ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА PCSK9 ДЛЯ СНИЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА Российский патент 2025 года по МПК A61K39/395 C07K16/40 A61P9/10 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США №№ 62/639407, поданной 6 марта 2018 года; 62/640361, поданной 8 марта 2018 года; 62/641082, поданной 9 марта 2018 года; 62/641918, поданной 12 марта 2018 года; 62/657495, поданной 13 апреля 2018 года; 62/683695, поданной 12 июня 2018 года; 62/688622, поданной 22 июня 2018 года; 62/717530, поданной 10 августа 2018 года; 62/736284, поданной 25 сентября 2018 года; 62/744008, поданной 10 октября 2018 года; 62/746319, поданной 16 октября 2018 года; 62/770530, поданной 21 ноября 2018 года; 62/775219, поданной 4 декабря 2018 года; 62/797680, поданной 28 января 2019 года; 62/802545, поданной 7 февраля 2019 года; 62/806313, поданной 15 февраля 2019 года; и европейской патентной заявке № 19305247.9, поданной 4 марта 2019 года, полное раскрытие которых включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[2] Настоящее изобретение относится к области способов терапевтического лечения заболеваний и расстройств, которые связаны с повышенными уровнями липидов и липопротеинов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению ингибиторов PCSK9 для снижения сердечно-сосудистого риска, в том числе летального исхода, и понижения уровней атерогенных липопротеинов у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском после острого коронарного синдрома, несмотря на терапию посредством максимально переносимой дозы статинов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[3] Несмотря на современную терапию, включающую оперативную реваскуляризацию коронарных сосудов, двойную антитромбоцитарную терапию и интенсивное лечение статинами, сердечно-сосудистые события после острого коронарного синдрома (ACS) возникают с высокой частотой. По данным регистровых исследований отмечают летальный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, вплоть до 13% за 5 лет, при этом подавляющее большинство имеет место после первой выписки из больницы. Пациенты с недавним острым коронарным синдромом (ACS) имеют очень высокий риск в ближайшем будущем испытать повторные коронарные события. У примерно 10% пациентов с ACS в течение 1 года имеют место смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, рецидивный инфаркт миокарда или инсульт. Основываясь на результатах крупных клинических исследований, ранняя интенсивная терапия статинами стала официально подтвержденной в качестве рекомендации лечения для пациентов с ACS. Как эпидемиологические, так и фармакологические интервенционные исследования продемонстрировали сильную и линейную связь между уровнями холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) и сердечно-сосудистыми (CV) событиями. Однако многие пациенты с высоким риском возникновения CV нарушений не могут достичь таких уровней с существующими на данный момент лекарственными средствами для снижения уровня липидов. Кроме того, значительное количество пациентов с высоким риском возникновения нарушений даже не в состоянии достичь рекомендованных им целевых уровней LDL-C, и возникновение большинства CV событий фактически не предупреждается, что оставляет для пациентов существенный "остаточный риск" возникновения нарушения. Таким образом, необходимы дополнительные фармакологические терапевтические средства для лечения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, в том числе для снижения вероятности летального исхода.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[4] Настоящим изобретением предусмотрены способы снижения сердечно-сосудистого риска и понижения уровней атерогенных липопротеинов с помощью ингибитора PCSK9 у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Способы по настоящему изобретению, в частности, применимы для снижения сердечно-сосудистого риска и/или событий. Такие способы частично основаны на результатах клинических испытаний, раскрытых в данном документе, которые впервые продемонстрировали, что лечение ингибитором PCSK9 было связано со сниженным риском смертельного исхода у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, получающих терапию посредством максимально переносимой дозы статинов.

[5] Соответственно, в одном аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска летального исхода у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается снижение риска летального исхода у пациента.

[6] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск летального исхода у пациента снижается на приблизительно 15%. В других вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В других определенных вариантах осуществления риск летального исхода у пациента снижается на приблизительно 29%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени дожития пациента. В определенных вариантах осуществления летальный исход означает смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым заболеванием ("смертельный исход, обусловленный CV"). В других вариантах осуществления летальный исход представляет собой смертельный исход, не обусловленный сердечно-сосудистым нарушением ("смертельный исход, не обусловленный CV"). В определенных вариантах осуществления смертельный исход, не обусловленный CV, происходит в результате легочной инфекции, злокачественного новообразования легких, инфекции желудочно-кишечного тракта/печени и желчевыводящих путей/поджелудочной железы, злокачественного новообразования желудочно-кишечного тракта/печени и желчевыводящих путей/поджелудочной железы, кровоизлияния, неврологического процесса, который не является инсультом/кровоизлиянием, самоубийства, процедуры или хирургического вмешательства, не связанных с сердечно-сосудистой системой, несчастного случая или травмы, почечной инфекции, злокачественного новообразования почек, другой отличной от сердечно-сосудистой инфекции или другого отличного от сердечно-сосудистого злокачественного новообразования.

[7] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца (CHD), риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается снижение риска смертельного исхода, обусловленного CHD, риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта у пациента.

[8] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления у пациента риск смертельного исхода, обусловленного CHD, риск возникновения несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта снижается на приблизительно 15%. В других вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В других определенных вариантах осуществления у пациента риск смертельного исхода, обусловленного CHD, риск возникновения несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта снижается на приблизительно 24%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени до наступления смертельного исхода, обусловленного CHD, первого случая несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта у пациента. В определенных вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском имеет уровень Lp(a), превышающий или равный 20 мг/дл, по результатам измерения с помощью автоматизированного нефелометрического анализа с добавлением латекса, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В некоторых вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском имеет заболевание периферических артерий (PAD). В некоторых вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском имеет цереброваскулярное заболевание (CeVD). В некоторых вариантах осуществления пациент имеет поливаскулярное заболевание. В некоторых вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском ранее подвергался аорто-коронарному шунтированию (CABG).

[9] В определенных вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском имеет диабет. В определенных вариантах осуществления способ приводит к снижению для пациента с диабетом риска смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца (CHD), риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта на приблизительно 16%.

[10] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска события коронарной болезни сердца (CHD) у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается снижение риска события, связанного с CHD, у пациента.

[11] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления событие, связанное с CHD, предусматривает смертельный исход, обусловленный CHD, несмертельный инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, при которой требуется госпитализация, или процедуру реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск события, связанного с CHD, у пациента снижается на приблизительно 12%. В других вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В других определенных вариантах осуществления риск события, связанного с CHD, у пациента снижается на приблизительно 22%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени до первого случая события, связанного с CHD, у пациента.

[12] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска значительного события, связанного с CHD, у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается снижение риска значительного события, связанного с CHD, у пациента.

[13] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах осуществления значительное событие, связанное с CHD, предусматривает смертельный исход, обусловленный CHD, или несмертельный инфаркт миокарда. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск значительного события, связанного с CHD, у пациента снижается на приблизительно 12%. В других вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В других определенных вариантах осуществления риск значительного события, связанного с CHD, у пациента снижается на приблизительно 23%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени до первого случая значительного события, связанного с CHD, у пациента.

[14] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска смертельного исхода, обусловленного CHD, у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора PCSK9, за счет чего обеспечивается снижение у пациента риска смертельного исхода, обусловленного CHD.

[15] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск смертельного исхода, обусловленного CHD, у пациента снижается на приблизительно 28%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени до наступления смертельного исхода, обусловленного CHD, у пациента.

[16] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска сердечно-сосудистого события у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается снижение риска сердечно-сосудистого события у пациента.

[17] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления сердечно-сосудистое событие предусматривает несмертельное событие, связанное с CHD, смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, или несмертельный ишемический инсульт. В определенных вариантах осуществления несмертельное событие, связанное с CHD, предусматривает несмертельный инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, при которой требуется госпитализация, или необходимость в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск сердечно-сосудистого события у пациента снижается на приблизительно 13%. В других вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В других определенных вариантах осуществления риск сердечно-сосудистого события у пациента снижается на приблизительно 22%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени до первого случая сердечно-сосудистого события у пациента.

[18] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска летального исхода, обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора PCSK9, за счет чего обеспечивается снижение у пациента риска смертельного исхода, обусловленного сердечно-сосудистым нарушением.

[19] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск сердечно-сосудистого события у пациента снижается на приблизительно 31%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени до наступления смертельного исхода, обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, у пациента.

[20] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска несмертельного сердечно-сосудистого события у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора PCSK9, за счет чего обеспечивается снижение риска несмертельного сердечно-сосудистого события у пациента.

[21] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления несмертельное сердечно-сосудистое событие предусматривает инфаркт миокарда, инсульт, нестабильную стенокардию, при которой требуется госпитализация, сердечную недостаточность, при которой требуется госпитализация, или необходимость в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск несмертельного сердечно-сосудистого события у пациента снижается на приблизительно 15%.

[22] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска несмертельного сердечно-сосудистого (CV) события или смертельного исхода после изначального несмертельного CV события у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом пациент уже перенес изначальное несмертельное сердечно-сосудистое событие; и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается снижение риска возникновения последующего несмертельного CV события у пациента.

[23] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления несмертельное CV событие предусматривает инфаркт миокарда, инсульт, нестабильную стенокардию, при которой требуется госпитализация, сердечную недостаточность, при которой требуется госпитализация, или необходимость в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии. В определенных вариантах осуществления пациент уже перенес одно, два, три, четыре или более четырех несмертельных сердечно-сосудистых событий. В одном варианте осуществления изначальное несмертельное CV событие представляет собой первое несмертельное CV событие, а последующее несмертельное CV событие представляет собой второе несмертельное CV событие. В другом варианте осуществления изначальное несмертельное CV событие представляет собой второе несмертельное CV событие, а последующее несмертельное CV событие представляет собой третье несмертельное CV событие. В другом варианте осуществления изначальное несмертельное CV событие представляет собой третье несмертельное CV событие, а последующее несмертельное CV событие представляет собой четвертое несмертельное CV событие. В другом варианте осуществления изначальное несмертельное CV событие представляет собой четвертое несмертельное CV событие, а последующее несмертельное CV событие представляет собой пятое несмертельное CV событие. В определенных вариантах осуществления пациент уже перенес более четырех несмертельных CV событий.

[24] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ уменьшения общего количества возникновения несмертельных сердечно-сосудистых (CV) событий у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается уменьшение общего количества несмертельных CV событий у пациента.

[25] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления несмертельное сердечно-сосудистое событие предусматривает несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт или несмертельную нестабильную стенокардию. В определенных вариантах осуществления риск возникновения несмертельных сердечно-сосудистых событий у пациента снижается, тем самым приводя к снижению для пациента риска смертельного исхода, не обусловленного сердечно-сосудистым нарушением. В определенных вариантах осуществления риск смертельного исхода, не обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, у пациента снижается на приблизительно 19%.

[26] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска летального исхода, риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного ишемического инсульта у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается снижение у пациента риска летального исхода, риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного ишемического инсульта.

[27] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск летального исхода, риск возникновения несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного ишемического инсульта у пациента снижается на приблизительно 14%. В других вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В других определенных вариантах осуществления риск летального исхода, риск возникновения несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного ишемического инсульта у пациента снижается на приблизительно 23%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени до наступления летального исхода, первого случая несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного ишемического инсульта у пациента. В определенных вариантах осуществления летальный исход представляет собой смертельный исход, обусловленный CV. В других вариантах осуществления летальный исход представляет собой смертельный исход, не обусловленный CV.

[28] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска возникновения ишемического инсульта у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора PCSK9, за счет чего обеспечивается снижение риска возникновения ишемического инсульта у пациента.

[29] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск возникновения ишемического инсульта у пациента снижается на приблизительно 27%. В других вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В других определенных вариантах осуществления риск возникновения ишемического инсульта у пациента снижается на приблизительно 40%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени до первого случая ишемического инсульта у пациента.

[30] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска возникновения нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора PCSK9, за счет чего обеспечивается снижение риска возникновения нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, у пациента.

[31] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск возникновения нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, у пациента снижается на приблизительно 39%. В других вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В других определенных вариантах осуществления риск возникновения нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, у пациента снижается на приблизительно 52%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени до первого случая нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, у пациента.

[32] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается снижение риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда у пациента.

[33] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск возникновения несмертельного инфаркта миокарда у пациента снижается на приблизительно 14%.

В одном варианте осуществления инфаркт миокарда представляет собой инфаркт миокарда 1-го типа. В определенных вариантах осуществления риск возникновения инфаркта миокарда 1-го типа у пациента снижается на приблизительно 13%. В другом варианте осуществления инфаркт миокарда представляет собой инфаркт миокарда 2-го типа. В определенных вариантах осуществления риск возникновения инфаркта миокарда 2-го типа у пациента снижается на приблизительно 23%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени до первого случая несмертельного инфаркта миокарда у пациента.

[34] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска возникновения необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается снижение риска возникновения необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемиии у пациента.

[35] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления риск возникновения необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии у пациента снижается на приблизительно 12%. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению частоты возникновения необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления способ приводит к увеличению времени до первого случая возникновения необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии у пациента.

[36] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца (CHD), риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта у пациента с очень высоким риском возникновения в будущем событий, связанных с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ASCVD), при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с очень высоким риском возникновения в будущем событий, связанных с ASCVD, и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается снижение риска смертельного исхода, обусловленного CHD, риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта у пациента.

[37] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления пациента с очень высоким риском отбирают по наличию в анамнезе либо нескольких значительных событий, связанных с ASCVD, либо одного значительного события, связанного с ASCVD, и нескольких условий высокого риска. В определенных вариантах осуществления условия высокого риска предусматривают гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию, наличие в анамнезе сведений о перенесенном хирургическом вмешательстве по шунтированию коронарных артерий или чрескожном коронарном вмешательстве, сахарном диабете, гипертензии, CKD (eGFR 15-59 мл/мин/1,73 м²), наличии привычки курения, постоянно повышенном уровне LDL-C (LDL-C ≥100 мг/дл [≥2,6 ммоль/л]), несмотря на терапию посредством максимально переносимой дозы статинов и эзетимиб, или наличие в анамнезе сведений о застойной сердечной недостаточности.

[38] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения сердечно-сосудистого риска у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и

(b) введение пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), при этом уровень Lp(a) у пациента уменьшается, за счет чего обеспечивается снижение сердечно- сосудистого риска у пациента.

[39] В одном варианте осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело к PCSK9 или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления уровень Lp(a) измеряют с помощью автоматизированного нефелометрического анализа с добавлением латекса.

[40] В определенных вариантах осуществления любого из вышеупомянутых аспектов пациент уже имеет развившееся сердечно-сосудистое заболевание. В определенных вариантах осуществления пациент имеет клинически проявляющееся атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (ASCVD). В определенных вариантах осуществления пациент уже перенес событие, представляющее собой острый коронарный синдром (ACS). В определенных вариантах осуществления пациент уже перенес событие, представляющее собой ACS, за последние 12 месяцев. В определенных вариантах осуществления событие, представляющее собой ACS, характеризуется следующим: (1) нестабильными симптомами ишемии миокарда, возникающими в состоянии покоя или при минимальной нагрузке в течение 72 часов после внеплановой госпитализации по причине предполагаемого или доказанного обструктивного заболевания коронарных артерий; и (2) по меньшей мере одним из следующего: (i) повышенные уровни кардиальных биомаркеров, указывающие на острый инфаркт миокарда, и (ii) ЭКГ-изменения в состоянии покоя, указывающие на ишемию или инфаркт наряду с дополнительным доказательством обструктивного заболевания коронарных артерий в результате нарушений визуализации регионарной перфузии или нарушений движения стенок, эпикардиального стеноза коронарных сосудов ≥70%, подтвержденного ангиографией, или необходимости реваскуляризации коронарных сосудов, связанной с событием.

[41] В определенных вариантах осуществления любого из вышеупомянутых аспектов, пациенту вводят ингибитор PCSK9 в течение по меньшей мере одного года. В других вариантах осуществления пациенту вводят ингибитор PCSK9 в течение по меньшей мере трех лет.

[42] В определенных вариантах осуществления ингибитор PCSK9 вводят пациенту в комбинации с терапией посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления терапия посредством максимально переносимой дозы статинов предусматривает аторвастатин в ежедневной дозе, составляющей от приблизительно 40 мг до приблизительно 80 мг. В определенных вариантах осуществления терапия посредством максимально переносимой дозы статинов предусматривает розувастатин в ежедневной дозе, составляющей от приблизительно 20 мг до приблизительно 40 мг. В определенных вариантах осуществления терапия посредством максимально переносимой дозы статинов предусматривает низкую или умеренную дозу аторвастатина или розувастатина. В определенных вариантах осуществления терапия посредством максимально переносимой дозы статинов предусматривает применение статина, отличного от аторвастатина или розувастатина. В определенных вариантах осуществления пациент уже проходил лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов в течение по меньшей мере двух недель.

[43] В определенных вариантах осуществления ингибитор PCSK9 представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают PCSK9. В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат определяющие комплементарность области (CDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) и вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащие аминокислотные последовательности, приведенные под SEQ ID NO: 1 и 6 соответственно. В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат аминокислотные последовательности CDR тяжелой и легкой цепей с SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 и 10. В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат HCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:1 и LCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:6. В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с тем же эпитопом на PCSK9, что и антитело, содержащее аминокислотные последовательности CDR тяжелой и легкой цепей с SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 и 10. В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент конкурируют за связывание с PCSK9 с антителом, содержащим аминокислотные последовательности CDR тяжелой и легкой цепей с SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 и 10. В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат определяющие комплементарность области (CDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) и вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащие аминокислотные последовательности, приведенные под SEQ ID NO: 85 и 89 соответственно. В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат аминокислотные последовательности CDR тяжелой и легкой цепей с SEQ ID NO: 86, 87, 88, 90, 91 и 92. В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат HCVR с аминокислотной последовательностью, идентичной на по меньшей мере 90%, 95% или 99% аминокислотной последовательности, приведенной под SEQ ID NO:85, и LCVR с аминокислотной последовательностью, идентичной на по меньшей мере 90%, 95% или 99% аминокислотной последовательности, приведенной под SEQ ID NO:89.

[44] В определенных вариантах осуществления раскрываемых в данном документе способов стадия введения антитела к PCSK9 или его антигенсвязывающего фрагмента (стадия (b)) предусматривает:

(i) введение пациенту одной или нескольких начальных доз, составляющих 75 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приблизительно каждые две недели и

(ii) введение пациенту одной или нескольких последующих доз, составляющих 75 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приблизительно каждые две недели, если уровень LDL-C у пациента после стадии (i) ниже порогового уровня, или введение пациенту одной или нескольких последующих доз, составляющих 150 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приблизительно каждые две недели, если уровень LDL-C у пациента после стадии (i) превышает пороговый уровень или равняется ему.

[45] В некоторых вариантах осуществления пороговый уровень составляет 50 мг/дл. В определенных вариантах осуществления стадия (b) вышеупомянутых способов предусматривает введение пациенту одной или нескольких доз, составляющей 150 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приблизительно каждые две недели. В других вариантах осуществления стадия (b) вышеупомянутых способов предусматривает введение пациенту одной или нескольких доз, составляющих 300 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приблизительно каждые две недели или приблизительно каждые четыре недели.

[46] В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят пациенту приблизительно каждые две недели в течение по меньшей мере одного года или более одного года.

[47] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен способ снижения риска смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца (CHD), риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта, при этом способ предусматривает:

(a) отбор нуждающегося в этом пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, при этом пациент в настоящий момент не получает терапию статинами; и

(b) введение нуждающемуся в этом пациенту ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинового/кексинового типа 9 (PCSK9), за счет чего обеспечивается снижение риска смертельного исхода, обусловленного CHD, риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта у пациента.

[48] В определенных вариантах осуществления у пациента имеется непереносимость статинов, или в анамнезе имеются сведения о неблагоприятных реакциях на терапию статинами. В определенных вариантах осуществления риск смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца (CHD), риск возникновения несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта у пациента снижается на приблизительно 35%.

[49] После рассмотрения последующего подробного описания станут очевидны и другие варианты осуществления настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[50] На фиг. 1A - фиг. 1G представлено графическое изображение уровней маркеров в популяции во время лечения. На фиг. 1A изображен график значений уровней LDL-С для популяции во время лечения через 48 месяцев для пациентов, получавших плацебо или алирокумаб. На фиг. 1B - фиг. 1G изображены графики, на которых видны уровни не-HDL холестерина (фиг. 1B), ApoB (фиг. 1C), триглицерида (фиг. 1D), HDL холестерина (фиг. 1E), липопротеина (a) (фиг. 1F) и общего холестерина (фиг. 1G) у пациентов, получавших плацебо или алирокумаб. Уровни начавших проходить лечение (ITT), показанные пунктирными линиями, включают все значения, в том числе измеренные после преждевременного прекращения лечения, скрытого изменения дозы алирокумаба или скрытого перехода с алирокумаба на плацебо. Уровни во время лечения, показанные сплошными линиями, исключают значения, полученные после преждевременного прекращения лечения или скрытого перехода с алирокумаба на плацебо (но включают значения, полученные после скрытого снижения доз алирокумаба).

[51] На фиг. 2 изображен график первичной конечной точки оценки эффективности, MACE, у пациентов, которых лечили алирокумабом или плацебо. Aлирокумаб снижал риск возникновения MACE на 15% (HR=0,85, 0,78-0,93, p<0,001). На вставках те же данные показаны на увеличенной оси y. P-значения рассчитывали с применением логарифмических ранговых критериев, стратифицированных по географическим регионам.

[52] На фиг. 3 изображен график с соотношением рисков летального исхода по любым причинам у пациентов, которых лечили алирокумабом и плацебо. На вставках те же данные показаны на увеличенной оси y. P-значения рассчитывали с применением логарифмических ранговых критериев, стратифицированных по географическим регионам.

[53] На фиг. 4 изображены результаты, в том числе соотношения рисков, для анализа различных заранее заданных подгрупп, в том числе P-значения для результатов тестов по исследованию взаимосвязи между различными подгруппами. Анализ способом пропорциональной регрессии заранее заданных рисков Кокса проводили в подгруппах пациентов в отношении первичных итогов (наступление смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца, первый случай несмертельного инфаркта миокарда, ишемического инсульта или госпитализации по причине нестабильной стенокардии). Apo - аполипопротеин; CI - доверительный интервал; HR - соотношение рисков; hs-CRP - высокочувствительный С-реактивный белок; NSTEMI - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; LDL-C - холестерин липопротеинов низкой плотности; STEMI - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

[54] На фиг. 5A - фиг. 5C изображен набор графиков с соотношениями рисков MACE в трех различных подгруппах пациентов, которых лечили алирокумабом и плацебо, стратифицированных по исходным уровням LDL-C (<80 мг/дл (фиг. 5A), 80-100 мг/дл (фиг. 5B) и ≥ 100 мг/дл (фиг. 5C)).

[55] На фиг. 6A - фиг. 6В изображен набор графиков с соотношениями рисков MACE в двух различных подгруппах пациентов, которых лечили алирокумабом и плацебо, стратифицированных по исходным уровням LDL-C (<100 мг/дл (фиг. 6A) и ≥100 мг/дл (фиг. 6B)).

[56] На фиг. 7A - фиг. 7C показаны уровни LDL-C, исследованные в подгруппах, в зависимости от исходных уровней LDL-холестерина <80 мг на децилитр (фиг. 7A), 80 - <100 мг на децилитр (фиг. 7B) или ≥100 мг на децилитр (фиг. 7C).

[57] На фиг. 8A - фиг. 8C представлен набор графиков с соотношениями рисков летального исхода по любым причинам в трех различных подгруппах пациентов, которых лечили алирокумабом и плацебо, стратифицированных по исходным уровням LDL-C (< 80 мг/дл (фиг. 8A), 80-100 мг/дл (фиг. 8B) и ≥ 100 мг/дл (фиг. 8C)). Взаимосвязь относительного снижения риска (RRR) p=0,12; взаимосвязь абсолютного снижения риска (ARR) p=0,005.

[58] На фиг. 9 представлена гистограмма, на которой видно распределение исходных уровней Lp(a). Примерное преобразование из мг/дл в нмоль/л можно рассчитать по следующей формуле: Lp(a) мг/дл* 0,357.

[59] На фиг. 10 представлен график, на котором показана частота возникновения MACE, несмертельного инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смертельного исхода, обусловленного CHD, смертельного исхода, обусловленного CV, и смертельного исхода по любым причинам, которая показана с помощью квартилей исходного уровня Lp(a) для группы плацебо.

[60] На фиг. 11 представлен график, на котором показана сплайн-функция со степенью 3 (фрагментарная кубическая кривая) с естественным кубическим основанием и 3 узлами, занимающими весь 25-й процентиль (6,7 мг/дл), медианное значение (21,2 мг/дл) и 75-й процентиль (59,6 мг/дл). P-значение у сплайн-эффекта на основе критерия множителей Лагранжа. Соотношение рисков, принимаемое за 1,00 на уровне общего исходного медианного значения (21,2 мг/дл). P<0,0001 для сплайн-эффекта.

[61] На фиг. 12 представлена форест-диаграмма, на которой изображено относительное и абсолютное снижение риска при применении алирокумаба в сравнении с плацебо. Для групп алирокумаба и плацебо показана частота возникновения MACE, стратифицированная по исходному квартилю Lp(a) и для всей популяции.

[62] На фиг. 13 представлен график, на котором изображено абсолютное снижение риска возникновения MACE, стратифицированного по исходному уровню Lp(a) и исходному уровню LDL-C. Исходный уровень LDL-C без коррекции по уровню Lp(a).

[63] На фиг. 14 изображены распределения уровней Lp(a) (медианное значение и межквартильный размах) в группах алирокумаба и плацебо на исходном уровне, 4-м месяце и 12-м месяце, статифицированных по квартилю исходного уровня Lp(a).

[64] На фиг. 15A - фиг. 15B изображены медианное значение и межквартильный размах абсолютного изменения от исходного уровня до 4-го месяца для LDL-холестерина, скорректированного LDL-холестерина и Lp(a), стратифицированного по квартилю Lp(a), у группы лечения алирокумабом (фиг. 15A) и группы плацебо (фиг. 15B).

[65] На фиг. 16A - фиг. 16B изображен график корреляции исходного уровня липопротеина (a) относительно абсолютного изменения уровня липопротеина (a) (фиг. 16A) и исходного уровня липопротеина (a) относительно абсолютного изменения уровня LDL-C_{скорректированный} (фиг. 16B). Значения корреляции Пирсона между исходным уровнем липопротеина (а) и абсолютным изменением уровня липопротеина (a) и LDL-C_{скорректированный} составляют соответственно -0,56 (P<0,0001) и 0,05 (P<0,0001).

[66] На фиг. 17A - фиг. 17B изображена взаимосвязь между абсолютным изменением уровня Lp(a) на 4-м месяце и риском возникновения MACE для распределения исходного уровня Lp(a) от 2 до 150 мг/дл. На фиг. 17A показаны результаты, полученные в результате поправки полученных на модели результатов по исходному уровню и изменения относительно исходного уровня до 4-го месяца для LDL-C_{скорректированный} (модель 3A). На фиг. 17В показаны результаты, полученные в результате поправки полученных на модели результатов по исходному уровню и изменения относительно исходного уровня до 4-го месяца не-HDL-C_{скорректированный} (модель 3В).

[67] На фиг. 18A представлен график, на котором показаны первый квартиль ("1Q"), медиана и третий квартиль ("3Q") уровней Lp(a) у пациентов, получавших плацебо или алирокумаб в ходе курса исследования. На фиг. 18В представлен график, на котором показаны первый квартиль ("1Q"), медиана и третий квартиль ("3Q") абсолютных изменений уровней Lp(a) у пациентов, получавших плацебо или алирокумаб в ходе курса исследования.

[68] На фиг. 19A - фиг. 19C показаны результаты сплайн-анализа смертельного исхода по любым причинам при непрерывном изучении уровней LDL-C начавших проходить лечение на 4-м месяце для следующих групп: всех пациентов (фиг. 19A; * HR представлено относительно медианного значения на 4-м месяце для уровня LDL-C (1,68 ммоль/л [65 мг/дл]), стратифицированного по региону. Степень=3, 3 узла, расположенные в квартилях LDL-C 4-го месяца (0,80, 1,68 и 2,38 ммоль/л [31, 65 и 92 мг/дл]), p-значение для модели=0,0070); получавших плацебо пациентов (фиг. 19B; HR представлено относительно медианного значения на 4-м месяце для уровня LDL-C (2,25 ммоль/л [87 мг/дл]), стратифицированного по региону. Степень=3, 3 узла, расположенные в квартилях LDL-C 4-го месяца (1,86, 2,25 и 2,64 ммоль/л [72, 87 и 102 мг/дл]), p-значение для модели=0,0007); и получавших алирокумаб пациентов (фиг. 19С; HR представлено относительно медианного значения на 4-м месяце для уровня LDL-C (0,80 ммоль/л [31 мг/дл]), стратифицированного по региону. Степень=3, 3 узла, расположенные в квартилях LDL-C 4-го месяца (0,52, 0,80 и 1,27 ммоль/л [20, 31 и 49 мг/дл]), p-значение для модели=0,0083. LDL-C=холестерин липопротеинов низкой плотности; HR=соотношение рисков).

[69] На фиг. 20A - фиг. 20D представлен набор графиков с соотношениями рисков возникновения MACE (фиг. 20A и фиг. 20B) и летального исхода по любым причинам (фиг. 20C и фиг. 20D) во всей популяции (фиг. 20A и фиг. 20C) и среди пациентов, удовлетворяющих заданным критериям, в течение > трех лет последующего наблюдения (фиг. 20B и фиг. 20D).

[70] На фиг. 21A - фиг. 21B представлено графическое изображение данных по смертельному исходу. На фиг. 21A представлен график, на котором показан смертельный исход по любым причинам, смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым (CV) нарушением, и смертельный исход, не обусловленный сердечно-сосудистым (не обусловленный CV) нарушением, во всей популяции пациентов, которых лечили алирокумабом или плацебо. На фиг. 21B показано уменьшение количества случаев смертельного исхода среди пациентов, удовлетворяющих заданным критериям, в течение ≥3 лет последующего наблюдения.

[71] На фиг. 22 изображены средние интегральные кривые распределения и кривые Каплана-Мейера для несмертельных сердечно-сосудистых (CV) событий. С помощью средних интегральных кривых распределения изображено ожидаемое общее количество несмертельных сердечно-сосудистых событий для заданного пациента в группах плацебо и алирокумаба в заданный момент времени после рандомизации.

[72] На фиг. 23A - фиг. 23B изображены средние интегральные кривые распределения и кривые Каплана-Мейера для несмертельных CV событий в различных группах пациентов. На фиг. 23A проиллюстрированы несмертельные CV события среди пациентов с исходным уровнем LDL-C ≥100 мг/дл (n=5629). На фиг. 23В проиллюстрированы несмертельные CV события среди пациентов с исходным уровнем LDL-C <100 мг/дл (n=13295).

[73] На фиг. 24 изображены первое, последующие и общее количество CV событий и смертельных исходов на группу лечения.

[74] На фиг. 25 изображена совместная модель, учитывающая индивидуальную уязвимость, в соответствии с подгруппами исходного уровня LDL-C.

[75] На фиг. 26 изображен график, на котором показаны уровни липидов через 16 недель после рандомизации (анализ начавших проходить лечение) у пациентов с нормогликемией, преддиабетом и диабетом. Под каждым столбцом представлен медианный процент изменения относительно исходного уровня.

[76] На фиг. 27 изображен график, на котором показана частота возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с нормогликемией, преддиабетом и диабетом в течение медианного (Q1, Q3) периода последующего наблюдения, составлявшего 2,8 (2,3, 3,4) года. *P<0,0001 для сравнения риска у людей с диабетом и у людей с нормогликемией или преддиабетом.

[77] На фиг. 28 представлена серия графиков, на которых показаны пострандомизационный уровень A1c, уровень глюкозы натощак и впервые возникший диабет в зависимости от глюкозометаболического статуса на исходном уровне с помощью модели смешанных эффектов повторных измерений для A1c и глюкозы натощак. В анализ были включены только пострандомизационные значения до начала приема лекарственных препаратов для лечения диабета. *Без диабета=преддиабет или нормогликемия.

[78] На фиг. 29A и фиг. 29B показаны кривые Каплана-Мейера для первичной конечной точки MACE (фиг. 29A) и смертельного исхода по любым причинам (фиг. 29B) у пациентов с заболеванием артерий в 1 (заболевание коронарных артерий и без PAD или CeVD), 2 (заболевание коронарных артерий и PAD или CeVD) или 3 (заболевание коронарных артерий и как PAD, так и CeVD) сосудистых ложах после лечения с помощью алирокумаба (ALI; жирной линией) или плацебо (PBO). ARR указывает на абсолютное снижение риска.

[79] На фиг. 30 показаны соотношения рисков возникновения MACE и смертельного исхода по любым причинам и соответствующее абсолютное снижение риска (ARR) у пациентов с моноваскулярным заболеванием (заболевание коронарных артерий без известных PAD или CeVD), поливаскулярным заболеванием в двух сосудистых ложах (заболевание коронарных артерий и либо PAD, либо CeVD) и поливаскулярным заболеваним в трех сосудистых ложах (заболевание коронарных артерий с как PAD, так и CeVD).

[80] На фиг. 31 изображены кривые Каплана-Мейера возникновения MACE в соответствии с предшествующим статусом аорто-коронарного шунтирования (CABG). Кривыми представлены следующие пациенты: (1) без предшествующего CABG ("нет"); (2) с CABG после установленного ACS, но до рандомизации ("установленный"); и (3) с CABG до установленного ACS ("до").

[81] На фиг. 32 изображены соотношения рисков возникновения MACE (первичная конечная точка) и смертельного исхода по любым причинам и соответствующее абсолютное снижение риска (ARR) у пациентов в соответствии с предшествующим статусом аорто-коронарного шунтирования (CABG).

[82] На фиг. 33 изображены кривые Каплана-Мейера возникновения инфарктов миокарда (MI) 1-го типа или 2-го типа и эффекты алирокумаба с течением времени по сравнению с плацебо.

[83] На фиг. 34 изображена форест-диаграмма инфаркта миокарда (MI) 1-го типа или 2-го типа в ходе последующего наблюдения в качестве прогностических факторов для смертельного исхода по любым причинам. Прогностические факторы, включенные в модели: возрастная группа (<65, от 65 до <75 или ≥75 лет), географический регион, наличие в анамнезе сведений о диабете, наличие в анамнезе сведений о COPD, наличие в анамнезе сведений о MI до установленного события, наличие в анамнезе сведений о PAD, наличие в анамнезе сведений о гипертензии, группа GFR (<60 в сравнении с ≥60 мл/мин на 1,73 м²), группа LDL-C (<100 в сравнении с ≥100 мг/дл).

[84] На фиг. 35 изображены соотношения рисков эффектов лечения в отношении вероятности смертельного исхода по любой причине и по конкретной причине до и после инфаркта миокарда (MI) 1-го типа или 2-го типа.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[85] Перед описанием способов согласно настоящему изобретению необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными способами и условиями экспериментов, поскольку такие способы и условия могут изменяться. Также необходимо понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена лишь для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предполагает ограничительный характер, поскольку объем представленных способов будет ограничиваться лишь прилагаемой формулой изобретения. Все публикации, упомянутые в данном документе, настоящим включены посредством ссылки в полном объеме.

Определения

[86] Если не определено иное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понятно специалисту в данной области. Используемый в данном документе термин "приблизительно", при использовании со ссылкой на конкретное описываемое числовое значение, означает, что значение может отличаться от описываемого значения на не более чем 1%. Например, используемое в данном документе выражение "приблизительно 100" включает 99 и 101 и все значения между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т. д.).

[87] Применяемое в данном документе выражение "пациент с высоким сердечно-сосудистым риском" относится к пациенту с гиперхолестеринемией и/или повышенными уровнями по меньшей мере одного атерогенного липопротеина. В определенных вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском имеет гиперхолестеринемию и/или повышенные уровни по меньшей мере одного атерогенного липопротеина, которые недостаточно контролируемы с помощью липидокорригирующей терапии (LMT), в том числе, например, терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском представляет собой пациента с клинически проявляющимся атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ASCVD). Пациенты с клинически проявляющимся ASCVD охватывают пациентов с ACS, пациентов со сведениями в анамнезе об инфаркте миокарда, стабильной или нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных сосудов или других артерий, инсульте, транзиторном ишемическом приступе (TIA) или заболевании периферических артерий, в том числе аневризме аорты, все атеросклеротического происхождения.

[88] Применяемый в данном документе термин "событие, представляющее собой острый коронарный синдром" или "событие, представляющее собой ACS" относится к нестабильным симптомам ишемии миокарда, возникающим в состоянии покоя или при минимальной нагрузке в течение 72 часов после внеплановой госпитализации по причине предполагаемого или доказанного обструктивного заболевания коронарных артерий. В определенных вариантах осуществления требуется, чтобы установленное событие, представляющее собой ACS, соответствовало по меньшей мере одному из следующих критериев: повышенные уровни кардиальных биомаркеров, указывающих на острый инфаркт миокарда, и ЭКГ-изменения в состоянии покоя, указывающие на ишемию или инфаркт наряду с дополнительным доказательством обструктивного заболевания коронарных артерий в результате нарушений визуализации регионарной перфузии или нарушений движения стенок, эпикардиального стеноза коронарных сосудов ≥70%, подтвержденного ангиографией, или необходимости реваскуляризации коронарных сосудов, связанной с событием.

[89] Применяемый в данном документе термин "значительные нежелательные сердечно-сосудистые явления" или "MACE" относится к одному или нескольким из следующих: смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца (смертельный исход, обусловленный CHD), несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, и смертельного или несмертельного ишемического инсульта.

[90] Применяемые в данном документе термины "летальный исход", "летальный исход по любым причинам" и "смертельный исход по любым причинам" применяют взаимозаменяемо для обозначения смертельного исхода, вызванного любой причиной.

[91] Применяемый в данном документе термин "событие, связанное с коронарной болезнью сердца" или "событие, связанное с CHD" относится к смертельному исходу, обусловленному коронарной болезнью сердца, несмертельному инфаркту миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или к необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии. Термин "значительное событие, связанное с коронарной болезнью сердца" относится к смертельному исходу, обусловленному коронарной болезнью сердца, или к несмертельному инфаркту миокарда.

[92] Термин "реваскуляризация коронарных сосудов по причине ишемии" относится к чрескожному коронарному вмешательству (PCI) или аорто-коронарному шунтированию (CABG). В случае раскрываемых в данном документе клинических исследований из данного определения были исключены процедуры реваскуляризации коронарных сосудов, проводимые исключительно для рестеноза в месте предшествующего PCI. В определенных вариантах осуществления реваскуляризация коронарных сосудов по причине ишемии должна быть вызвана одним из следующих факторов: a) острой ишемией, b) новыми или прогрессирующими симптомами (стенокардией или эквивалентными) или 3) новыми или прогрессирующими отклонениями в результатах функционального тестирования (например, стресс-тестирования или визуализации).

[93] Применяемый в данном документе термин "смертельный исход, обусловленный коронарной болезнью сердца", "смертельный исход, обусловленный CHD" и "смертельный исход по причине коронарной болезни сердца" применяют взаимозаменяемо для обозначения подгруппы смертельных исходов, обусловленных сердечно-сосудистым нарушением, для которых установлена связь с лежащей в основе коронарной болезнью сердца, в том числе смертельного исхода на фоне острого инфаркта миокарда (MI), внезапного смертельного исхода, сердечной недостаточности, осложнения в ходе процедуры реваскуляризации коронарных сосудов, проводимой в случае симптомов, прогрессирования заболевания коронарных артерий или новой ишемии миокарда, причем причина смертельного исхода явно связана с данной процедурой, неопределенного или непредвиденного смертельного исхода и другого смертельного исхода, который нельзя однозначно отнести к смертельному исходу, причина которого не связана с сосудами.

[94] Применяемые в данном документе термины "сердечно-сосудистое событие" или "CV событие" относятся к любому несмертельному событию, связанному с коронарной болезнью, любому смертельному исходу, обусловленному сердечно-сосудистым нарушением, и любому несмертельному ишемическому инсульту. Иллюстративные CV события предусматривают без ограничения инфаркт миокарда, инсульт, нестабильную стенокардию, при которой требуется госпитализация, сердечную недостаточность, при которой требуется госпитализация, и необходимость в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии.

[95] Применяемые в данном документе термины "смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением", "смертельный исход, обусловленный CV" и "летальный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением" применяют взаимозаменяемо для обозначения смертельного исхода, вызванного острым инфарктом миокарда, внезапной сердечной смерти, смертельного исхода, обусловленного сердечной недостаточностью, смертельного исхода, обусловленного инсультом, и смертельного исхода по другим сердечно-сосудистым причинам. В определенных вариантах осуществления смертельный исход, обусловленный CV, представляет собой смертельный исход, обусловленный CHD. В других вариантах осуществления смертельный исход, обусловленный CV, выбран из группы, состоящей из сердечной недостаточности или кардиогенного шока, инсульта, ишемических сердечно-сосудистых причин или сердечно-сосудистой причины, отличной от ишемии.

[96] Применяемый в данном документе термин "несмертельное сердечно-сосудистое событие" относится к любому CV событию, которое не приводит к смертельному исходу. В определенных вариантах осуществления несмертельные CV события могут происходить последовательно во времени, при этом за исходным (например, первым) CV событием следует последующее (например, второе, третье или четвертое) событие.

