового показателя относительного риска возникновения массивного кровотечения по TIMI, составляющее примерно 142% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, исходя из конечной модели доза-воздействие-ответ;

41. результатом осуществления способа является повышение числового показателя относительного риска возникновения массивного кровотечения по TIMI, составляющее 142% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, исходя из конечной модели доза-воздействие-ответ;

42. результатом осуществления способа является повышение абсолютного риска в отношении возникновения массивного кровотечения по TIMI за три года на примерно 2,38% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, где возраст пациента составляет более 75 лет;

43. результатом осуществления способа является повышение абсолютного риска в отношении возникновения массивного кровотечения по TIMI за три года на примерно 1,05% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, где возраст пациента составляет менее 65 лет;

44. результатом осуществления способа является повышение абсолютного риска на примерно 1,24% в отношении возникновения массивного кровотечения по TIMI по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

45. результатом осуществления способа является повышение абсолютного риска на 1,24% в отношении возникновения массивного кровотечения по TIMI по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

46. результатом осуществления способа является повышение абсолютного риска на примерно 0,14% в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

47. результатом осуществления способа является повышение абсолютного риска на 0,14% в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

48. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на примерно 0,01% в отношении возникновения смертельного кровотечения по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

49. результатом осуществления способа является снижение абсолютного риска на 0,01% в отношении возникновения смертельного кровотечения по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

50. результатом осуществления способа является индекс потенциального вреда в отношении возникновения массивного кровотечения по TIMI, составляющий примерно 81 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

51. результатом осуществления способа является индекс потенциального вреда в отношении возникновения массивного кровотечения по TIMI, составляющий 81 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

52. результатом осуществления способа является индекс потенциального вреда в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния, составляющий примерно 714 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг; или

53. результатом осуществления способа является индекс потенциального вреда в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния, составляющий 714 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[00248] В некоторых вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение одной из конечных точек оценки эффективности, изложенных выше. В некоторых дополнительных вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение по меньшей мере одной из конечных точек оценки эффективности, изложенных выше. В некоторых дополнительных вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение по меньшей мере двух конечных точек оценки эффективности, изложенных выше. В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение двух, трех или четырех конечных точек оценки эффективности, изложенных выше. В некоторых дополнительных вариантах осуществления результатом осуществления раскрытых способов является достижение от пяти до 251 конечных точек оценки эффективности, изложенных выше.

[00249] В некоторых вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение одной из конечных точек оценки безопасности, изложенных выше. В некоторых дополнительных вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение по меньшей мере одной из конечных точек оценки безопасности, изложенных выше. В некоторых дополнительных вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение по меньшей мере двух конечных точек оценки безопасности, изложенных выше. В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение двух, трех или четырех конечных точек оценки безопасности, изложенных выше. В некоторых дополнительных вариантах осуществления результатом осуществления раскрытых способов является достижение от пяти до 53 конечных точек оценки безопасности, изложенных выше.

[00250] В некоторых вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение одной из конечных точек оценки эффективности, изложенных выше, и одной из конечных точек оценки безопасности, изложенных выше. В некоторых дополнительных вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение по меньшей мере одной из конечных точек оценки эффективности, изложенных выше, и по меньшей мере одной из конечных точек оценки безопасности, изложенных выше. В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение двух, трех, четырех, пяти или шести конечных точек оценки эффективности, изложенных выше, и двух, трех, четырех, пяти или шести конечных точек оценки безопасности, изложенных выше. В некоторых дополнительных вариантах осуществления результатом осуществления раскрытого способа является достижение от одной до 251 конечных точек оценки эффективности, изложенных выше, и от одной до 53 конечных точек оценки безопасности, изложенных выше.