[97] Применяемый в данном документе термин "смертельный исход, не обусловленный сердечно-сосудистым нарушением" и "смертельный исход, не обусловленный CV" применяют взаимозаменяемо для обозначения любого смертельного исхода, который считается смертельным исходом, обусловленным сердечно-сосудистым нарушением. Примеры смертельного исхода, не обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, включают без ограничения легочную инфекцию, злокачественное новообразование легких, инфекцию желудочно-кишечного тракта/печени и желчевыводящих путей/поджелудочной железы, злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта/печени и желчевыводящих путей/поджелудочной железы, кровоизлияние, неврологический процесс, который не является инсультом/кровоизлиянием, самоубийство, процедуру или хирургическое вмешательство, не связанные с сердечно-сосудистой системой, несчастный случай или травму, почечную инфекцию, злокачественное новообразование почек, другую отличную от сердечно-сосудистой инфекцию или другое отличное от сердечно-сосудистого злокачественное новообразование.

[98] Применяемый в данном документе термин "несмертельный инфаркт миокарда" определяют и субклассифицируют в соответствии с Универсальным определением инфаркта миокарда от ACC/AHA/ESC (см. Thygesen et al., 2012. Third universal definition of myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 60(16): 1581-98, который включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме). В случае описанных в данном документе клинических исследований бессимптомный инфаркт миокарда не считался частью первичной конечной точки.

[99] Применяемый в данном документе термин "инфаркт миокарда 1-го типа" относится к спонтанному инфаркту миокарда, связанному с событием, связанным с разрывом атеросклеротической бляшки, изъязвлением, трещинами, эрозией или расслоением, что приводит к внутрипросветному тромбу в одной или нескольких коронарных артериях, что приводит к снижению миокардиального кровотока или образованию в периферических отделах эмбол из тромбоцитов с последующим некрозом миоцитов (см. Thygesen et al., 2012. JACC 60(16): 1581-98). В некоторых вариантах осуществления инфаркт миокарда 1-го типа определяют как обнаружение повышения и/или падения сердечного тропонина (cTn) с по меньшей мере одним значением, превышающим верхний референтный предел (URL) 99-го процентиля, и с по меньшей мере одним из следующих: симптомами острой ишемии миокарда, новыми ишемическими изменения на ЭКГ, развитием патологических зубцов Q, визуальными свидетельствами новой потери жизнеспособного миокарда или новых нарушений регионарных движений стенки по типу, соответствующему ишемической этиологии, или выявлением коронарного тромба с помощью ангиографии, включая интракоронарную визуализацию, или вскрытия.

[100] Применяемый в данном документе термин "инфаркт миокарда 2-го типа" относится к случаям повреждения миокарда с некрозом, когда патологическое состояние, отличное от заболевания коронарных артерий, вносит вклад в дисбаланс между поступлением кислорода в миокард и/или потребностью миокарда в кислороде (см. Thygesen et al., 2012. JACC 60(16): 1581-98). В некоторых вариантах осуществления инфаркт миокарда 2-го типа определяют как обнаружение повышения и/или падения cTn с по меньшей мере одним значением, превышающим URL 99-го процентиля, и с доказательством дисбаланса между поступлением кислорода в миокард и потребностью миокарда в кислороде, не связанным с коронарным тромбозом, при этом требуется по меньшей мере одно из следующих: симптомы острой ишемии миокарда, новые ишемические изменения на ЭКГ, развитие патологических зубцов Q, или визуальные свидетельства новой потери жизнеспособного миокарда, или новые нарушения регионарных движений стенки по типу, соответствующему ишемической этиологии.

[101] Применяемый в данном документе термин "инфаркт миокарда 3-го типа" относится к пациентам с сердечной смертью с симптомами, указывающими на ишемию миокарда, сопровождающуюся предполагаемыми новыми изменениями ишемической электрокардиограммы (ЭКГ) или новой блокадой левой ножки пучка Гиса, но без доступных значений биомаркеров (см. Thygesen et al., 2012. JACC 60(16): 1581-98).

[102] Применяемый в данном документе термин "инфаркт миокарда 4a типа" относится к инфаркту миокарда, связанному с чрескожным коронарным вмешательством. Применяемый в данном документе термин "инфаркт миокарда 4b типа" относится к инфаркту миокарда, связанному с тромбозом стента (см. Thygesen et al., 2012. JACC 60(16): 1581-98).

[103] Применяемый в данном документе термин "инфаркт миокарда 5-го типа" относится к инфаркту миокарда, связанному с аорто-коронарным шунтированием (CABG) (см. Thygesen et al., 2012. JACC 60(16): 1581-98).

[104] Применяемый в данном документе термин "аорто-коронарное шунтирование (CABG)" относится к процедуре, в которой аутологичные артерии или вены применяют в качестве трансплантатов для создания обходных коронарных артерий, которые частично или полностью закупорены атеросклеротическими бляшками (см. Alexander & Smith, 2016, Coronary-Artery Bypass Grafting. NEJM 374:1954-64, который включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме).

[105] Применяемые в данном документе термины "нестабильная стенокардия, при которой требуется госпитализация" и "госпитализация по причине нестабильной стенокардии" применяют взаимозаменяемо для обозначения: поступления в стационарное или реанимационное отделение с симптомами ишемии миокарда с ускоряющимся темпом на протяжении предыдущих 48 часов и/или дискомфорт в области грудной клетки в состоянии покоя, продолжающийся ≥20 мин, к тому же требуется наличие обоих из следующих: a) новые или предполагаемые новые ишемические изменения на ЭКГ, определенные по снижению ST >0,5 мм в 2 смежных отведениях; инверсия T-волны >1 мм в 2 смежных отведениях с главной R-волной или R/S>1; подъем ST в >2 смежных отведениях на >0,2 мВ в V2 или V3 у мужчин, >0,15 мВ в V2 или V3 у женщин или >0,1 мВ в других отведениях или LBBB; и b) однозначное актуальное доказательство коронарной обструкции, при которой требуется процедура реваскуляризации коронарных сосудов, или по меньшей мере один эпикардиальный стеноз ≥70%. В случае раскрываемых в данном документе клинических испытаний были исключены процедуры реваскуляризации коронарных сосудов или стенозы, проводимые исключительно для рестеноза в месте предшествующего PCI.

[106] Применяемый в данном документе термин "ишемический инсульт" относится к следующему: 1) острый эпизод фокальной церебральной, спинальной или ретинальной дисфункции, вызванной инфарктом, определенным по меньшей мере одним из следующего: a) патологического, визуализированного или другого объективного доказательства острого фокального церебрального, спинального или ретинального ишемического повреждения в определенной сосудистой зоне или b) симптомов острого церебрального, спинального или ретинального ишемического повреждения, продолжающегося ≥24 часа или до смерти, за исключением иных причин болезни; 2) геморрагический инфаркт, но не инсульт, вызванный интрацеребральным или субарахноидальным кровоизлиянием, или 3) типы инсульта, никак иным образом не сублклассифицированные.

[107] Применяемый в данном документе термин "диабет" и "диабетический" относятся к группе метаболических заболеваний, при которых индивидуум имеет высокие уровни сахара в крови либо потому, что организм не вырабатывает достаточного количества инсулина, либо потому, что клетки не реагируют на вырабатываемый инсулин. Наиболее распространенными типами диабета являются (1) диабет 1 типа, при котором организм не в состоянии вырабатывать инсулин; (2) диабет 2 типа, при котором организм не в состоянии использовать инсулин надлежащим образом в сочетании с увеличением дефицита инсулина с течением времени, и (3) гестационный диабет, при котором у женщины развивается диабет вследствие беременности. В определенных вариантах осуществления диабет определяют как наличие в анамнезе сведений о диабете 1-го или 2-го типа, уровне гемоглобина A1c ≥6,5%, двух значениях глюкозы в сыворотке или плазме крови натощак (FPG) ≥126 мг/дл или применении лекарственного препарата для лечения диабета. В определенных вариантах осуществления диабет диагностируют в соответствии со стандартами, рекомендованными Американской ассоциацией диабетологов. (См. Standards of Medical Care in Diabetes - 2012. Diabetes Care. Jan 2012; 35 Suppl 1:S11-63, который включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме). В конкретном варианте осуществления диабет диагностируют как наличие уровня FPG, превышающего или равного 126 мг/дл; двухчасового значения в 75-граммовом пероральном тесте толерантности к глюкозе (OGTT), превышающего или равного 200 мг/дл; уровня гемоглобина A1c, превышающего или равного 6,5%; или случайного уровня глюкозы в плазме крови, превышающего или равного 200 мг/дл, у пациента с классическими симптомами гипергликемии или гипергликемического криза. Применяемый в данном документе термин "преддиабет" относится к уровню A1c ≥5,7% и <6,5% на исходном уровне или двум значениям уровня FPG >100 мг/дл, но не более одного значения ≥126 мг/дл. Применяемый в данном документе термин "нормогликемия" относится к отсутствию всех из перечисленных параметров диабета или преддиабета. Применяемый в данном документе термин "впервые возникший диабет" относится к любому из следующих: по меньшей мере два значения уровня A1c ≥6,5%, по меньшей мере два результата измерения уровня FPG ≥126 мг/дл, связанное с диабетом нежелательное явление, о котором сообщает исследователь, или начало приема лекарственного препарата для лечения диабета.

[108] Применяемый в данном документе термин "заболевание периферических артерий" или "PAD" охватывает заболевания сосудов, обусловленные, главным образом, атеросклерозом и тромбоэмболическими патофизиологическими процессами, которые изменяют нормальную структуру и функцию аорты, ее висцеральных артериальных ветвей и артерий нижних конечностей. PAD относится к обозначению вызванных стенозом, окклюзией и аневризмой заболеваний аорты и ответвляющихся от нее артерий, за исключением коронарных артерий (см. Hirsch et al, 2006, ACC/AHA 2005 practice guidelines for the management of patients with peripheral artery disease, Circulation. 113: 1475-1547, который включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме).

[109] Применяемый в данном документе термин "цереброваскулярное заболевание" или "CeVD" относится к анамнезу всех расстройств, при которых область головного мозга временно или постоянно поражена ишемией или кровотечением, и в патологический процесс вовлечены один или несколько церебральных кровеносных сосудов. CeVD предусматривает без ограничения инсульт, стеноз сонной артерии, стеноз позвоночных сосудов и внутричерепной стеноз, аневризмы и сосудистые мальформации (см. Advisory Council for the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke, 1975, A Classification and Outline of Cerebrovascular Diseases II, Stroke. 6: 564-616, который включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме).

[110] Применяемый в данном документе термин "поливаскулярное заболевание", "PoVD" или "PVD" относится к уже существующему заболеванию в нескольких артериальных бассейнах или двух или более сосудистых бассейнах (ложах) с атеросклеротическим поражением (Bhatt et al., 2009. Eur. Heart J. 30: 1195-1202, который включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме). В определенных вариантах осуществления пациенты с поливаскулярным заболеванием имеют заболевание коронарных артерий с одновременным заболеванием периферических артерий (PAD), цереброваскулярным заболеванием (CeVD) или как первым, так и вторым.

[111] Применяемый в данном документе термин "терапия высокоинтенсивными статинами" и "высокая доза аторвастатина/розувастатина" применяют взаимозаменяемо для обозначения введения 40-80 мг аторвастатина ежедневно или 20-40 мг розувастатина ежедневно.

[112] Применяемый в данном документе термин "терапия посредством максимально переносимой дозы статинов" или "максимальная переносимая доза при терапии статинами" применяют взаимозаменяемо для обозначения схемы лечения, предусматривающей введение суточной дозы статина, которая является наивысшей дозой статина, которую можно вводить конкретному пациенту, не вызывая у пациента неблагоприятных побочных эффектов. Терапия посредством максимально переносимой дозы статинов включает без ограничения терапию высокоинтенсивными статинами.

[113] В контексте данного документа пациента рассматривают как "не переносящего статины" или "с непереносимостью статинов", если пациент имеет в анамнезе сведения об одной или нескольких неблагоприятных реакциях, которые начинались или усиливались во время ежедневной схемы лечения статинами и прекращались при прекращении терапии статинами. В определенных вариантах осуществления неблагоприятные реакции имеют скелетно-мышечную природу, такие как скелетно-мышечная боль, тупые боли, слабость или спазмы скелетных мышц (например, миалгия, миопатия, рабдомиолиз и т. д.). Такие неблагоприятные реакции зачастую усиливаются после физических упражнений или физических нагрузок. Связанные со статинами неблагоприятные реакции также включают печеночные, желудочно-кишечные и психиатрические симптомы, которые коррелируют с введением статинов. В соответствии с определенными вариантами осуществления пациент считается "не переносящим статины" или "с непереносимостью статинов", если, например, к пациенту применимо любое из следующего: (1) он имеет в анамнезе сведения о скелетно-мышечных симптомах, связанных по меньшей мере с двумя разными и отдельными ежедневными схемами лечения статинами; (2) у него проявляется одна или несколько связанных со статинами неблагоприятных реакций на наиболее низкие одобренные суточные дозы одного или нескольких статинов; (3) он не может переносить кумулятивную недельную дозу статинов, состоящую из семи приемов таблеток с наиболее низким одобренным размером; (4) он способен переносить терапию низкими дозами статинов, но у него развиваются симптомы при увеличении дозы (например, для достижения целевого уровня LDL-C); или (5) пациенту противопоказаны статины.

[114] Применяемый в данном документе термин "недостаточно контролируемый" применительно к гиперхолестеринемии означает, что концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), концентрация общего холестерина и/или концентрация триглицеридов в сыворотке крови пациента не снижаются до признанного, приемлемого с медицинской точки зрения уровня (с учетом относительного риска возникновения у пациента коронарной болезни сердца) после по меньшей мере 4 недель применения схемы лечения, предусматривающей стабильную суточную дозу статина. Например, пациент с гиперхолестеринемией, которая недостаточно контролируема статином, предусматривает пациента или пациентов с концентрацией LDL-C в сыворотке крови, превышающей или равной приблизительно 70 мг/дл, 80 мг/дл, 90 мг/дл, 100 мг/дл, 110 мг/дл, 120 мг/дл, 130 мг/дл, 140 мг/дл или более (в зависимости от исходного риска возникновения у пациента заболевания сердца), после того, как пациент следовал схеме с постоянными ежедневными дозами статинов в течение по меньшей мере 4 недель.

[115] Применяемое в данном документе выражение "недостаточно контролируемый" в отношении уровней атерогенных липопротеинов означает, что концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), холестерина, не относящегося к холестерину липопротеинов высокой плотности, и/или концентрация аполипопротеина B в сыворотке крови пациента не снижаются до признанного, приемлемого с медицинской точки зрения уровня (с учетом относительного риска возникновения у пациента коронарной болезни сердца) после по меньшей мере 4 недель применения схемы лечения, предусматривающей постоянную ежедневную дозу статина. Например, пациент с повышенными уровнями атерогенных липопротеинов, которые недостаточно контролируются статином, предусматривает пациента или пациентов с сывороточной концентрацией LDL-C, превышающей или равной приблизительно 70 мг/дл, 80 мг/дл, 90 мг/дл, 100 мг/дл, 110 мг/дл, 120 мг/дл, 130 мг/дл, 140 мг/дл или более (в зависимости от исходного риска возникновения у пациента заболевания сердца); концентрацией холестерина, не относящегося к холестерину липопротеинов высокой плотности, превышающей или равной приблизительно 100 мг/дл; или концентрацией аполипопротеина B, превышающей или равной приблизительно 80 мг/дл, после того, как пациент следовал схеме с постоянными ежедневными дозами статинов в течение по меньшей мере 4 недель.

Гиперхолестеринемия и уровни других атерогенных липопротеинов, которые недостаточно контролируемы с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов

[116] Настоящее изобретение в целом относится к способам и композициям для лечения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, которые имеют гиперхолестеринемию, которая недостаточно контролируется статинами, т. е. гиперхолестеринемию, недостаточно контролируемую при схеме лечения, предусматривающей ежедневную максимально переносимую дозу статинов.

[117] Согласно определенным вариантам осуществления у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, который поддается лечению способами по настоящему изобретению, имеется гиперхолестеринемия (например, концентрация LDL-C в сыворотке крови, превышающая или равная 70 мг/дл), несмотря на прием стабильной ежедневной дозы статина (с другой липид-корригирующей терапией или без нее) в течение по меньшей мере 4 недель, 5 недель, 6 недель или более. В определенных вариантах осуществления у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском гиперхолестеринемия является недостаточно контролируемой с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов.

[118] Настоящее изобретение в целом также относится к способам и композициям для лечения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, которые имеют повышенные уровни атерогенных липопротеинов, которые недостаточно контролируемы статинами, т. е. повышенные уровни атерогенных липопротеинов, недостаточно контролируемые при схеме лечения, предусматривающей ежедневную максимально переносимую дозу статина.

[119] Согласно определенным вариантам осуществления у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском, который поддается лечению способами по настоящему изобретению, имеются повышенные уровни атерогенных липопротеинов (например, концентрация LDL-C в сыворотке крови, превышающая или равная 70 мг/дл), несмотря на прием стабильной ежедневной дозы статина (с другой липид-корригирующей терапией или без нее) в течение по меньшей мере 4 недель, 5 недель, 6 недель или более. В определенных вариантах осуществления у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском повышенные уровни атерогенных липопротеинов являются недостаточно контролируемыми с помощью максимальной переносимой дозы при терапии статинами.

[120] Настоящим изобретением также предусмотрены способы лечения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском с гиперхолестеринемией и повышенными уровнями атерогенных липопротеинов, которые недостаточно контролируемы с помощью максимальной переносимой дозы при терапии статинами. Максимальная переносимая доза при терапии статинами предусматривает ежедневное введение статинов, таких как церивастатин, питавастатин, флувастатин, ловастатин и правастатин.

Отбор пациентов

[121] Настоящим изобретением предусмотрены способы и композиции, пригодные для лечения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, которые имеют гиперхолестеринемию и повышенные уровни атерогенных липопротеинов, которые недостаточно контролируемы с помощью терапии посредством ежедневной максимально переносимой дозы статинов.

[122] В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в качестве дополнения к рациону.

[123] В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят для уменьшения количества сердечно-сосудистых событий у пациентов с недавним острым коронарным синдромом (ACS) (например, событие, представляющее собой ACS, в пределах последних 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, или 18 месяцев относительно события, представляющего собой ACS). В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят для снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов с недавним ACS. В определенных вариантах осуществления событие, представляющее собой ACS, представляет собой инфаркт миокарда. В определенных вариантах осуществления событие, представляющее собой ACS, представляет собой нестабильную стенокардию.

[124] В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент применяют либо в комбинации со статином, либо в качестве монотерапии, в том числе у пациентов, которые имеют непереносимость статинов.

[125] Пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском, которые поддаются лечению способами по настоящему изобретению, предусматривают пациентов, госпитализированных по причине ACS.

[126] В определенных вариантах осуществления пациента с высоким сердечно-сосудистым риском можно отобрать, исходя из наблюдаемого недостаточного контроля атерогенных липопротеинов, несмотря на стационарное (по меньшей мере 2 недели) лечение с помощью 40-80 мг аторвастатина ежедневно, 20-40 мг розувастатина ежедневно или посредством максимально переносимой дозы одного из этих средств. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130 или 140 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством высокоинтенсивной или максимально переносимой дозы статинов. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет уровень не-HDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством высокоинтенсивной или максимально переносимой дозы статинов. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет уровень аполипопротеина B, превышающий или равный 80 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством высокоинтенсивной или максимально переносимой дозы статинов. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет уровень Lp(a), превышающий или равный 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60 мг/дл, по результатам измерения с помощью автоматизированного нефелометрического анализа с добавлением латекса, несмотря на лечение с помощью терапии посредством высокоинтенсивной или максимально переносимой дозы статинов. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень Lp(a), превышающий или равный 21,2 мг/дл, по результатам измерения с помощью автоматизированного нефелометрического анализа с добавлением латекса, несмотря на лечение с помощью терапии посредством высокоинтенсивной или максимально переносимой дозы статинов.

[127] В соответствии с определенными вариантами осуществления, пациент с высоким сердечно-сосудистым риском может быть отобран на основании наличия одного или нескольких дополнительных факторов риска, выбранных из группы, состоящей из возраста (например, старше 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, или 80 лет), расовой принадлежности, национального происхождения, пола (мужчина или женщина), особенностей физических нагрузок (например, регулярно занимается физическими упражнениями, не занимается физическими упражнениями), других предшествующих медицинских состояний (например, диабет, высокое кровяное давление и т. д.) и текущего статуса приема лекарственных препаратов (например, текущий прием бета-блокаторов, ниацина, эзетимиба, фибратов, омега-3 жирных кислот, секвестрантов желчных кислот и т. д.). В определенных вариантах осуществления пациента с высоким сердечно-сосудистым риском отбирают на основании ранее существовавшего диабета (например, диабета I типа или диабета II типа), либо отдельно, либо в сочетании с вышеуказанными критериями отбора, основанными на недавнем ACS и/или недостаточном контроле атерогенных липопротеинов.

[128] В определенных вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском имеет клинически проявляющееся атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (ASCVD). Клинически проявляющееся ASCVD охватывает ACS, пациентов со сведениями в анамнезе о MI, стабильной или нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных или других сосудов, инсульте, TIA или PAD, включая аневризму аорты, все атеросклеротического происхождения.

[129] Согласно настоящему изобретению пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском можно отбирать на основании комбинации одного или нескольких из вышеупомянутых критериев отбора или терапевтических характеристик. Пациента с высоким сердечно-сосудистым риском или с очень высоким сердечно-сосудистым риском также можно отбирать на основании клинических руководств, включая, например, руководства по клинической практике Американской кардиологической ассоциации (AHA) и Американского колледжа кардиологов (ACC). См., например, Stone et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation (2014) 129:S1-45. Grundy SM, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol, Journal of the American College of Cardiology (2018) (в печати - доступно онлайн с 10 ноября 2018 года), каждое из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей полноте.

Введение ингибитора PCSK9 в качестве дополнительной терапии к терапии посредством максимально переносимой дозы статинов

[130] Предусмотрены способы лечения, в том числе способы лечения пациента с высоким сердечно-сосудистым риском с помощью ингибитора PCSK9, такого как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают PCKS9, при этом пациент имеет гиперхолестеринемию и/или повышенные уровни других атерогенных липопротеинов, которые недостаточно контролируемы с помощью максимальной переносимой или высокоэффективной дозы при терапии статинами при отсутствии ингибитора PCSK9. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PCSK9 можно вводить в качестве дополнения к уже существующему липид-корригирующему лечению пациента (LMT) (если применимо), например, в качестве дополнения к уже существующей ежедневной схеме лечения статинами для пациента.

[131] Например, способы предусматривают дополнительные схемы лечения, при которых ингибитор PCSK9 вводят в качестве дополнительного средства терапии к той же стабильной ежедневной схеме лечения статинами (т. е. к такому же дозированному количеству статина), которую получал пациент до получения ингибитора PCSK9. В других вариантах осуществления ингибитор PCSK9 вводят в виде дополнительной терапии к схеме лечения статинами, предусматривающей статин в количестве, которое больше или меньше дозы статина, которую пациент получал до получения ингибитора PCSK9. Например, после начала схемы лечения, предусматривающей ингибитор PCSK9, вводимый с определенной частотой дозирования и в определенном количестве, суточная доза статина, вводимая или назначенная пациенту, может (a) оставаться той же самой, (b) повышаться или (c) снижаться (например, доза повышается или доза снижается) по сравнению с суточной дозой статина, которую пациент принимал до начала схемы лечения ингибитором PCSK9 в зависимости от терапевтических потребностей пациента.

Терапевтическая эффективность

[132] Способы по настоящему изобретению приводят в результате к уменьшению в сыворотке крови уровней одного или нескольких липидных компонентов, выбранных из группы, состоящей из LDL-C, ApoB100, не-HDL-C, общего холестерина, VLDL-C, триглицеридов, Lp(a) и остаточного холестерина. Например, согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения введение фармацевтической композиции, содержащей ингибитор PCSK9, пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском с гиперхолестеролемией или повышенными уровнями других атерогенных липопротеинов, которые недостаточно контролируемы при помощи терапии посредством стабильной ежедневной максимально переносимой дозы статинов (например, введение ингибитора PCSK9 наряду с максимальной переносимой дозой при терапии статинами для пациента с высоким сердечно-сосудистым риском), приведет в результате к среднему уменьшению в процентах от исходного уровня уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) в сыворотке крови на по меньшей мере приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60% или более; среднему уменьшению в процентах от исходного уровня уровня ApoB100 на по меньшей мере приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60% или более; среднему уменьшению в процентах от исходного уровня уровня не-HDL-C на по меньшей мере приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60% или более; среднему уменьшению в процентах от исходного уровня уровня общего холестерина на по меньшей мере приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35% или более; среднему уменьшению в процентах от исходного уровня уровня VLDL-C на по меньшей мере приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30% или более; среднему уменьшению в процентах от исходного уровня уровня триглициридов на по меньшей мере приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35% или более и/или среднему уменьшению в процентах от исходного уровня уровня Lp(a) на по меньшей мере приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25% или более (например, по результатам измерения с помощью автоматизированного нефелометрического анализа с добавлением латекса).

[133] В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению также способствуют снижению сердечно-сосудистого риска. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению применяют для снижения сердечно-сосудистого риска. Иллюстративные типы сердечно-сосудистого риска включают без ограничения риск или частоту наступления смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца (CHD), несмертельного инфаркта миокарда, ишемического инсульта (смертельного или несмертельного) или нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация; риск любого события, связанного с CHD; риск значительного события, связанного с CHD; риск любого сердечно-сосудистого события; риск летального исхода (т. е. смертельного исхода по любым причинам), несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного ишемического инсульта; риск смертельного исхода, обусловленного CHD; риск смертельного исхода, обусловленного сердечно-сосудистым нарушением; риск летального исхода (т. е. смертельного исхода по любым причинам); риск несмертельного инфаркта миокарда; риск смертельного или несмертельного ишемического инсульта; риск нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация; риск необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии; риск застойной сердечной недостаточности, при которой требуется госпитализация; риск несмертельного сердечно-сосудистого события и риск несмертельного инфаркта миокарда, инсульта или нестабильной стенокардии.

[134] В одном аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска летального исхода у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском в соответствии с раскрываемым в данном документе способом снижает риск летального исхода для пациента. В определенных вариантах осуществления риск летального исхода у пациента снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов, и риск летального исхода у пациента снижается на приблизительно 15%. В другом варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов, и риск снижается на приблизительно 29%. В определенных вариантах осуществления время дожития пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[135] В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском, который страдает от дополнительных заболеваний, согласно раскрываемому в данном документе способу снижает риск летального исхода у пациента. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет заболевание периферических артерий (PAD), и риск летального исхода у пациента снижается на приблизительно 29% у пациентов с PAD. В определенных вариантах осуществления абсолютный риск летального исхода снижается на приблизительно 2,8% у пациентов с PAD. В других вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском имеет цереброваскулярное заболевание (CeVD). В определенных вариантах осуществления риск летального исхода снижается на приблизительно 42% у пациентов с CeVD. В определенных вариантах осуществления абсолютный риск летального исхода снижается на приблизительно 4,9% у пациентов с CeVD. В определенных вариантах осуществления риск летального исхода снижается на приблизительно 80% у пациентов как с PAD, так и с CeVD, которым вводят раскрываемый ингибитор PCSK9. В определенных вариантах осуществления абсолютный риск снижается на приблизительно 16,2% у пациентов как с PAD, так и с CeVD. В некоторых вариантах осуществления пациент ранее подвергался аорто-коронарному шунтированию (CABG). В определенных вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском ранее имел начальное событие, представляющее собой острый коронарный синдром (ACS), перед CABG. В определенных вариантах осуществления риск летального исхода снижается на приблизительно 15% у пациентов с начальным событием, представляющим собой ACS, перед CABG. В определенных вариантах осуществления абсолютный риск летального исхода снижается на приблизительно 0,5% у пациентов с начальным событием, представляющим собой ACS, перед CABG. В определенных вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском ранее имел событие, представляющее собой ACS, после CABG. В определенных вариантах осуществления риск летального исхода снижается на приблизительно 33% у пациентов с событием, представляющим собой ACS, после CABG. В определенных вариантах осуществления абсолютный риск летального исхода снижается на приблизительно 3,6% у пациентов с событием, представляющим собой ACS, после CABG.

[136] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска возникновения значительных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (MACE) у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском в соответствии с раскрываемым в данном документе способом снижает риск возникновения MACE у пациента. В определенных вариантах осуществления ишемический инсульт предусматривает смертельный ишемический инсульт и несмертельный ишемический инсульт. В определенных вариантах осуществления риск возникновения MACE снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью максимальной переносимой дозы при терапии статинами, и риск возникновения MACE снижается на приблизительно 15%. В другом варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью максимальной переносимой дозы при терапии статинами, и риск возникновения MACE снижается на приблизительно 24%. В другом варианте осуществления пациент в настоящее время не получает терапию статинами, и риск возникновения MACE снижается на приблизительно 35%. В другом варианте осуществления пациент имеет диабет, и риск возникновения MACE снижается на приблизительно 16%, и/или абсолютный риск снижается на приблизительно 2,3%. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень Lp(a), превышающий или равный 21,2 мг/дл, по результатам измерения с помощью автоматизированного нефелометрического анализа с добавлением латекса, несмотря на лечение с помощью высокоинтенсивной и максимальной переносимой дозы при терапии статинами. В определенных вариантах осуществления время до наступления смертельного исхода, обусловленного CHD, первого случая несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или ишемического инсульта у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[137] В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском, который страдает от дополнительных заболеваний, согласно раскрываемому в данном документе способу снижает риск возникновения MACE у пациента. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет заболевание периферических артерий (PAD), и риск возникновения MACE снижается на приблизительно 17% у пациентов с PAD. В определенных вариантах осуществления абсолютный риск возникновения MACE снижается на приблизительно 3,4% у пациентов с PAD. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет цереброваскулярное заболевание (CeVD), и риск возникновения MACE снижается на приблизительно 19% у пациентов с CeVD. В определенных вариантах осуществления абсолютный риск возникновения MACE снижается на приблизительно 4,5% у пациентов с CeVD. В определенных вариантах осуществления риск возникновения MACE снижается на приблизительно 46% у пациентов как с PAD, так и с CeVD. В определенных вариантах осуществления абсолютный риск возникновения MACE снижается на приблизительно 13% у пациентов как с PAD, так и с CeVD. В некоторых вариантах осуществления пациент ранее подвергался аорто-коронарному шунтированию (CABG). В определенных вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском ранее имел начальное событие, представляющее собой острый коронарный синдром (ACS), перед CABG. В определенных вариантах осуществления риск возникновения MACE снижается на приблизительно 15% у пациентов с начальным событием, представляющим собой ACS, перед CABG. В определенных вариантах осуществления абсолютный риск возникновения MACE снижается на приблизительно 0,9% у пациентов с начальным событием, представляющим собой ACS, перед CABG. В определенных вариантах осуществления пациент с высоким сердечно-сосудистым риском ранее имел событие, представляющее собой ACS, после CABG. В определенных вариантах осуществления риск возникновения MACE снижается на приблизительно 23% у пациентов с событием, представляющим собой ACS, после CABG. В определенных вариантах осуществления абсолютный риск возникновения MACE снижается на приблизительно 6,4% у пациентов с событием, представляющим собой ACS, после CABG.

[138] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения для снижения риска возникновения ишемического инсульта (смертельного или несмертельного) у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском в соответствии с раскрываемым в данном документе способом снижает риск возникновения ишемического инсульта (смертельного или несмертельного) у пациента. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью максимальной переносимой дозы при терапии статинами, и риск снижается на приблизительно 27%. В другом варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью максимальной переносимой дозы при терапии статинами, и риск снижается на приблизительно 40%. В определенных вариантах осуществления время до первого случая ишемического инсульта у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В определенных вариантах осуществления ишемический инсульт является смертельным. В определенных вариантах осуществления ишемический инсульт является несмертельным.

[139] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска возникновения нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском согласно раскрываемому в данном документе способу снижает риск возникновения нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, у пациента. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью максимальной переносимой дозы при терапии статинами, и риск снижается на приблизительно 39%. В другом варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью максимальной переносимой дозы при терапии статинами, и риск снижается на приблизительно 52%. В определенных вариантах осуществления время до первого случая нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[140] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска смертельного исхода, обусловленного CHD, у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском в соответствии с раскрываемым в данном документе способом снижает риск смертельного исхода, обусловленного CHD, у пациента. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В другом варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью максимальной переносимой дозы при терапии статинами, и риск снижается на приблизительно 28%. В определенных вариантах осуществления время до наступления смертельного исхода, обусловленного CHD, у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[141] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска смертельного исхода, обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском согласно раскрываемому в данном документе способу снижает риск смертельного исхода, обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, у пациента. Применяемый в данном документе термин "смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением", "смертельный исход, обусловленный CV" и "летальный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением" применяют взаимозаменяемо. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В другом варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов, и риск снижается на приблизительно 31%. В определенных вариантах осуществления время до наступления смертельного исхода, обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[142] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска возникновения события, связанного с CHD, у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском в соответствии с раскрываемым в данном документе способом снижает риск возникновения события, связанного с CHD, у пациента. В определенных вариантах осуществления событие, связанное с CHD, определяют как смертельный исход, обусловленный CHD, несмертельный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, при которой требуется госпитализация, или необходимость в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов, и риск снижается на приблизительно 12%. В определенных вариантах осуществления время до первого случая события, связанного с CHD, у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[143] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска возникновения значительного события, связанного с CHD, у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском в соответствии с раскрываемым в данном документе способом снижает риск возникновения значительного события, связанного с CHD, у пациента. В определенных вариантах осуществления значительное событие, связанное с CHD, определяют как смертельный исход, обусловленный CHD, и несмертельный инфаркт миокарда. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов, и риск снижается на приблизительно 12%. В определенных вариантах осуществления время до первого случая значительного события, связанного с CHD, у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[144] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска возникновения сердечно-сосудистого события у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском в соответствии с раскрываемым в данном документе способом снижает риск возникновения сердечно-сосудистого события у пациента. В определенных вариантах осуществления сердечно-сосудистое событие определяют как несмертельное событие, связанное с CHD, смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, и несмертельный ишемический инсульт. В определенных вариантах осуществления сердечно-сосудистое событие определяют как несмертельный инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, при которой требуется госпитализация, необходимость в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии, смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, и несмертельный ишемический инсульт. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов, и риск снижается на приблизительно 13%. В определенных вариантах осуществления время до первого случая сердечно-сосудистого события у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[145] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска летального исхода, риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного ишемического инсульта у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском согласно раскрываемому в данном документе способу снижает риск летального исхода, риск возникновения несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного ишемического инсульта у пациента. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов, и риск снижается на приблизительно 14%. В определенных вариантах осуществления время до наступления смертельного исхода по любым причинам, до первого случая несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного ишемического инсульта у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[146] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском согласно раскрываемому в данном документе способу снижает риск возникновения несмертельного инфаркта миокарда у пациента. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов, и риск снижается на приблизительно 14%. В другом варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов, и риск снижается на приблизительно 21%. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень Lp(a), превышающий или равный 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, или 60 мг/дл, по результатам измерения с помощью автоматизированного нефелометрического анализа с добавлением латекса, несмотря на лечение с помощью терапии посредством высокоинтенсивной или максимально переносимой дозы статинов. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень Lp(a), превышающий или равный 21,2 мг/дл, по результатам измерения с помощью автоматизированного нефелометрического анализа с добавлением латекса, несмотря на лечение с помощью терапии посредством высокоинтенсивной или максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления время до первого случая несмертельного инфаркта миокарда у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[147] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при уменьшении частоты наступления необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском согласно раскрываемому в данном документе способу уменьшает частоту наступления необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии у пациента. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В одном варианте осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов, и риск снижается на приблизительно 12%. В определенных вариантах осуществления время до первого случая необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[148] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска возникновения застойной сердечной недостаточности, при которой требуется госпитализация, у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском согласно раскрываемому в данном документе способу снижает риск возникновения застойной сердечной недостаточности, при которой требуется госпитализация, у пациента. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В определенных вариантах осуществления время до первого случая застойной сердечной недостаточности, при которой требуется госпитализация, у пациента увеличивается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[149] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска возникновения несмертельного сердечно-сосудистого события у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском согласно раскрываемому в данном документе способу снижает риск возникновения несмертельного сердечно-сосудистого события у пациента. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В определенных вариантах осуществления общая частота наступления несмертельных сердечно-сосудистых событий у пациента уменьшается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[150] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска возникновения несмертельного инфаркта миокарда, инсульта или нестабильной стенокардии у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском согласно раскрываемому в данном документе способу снижает риск возникновения несмертельного инфаркта миокарда, инсульта или нестабильной стенокардии у пациента. В определенных вариантах осуществления риск снижается на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В определенных вариантах осуществления общая частота наступления несмертельного инфаркта миокарда, инсульта или нестабильной стенокардии у пациента уменьшается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%.

[151] В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрен ингибитор PCSK9 для применения при снижении риска возникновения инфаркта миокарда 1-го или 2-го типа у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. В определенных вариантах осуществления пациента отбирают на основании необходимости в такой терапии. В определенных вариантах осуществления введение ингибитора PCSK9 пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском согласно раскрываемому в данном документе способу снижает риск возникновения инфаркта миокарда 1-го или 2-го типа у пациента. В определенных вариантах осуществления риск возникновения инфаркта миокарда 1-го типа снижается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В определенных вариантах осуществления риск возникновения инфаркта миокарда 1-го типа снижается на приблизительно 13%. В определенных вариантах осуществления риск возникновения инфаркта миокарда 2-го типа снижается, например, на приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или приблизительно 80%. В определенных вариантах осуществления риск возникновения инфаркта миокарда 2-го типа снижается на приблизительно 23%. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 70 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов. В определенных вариантах осуществления пациент имеет уровень LDL-C, превышающий или равный 100 мг/дл, несмотря на лечение с помощью терапии посредством максимально переносимой дозы статинов.

Ингибиторы PCSK9

[152] Способы предусматривают введение пациенту терапевтической композиции, содержащей ингибитор PCSK9. Используемый в данном документе "ингибитор PCSK9" означает любое средство, которое связывается или взаимодействует с PCSK9 человека и ингибирует нормальную биологическую функцию PCSK9 in vitro или in vivo. Неограничивающие примеры категорий ингибиторов PCSK9 включают низкомолекулярные антагонисты PCSK9, ингибиторы экспрессии или активности PCSK9 на основе нуклеиновых кислот (например, siRNA или антисмысловые), молекулы на основе пептидов, которые специфически взаимодействуют с PCSK9 (например, пептидные антитела), молекулы рецепторов, которые специфически взаимодействуют с PCSK9, белки, содержащие лиганд-связывающую часть рецептора LDL, каркасные молекулы, связывающие PCSK9 (например, сконструированные белки с анкириновым повтором, белки с повтором HEAT, белки с повтором ARM, белки с повтором тетратрикопептида, основанные на фибронектине каркасные конструкции и другие каркасы, основанные на встречающихся в природе белках с повторами и т. д. [см., например, Boersma and Pluckthun, 2011, Curr. Opin. Biotechnol. 22:849-857, и ссылки, приведенные в них, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме]), и аптамеры к PCSK9 или их части. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибиторы PCSK9, которые можно использовать в контексте способов по настоящему изобретению, представляют собой антитела к PCSK9 или антигенсвязывающие фрагменты антител, которые специфически связывают PCSK9 человека.

[153] Термин "пропротеиновая конвертаза субтилизинового/кексинового типа 9 человека", или "PCSK9 человека", или "hPCSK9", используемый в данном документе, относится к PCSK9 с последовательностью нуклеиновой кислоты, представленной под SEQ ID NO:197, и аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO:198 или его биологически активному фрагменту.

[154] Термин "антитело", применяемый в данном документе, предназначен для обозначения молекул иммуноглобулинов, содержащих четыре полипептидные цепи, две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные между собой дисульфидными связями, а также их мультимеров (например, IgM). Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (в данном документе обозначена аббревиатурой HCVR или V_H) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи содержит три домена: C_H1, C_H2 и C_H3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (в данном документе обозначена аббревиатурой LCVR или V_L) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один домен (C_L1). Области V_H и V_L можно дополнительно подразделять на области гипервариабельности, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), чередующиеся с областями, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая V_H и V_L состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца к карбокси-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Согласно различным вариантам осуществления FR антитела к PCSK9 (или его антигенсвязывающей части) могут быть идентичны последовательностям иммуноглобулина зародышевой линии человека или могут быть изменены естественным или искусственным путем. Аминокислотная консенсусная последовательность может быть определена на основании анализа "бок-о-бок" двух или более CDR.

[155] Термин "антитело", используемый в данном документе, также включает антигенсвязывающие фрагменты целых молекул антител. Термины "антигенсвязывающая часть" антитела, "антигенсвязывающий фрагмент" антитела и т. п., используемые в данном документе, включают любой встречающийся в природе, получаемый ферментативным путем, синтетический или полученный с помощью методик генной инженерии полипептид или гликопротеин, который специфически связывает антиген с образованием комплекса. Антигенсвязывающие фрагменты антитела могут быть получены, например, из целых молекул антител с помощью любых подходящих стандартных методик, таких как протеолитическое расщепление или рекомбинантные технологии генной инженерии, включающие манипуляцию с ДНК, кодирующей вариабельные и необязательно константные домены антител, и ее экспрессию. Такая ДНК известна и/или легкодоступна, например из коммерческих источников, библиотек ДНК (в том числе, например, библиотек "фаг-антитело"), или ее можно синтезировать. ДНК можно секвенировать и с ней можно проводить химические манипуляции или манипуляции с помощью методик молекулярной биологии, например, для расположения одного или нескольких вариабельных и/или константных доменов в подходящей конфигурации или для введения кодонов, создания цистеиновых остатков, модификации, добавления или удаления аминокислот и т. д.

[156] Неограничивающие примеры антигенсвязывающих фрагментов включают (i) Fab-фрагменты; (ii) F(ab')2-фрагменты; (iii) Fd-фрагменты; (iv) Fv-фрагменты; (v) одноцепочечные молекулы Fv (scFv); (vi) dAb-фрагменты и (vii) минимальные распознающие единицы, состоящие из аминокислотных остатков, имитирующих гипервариабельную область антитела (например, выделенную определяющую комплементарность область (CDR), такую как пептид CDR3), или пептид c ограниченной конформационной свободой FR3-CDR3-FR4. Другие сконструированные молекулы, такие как домен-специфические антитела, однодоменные антитела, антитела с удаленным доменом, химерные антитела, CDR-привитые антитела, диатела, триатела, тетратела, минитела, нанотела (например, моновалентные нанотела, бивалентные нанотела и т. д.), иммунопрепараты на основе модульного белка с малым размером молекул (SMIP) и вариабельные домены IgNAR акулы, также включены в выражение "антигенсвязывающий фрагмент", используемое в данном документе.

[157] Антигенсвязывающий фрагмент антитела, как правило, будет содержать по меньшей мере один вариабельный домен. Вариабельный домен может быть любого размера или аминокислотного состава и будет, как правило, содержать по меньшей мере одну CDR, которая прилегает к рамке считывания с одной или несколькими каркасными последовательностями или находится в ней. В антигенсвязывающих фрагментах, имеющих домен V_H, связанный с доменом V_L, домены V_H и V_L могут быть расположены относительно друг друга в любом подходящем расположении. Например, вариабельная область может быть димерной и содержать димеры V_H-V_H, V_H-V_L или V_L-V_L. Альтернативно антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать мономерный домен V_H или V_L.

[158] В определенных вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать по меньшей мере один вариабельный домен, ковалентно связанный c по меньшей мере одним константным доменом. Неограничивающие иллюстративные конфигурации вариабельных и константных доменов, которые можно выявить в антигенсвязывающем фрагменте антитела, включают (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3 и (xiv) V_L-C_L. В любой конфигурации вариабельных и константных доменов, в том числе любых иллюстративных конфигурациях, перечисленных выше, вариабельные и константные домены могут быть либо непосредственно связаны друг с другом, либо могут быть связаны с помощью целой или неполной шарнирной или линкерной области. Шарнирная область может состоять из по меньшей мере 2 (например, 5, 10, 15, 20, 40, 60 или более) аминокислот, что приводит к образованию гибкой или полугибкой связи между смежными вариабельными и/или константными доменами в одной молекуле полипептида. Кроме того, антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать гомодимер или гетеродимер (или другой мультимер) из любых конфигураций вариабельных и константных доменов, изложенных выше, в нековалентной ассоциации друг с другом и/или с одним или несколькими мономерными доменами V_H или r V_L (например, с помощью дисульфидной(-ых) связи(-ей)).

[159] Как и в случае с целыми молекулами антител антигенсвязывающие фрагменты могут быть моноспецифическими или мультиспецифическими (например, биспецифическими). Мультиспецифический антигенсвязывающий фрагмент антитела будет, как правило, содержать по меньшей мере два различных вариабельных домена, где каждый вариабельный домен способен специфически связываться с отдельным антигеном или с другим эпитопом того же антигена. Любой формат мультиспецифических антител, в том числе форматы иллюстративных биспецифических антител, раскрытых в данном документе, могут быть адаптированы для применения в контексте антигенсвязывающего фрагмента антитела согласно способам по настоящему изобретению с помощью стандартных методик, доступных в уровне техники.

[160] Константная область антитела важна с точки зрения способности антитела связывать комплемент и опосредовать клеточнозависимую цитотоксичность. Таким образом, изотип антитела может быть выбран на основании того, требуется ли антителу опосредовать цитотоксичность.

[161] Термин "человеческое антитело", используемый в данном документе, предназначен для включения антител, имеющих вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулинов зародышевой линии человека. Человеческие антитела могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулинов зародышевой линии человека (например, мутации, вводимые случайным или сайт-специфичным мутагенезом in vitro или соматической мутацией in vivo), например в CDR, и в частности CDR3. Однако термин "человеческое антитело", используемый в данном документе, не предназначен для включения антител, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии другого вида млекопитающего, такого как мышь, привиты на каркасные последовательности человека.

[162] Термин "рекомбинантное человеческое антитело", используемый в данном документе, предназначен для включения всех человеческих антител, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены рекомбинантными способами, таких как антитела, экспрессируемые с помощью рекомбинантного вектора экспрессии, трансфицированного в клетку-хозяина (описанные подробнее далее), антитела, выделенные из комбинаторной библиотеки рекомбинантных человеческих антител (описанные подробнее далее), антитела, выделенные из животного (например, мыши), которое является трансгенным по генам иммуноглобулинов человека (см., например, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295), или антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные посредством любых других способов, которые включают соединение последовательностей генов человеческих иммуноглобулинов с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела имеют вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулинов зародышевой линии человека. Однако в определенных вариантах осуществления такие рекомбинантные человеческие антитела подвергают in vitro мутагенезу (или в случае использования животного, трансгенного по последовательностям человеческого Ig, in vivo соматическому мутагенезу), и, таким образом, аминокислотные последовательности областей V_H и V_L рекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые, хотя и происходят из последовательностей V_H и V_L зародышевой линии человека и связаны с ними, могут не встречаться в природе в наборе антител зародышевой линии человека in vivo.

[163] Человеческие антитела могут встречаться в двух формах, что связано с гетерогенностью шарнирных областей. В одной форме молекула иммуноглобулина содержит стабильную четырехцепочечную конструкцию массой примерно 150-160 кДа, в которой димеры удерживаются вместе посредством дисульфидной связи, которая связывает тяжелые цепи. Во второй форме димеры не соединены дисульфидными связями, связывающими цепи, и образуется молекула массой приблизительно 75-80 кДа, состоящая из ковалентно связанных легкой и тяжелой цепей (полуантитело). Эти формы крайне сложно разделить даже после аффинной очистки.

[164] Частота появления второй формы в различных изотипах интактных IgG обусловлена без ограничения структурными различиями, связанными с изотипом шарнирной области антитела. Единственная аминокислотная замена в шарнирной области шарнира человеческого IgG4 может значимо снизить появление второй формы (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) до уровней, обычно наблюдаемых при использовании шарнира человеческого IgG1. Способы по настоящему изобретению охватывают антитела с одной или несколькими мутациями в шарнирной области, области C_H2 или C_H3, что может быть предпочтительным, например при получении, для повышения выхода предпочтительной формы антитела.

[165] Термин "выделенное антитело", используемый в данном документе, означает антитело, которое было идентифицировано и отделено и/или извлечено из по меньшей мере одного компонента своего естественного окружения. Например, антитело, которое было отделено или извлечено от/из по меньшей мере одного компонента организма, или ткани, или клетки, в которых антитело изначально присутствует или продуцируется естественным путем, представляет собой "выделенное антитело" для целей способов по настоящему изобретению. Выделенное антитело также включает антитело in situ в рекомбинантной клетке. Выделенные антитела представляют собой антитела, которые были подвергнуты по меньше мере одной стадии очистки или выделения. Согласно определенным вариантам осуществления выделенное антитело может практически не содержать другого клеточного материала и/или других химических соединений.

[166] Термин "специфически связывает" и т. п. означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образуют комплекс с антигеном, который является сравнительно устойчивым в физиологических условиях. Способы определения наличия специфического связывания антитела с антигеном хорошо известны из уровня техники и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и т. п. Например, антитело, которое "специфически связывает" PCSK9, как используется в контексте способов по настоящему изобретению, включает антитела, которые связывают PCSK9 или его часть с K_D, составляющей менее приблизительно 1000 нМ, менее приблизительно 500 нМ, менее приблизительно 300 нМ, менее приблизительно 200 нМ, менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 90 нМ, менее приблизительно 80 нМ, менее приблизительно 70 нМ, менее приблизительно 60 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 40 нМ, менее приблизительно 30 нМ, менее приблизительно 20 нМ, менее приблизительно 10 нМ, менее приблизительно 5 нМ, менее приблизительно 4 нМ, менее приблизительно 3 нМ, менее приблизительно 2 нМ, менее приблизительно 1 нМ или менее приблизительно 0,5 нМ, измеренной в анализе поверхностного плазмонного резонанса. Однако выделенное антитело, которое специфически связывается с PCSK9 человека, характеризуется перекрестной реактивностью по отношению к другим антигенам, таким как молекулы PCSK9 из других (не относящихся к человеку) видов.

[167] Антитела к PCSK9, пригодные для способов по настоящему изобретению, могут содержать одну или несколько аминокислотных замен, вставок и/или делеций в каркасных областях и/или областях CDR вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей по сравнению с соответствующими последовательностями зародышевой линии, из которых были получены антитела. Такие мутации можно легко определить посредством сравнения аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе, с последовательностями зародышевой линии, доступными, например, из публичных баз данных последовательностей антител. Способы предусматривают применение антител и их антигенсвязывающих фрагментов, которые получены из любых аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе, где одна или несколько аминокислот в одной или нескольких каркасных областях и/или областях CDR подвергнуты мутации по отношению к соответствующему(-им) остатку(-ам) последовательности зародышевой линии, из которой антитело было получено, или в соответствующий(-ие) остаток(-и) последовательности другой зародышевой линии человека, или по отношению к консервативной аминокислотной замене соответствующего(-их) остатка(-ов) зародышевой линии (такие изменения последовательностей называются в данном документе собирательно как "мутации зародышевой линии"). Специалист в данной области, исходя из последовательностей вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, раскрытых в данном документе, может легко получить множество антител и антигенсвязывающих фрагментов, которые содержат одну или несколько отдельных мутаций зародышевой линии или их комбинации. В определенных вариантах осуществления все остатки каркасных областей и/или CDR в доменах V_H и/или V_L подвергнуты обратной мутации в остатки, встречающиеся в исходной последовательности зародышевой линии, из которой произошло антитело. В других вариантах осуществления только определенные остатки подвергнуты обратной мутации в остатки исходной последовательности зародышевой линии, например подвергнуты мутации только остатки, расположенные в первых 8 аминокислотах FR1 или в последних 8 аминокислотах FR4, или подвергнуты мутации только остатки, расположенные в CDR1, CDR2 или CDR3. В других вариантах осуществления один или несколько остатков каркасных областей и/или CDR подвергнуты мутации в соответствующий(-ие) остаток(-и) последовательности другой зародышевой линии (т. е. последовательности зародышевой линии, которая отличается от последовательности зародышевой линии, из которой изначально произошло антитело). Кроме того, антитела могут содержать любую комбинацию из двух или более мутаций зародышевых линий в каркасных областях и/или областях CDR, например, где определенные отдельные остатки подвергнуты мутации в соответствующий остаток последовательности определенной зародышевой линии, в то время как определенные другие остатки, которые отличаются от последовательности исходной зародышевой линии, сохраняются или подвергнуты мутации в соответствующий остаток последовательности другой зародышевой линии. Сразу после получения антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые содержат одну или несколько мутаций зародышевой линии, могут быть легко протестированы в отношении одного или нескольких требуемых свойств, таких как улучшенная специфичность связывания, повышенная аффинность связывания, улучшенные или усиленные биологические антагонистические или агонистические свойства (в случае необходимости), сниженная иммуногенность и т. п. Применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, полученных с помощью этого общего способа, охвачено способами по настоящему изобретению.

[168] Способы предусматривают применение антител к PCSK9, содержащих варианты любых из аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR, раскрытых в данном документе, с одной или несколькими консервативными заменами. Например, способы по настоящему изобретению включает применение антител к PCSK9 с аминокислотными последовательностями HCVR, LCVR и/или CDR с, например, 10 или менее, 8 или менее, 6 или менее, 4 или менее и т. д. консервативными аминокислотными заменами относительно любой из аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR, раскрытых в данном документе.

[169] Термин "поверхностный плазмонный резонанс", используемый в данном документе, относится к оптическому феномену, который обеспечивает возможность анализа взаимодействий в режиме реального времени посредством выявления изменений концентраций белков в биосенсорной матрице, например с помощью системы BIAcore^™ (отдел Biacore Life Sciences в GE Healthcare, Пискатауэй, штат Нью-Джерси, США).

[170] Термин "K_D", используемый в данном документе, относится к равновесной константе диссоциации определенного взаимодействия антитела и антигена.

[171] Термин "эпитоп" относится к антигенной детерминанте, которая взаимодействует со специфическим антигенсвязывающим сайтом в вариабельной области молекулы антитела, известной как паратоп. Один антиген может иметь более одного эпитопа. Таким образом, различные антитела могут связываться с различными участками на антигене и могут оказывать различные биологические эффекты. Эпитопы могут быть конформационными или линейными. Конформационный эпитоп образован пространственно сближенными аминокислотами из различных сегментов линейной полипептидной цепи. Линейный эпитоп образован смежными аминокислотными остатками в полипептидной цепи. При определенных условиях эпитоп может включать фрагменты сахаридов, фосфорильных групп или сульфонильных групп антигена.

[172] Согласно определенным вариантам осуществления антитело к PCSK9, используемое в способах, является антителом с pH-зависимыми характеристиками связывания. Используемое в данном документе выражение "pH-зависимое связывание" означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент проявляют "сниженное связывание с PCSK9 при кислом pH по сравнению с нейтральным pH" (в контексте настоящего изобретения оба выражения могут использоваться взаимозаменяемо). Например, антитела "с pH-зависимыми характеристиками связывания" включают антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, которые связывают PCSK9 с более высокой аффинностью при нейтральном pH, чем при кислом pH. В определенных вариантах осуществления антитела и антигенсвязывающие фрагменты связывают PCSK9 по меньшей мере в 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 раз или более с высокой аффинностью при нейтральном pH, чем при кислом pH.

[173] Согласно данному аспекту антитела к PCSK9 с pH-зависимыми характеристиками связывания могут характеризоваться одной или несколькими аминокислотными вариациями относительно исходного антитела к PCSK9. Например, антитело к PCSK9 с pH-зависимыми характеристиками связывания может содержать одну или несколько замен на гистидин или вставок гистидина, например в одной или нескольких CDR исходного антитела к PCSK9. Таким образом, согласно определенным вариантам осуществления представлены способы, предусматривающие введение антитела к PCSK9, которое содержит аминокислотные последовательности CDR (например, CDR тяжелой и легкой цепи), которые идентичны аминокислотным последовательностям CDR исходного антитела к PCSK9, за исключением замены одной или нескольких аминокислот в одной или нескольких CDR исходного антитела на остаток гистидина. Антитела к PCSK9 с pH-зависимым связыванием могут характеризоваться, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или более заменами на гистидин, либо в пределах одной CDR исходного антитела, либо распределенными в нескольких (например, 2, 3, 4, 5 или 6) CDR исходного антитела к PCSK9. Например, способы по настоящему изобретению включают применение антител к PCSK9 с pH-зависимым связыванием, содержащих одну или несколько замен на гистидин в HCDR1, одну или несколько замен на гистидин в HCDR2, одну или несколько замен на гистидин в HCDR3, одну или несколько замен на гистидин в LCDR1, одну или несколько замен на гистидин в LCDR2 и/или одну или несколько замен на гистидин в LCDR3 исходного антитела к PCSK9.

[174] Как используется в данном документе, выражение "кислый pH" означает pH 6,0 или меньше (например, менее приблизительно 6,0, менее приблизительно 5,5, менее приблизительно 5,0 и т. п.). Выражение "кислый pH" включает значения pH, составляющие приблизительно 6,0, 5,95, 5,90, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0 или меньше. Используемое в данном документе выражение "нейтральный pH" означает значение pH, составляющее от приблизительно 7,0 до приблизительно 7,4. Выражение "нейтральный pH" включает значения pH, составляющие приблизительно 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35, и 7,4.

[175] Неограничивающие примеры антител к PCSK9, которые можно применять в контексте способов по настоящему изобретению, включают, например, алирокумаб, эволокумаб (имеющий следующие характеристики аминокислотной последовательности: определяющая комплементарность область 1 тяжелой цепи (HCDR1), содержащая SEQ ID NO: 86; HCDR2, содержащая SEQ ID NO: 87; HCDR3, содержащая SEQ ID NO: 88; определяющая комплементарность область 1 легкой цепи (LCDR1), содержащая SEQ ID NO: 90; LCDR2, содержащая SEQ ID NO: 91; и LCDR3, содержащая SEQ ID NO: 92 ), бокоцизумаб, лодельцизумаб, ралпанцизумаб, LY3015014 или антигенсвязывающие части любого из вышеуказанных антител.

Получение человеческих антител

[176] Из уровня техники известны способы получения человеческих антител в трансгенных мышах. Любые такие известные способы можно применять в контексте способов по настоящему изобретению для создания человеческих антител, которые специфически связываются с PCSK9 человека.

[177] С помощью технологии VELOCIMMUNE^™ (см., например, US 6596541, Regeneron Pharmaceuticals) или любого другого известного способа получения моноклональных антител изначально выделяют высокоаффинные химерные антитела к PCSK9 с человеческой вариабельной областью и мышиной константной областью. Технология VELOCIMMUNE® включает получение трансгенной мыши с геномом, содержащим вариабельные области человеческих тяжелой и легкой цепей, функционально связанные с эндогенными мышиными локусами константной области так, что мышь продуцирует антитело, содержащее человеческую вариабельную область и мышиную константную область в ответ на антигенную стимуляцию. ДНК, кодирующую вариабельные области тяжелой и легкой цепей антитела, выделяют и функционально связывают с ДНК, кодирующей константные области человеческих тяжелой и легкой цепей. Затем ДНК экспрессируют в клетке, способной экспрессировать полностью человеческое антитело.

[178] Как правило, на мышь, полученную с помощью VELOCIMMUNE®, воздействуют антигеном, представляющим интерес, и из мышей, которые экспрессируют антитела, извлекают лимфатические клетки (такие как B-клетки). Лимфатические клетки можно сливать с линией клеток миеломы с получением иммортализированных линий клеток гибридомы, и такие линии клеток гибридомы подвергают скринингу и отбирают для идентификации линий клеток гибридомы, которые продуцируют антитела, специфические в отношении антигена, представляющего интерес. ДНК, кодирующую вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, можно выделить и связать с константными областями требуемых изотипов тяжелой цепи и легкой цепи. Такой белок-антитело можно получать в клетке, такой как клетка CHO. В качестве альтернативы, ДНК, кодирующую антиген-специфические химерные антитела или вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, можно выделить непосредственно из антиген-специфических лимфоцитов.

[179] Изначально выделяют высокоаффинные химерные антитела с человеческой вариабельной областью и мышиной константной областью. Антитела характеризуют и отбирают по предпочтительным характеристикам, в том числе по аффиности, селективности, эпитопу и т. д., с помощью стандартных процедур, известных специалистам в данной области. Мышиные константные области заменяют требуемой человеческой константной областью с получением полностью человеческого антитела, например IgG1 или IgG4 дикого типа или модифицированного IgG1 или IgG4. В то время как выбранная константная область может варьировать в зависимости от конкретного применения, у вариабельной области сохраняются характеристики высокоаффинного связывания с антигеном и специфичности в отношении мишеней. Как правило, антитела, которые можно использовать, характеризуются значениями высокой аффинности, как описано выше, при измерении связывания с антигеном как при иммобилизации на твердой фазе, так и в жидкой фазе.

[180] Конкретные примеры человеческих антител или антигенсвязывающих фрагментов антител, которые специфически связывают PCSK9, которые можно применять в контексте способов по настоящему изобретению, включают любое антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат три CDR тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:1 и 11 или практически подобной им последовательности, которая характеризуется по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности. В качестве альтернативы, конкретные примеры человеческих антител или антигенсвязывающих фрагментов антител, которые специфически связывают PCSK9, которые можно применять в контексте способов по настоящему изобретению, включают любое антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат три CDR тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NOs 37, 45, 53, 61, 69, 77, 85, 93, 101, 109, 117, 125, 133, 141, 149, 157, 165, 173, 181, и 189 или по сути подобной им последовательности, которая характеризуется по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент могут содержать три CDR легкой цепи (LCVR1, LCVR2 и LCVR3), содержащиеся в вариабельной области легкой цепи (LCVR), с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:6 и 15 или по сути подобной им последовательности, которая характеризуется по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности. В качестве альтернативы, антитело или антигенсвязывающий фрагмент могут содержать три CDR легкой цепи (LCVR1, LCVR2, LCVR3), содержащиеся в вариабельной области легкой цепи (LCVR), с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NOs 41, 49, 57, 65, 73, 81, 89, 97, 105, 113, 121, 129, 137, 145, 153, 161, 169, 177, 185, и 193 или по сути подобной им последовательности, которая характеризуется по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности.

[181] Идентичность последовательностей между двумя аминокислотными последовательностями определяют по всей длине референтной аминокислотной последовательности, т. е. аминокислотной последовательности, определенной под SEQ ID NO, при помощи наилучшего выравнивания последовательностей и/или по области наилучшего выравнивания последовательностей между двумя аминокислотными последовательностями, где наилучшее выравнивание последовательностей можно получить известными в уровне техники инструментами, например Align с использованием стандартных установок, предпочтительно EMBOSS::needle, матрица: Blosum62, штраф за открытие гэпа 10,0, штраф за продление гэпа 0,5.

[182] В определенных вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий белок содержат шесть CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3) из пар аминокислотных последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей (HCVR/LCVR), выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:1/6 и 11/15. В качестве альтернативы, в определенных вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий белок содержат шесть CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3) из пар аминокислотных последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей (HCVR/LCVR), выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NOs:37/41, 45/49, 53/57, 61/65, 69/73, 77/81, 85/89, 93/97, 101/105, 109/113, 117/121, 125/129, 133/137, 141/145, 149/153, 157/161, 165/169, 173/177, 181/185, и 189/193.

[183] В определенных вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий белок к PCSK9, которые можно применять в способах по настоящему изобретению, имеет аминокислотные последовательности HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3, выбранные из SEQ ID NO: 2/3/4/7/8/10 (mAb316P [также обозначаемое как "REGN727" или "алирокумаб"]), и 12/13/14/16/17/18 (mAb300N) (см. публикацию заявки на патент США № 2010/0166768, которая включена в данный документ посредством ссылке в полном объеме), и 12/13/14/16/17/18, где SEQ ID NO:16 содержит замену гистидином лейцина в аминокислотном остатке 30 (L30H), и 86/87/88/90/91/92.

[184] В определенных вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий белок содержит пары аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1/6 и 11/15. В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий белок содержит аминокислотную последовательность HCVR под SEQ ID NO: 1 и аминокислотную последовательность LCVR под SEQ ID NO: 6. В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий белок содержит аминокислотную последовательность HCVR под SEQ ID NO: 11 и аминокислотную последовательность LCVR под SEQ ID NO: 15. В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий белок содержит аминокислотную последовательность HCVR под SEQ ID NO: 11 и аминокислотную последовательность LCVR под SEQ ID NO: 15, содержащую замену гистидином лейцина в аминокислотном остатке 30 (L30H).

Фармацевтические композиции и способы введения

[185] Способы по настоящему изобретению предусматривают введение пациенту ингибитора PCSK9, где ингибитор PCSK9 содержится в фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции составляют с подходящими носителями, наполнителями и другими средствами, которые обеспечивают подходящий перенос, доставку, переносимость и т. п. Множество подходящих составов можно найти в справочнике, известном химикам-фармацевтам: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Эти составы включают, например, порошки, пасты, мази, желе, воски, масла, липиды, везикулы, содержащие липиды (катионные или анионные) (такие как LIPOFECTIN^™), конъюгаты ДНК, безводные абсорбционные пасты, эмульсии типа "масло в воде" и "вода в масле", эмульсии карбовакс (полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой), полужидкие гели и полужидкие смеси, содержащие карбовакс. См. также Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311, которая включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

[186] Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие антитела к PCSK9, которые можно применять в контексте способов по настоящему изобретению, включают любые составы, изложенные в патенте США № 8795669 (описывающем, среди прочего, иллюстративные составы, содержащие алирокумаб), или в WO2013/166448, или в WO2012/168491, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

[187] Известны различные системы доставки, и их можно применять для введения фармацевтической композиции, например, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать мутантные вирусы, опосредованный рецепторами эндоцитоз (см., например, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Способы введения включают без ограничения внутрикожный, внутримышечный, интраперитонеальный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и пероральный пути. Композицию можно вводить любым удобным путем, например, путем инфузии или болюсной инъекции, путем абсорбции через эпителиальные или слизистые оболочки (например, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т. д.) и можно вводить вместе с другими биологически активными средствами.

[188] Фармацевтическую композицию можно доставлять подкожно или внутривенно с помощью стандартной иглы и шприца. Кроме того, что касается подкожной доставки, при доставке фармацевтической композиции широко используется устройство для доставки в виде шприца-ручки. Такое устройство для доставки в виде шприца-ручки может быть многоразового и одноразового использования. В устройстве для доставки в виде шприца-ручки многоразового использования, как правило, используется заменяемый картридж, который содержит фармацевтическую композицию. После введения всей фармацевтической композиции из картриджа и после опустошения картриджа пустой картридж можно легко утилизировать и заменить новым картриджем, который содержит фармацевтическую композицию. Затем устройство для доставки в виде шприца-ручки можно использовать повторно. В устройстве для доставки в виде шприца-ручки одноразового использования заменяемый картридж отсутствует. Вместо этого устройство для доставки в виде шприца-ручки одноразового использования выпускают предварительно заполненным фармацевтической композицией, содержащейся в резервуаре устройства. После того как резервуар опустошается от фармацевтической композиции, устройство полностью утилизируют.

[189] Многочисленные многоразовые шприц-ручки и изделия для автоинжекторной доставки используются в подкожной доставке фармацевтической композиции. Примеры включают без ограничения AUTOPEN^™ (Owen Mumford, Inc., Вудсток, Великобритания), шприц-ручку DISETRONIC^™ (Disetronic Medical Systems, Бургдорф, Швейцария), шприц-ручку HUMALOG MIX 75/25^™, шприц-ручку HUMALOG^™, шприц-ручку HUMALIN 70/30^™ (Eli Lilly and Co., Индианаполис, штат Индиана, США), NOVOPEN^™ I, II и III (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), NOVOPEN JUNIOR^™ (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), шприц-ручку BD^™ (Becton Dickinson, Франклин-Лэйкс, штат Нью-Джерси, США), OPTIPEN^™, OPTIPEN PRO^™, OPTIPEN STARLET^™ и OPTICLIK^™ (Sanofi-Aventis, Франкфурт, Германия) и тому подобные. Примеры устройств для доставки в виде шприца-ручки одноразового использования, используемых при подкожном введении фармацевтической композиции согласно способам по настоящему изобретению, включают без ограничения шприц-ручку SOLOSTAR^™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN^™ (Novo Nordisk) и KWIKPEN^™ (Eli Lilly), автоинжектор SURECLICK^™ (Amgen, Таузанд-Окс, штат Калифорния, США), PENLET^™ (Haselmeier, Штутгарт, Германия), EPIPEN (Dey, L.P.) и шприц-ручку HUMIRA^™ (Abbott Labs, Эббот-Парк, штат Иллинойс, США) и тому подобные.

[190] В определенных ситуациях фармацевтическую композицию можно доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления можно использовать насос (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). В другом варианте осуществления можно использовать полимерные материалы; см. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. В еще одном варианте осуществления систему с контролируемым высвобождением можно поместить вблизи мишени для композиции, при этом требуется лишь часть системной дозы (см., например, Goodson, 1984, в Medical Applications of Controlled Release, выше, vol. 2, pp. 115-138). Другие системы с контролируемым высвобождением описаны в обзоре Langer, 1990, Science 249:1527-1533.

[191] Инъекционные препараты могут включать лекарственные формы для внутривенных, подкожных, внутрикожных и внутримышечных инъекций, капельных инфузий и т. д. Эти инъекционные препараты можно получать с помощью известных способов. Например, инъекционные препараты можно получать, например, растворением, суспендированием или эмульгированием антитела или его соли, описанных выше, в стерильной водной среде или масляной среде, обычно используемых для инъекций. Водной средой для инъекций является, например, физиологический солевой раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные средства и т. п., которые можно использовать совместно с подходящим солюбилизирующим средством, таким как спирт (например, этанол), многоатомный спирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионогенное поверхностно-активное вещество [например, полисорбат 80, HCO-50 (полиоксиэтиленовый (50 моль) аддукт гидрогенизированного касторового масла)] и т. п. В качестве масляной среды используют, например, кунжутное масло, соевое масло и т. п., которые можно использовать совместно с солюбилизирующим средством, таким как бензилбензоат, бензиловый спирт и т. п. Полученным таким способом инъекционным составом предпочтительно наполняют подходящую ампулу.

[192] Преимущественно фармацевтические композиции для перорального или парентерального применения, описанные выше, получают в лекарственных формах в стандартной дозе, подходящей для подбора дозы активных ингредиентов. Такие лекарственные формы в стандартной дозе включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, инъекционные формы (ампулы), суппозитории и т. д.

[193] В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в виде подкожной инъекции в бедро, живот или плечо с использованием предварительно заполненной одноразовой шприц-ручки или предварительно заполненного одноразового шприца. Место инъекции можно чередовать с каждой инъекцией. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не следует вводить в области активной кожной болезни или повреждения, такие как солнечные ожоги, кожная сыпь, воспаление или кожные инфекции.

Доза

[194] Количество ингибитора PCSK9 (например, антитела к PCSK9), вводимого пациенту, как правило, представляет собой терапевтически эффективное количество. Применяемая в данном документе фраза "терапевтически эффективное количество" означает дозу ингибитора PCSK9, которая в результате приводит к выявляемому снижению (например, на по меньшей мере приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75% или более от исходного уровня) одного или нескольких параметров, выбранных из группы, состоящей из уровня LDL-C, ApoB, ApoB100, не-HDL-C, общего холестерина, VLDL-C, триглицеридов, ApoC3, частиц TRL, Lp(a) и остаточного холестерина).

[195] В случае антитела к PCSK9 терапевтически эффективное количество может составлять от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 600 мг, например приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 1,0 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 310 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 330 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 370 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 390 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 410 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 430 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 460 мг, приблизительно 470 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 490 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 510 мг, приблизительно 520 мг, приблизительно 530 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 560 мг, приблизительно 570 мг, приблизительно 580 мг, приблизительно 590 мг или приблизительно 600 мг антитела к PCSK9. В соответствии с определенными иллюстративными вариантами осуществления терапевтически эффективное количество антитела к PCSK9 составляет 30 мг, 40 мг или 75 мг (например, в случае алирокумаба для пациентов с весом тела менее 50 кг и/или в возрасте 17 лет или моложе), 50 мг, 75 мг или 150 мг (например, в случае алирокумаба для пациентов с весом тела, превышающим или равным 50 кг и/или в возрасте 17 лет или моложе), или 140 мг или 420 мг (например, в случае эволокумаба). Другие дозированные количества ингибиторов PCSK9 будут очевидны для специалистов в данной области.

[196] Количество антитела к PCSK9, содержащееся в отдельных дозах, можно выражать в миллиграммах антитела на килограмм веса тела пациента (т. е. мг/кг). Например, антитело к PCSK9 можно вводить пациенту в дозе, составляющей от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10 мг/кг веса тела.

Схемы введения

[197] Согласно определенным вариантам осуществления пациенту в течение определенного периода времени (например, наряду со схемой лечения ежесуточным введением статина или другого фонового LMT) можно вводить несколько доз ингибитора PCSK9 (т. е. фармацевтической композиции, содержащей ингибитор PCSK9). Способы по данному аспекту предусматривают последовательное введение пациенту нескольких доз ингибитора PCSK9. Применяемый в данном документе термин "последовательное введение" означает, что каждую дозу ингибитора PCSK9 вводят пациенту в различные моменты времени, например в различные дни, разделенные предварительно определенным интервалом (например, часами, днями, неделями или месяцами). Способы по настоящему изобретению предусматривают последовательное введение пациенту одной начальной дозы ингибитора PCSK9, затем одной или нескольких вторичных доз ингибитора PCSK9, а затем необязательно одной или нескольких третичных доз ингибитора PCSK9.

[198] Термины "начальная доза", "вторичные дозы" и "третичные дозы" относятся к временной последовательности введения отдельных доз фармацевтической композиции, содержащей ингибитор PCSK9. Таким образом, "начальная доза" представляет собой дозу, которую вводят в начале схемы лечения (также обозначается как "исходная доза"); "вторичные дозы" представляют собой дозы, которые вводят после начальной дозы; и "третичные дозы" представляют собой дозы, которые вводят после вторичных доз. Все из начальной, вторичных и третичных доз могут содержать одинаковое количество ингибитора PCSK9, но, как правило, они могут отличаться друг от друга по частоте введения. Однако в определенных вариантах осуществления количества ингибитора PCSK9, содержащегося в начальной, вторичных и/или третичных дозах, отличаются друг от друга (например, корректируются в сторону повышения или понижения при необходимости) в ходе курса лечения. В определенных вариантах осуществления две или более (например, 2, 3, 4 или 5) доз вводят в начале схемы лечения в виде "ударных доз", затем последующие дозы вводят с меньшей частотой (например, "поддерживающие дозы").

[199] В соответствии с иллюстративными вариантами осуществления каждую вторичную и/или третичную дозу вводят через 1-26 (например, 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 11, 11, 12, 12, 13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 17, 17, 18, 18, 19, 19, 20, 20, 21, 21, 22, 22, 23, 23, 24, 24, 25, 25, 26, 26 или более) недель после непосредственно предшествующей дозы. Выражение "непосредственно предшествующая доза", как используется в данном документе, означает дозу антигенсвязывающей молекулы в последовательности из нескольких введений, которую вводят пациенту перед введением ближайшей следующей дозы в последовательности, без промежуточных доз.

[200] Способы по данному аспекту могут включать введение пациенту любого количества вторичных и/или третичных доз ингибитора PCSK9. Например, в определенных вариантах осуществления пациенту вводят только одну вторичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более) вторичных доз. Аналогично в определенных вариантах осуществления пациенту вводят только одну третичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более) третичных доз.

[201] В вариантах осуществления, включающих несколько вторичных доз, каждую вторичную дозу можно вводить с той же частотой, что и другие вторичные дозы. Например, каждую вторичную дозу можно вводить пациенту через 1-2, 4, 6, 8 или более недель после непосредственно предшествующей дозы. Аналогично в вариантах осуществления, включающих несколько третичных доз, каждую третичную дозу можно вводить с той же частотой, что и остальные третичные дозы. Например, каждую третичную дозу можно вводить пациенту через 1-2, 4, 6, 8 или более недель после непосредственно предшествующей дозы. В качестве альтернативы, частота, с которой вторичные и/или третичные дозы вводят пациенту, может варьироваться в ходе схемы лечения. Частоту введения может регулировать врач в ходе курса лечения в зависимости от потребностей отдельного пациента после клинического обследования.

[202] Способы по настоящему изобретению включают схемы введения, предусматривающие вариант с повышением (также обозначается в данном документе как "изменение дозы"). Используемое в данном документе, выражение "вариант с повышением дозы" означает, что после получения определенного количества доз ингибитора PCSK9 в случае, если пациент не достиг определенного снижения одного или нескольких определенных терапевтических параметров, впоследствии дозу ингибитора PCSK9 повышают. Например, в случае использования схемы лечения, предусматривающей введение пациенту антитела к PCSK9 в дозах, составляющих 75 мг, с частотой один раз в две недели, если через 4 недели (т. е. 2 дозы) или 8 недель (т. е. после 5 доз, вводимых на 0-й неделе, 2-й неделе, 4-й неделе, 6-й неделе и 8-й неделе) пациент не достиг концентрации LDL-C в сыворотке крови менее 50 мг/дл, то дозу антитела к PCSK9 повышают, например, до 150 мг, которую вводят впоследствии один раз в две недели (например, начиная с 10-й недели или 12-й недели или позже).

[203] В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают PCSK9, вводят пациенту в дозе, составляющей приблизительно 75 мг, с частотой один раз каждые две недели. В определенных вариантах осуществления дозу, составляющую приблизительно 75 мг, продолжают вводить, если уровень LDL-C у пациента, измеренный после одной или более, двух или более, трех или более, четырех или более или пяти или более доз составляет <70 мг/дл. В определенных вариантах осуществления введение дозы, составляющей приблизительно 75 мг, прекращают, если уровень LDL-C у пациента, измеренный после одной или более, двух или более, трех или более, четырех или более или пяти или более доз остается на уровне ≥70 мг/дл, и при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают PCSK9, впоследствии вводят пациенту в дозе, составляющей приблизительно 150 мг, с частотой один раз каждые две недели.

[204] В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают PCSK9, вводят пациенту в дозе, составляющей приблизительно 150 мг, с частотой один раз каждые две недели. В определенных вариантах осуществления, если антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают PCSK9, вводят пациенту в дозе, составляющей приблизительно 150 мг, с частотой один раз каждые две недели, то введение дозы, составляющей приблизительно 150 мг, прекращают, если у пациента уровень LDL-C, измеренный после по меньшей мере одной дозы или по меньшей мере двух, трех, четырех или пяти последовательных доз, составляет <10, 15, 20 или 25 мг/дл, и при этом последовательно вводят антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают PCSK9, пациенту в дозе, составляющей приблизительно 75 мг, с частотой один раз каждые две недели. В определенных вариантах осуществления дозу, составляющую приблизительно 150 мг, вводят пациенту в качестве постоянной дозы. В определенных вариантах осуществления дозу, составляющую приблизительно 150 мг, вводят пациенту после корректировки дозы, как описано в данном документе (например, от приблизительно 75 мг каждые две недели или от приблизительно 300 мг каждые четыре недели).

[205] В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают PCSK9, вводят пациенту в дозе, составляющей приблизительно 300 мг, с частотой один раз каждые четыре недели. В определенных вариантах осуществления дозу, составляющую приблизительно 300 мг, продолжают вводить, если уровень LDL-C у пациента, измеренный после одной или более, двух или более, трех или более, четырех или более или пяти или более доз составляет <70 мг/дл. В определенных вариантах осуществления введение дозы, составляющей приблизительно 300 мг, прекращают, если уровень LDL-C у пациента, измеренный после одной или более, двух или более, трех или более, четырех или более или пяти или более доз остается на уровне ≥70 мг/дл, и при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают PCSK9, впоследствии вводят пациенту в дозе, составляющей приблизительно 150 мг, с частотой один раз каждые две недели.

[206] В определенных вариантах осуществления антитело к PCSK9 вводят пациенту в дозе, составляющей приблизительно 75 мг, каждые две недели, например в количестве по меньшей мере двух доз.

[207] В определенных вариантах осуществления антитело к PCSK9 вводят пациенту в дозе, составляющей приблизительно 150 мг, каждые две недели, например в количестве по меньшей мере двух доз.

[208] В некоторых вариантах осуществления антитело вводят пациенту в дозе, составляющей приблизительно 300 мг, каждые две недели или каждые 4 недели.

[209] В дополнительных вариантах осуществления, если уровень LDL-C у пациента составляет <25 мг/дл при любом из 2 последовательных измерений при дозе, составляющей 150 мг, то дозу впоследствии снижают до 75 мг.

Средства комбинированной терапии

[210] Как описано в других частях данного документа способы могут предусматривать введение пациенту ингибитора PCSK9 в комбинации с ("наряду с") ранее назначенным пациенту средством липидокорригирующей терапии (LMT). Средства LMT включают без ограничения статины, фибраты, ниацин (например, никотиновую кислоту и ее производные), секвестранты желчных кислот, эзетимиб, ломитапид, фитостеролы, орлистат и т. д. Например, ингибитор PCSK9 можно вводить пациенту в комбинации с постоянной ежесуточной терапевтической схемой приема статина. Иллюстративные ежесуточные терапевтические схемы приема статина, с которыми ингибитор PCSK9 можно вводить в комбинации в контексте способов по настоящему изобретению, включают, например, аторвастатин (10, 20, 40 или 80 мг в сутки), (аторвастатин/эзетимиб 10/10 или 40/10 мг в сутки), розувастатин (5, 10 или 20 мг в сутки), церивастатин (0,4 или 0,8 мг в сутки), питавастатин (1, 2 или 4 мг в сутки), флувастатин (20, 40 или 80 мг в сутки), симвастатин (5, 10, 20, 40 или 80 мг в сутки), симвастатин/эзетимиб (10/10, 20/10, 40/10 или 80/10 мг в сутки), ловастатин (10, 20, 40 или 80 мг в сутки), правастатин (10, 20, 40 или 80 мг в сутки) и их комбинации. В определенных вариантах осуществления средство терапии на основе статина представляет собой средство терапии на основе статина в максимально переносимой дозе для пациента. Другие средства LMT, которые можно вводить в комбинации с ингибитором PCSK9 в соответствии с контекстом способов по настоящему изобретению, включают, например, (1) средство, которое ингибирует всасывание холестерина и/или реабсорбцию желчных кислот (например, эзетимиб); (2) средство, которое повышает катаболизм липопротеинов (такое как ниацин); и/или (3) активаторы фактора транскрипции LXR, который играет роль в выведении холестерина, такого как 22-гидроксихолестерин.

[211] В контексте указанных способов дополнительный(-ые) терапевтически активный(-ые) компонент(-ы), например любое из перечисленных выше средств или их производных, может быть введен непосредственно перед, одновременно или сразу после введения ингибитора PCSK9; (для целей настоящего изобретения такие схемы введения считаются введением ингибитора PCSK9 "в комбинации с" дополнительным терапевтически активным компонентом). Способы по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции и способы их применения, в которых ингибитор PCSK9 составлен совместно с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными компонентами, как описано в другом месте данного документа.