[00251] К примеру, в некоторых вариантах осуществления способ удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих объединенных условий безопасности и эффективности:

(а) осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(b) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(с) осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(d) результатом осуществления способа является статистически значимое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(е) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, который статистически значимо составляет меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(f) результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий примерно 7,8%, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(g) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(h) результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(i) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, которое статистически значимо составляет меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(j) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее примерно 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(k) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(l) результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющего от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(m) осуществление способа приводит к снижению абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,27% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(n) результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 17% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(о) осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,2% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг; или

(p) осуществление способа приводит к снижению процента пациентов с явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,3% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[00252] В некоторому других иллюстративных вариантах осуществления способ удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих объединенных условий безопасности и эффективности:

(а) осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(b) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(с) осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(d) результатом осуществления способа является статистически значимое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(е) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, который статистически значимо составляет меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(f) результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий примерно 7,8%, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(g) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(h) результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(i) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, которое статистически значимо составляет меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(j) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющее примерно 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(k) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года, составляющее от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(l) результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года, составляющего от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(m) осуществление способа приводит к снижению абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,27% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(n) результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 17% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(о) осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,2% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг; или

(p) осуществление способа приводит к снижению процента пациентов с явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года на примерно 1,3% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[00253] В некоторому дополнительных иллюстративных вариантах осуществления способ удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих объединенных условий безопасности и эффективности:

(а) осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(b) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(с) осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(d) результатом осуществления способа является статистически значимое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(е) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, который статистически значимо составляет меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(f) результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий примерно 7,8%, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(g) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(h) результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(i) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, которое статистически значимо составляет меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(j) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года, составляющее примерно 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(k) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года, составляющее от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(l) результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года, составляющего от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(m) осуществление способа приводит к снижению абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,27% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(n) результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 17% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(о) осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,2% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг; или

(p) осуществление способа приводит к снижению процента пациентов с явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года на примерно 1,3% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

[00254] В еще некоторых дополнительных иллюстративных вариантах осуществления способ удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих объединенных условий безопасности и эффективности:

(а) осуществление способа приводит к снижению числового показателя абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(b) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(с) осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(d) результатом осуществления способа является статистически значимое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(е) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, который статистически значимо составляет меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(f) результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий примерно 7,8%, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(g) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющее меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(h) результатом осуществления способа является числовое снижение процента пациентов c явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(i) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, которое статистически значимо составляет меньше 1 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(j) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года, составляющее примерно 0,84 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(k) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года, составляющее от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(l) результатом осуществления способа является 95% доверительный интервал для соотношения рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года, составляющего от 0,74 до 0,95 по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(m) осуществление способа приводит к снижению абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,27% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(n) результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 17% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг;

(о) осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,2% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг; или

(p) осуществление способа приводит к снижению процента пациентов с явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за 3 года на примерно 1,3% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[00255] В некоторых вариантах осуществления результатом осуществления способа является числовое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[00256] В некоторых вариантах осуществления результатом осуществления способа является статистически значимое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[00257] В некоторых вариантах осуществления результатом осуществления способа является числовое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[00258] В некоторых вариантах осуществления результатом осуществления способа является статистически значимое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[00259] В некоторых вариантах осуществления результатом осуществления способа является статистически значимое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

[00260] В некоторых вариантах осуществления результатом осуществления способа является статистически значимое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг, и результатом осуществления способа не является соотношение рисков в отношении возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, которое номинально значимо составляет больше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 мг до 150 мг.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается лечения или профилактики атеротромботических явлений у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе. Для этого больному, не менее чем 12 месяцев назад перенесшему инфаркт миокарда, два раза в сутки перорально вводят фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг тикагрелора. Введение композиции осуществляют в сочетании с аспирином, который вводят в суточной поддерживающей дозе 75-150 мг. Это обеспечивает статистически значимое снижение частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта за счет эффективной профилактики тромбоэмболических осложнений у данной группы больных. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 27 ил., 25 табл., 2 пр.

1. Способ снижения частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий пероральное введение пациенту два раза в сутки фармацевтической композиции, представляющей собой таблетку, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель;

где у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда, перенесенный по меньшей мере за 12 месяцев до введения два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель;

где пациенту также вводят суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

где результатом осуществления способа является статистически значимое снижение частоты достижения комбинированной конечной точки, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг.

2. Способ по п. 1, где суточная поддерживающая доза аспирина составляет от 75 до 100 мг.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, где у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда, перенесенный за 12-36 месяцев до введения два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где у пациента в анамнезе имеется инфаркт миокарда, возникший в результате острого коронарного синдрома.