ПРИМЕРЫ

[212] Следующие примеры изложены для того, чтобы обеспечить обычных специалистов в данной области полным раскрытием и описанием того, как осуществлять и применять способы и получать и применять композиции по настоящему изобретению, и они не предполагают ограничение объема того, что авторы настоящего изобретения рассматривают в качестве своего изобретения. Были приложены усилия для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т. п.), однако, необходимо учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, то части являются частями по весу, молекулярная масса является средней молекулярной массой, температура представлена в градусах Цельсия, а давление является атмосферным или близким к атмосферному.

Пример 1. Получение человеческих антител к PCSK9 человека

[213] Человеческие антитела к PCSK9 получали так, как описано в патенте США № 8062640, который в полном объеме включен в данный документ посредством ссылки. Иллюстративный ингибитор PCSK9, используемый в последующих примерах, представляет собой человеческое антитело к PCSK9, обозначаемое "mAb316P", также известное как "REGN727" или "алирокумаб". mAb316P имеет следующие характеристики аминокислотной последовательности: тяжелая цепь, содержащая SEQ ID NO:5, и легкая цепь, содержащая SEQ ID NO:9; вариабельная область тяжелой цепи (HCVR), содержащая SEQ ID NO:1, и вариабельный домен легкой цепи (LCVR), содержащий SEQ ID NO:6; определяющая комплементарность область 1 тяжелой цепи (HCDR1), содержащая SEQ ID NO:2, HCDR2, содержащая SEQ ID NO:3, HCDR3, содержащая SEQ ID NO:4, область, определяющая комплементарность 1 легкой цепи (LCDR1), содержащая SEQ ID NO:7, LCDR2, содержащая SEQ ID NO:8, и LCDR3, содержащая SEQ ID NO:10.

Пример 2. Эффект алирокумаба, моноклонального антитела к PCSK9, в отношении долговременных итогов касательно сердечно-сосудистой системы после острого коронарного синдрома. Протокол

ВВЕДЕНИЕ

[214] Статины были одобрены для клинического применения в 1987 году. Тем не менее, с тех пор ни одна нестатиновая липид-корригирующая терапия не была связана со снижением смертельного исхода по любой причине. Ингибирование PCSK9 позволяет определить, может ли значительное дополнительное снижение уровня LDL-C и других атерогенных липопротеинов обеспечить дополнительное улучшение сердечно-сосудистых итогов по сравнению с теми, которые обеспечивают статины, в том числе повлиять на снижение вероятности летального исхода.

[215] В ходе данного исследования был задан вопрос, может ли алирокумаб, полностью человеческое моноклональное антитело к PCSK9, снизить сердечно-сосудистый риск, в том числе летальный исход, при добавлении к оптимальной терапии статинами. Пациентов с недавним острым коронарным синдромом отбирали в качестве исследуемой популяции, потому что они сталкиваются с более высоким риском повторных событий, чем пациенты со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием, и следовательно они могут получить большую абсолютную пользу от эффективного нового лечения. Исследуемую популяцию дополнительно определяли по минимальным отборочным уровням атерогенных липопротеинов для того, чтобы выявить тех, чей остаточный сердечно-сосудистый риск вероятно должен был измениться с помощью последующего снижения этих уровней липопротеинов. Данное исследование также предоставило важную информацию касательно безопасности ингибирования PCSK9.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

[216] Настоящее исследование является инициированным исследователем международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием примерно 18000 пациентов с недавним острым коронарным синдромом (ACS). Главной целью была оценка, снижает ли алирокумаб (75-150 мг подкожными инъекциями каждые 2 недели), начатый через 1-12 месяцев после зарегистрированного события, представляющего собой ACS, частоту возникновения комбинированного итога, включающего смертельный исход, обусловленный коронарной болезнью сердца, значительные несмертельные коронарные события (острый инфаркт миокарда или госпитализацию по причине нестабильной стенокардии) или ишемический инсульт.

ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ

[217] Главными критериями включения были: 1) госпитализация по причине ACS, характеризующегося симптомами ишемии миокарда с нестабильной картиной, имеющими место в состоянии покоя или минимального напряжения в течение 72 часов внепланового стационарного лечения по причине предполагаемого или подтвержденного обструктивного заболевания коронарных артерий, и по меньшей мере одно из следующего: a) повышенных уровней кардиальных биомаркеров или b) ЭКГ-изменений в состоянии покоя, указывающие на ишемию или инфаркт наряду с дополнительным доказательством обструктивного заболевания коронарных артерий в результате нарушения регионарных движения стенок или перфузии, эпикардиального стеноза коронарных сосудов ≥70%, подтвержденного ангиографией, или необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов; и 2) уровни липидов, недостаточно контролируемы посредством 40-80 мг аторвастатина или 20-40 мг розувастатина ежедневно или посредством максимально переносимой дозы одного из этих средств, характеризуются по меньшей мере одним из следующего: a) уровнем LDL-C ≥70 мг/дл, b) уровнем не-HDL-C ≥100 мг/дл, или c) уровнем аполипопротеина B ≥80 мг/дл.

[218] Главными критериями исключения были: 1) возраст <40 лет; 2) отборочное установленное событие, представляющее собой ACS, за период <4 или >52 недель перед рандомизацией; 3) отсутствие постоянной липид-корригирующей терапии на протяжении по меньшей мере 2 недель перед рандомизацией; 4) неконтролируемая гипертензия (>180 мм рт. ст. систолическое и/или >110 мм рт. ст. диастолическое во время визита для рандомизации); 5) сохранение застойной сердечной недостаточности III или IV класса согласно Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, несмотря на лечение, или LVEF <25% при измерении; 6) наличие в анамнезе сведений о геморрагическом инсульте; 7) уровень триглицеридов натощак >400 мг/дл (4,52 ммоль/л) во время отборочного лабораторного визита; 8) регулярные события, представляющие собой ACS, в течение 2 недель до визита для рандомизации; 9) процедура реваскуляризации коронарных сосудов, выполненная в течение 2 недель до визита для рандомизации или запланированная после рандомизации; 10) уровень печеночных трансаминаз >3 раза выше лимита нормы; лабораторное доказательство текущей инфекции, вызванной вирусом гепатита B или C; уровень креатинкиназы >3 раза выше лимита нормы; расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²; положительный тест мочи или сыворотки крови на беременность; 11) недавнее диагностирование гипотиреоидизма с лечением, начатым в течение 1 месяца от отборочного лабораторного визита; 12) рак в период предыдущих 5 лет за исключением излеченного до той меры, до которой это возможно, базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ; 13) предыдущее лечение любым антителом к PCSK9; 14) применение фибратов, отличных от фенофибрата или фенофибриновой кислоты, на протяжении подготовительного периода и 15) неспособность обеспечить информированное согласие или соблюдение требований исследования; беременность, лактация или способность к деторождению без использования эффективной контрацепции.

[219] В испытание включали пациентов мужского и женского полов по меньшей мере возрастом 40 лет, которых госпитализировали по причине ACS, характеризующегося нестабильными симптомами ишемии миокарда, имеющими место в состоянии покоя или минимального напряжения в течение 72 часов внепланового стационарного лечения по причине предполагаемого или подтвержденного обструктивного заболевания коронарных артерий. К тому же, требуется, чтобы отборочное событие, представляющее собой ACS, соответствовало по меньшей мере одному из следующих критериев: повышенные уровни кардиальных биомаркеров, указывающих на острый инфаркт миокарда, или ЭКГ-изменения в состоянии покоя, указывающие на ишемию или инфаркт наряду с дополнительным доказательством обструктивного заболевания коронарных артерий в результате нарушений визуализации регионарной перфузии или нарушений движения стенок, эпикардиального стеноза коронарных сосудов ≥70%, подтвержденного ангиографией, или необходимости реваскуляризации коронарных сосудов, связанной с событием.

[220] При отборе пациенты должны были продемонстрировать недостаточный контроль уровней атерогенных липопротеинов, несмотря на стационарное (по меньшей мере 2 недели) лечение 40-80 мг аторвастатина ежедневно, 20-40 мг розувастатина ежедневно или максимально переносимой дозой одного из этих средств. Таким образом, фоновое лечение статинами в данном испытании было согласовано с руководствами вторичной профилактики Американской ассоциация изучения сердечных заболеваний и Американского кардиологического общества по снижению уровней холестерина в крови (см. Stone et al., Circulation (2014) 129:S1-45.). Недостаточный контроль уровней атерогенных липопротеинов определяли по меньшей мере по одному из следующего: уровню LDL-C ≥70 мг/дл (1,81 ммоль/л), холестерина, не относящегося к холестерину липопротеинов высокой плотности (не-HDL-C) ≥100 мг/дл (2,59 ммоль/л) или аполипопротеина B ≥80 мг/дл (0,8 ммоль/л).

ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

[221] У пациентов начинался подготовительный период длительностью 2-16 недель. На протяжении этого периода пациентов инструктировали по технике самостоятельного введения препарата с использованием автоинъекторного устройства данного исследования. Начинали и/или корректировали при необходимости аторвастатин (40-80 мг ежедневно) или розувастатин (20-40 мг ежедневно) для определения максимально переносимой дозы. Другие не исключенные виды липид-корригирующей терапии также можно было начинать на протяжении подготовительного периода на усмотрение исследователя. После по меньшей мере двух недель стационарной липид-корригирующей терапии забирали образец крови натощак для определения соответствия по меньшей мере одному из отборочных критериев касательно уровня липопротеина.

[222] Пациентам, соответствующим всем критериям включения и ни одному критерию исключения на момент окончания подготовительного периода, случайным образом назначали начальное лечение 75 мг алирокумаба (объем инъекции 1 мл) подкожно каждые 2 недели или соответствующим плацебо. Визиты последующего наблюдения происходили на 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 месяцы после рандомизации, затем в 6-месячные интервалы до даты окончания всего исследования. На момент рандомизации и в многочисленные моменты времени после рандомизации пациентов оценивали в отношении конечных точек исследования и нежелательных явлений и собирали образцы крови и мочи для измерений, включая уровни липопротеинов и аполипопротеинов; общий анализ крови и анализы на биохимию, включая пробу функции печени, мышц и почек; определяли уровень гемоглобина A1c; уровень высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP), уровень антител к алирокумабу, и проводили диагностику беременности у женщин, способных к деторождению. Уровень LDL-C рассчитывали с использованием формулы Фридвальда, кроме случаев когда значения, составляющие <15 мг/дл, подтверждали прямым измерением (а также когда значения TG превышали 400 мг/дл (4,52 ммоль/л)). Образцы также собирали для измерения уровней PCSK9, субфракций липопротеинов и других медиаторов воспаления и возникновения сердечно-сосудистого риска. Электоркардиограмму записывали в моменты рандомизации и завершения исследования. На протяжении периода рандомизированного лечения, уровни липопротеинов оставались скрытыми для пациентов и исследователей, и лечащих врачей инструктировали, чтобы они воздерживались от привычной клинической апробации липопротеинов.

[223] В данном исследовании стремились определить, улучшает ли достижение уровней LDL-C в нижней части физиологического диапазона клинические итоги; испытание не было предназначено для изучения безопасности устойчивых уровней LDL-C, ниже физиологических. Соответственно, в протокол были включены процедуры коррекции и отслеживания скрытой дозы в указанном ниже порядке. Среди пациентов, которым назначали лечение алирокумабом, если уровень LDL-C, измеренный через 1 месяц после рандомизации (т. е. после 2 доз алирокумаба, составляющих 75 мг, каждые 2 недели), оставался ≥50 мг/дл, то дозу алирокумаба повышали скрытым образом до 150 мг каждые 2 недели. Если уровень LDL-C, измеренный через 1 месяц после рандомизации, составлял <50 мг/дл, то дозу алирокумаба продолжали вводить на уровне 75 мг. Если уровень LDL-C составлял <25 мг/дл при любом из 2 последовательных измерений с дозой алирокумаба, составляющей 150 мг, то дозу снижали до 75 мг. Если уровень LDL-C составлял <25 мг/дл, но ≥15 мг/дл при 2 последовательных измерениях с дозой алирокумаба, составляющей 75 мг, то такую дозу продолжали вводить, но за пациентом следили относительно потенциальных связанных нежелательных явлений при помощи независимого врача, следящего за безопасностью, который сообщал об индивидуальных и общих находках в Независимый комитет по мониторингу данных и безопасности исследования (DSMB) и рекомендовал скрытое прекращение лечения, если данные указывали, что нежелательное явление причинно связанно с лечением. Если уровень LDL-C составлял <15 мг/дл при 2 последовательных измерениях на протяжении лечения при помощи 75 мг алирокумаба, то активное лечение прекращали при следующем визите в период исследования и скрытым образом заменяли на инъекции плацебо в течение оставшегося времени исследования. В общей сложности, данные коррекции скрытой дозы были направлены на максимальное повышение числа пациентов в группе алирокумаба с уровнями LDL-C, составляющими <50 мг/дл, в то же время сводя к минимуму число пациентов с устойчивыми уровнями LDL-C, составляющими <15 мг/дл.

ИТОГИ ИССЛЕДОВАНИЯ

[224] Первичным показателем эффективности было время до наступления смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца, до первого случая значительного несмертельного коронарного события (инфаркта миокарда или госпитализации по причине нестабильной стенокардии) или ишемического инсульта.

[225] Вторичные конечные точки включали необходимость процедур реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии, госпиталзиация по причине застойной сердечной недостаточности и летальный исход по любым причинам.

[226] Первичными показателями эффективности были время до наступления смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца, несмертельного острого инфаркта миокарда, смертельного или несмертельного ишемического инсульта или нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация.

[227] Основными вторичными показателями эффективности были (в иерархическом порядке): 1) время от момента рандомизации до первого случая значительного события, связанного с коронарной болезнью сердца (смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца, или несмертельного инфаркта миокарда), нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, или возникновения необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии; 2) время от момента рандомизации до первого случая значительного события, связанного с коронарной болезнью сердца; 3) время от момента рандомизации до первого случая любого сердечно-сосудистого события (смертельного исхода, обусловленного любым сердечно-сосудистым нарушением, любого несмертельного события коронарной болезни сердца или несмертельного ишемического инсульта); 4) время от момента рандомизации до наступления летального исхода по любым причинам, первого случая несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного ишемического инсульта и 5) время от момента рандомизации до смертельного исхода (летального исхода по любым причинам).

[228] Другими вторичными показателями эффективности были: 1) время от момента рандомизации до смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца; 2) время от момента рандомизации до первого случая несмертельного инфаркта миокарда; 3) время от момента рандомизации до первого случая ишемического инсульта; 4) время от момента рандомизации до первого случая нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация; 5) время от момента рандомизации до первого случая возникновения необходимости в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии; и 6) время от момента рандомизации до первого случая застойной сердечной недостаточности, при которой требуется госпитализация.

[229] Показателями безопасности были все нежелательные явления, частота сердцебиений и кровяное давление, общий анализ крови и анализы на биохимию.

[230] Другими показателями были: 1) уровень антител к алирокумабу, который оценивали на протяжении исследования и 2) изменение в процентах уровней LDL холестерина, аполипопротеина B, не-HDL холестерина и высокочувствительного С-реактивного белка.

[231] Конечные точки лабораторной эффективности включали изменение от исходного уровня в рассчитанных уровнях LDL-C, аполипопротеина B, не-HDL-C и hsCRP. Безопасность лечения алирокумабом оценивали по сообщениям о нежелательных явлениях и результатам лабораторных тестов. Нежелательные явления, представляющие в данном испытании особый интерес, включали аллергические события, локальные реакции в местах инъекции, повышение уровня ферментов печени и гемолитическую анемию.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

[232] Прогнозируемая по способу Каплана-Мейера частота возникновения события первичной конечной точки в группе плацебо составляла 3,8% на момент 12 месяцев, 6,4% на момент 24 месяца, 9,0% на момент 36 месяцев и 11,4% на момент 48 месяцев. Другие предположения включали потерю 1% пациентов при последующем наблюдении на протяжении 24 месяцев, медианное значение LDL-C на исходном уровне, составляющее 90 мг/дл, и 50% уменьшение уровня LDL-C от исходного уровня при лечении алирокумабом, что приводит к 15% снижению риска. Основываясь на данных предположениях и при определении логарифмического рангового критерия с 1-сторонним уровнем значимости 2,49% для учета двух промежуточных анализов, испытание обладало 90% мощностью с 1613 событиями первичной конечной точки, соответствующими объему выборки 18000 пациентов, которых рандомизировали в течение 40 месяцев. Для обеспечения достаточной длительности воздействия алирокумаба для тщательных оценок безопасности и эффективности, испытание продолжали до тех пор, пока не имело место 1613 событий первичной конечной точки и все оцениваемые выжившие пациенты не прошли последующее наблюдение в течение по меньшей мере 2 лет. Что касается первичного итога, эффекты лечения изучали среди подгрупп, классифицированных согласно полу, возрасту, расе, географическому региону и времени от события, представляющего собой ACS, до рандомизации. Вторичные итоги, представляющие собой время до события, анализировали с использованием такой же методологии, что и для первичной конечной точки. Что касается главных вторичных итогов, общую ошибку 1 типа отслеживали при помощи последовательного дедуктивного подхода. Создавали модели пропорциональной регрессии рисков для включения изменений или абсолютных значений LDL-C и других липидных параметров. Анализ субпопуляций, определенных при помощи категориальных и непрерывных переменных, проводили согласно предварительно заданному плану статистического анализа. Результаты безопасности были представлены группой лечения без официального дедуктивного тестирования.

[233] Независимый DSMB, состоящий из 3 кардиологов, 1 липидолога и 1 статистика, проверял промежуточные данные через равные интервалы времени для оценки безопасности и эффективности. При наличии примерно 50% событий DSMB проводил промежуточный анализ бесполезности (факультативная граница, соответствующая соотношению рисков >1,008). При наличии примерно 75% событий DSMB проводил второй промежуточный анализ бесполезности (факультативная граница, соответствующая соотношению рисков >0,951) и превосходящей эффективности (соотношение рисков <0,802, соответствующее p<0,0001 для первичной конечной точки с согласованностью среди подгрупп и регионов, положительных тенденций для вторичных конечных точек, включая летальный исход по любым причинам и отсутствие избыточного количества летальных исходов, не обусловленных сердечно-сосудистым нарушением).

Пример 3. Эффект алирокумаба, моноклонального антитела к PCSK9, в отношении долговременных итогов касательно сердечно-сосудистой системы после острого коронарного синдрома. Результаты

[234] Данное исследование впервые и единственно продемонстрировало, что нестатиновая липид-корригирующая терапия была связана со снижением вероятности смертельного исхода по любой причине.

ПАЦИЕНТЫ-УЧАСТНИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

[235] В данном исследовании участвовали в целом 18924 пациента в 1315 центрах 57 стран. Отборочный статус острого коронарного синдрома (ACS) считался в случае наличия инфаркта миокарда у 83,2% пациентов и нестабильной стенокардии у 16,8% пациентов. Большинство пациентов (92,1%) отбирали с уровнем LDL холестерина, составляющим 70 мг на децилитр или выше. Еще 4,2% соответствовали только по критерию уровня не-HDL холестерина и 0,3% соответствовали только по критерию уровня аполипопротеина В. Медианное время от отборочного статуса острого коронарного синдрома до рандомизации составляло 2,6 месяца (межквартильный размах от 1,7 до 4,3) для всей популяции, 2,6 месяца (межквартильный размах от 1,7 до 4,4) для группы лечения алирокумабом и 2,6 месяца (межквартильный размах от 1,7 до 4,3) для группы лечения плацебо.

[236] Среди этих пациентов 9462 были в группе лечения алирокумабом, и 9462 были в группе лечения плацебо. При рандомизации исходные характеристики двух групп лечения были хорошо сбалансированы (таблица 1). Большинство пациентов получали лечение рекомендованными в руководствах лекарственными препаратами для вторичной профилактики и подверглись реваскуляризации коронарных сосудов для установленного события. При рандомизации 88,8% пациентов получали лечение аторвастатином в количестве от 40 до 80 мг в день или розувастатином в количестве от 20 до 40 мг в день. Через 1 и 3 года последующего наблюдения соответствующие проценты составляли 84,7% и 82,8% в группе алирокумаба и 86,2% и 86,6% в группе плацебо. Между данными двумя группами не было номинально значимых различий по исходным характеристикам.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов*

Характеристика Алирокумаб
(N=9462) Плацебо
(N=9462) Возраст - лет 58,5 ± 9,3 58,6 ± 9,4 Женский пол - количество (%) 2390 (25,3) 2372 (25,1) Раса - количество (%) Европеоиды 7500 (79,3) 7524 (79,5) Монголоиды 1251 (13,2) 1247 (13,2) Негроидная раса или афроамериканцы 235 (2,5) 238 (2,5) Другие 475 (5,0) 451 (4,8) Регион зачисления в исследование - количество (%) Центральная и Восточная Европа 2719 (28,7) 2718 (28,7) Западная Европа 2084 (22,0) 2091 (22,1) Канада/США 1435 (15,2) 1436 (15,2) Латинская Америка 1293 (13,7) 1295 (13,7) Азия 1150 (12,2) 1143 (12,1) Остальная часть мира 781 (8,3) 779 (8,2) Медицинский анамнез до установленного острого коронарного синдрома - количество (%) Гипертензия 6205 (65,6) 6044 (63,9) Сахарный диабет 2693 (28,5) 2751 (29,1) Текущий статус курильщика табачных изделий 2282 (24,1) 2278 (24,1) Раннее развитие коронарного заболевания сердца в семейном анамнезе 3408 (36,0) 3365 (35,6) Инфаркт миокарда 1790 (18,9) 1843 (19,5) Чрескожное коронарное вмешательство 1626 (17,2) 1615 (17,1) Шунтирование коронарной артерии 521 (5,5) 526 (5,6) Инсульт 306 (3,2) 305 (3,2) Заболевание периферических артерий 373 (3,9) 386 (4,1) Застойная сердечная недостаточность 1365 (14,4) 1449 (15,3) Установленное событие, представляющее собой острый коронарный синдром - количество (%) Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST 3301 (35,0) 3235 (34,2) Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST 4574 (48,4) 4601 (48,7) Нестабильная стенокардия 1568 (16,6) 1614 (17,1) Чрескожное коронарное вмешательство или аорто-коронарное шунтирование по причине установленного острого коронарного синдрома - количество (%) 6798 (71,8) 6878 (72,7) Время от установленного острого коронарного синдрома до рандомизации - недель 11,3 (7,6-19,0) 11,4 (7,6-18,7) Индекс массы тела 28,5 ± 4,9 28,5 ± 4,8 Лекарственных препаратов в момент рандомизации - количество (%) Липид-корригирующие средства Аторвастатин/розувастатин в высоких дозах 8380 (88,6) 8431 (89,1) 80 мг аторвастатина или 40 мг розувастатина 2607 (27,6) 2572 (27,2) 40 мг аторвастатина или 20 мг розувастатина 5773 (61,0) 5859 (61,9) Аторвастатин/розувастатин в низких/средних дозах 830 (8,8) 777 (8,2) Другой статин 19 (0,2) 27 (0,3) Без статинов 227 (2,4) 233 (2,5) Эзетимиб 269 (2,8) 285 (3,0) Другие Антитромбоцитарные средства 9350 (98,8) 9354 (98,9) Аспирин 9050 (95,6) 9036 (95,5) Антагонист аденозиндифосфатных рецепторов 8296 (87,7) 8245 (87,1) Антагонист витамина К или другой пероральный антикоагулянт 378 (4,1) 403 (4,3) Бета-блокатор 7998 (84,5) 7992 (84,5) Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор рецептора ангиотензина II 7356 (77,7) 7360 (77,8) Применение статина в течение 3 месяцев непосредственно перед установленным острым коронарным синдромом - количество (%) 3090 (32,7) 3074 (32,5) Уровни липидов на момент рандомизации* Уровень LDL холестерина§ Среднее значение 92 ± 31 92 ± 31 Медианное значение 87 (73-104) 87 (73-104) Уровень не-HDL холестерина Среднее значение 122 ± 35 123 ± 36 Медианное значение 115 (99-136) 115 (99-137) Уровень апoлипопротеина B Среднее значение 83 ± 21 83 ± 22 Медианное значение 79 (69-93) 80 (69-93) Уровень HDL холестерина 43 (37-50) 42 (36-50) Уровень аполипопротеина A1 131 (118-148) 132 (117-147) Уровень триглицеридов 129 (94-181) 129 (95-183) Уровень липопротеина(a) 21 (7-59) 22 (7-60) Уровень гемоглобина A_1c - % 6,21 ± 1,23 6,21 ± 1,23 Клиренс креатинина - мл/мин на 1,73 м² 79,5±19,4 79,8±19,2 Уровень высокочувствительного C-реактивного белка - мг/л 1,61 (0,78-3,79) 1,67 (0,79-3,94)

* Уровни липидов указаны в единицах, соответствующих мг на децилитр. Для преобразования значений холестерина в миллимоли на литр следует умножить их на 0,02586. Для преобразования значений триглицеридов в миллимоли на литр следует умножить их на 0,01129. HDL обозначает липопротеины высокой плотности, а LDL - липопротеины низкой плотности. Данные представлены в виде медианных значений (межквартильный размах) за исключением тех случаев, где они представлены в виде средних значений (стандартное отклонение), о чем указано отдельно.

Принадлежность к расе указывалась самостоятельно участником.

Индекс массы тела представляет собой вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах.

§ LDL холестерин рассчитывали по формуле Фридевальда; рассчитанные значения <15 мг на децилитр подтверждали ультрацентрифугированием/количественным определением бета-холестерина.

ИССЛЕДУЕМЫЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

[237] При первой оценке после рандомизации 2615 (27,6%) пациентов, которых лечили алирокумабом, имели уровень LDL-холестерина, составляющий 50 мг на децилитр или выше, и впоследствии им скрытым образом повышали дозу алирокумаба с 75 мг до 150 мг. Из этих 2615 пациентов у 805 впоследствии скрытым образом понижали дозу до 75 мг после двух последовательных результатов измерений уровня LDL-холестерина ниже 25 мг на децилитр. Из всех пациентов, которых лечили алирокумабом, 730 (7,7%) имели два последовательных результата измерения уровня LDL-холестерина ниже 15 мг на децилитр при дозе, составляющей 75 мг, что приводило к скрытому переходу на инъекции плацебо с медианой 8,3 месяца после рандомизации. У пациентов, которые были скрытым образом переведены на плацебо, медианный исходный уровень LDL холестерина составлял 71 (межквартильный размах от 58 до 83) мг на децилитр. Из общего периода лечения с помощью алирокумаба 78% и 22% получали соответственно дозы, составляющие 75 мг и 150 мг.

[238] Пациенты были на последующем наблюдении в течение периода, медианное значение которого составляло 2,8 (межквартильный размах от 2,3 до 3,4) года. Досрочное прекращение лечения по причинам, отличным от смертельного исхода, имело место у 1343 (14,2%) пациентов в группе лечения алирокумабом и у 1496 (15,8%) пациентов в группе лечения плацебо. Кроме того, 14 и 9 пациентов в группах лечения алирокумабом и плацебо соответственно были потеряны для последующего наблюдения (отслеживания жизненного статуса). Из-за наличия двух последовательных значений LDL ниже 15 мг/дл 730 (7,7%) пациенты в группе лечения алирокумабом были скрытым образом переведены в группу лечения плацебо. Воздействие предполагаемого лечения (включая скрытый переход с алирокумаба на плацебо) в процентах от общего времени последующего наблюдения составляло 86% и 91% соответственно в группах алирокумаба и плацебо. Точное определение было завершено для 99,1% и 99,8% потенциальных пациенто-лет последующего наблюдения для первичной конечной точки и смертельного исхода соответственно.

[239] Пациенты проходили лечение в среднем (медианное значение) 33 месяца.

ЭФФЕКТ ЛЕЧЕНИЯ В ОТНОШЕНИИ УРОВНЯ ЛИПОПРОТЕИНОВ

[240] На исходном уровне уровень LDL холестерина составлял 92 ± 31 мг на децилитр (2,39 ± 0,80 ммоль на литр) (среднее ± стандартное отклонение). Основываясь на начавших проходить лечение в группе алирокумаба средний уровень LDL холестерина достигал нижнего предела 40 мг на децилитр (1,03 ммоля на литр) через 4 месяца, повышаясь до 48 мг на децилитр (1,24 ммоля на литр) через 12 месяцев и 66 мг на децилитр (1,72 ммоля на литр) через 48 месяцев (фигура 1A). Если исключить значения, полученные после прекращения приема алирокумаба, то средние уровни LDL-холестерина через 4, 12 и 48 месяцев составляли соответственно 38, 42 и 53 мг на децилитр (0,97, 1,09 и 1,38 ммоля на литр), что соответствует среднему скорректированному по плацебо уменьшению на 62,7%. 61,0% и 54,7%. Значения абсолютного уменьшения средних уровней LDL-холестерина в группе алирокумаба по сравнению с группой плацебо составляли 55,7 мг/дл, 54,1 мг/дл и 48,1 мг/дл соответственно через 4, 12 и 48 месяцев. В группе плацебо средние уровни LDL-холестерина (начавшие проходить лечение) через 4, 12 и 48 месяцев соответственно составляли 93, 96 и 103 мг на децилитр (2,42, 2,50 и 2,67 ммоль на литр). Результаты измерения уровней остальных липидов представлены на фигурах 1B-1G.

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ

[241] Первичная конечная точка была у 903 (9,5%) пациентов в группе алирокумаба и у 1052 (11,1%) пациентов в группе плацебо (таблица 2); 4-летние оценки частоты по Каплану-Мейеру составляли 12,5% и 14,5% соответственно в группах алирокумаба и плацебо (соотношение рисков 0,85; 95% доверительный интервал 0,78-0,93; P<0,001) (фигура 2). Таким образом, в этой конечной точке алирокумаб снижал риск возникновения MACE на 15%. Для предупреждения одного события первичной конечной точки требовалось, чтобы 49 пациентов проходили лечение в течение 4 лет. MACE был составной конечной точкой, которая включала пациентов со (1) смертельным исходом, обусловленным коронарной болезнью сердца (CHD), (2) несмертельным инфарктом миокарда, (3) смертельным или несмертельным ишемическим инсультом или (4) нестабильной стенокардией, при которой требуется госпитализация. Как показано в таблице 2, каждый компонент конечной точки MACE был ниже у пациентов, получавших лечение алирокумабом, что видно по статистически значимой разнице в сравнении с группой плацебо в отношении несмертельного инфаркта миокарда, смертельного или несмертельного ишемического инсульта и нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация.

Таблица 2. Первичная конечная точка и вторичные конечные точки (популяция начавших проходить лечение)*

Итог Алирокумаб
(N=9462) Плацебо
(N=9462) Соотношение рисков
(95% доверительный интервал) P-значение Кол-во пациентов (%) Первичная конечная точка: смертельный исход, обусловленный коронарной болезнью сердца, несмертельный инфаркт миокарда, смертельный или несмертельный ишемический инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии 903 (9,5) 1052 (11,1) 0,85 (0,78, 0,93) <0,001 Вторичные конечные точки (в порядке иерархического тестирования) Любое событие, связанное с коронарной болезнью сердца* 1199 (12,7) 1349 (14,3) 0,88 (0,81, 0,95) 0,001 Значительное событие, связанное с коронарной болезнью сердца 793 (8,4) 899 (9,5) 0,88 (0,80, 0,96) 0,006 Любой сердечно-сосудистое событие 1301 (13,7) 1474 (15,6) 0,87 (0,81, 0,94) <0,001 Смертельный исход по любой причине, несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный ишемический инсульт 973 (10,3) 1126 (11,9) 0,86 (0,79, 0,93) <0,001 Смертельный исход, обусловленный коронарной болезнью сердца 205 (2,2) 222 (2,3) 0,92 (0,76, 1,11) 0,38 Смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением 240 (2,5) 271 (2,9) 0,88 (0,74, 1,05) 0,15 Смертельный исход по любым причинам 334 (3,5) 392 (4,1) 0,85 (0,73, 0,98) 0,026 Другие конечные точки Несмертельный инфаркт миокарда 626 (6,6) 722 (7,6) 0,86 (0,77, 0,96) 0,006 Смертельный или несмертельный ишемический инсульт 111 (1,2) 152 (1,6) 0,73 (0,57, 0,93) 0,01 Нестабильная стенокардия, при которой требуется госпитализация 37 (0,4) 60 (0,6) 0,61 (0,41, 0,92) 0,02 Необходимость в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии 731 (7,7) 828 (8,8) 0,88 (0,79, 0,97) 0,009 Застойная сердечная недостаточность, при которой требуется госпитализация 176 (1,9) 179 (1,9) 0,98 (0,79, 1,20) 0,84

* Смертельный исход, обусловленный коронарной болезнью сердца, несмертельный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, при которой требуется госпитализация, или процедура реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии.

Смертельный исход, обусловленный коронарной болезнью сердца, или несмертельный инфаркт миокарда.

Любое несмертельное событие коронарной болезни сердца, смертельный исход, обусловленный любым сердечно-сосудистым нарушением, или несмертельный ишемический инсульт.

[242] Алирокумаб снижал риск возникновения любого события коронарной болезни сердца, значительного события, связанного с коронарной болезнью сердца, любого сердечно-сосудистого события и совокупного риска смертельного исхода, несмертельного инфаркта миокарда и несмертельного инсульта (таблица 2). Несмотря на то, что снижения вероятности смертельного исхода, обусловленного коронарной болезнью сердца, или смертельного исхода, обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, не были статистически значимыми, смертельный исход по любым причинам происходил реже у пациентов в группе алирокумаба (334 в сравнении с 392 пациентами; расчетные 4-летние частоты событий: 5,3% в сравнении с 6,4%; соотношение рисков: 0,85; 95% доверительный интервал: 0,73-0,98; P=0,026; фигура 3). Поскольку смертельный исход по любым причинам соответствовал смертельному исходу, обусловленному коронарной болезнтю сердца, и сердечно-сосудистого заболевания в иерархии основных вторичных конечных точек, то P-значение для смертельного исхода по любым причинам считали номинально значимым. Для предупреждения одного смертельного исхода требовалось, чтобы 87 пациентов проходили лечение в течение 4 лет. Алирокумаб также снижал риск возникновения несмертельного инфаркта миокарда, несмертельного ишемического инсульта, госпитализации по причине нестабильной стенокардии и реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии, но не госпитализации по причине застойной сердечной недостаточности.

[243] Эффект алирокумаба, оказываемый на первичную конечную точку, был постоянным в заданных подгруппах (фигура 4), в том числе в трех заданных подгруппах с исходным уровнем LDL холестерина (менее 80 мг на децилитр, от 80 до 100 мг на децилитр и 100 мг на децилитр или более; P-значение для взаимосвязи, равное 0,09) (см. фигуры 5A, 5B и 5C). Тем не менее, кумулятивная частота возникновения первичной конечной точки среди пациентов, получавших плацебо, составляла соответственно 9,5%, 9,5% и 14,9% в этих трех подгруппах. Соответственно, в подгруппе с наиболее высоким исходным уровнем LDL холестерина и наиболее высоким абсолютным риском алирокумаб приводил к наибольшему абсолютному снижению риска по сравнению с плацебо (фигура 5C).

[244] Особый интерес представляло то, что MACE значимо снижалось на 24% у этих пациентов с исходным уровнем LDL холестерина более 100 мг/дл (HR=0,76 (95% доверительный интервал 0,65-0,87)), что значимо отличалось (p=0,05) от пациентов с исходным уровнем LDL холестерина ниже 100 мг/дл (фигура 6). Для предупреждения первичной конечной точки в данной подгруппе требовалось, чтобы 16 пациентов проходили лечение в течение 4 лет. Соответствующие уровни LDL-C для каждой из трех заранее заданных подгрупп, основываясь на начавших проходить лечение (ITT), показаны на фигурах 7A, 7B и 7C.

[245] В ретроспективном анализе у трех заданных подгрупп с исходными уровнями LDL холестерина не было выявлено значимой гетерогенности эффекта алирокумаба в отношении смертельного исхода (P-значение для взаимосвязи ARR, равное 0,12) (см. фигуры 8A, 8B и 8C). Аналогично первичной конечной точке, абсолютный риск смертельного исхода в группа плацебо и абсолютная разница смертельного исхода среди групп алирокумаба и плацебо были наибольшими в подгруппе с исходным уровнем LDL холестерина, составляющим по меньшей мере 100 мг на децилитр. Риск смертельного исхода значимо снижался на 29% у пациентов с исходным уровнем LDL-C, составляющим 100 мг/дл или выше (HR=0,71 (95% доверительный интервал 0,56-0,90)). (Таблица 3A).

[246] Не наблюдали значимой разницы снижения риска у пациентов, проанализированных по возрасту (<65 в сравнении с > 65), полу (мужской в сравнении с женским), региону (Восточная Европа, Западная Европа, Северная Америка, Южная Америка, Азия и остальной мир) или времени от момента рандомизации.

[247] Таблицы 3A и 3B акцентированы на пациентах с исходным уровнем LDL-C, составляющим > 100 мг/дл. В таблице 3A показаны результаты дополнительных анализов в субпопуляции пациентов, у которых исходные уровни LDL-C составляли 100 мг/дл или более. В подгруппе пациентов алирокумаб значимо снижал риск возникновения значительных сердечно-сосудистых событий на 24%, а в ходе дополнительных ретроспективных анализов также было обнаружено, что алирокумаб снижал смертельный исход, обусловленный коронарной болезнью сердца (CHD), на 28% и смертельный исход по любой причине на 29%. Снижение риска было также значимым для вторичной конечной точки, представлявшей собой событие, связанное с CHD, значительное событие, связанное с CHD, смертельный исход, несмертельный инфаркт миокарда или несмертельный ишемический инсульт и смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением. Аналогичные результаты наблюдали при предварительно заданном анализе подгрупп в соответствии с исходными уровнями LDL холестерина, составляющими <80 мг/дл, от 80 до <100 мг/дл или ≥100 мг/дл (медианное значение на исходном уровне для LDL-C: 118 мг/дл) (таблица 3B).

Таблица 3A. Эффективность. Подгруппа с исходным уровнем LDL-C, составляющим ≥ 100 мг/дл (медианное значение на исходном уровне для LDL-C: 118 мг/дл)

Конечная точка, n (%) Алирокумаб
(N=2814) Плацебо
(N=2815) Абсолютное снижение риска (%) HR (95% CI) MACE 324 (11,5) 420 (14,9) 3,4 0,76 (0,65-0,87) Смертельный исход, обусловленный CHD 69 (2,5) 96 (3,4) 1,0 0,72 (0,53-0,98) Смертельный исход, обусловленный CV 81 (2,9) 117 (4,2) 1,3 0,69 (0,52-0,92) Смертельный исход по любым причинам 114 (4,1) 161 (5,7) 1,7 0,71 (0,56-0,90)

Таблица 3B. Эффективность. Подгруппы в соответствии с исходными уровнями LDL холестерина, составляющими <80 мг/дл, от 80 до <100 мг/дл или ≥100 мг/дл (медианное значение на исходном уровне для LDL-C: 118 мг/дл)

Итог по категории исходного уровня LDL холестерина Алирокумаб Плацебо Соотношение рисков
(95% CI) Р-значение взаимосвязи для относительного снижения риска Абсолютное снижение риска
% (95% CI) Р-значение взаимосвязи для абсолютного снижения риска Кол-во пациентов (%) Первичная конечная точка 0,09 <0,001 <80 мг/дл 296 (8,3) 341 (9,5) 0,86 (от 0,74 до 1,01) 1,3 (от -0,1 до 2,6) от 80 до <100 мг/дл 283 (9,2) 291 (9,5) 0,96 (от 0,82 до 1,14) 0,3 (от -1,2 до 1,8) ≥100 мг/дл 324 (11,5) 420 (14,9) 0,76 (от 0,65 до 0,87) 3,4 (от 1,6 до 5,2) Любое событие коронарной болезни сердца 0,09 <0,001 <80 мг/дл 421 (11,8) 454 (12,7) 0,93 (от 0,81 до 1,06) 0,9 (от -0,6 до 2,4) от 80 до <100 мг/дл 374 (12,2) 387 (12,6) 0,95 (от 0,83 до 1,10) 0,4 (от -1,2 до 2,1) ≥100 мг/дл 404 (14,4) 508 (18,0) 0,78 (от 0,69 до 0,89) 3,7 (от 1,8 до 5,6) Значительное событие, связанное с коронарной болезнью сердца 0,09 0,002 <80 мг/дл 257 (7,2) 286 (8,0) 0,90 (от 0,76 до 1,06) 0,8 (от -0,4 до 2,0) от 80 до <100 мг/дл 251 (8,2) 249 (8,1) 1,00 (от 0,84 до 1,19) -0,1 (от -1,4 до 1,3) ≥100 мг/дл 285 (10,1) 364 (12,9) 0,77 (от 0,66 до 0,90) 2,8 (от 1,1 до 4,5) Любое сердечно-сосудистое событие 0,11 <0,001 <80 мг/дл 454 (12,7) 493 (13,8) 0,92 (от 0,81 до 1,04) 1,1 (от -0,5 до 2,7) от 80 до <100 мг/дл 406 (13,2) 429 (14,0) 0,93 (от 0,82 до 1,07) 0,8 (от -1,0 до 2,5) ≥100 мг/дл 441 (15,7) 552 (19,6) 0,78 (от 0,69 до 0,89) 3,9 (от 2,0 до 5,9) Смертельный исход, несмертельный инфаркт миокарда или несмертельный ишемический инсульт 0,11 <0,001 <80 мг/дл 318 (8,9) 364 (10,2) 0,87 (от 0,75 до 1,01) 1,3 (от -0,1 до 2,6) от 80 до <100 мг/дл 306 (10,0) 316 (10,3) 0,96 (от 0,82 до 1,12) 0,3 (от -1,2 до 1,9) ≥100 мг/дл 349 (12,4) 446 (15,8) 0,77 (от 0,67 до 0,88) 3,4 (от 1,6 до 5,3) Смертельный исход, обусловленный коронарной болезнью сердца <80 мг/дл 74 (2,1) 73 (2,0) 1,00 (от 0,73 до 1,39) 0 (от -0,7 до 0,6) от 80 до <100 мг/дл 62 (2,0) 53 (1,7) 1,17 (от 0,81 до 1,68) -0,3 (от -1,0 до 0,4) ≥100 мг/дл 69 (2,5) 96 (3,4) 0,72 (от 0,53 до 0,98) 1,0 (от 0,1 до 1,8) Смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением <80 мг/дл 85 (2,4) 88 (2,5) 0,96 (от 0,71 до 1,29) 0,1 (от -0,6 до 0,8) от 80 до <100 мг/дл 74 (2,4) 66 (2,2) 1,12 (от 0,80 до 1,56) -0,3 (от -1,0 до 0,5) ≥100 мг/дл 81 (2,9) 117 (4,2) 0,69 (от 0,52 до 0,92) 1,3 (от 0,3 до 2,2) Смертельный исход по любым причинам <80 мг/дл 118 (3,3) 132 (3,7) 0,89 (от 0,69 до 1,14) 0,4 (от -0,5 до 1,2) от 80 до <100 мг/дл 102 (3,3) 99 (3,2) 1,03 (от 0,78 до 1,36) -0,1 (от -1,0 до 0,9) ≥100 мг/дл 114 (4,1) 161 (5,7) 0,71 (от 0,56 до 0,90) 1,7 (от 0,5 до 2,8)

БЕЗОПАСНОСТЬ

a. Нежелательные явления

[248] Среди пациентов, которых лечили алирокумабом, в сравнении с пациентами, которых лечили плацебо, не было избыточных нежелательных явлений или отклонений лабораторных показателей от нормы (таблица 4), за исключением реакций в месте инъекции (3,8% в сравнении с 2,1% соответственно). Нейрокогнитивные события имели место у 1,5% пациентов, получавших алирокумаб, и у 1,8% пациентов, получавших плацебо, впервые возникший диабета у 9,6% против 10,1% соответственно и геморрагический инсульт (подтвержденный экспертизой) у <0,1% против 0,2%. Нейтрализующие антитела к лекарственным средствам были обнаружены у 0,5% пациентов, получавших алирокумаб, и у <0,1% пациентов, получавших плацебо.

b. Очень низкий уровень LDL-C

[249] Безопасность и эффективность алирокумаба анализировали у пациентов, которые достигали очень низкого уровня LDL-C, по сравнению с соответствующими пациентами из группы плацебо.

[250] Из 9462 пациентов, рандомизированных для приема алирокумаба, 730 (7,7%) достигали очень низкого уровня LDL-C (<15 мг/дл или 0,39 ммоль/л) при двух последовательных измерениях и были переведены на плацебо через медианный промежуток, составляющий 8,3 месяца после рандомизации. Их сравнивали (3:1) с 2152 пациентами, первоначально назначенными на плацебо, путем сопоставления коэффициентов склонности. Также использовали сопоставление коэффициентов склонности для сравнения впервые возникшего диабета у 525 пациентов без диабета на исходном уровне, которые имели два последовательных очень низких уровня LDL-C и перевод на плацебо, с 1675 сопоставимыми пациентами в группе плацебо. Также оценивали нейрокогнитивные события и геморрагический инсульт в связи с очень низким уровнем LDL-C.

[251] Характеристики, связанные с очень низким уровнем LDL-C и использованные для сопоставления коэффициентов склонности, включали мужской пол, диабет, более низкие исходные уровни LDL-C и липопротеин(а), а также зачисление в исследование в Азии. Несмотря на перевод на плацебо, пациенты с очень низким уровнем LDL-C, получавшие алирокумаб, имели более низкую частоту возникновения MACE, чем соответствующие пациенты из группы плацебо (6,4% в сравнении с 8,5%, HR 0,71, 95% CI 0,52-0,98, P=0,039). Очень низкий уровень LDL-C у получавших алирокумаб не был связан с более высоким риском впервые возникшего диабета по сравнению с соответствующими пациентами из группы плацебо (15,1% в сравнении с 13,0%, HR 1,10, 95% CI 0,85-1,43, P=0,46). Также не было выявлено связи очень низкого уровня LDL-C с нейрокогнитивными событиями или геморрагическим инсультом.

Таблица 4. Нежелательные явления и результаты лабораторных тестов

Итог Алирокумаб
(N=9451) Плацебо
(N=9443) Нежелательные явления - количество пациентов (%) Любой 7165 (75,8) 7282 (77,1) Серьезный 2202 (23,3) 2350 (24,9) Приводящий к смертельному исходу 181 (1,9) 222 (2,4) Приводящий к прекращению лечения 343 (3,6) 324 (3,4) Локальная реакция в месте инъекции 360 (3,8) 203 (2,1) Общая аллергическая реакция 748 (7,9) 736 (7,8) Обострение диабета или диабетическое осложнение (у пациентов с диабетом на исходном уровне) - количество/общее количество пациентов (%) 506/2688 (18,8) 583/2747 (21,2) Впервые возникший диабет* (у пациентов без диабета на исходном уровне) - количество/общее количество пациентов (%) 648/6763 (9,6) 676/6696 (10,1) Нейрокогнитивное расстройство 143 (1,5) 167 (1,8) Расстройство печени 500 (5,3) 534 (5,7) Виды катаракты 120 (1,3) 134 (1,4) Геморрагический инсульт (подтвержденный экспертизой) 9 (<0,1) 16 (0,2) Отклонения лабораторных показателей от нормы в любой момент времени - количество/общее количество пациентов (%) Уровень аланинтрансаминазы в >3 раза выше верхнего предела нормального диапазона 212/9369 (2,3) 228/9341 (2,4) Уровень аспартатаминотрансферазы в > 3 раза выше верхнего предела нормы 160/9367 (1,7) 166/9338 (1,8) Общий билирубин в >2 раза выше верхнего предела нормы 61/9368 (0,7) 78/9341 (0,8) Уровень креатинкиназы в >10 раз выше верхнего предела нормы 46/9369 (0,5) 48/9338 (0,5) Антитела к лекарственным средствам 67/9091 (0,7) 32/9097 (0,4) Нейтрализующие антитела к лекарственным средствам 43/9091 (0,5) 6/9097 (<0,1)

* Определяемый по одному или нескольким из следующих критериев с подтверждением диагноза путем слепого внешнего рассмотрения, проводимого экспертами в области диабетологии: регистрация нежелательных явлений, новое предписание лекарственного препарата для лечения диабета, уровень гемоглобина A1c по меньшей мере 6,5% в двух случаях (и на исходном уровне <6,5%), уровень глюкозы в крови натощак, составляющий по меньшей мере 126 мг на децилитр в двух случаях (и на исходном уровне <126 мг на децилитр).

ВЫВОДЫ

[252] В целом, испытание ODYSSEY OUTCOMES достигло своей первичной конечной точки как действенное (относительное снижение риска значительных CV событий/MACE на 15%). Стабильное улучшение было достигнуто по всем отдельным конечным точкам (значимое для MI, ишемического инсульта, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, и реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии, и с положительной тенденцией относительно смертельного исхода, обусловленного CHD и CV). Это было первое испытание без применения статинов, продемонстрировавшее номинально значимое улучшение для летального исхода по любым причинам. В случае пациентов с уровнем LDL > 100 мг/дл все конечные точки MACE были значимо лучше, в том числе в отношении смертельного исхода, обусловленного CHD, смертельного исхода, обусловленного CV, и летального исхода по любым причинам. За период до 5 лет двойного слепого последующего наблюдения не наблюдали дисбаланса в отношении общей безопасности и представляющих интерес событий относительно безопасности между группами алирокумаба и плацебо (включая впервые возникший диабет, катаракту, нейрокогнитивные события и геморрагический инсульт).

[253] По сравнению с плацебо у пациентов с перенесенным ACS алирокумаб в количестве 75 или 150 мг Q2W, нацеленный на уровни LDL-C, составляющие 25-50 мг/дл, и допускающий уровни нижней границы 15 мг/дл: (1) снижал вероятность MACE, MI и ишемического инсульта; (2) был связан с более низкой частотой смертельного исхода по любым причинам и (3) был безопасен и хорошо переносился на протяжении всего испытания. В частности, в данном плацебо-контролируемом испытании с участием почти 19000 пациентов, в том числе более 6000 пациентов, получавших лечение в течение ≥ 3 лет, в отношении алирокумаба не поступало ни одного сигнала о нарушении безопасности.

[254] У пациентов с ACS и исходным уровнем LDL-C, составляющим ≥ 100 мг/дл, алирокумаб снижал вероятность MACE на 24% (ARR: 3,4%) и вероятность смертельного исхода по любым причинам на 29% (ARR: 1,7%) по сравнению с плацебо. Без желания привязываться к конкретной научной теории, это пациенты, которым лечение может принести наибольшую пользу.

Пример 4. Связь исходного уровня Lp(a) с риском возникновения MACE и смертельного исхода

[255] Повышенный уровень липопротеина(a) (Lp(a)) является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистого заболевания. Lp(a) представляет собой проатеросклеротический и протромботический/антифибринолитический липид, и его уровень не снижается статинами или эзетимибом. Попытки продемонстрировать потенциальные преимущества снижения уровня Lp(a) за последние 30 лет не увенчались успехом. В данном примере продемонстрировано конкретное преимущество алирокумаба в снижении уровня Lp(a) в клиническом исследовании ODYSSEY OUTCOMES.

a. Способы

[256] Уровень Lp(a) измеряли на исходном уровне, через 4 месяца после первоначального введения алирокумаба или плацебо, через 12 месяцев после первоначального введения алирокумаба или плацебо и при окончании исследования с помощью автоматизированной нефелометрии с добавлением латекса (Siemens Healthcare Diagnostics, Дирфилд, штат Иллинойс, США). В данном анализе гетерогенность размера уровня аполипопротеина(a) оказывала лишь умеренный эффект в отношении восстановления уровня Lp(a). Коэффициент вариации результатов разных анализов составлял от 3,1% до 4,8% в зависимости от концентрации Lp(a). Распределения уровней Lp(a) и LDL-C оценивали для всей популяции и отдельно в группах алирокумаба и плацебо на исходном уровне и через 4 и 12 месяцев (±4 недели) после рандомизации. Если у пациента было несколько значений в каждом из этих интервалов посещений, то анализировали последнее значение в данном интервале.

[257] Рассчитанные или непосредственно измеренные уровни LDL-C включали холестерин, содержащийся в Lp(a), который соответствовал примерно 30% от массы Lp(a). Для учета этого и получения оценки холестерина, содержащего в частицах LDL, рассчитывали LDL-C_{скорректированный} по следующей формуле: LDL-C - 0,3×[Lp(a)]. Аналогичным образом, для получения оценки уровня холестерина, присутствующего во всех содержащих апо-В частицах, отличных от частиц Lp(a), скорректированный уровень не-HDL холестерина рассчитывали с использованием следующего равенства: не-HDL C_{скорректированный} = (общий холестерин - HDL-C) - 0,3x[Lp(a)].

[258] Определяли, существует ли гетерогенность в относительных и абсолютных эффектах лечения алирокумабом в отношении MACE согласно квартилю исходного уровня Lp(a). Для оценки первого строили модель пропорциональных рисков Кокса, стратифицированную по географическому региону, с условиями для квартиля исходного уровня Lp(a), способа лечения и их взаимосвязи. Для оценки второго значения абсолютного снижения риска при лечении алирокумабом, выраженные количественно как различия в наблюдаемых частотах возникновения в двух группах лечения, сравнивали по квартилям исходного уровня Lp(a) с применением критерия Гейла-Саймона. Влияние лечения на абсолютное снижение риска возникновения MACE также оценивали по категориям уровня Lp(a) (< медианного значения, ≥ медианному значению) и исходного уровня LDL-C (<100 мг/дл, ≥100 мг/дл [<2,59 ммоля/л, ≥2,59 ммоля/л]).

b. Исходные характеристики

[259] Для 18924 пациентов среднее значение (SD) исходного уровня Lp(a) составляло 39,0 (43,2) мг/дл. Распределение исходных уровней Lp(a) сильно отклонялось с медианным значением, составляющим 21,2 мг/дл (межквартильный размах от 6,7 до 59,6 мг/дл) (фигура 9). Минимальный уровень составлял 1 мг/дл, уровень 90-го процентиля составлял 101 мг/дл, а максимальный уровень составлял 361 мг/дл. Исходные характеристики сравнивали в соответствии с квартилем уровня Lp(a) с помощью критериев хи-квадрат (категориальные измеряемые величины) или ранговых критериев (непрерывные измеряемые величины). Демографические и клинические характеристики по исходному уровню Lp(a) показаны соответственно в таблицах 5 и 6. Участниками в верхних квартилях уровней Lp(a) с большей вероятностью были женщины, негроидная раса и из Северной Америки, но с меньшей вероятностью курящие или диабетики. Концентрация LDL-C и процент пациентов, которых лечили высокоинтенсивными статинами, имели наибольшие значения в наивысшем квартиле уровней Lp(a). С другой стороны, уровни LDL-C_{скорректированный} и не-HDL-C_{скорректированный} снижались по мере возрастания квартилей уровней Lp(a). Участники с более высокими квартилями уровней Lp(a) с большей вероятностью подвергались скрытому повышению дозы алирокумаба и с меньшей вероятностью подвергались скрытой замене алирокумаба на плацебо.

Таблица 5. Демографические данные по квартилю исходного уровня Lp(a)

Измеряемая величина Q1: <6,7 мг/дл
(n=4730) Q2: от 6,7 до <21,2 мг/дл
(n=4731) Q3: от 21,2 до <59,6 мг/дл
(n=4729) Q4: ≥59,6 мг/дл
(n=4734) P-значение* Возраст, лет 58 (52-65) 58 (52-65) 58 (52-65) 58 (52-65) 0,14 Женский 20,2% 24,2% 24,5% 31,8% <0,0001 Раса <0,0001 Европеоиды 84,3% 79,8% 75,3% 78,2% Негроидная раса или афроамериканцы 0,6% 1,0% 3,1% 5,2% Монголоиды 10,3% 14,3% 16,7% 11,5% Другие 4,9% 4,8% 4,9% 5,1% Регион <0,0001 Восточная Европа 35,9% 30,7% 25,3% 23,0% Западная Европа 21,2% 20,9% 22,9% 23,3% Северная Америка 12,5% 13,1% 14,5% 20,6% Южная Америка 14,3% 13,5% 12,4% 14,5% Азия 9,7% 13,3% 15,3% 10,3% Остальная часть мира 6,6% 8,5% 9,6% 8,3% * P-значение указывает, есть ли значимое различие в значениях 4 квартилей.

Таблица 6. Клинические характеристики по квартилю исходного уровня Lp(a)

Измеряемая величина Q1: <6,7 мг/дл (n=4730) Q2: от 6,7 до <21,2 мг/дл (n=4731) Q3: от 21,2 до <59,6 мг/дл (n=4729) Q4: ≥59,6 мг/дл (n=4734) P-значение* Время от ACS до рандомизации, месяцы 2,6 (1,7-4,2) 2,6 (1,7-4,4) 2,6 (1,7-4,3) 2,6 (1,7-4,4) 0,41 Тип ACS 0,0079 NSTEMI 47,8% 47,4% 48,4% 50,8% STEMI 35,2% 36,2% 34,3% 32,7% Нестабильная стенокардия 17,1% 16,4% 17,4% 16,5% Реваскуляр. по причине установленного события 70,7% 72,4% 72,6% 73,4% 0,02 Лекарственные препараты Высокоинтенсивный статин 88,3% 87,4% 88,7% 91,0% <0,0001 Аспирин 95,3% 95,5% 95,7% 95,8% 0,56 Антагонист P2Y12 86,3% 87,6% 87,6% 88,2% 0,04 Ингибитор ACE/ARB 79,0% 78,2% 77,0% 76,9% 0,04 Бета-блокатор 85,2% 84,6% 83,6% 84,6% 0,18 Уровень Lp(a), мг/дл 2,0 (2,0-4,8) 12,2 (9,3-15,9) 37,6 (28,3-47,7) 92,2 (73,2-119,0) Общий холестерин, мг/дл 159 (141-183) 158 (141-180) 158 (140-181) 164 (146-186) <0,001 Уровень HDL-C, мг/дл 42 (36-50) 42 (36-50) 42 (36-50) 43 (37-51) <0,001 Уровень LDL-C, мг/дл 83 (69-101) 85 (72-102) 86 (73-104) 92 (78-109) <0,001 Уровень LDL-C_{скорректированный}, мг/дл 82 (69-100) 81 (68-98) 75 (61-92) 62 (48-79) <0,001 Уровень не-HDL-C, мг/дл 115 (99-138) 113 (98-135) 113 (98-135) 119 (103-139) <0,001 Уровень триглицеридов, мг/дл 144 (103-205) 129 (95-183) 123 (90-171) 123 (91-169) <0,001 Уровень ApoB, мг/дл 79 (68-93) 78 (68-92) 78 (68-92) 82 (71-95) <0,001 BMI (кг/м²) 28,5 (25,7-31,6) 27,9 (25,2-30,9) 27,7 (24,9-30,8) 27,7 (25,0-31,0) <0,001 Диабет 30,7% 29,0% 29,0% 26,5% 0,001 Наличие привычки курения 26,0% 25,2% 23,7% 21,5% <0,001 Гипертензия 66,2% 64,2% 63,2% 65,2% 0,0184 Наличие в анамнезе сведений о MI 18,7% 17,8% 18,8% 21,5% <0,0001 Наличие в анамнезе сведений об инсульте 3,2% 3,1% 3,4% 3,3% 0,92 Наличие в семейном анамнезе сведений о преждевременной CHD 34,9% 34,0% 34,7% 39,6% <0,0001 Измеряемые величины лечения среди пациентов, получавших лечение алирокумабом (n=2327) (n=2438) (n=2356) (n=2341) % времени лечения каждой дозой <0,001 75 мг 81,4% 82,3% 79,3% 68,6% 150 мг 18,6% 17,7% 20,7% 31,4% % перехода на плацебо 12,2% 9,7% 7,0% 1,9% <0,001 * P-значение указывает, есть ли значимое различие в значениях 4 квартилей.

c. Исходный уровень Lp(a), сердечно-сосудистые события и летальный исход в группе плацебо

[260] Сравнивали частоту возникновения MACE, смертельного исхода, обусловленного CHD, и несмертельного инфаркта миокарда (MI) среди четырех категорий исходного уровня Lp(a), поделенных согласно квартилям с использованием регрессионной модели Кокса относительно исходных уровней Lp(a). Производили коррекцию по возрасту, полу, расе, географическому региону, времени с момента установленного события, BMI, наличию в анамнезе сведений о привычке курения, статусу диабета, исходному уровню LDL-C и/или назначению лечения. Связь между квартилем исходного уровня Lp(a) и частотой возникновения событий в группе плацебо показана на фигуре 10; а результаты моделирования данной связи показаны ниже в таблице 7.

Таблица 7. Квартиль исходного уровня Lp(a) и сердечно-сосудистые события и летальный исход в группе плацебо

Нескорректированная модель Скорректированная модель Конечная точка Q2 в сравнении с Q1
HR (95% CI) Q3 в сравнении с Q1
HR (95% CI) Q4 в сравнении с Q1
HR (95% CI) Линейная тенденция
р-значение Q2 в сравнении с Q1
HR (95% CI) Q3 в сравнении с Q1
HR (95% CI) Q4 в сравнении с Q1
HR (95% CI) Линейная тенденция
p-значение MACE 1,12
(0,93, 1,34) 1,22
(1,03, 1,46) 1,46
(1,23, 1,73) <0,0001 1,13
(0,94, 1,36) 1,29
(1,08, 1,54) 1,68
(1,41, 2,00) <0,0001 Несмертельный MI 1,11
(0,89, 1,38) 1,25
(1,01, 1,55) 1,58
(1,29, 1,94) <0,0001 1,12
(0,90, 1,40) 1,31
(1,05, 1,62) 1,80
(1,46, 2,22) <0,0001 Ишемический инсульт 0,93
(0,58, 1,47) 1,06
(0,68, 1,64) 1,03
(0,66, 1,61) 0,7506 0,94
(0,60,1,50) 1,14
(0,73, 1,77) 1,26
(0,80, 1,99) 0,2333 Смертельный исход, обусловленный CHD 1,13
0,77, 1,65) 1,04
(0,71, 1,52) 1,27
(0,88, 1,83) 0,2917 1,15
(0,79, 1,68) 1,10
(0,75, 1,62) 1,50
(1,03, 2,18) 0,0571 Смертельный исход, обусловленный CV 1,04
(0,73, 1,47) 1,20
(0,86, 1,68) 1,17
(0,83, 1,64) 0,2659 1,06
(0,74, 1,50) 1,27
(0,91, 1,78) 1,37
(0,97, 1,94) 0,0418 Смертельный исход по любым причинам 0,88
(0,67, 1,17) 1,02
(0,78, 1,33) 0,90
(0,68, 1,20) 0,7261 0,89
(0,67, 1,18) 1,06
(0,81, 1,39) 1,02
(0,77, 1,36) 0,6079

Квартиль исходного уровня Lp(a) является референтным квартилем. Скорректированная модель уточнена по скорректированному исходному уровню LDL-холестерина.

[261] Как видно из таблицы 8, с повышением исходного уровня Lp(a) наблюдались значимо более высокие частоты возникновения MACE, смертельного исхода, обусловленного CHD, и несмертельного MI. В нескорректированных моделях Кокса у индивидуумов с наиболее высоким, по сравнению с наиболее низким квартилем исходного уровня Lp(a), было на 46-58% больше шансов получить MACE или несмертельный инфаркт миокарда. Связь между квартилем исходного уровня Lp(a) и MACE, несмертельным инфарктом миокарда и смертельным исходом, обусловленным сердечно-сосудистым нарушением, усиливалась после корректировки по исходному уровню LDL-C_{скорректированный}. Сплайн-анализ прогрессивного исходного уровня Lp(a) и соотношения рисков для MACE (фигура 11) показал относительно линейную связь между исходным уровнем Lp(a) и MACE. P-значения взаимосвязи для MACE, несмертельного MI и смертельного исхода, обусловленного CHD, с лечением алирокумабом в скорректированной модели составляли соответственно 0,44, 0,19 и 0,52. P-значения взаимосвязи для MACE, несмертельного MI и смертельного исхода, обусловленного CHD, с исходным уровнем LDL-C в скорректированной модели составляли соответственно 0,67, 0,25 и 0,92. Не наблюдали связи между квартилем исходного уровня Lp(a) и ишемическим инсультом, смертельным исходом, обусловленным CHD, или смертельным исходом по любым причинам.

Таблица 8. Сердечно-сосудистые события по квартилю исходного уровня Lp(a)

Сердечно-сосудистое событие Q1: <6,7 мг/дл (n=4730) Q2: от 6,7 до <21,2 мг/дл (n=4731) Q3: от 21,2 до <59,6 мг/дл (n=4729) Q4: ≥59,6 мг/дл (n=4734) MACE События, кол-во/общее кол-во (%) 439/4730 (9,3) 458/4731 (9,7) 481/4729 (10,2) 577/4734 (12,2) HR (95% CI), скорректированное Эталон 1,06 (0,93-1,21) 1,12 (0,99-1,28) 1,37 (1,21-1,55) p-значение для тенденции по квартилям, нескорректированное p<0,0001 HR (95% CI), скорректированное* 1,05 (0,92-1,20) 1,08 (0,95-1,23) 1,28 (1,13-1,46) p-значение для тенденции по квартилям, скорректированное p=0,0005 Несмертельный MI События, кол-во/общее кол-во (%) 305/4730 (6,5) 306/4731 (6,5) 326/4729 (6,9) 411/4734 (8,7) HR (95% CI), скорректированное Эталон 1,02 (0,87-1,19) 1,09 (0,94-1,28) 1,39 (1,20-1,62) p-значение для тенденции по квартилям, нескорректированное p<0,0001 HR (95% CI), скорректированное* 1,00(0,85-1,17) 1,04 (0,89-1,22) 1,26 (1,08-1,46) p-значение для тенденции по квартилям, скорректированное p=0,0052 Смертельный исход, обусловленный CHD События, кол-во/общее кол-во (%) 90/4730 (1,9) 104/4731 (2,2) 109/4729 (2,3) 124/4734 (2,6) HR (95% CI), скорректированное Эталон 1,18 (0,89-1,56) 1,24 (0,94-1,65) 1,43 (1,09-1,88) p-значение для тенденции по квартилям, нескорректированное p=0,07 HR (95% CI), скорректированное* 1,18 (0,89-1,57) 1,23 (0,93-1,64) 1,46 (1,10-1,93) p-значение для тенденции по квартилям, скорректированное p=0,07 Скорректированное по возрасту, полу, расе, географическому региону, времени с момента установленного события, BMI, наличию в анамнезе сведений о привычке курения, статусу диабета, исходному уровню LDL-C и/или назначению лечения.

d. Эффекты алирокумаба в отношении MACE, стратифицированные по квартилю исходного уровня Lp(a)

[262] Значения относительной частоты возникновения MACE, несмертельного MI, смертельного исхода, обусловленного CHD, и смертельного исхода по любым причинам в группе лечения алирокумабом относительно группы лечения плацебо сравнивали по четырем квартилям исходных уровней Lp(a). Производили коррекцию по возрасту, полу, расе, географическому региону, времени с момента установленного события, BMI, наличию в анамнезе сведений о привычке курения, статусу диабета и исходному уровню LDL-C. Относительные и абсолютные эффекты лечения в отношении MACE, статифицированные по квартилю исходного уровня Lp(a), показаны на фигуре 12. Как видно из таблицы 9, с повышением исходного уровня Lp(a) наблюдали большие снижения частоты возникновения MACE и несмертельного MI при лечении алирокумабом. Не наблюдали связи между квартилем исходного уровня Lp(a) и эффектом алирокумаба в отношении снижения значений частоты смертельного исхода, обусловленного CHD, или смертельного исхода по любым причинам.

[263] В целом, соотношение рисков для MACE (алирокумаб/плацебо) составляло 0,85 (95% доверительный интервал [CI] 0,78-0,93, P<0,001) с абсолютным снижением риска, составлявшим 1,6%. Статистически значимой взаимосвязи лечения и квартиля исходного уровня Lp(a) на относительный риск возникновения MACE не было. В отличие от этого, абсолютное снижение риска посредством алирокумаба было в несколько раз больше в верхних квартилях (2,3% и 2,1%), чем в нижних квартилях исходных уровней Lp(a) (0,4% и 1.4%, P-значение взаимосвязи 0,0011). Количество пациентов, которые должны были проходить лечение алирокумабом в течение медианного периода, составляющего 2,8 года, для предупреждения одного MACE, составляло 250, 71, 43 и 47 соответственно в квартилях 1, 2, 3 и 4 исходного уровня Lp(a).

[264] Было обнаружено, что пациентами, получавшими благоприятный результат от лечения алирокумабом, были пациенты с исходным уровнем LDL-C, составляющим >100 мг/дл (>2,59 ммоль/л), исходным уровнем Lp(a), составляющим > медианного значения (21,2 мг/дл), или как первым, так и вторым (фигура 13).

Таблица 9. Сердечно-сосудистые события по квартилю исходного уровня Lp(a)

Сердечно-сосудистое событие Q1: <6,7 мг/дл (n=4730) Q2: от 6,7 до <21,2 мг/дл (n=4731) Q3: от 21,2 до <59,6 мг/дл (n=4729) Q4: ≥59,6 мг/дл (n=4734) MACE HR лечения (95% CI), нескорректированное 0,95 (0,79-1,14) 0,85 (0,71-1,03) 0,79 (0,66-0,95) 0,83 (0,70-0,98) HR лечения (95% CI), скорректированное* 0,97 (0,80-1,17) 0,87 (0,72-1,04) 0,79 (0,66-0,96) 0,82 (0,70-0,97) Несмертельный MI HR лечения (95% CI), нескорректированное 1,04 (0,83-1,30) 0,88 (0,70-1,10) 0,79 (0,63-0,98) 0,80 (0,66-0,97) HR лечения (95% CI), скорректированное* 1,07 (0,85-1,34) 0,89 (0,71-1,01) 0,80 (0,64-0,99) 0,78 (0,64-0,95) Смертельный исход, обусловленный CHD HR лечения (95% CI), нескорректированное 0,75 (0,50-1,14) 0,83 (0,57-1,23) 1,11 (0,76-1,61) 0,99 (0,69-1,40) HR лечения (95% CI), скорректированное* 0,76 (0,50-1,16) 0,85 (0,58-1,26) 1,13 (0,77-1,65) 1,05 (0,77-1,50) Смертельный исход по любым причинам HR лечения (95% CI), нескорректированное 0,70 (0,52-0,94) 0,94 (0,70-1,27) 0,85 (0,64-1,13) 0,93 (0,69-1,25) HR лечения (95% CI), скорректированное* 0,73 (0,54-0,98) 0,97 (0,73-1,31) 0,87 (0,65-1,15) 0,95 (0,70-1,28) Скорректированное по возрасту, полу, расе, географическому региону, времени с момента установленного события, BMI, наличию в анамнезе сведений о привычке курения, статусу диабета и исходному уровню LDL-C.

e. Эффект алирокумаба в отношении уровней Lp(a)

[265] Также анализировали уровни Lp(a) у пациентов в ходе исследования. На фигуре 14 показана медианная концентрация Lp(a) по квартилю исходного уровня Lp(a) и группе лечения. Распределения исходных уровней Lp(a) были схожими в обеих группах лечения. Как показано на фигурах 18A и 18B, алирокумаб значимо уменьшал уровни Lp(a) у пациентов через 4 месяца после начала лечения, и такое уменьшение сохранялось до окончания исследования. Кроме того, абсолютные изменения на 4-м месяце относительно исходного уровня LDL-C и Lp(a) были сравнимы в группе алирокумаба для четырех категорий исходных уровней Lp(a), разделенных по квартилям. На фигуре 15 показано абсолютное изменение от исходного уровня до 4-го месяца для уровней Lp(a), LDL-C и LDL-C_{скорректированный} в группе алирокумаба (фигура 15A) и в группе плацебо (фигура 15B). Абсолютное изменение уровня Lp(a) увеличивалось по величине квартилей уровней Lp(a), тогда как абсолютное изменение уровня LDL-C оставалось неизменным среди квартилей уровней Lp(a) (таблица 10). Следовательно, у этих пациентов не наблюдалось никакой корреляции между снижением уровня LDL-C и снижением уровня Lp(a).

[266] В целом, медианное относительное и абсолютное изменения от исходного уровня до 4-го месяца в группе алирокумаба составляли соответственно -23% (IQR -47%, 0%) и -5,0 мг/дл (IQR -13,5, 0). Хотя относительное изменение уровня Lp(a) при лечении алирокумабом было схожим среди квартилей исходных уровней Lp(a), имел место значительный градиент медианного абсолютного изменения, варьирующий в диапазоне от 0 мг/дл в квартиле 1 до -20,2 мг/дл в квартиле 4. Изменение LDL-C было схожим во всех квартилях уровней Lp(a); в отличие от этого, изменения уровней LDL-C_{скорректированный} было меньшим в верхних квартилях уровней Lp(a) с общим медианным изменением, составляющим -51,1 мг/дл (IQR -67,2, -33,7) (фигура 15A). Исходный уровень Lp(a) сильно коррелировал с изменением от исходного уровня до 4-го месяца в случае уровня Lp(a) и слабо коррелировал с изменением скорректированного уровня LDL-C и скорректированного уровня не-HDL-C (фигура 16A, 16B и 16C). Системных изменений уровней Lp(a) с течением времени в группе плацебо (фигура 15B) не было.

Таблица 10. Изменения уровней LDL-C и Lp(a) по квартилям уровней Lp(a)

Группа алирокумаба Q1: <6,7 мг/дл (n=4730) Q2: от 6,7 до <21,2 мг/дл (n=4731) Q3: от 21,2 до <59,6 мг/дл (n=4729) Q4: ≥59,6 мг/дл (n=4734) Абсолютное изменение* Уровень LDL-C (мг/дл) -53,7 (-35,5, -69,0) -54,1 (-37,1, -71,0) -53,3 (-36,3, -70,3) -54,1 (-36,7, -71,0) Уровень Lp(a) (мг/дл) 0 (0, -1,42) -5,12 (-2,25, -7,86) -9,8 (-3,18, -16,2) -20,2 (-8,0, -34,3) *Значения в таблице являются медианными (межквартильный размах); изменение между исходным уровнем и 4-м месяцем.

f. Эффект изменения уровня Lp(a) в отношении итогов

[267] Для определения связи между модификацией уровней Lp(a) при помощи лечения алирокумабом и событиями конечной точки с помощью регрессионных моделей пропорциональных рисков Кокса для пациентов в группе алирокумаба описывали связи между изменением уровня Lp(a) от исходного уровня до 4-го месяца и риском возникновения MACE и достижением вторичных конечных точек после 4-го месяца. Было разработано четыре модели для каждого представляющего интерес итога: модель без ковариат (нескорректированная модель; модель 1); модель, скорректированная по исходному уровню Lp(a) (модель 2); модель, дополнительно скорректированная по либо исходному уровню LDL C_{скорректированный} и изменению от исходного уровня до 4-го месяца уровня LDL C_{скорректированный} (модель 3A), либо по исходному уровню не-HDL C_{скорректированный} и изменению от исходного уровня до 4-го месяца уровня не-HDL C_{скорректированный} (модель 3B); и модель, скорректированная по всем измеряемым величинам в модели 3, а также по демографическим и клинических измеряемым величинам, перечисленным выше либо с уровнем LDL C_{скорректированный} (модель 4A), либо с уровнем не-HDL C_{скорректированный} (модель 4B). Таким образом, данная четвертая модель демонстрировала эффект изменения уровня Lp(a) в отношении представляющего интерес итога при лечении с помощью алирокумаба, который не зависел от эффекта алирокумаба в отношении изменения уровней LDL-C_{скорректированный} и не-HDL C_{скорректированный}.

[268] Сравнение моделей 2 и 3A указывало но то, модифицируется ли связь между изменением уровня Lp(a) и MACE при коррекции по одновременному изменению уровня LDL C_{скорректированный}. Аналогично, сравнение моделей 2 и 3B указывало на то, модифицируется ли связь между изменением уровня Lp(a) и MACE при коррекции по одновременному изменению всех остальных уровней apoB-содержащих липопротеинов. Эффекты обобщали с помощью значений соотношения рисков на уменьшение, составляющее 1 мг/дл, уровней Lp(a) (все модели) и LDL C_{скорректированный} или не-HDL C_{скорректированный} (модели 3A, 3B, 4A, and 4B) на 4-м месяце. Расчетное снижение риска возникновения MACE посредством алирокумаба, связанное со снижением уровня Lp(a) и с одновременным снижением уровней LDL C_{скорректированный} (модель 3A) или не-HDL C_{скорректированный} (модель 3B), вычисляли для всего распределения исходных уровней Lp(a). В таблице 11 показаны результаты последовательных моделей пропорциональных рисков Кокса, относящиеся к изменению уровня Lp(a) при лечении алирокумабом относительно риска возникновения MACE с одновременной поправкой по скорректированному уровню LDL-C или скорректированному уровню не-HDL-C.

Таблица 11. Связь уровня Lp(a) при лечении алирокумабом с риском возникновения MACE

Модель Корректировки модели Изменяемый параметр HR (95% CI) на уменьшение, составляющее 1 мг/дл р-значение 1 Отсутствует Уровень Lp(a) 0,998 (0,993, 1,002) 0,2730 2 Исходный уровень Lp(a) Уровень Lp(a) 0,993 (0,989, 0,998) 0,0027 3A Исходный уровень Lp(a), исходный уровень LDL-C_{скорректированный}, изменение уровня LDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца Уровень Lp(a)
Уровень LDL-C_{скорректированный} 0,994 (0,990, 0,999)
0,996 (0,994, 0,998) 0,0081
0,0002 3B Исходный уровень Lp(a), исходный уровень не-HDL-C_{скорректированный}, изменение уровня не-HDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца Уровень Lp(a)
Уровень не-HDL-C_{скорректированный} 0,994 (0,990, 0,998)
0,997 (0,995, 0,998) 0,0078
0,0004 4A Исходный уровень Lp(a), исходный уровень LDL-C_{скорректированный}, изменение уровня LDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца, демографические и клинические характеристики Уровень Lp(a)
Уровень LDL-C_{скорректированный} 0,994 (0,990, 0,998)
0,995 (0,993, 0,997) 0,0071
<0,0001 4B Исходный уровень Lp(a), исходный уровень не-HDL-C_{скорректированный}, изменение уровня не-HDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца, демографические и клинические характеристики Уровень Lp(a)
Уровень не-HDL-C_{скорректированный} 0,994 (0,990, 0,998)
0,996 (0,994, 0,998) 0,0064
0,0001

[269] В таблице 12 показаны результаты моделирования для смертельного исхода, обусловленного CHD, или несмертельного инфаркта миокарда, смертельного исхода, обусловленного CV, и смертельного исхода по любой причине. В нескорректированных моделях не было обнаружено значимой связи между изменением уровня Lp(a) и риском возникновения MACE (модель 1). После корректировки по исходному уровню Lp(a) стала видна значимая связь изменения уровня Lp(a) с MACE (модель 2). Это обусловлено тем, что более высокий исходный уровень Lp(a) связан с большим сердечно-сосудистым риском и большим уменьшением уровня Lp(a) при лечении алирокумабом, и, следовательно, принятие во внимание первого позволяет выявить связь второго с риском возникновения MACE. Важно отметить, что дополнительная корректировка по исходному уровню и изменению от исходного уровня до 4-го месяца уровня LDL-C_{скорректированный} или по исходному уровню и изменению от исходного уровня до 4-го месяца уровня не-HDL-C_{скорректированный} не ослабляла связи (сравнение моделей 2 и 3A и 3B соответственно). В моделях, скорректированных по уровням LDL-C_{скорректированный} или не-HDL-C_{скорректированный} (модели 3A и 3B), уменьшение, составляющее 1 мг/дл, уровня Lp(a) было связано со значениями соотношения рисков для MACE, составляющими соответственно 0,994 (95% CI 0,990-0,998) и 0,994 (95% CI 0,990-0,998). Это указывало на то, что уменьшение уровня Lp(a) при лечении алирокумабом было связано со сниженным риском возникновения MACE, независимо от параллельного уменьшения уровней LDL-C_{скорректированный} или не-HDL-C_{скорректированный}. Дополнительная корректировка по демографическим и клиническим измеряемым величинам оказывала минимальные эффекты в отношении связей (модели 4A и 4B).