5. Способ по п. 4, где перед введением пациенту вводили два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, в течение части периода, составляющего 12 месяцев, после острого коронарного синдрома.

6. Способ по п. 4, где перед введением пациенту вводили два раза в сутки фармацевтическую композицию, содержащую 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, в течение 12 месяцев после острого коронарного синдрома.

7. Способ по п. 5 или 6, где пациенту вводили фармацевтическую композицию, содержащую нагрузочную дозу тикагрелора, составляющую 180 мг, перед введением два раза в сутки фармацевтической композиции, содержащей 90 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель, в течение части периода, составляющего 12 месяцев, после острого коронарного синдрома.

8. Cпособ по любому из пп. 1-7, где способ удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий:

(а) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, составляющий меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(b) осуществление способа приводит к численному снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(c) результатом осуществления способа является относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, который статистически значимо составляет меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(d) результатом осуществления способа является показатель Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года, составляющий примерно 7,8%;

(e) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении времени достижения первой комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, которое статистически значимо составляет меньше единицы по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(f) осуществление способа приводит к снижению абсолютного риска достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,27% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(g) результатом осуществления способа является снижение относительного риска на примерно 17% в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(h) осуществление способа приводит к снижению показателя Каплана-Майера в отношении достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,2% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(i) осуществление способа приводит к снижению процента пациентов с явлениями, соответствующими комбинированной конечной точке, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за три года на примерно 1,3% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(j) результатом осуществления способа является числовое снижение частоты возникновения летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг; или

(k) результатом осуществления способа является числовое снижение частоты возникновения летальности по всем причинам по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где способ удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий:

(a) результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, составляющее единицу или менее по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(b) результатом осуществления способа является относительный риск возникновения смертельного кровотечения за 3 года, который составляет единицу, меньше единицы или больше единицы с р-значением 0,05 или от 0,05 до 1, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(c) результатом осуществления способа является относительный риск возникновения внутричерепного кровоизлияния за 3 года, который составляет единицу, меньше единицы или больше единицы с р-значением 0,05 или от 0,05 до 1, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(d) результатом осуществления способа является различие в показателе Каплана-Майера в отношении смертельного кровотечения за три года, составляющее меньше 0,05% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг;

(e) результатом осуществления способа является различие в показателе Каплана-Майера в отношении внутричерепного кровоизлияния за три года, составляющее меньше 0,1% по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг; или

(f) где результатом осуществления способа является соотношение рисков в отношении возникновения смертельного кровотечения за 3 года, которое составляет единицу, меньше единицы или больше единицы с р-значением 0,05 или от 0,05 до 1, по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг.

10. Способ по любому из пп. 1-9, который удовлетворяет условию (a) по п. 9.

11. Способ по любому из пп. 1-9 который удовлетворяет условию (b) по п. 9.

12. Способ по любому из пп. 1-9, который удовлетворяет условию (c) по п. 9.

13. Способ по любому из пп. 1-9, который удовлетворяет условию (d) по п. 9.

14. Способ по любому из пп. 1-9, который удовлетворяет условию (e) по п. 9.

15. Способ по любому из пп. 1-14, где таблетка содержит наполнитель, присутствующий в количестве, составляющем от 20 до 70% по весу, связующее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 3 до 6% по весу, разрыхлитель, присутствующий в количестве, составляющем от 2 до 6% по весу, и смазывающее вещество, присутствующее в количестве, составляющем от 0,5 до 1% по весу.

16. Способ снижения частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий пероральное введение пациенту два раза в сутки фармацевтической композиции, представляющей собой таблетку, содержащую 60 мг тикагрелора и фармацевтически приемлемый носитель;

где у пациента имеется или имелся острый коронарный синдром;

где пациенту также вводят суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг; и

где обеспечивается снижение частоты достижения комбинированной конечной точки у пациента по сравнению с режимом дозирования, при котором пациент получает исключительно суточную поддерживающую дозу аспирина, составляющую от 75 до 150 мг.

17. Способ по п. 16, где у пациента имеется острый коронарный синдром.

18. Способ по п. 16, где суточная поддерживающая доза аспирина составляет от 75 до 100 мг.