Таблица 12. Связь изменений уровней Lp(a) и LDL-C от исходного уровня до 4-го месяца с итогами после 4-го месяца в группе алирокумаба

Конечная точка Модель Корректировки модели Изменяемый параметр HR (95% CI) на уменьшение, составляющее 1 мг/дл p-значение Смертельный исход, обусловленный CHD, + несмертельный MI 1 Отсутствует Уровень Lp(a) 0,998 (0,993, 1,002) 0,3517 2 Исходный уровень Lp(a) Уровень Lp(a) 0,993 (0,989, 0,998) 0,0029 3A Исходный уровень Lp(a), исходный уровень LDL-C_{скорректированный}, изменение уровня LDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца Уровень Lp(a)
Уровень LDL-C_{скорректированный} 0,994 (0,990, 0,998)
0,996 (0,993, 0,998) 0,0086
0,0004 3B Исходный уровень Lp(a), исходный уровень не-HDL-C_{скорректированный}, изменение уровня не-HDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца Уровень Lp(a)
Уровень не-HDL-C_{скорректированный} 0,994 (0,990, 0,999)
0,996 (0,994, 0,998) 0,0087
0,0004 4A Исходный уровень Lp(a), исходный уровень LDL-C_{скорректированный}, изменение уровня LDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца, демографические и клинические характеристики Уровень Lp(a)
Уровень LDL-C_{скорректированный} 0,994 (0,990, 0,999)
0,995 (0,993, 0,997) 0,0090
<0,0001 4B Исходный уровень Lp(a), исходный уровень не-HDL-C_{скорректированный}, изменение уровня не-HDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца, демографические и клинические характеристики Уровень Lp(a)
Уровень не-HDL-C_{скорректированный} 0,994 (0,990, 0,999)
0,996 (0,994, 0,998) 0,0084
0,0001 Ишемический инсульт 1 Отсутствует Уровень Lp(a) 0,990 (0,979, 1,002) 0,0905 2 Исходный уровень Lp(a) Уровень Lp(a) 0,993 (0,979, 1,006) 0,2833 3A Исходный уровень Lp(a), исходный уровень LDL-C_{скорректированный}, изменение уровня LDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца Уровень Lp(a)
Уровень LDL-C_{скорректированный} 0,993 (0,980, 1,007)
0,996 (0,990, 1,003) 0,3455
0,2536 3B Исходный уровень Lp(a), исходный уровень не-HDL-C_{скорректированный}, изменение уровня не-HDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца Уровень Lp(a)
Уровень не-HDL-C_{скорректированный} 0,994 (0,980, 1,007)
0,996 (0,991, 1,002) 0,3556
0,1638 4A Исходный уровень Lp(a), исходный уровень LDL-C_{скорректированный}, изменение уровня LDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца, демографические и клинические характеристики Уровень Lp(a)
Уровень LDL-C_{скорректированный} 0,993 (0,980, 1,005)
0,996 (0,990, 1,002) 0,2530
0,2282 4B Исходный уровень Lp(a), исходный уровень не-HDL-C_{скорректированный}, изменение уровня не-HDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца, демографические и клинические характеристики Уровень Lp(a)
Уровень не-HDL-C_{скорректированный} 0,993 (0,981, 1,005)
0,996 (0,991, 1,001) 0,2637
0,1463 Смертельный исход, обусловленный CV 1 Отсутствует Уровень Lp(a) 1,000 (0,992, 1,008) 0,9649 2 Исходный уровень Lp(a) Уровень Lp(a) 0,997 (0,989, 1,005) 0,4667 3A Исходный уровень Lp(a), исходный уровень LDL-C_{скорректированный}, изменение уровня LDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца Уровень Lp(a)
Уровень LDL-C_{скорректированный} 0,998 (0,989, 1,006)
0,995 (0,991, 0,999) 0,5953
0,0155 3B Исходный уровень Lp(a), исходный уровень не-HDL-C_{скорректированный}, изменение уровня не-HDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца Уровень Lp(a)
Уровень не-HDL-C_{скорректированный} 0,998 (0,990, 1,006)
0,995 (0,992, 0,999) 0,6055
0,0062 4A Исходный уровень Lp(a), исходный уровень LDL-C_{скорректированный}, изменение уровня LDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца, демографические и клинические характеристики Уровень Lp(a)
Уровень LDL-C_{скорректированный} 0,996 (0,988, 1,004)
0,994 (0,990, 0,998) 0,3316
0,0038 4B Исходный уровень Lp(a), исходный уровень не-HDL-C_{скорректированный}, изменение уровня не-HDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца, демографические и клинические характеристики Уровень Lp(a)
Уровень не-HDL-C_{скорректированный} 0,996 (0,989, 1,004)
0,994 (0,991, 0,998) 0,3508
0,0014 Смертельный исход по любым причинам 1 Отсутствует Уровень Lp(a) 0,998 (0,992, 1,005) 0,6046 2 Исходный уровень Lp(a) Уровень Lp(a) 0,997 (0,990, 1,005) 0,4986 3A Исходный уровень Lp(a), исходный уровень LDL-C_{скорректированный}, изменение уровня LDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца Уровень Lp(a)
Уровень LDL-C_{скорректированный} 0,998 (0,991, 1,006)
0,995 (0,991, 0,998) 0,6671
0,0019 3B Исходный уровень Lp(a), исходный уровень не-HDL-C_{скорректированный}, изменение уровня не-HDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца Уровень Lp(a)
Уровень не-HDL-C_{скорректированный} 0,998 (0,991, 1,006)
0,996 (0,993, 0,999) 0,6375
0,0056 4A Исходный уровень Lp(a), исходный уровень LDL-C_{скорректированный}, изменение уровня LDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца, демографические и клинические характеристики Уровень Lp(a)
Уровень LDL-C_{скорректированный} 0,998 (0,991, 1,004)
0,994 (0,990, 0,997) 0,4959
0,0002 4B Исходный уровень Lp(a), исходный уровень не-HDL-C_{скорректированный}, изменение уровня не-HDL-C_{скорректированный} от исходного уровня до 4-го месяца, демографические и клинические характеристики Уровень Lp(a)
Уровень не-HDL-C_{скорректированный} 0,998 (0,991, 1,004)
0,995 (0,992, 0,998) 0,4771
0,0007

[270] Величина изменения уровня Lp(a) при лечении алирокумабом увеличивалась с увеличением исходной концентрации Lp(a). Например, пациенты с распределением исходного уровня Lp(a) при 25^м, 50^м и 75^м процентилях имели ожидаемые изменения уровня Lp(a) при лечении алирокумабом, составляющие -1,6, -4,8 и -13,4 мг/дл. На фигуре 17A и B показана связь между абсолютным изменением уровня Lp(a) на 4-м месяце, скорректированным по исходному уровню Lp(a), и исходным уровнем и абсолютным изменением уровня LDL-C_{скорректированный} (фигура 17A) или исходным уровнем и абсолютным изменением уровня не-HDL-C_{скорректированный} (фигура 17B). В этих моделях доля объединенного относительного снижения риска при изменении уровней Lp(a) и LDL-C_{скорректированный}, которое можно отнести к уровню Lp(a), исходя из log соотношений рисков, составляла 4%, 11% и 27% при соответственно 25-м, 50-м и 75-м процентилях исходного уровня Lp(a). Соответствующая доля объединенного относительного снижения риска при изменении уровня Lp(a) в модели с уровнем не-HDL-C_{скорректированный} составляла 4%, 12% и 29% при соответственно 25-м, 50-м и 75-м процентилях исходного уровня Lp(a). Таким образом, среди пациентов с низким исходным уровнем Lp(a) уменьшение уровня Lp(a) посредством алирокумаба вносило минимальный вклад в уменьшение MACE. В отличие от этого, среди пациентов с высоким исходным уровнем Lp(a) уменьшение уровня Lp(a) посредством алирокумаба вносило существенный вклад в уменьшение MACE, хотя основным оставался эффект уменьшения скорректированного уровня LDL (или не-HDL)-C.

[271] Соответственно, величина изменения уолвн Lp(a) при лечении алирокумабом и его вклад в снижение сердечно-сосудистого риска увеличивалась с увеличением исходной концентрации Lp(a). Например, при 25-м, 50-м и 75-м процентилях исходного уровня Lp(a) соотношение рисков для MACE, связанное с изменениями уровня Lp(a), составляющими -1,6, -4,8 и -13,4 мг/дл, составляло 0,991, 0,973 и 0,928 соответственно, а доля снижения риска возникновения MACE, связанного с изменением уровня Lp(a), составляла 4%, 10% и 26%. Таким образом, среди пациентов с более высоким исходным уровнем Lp(a) уменьшение уровня Lp(a) посредством алирокумаба становилось важным фактором, вносящим вклад в уменьшение MACE. Эти результаты свидетельствовали, что связь между уменьшением уровня Lp(a) и MACE или несмертельным MI не зависела от уровня LDL-C. Отсутствовала связь между взвешенным по времени скользящим средним абсолютного изменения уровня Lp(a) и ишемическим инсультом, смертельным исходом, лобусловленным CHD, смертельным исходом, обусловленным CV, или смертельным исходом по любым причинам.

g. Эффект изменения уровня Lp(a) в отношении общего количества событий

[272] Для изучения вклада уменьшения уровня Lp(a) в снижение общего количества событий (несмертельных CV событий и смертельного исхода), наблюдаемых при лечении алирокумабом, пациентов с ACS и уровнем LDL-C, составляющим ≥70 мг/дл, уровнем не-HDL-C, составляющим ≥100 мг/дл, или уровнем apoB, составляющим ≥80 мг/дл, которые проходили интенсивную терапию статинами или терапию посредством максимально переносимой дозы статинов, рандомизировали 1:1 в группу лечения алирокумабом или плацебо. Связь между изменением уровня Lp(a) от исходного уровня до 4-го месяца и последующими событиями описывали в группе алирокумаба посредством моделей, учитывающих индивидуальную уязвимость, скорректированных по демографическим и клиническим измеряемым величинам, исходным уровням Lp(a) и LDL-C и изменению уровня LDL-C от исходного уровня до 4-го месяца. Эффекты суммировали по соотношениям рисков при различных процентилях исходных уровней Lp(a) (см. таблицу 13).

[273] В группе алирокумаба было 1636 несмертельных событий и 299 смертельных исходов. Среди объединенных эффектов уменьшения уровней Lp(a) и LDL-C доли снижения рисков, связанного с изменением уровня Lp(a), составляли 5%, 13% и 30% при 25-м, 50-м и 75-м процентилях исходных уровней Lp(a) соответственно. Таким образом, уменьшение уровня Lp(a) посредством алирокумаба способствовало уменьшению общего количества событий, особенно среди пациентов с более высокими исходными уровнями Lp(a). Даже после коррекции относительно изменения уровня LDL-C уменьшение уровня Lp(a), вызываемое алирокумабом, было связано с более низким общим риском возникновения событий.

Таблица 13. Связь абсолютного изменения уровня Lp(a) на 4-м месяце с общим риском возникновения событий

Корректировки модели Параметр Процентиль исходного уровня Lp(a)² Изменение параметра³ HR (95% CI) p-значение Исходный уровень Lp(a) Уровень Lp(a) 25^й
50^й
75^й снижение, составляющее 1,6 мг/дл
снижение, составляющее 4,8 мг/дл
снижение, составляющее 13,4 мг/дл 0,991 (0,984, 0,998)
0,973 (0,952, 0,994)
0,926 (0,872, 0,982) 0,0109 Исходный уровень Lp(a), демографические и клинические характеристики,¹ исходный уровень LDL-C Уровень Lp(a) 25^й
50^й
75^й снижение, составляющее 1,6 мг/дл
снижение, составляющее 4,8 мг/дл
снижение, составляющее 13,4 мг/дл 0,988 (0,981, 0,995)
0,966 (0,946, 0,986)
0,907 (0,855, 0,963) 0,0013 Исходный уровень Lp(a), демографические и клинические характеристики,¹ исходный уровень LDL-C, изменение уровня LDL-C Уровень Lp(a)
Уровень LDL-C 25^й
50^й
75^й
25^й
50^й
75^й снижение, составляющее 1,6 мг/дл
снижение, составляющее 4,8 мг/дл
снижение, составляющее 13,4 мг/дл
снижение, составляющее 51,1 мг/дл
снижение, составляющее 50,5 мг/дл
снижение, составляющее 48,9 мг/дл 0,990 (0,983, 0,997)
0,970 (0,950, 0,991)
0,920 (0,867, 0,976)
0,816 (0,728, 0,915)
0,818 (0,731, 0,916)
0,824 (0,738, 0,919) 0,0056
0,0005

¹ Возраст, пол, раса, географический регион, индекс массы тела, наличие в анамнезе сведений о привычке курения, статус диабета, время от установленного ACS до рандомизации

² 25^й процентиль=6,7 мг/дл; 50^й процентиль=21,2 мг/дл; 75^й процентиль=59,6 мг/дл

³ Ожидаемое изменение указанного параметра для пациента при указанном квартиле исходного уровня Lp(a)

ВЫВОД

[274] Исходный уровень Lp(a) служил прогнозом для MACE, смертельного исхода, обусловленного CHD и несмертельного MI как в группе алирокумаба, так и в группе плацебо, независимо от исходного уровня LDL-C и демографических и клинических измеряемых величин. Исходный уровень Lp(a) не служил прогнозом для смертельного исхода или ишемического инсульта. Исходный уровень Lp(a) также был связан с благоприятным результатом от лечения алирокумабом, оказываемым на MACE и несмертельный MI. Следовательно, исходный уровень Lp(a) был независимым прогностическим фактором MACE и несмертельного MI у пациентов с недавно перенесенным ACS, независимо от лечения алирокумабом и исходного уровня LDL-C.

[275] Кроме того, медианное изменение относительно исходного уровня уровня Lp(a) составляло примерно -5 мг/дл с алирокумабом и 0 мг/дл с плацебо. В группе алирокумаба уменьшение уровня Lp(a) служило прогнозом для снижения риска возникновения MACE и несмертельного MI в моделях, учитывающих демографические и клинические измеряемые величины, исходный уровень LDL-C и изменение уровня LDL-C от исходного уровня. Не наблюдали никакой связи между уменьшением уровня Lp(a) и инсультом или летальным исходом. В группе плацебо, где отсутствовали системные изменения относительно исходного уровня, изменение уровня Lp(a) не служило прогнозом для какого-либо происходящего в итоге события. В данном исследовании пациенты с уровнями Lp(a), равными или превышающими когортное медианное значение (21 мг/дл), или с уровнями LDL-C, равными или превышающими 100 мг/дл, получали благоприятный результат от лечения алирокумабом. Таким образом, уменьшение уровня Lp(a) посредством алирокумаба было связано со сниженным риском возникновения MACE, несмертельного MI и уменьшением общего количества событий, независимо от исходного уровня LDL-C и параллельного уменьшения уровня LDL-C.

Пример 5. Вторичный анализ: эффект алирокумаба в отношении летального исхода и MACE, после острого коронарного синдрома у пациентов, которых лечили в течение более одного года

[276] К представляющей особый интерес группе пациентов, согласно вторичному (ретроспективному) анализу, относились пациенты, которые уже проходили лечение дольше 12 месяцев. Как видно из таблицы 14, пациенты с исходным уровнем LDL-C, равным или превышающим 100 мг/дл, которые получали лечение алирокумабом в течение менее двенадцати месяцев, демонстрировали уменьшение количества MACE (HR=0,81 (доверительный интервал 0,66-1,01)). При лечении той же популяции алирокумабом в течение более двенадцати месяцев уменьшение количества событий MACE усиливалось и было значимым (HR=0,71 (доверительный интервал 0,58-0,87)). Схожую тенденцию наблюдали в отношении смертельного исхода по любым причинам. Пациенты с исходным уровнем LDL-C, превышающим 100 мг/дл, которые получали лечение алирокумабом в течение менее двенадцати месяцев, демонстрировали снижение риска смертельного исхода по любым причинам (HR=0,79 (доверительный интервал 0,51-1,22)). При лечении той же популяции алирокумабом в течение более двенадцати месяцев вероятность смертельного исхода по любым причинам снижалась, и данное изменение было значимым (HR=0,67 (доверительный интервал 0,50-0,89)). Результаты дополнительного предварительно заданного анализа MACE и смертельного исхода по любым причинам у 8242 пациентов, которые удовлетворяли заданным критериям в течение по меньшей мере трех лет последующего наблюдения, показаны на фигуре 20. Более 44% из популяции начавших проходить лечение (ITT) получали лечение в течение более трех лет. Как можно видеть, более низкие значения частоты событий MACE (фигура 20B; HR 0,83) и смертельного исхода по любым причинам (фигура 20D; HR 0,78) наблюдали в популяции, получавшей лечение в течение по меньшей мере трех лет, в сравнении с частотой событий MACE (фигура 20A; HR 0,85) и смертельного исхода по любым причинам (фигура 20C; HR 0,85) в общей исследуемой популяции.

[277] Эти результаты свидетельствовали, что благоприятные результаты лечения алирокумабом продолжали накапливаться с еще большими снижениями риска по истечении первого года в общей популяции, а также у пациентов с исходными уровнями LDL-C, равными или превышающими 100 мг/дл.

Таблица 14. Ретроспективный анализ результатов лечения в зависимости от выраженности терапевтического ответа в определенные сроки лечения

Все пациенты Пациенты с ≥100 мг/дл LDL-C на исходном уровне Общее HR 0-12 месяцев По истечении 12 месяцев Общее HR 0-12 месяцев По истечении 12 месяцев Время до первого события MACE 0,85
(0,78-0,93) 0,94
(0,83-1,08) 0,77
(0,69-0,87) 0,76
(0,65-0,87) 0,81
(0,66-1,01) 0,71
(0,58-0,87) Время до наступления смертельного исхода по любым причинам 0,85
(0,73-0,98) 1,01
(0,77-1,32) 0,79
(0,66-0,94) 0,71
(0,56-0,90) 0,79
(0,51-1,22) 0,67
(0,50-0,89)

Пример 6. Вторичный анализ - эффект алирокумаба в отношении смертельного исхода по любым причинам, смертельного исхода, обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, и смертельного исхода, не обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, у пациентов, которых лечили в течение более одного года

a. Эффект в отношении смертельного исхода по любым причинам

[278] В ходе испытания всего умерло 726 (3,8%) пациентов. Исходные характеристики всей когорты пациентов, выживших и умерших пациентов подытожены в таблице 16. В группе алирокумаба было меньше смертельных исходов, чем в группе плацебо (334 [3,5%] по сравнению с 392 [4,1%] соответственно; HR 0,85, 95% CI 0,73-0,98; p=0,026; таблица 15). Исходя из результатов 4-летней оценки способом Каплана-Мейера смертельного исхода через 4 года, составляющего 5,3% и 6,4% соответственно в группе алирокумаба и группе плацебо, абсолютное снижение риска составляло 1,1%, а количество пациентов, которые должны были проходить лечение в течение 4 лет для предупреждения 1 смертельного исхода, составляло 87.

Таблица 15. Сводка по таким конечным точкам, как смертельный исход по любым причинам, смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, и смертельный исход, не обусловленный сердечно-сосудистым нарушением

Конечная точка Алирокумаб
(n=9462) Плацебо
(n=9462) HR (95% CI)* Log-ранг
p-значение* Смертельный исход по любым причинам 334 (3,5%) 392 (4,1%) 0,85 (0,73, 0,98) 0,03 Смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением 240 (2,5%) 271 (2,9%) 0,88 (0,74, 1,05) 0,15 Смертельный исход, не обусловленный сердечно-сосудистым нарушением 94 (1,0%) 121 (1,3%) 0,77 (0,59, 1,01) 0,06 *Стратифицировано по регионам.

[279] Аналогично первичной конечной точке, поправка по уровню риска непостоянного лечения в отношении смертельного исхода по любым причинам позволяла выявить задержку эффекта лечения алирокумабом; благоприятный результат от лечения отсутствовал в течение первого года (HR 1,01, 95% CI 0,77-1,32; p=0,95), но был очевиден после первого года (HR 0,79, 95% CI 0,66-0,94; p=0,0073; p=0,13 для улучшения соответствия с моделью относительно модели постоянных рисков [с HR 0,85]).

[280] С учетом предшествующих доказательств для отложенного благоприятного результата уменьшения уровня липидов во многих испытаниях с применением статинов, предварительно заданный анализ позволял изучить, было ли снижение вероятности смертельного исхода посредством алирокумаба связано с потенциальной продолжительностью лечения. Смертельный исход изучали среди 8242 пациентов (44% от всей исследуемой когорты), удовлетворяющих заданным критериям в течение ≥3 лет последующего наблюдения. Исходные характеристики у данной подгруппы и остальной подгруппы пациентов, участвовавших в исследовании в течение <3 лет до общей даты окончания исследования, описаны в таблице 17. Среди пациентов, удовлетворяющих заданным критериям в течение ≥3 лет последующего наблюдения, положительный результат от алирокумаба в отношении смертельного исхода по любым причинам был более выраженным, чем в общей задействованной в испытании популяции, т. е. алирокумаб снижал вероятность смертельного исхода на 22% (HR 0,78, 95% CI 0,65-0,94; p=0,01; фигура 20D). В случае пациентов, удовлетворяющих заданным критериям в течение <3 лет последующего наблюдения, соотношение рисков от лечения в отношении смертельного исхода по любым причинам составляло 0,96 (95% CI 0,76-1,21; p=0,71; взаимосвязь p=0,19).

Таблица 16. Исходные характеристики

Характеристика Все пациенты
(N=18924) Умерло в ходе последующего наблюдения
(N=726) Дожило до конца последующего наблюдения
(N=18198) Возраст, лет 59 (52, 65) 64 (57, 71) 58 (52, 65) Женский пол 4762 (25,2%) 202 (27,8%) 4560 (25,1%) Раса Европеоиды 15 024 (79,4%) 551 (75,9%) 14 443 (79,5%) Монголоиды 2498 (13,2%) 93 (12,8%) 2405 (13,2%) Негроидная раса или афроамериканцы 473 (2,5%) 26 (3,6%) 447 (2,5%) Другие 929 (4,9%) 56 (7,7%) 873 (4,8%) Регион зачисления в исследование Центральная и Восточная Европа 5437 (28,7%) 234 (32,2%) 5203 (28,6%) Западная Европа 4175 (22,1%) 84 (11,6%) 4091 (22,5%) Канада/США 2871 (15,2%) 136 (18,7%) 2735 (15,0%) Латинская Америка 2588 (13,7%) 133 (18,3%) 2455 (13,5%) Азия 2293 (12,1%) 75 (10,3%) 2218 (12,2%) Остальная часть мира 1560 (8,2%) 64 (8,8%) 1496 (8,2%) Медицинский анамнез до установленного ACS Гипертензия 12 249 (64,7%) 583 (80,3%) 11 666 (64,1%) Наличие в семейном анамнезе сведений о преждевременной CHD 6773 (35,8%) 272 (37,5%) 6501 (35,7%) Инфаркт миокарда 3639 (19,2%) 245 (33,7%) 3394 (18,7%) PCI 3241 (17,1%) 188 (25,9%) 3053 (16,8%) CABG 1047 (5,5%) 98 (13,5%) 949 (5,2%) Инсульт 611 (3,2%) 68 (9,4%) 543 (3,0%) Заболевание периферических артерий 759 (4,0%) 76 (10,5%) 683 (3,8%) Застойная сердечная недостаточность 241 (8,6%) 2574 (14,1%) 2815 (14,9%) COPD 746 (3,9%) 102 (14,0%) 644 (3,5%) Злокачественное заболевание 532 (2,8%) 35 (4,8%) 497 (2,7%) Диабетический статус Сахарный диабет 5444 (28,8%) 346 (47,7%) 5098 (28,0%) Преддиабет 8246 (43,6%) 253 (34,8%) 7993 (43,9%) Норма 5234 (27,7%) 127 (17,5%) 5107 (28,1%) Статус курильщика табачных изделий Курит 4560 (24,1%) 164 (22,6%) 4396 (24,2%) Курил ранее 7811 (41,3%) 311 (42,8%) 7500 (41,2%) Никогда не курил 6552 (34,6%) 251 (34,6%) 6301 (34,6%) Установленное событие, представляющее собой ACS STEMI 6536 (34,6%) 181 (25,1%) 6355 (35,0%) Не-STEMI 9175 (48,6%) 407 (56,5%) 8768 (48,2%) Нестабильная стенокардия 3182 (16,8%) 132 (18,3%) 3050 (16,8%) PCI или CABG в случае установленного ACS 13677 (72,3) 421 (58,0) 13256 (72,8) Время от установленного ACS до рандомизации, месяцы 2,6 (1,7, 4,3) 2,5 (1,7, 3,7) 2,6 (1,7, 4,4) Индекс массы тела 27,9 (25,2, 31,1) 27,7 (24,5, 31,5) 27,9 (25,2, 31,1) Лекарственные препараты на момент рандомизации Липид-корригирующие средства Высокоинтенсивная доза аторвастатина/розувастатина 16 811 (88,8%) 639 (88,0%) 16 172 (88,9%) Низко-/умеренноинтенсивная доза аторвастатина/розувастатина 1607 (8,5%) 61 (8,4%) 1546 (8,5%) Другой статин 46 (0,2%) 1 (0,1%) 45 (0,2%) Эзетимиб 554 (2,9) 18 (2,5) 536 (2,9) Аспирин 18 086 (95,6%) 667 (91,9%) 17 419 (95,7%) Антагонист P2Y₁₂ 16 541 (87,4%) 597 (82,2%) 15 944 (87,6%) Бета-блокатор 15 990 (84,5%) 603 (83,1%) 15 387 (84,6%) Ингибитор ACE или ARB 14 716 (77,8%) 589 (81,1%) 14 127 (77,6%) Применение статина в течение 3 месяцев непосредственно перед установленным ACS 6164 (32,6%) 286 (39,6%) 5878 (32,3%) Уровни липидов на момент рандомизации (мг/дл)* Уровень LDL-C§ 86 (73, 104) 91 (74, 110) 86 (73, 104) Уровень не-HDL-C 115 (99, 137) 120 (100, 143) 115 (99, 136) Уровень апoлипопротеина B 79 (69, 93) 82 (71, 98) 79 (69, 93) Уровень HDL холестерина 43 (36, 50) 42 (36, 51) 43 (36, 50) Уровень триглицеридов 129 (94, 182) 132 (92, 187) 129 (94, 182) Уровень липопротеина(a) 21 (7, 60) 22 (7, 57) 21 (7, 60) Уровень гемоглобина A_1c, % 5,8 (5,5, 6,3) 6,1 (5,7, 7,3) 5,8 (5,5, 6,3) GFR, мл/мин на 1,73 м² 78,2 (67,4, 90,1) 70,2 (54,9, 85,2) 78,5 (67,8, 90,4) Уровень высокочувствительного C-реактивного белка, мг/л 1,6 (0,8, 3,9) 2,8 (1,1, 6,6) 1,6 (0,8, 3,8)

ACE=ангиотензинпревращающий фермент; ACS=острый коронарный синдром; ARB=блокатор рецепторов ангиотензина II; CABG=аорто-коронарное шунтирование; CHD=коронарная болезнь сердца; GFR=скорость клубочковой фильтрации; HDL=холестерин липопротеинов высокой плотности; LDL-C=холестерин липопротеинов низкой плотности; PCI=чрескожное коронарное вмешательство; STEMI=инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

*Для преобразования значений холестерина в ммоль/л следует умножить их на 0,02586. Для преобразования значений триглицеридов в ммоль/л следует умножить их на 0,01129. Данные представлены в виде медианных значений (межквартильный размах) за исключением тех случаев, где они представлены в виде средних значений (стандартное отклонение), о чем указано отдельно.

Принадлежность к расе указывалась самостоятельно участником.

Индекс массы тела представляет собой вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах.

§ LDL-С рассчитывали по формуле Фридевальда; рассчитанные значения <15 мг/дл подтверждали ультрацентрифугированием/количественным определением бета-холестерина.

Таблица 17. Исходные характеристики в зависимости от продолжительности потенциального последующего наблюдения

Характеристика Удовлетворяющие заданным критериям в течение ≥3 лет последующего наблюдения
(n=8242) Не удовлетворяющие заданным критериям в течение ≥3 лет последующего наблюдения
(n=10682) Возраст, лет 58 (52, 65) 58 (52, 65) Женский пол 2069 (25,1%) 2693 (25,2%) Раса Европеоиды 7055 (85,6%) 7969 (74,6%) Монголоиды 585 (7,1%) 1913 (17,9%) Негроидная раса или афроамериканцы 205 (2,5%) 268 (2,5%) Другие 397 (4,8%) 532 (5,0%) Регион зачисления в исследование Центральная и Восточная Европа 2428 (29,5%) 3009 (28,2%) Западная Европа 1957 (23,7%) 2218 (20,8%) Канада/США 1474 (17,9%) 1397 (13,1%) Латинская Америка 1041 (12,6%) 1547 (14,5%) Азия 459 (5,6%) 1834 (17,2%) Остальная часть мира 883 (10,7%) 677 (6,3%) Медицинский анамнез до установленного ACS Гипертензия 5373 (65,2%) 6876 (64,4%) Наличие в семейном анамнезе сведений о преждевременной CHD 3114 (37,8%) 3659 (34,3%) Инфаркт миокарда 1753 (21,3%) 1886 (17,7%) PCI 1567 (19,0%) 1674 (15,7%) CABG 515 (6,3%) 532 (5,0%) Инсульт 269 (3,3%) 342 (3,2%) Заболевание периферических артерий 380 (4,6%) 379 (3,6%) Застойная сердечная недостаточность 1242 (15,1%) 1573 (14,7%) COPD 357 (4,3%) 389 (3,6%) Злокачественное заболевание 250 (3,0%) 282 (2,6%) Диабетический статус Сахарный диабет 2287 (27,7%) 3157 (29,6%) Преддиабет 3550 (41,1%) 4696 (44,0%) Норма 2405 (29,2%) 2829 (26,5%) Статус курильщика табачных изделий Курит 2058 (25,0%) 2502 (23,4%) Курил ранее 3318 (40,3%) 4493 (42,1%) Никогда не курил 2865 (34,8%) 3687 (34,5%) Установленное событие, представляющее собой ACS STEMI 2752 (33,5%) 3784 (35,5%) Не-STEMI 4286 (52,1%) 4889 (45,8%) Нестабильная стенокардия 1183 (14,4%) 1999 (18,7%) PCI или CABG в случае установленного ACS 5815 (70,6) 7862 (73,6) Время от установленного ACS до рандомизации, месяцы 2,3 (1,6, 3,3) 3,1 (1,9, 5,9) Индекс массы тела 28,2 (25,5, 31,4) 27,7 (25,0, 30,9) Лекарственные препараты на момент рандомизации Липид-корригирующие средства Высокоинтенсивная доза аторвастатина/розувастатина 7487 (90,8%) 9324 (87,3%) Низко-/умеренноинтенсивная доза аторвастатина/розувастатина 535 (6,5%) 1072 (10,0%) Другой статин 28 (0,3%) 18 (0,2%) Эзетимиб 233 (2,8) 321 (3,0) Аспирин 7866 (95,4%) 10220 (95,7%) Антагонист P2Y₁₂ 7194 (87,3%) 9347 (87,5%) Бета-блокатор 7019 (85,2%) 8971 (84,0%) Ингибитор ACE или ARB 6458 (78,4%) 8258 (77,3%) Применение статина в течение 3 месяцев непосредственно перед установленным ACS 2754 (33,4) 3410 (31,9) Уровни липидов на момент рандомизации* Уровень LDL холестерина§ 87 (74, 104) 86 (73, 104) Уровень не-HDL холестерина 115 (100, 137) 115 (99, 137) Уровень апoлипопротеина B 80 (69, 93) 79 (69, 93) Уровень HDL холестерина 42 (37, 50) 42 (36, 50) Уровень триглицеридов 127 (92, 181) 131 (96, 182) Уровень липопротеина(a) 19 (6, 56) 22 (7, 62) Уровень гемоглобина A_1c, % 5,8 (5,5, 6,3) 5,9 (5,6, 6,4) GFR, мл/мин на 1,73 м² Уровень высокочувствительного C-реактивного белка, мг/л 1,7 (0,8, 4,1) 1,6 (0,7, 3,7)

ACE=ангиотензинпревращающий фермент; ACS=острый коронарный синдром; ARB=блокатор рецепторов ангиотензина II; CABG=аорто-коронарное шунтирование; CHD=коронарная болезнь сердца; GFR=скорость клубочковой фильтрации; HDL=липопротеин высокой плотности; LDL=липопротеин низкой плотности; PCI=чрескожное коронарное вмешательство; STEMI=инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

* Уровни липидов указаны в единицах, соответсвующих мг/дл. Для преобразования значений холестерина в ммоль/л следует умножить их на 0,02586. Для преобразования значений триглицеридов в ммоль/л следует умножить их на 0,01129. Данные представлены в виде медианных значений (межквартильный размах) за исключением тех случаев, где они представлены в виде средних значений (стандартное отклонение), о чем указано отдельно.

Принадлежность к расе указывалась самостоятельно участником.

Индекс массы тела представляет собой вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах.

§ LDL холестерин рассчитывали по формуле Фридевальда; рассчитанные значения <15 мг/дл подтверждали ультрацентрифугированием/количественным определением бета-холестерина.

b. Эффект в отношении смертельного исхода, обусловленного сердечно-сосудистым нарушением и не обусловленного сердечно-сосудистым нарушением

[281] Смертельный исход, обусловленный CHD, имел место у 205 (2,2%) пациентов в группе алирокумаба и у 222 (2,3%) пациентов в группе плацебо (HR 0,92, 95% CI 0,76-1,11; p=0,38) и представлял 427 (58,8%) из всех 726 смертельных исходов. Смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, имел место у 240 (2,5%) пациентов в группе алирокумаба и у 271 (2,9%) пациента в группе плацебо (HR 0,88, 95% CI 0,74-1,05; p=0,15) и представлял 511 (70,4%) смертельных исходов случаев летального исхода по любым причинам. Смертельный исход, не обусловленный CV, был численно, но не значимо ниже в случае алирокумаба (94 [1,0%] в сравнении с 121 [1,3%]; HR 0,77, 95% CI 0,59-1,01; p=0,06) по сравнению с плацебо (таблица 15). Подтвержденные экспертизой CV и не-CV причины смертельного исхода подытожены в таблицах 18 и 19. Присутствовала небольшая доля неустановленных причин смертельного исхода. Помимо того, что в группе алирокумаба было на 31 смертельный исход, обусловленный CV, меньше, чем в группе плацебо, наибольшие отличия между группами были в случае смертельного инфаркта миокарда (n=10) и внезапной сердечной смерти (n=8). Помимо того, что в группе алирокумаба было на 27 смертельных исходов, не обусловленных CV, меньше в сравнении с группой плацебо, наибольшее отличие было в случае смертельного исхода от легочных причин (n=14).

Таблица 18. Подтвержденные экспертизой причины смертельного исхода, обусловленного сердечно-сосудистым нарушением

Причина смертельного исхода, n Алирокумаб (n=240) Плацебо (n=271) Дельта Острый инфаркт миокарда 41 51 -10 Сердечно-сосудистое кровотечение 0 2 -2 Процедура на сосудах и сердце 5 4 +1 Сердечная недостаточность или кардиогенный шок 29 33 -4 Другие сердечно-сосудистые причины 16 14 +2 Инсульт Кровоизлияние 9 8 +1 Ишемический 10 14 -4 Неопределенные 0 2 -2 Внезапная сердечная смерть 109 117 -8 Неопределенные 21 26 -5

Таблица 19. Подтвержденные экспертизой причины смертельного исхода, не обусловленного сердечно-сосудистым нарушением

Причина смертельного исхода, n Алирокумаб
(n=94) Плацебо
(n=121) Дельта Легочная 33 47 -14 Основная причина смертельного исхода=инфекция
Основная причина смертельного исхода=злокачественное новообразование 12
18 19
22 Другие несердечно-сосудистые причины 22 28 -6 Основная причина смертельного исхода=инфекция
Основная причина смертельного исхода=злокачественное новообразование 6
14 11
14 Желудочно-кишечный тракт/печень и желчевыводящие пути/поджелудочная железа 15 19 -4 Основная причина смертельного исхода=инфекция
Основная причина смертельного исхода=злокачественное новообразование 4
9 3
14 Кровоизлияние
Основная причина смертельного исхода=злокачественное новообразование 3
0 6
1 -3 Неврологический процесс, но не инсульт/кровоизлияние 1 4 -3 Основная причина смертельного исхода=злокачественное новообразование 1 2 Самоубийство 2 5 -3 Процедура или хирургическое вмешательство, не связанные с сердечно-сосудистой системой 3 2 +1 Основная причина смертельного исхода=инфекция
Основная причина смертельного исхода=злокачественное новообразование 1
0 0
1 Несчастный случай или травма 10 8 +2 Почечное заболевание 5 2 +3 Основная причина смертельного исхода=инфекция
Основная причина смертельного исхода=злокачественное новообразование 2
1 0
2

c. Связь между несмертельными сердечно-сосудистыми событиями и смертельным исходом, не обусловленного сердечно-сосудистым нарушением

[282] В целом, в группе алирокумаба было на 206 несмертельных CV событий меньше, чем в группе плацебо (HR 0,83, 95% CI 0,76-0,91; p<0,0001). Если описывать несмертельные CV события и смертельный исход, не обусловленный CV, в виде порядковых функций (таблица 20), при применении алирокумаба было численно меньше событий обоих типов, чем при применении плацебо в качестве первых событий, вторых событий и третьих или дальнейших событий, что свидетельствовало о взаимозависимости между двумя типами событий.

[283] Более того, при условии наличия несмертельного CV события был выше риск последующего смертельного исхода, не обусловленного CV. Среди пациентов с риском первого события в группах алирокумаба и плацебо смертельный исход, не обусловленный CV, имел место в форме первого события у 0,8% и 0,9% соответственно. После первого несмертельного CV события, имевшего место в целом спустя медианный период, составляющий 1,1 (0,4, 1,9) года после рандомизации, смертельный исход, не обусловленный CV, имел место в виде второго события у 1,8% и 2,0% соответственно пациентов в группах алирокумаба и плацебо. Аналогично, после второго несмертельного CV события, имевшего место в целом спустя медианный период, составляющий 1,5 (0,9, 2,3) года после рандомизации, смертельный исход, не обусловленный CV, имел место в виде третьего события у 3,7% и 6,2% соответственно пациентов в группах алирокумаба и плацебо. Качественно эти данные свидетельствуют, что каждое последующее предшествующее несмертельное CV событие связано с повышенным последующим риском смертельного исхода, не обусловленного CV.

Таблица 20. Количество и сроки смертельных исходов, не обусловленных сердечно-сосудистым нарушением, и несмертельного инфаркта миокарда, инсульта или нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, согласно порядковому номеру события

Алирокумаб Плацебо n (%) Медианное время (Q1, Q3) события n (%) Медианное время (Q1, Q3) события Первое событие Несмертельный инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия 761 (8,0%) 1,0 (0,4, 1,9) 917 (9,7%) 1,1 (0,5, 1,9) Смертельный исход, не обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, 74 (0,8%) 1,9 (1,2, 2,5) 90 (0,9%) 1,8 (1,2, 2,4) Второе событие Несмертельный инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия 162 (21,3%) 1,4 (0,9, 2,2) 210 (22,9%) 1,6 (0,9, 2,4) Смертельный исход, не обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, 14 (1,8%) 2,7 (1,8, 3,3) 18 (2,0%) 1,6 (1,1, 2,4) Третье и дальнейшие события Несмертельный инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия 111 113 Смертельный исход, не обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, 6 (3,7%) 13 (6,2%) Всего смертельных исходов, не обусловленных сердечно-сосудистым нарушением, 94 (1,0%) 2,0 (1,4, 2,7) 121 (1,3%) 1,8 (1,2, 2,4)

Время до события выражено в годах после рандомизации

[284] Для количественного изучения данной возможности создавали совместную полупараметрическую модель с назначением типа лечения и региона зачисления в функциях рисков (таблица 21). Данная модель показывала, что алирокумаб был прогностическим фактором сниженного риска летального исхода, обусловленного CV (p=0,043), и давала параметр ассоциации, составляющий 2,15 (95% CI 1,61-2,69), что свидетельствовало о том, что пациенты с большим риском возникновения несмертельных CV событий также имели более высокий риск смертельного исхода, обусловленного CV. Таким образом, зависимость между предшествующими несмертельными CV событиями и последующими смертельными CV событиями, вкупе с уменьшением количеств первых при лечении алирокумабом, свидетельствовала о том, что предупреждение несмертельных CV событий может служить причиной более низкому количеству смертельных исходов, обусловленных CV, при лечении алирокумабом.

Таблица 21. Результаты, полученные с помощью совместной полупараметрической модели: всего случаев несмертельного инфаркта миокарда, инсульта или нестабильной стенокардии и смертельного исхода, не обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, тип лечения и географический регион* в модели

HR (95% CI) P-значение Несмертельный инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия (1034 события в случае алирокумаба в сравнении с 1240 в случае плацебо) Лечение алирокумабом 0,83 (0,76, 0,91) <0,0001 Восточная Европа 0,90 (0,75, 1,09) <0,0001 Северная Америка 2,20 (1,83, 2,64) Остальная часть мира 1,63 (1,32, 2,00) Южная Америка 0,93 (0,75, 1,15) Западная Европа 1,28 (1,06, 1,54) Смертельный исход, не обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, (94 события в случае алирокумаба в сравнении с 121 в случае плацебо) Лечение алирокумабом 0,75 (0,57, 0,99) 0,0426 Восточная Европа 1,58 (0,92, 2,72) 0,0273 Северная Америка 1,87 (1,05, 3,34) Остальная часть мира 1,20 (0,60, 2,41) Южная Америка 2,09 (1,17, 3,74) Западная Европа 1,13 (0,63, 2,04) Ассоциация между несмертельными и смертельными событиями: (95% CI) = 2,15 (1,61-2,69) - 0,0001 CI - доверительный интервал; HR - соотношение рисков.

* Азия была использована в качестве эталона для анализов по географическому региону.

[285] Для изучения, повлияла ли на силу связи между несмертельными CV событиями и смертельным исходом, не обусловленным CV, коррекция по факторам, которые были прогностическими для несмертельных CV событий и/или смертельного исхода, не обусловленного CV, согласовывали серию одномерных совместных полупараметрических моделей с прогностическими факторами, которые, согласно ожиданиям, должны были быть прогностическими для этих событий. После включения всех факторов, значимо связанных с несмертельными CV событиями или смертельным исходом, не обусловленным CV, в одномерные модели, что делало возможным совмещение скорректированной модели, расчетный параметр связи оставался значимым (1,82, 95%CI: 1,08-2,55; p<0,0001), что указывало на стойкую сильную связь между несмертельными CV событиями и смертельным исходом, не обусловленным CV.

d. Связь смертельного исхода с исходными и достигнутыми уровнями LDL-C

[286] В ретроспективном анализе смертельный исход исследовали у трех заданных подгрупп с исходным уровнем LDL-C (<80 мг/дл [2,07 ммоль/л], 80 - <100 мг/дл [2,07 - <2,59 ммоль/л] и ≥100 мг/дл [2,59 ммоль/л]; фигуры 8A - 8C). HR для смертельного исхода было численно наиболее низким в подгруппе с исходным уровнем LDL-C, составляющим ≥100 мг/дл (HR 0,71, 95% CI 0,56-0,90), но значимая гетерогенность эффекта алирокумаба в отношении относительного риска смертельного исхода среди различных категорий исходных уровней LDL-C (p взаимосвязи=0,12) отсутствовала. В отличие от этого, имели место значимые градиенты абсолютного риска смертельного исхода в группе плацебо и абсолютной разницы смертельного исхода между группами алирокумаба и плацебо среди подгрупп исходных уровней LDL-C, при этом наибольший риск в группе плацебо и наибольшее снижение риска с алирокумабом наблюдали в подгруппе с исходным уровнем LDL-C, составляющем ≥100 мг/дл (P взаимосвязи <0,005). При использовании оценок Каплана-Мейера смертельного исхода по любым причинам через 4 года для пациентов со значением исходного уровня LDL-C, составляющим ≥100 мг/дл (5,8% в сравнении с 9,6%), абсолютное снижение риска составляло 3,8%, а количество пациентов, которые должны были проходить лечение в течение 4 лет для устранения 1 смертельного исхода в такой подгруппе пациентов, составляло 26.

[287] В ходе дополнительных анализов изучали связь между уровнями LDL-C, достигаемыми через 4 месяца после рандомизации, и смертельным исходом, имеющим место спустя такое время. В линейных моделях в соответствии с квартилем достигаемого уровня LDL-C у пациентов с более низкими достигаемыми значениями LDL-C через 4 месяца имел место более низкий риск смертельного исхода по любым причинам (p=0,005) (таблица 22). При стратификации испытуемой популяции по назначению типа лечения в группе плацебо, в которой медианное значение LDL-C через 4 месяца составляло 87 мг/дл (2,25 ммоль/л), не наблюдали связи между достигнутым значением LDL-C через 4 месяца и последующим смертельным исходом (таблица 23). Напротив, сильная связь была видна в группе алирокумаба (таблица 4), где медианное достигнутое значение LDL-C через 4 месяца составляло 31 мг/дл (0,80 ммоль/л). Сплайн-анализ связи непрерывного спектра значений достигаемого уровня LDL-C с риском возникновения смертельного исхода по любым причинам давал схожие результаты: связь между достигаемым уровнем LDL-C через 4 месяца и последующим смертельным исходом во всей испытываемой когорте представляла собой почти монотонную функцию (p-значение для модели=0,007) (фигура 19A), которая была более выраженной в группе алирокумаба (фигура 19C). В отличие от этого, связь в группе плацебо была U-образной, при этом более высокий летальный исход был у пациентов либо с наиболее низким, либо с наиболее высоким достигаемым уровнем LDL-C через 4 месяца (фигура 19B).

Таблица 22. Смертельный исход по любым причинам, обусовленный сердечно-сосудистым нарушением и не обусловленный сердечно-сосудистым нарушением, по квартилю уровня LDL-C через 4 месяца у ITT (для всех пациентов)

Конечная точка Частота возникновения, кол-во/общее кол-во (%) HR (95% CI)* P-значение для линейной тенденции* Смертельный исход по любым причинам Q1 135/4682 (2,9) 0,73 (0,58, 0,91) 0,005 Q2 164/4733 (3,5) 0,86 (0,69, 1,05) Q3 167/4721 (3,5) 0,90 (0,73, 1,10) Q4 192/4712 (4,1) Эталон Смертельный исход, обусловленный сердечно-сосудистым нарушением Q1 92/4682 (2,0) 0,73 (0,56, 0,95) 0,028 Q2 116/4733 (2,5) 0,89 (0,69, 1,14) Q3 112/4721 (2,4) 0,88 (0,69, 1,14) Q4 130/4712 (2,8) Эталон Смертельный исход, не обусловленный сердечно-сосудистым нарушением Q1 43/4682 (0,9) 0,73 (0,50, 1,08) 0,08 Q2 48/4733 (1,0) 0,78 (0,54, 1,14) Q3 55/4721 (1,2) 0,92 (0,64, 1,32) Q4 62/4712 (1,3) Эталон

*Стратифицировано по регионам; ITT=начавшие проходить лечение; квартили на 4-м месяце для уровня LDL-C: Q1 = ≤0,80 ммоль/л (≤31 мг/дл); Q2 = >0,80-1,68 ммоль/л (>31 - ≤65 мг/дл); Q3 = >1,68-2,38 ммоль/л (>65 - ≤92 мг/дл); Q4 = >2,38 ммоль/л (>92 мг/дл)

Таблица 23. Смертельный исход по любым причинам по квартилю уровня LDL-C через 4 месяца у ITT в группах плацебо и алирокумаба

Квартиль уровня LDL-C Частота возникновения, кол-во/общее кол-во (%) HR (95% CI)* P-значение для линейной тенденции* Группа плацебо 0,96 Q1: ≤1,86 ммоль/л (≤72 мг/дл) 104/2373 (4,4) 0,99 (0,75, 1,29) Q2: >1,86 - ≤2,25 ммоль/л (>72 - ≤87 мг/дл) 74/2354 (3,1) 0,73 (0,54, 0,97) Q3: >2,25 - ≤2,77 ммоль/л (>87 - ≤107 мг/дл) 71/2363 (3,0) 0,68 (0,50, 0,91) Q4: >2,77 ммоль/л (>107 мг/дл) 110/2336 (4,7) Эталон Группа алирокумаба 0,027 Q1: ≤0,52 ммоль/л (≤20 мг/дл) 70/2319 (3,0) 0,71 (0,52, 0,96) Q2: >0,52 - ≤0,80 ммоль/л (>20 - ≤31 мг/дл) 62/2369 (2,6) 0,63 (0,46, 0,87) Q3: >0,80 - ≤1,27 ммоль/л (>31 - ≤49 мг/дл) 69/2389 (2,9) 0,68 (0,50, 0,93) Q4: >1,27 ммоль/л (>49 мг/дл) 98/2345 (4,2) Эталон

*Стратифицировано по регионам; CI=доверительный интервал; HR=соотношение рисков; ITT=начавшие проходить лечение; LDL-C=холестерин липопротеинов низкой плотности.

ВЫВОД

[288] Алирокумаб снижал вероятность смертельного исхода после ACS у пациентов с повышенными уровнями атерогенных липопротеинов при интенсивном лечении статинами со схожими эффектами, оказываемыми на смертельный исход, обусловленный CV и не обусловленный CV. Пациенты с более высоким уровнем LDL-C на исходном уровне или в ходе последующих ≥3 лет имели особенно выраженные снижения вероятности смертельного исхода при лечении алирокумабом. Более низкий достигаемый уровень LDL-C был связан с более редкими смертельными исходами, в частности, пациенты, достигавшие более низких уровней LDL-C через 4 месяца лечения с помощью алирокумаба, имели сниженный риск смертельного исхода. Анализ с помощью совместной полупараметрической модели продемонстрировал, что риск возникновения смертельного исхода, не обусловленного CV, был взаимозависимым с риском возникновения несмертельных CV событий (например, несмертельного MI, нестабильной стенокардии, при которой требуется госпитализация, и несмертельного ишемического инсульта), а алирокумаб оказывал сильный эффект в отношении несмертельных CV событий. Соответственно, предупреждение несмертельных CV событий при помощи алирокумаба было связано со снижением вероятности смертельного исхода, не обусловленного CV.

Пример 7. Вторичный анализ - эффект алирокумаба в отношении общего количества смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий

[289] Обычно считается, что риск смертельного исхода, не обусловленного CV, не зависит от риска несмертельных CV событий и не поддается изменению путем снижения уровня LDL-C. Более того, предшествовавшие испытания (FOURIER, SPIRE) не смогли продемонстрировать эффект в отношении смертельного исхода, не обусловленного CV. Поэтому в дополнительном вторичном анализе эффект алирокумаба в отношении общего количества (первое и последующие) несмертельных сердечно-сосудистых (CV) событий и смертельных исходов по любым причинам анализировали с помощью совместной модели, учитывающей индивидуальную уязвимость, которая принимает в учет потенциальную связь между несмертельными и смертельными событиями. Данный анализ включал смертельный исход по любым причинам и общее количество несмертельных CV событий (MI, инсульт, госпитализацию по причине UA либо сердечной недостаточности или реваскуляризацию коронарных сосудов по причине ишемии). Анализ чувствительности ограничил несмертельные события до MI, инсульта или UA. Функции риска общего количества несмертельных и смертельных событий оценивали раздельно с помощью совместной модели, определяли между ними взаимозависимость с помощью общей уязвимости, которая учитывала гетерогенность рисков среди пациентов, и устанавливали корреляцию с несмертельными событиями среди пациентов. Данная модель также определяла, были ли несмертельные события ассоциированы с повышенным риском смертельного исхода. Данная модель давала точные относительные оценки риска возникновения несмертельного события, если несмертельные события ассоциированы с повышенным риском смертельного исхода. Эффекты лечения суммировали с помощью HR и сравнивали относительно результатов стандартного анализа первого несмертельного CV события или смертельного исхода.

[290] Всего было 5425 смертельных исходов или несмертельных CV событий, т. е. на 77% больше, чем первых событий (3064). Алирокумаб, по сравнению с плацебо, производил схожие относительные уменьшения количества первого и общего количества событий. Важно отметить, что с алирокумабом общее количество несмертельных сердечно-сосудистых событий или смертельных событий было на 385 меньше (2905 событий в случае плацебо, 2520 событий в случае алирокумаба), при этом первых несмертельных сердечно-сосудистых или смертельных событий было на 190 меньше (1627 событий в случае плацебо, 1437 событий в случае алирокумаба) (фигура 23). Таким образом, результаты анализа первых событий отражали лишь приблизительно половину от уменьшения общего количества событий, ассоциированного с лечением алирокумабом в течение медианного периода, составляющего 2,8 года.

[291] Через 4 года оценки ожидаемого общего количества несмертельных сердечно-сосудистых событий для заданного пациента в группах плацебо и алирокумаба в заданный момент времени после рандомизации составляли 0,357 и 0,301 соответственно. Напротив, ожидаемые доли пациентов с первым несмертельным сердечно-сосудистым событием в группах плацебо и алирокумаба составляли 0,183 и 0,160 соответственно. Количество пациентов, которые должны проходить лечение (95% CI) в течение 4 лет для предупреждения одного несмертельного события, составляет 18 (11-53), исходя из общего количества событий, и 44 (26-129), исходя из количества первых событий.

[292] Несмертельные CV события были связаны с заметно более высоким риском смертельного исхода, а дисперсия уязвимости указала на существенную гетерогенность риска среди пациентов (таблица 24).

Таблица 24. Анализ эффекта алирокумаба в отношении общего количества несмертельных CV событий и смертельных исходов по любым причинам

HR (95% CI) P-значение Количество смертельных исходов и общее количество несмертельных CV событий (n=5425) HR алирокумаба : плацебо для несмертельных событий (n=2186 в сравнении с n=2513) 0,85 (0,78-0,93) 0,0002 HR алирокумаба : плацебо для смертельных событий (n=334 в сравнении с n=392) 0,82 (0,70-0,96) 0,0158 Ассоциация между несмертельными и смертельными событиями: 2,77 (2,48-3,10) <0,0001 Дисперсия уязвимости 2,42 (95% CI 2,23-2,61) - <0,0001 Количество смертельных исходов и общее количество несмертельных CV событий, ограниченных до MI, инсульта или UA (n=2999) HR алирокумаба : плацебо для несмертельных событий (n=1034 в сравнении с n=1239) 0,81 (0,73-0,91) 0,0002 HR алирокумаба : плацебо для смертельных событий (n=334 в сравнении с n=392) 0,81 (0,68-0,96) 0,0161 Ассоциация между несмертельными и смертельными событиями: 3,22 (2,77-3,78) <0,0001 Дисперсия уязвимости 2,47 (95% CI 2,24-2,70) - <0,0001 Анализ первого события: смертельный исход или несмертельное CV событие (n=3064) HR алирокумаба : плацебо для первого события (n=1437 в сравнении с 1627) 0,88 (0,82-0,94) 0,0002 CI - доверительный интервал; HR - соотношение рисков.

[293] Исходя из расчетных долей через 4 года, количество пациентов, которые должны проходить лечение (95% CI) для предупреждения 1 несмертельного события, составляет 44 (26-129), исходя из первых событий, и 18 (11-53), исходя из общего количества событий. Таким образом, принятие в учет общего количества событий иллюстрировало высокое бремя продолжающегося заболевания в исследуемой популяции и ослабление этого бремени при помощи алирокумаба (фигура 22). Соответствующие (по результатам ретроспективного анализа) графики по подгруппам исходных уровней LDL-C показаны на фигурах 23A и 23B. На фигуре 23A ожидаемое количество несмертельных сердечно-сосудистых событий для заданного пациента с исходным уровнем LDL-C, составляющим ≥100 мг/дл, в группах плацебо и алирокумаба через 4 года составляло 0,489 и 0,380 соответственно, при этом ожидаемая доля пациентов с первым несмертельным сердечно-сосудистым событием в группах плацебо и алирокумаба составляла 0,237 и 0,183 соответственно. Количество пациентов, которые должны проходить лечение (95% CI) в течение 4 лет для предупреждения одного несмертельного события, составляет 19 (12-45), исходя из количества первых событий, и 9 (5-46), исходя из общего количества событий. Количество пациентов, которые должны проходить лечение для предупреждения одного несмертельного события в подгруппе исходного уровня LDL-C, составляющего ≥100 мг/дл, исходя из общего количества событий, составляло 9 (5-46). На фигуре 23В ожидаемое количество несмертельных сердечно-сосудистых событий для заданного пациента с исходным уровнем LDL-C, составляющим <100 мг/дл, в группах плацебо и алирокумаба через 4 года составляло 0,160 и 0,151 соответственно, при этом ожидаемая доля пациентов с первым несмертельным сердечно-сосудистым событием в группах плацебо и алирокумаба составляла 0,302 и 0,267 соответственно. Количество пациентов, которые должны проходить лечение (95% CI) в течение 4 лет для предупреждения одного несмертельного события, составляет 103 (38-140), исходя из количества первых событий, и 29 (14-217), исходя из общего количества событий (отрицательные значения в CI отражают вред).

[294] Типы и количества подтвержденных экспертизой несмертельных сердечно-сосудистых событий после рандомизации подытожены ниже в таблице 25. Инфаркт миокарда и потребность в реваскуляризации коронарных сосудов были наиболее частыми типами событий, а доли каждого типа события в группах лечения были схожими. Пациенты, рандомизированные в группу алирокумаба, имели численно меньше несмертельных сердечно-сосудистых событий каждого типа, за исключением сердечной недостаточности, при которой требуется госпитализация.

Таблица 25. Категории несмертельных сердечно-сосудистых событий

Событие, n (% от общего количества) Алирокумаб
(n=9462) Плацебо
(n=9462) Всего
(n=18924) Инфаркт миокарда 866 (39,6) 994 (39,6) 1860 (39,6) Инсульт 131 (6,0) 181 (7,2) 312 (6,6) Нестабильная стенокардия, при которой требуется госпитализация 37 (1,7) 64 (2,5) 101 (2,1) Сердечная недостаточность, при которой требуется госпитализация 283 (12,9) 276 (11,0) 559 (11,9) Необходимость в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии 869 (39,8) 998 (39,7) 1867 (39,7) Всего 2,186 2,513 4,699

[295] Результаты, полученные с помощью совместной модели, учитывающей индивидуальную уязвимость, для общего количества несмертельных сердечно-сосудистых событий и смертельных исходов для общей исследуемой популяции и для подгрупп уровней LDL-C, стратифицированных по исходному уровню, составляющему 100 мг/дл, показаны на фигуре 24. Исходя из p-значений взаимосвязи (p=0,02 для несмертельных событий, p=0,03 для смертельного исхода), была видна значимая гетерогенность в относительных эффектах лечения алирокумабом, оказываемых как на общее количество несмертельных сердечно-сосудистых событий, так и на количество смертельных исходов, при этом для подгруппы ≥100 мг/дл на этапе рандомизации получали больший относительный положительный результат. Данный результат также согласовывался с результатами наблюдений, представленными на фигурах 23A и 23B.

[296] В таблице 26 подытожены значения распределения смертельных исходов и несмертельных сердечно-сосудистых событий по порядковому номеру события. Всего было 5425 смертельных исходов или несмертельных сердечно-сосудистых событий, т. е. на 77% больше, чем первых событий (n=3064). Несмотря на то, что основная часть пациентов не испытала события в ходе исследования, порядочного размера подгруппа пациентов испытала более 1 события (1261 пациентов). Среди пациентов с риском первого события в группах алирокумаба и плацебо смертельный исход имел место в форме первого события у 2,2% и 2,5% соответственно. Примечательно, что при условии наличия первого несмертельного сердечно-сосудистого события был больший риск последующего смертельного исхода. После первого несмертельного сердечно-сосудистого события, имевшего место в среднем спустя медианный период, составляющий 1,0 (0,4, 1,7) год, после рандомизации, смертельный исход имел место в виде второго события у 5,7% и 5,0% соответственно пациентов в группах алирокумаба и плацебо. Аналогично, после второго несмертельного сердечно-сосудистого события, имевшего место в целом спустя медианный период, составляющий 1,2 (0,6, 2,0) года, после рандомизации, смертельный исход имел место в виде третьего события у 6,2% и 6,6% соответственно пациентов в группах алирокумаба и плацебо. Качественно эти данные свидетельствуют, что каждое последующее предшествующее несмертельное сердечно-сосудистое событие связано с повышенным последующим риском смертельного исхода. Совместная модель, учитывающая индивидуальную уязвимость, подтверждала результат такого наблюдения с параметром ассоциации (95% CI), равным 2,04 (1,78-2,29), связывая риски возникновения несмертельных сердечно-сосудистых событий и смертельного исхода.

Таблица 26. Распределения смертельных исходов и подтвержденных экспертизой несмертельных сердечно-сосудистых событий по номеру события

Алирокумаб Плацебо Первое событие кол-во/общее кол-во (%) Медианное время (Q1, Q3) события кол-во/общее кол-во (%) Медианное время (Q1, Q3) события Несмертельное сердечно-сосудистое 1,230/9,462 (13,0) 0,9 (0,4, 1,7) 1,392/9,462 (14,7) 1,0 (0,4, 1,8) Смертельный исход 207/9,462 (2,2) 1,5 (0,7, 2,4) 235/9,462 (2,5) 1,5 (0,8, 2,3) Второе событие Несмертельное сердечно-сосудистое 513/1,230 (41,7) 1,2 (0,6, 2,0) 608/1,392 (43,7) 1,3 (0,6, 2,0) Смертельный исход 70/1,230 (5,7) 1,4 (0,7, 2,4) 70/1,392 (5,0) 1,6 (1,0, 2,4) Третье событие Несмертельное сердечно-сосудистое 188/513 (36,7) 1,6 (1,0, 2,3) 245/608 (40,3) 1,5 (0,9, 2,4) Смертельный исход 32/513 (6,2) 1,4 (1,0, 2,7) 40/608 (6,6) 1,4 (0,7, 2,4) Четвертое и дополнительное(-ые) событие(-я) Несмертельное сердечно-сосудистое 255 268 Смертельный исход 25 47 Всего Несмертельное сердечно-сосудистое 2,186 2,513 Смертельный исход 334 392

[297] Исходные характеристики по группам, определяемым категориями частоты событий, подытожены в приведенной ниже таблице 27. Пациенты по меньшей мере с одним событием были старше, имели более высокий исходный уровень LDL-C и имели большую вероятность наличия сопутствующих заболеваний, чем пациенты без события в ходе исследования, в том числе диабет, гипертензию и MI перед установленным событием ACS. При сравнении групп с по меньшей мере одним событием пациенты с несколькими событиями или с единственным событием, закончившимся смертельным исходом, имели более высокий исходный уровень LDL-C относительно пациентов с единственным несмертельным событием, и имели место некоторые отличия в том, что касается сопутствующих заболеваний.

Таблица 27. Исходные характеристики пациентов по категориям количества несмертельных сердечно-сосудистых и смертельных событий

(A)
Без событий
(n=15860) (B)
Единственное событие=смертельный исход
(n=442) (C)
Единственное событие=несмертельное CV
(n=1361) (D)
Несколько событий (n =1261) p-значение (A) в сравнении с (B) +(C)+(D) (B) в сравнении с (C) (C) в сравнении с (D) (B) в сравнении с (D) Возраст, лет 58 (51-65) 63 (56-70) 59 (52-66) 61 (54-68) <0,0001 <0,0001 0,0004 <0,0001 Возрастная категория <0,0001 <0,0001 0,0003 0,01 <65 лет 74,5 56,3 71,1 64,2 От 65 до <75 лет 20,8 31,5 22,5 26,6 ≥75 лет 4,7 12,2 6,4 9,2 Женский пол 24,9 25,1 27,9 26,1 0,03 не значимо не значимо не значимо Регион <0,0001 <0,0001 0,0001 <0,0001 Западная Европа 22,3 11,3 22,6 22,1 Восточная Европа 29,3 36,0 25,2 22,5 Северная Америка 13,8 12,9 20,9 27,4 Южная Америка 13,9 20,6 12,3 10,6 Азия 12,8 10,4 9,6 6,3 Остальная часть мира 7,9 8,8 9,4 11,1 Установленное событие <0,0001 0,005 0,02 0,01 NSTEMI 47,4 52,6 52,8 57,8 STEMI 35,6 26,5 32,3 27,2 Нестабильная стенокардия 17,0 20,8 14,9 15,0 Время от установленного события до рандомизации, месяцы 2,7 (1,7-4,4) 2,5 (1,7-3,6) 2,6 (1,7-4,2) 2,4 (1,6-3,9) <0,0001 не значимо 0,03 не значимо Терапия для снижения уровня липидов на момент рандомизации <0,0001 не значимо 0,003 0,004 Аторвастатин/розувастатин в высоких дозах 89,3 88,7 86,5 85,9 Другая LLT 10,0 9,9 12,1 11,2 Без LLT 0,7 1,4 1,4 2,9 Уровень LDL-C, мг/дл 86 (73-103) 91 (74-109) 88 (73-107) 92 (76-113) <0,0001 не значимо 0,0007 не значимо Уровень LDL-C, ≥100 мг/дл 28,6 37,3 32,0 39,3 <0,0001 0,04 <0,0001 не значимо Диабетический статус <0,0001 <0,0001 не значимо <0,0001 Диабет 26,8 44,8 33,4 43,4 Преддиабет 44,6 34,4 42,0 36,0 Норма 28,7 20,8 24,5 20,6 Статус курения 0,02 не значимо не значимо не значимо Курит 24,0 22,9 24,5 25,5 Курил ранее 41,0 41,6 42,1 44,2 Никогда не курил 35,0 35,5 33,4 30,4 Наличие в медицинском анамнезе сведений о предшествующем установленном событии Гипертензия 62,4 77,2 73,2 80,7 <0,0001 не значимо <0,0001 не значимо Инфаркт миокарда 16,8 28,5 25,8 39,7 <0,0001 не значимо <0,0001 <0,0001 Инсульт 2,6 7,5 5,7 6,8 <0,0001 не значимо не значимо не значимо Злокачественное заболевание 2,6 3,2 3,7 4,9 <0,0001 не значимо не значимо не значимо COPD 3,1 11,3 5,5 10,6 <0,0001 <0,0001 <0,0001 не значимо GFR, мл/мин на 1,73 м² 78,8 (68,3-90,6) 73,2 (59,9-87,3) 76,6 (64,9-88,6) 74,5 (60,0-87,3) <0,0001 не значимо <0,0001 не значимо GFR, <60 мл/мин на 1,73 м² 11,9 25,3 17,0 24,6 <0,0001 0,0002 <0,0001 не значимо

[298] Также использовали совместную модель, учитывающую индивидуальную уязвимость, для анализа различных подгрупп исходных уровней LDL-C (см. фигуру 25). P-значения взаимосвязи указывали на значимую гетерогенность относительных эффектов лечения на общее количество несмертельных сердечно-сосудистых событий и смертельных исходов по подгруппам исходных уровней LDL-C. Среди 5629 пациентов с исходными уровнями LDL-C, составляющими ≥100 мг/дл, алирокумаб уменьшал общее количество несмертельных сердечно-сосудистых событий и смертельных исходов на 255. В отличие от этого, среди 13295 пациентов с исходным уровнем LDL-C, составляющем <100 мг/дл, алирокумаб уменьшал общее количество несмертельных сердечно-сосудистых событий и смертельных исходов на 130.

ВЫВОД

[299] В заключение необходимо отметить, что у пациентов с ACS, наблюдавшихся в течение медианного периода, составляющего 28 месяцев, общее количество смертельных исходов и несмертельных CV событий, предупрежденных с помощью алирокумаба, было в два раза больше количества предупрежденных первых событий. Алирокумаб уменьшал количество несмертельных CV событий и смертельных исходов при наличии сильной ассоциации между риском возникновения несмертельных и смертельных событий. Более низкий достигаемый уровень LDL-C был ассоциирован с меньшим количеством смертельных исходов.

Пример 8. Вторичный анализ - эффекты алирокумаба у страдающих диабетом и преддиабетом пациентов с ACS

[300] К представляющей особый интерес дополнительной группе пациентов с ACS относятся пациенты с диабетом и преддиабетом, поскольку большинство пациентов с ACS имеют глюкометаболические нарушения. Страдающие ACS пациенты с диабетом имеют более высокий риск рецидивных ишемических сердечно-сосудистых событий, чем страдающие ACS пациенты без диабета, и получают больший абсолютный положительный результат от терапии высокоинтенсивными дозами статинов или от лечения эзетимибом плюс статинами. В данном предварительно заданном анализе эффективность в отношении CV событий и глюкометаболическую безопасность алирокумаба или плацебо сравнивали у людей с диабетом, преддиабетом или нормогликемией.

a. Исходные характеристики

[301] На момент рандомизации 5444 (28,8%) пациента имели диабет, 8246 (43,6%) пациентов имели преддиабет и 5234 (27,7%) пациентов имели нормогликемию. В каждой гликометаболической категории исходные характеристики были хорошо сбалансированы между группами алирокумаба и плацебо. Исходные характеристики пациентов с нормогликемией, страдающих преддиабетом и страдающих диабетом пациентов представлены в таблице 28, а исходные характеристики гликемической страты по группе лечения представлены в таблице 29. Большинство пациентов перенесли реваскуляризацию коронарных сосудов в связи с установленным событием, представляющим собой ACS, и получали научно-доказательное лечение с помощью двух антитромбоцитарных средств, бета-блокаторов и ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Более высокие исходные значения индекса массы тела, уровня не-HDL холестерина и триглицеридов и более низкие уровни HDL холестерина наблюдали у гликометаболической страты. У гликометаболической страты отсутствовал градиент уровня LDL холестерина.

Таблица 28. Исходные характеристики у пациентов с нормогликемией, страдающих преддиабетом и страдающих диабетом пациентов

Нормогликемия (n=5234) Преддиабет
(n=8246) Диабет
(n=5444) Возраст (лет) 56 (50, 63) 59 (52, 65) 59 (53, 66) Женский пол 20,6% 23,6% 31,9% BMI, кг/м², медианное значение (Q1, Q3)* 27 (25, 30) 28 (25, 31) 29 (26, 33) Систолическое BP - мм. рт. ст. 125 (115, 135) 126 (117, 137) 130 (120, 140) Диастолическое BP - мм. рт. ст. 78 (70, 83) 79 (70, 83) 79 (70, 84) Установленное событие, представляющее собой острый коронарный синдром - количество (%) Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST 2478 (47,4) 3921 (47,6) 2776 (51,1) Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST 1922 (36,8) 2971(36,1) 1643 (30,3) Нестабильная стенокардия 826 (15,8) 1344 (16,3) 1012 (18,6) NSTEMI/STEMI/UA 47,4/36,8/15,8% 47,6/36,1/16,3% 51,1/30,3/18,6% Лабораторные значения, медианное значение (Q1, Q3) Уровень LDL-C, мг/дл 86 (74, 104) 88 (74, 104) 85 (71, 104) Уровень не-HDL-C, мг/дл 112 (97, 134) 115 (100, 136) 117 (101, 140) Уровень HDL-C, мг/дл 44 (38, 52) 43 (37, 51) 41 (35, 48) Уровень триглицеридов, мг/дл 117 (87, 164) 127 (93, 177) 147 (106, 205) Уровень A1c, % 5,4 (5,3, 5,5) 5,9 (5,7, 6,0) 7,0 (6,5, 8,2) Уровень глюкозы натощак, мг/дл 93,7 (88,3, 99,1) 100,9 (93,7, 108,1) 133,3 (111,7, 169,4) Длительность последующего наблюдения - месяцы 2,9 (2,3, 3,5) 2,8 (2,3, 3,4) 2,7 (2,3, 3,4) Удовлетворяющие заданным критериям в течение ≥3 лет последующего наблюдения - количество (%) 2405 (45,9) 3550 (43,1) 2287 (42,0) Кардиологическое вмешательство - кол-во (%) Чрескожное коронарное вмешательство по причине установленного острого коронарного синдрома 3929 (75,1) 6009 (72,9) 3739 (68,7) Предварительное шунтирование коронарной артерии 228 (4,4) 395 (4,8) 424 (7,8) Кардиотропные лекарственные препараты - кол-во (%) Бета-блокатор 4285 (81,9) 7031 (85,3) 4674 (85,9) Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор рецептора ангиотензина 3832 (73,2) 6427 (77,9) 4457 (81,9) Аспирин 5048 (96,4) 7877 (95,5) 5161 (94,8) Ингибитор P2Y₁₂ 4633 (88,5) 7314 (88,7) 4594 (84,4) Лекарственные препараты для лечения диабета* - кол-во (%) Инсулин 0 0 1268 (23,3) Инъекционные лекарственные препараты для лечения диабета, отличные от инсулина 0 0 47 (0,9) Пероральные лекарственные препараты для лечения диабета 4 (0,1) 39 (0,5) 3276 (60,2)

NSTEMI: инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; STEMI: инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; UA: нестабильная стенокардия.

Таблица 29. Исходные характеристики гликемической страты по группе лечения

Нормогликемия (N=5234) Преддиабет (N=8246) Диабет (N=5444) Алирокумаб
(N=2639) Плацебо
(N=2595) Алирокумаб
(N=4130) Плацебо
(N=4116) Алирокумаб
(N=2693) Плацебо
(N=2751) Возраст - лет 56 (50-63) 56 (50-63) 59 (52-65) 59 (52-65) 59 (53-66) 59 (53-66) Женский пол - количество (%) 538 (20,4) 540 (20,8) 996 (24,1) 952 (23,1) 856 (31,8) 880 (32,0) Установленное событие, представляющее собой острый коронарный синдром - количество (%) Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST 977 (37,1) 945 (36,5) 1507 (36,6) 1464 (35,6) 817 (30,4) 826 (30,1) Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST 1240 (47,1) 1238 (47,8) 1957 (47,5) 1964 (47,7) 1377 (51,3) 1399 (51,0) Нестабильная стенокардия 418 (15,9) 408 (15,8) 658 (16,0) 686 (16,7) 492 (18,3) 520 (18,9) Лабораторные значения на момент рандомизации* Уровень LDL холестерина - мг/дл 86 (73-103) 87 (74-104) 88 (75-105) 87 (74-104) 85 (71-103) 85 (71-105) Уровень не-HDL холестерина - мг/дл 112 (97-134) 113 (98-134) 116 (100-136) 115 (99-137) 117 (100-140) 117 (102-141) Общий холестерин - мг/дл 158 (141-182) 160 (142-181) 161 (144-183) 160 (142-183) 159 (141-184) 159 (141-184) Уровень HDL холестерина - мг/дл 44 (38-53) 44 (37-52) 43 (37-51) 43 (37-50) 41 (35-48) 41 (35-47) Уровень триглицеридов - мг/дл 116 (86-161) 118 (87-166) 127 (93-177) 127 (93-177) 147 (106-205) 147 (105-204) Уровень HbA1c - % 5,4 (5,3-5,5) 5,4 (5,3-5,5) 5,9 (5,7-6,0) 5,9 (5,7-6,0) 7,0 (6,5-8,3) 7,0 (6,5-8,2) Уровень глюкозы натощак - мг/дл 93,6 (88,2-99,0) 93,6 (88,2-97,2) 100,8 (93,6-108,0) 100,8 (93,6-109,8) 133,2 (111,6-167,4) 131,4 (109,8-169,2)

b. Сердечно-сосудистые события в группе плацебо по гликометаболическому статусу

[302] Через 16 недель лечения (популяция начавших проходить лечение), уровни LDL-C, не-HDL-C, HDL-C и триглицеридов были схожими среди трех подгрупп пациентов с нормогликемией, страдающих преддиабетом и диабетом, как в группировке алирокумаба, так и в группировке плацебо. В группе плацебо частота достижения первичной конечной точки составляла 6,5, 3,4 и 3,1 на 100 человеко-лет соответственно для пациентов с диабетом, преддиабетом и нормогликемией на исходном уровне (фигура 26). В группе плацебо, несмотря на наличие схожих липидных параметров, пациенты с диабетом имели повышенную частоту возникновения MACE. Соответствующие нескорректированные соотношения рисков для первичной конечной точки у пациентов с диабетом в сравнении с пациентами с нормогликемией и пациентов с преддиабетом в сравнении с пациентами с нормогликемией составляли соответственно 2,09 (95% CI, 1,78-2,46) и 1,10 (95% CI, 0,93-1,30) (фигура 27). Аналогичные данные для отдельных компонентов первичной конечной точки представлены в таблице 30.

Таблица 30. Соотношения рисков для отдельных компонентов первичной конечной точки в группе плацебо

Диабет в сравнении с преддиабетом Диабет в сравнении с нормой MACE: HR 1,90 (95% CI 1,65, 2,17); P<0,0001 HR 2,09 (95% CI 1,78, 2,46); P<0,0001 Смертельный исход, обусловленный коронарной болезнью сердца: HR 2,14 (95% CI 1,60, 2,88); P<0,0001 HR 2,54 (95% CI 1,77, 3,64); P<0,0001 Несмертельный инфаркт миокарда: HR 1,88 (1,59, 2,21); P<0,0001 HR 1,98 (95% CI 1,63, 2,40); P<0,0001 Ишемический инсульт: HR 2,10 (95% CI 1,48, 2,99); P<0,0001 HR 2,89 (95% CI 1,84, 4,56); P<0,0001 Нестабильная стенокардия: HR 1,75 (95% CI 0,98, 3,15); P=0,0573 HR 1,56 (95% CI 0,82, 2,98); P=0,1720 HR обозначает соотношение рисков; MACE - значительное нежелательное сердечно-сосудистое явление; MI - инфаркт миокарда; UA - нестабильная стенокардия; Q - квартиль.

c. Эффект алирокумаба в отношении уровня липидов

[303] На фигуре 26 показаны медианные изменения липидных параметров на 4-м месяце в каждой группе лечения, стратифицированной по исходной гликометаболической категории. Изменения относительно исходного уровня уровня LDL-C на 4-м месяце были схожими в каждой гликометаболической категории (медианное значение от -64% до -65% в случае алирокумаба; от +1,0% до 0% в случае плацебо).

[304] У подвергаемых лечению алирокумабом пациентов медианные (квартиль 1, квартиль 3) значения LDL-C на 4-м месяце составляли 31 мг/дл (20, 47), 31 мг/дл (21, 49) и 31 мг/дл (21, 50) среди пациентов соответственно с диабетом, преддиабетом и нормогликемией по сравнению с 87 мг/дл (71, 107), 87 мг/дл (72, 107) и 88 мг/дл (73, 107) среди пациентов в случае плацебо.

d. Эффект алирокумаба в отношении событий конечной точки в соответствии с глюкометаболическим статусом

[305] В таблице 31 показаны результаты предварительно заданного анализа частоты возникновения MACE в зависимости от назначенного типа лечения и исходного глюкометаболического статуса. Алирокумаб давал схожее относительное снижение риска достижения первичной конечной точки у пациентов с диабетом (HR, 0,84; 95% CI, 0,74-0,97), преддиабетом (HR, 0,86; 95% CI, 0,74-1,00) и нормогликемией (HR, 0,85; 95% CI, 0,70-1,03) без значимой связи гликометаболического состояния и лечения. Тем не менее, среди пациентов с диабетом на исходном уровне риск возникновения рецидивных ишемических событий после ACS был высоким, несмотря на лечение интенсивными дозами статинов. Таким образом, существенно более высокий абсолютный риск на исходном уровне среди пациентов с диабетом приводил к большему абсолютному снижению риска при лечении алирокумабом (-2,3%) по сравнению с пациентами с преддиабетом (-1,2%) или нормогликемией (-1,2%; P_{взаимосвязь}=0,0019) (таблица 31). Следовательно, пациенты с недавно перенесенным ACS и диабетом получали наибольший абсолютный положительный результат от алирокумаба с добавлением максимально переносимой дозы статина.

Таблица 31. Предварительно заданные анализы для страдающих диабетом, преддиабетом пациентов и пациентов с нормогликемией

Категория N (% когорты) Кумулятивная частота возникновения MACE Абсолютное снижение риска (95%CI) Относительное снижение риска (соотношение рисков)
(95% CI) Алирокумаб
кол-во/общее кол-во (%) Плацебо
кол-во/общее кол-во (%) Все субъекты 18,924 (100) 903/9462 (9,5) 1052/9462 (11,1) 1,6% (0,7%, 2,4%) 0,85 (0,78, 0,93) С диабетом 5444 (28,8) 380/2693 (14,1) 452/2751 (16,4) 2,3% (0,4%, 4,2%) 0,84 (0,74, 0,97) С преддиабетом 8246 (43,6) 331/4130 (8,0) 380/4116 (9,2) 1,2% (0%, 2,4%) 0,86 (0,74, 1,00) Нормогликемия 5234 (27,7) 192/2639 (7,3) 220/2595 (8,5) 1,2% (-0,3%, 2,7%) 0,85 (0,70, 1,03)

Медианное время последующего наблюдения: 34 месяца. ARR: абсолютное снижение риска; NA: не применимо.

e. Гликемическая безопасность алирокумаба

[306] На фигуре 28 показаны эффекты алирокумаба в отношении уровней HbA1c, глюкозы натощак и частоты возникновения впервые возникшего диабета у пациентов без диабета на исходном уровне и отдельно у пациентов с преддиабетом или нормогликемией. Среди пациентов без диабета на исходном уровне лечение алирокумабом приводило к более низкому среднему уровню HbA1c (5,78% в сравнении с 5,80%, P=0,0008), схожему среднему уровню глюкозы натощак (5,67 в сравнении с 5,68 ммоль/л, P=0,84) и к отсутствию избыточного риска развития впервые возникшего диабета (HR, 1,00; 95% CI, 0,89-1,11) по сравнению с плацебо. Результаты были схожими при рассмотрении отдельных категорий преддиабета или нормогликемии на исходном уровне. Таким образом, при лечении алирокумабом по сравнению с плацебо не наблюдалось никаких доказательств увеличения уровней сывороточной глюкозы натощак или HbA1c. Более того, при лечении алирокумабом по сравнению с плацебо в ходе периода данного исследования не наблюдалось какого-либо общего увеличения числа случаев впервые возникшего диабета, т. е. предварительно заданной конечной точки безопасности (см. фигуру 28 и таблицу 4).

ВЫВОД

[307] В предварительно заданном анализе страдающих диабетом, страдающих преддиабетом пациентов и пациентов с нормогликемией с недавно перенесенным ACS наибольший абсолютный положительный результат от алирокумаба с добавлением максимально переносимой дозы статинов был получен у пациентов с недавно перенесенным ACS и диабетом. У этих пациентов с недавно перенесенным ACS и диабетом лечение с помощью алирокумаба с целью достижения уровней LDL-C, составляющих 25-50 мг/дл, обеспечивало примерно двукратное абсолютное уменьшение количества сердечно-сосудистых событий среди пациентов с диабетом в сравнении с пациентам с преддиабетом или нормогликемией. При медиане последующего наблюдения, составляющей 2,8 года, и с 2405 пациентами без диабета, удовлетворяющими заданным критериям в течение 3-5 лет последующего наблюдения, алирокумаб не оказывал неблагоприятного влияния на показатели гликемии (уровни HbA1c, глюкозы натощак) и не увеличивал риск возникновения впервые возникшего диабета.

Пример 9. Вторичный анализ - эффекты алирокумаба у пациентов с заболеванием периферических артерий, цереброваскулярным заболеванием или как с первым, так и со вторым

[308] Пациенты с атеросклерозом, который был заметен в более чем в одном сосудистом ложе, имели высокий риск возникновения значительных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (MACE) и смертельного исхода. Во вторичном анализе результатов испытания ODYSSEY OUTCOMES анализировали, оказывало ли влияние на положительный результат алирокумаба наличие полисосудистого заболевания, определяемого как заболевание коронарных артерий с сопутствующим заболеванием периферических артерий (PAD), цереброваскулярным заболеванием (CeVD) или как первым, так и вторым. Медианный период последующего наблюдения составлял 2,8 года.

a. Исходные характеристики

[309] В данном анализе три подгруппы пациентов с недавно перенесенным ACS определяли по локализации другого очевидного сосудистого заболевания: 1) монососудистого заболевания (заболевание коронарных артерий без известных PAD или CeVD), 2) полисосудистого заболевания в двух сосудистых ложах (заболевание коронарных артерий и либо PAD, либо CeVD) и 3) полисосудистого заболевания в трех сосудистых ложах (заболевание коронарных артерий как с PAD, так и с CeVD). Проводили дополнительный анализ чувствительности с четырьмя подгруппами пациентов с ACS: 1) как без PAD, так и без CeVD; 2) PAD с сопутствующим CeVD или без него; 3) CeVD с сопутствующим PAD или без него; и 4) как с PAD, так и с CeVD. PAD включало артериальное заболевание конечностей или аневризму брюшной аорты. CeVD определяли как наличие в анамнезе сведений об эндартерэктомии сонной артерии, стентировании сонной артерии, перенесенном инсульте или транзиторном ишемическом событии.

[310] В таблице 32 подытожены исходные характеристики пациентов с монососудистым заболеванием (коронарной артерии), полисосудистым заболеванием в двух ложах (разделяемым отдельно на PAD и отдельно на CeVD) и полисосудистым заболеванием в трех ложах. На исходном уровне 17370 пациентов имели монососудистое заболевание (91,8%), 1405 пациентов имели полисосудистое заболевание в двух сосудистых ложах (7,4%; 3,2% только PAD и 4,2% только CeVD) и 149 имели полисосудистое заболевание в трех сосудистых ложах (0,8%). По сравнению с пациентами с монососудистым заболеванием пациенты с заболеванием коронарных артерий и PAD, заболеванием коронарных артерий и CeVD и полисосудистым заболеванием в трех ложах были старше (медианные значения возраста 58, 62, 62 и 66 лет, p<0,0001); пациенты с заболеванием коронарных сосудов и PAD или заболеванием коронарных сосудов и CeVD несколько чащи были женского пола (26,7% и 33,2% соответственно), чем в случае пациентов с монососудистым заболеванием (24,7%, p<0,0001). Из всех пациентов с CeVD 526 (66,2%) в анамнезе имели сведения об инсульте. Пациенты с полисосудистым заболеванием в трех ложах имели больше сопутствующих заболеваний, в том числе сведения в анамнезе о гипертензии, инфаркте миокарда и аорто-коронарном шунтировании, по сравнению с пациентами с монососудистым заболеванием (коронарной артерии) (все p<0,0001). Более того, пациенты с полисосудистым заболеванием в трех ложах по сравнению с пациентами с монососудистым заболеванием имели более высокую частоту случаев диабета (43,6% в сравнении с 27,7%; p<0,0001) и с большей вероятностью были нынешними или бывшими курильщиками (81,9% в сравнении с 64,9%; p<0,0001). Большее количество пациентов с полисосудистым заболеванием в трех ложах в сравнении с пациентами с монососудистым заболеванием имело скорость клубочковой фильтрацииa (GFR), составляющую <60 мл/мин/1,73 м² (39,6% в сравнении с 12,3%), при этом медианные значения GFR составляют 78,5, 73,5, 72,3 и 67,0 мл/мин/1,73 м² у пациентов соответственно с монососудистым заболеванием (коронарных сосудов), заболеванием коронарных сосудов и PAD, заболеванием коронарных сосудов и CeVD и полисосудистым заболеванием в трех ложах (p<0,0001). В таблице 33 показаны исходные характеристики для четырех перекрывающихся групп сосудистых лож по PAD или CeVD.

Таблица 32. Исходные характеристики согласно сведениям в анамнезе о категории PAD или CeVD

Монососудистое заболевание
(заболевание коронарных сосудов без PAD или CeVD)
(n=17370) Заболевание в двух сосудистых ложах
(заболевание коронарных сосудов и PAD)
(n=610) Заболевание в двух сосудистых ложах
(заболевание коронарных сосудов и CeVD)
(n=795) Заболевание в трех сосудистых ложах
(заболевание коронарных сосудов, PAD и CeVD) (n=149) p-значение Возраст, лет 58 (51,65) 62 (56, 68) 62 (56, 69) 66 (60, 71) <0,0001 Возрастная категория <0,0001 <65 лет 12,956 (74,6) 368 (60,3) 456 (57,4) 60 (40,3) от 65 до <75 лет 3,575 (20,6) 178 (29,2) 252 (31,7) 72 (48,3) ≥75 лет 839 (4,8) 64 (10,5) 87 (10,9) 17 (11,4) Женский 4,298 (24,7) 163 (26,7) 264 (33,2) 37 (24,8) <0,0001 Регион <0,0001 Западная Европа 3,852 (22,2) 152 (24,9) 142 (17,9) 29 (19,5) Восточная Европа 4,993 (28,7) 189 (31,0) 215 (27,0) 40 (26,8) Северная Америка 2,513 (14,5) 134 (22,0) 170 (21,4) 54 (36,2) Южная Америка 2,413 (13,9) 64 (10,5) 101 (12,7) 10 (6,7) Азия 2,170 (12,5) 22 (3,6) 92 (11,6) 9 (6,0) Остальная часть мира 1,429 (8,2) 49 (8,0) 75 (9,4) 7 (4,7) Установленное событие <0,0001 NSTEMI 8,300 (47,9) 342 (56,3) 439 (55,4) 94 (63,1) STEMI 6,080 (35,1) 195 (31,1) 227 (28,6) 34 (22,8) Нестабильная стенокардия 2,963 (17,1) 71 (11,7) 127 (16,0) 21 (14,1) Время от установленного события до рандомизации, месяцы 2,6 (1,7, 4,3) 3,0 (1,8, 5,4) 2,7 (1,7, 4,8) 3,0 (2,1, 3,9) 0,0003 Терапия для снижения уровня липидов на момент рандомизации <0,0001 Аторвастатин/розувастатин в высоких дозах 15,486 (89,2) 525 (86,1) 679 (85,4) 121 (81,2) Другая LLT 1,734 (10,0) 75 (12,3) 102 (12,8) 24 (16,1) Без LLT 150 (0,9) 10 (1,6) 14 (1,8) 4 (2,7) Уровень LDL-C, мг/дл 86 (73, 103) 91 (76, 108) 90 (75, 109) 95 (80, 115) <0,0001 Уровень LDL-C, ≥100 мг/дл 5,060 (29,1) 218 (35,7) 290 (36,5) 61 (40,9) <0,0001 Уровень HDL-C, мг/дл 42 (36, 50) 42 (36, 50) 43 (36, 51) 43 (37, 51) Не значимо Уровень не-HDL-C, мг/дл 114 (99, 136) 121 (105, 143) 120 (103, 144) 124 (108, 143) <0,0001 Уровень триглицеридов, мг/дл 128 (94, 181) 134 (99, 187) 136 (98, 190) 135 (94, 182) 0,002 Уровень апoлипопротеина B, мг/дл 79 (69, 93) 83 (72, 96) 83 (71, 96) 82 (75, 95) <0,0001 Уровень липопротеина (a), мг/дл 20,8 (6,6, 59,4) 25,5 (7,5, 68,1) 23,0 (7,1, 61,7) 29,4 (9,4, 74,5) 0,004 Уровень C-реактивного белка, мг/дл 0,16 (0,08, 3,73) 0,26 (0,11, 0,55) 0,22 (0,10, 0,48) 0,21 (0,11, 0,49) <0,0001 Индекс массы тела, кг/м² 27,9 (25,2, 31,1) 27,7 (24,9, 31,0) 28,1 (25,4, 31,5) 27,7 (24,5, 30,7) Не значимо Уровень HbA1c, % 5,8 (5,5, 6,3) 6,0 (5,6, 6,7) 6,1 (5,7, 7,0) 6,0 (5,7, 6,7) <0,0001 GFR, мл/мин на 1,73 м² 78,5 (68,1, 90,4) 74,1 (61,6, 86,7) 72,9 (59,5, 85,8) 67,0 (52,2, 84,4) <0,0001 GFR, <60 мл/мин на 1,73 м² 2139 (12,3) 135 (22,1) 206 (25,9) 59 (39,6) <0,0001 Диабетический статус <0,0001 Диабет 4,805 (27,7) 225 (36,9) 349 (43,9) 65 (43,6) Преддиабет 7,630 (43,9) 260 (42,6) 299 (37,6) 57 (38,3) Нормогликемия 4,935 (28,4) 125 (20,5) 147 (18,5) 27 (18,1) Статус курения <0,0001 Курит 4,181 (24,1) 189 (31,0) 147 (18,5) 43 (28,9) Курил ранее 7,095 (40,8) 302 (49,5) 335 (42,1) 79 (53,0) Никогда не курил 6,093 (35,1) 119 (19,5) 313 (39,4) 27 (18,1) Наличие в медицинском анамнезе сведений о предшествующем установленном событии Гипертензия 10,930 (62,9) 489 (80,2) 694 (87,3) 136 (91,3) <0,0001 Инфаркт миокарда 3,147 (18,1) 204 (33,4) 226 (28,4) 62 (41,6) <0,0001 Инсульт 0 0 526 (66,2) 85 (57,0) <0,0001 Злокачественное заболевание 458 (2,6) 28 (4,6) 34 (4,3) 12 (8,1) <0,0001 COPD 613 (3,5) 64 (10,5) 46 (5,8) 23 (15,4) <0,0001 CABG 826 (4,8) 82 (13,4) 91 (11,4) 48 (32,2) <0,0001 PAD 0 610 (100) 0 149 (100) <0,0001 CeVD 0 0 795 (100) 149 (100) <0,0001 Реваскуляризация по причине установленного события 12,596 (72,5) 436 (71,5) 540 (67,9) 105 (70,5) 0,04 Лекарственные препараты Аспирин 16,647 (95,8) 564 (92,5) 737 (92,7) 138 (92,6) <0,0001 Антагонист P2Y₁₂ 15,223 (87,6) 525 (86,1) 664 (83,5) 129 (86,6) 0,005 Ингибитор ACE/ARB 13,444 (77,4) 494 (81,0) 655 (82,4) 123 (82,6) 0,0008 Бета-блокатор 14,687 (84,6) 507 (83,1) 672 (84,5) 124 (83,2) Не значимо Эзетимиб 473 (2,7) 38 (6,2) 30 (3,8) 13 (8,7) <0,0001 Измеряемые величины лечения среди пациентов, получавших лечение алирокумабом n=8,683 n=302 n=406 n=71 % перехода на плацебо 691 (8,0) 12 (4,0) 25 (6,2) 2 (2,8) 0,01

Значения являются медианными (квартиль 1, квартиль 3) или n (%). Не значимо=p > 0,05. CABG=аорто-коронарное шунтирование; CeVD=цереброваскулярное заболевание; COPD=хроническая обструктивная болезнь легких; CV=сердечно-сосудистое заболевание; GFR=скорость клубочковой фильтрации; LDL-C=холестерин липопротеинов низкой плотности; LLT=терапия для снижения уровня липидов; NSTEMI=инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; PAD=заболевание периферических артерий; STEMI=инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Таблица 33. Исходные характеристики согласно сведениям в анамнезе о категории PAD или CeVD

Без PAD или CeVD
(N=17370) PAD
(в том числе CeVD)
(N=759) CeVD
(в том числе PAD)
(N=944) PAD и CeVD
(N=149) Возраст, лет 58 (51, 65) 62 (57, 69) 63 (57, 70) 66 (60, 71) Возрастная категория <65 лет 12,956 (74,6) 428 (56,4) 516 (54,7) 60 (40,3) от 65 до <75 лет 3,575 (20,6) 250 (32,9) 324 (34,3) 72 (48,3) ≥75 лет 839 (4,8) 81 (10,7) 104 (11,0) 17 (11,4) Женский 4,298 (24,7) 200 (26,4) 301 (31,9) 37 (24,8) Регион Западная Европа 3,852 (22,2) 181 (23,8) 171 (18,1) 29 (19,5) Восточная Европа 4,993 (28,7) 229 (30,2) 255 (27,0) 40 (26,8) Северная Америка 2,513 (14,5) 188 (24,8) 224 (23,7) 54 (36,2) Южная Америка 2,413 (13,9) 74 (9,7) 111 (11,8) 10 (6,7) Азия 2,170 (12,5) 31 (4,1) 101 (10,7) 9 (6,0) Остальная часть мира 1,429 (8,2) 56 (7,4) 82 (8,7) 7 (4,7) Установленное событие NSTEMI 8,300 (47,9) 533 (56,6) 436 (57,6) 94 (63,1) STEMI 6,080 (35,1) 261 (27,7) 229 (30,3) 34 (22,8) Нестабильная стенокардия 2,963 (17,1) 148 (15,7) 92 (12,2) 21 (14,1) Время от установленного события до рандомизации, месяцы 2,6 (1,7, 4,3) 3,0 (1,9, 5,2) 2,8 (1,8, 4,7) 3,0 (2,1, 3,9) Терапия для снижения уровня липидов на момент рандомизации Аторвастатин или розувастатин в высоких дозах 15,486 (89,2) 646 (85,1) 800 (84,7) 121 (81,2) Другая LLT 1,734 (10,0) 99 (13,0) 126 (13,3) 24 (16,1) Без LLT 150 (0,9) 14 (1,8) 18 (1,9) 4 (2,7) Уровень LDL-C, мг/дл 86 (73, 103) 92 (77, 109) 91 (76, 110) 95 (80, 115) Уровень LDL-C, ≥100 мг/дл 5,060 (29,1) 279 (36,8) 351 (37,2) 61 (40,9) Уровень HDL-C, мг/дл 42 (36, 50) 42 (36, 50) 43 (36, 51) 43 (37, 51) Уровень не-HDL-C, мг/дл 114 (99, 136) 121 (106, 143) 121 (104, 144) 124 (108, 143) Уровень триглицеридов, мг/дл 128 (94, 181) 134 (98, 186) 136 (97, 190) 135 (94, 182) Уровень апoлипопротеина B, мг/дл 79 (69, 93) 83 (73, 96) 83 (72, 96) 82 (75, 95) Уровень липопротеина (a), мг/дл 20,8 (6,6, 59,4) 26,3 (7,6, 69,9) 23,6 (7,3, 63,4) 29,4 (9,4, 74,5) Уровень C-реактивного белка, мг/дл 0,16 (0,08, 3,73) 0,25 (0,11, 0,53) 0,22 (0,10, 0,48) 0,21 (0,11, 0,49) Индекс массы тела, кг/м² 27,9 (25,2, 31,1) 27,7 (24,9, 30,9) 28,1 (25,2, 31,3) 27,7 (24,5, 30,7) Уровень HbA1c, % 5,8 (5,5, 6,3) 6,0 (5,7, 6,7) 6,1 (5,7, 7,0) 6,0 (5,7, 6,7) GFR, мл/мин на 1,73 м² 78,5 (68,1, 90,4) 73,5 (59,1, 85,9) 72,3 (57,0, 85,5) 67,0 (52,2, 84,4) GFR, <60 мл/мин на 1,73 м² 2,139 (12,3) 194 (25,6) 265 (28,1) 59 (39,6) Диабетический статус Диабет 4,805 (27,7) 290 (38,2) 414 (43,9) 65 (43,6) Преддиабет 7,630 (43,9) 317 (41,8) 356 (37,7) 57 (38,3) Нормогликемия 4,935 (28,4) 152 (20,0) 174 (18,4) 27 (18,1) Статус курения Курит 4,181 (24,1) 232 (30,6) 190 (20,1) 43 (28,9) Курил ранее 7,095 (40,8) 381 (50,2) 414 (43,9) 79 (53,0) Никогда не курил 6,093 (35,1) 146 (19,2) 340 (36,0) 27 (18,1) Наличие в медицинском анамнезе сведений о предшествующем установленном событии Гипертензия 10,930 (62,9) 625 (82,3) 830 (87,9) 136 (91,3) Инфаркт миокарда 3,147 (18,1) 266 (35,0) 288 (30,5) 62 (41,6) Инсульт 0 85 (11,2) 611 (64,7) 85 (57,0) Злокачественное заболевание 458 (2,6) 40 (5,3) 46 (4,9) 12 (8,1) COPD 613 (3,5) 87 (11,5) 69 (7,3) 23 (15,4) CABG 826 (4,8) 130 (17,1) 139 (14,7) 48 (32,2) PAD 0 759 (100) 149 (15,8) 149 (100) CeVD 0 149 (19,6) 944 (100) 149 (100) Реваскуляризация по причине установленного события 12,596 (72,5) 541 (71,3) 645 (68,3) 105 (70,5) Лекарственные препараты Аспирин 16,647 (95,8) 702 (92,5) 875 (92,7) 138 (92,6) Антагонист P2Y₁₂ 15,223 (87,6) 654 (86,2) 793 (84,0) 129 (86,6) Ингибитор ACE/ARB 13,444 (77,4) 617 (81,3) 778 (82,4) 123 (82,6) Бета-блокатор 14,687 (84,6) 631 (83,1) 796 (84,3) 124 (83,2) Эзетимиб 473 (2,7) 51 (6,7) 43 (4,6) 13 (8,7) Измеряемые величины лечения среди пациентов, получавших лечение алирокумабом n=8,683 n=477 n=373 n=71 % перехода на плацебо 691 (8,0) 27 (5,7) 14 (3,8) 2 (2,8)

Значения являются медианными (квартиль 1, квартиль 3) или процентами столбца. CABG - аорто-коронарное шунтирование; CeVD - цереброваскулярное заболевание; COPD - хроническая обструктивная болезнь легких; GFR - скорость клубочковой фильтрации; LDL-C - холестерин липопротеинов низкой плотности; LLT - терапия для снижения уровня липидов; NSTEMI - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; PAD - заболевание периферических артерий; STEMI - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

b. Снижение уровня LDL-C

[311] На исходном уровне медианный уровень LDL-C (квартиль 1, квартиль 3) был выше у пациентов с полисосудистым заболеванием, со значениями 86 (73, 103) у пациентов с монососудистым заболеванием (коронарных сосудов), 91 (76, 108) при заболевании коронарных сосудов и PAD, 90 (75, 109) при заболевании коронарных сосудов и CeVD и 95 мг/дл (80, 115) с полисосудистым заболеванием в трех ложах (p<0,0001). В группе плацебо медианный уровень LDL-C через 4 месяца составлял 87 (72, 106) у пациентов с монососудистым заболеванием; 90 (73, 108) при только PAD; 90 (73, 115) при только CeVD и 93 мг/дл (78, 118) при полисосудистом заболевании в трех ложах. У пациентов, которых лечили алирокумабом, медианный уровень LDL-C через 4 месяца составлял 30 (20, 47); 34 (23, 50); 34 (21, 52); и 31 (20, 42) при тех же четырех категориях сосудистых заболеваний.

c. Первичная конечная точка в виде MACE и смертельный исход по любым причинам

[312] В общей сложности в испытании ODYSSEY OUTCOMES частота возникновения MACE в группах плацебо и алирокумаба составляла 11,1% и 9,5% соответственно, при этом соответствующее абсолютное снижение риска (ARR) составляло 1,6% (95% доверительный интервал [CI], 0,7%, 2,4%; p=0,0003) (13). На фигуре 29A показано, что эта общая эффективность в отношении MACE отражала градиент абсолютного риска и ARR по количеству пораженных заболеванием сосудистых лож. В случае пациентов в группе плацебо с одним, двумя или тремя пораженными заболеванием сосудистыми ложами частота возникновения MACE составляла 10,0%, 22,2% и 39,7% соответственно. Соответствующее ARR при лечении алирокумабом составляло 1,4% (0,6%, 2,3%), 1,9% (-2,4%, 6,2%) и 13,0% (-2,0, 28,0%) при 3-факторной взаимосвязи p=0,0012. Соответствующие количества пациентов, которые должны проходить лечение (NNT) для предупреждения одного MACE, составляли 64 в случае всех пациентов, 69 в случае пациентов с монососудистым заболеванием (коронарных сосудов), 53 в случае пациентов с полисосудистым заболеванием в двух ложах и 8 в случае пациентов с полисосудистым заболеванием в трех ложах.

[313] Общая частота возникновения смертельного исхода по любым причинам в группах плацебо и алирокумаба составляла 4,1% и 3,5% соответственно с соответствующим ARR, составляющим 0,6% (95% CI 0,2%, 1,2%). Аналогично MACE, на фигуре 29B показано, что такая общая эффективность в отношении смертельного исхода по любым причинам отражала градиент абсолютного риска и ARR при лечении алирокумаба по количеству пораженных заболеванием сосудистых лож. В группе плацебо частота возникновения смертельного исхода с одним, двумя или тремя пораженными заболеванием сосудистыми ложами составляла соответственно 3,5%, 10,0% и 21,8%. При лечении алирокумабом соответствующее ARR составляло 0,4% (-0,1, 1,0), 1,3% (-1,8%, 4,3%) и 16,2% (5,5, 26,8) при 3-факторной взаимосвязи p=0,0025. Соответствующие NNT для предупреждения одного смертельного исхода составляли 163 в случае всех пациентов, 236 в случае пациентов с монососудистым заболеванием (коронарных сосудов), 78 в случае пациентов с полисосудистым заболеванием в двух ложах и 6 в случае пациентов с полисосудистым заболеванием в трех ложах.

[314] Детальная информация по первичной конечной точке в виде MACE и смертельному исходу по любым причинам показана в таблице 34 и на фигуре 30, в том числе общее количество событий с соответствующим HR и ARR алирокумаба в сравнении с плацебо для первичной конечной точки и смертельного исхода по любым причинам в случае пациентов с монососудистым заболеванием (коронарных сосудов), полисосудистым заболеванием в двух ложах (которое делится на PAD или CeVD) и полисосудистым заболеванием в трех ложах. В таблице 35 показана данная подробная информация для четырех перекрывающихся групп сосудистых лож по PAD или CeVD.

Таблица 34. Первичная конечная точка в виде MACE и смертельный исход по любым причинам согласно сведениям в анамнезе о категории PAD или CeVD

Алирокумаб
кол-во/общее кол-во (%) Плацебо
кол-во/общее кол-во (%) HR (95% CI) Р-значение 3-факторной взаимосвязи для HR ARR (95% CI) Р-значение 3-факторной взаимосвязи для ARR NNT* Первичная составная Монососудистое заболевание (заболевание коронарных сосудов без PAD или CeVD) 740/8,683 (8,5) 866/8,687 (10,0) 0,84 (0,76, 0,93) 0,0153 1,4 (0,6, 2,3) 0,0012 69 Заболевание в двух сосудистых ложах (заболевание коронарных сосудов и PAD) 69/302 (22,8) 73/308 (23,7) 0,98 (0,72, 1,34) 0,9 (-5,9, 7,6) 117 Заболевание в двух сосудистых ложах (заболевание коронарных сосудов и CeVD) 75/406 (18,5) 82/389 (21,1) 0,92 (0,68, 1,24) 2,6 (-2,9, 8,2) 38 Заболевание в трех сосудистых ложах (заболевание коронарных сосудов, PAD и CeVD) 19/71 (26,8) 31/78 (39,7) 0,54 (0,32, 0,89) 13,0 (-2,0, 28,0) 8 Все пациенты 903/9,462 (9,5) 1,052/9,462 (11,1) 0,85 (0,78, 0,93) 1,6 (0,7, 2,4) 64 Смертельный исход по любым причинам Монососудистое заболевание (заболевание коронарных сосудов без PAD или CeVD) 268/8,683 (3,1) 305/8,687 (3,5) 0,87 (0,74, 1,03) 0,0058 0,4 (-0,1, 1,0) 0,0025 236 Заболевание в двух сосудистых ложах (заболевание коронарных сосудов и PAD) 28/302 (9,3) 27/308 (8,8) 1,11 (0,68, 1,81) -0,5 (-5,1, 4,0) Н. о. Заболевание в двух сосудистых ложах (заболевание коронарных сосудов и CeVD) 34/406 (8,4) 43/389 (11,1) 0,76 (0,49, 1,17) 2,7 (-6,8, 1,4) 37 Заболевание в трех сосудистых ложах (заболевание коронарных сосудов, PAD и CeVD) 4/71 (5,6) 17/78 (21,8) 0,20 (0,07, 0,57) 16,2 (5,5, 26,8) 6 Все пациенты 334/9,462 (3,5) 392/9,462 (4,1) 0,85 (0,77, 0,98) 0,6 (0,1, 1,2) 163

HR отражают стратификацию по географическому региону в моделях с взаимосвязью между лечением, предшествовавшим PAD и предшествовавшим CeVD. *На основе наблюдаемых значений частоты возникновения на протяжении медианного периода последующего наблюдения, составляющего 2,8 года.

ARR=абсолютное снижение риска; CeVD=цереброваскулярное заболевание; CI=доверительный интервал; HR=соотношение рисков; MACE=значительное нежелательное сердечно-сосудистое явление; NNT=количество пациентов, которые должны проходить лечение; PAD=заболевание периферических артерий.

Таблица 35. Первичная конечная точка в виде MACE и смертельный исход по любым причинам согласно сведениям в анамнезе о категории PAD или CeVD

Алирокумаб
кол-во/общее кол-во (%) Плацебо
кол-во/общее кол-во (%) HR (95% CI) Log-ранг
p-значение ARR (95% CI) NNT* Первичное MACE Без PAD или CeVD 740/8,683 (8,5) 866/8,687 (10,0) 0,85 (0,77, 0,93) 0,0008 1,4 (0,6, 2,3) 69 PAD (в том числе CeVD) 88/373 (23,4) 104/386 (26,9) 0,83 (0,62, 1,10) 0,19 3,4 (-2,8, 9,5) 30 CeVD (в том числе PAD) 94/477 (19,7) 113/467 (24,2) 0,80 (0,61, 1,05) 0,10 4,5 (-0,8, 9,8) 22 PAD и CeVD 19/71 (26,8) 31/78 (39,7) 0,63 (0,35, 1,12) 0,11 13,0 (-2,0, 28,0) 8 Все пациенты 903/9,462 (9,5) 1,052/9,462 (11,1) 0,85 (0,78, 0,93) 0,0003 1,6 (0,7, 2,4) 64 Смертельный исход по любым причинам Без PAD или CeVD 268/8,683 (3,1) 305/8,687 (3,5) 0,88 (0,75, 1,04) 0,12 0,4 (-0,1, 1,0) 236 PAD (в том числе CeVD) 32/373 (8,6) 44/386 (11,4) 0,71 (0,45, 1,12) 0,14 2,8 (-1,4, 7,1) 35 CeVD (в том числе PAD) 38/477 (8,0) 60/467 (12,8) 0,56 (0,37, 0,84) 0,0047 4,9 (1,0, 8,8) 20 PAD и CeVD 4/71 (5,6) 17/78 (21,8) 0,23 (0,08, 0,68) 0,0038 16,2 (5,5, 26,8) 6 Все пациенты 334/9,462 (3,5) 392/9,462 (4,1) 0,85 (0,77, 0,98) 0,0261 0,6 (0,1, 1,2) 163

HR и p-значения отражают стратификацию по географическому региону.

ARR - абсолютное снижение риска; CeVD - цереброваскулярное заболевание; CI - доверительный интервал; HR=соотношение рисков; NNT - количество пациентов, которые должны проходить лечение; PAD - заболевание периферических артерий.

d. Итоги относительно безопасности

[315] В целом, не было различий в частоте возникновения нежелательных явлений или отклонений лабораторных показателей от нормы между группами алирокумаба и плацебо, за исключением локальных реакций в месте инъекции, которые чаще имели место в группе алирокумаба. В таблице 36 показаны все конечные точки для оценки безопасности для алирокумаба в сравнении с плацебо у пациентов с монососудистым заболеванием (коронарных сосудов), полисосудистым заболеванием в двух ложах (которое делится на PAD или CeVD) и полисосудистым заболеванием в трех ложах. Существенных различий между группами не наблюдалось.

Таблица 36. Конечные точки для оценки безопасности

Монососудистое заболевание
(заболевание коронарных сосудов без PAD или CeVD) Заболевание в двух сосудистых ложах
(заболевание коронарных сосудов и PAD) Заболевание в двух сосудистых ложах
(заболевание коронарных сосудов и CeVD) Заболевание в трех сосудистых ложах
(заболевание коронарных сосудов, PAD и CeVD) Алирокумаб
(n=8672) Плацебо
(n=8668) Алирокумаб
(n=302) Плацебо
(n=308) Алирокумаб
(n=406) Плацебо
(n=389) Алирокумаб
(n=71) Плацебо
(n=78) Любое нежелательное явление 6,532 (75,3) 6,619 (76,4) 250 (82,8) 262 (85,1) 321 (79,1) 328 (84,3) 62 (87,3) 73 (93,6) Серьезное нежелательное явление 1,905 (22,0) 2,012 (23,2) 124 (41,1) 142 (46,1) 136 (33,5) 151 (38,8) 37 (52,1) 45 (57,7) Нежелательное явление, приводящее к смертельному исходу 143 (1,6) 175 (2,0) 15 (5,0) 15 (4,9) 22 (5,4) 24 (6,2) 1 (1,4) 8 (10,3) нежелательное явление, приводящее к прекращению лечения 298 (3,4) 285 (3,3) 21 (7,0) 15 (4,9) 19 (4,7) 18 (4,6) 5 (7,0) 6 (7,7) Локальная реакция в месте инъекции 339 (3,9) 185 (2,1) 8 (2,6) 4 (1,3) 9 (2,2) 11 (2,8) 4 (5,6) 3 (3,8) Общая аллергическая реакция 670 (7,7) 643 (7,4) 31 (10,3) 38 (12,3) 41 (10,1) 45 (11,6) 6 (8,5) 10 (12,8) Обострение диабета или диабетическое осложнение у пациентов с диабетом на исходном уровне 444/2,369 (18,7) 521/2,427 (21,5) 23/99 (2,3) 28/126 (22,2) 29/188 (15,4) 32/161 (19,9) 10/32 (31,3) 2/33 (6,1) Впервые возникший диабет среди пациентов без диабета на исходном уровне* 595/6,303 (9,4) 617/6,241 (9,9) 26/203 (12,8) 22/182 (12,1) 24/218 (11,0) 32/228 (14,0) 3/39 (7,7) 5/45 (11,1) Нейрокогнитивное расстройство 120 (1,4) 143 (1,6) 6 (2,0) 10 (3,2) 9 (2,2) 10 (2,6) 8 (11,3) 4 (5,1) Расстройство печени 450 (5,2) 493 (5,7) 19 (6,3) 18 (5,8) 24 (5,9) 21 (5,4) 7 (9,9) 2 (2,6) Виды катаракты 99 (1,1) 117 (1,3) 8 (2,6) 9 (2,9) 10 (2,5) 5 (1,3) 3 (4,2) 3 (3,8) Геморрагический инсульт, подтвержденный экспертизой (смертельный и несмертельный) 10 (0,1) 13 (0,1) 1 (0,3) 1 (0,3) 2 (0,5) 3 (0,8) 0 0

Значениями являются кол-во/общее кол-во (%) или n (%).

* впервые возникший диабет определяли по наличию одного или нескольких из указанного далее с подтверждением диагноза слепым внешним заключением эксперта в области диабета: сообщение о неблагоприятном событии, новое предписание приема лекарственного препарата для лечения диабета, уровень гликированного гемоглобина, составляющий ≥6,5% в двух случаях (и исходный уровень <6,5%) или уровень глюкозы в сыворотке крови натощак, составляющий ≥126 мг/дл (7,0 ммоль/л) в двух случаях (и исходный уровень <126 мг/дл).

ВЫВОД

[316] Среди пациентов с ACS и дислипидемией несмотря на интенсивную терапию статинами пациенты с полисосудистым заболеванием, в том числе со сведениями в анамнезе о сопутствующем PAD, CeVD или как первым, так и вторым, были связаны с заметно более высоким риском МАСЕ и смертельного исхода. У этих пациентов лечение с помощью алирокумаба приводило к большему ARR, чем у пациентов без сопутствующего PAD или CeVD (фигура 30). Следовательно, пациентов с полисосудистым заболеванием следует считать предпочтительными кандидатами для лечения алирокумабом после ACS.

Пример 10. Вторичный анализ - эффекты алирокумаба у пациентов с предшествующим аорто-коронарным шунтированием

a. Исходные характеристики по статусу предшествовавшего CABG

[317] Пациенты с предшествующим аорто-коронарным шунтированием (CABG) имеют обширный естественный атеросклероз коронарных сосудов и шунта и имеют повышенный риск CV событий и смертельного исхода. Во вторичном анализе результатов испытания ODYSSEY OUTCOMES пациентов разделяли на категории по статусу CABG: (1) без CABG (n=16896); (2) CABG после установленного ACS, но до момента рандоммизации, в том числе 44 пациента, которые также уже подверглись предшествующему CABG до установленного ACS (установленное CABG; n=1025); или (3) CABG до установленного ACS (предшествовавшее CABG; n=1003) (таблица 37). По сравнению с пациентам без предшествующего CABG или установленного CABG пациенты с предшествующим CABG были старше, чаще женского пола, чаще имели предшествующий MI, инсульт, PAD, диабет и гипертензию. Кроме того, пациенты с предшествующим CABG чаще имели MI без подъема сегмента ST (NSTEMI) в виде их установленного ACS, с большей вероятностью получали ингибитор ренин-ангиотензиновой системы (RAS) и с меньшей вероятностью получали бета-блокатор. Пациенты с предшествующим CABG реже получали высокую дозу статина и чаще получали другую терапию для снижения уровня липидов (в том числе эзетимиб) с более высокими значениями исходных уровней LDL-C, не-HDL-C, apoB и липопротеина (a). В каждой категории CABG не было значимых различий в исходных характеристиках между пациентами, которым было назначено лечение алирокумабом или плацебо. Среди пациентов, получающих алирокумаб, без предшествующего CABG (27,2%), пациентов, подвергшихся CABG по причине установленного ACS (28,3%), и пациентов с предшествующим CABG (34,5%) доза скрытым образом увеличивалась от 75 до 150 мг после рандомизации в соответствии с протоколом (таблица 37). Количества пациентов, подвергшихся скрытой корректировке дозы алирокумаба в соответствии протоколом, были схожими в каждой из категорий (таблица 37).

Таблица 37. Исходные характеристики до статуса CABG

Без CABG
(n=16896) Установленное CABG
(n=1025) Предшествующее CABG
(n=1003) P-значение Возраст, лет 58 (51, 65) 60 (53, 65) 63 (57, 70) <0,0001 Возрастная категория <0,0001 <65 лет 12563 (74,4) 726 (70,8) 551 (54,9) От 65 до <75 лет 3479 (20,6) 255 (24,9) 343 (34,2) ≥75 лет 854 (5,0) 44 (4,3) 109 (10,9) Женский пол 4354 (25,8) 211 (20,6) 197 (19,6) <0,0001 Регион <0,0001 Западная Европа 3767 (22,3) 230 (22,4) 178 (17,7) Восточная Европа 5049 (29,9) 180 (17,6) 208 (20,7) Северная Америка 2273 (13,5) 247 (24,1) 351 (35,0) Южная Америка 2293 (13,6) 180 (17,6) 115 (11,5) Азия 2196 (13,0) 56 (5,5) 41 (4,1) Остальная часть мира 1318 (84,5) 132 (8,5) 110 (11,0) Установленное событие <0,0001 NSTEMI 7913 (46,9) 612 (59,8) 650 (64,9) STEMI 6156 (36,5) 214 (20,9) 166 (16,6) Нестабильная стенокардия 2798 (16,6) 198 (19,3) 186 (18,6) Время от установленного события до рандомизации, месяцы 2,6 (1,7, 4,2) 3,8 (2,7, 6,8) 2,5 (1,7, 4,1) <0,0001 Терапия для снижения уровня липидов на момент рандомизации <0,0001 Аторвастатин/розувастатин в высоких дозах 15077 (89,2) 900 (87,8) 834 (83,2) Другая терапия для снижения уровня липидов 1690 (10,0) 107 (10,4) 138 (13,8) Без терапии для снижения уровня липидов 129 (0,8) 18 (1,8) 31 (3,1) Уровень LDL-C, мг/дл 86 (73, 103) 87 (74, 107) 94 (78, 116) <0,0001 Уровень LDL-C, ≥100 мг/дл 4878 (28,9) 333 (32,5) 418 (41,7) <0,0001 Уровень HDL-C, мг/дл 42 (36, 50) 42 (36, 50) 42 (35, 50) 0,0166 Уровень не-HDL-C, мг/дл 114 (99, 136) 117 (102, 140) 126 (107, 153) <0,0001 Уровень триглицеридов, мг/дл 128 (94, 181) 137 (98, 192) 139 (102, 195) <0,0001 Уровень апoлипопротеина B, мг/дл 79 (69, 92) 82 (70, 96) 85 (75, 103) <0,0001 Уровень липопротеина (a), мг/дл 20,3 (6,6, 58,1) 27,8 (7,5, 69,0) 33,2 (8,1, 79,9) <0,0001 Уровень C-реактивного белка, мг/дл 0,16 (0,08, 0,38) 0,19 (0,09, 0,47) 0,18 (0,08, 0,41) <0,0001 Индекс массы тела, кг/м² 27,9 (25,2, 31,0) 27,9 (25,2, 31,0) 29,2 (26,4, 32,4) <0,0001 Уровень гемоглобина A1c, % 5,8 (5,5, 6,3) 5,9 (5,5, 6,4) 6,0 (5,6, 6,7) <0,0001 Оценочная GFR, <60 мл/мин на 1,73 м² 2138 (12,7) 141 (13,8) 260 (25,9) <0,0001 Диабетический статус <0,0001 Диабет 4691 (27,8) 346 (33,8) 407 (40,6) Преддиабет 7482 (44,3) 382 (37,3) 382 (38,1) Нормогликемия 4723 (28,0) 297 (29,0) 214 (21,3) Статус курения <0,0001 Курит 4258 (25,2) 136 (13,3) 166 (16,6) Курил ранее 6795 (40,2) 526 (51,3) 490 (48,9) Никогда не курил 5842 (34,6) 363 (35,4) 347 (34,6) Наличие в медицинском анамнезе сведений о предшествующем установленном событии Гипертензия 10672 (63,2) 703 (68,6) 874 (87,1) <0,0001 Инфаркт миокарда 2748 (16,3) 194 (18,9) 697 (69,5) <0,0001 Инсульт 501 (3,0) 40 (3,9) 70 (7,0) <0,0001 Злокачественное заболевание 450 (2,7) 30 (2,9) 52 (5,2) <0,0001 COPD 621 (3,7) 51 (5,0) 74 (7,4) <0,0001 CABG 0 44 (4,3) 1003 (100) <0,0001 PAD 577 (3,4) 58 (5,7) 124 (12,4) <0,0001 CeVD 735 (4,4) 74 (7,2) 135 (13,5) <0,0001 Реваскуляризация по причине установленного события 12070 (71,4) 1025 (100) 582 (58,0) <0,0001 CABG 0 1025 (100) 0 <0,0001 PCI 12070 (71,4) 117 (11,4) 582 (58,0) <0,0001 Лекарственные препараты Аспирин 16160 (95,6) 978 (95,4) 948 (94,5) не значимо Антагонист P2Y₁₂ 15280 (90,4) 410 (40,0) 851 (84,8) <0,0001 Ингибитор ACE/блокатор рецепторов ангиотензина 13245 (78,4) 656 (64,0) 815 (81,3) <0,0001 Бета-блокатор 14227 (88,0) 895 (87,3) 868 (86,5) 0,0045 Эзетимиб 425 (2,5) 40 (3,9) 89 (8,9) <0,0001 Измеряемые величины лечения среди пациентов, получавших лечение алирокумабом n=8466 n=494 n=502 %, которым увеличили до 150 мг SC Q2W 2302 (27,2) 140 (28,3) 173 (34,5) 0,0018 % перехода на плацебо 665 (7,9) 37 (7,5) 28 (5,6) не значимо

Значения являются медианными (квартиль 1, квартиль 3) или процентами столбца. Не значимо: p>0,05

NSTEMI - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; STEMI - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; LDL-C - холестерин липопротеинов низкой плотности; HDL-C - холестерин липопротеинов высокой плотности; GFR - скорость клубочковой фильтрации; COPD - хроническая обструктивная болезнь легких; CABG - операция по аорто-коронарному шунтированию; PAD - заболевание периферических артерий; CeVD - цереброваскулярное заболевание; SC - подкожно; Q2W - раз в две недели.

b. Конечная точки по статусу предшествовавшего CABG

[318] В каждой категории определяли относительное соотношение рисков (HR), значения абсолютного снижения риска (ARR) и количество пациентов, которые должны проходить лечение в течение 2,8 года (NNT) для предупреждения 1 первичной конечной точки (MACE) или смертельного исхода в случае алирокумаба. Кумулятивная частота возникновения первичной составной конечной точки была значимо выше среди пациентов с предшествующим CABG (27,7%), чем среди пациентов, которые подверглись CABG во время госпитализации с установленным ACS (7,1%), или пациентов без CABG (9,5%) (таблица 38 и фигура 31). Пациенты с предшествующим CABG также имели более высокие показатели отдельных компонентов первичной конечной точки и вторичных конечных точек (таблица 38).

Таблица 38. Первичная и вторичные конечные точки по статусу предшествовавшего CABG

n (%) Установленное в сравнении с
отсутствием CABG Предшествовавшее в сравнении с
отсутствием CABG Без CABG
(n=16896) Установленное CABG
(n=1025) Предшествующее CABG
(n=1003) HR (95% CI)* HR (95% CI)* Первичная конечная точка 1604 (9,5) 73 (7,1) 278 (27,7) 0,56 (0,44, 0,72) 1,46 (1,27, 1,69) Смертельный исход, обусловленный CHD 347 (2,1) 17 (1,7) 63 (6,3) 0,54 (0,33, 0,89) 1,34 (1,00, 1,81) Несмертельный MI 1083 (6,4) 50 (4,9) 215 (21,4) 0,59 (0,44, 0,79) 1,62 (1,38, 1,91) Ишемический инсульт 219 (1,3) 11 (1,1) 33 (3,3) 0,69 (0,37, 1,29) 1,14 (0,76, 1,71) Нестабильная стенокардия 79 (0,5) 5 (0,5) 13 (1,3) 0,80 (0,31, 2,05) 1,64 (0,85, 3,17) Вторичные конечные точки Необходимость в процедуре реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии 1311 (7,8) 57 (5,6) 191 (19,0) 0,65 (0,49, 0,85) 1,57 (1,33, 1,86) Смертельный исход, обусловленный CV 415 (2,5) 22 (2,1) 74 (7,4) 0,60 (0,39, 0,93) 1,33 (1,01, 1,75) Смертельный исход по любым причинам 592 (3,5) 40 (3,9) 94 (9,4) 0,81 (0,58, 1,13) 1,24 (0,98, 1,58) Зарегистрированное исследователем событие PAD 192 (1,1) 18 (1,8) 36 (3,6) 1,20 (0,71, 2,03) 1,05 (0,71, 1,57)

* Отражает поправку на пол, возраст, географический регион, статус диабета, статус курения, исходный уровень LDL-C, исходный уровень HDL-C, исходный BMI, функцию почек (GFR, <60 в сравнении с >= 60 мл/мин на 1,73 м²), наличие в анамнезе сведений о MI, наличие в анамнезе сведений об инсульте, наличие в анамнезе сведений о COPD, наличие в анамнезе сведений о PAD, PCI для установленного события

[319] Алирокумаб снижал вероятность первичной конечной точки во всей исследуемой популяции (HR 0,85 [0,78-0,93]) с последовательным относительным снижением риска в каждой категории CABG (таблица 39 и фигура 31). В отличие от этого, абсолютное снижение риска для первичной конечной точки с алирокумабом было наиболее выражено среди пациентов с предшествующим CABG (6,4% [0,9%, 12,0%], NNT_{2,8 года}=16) по сравнению с установленным CABG (0,9% [-2,3%, 4,0%]) и у пациентов без предшествующего CABG (1,3% [0,5%, 2,2%]) соответственно (таблица 39 и фигура 32).

[320] Схожие результаты были и для вторичных конечных точек. Относительное снижение риска при лечении алирокумабом было без гетерогенности согласно категории CABG, за исключением случаев реваскуляризации коронарных сосудов по причине ишемии. Значения абсолютного снижения риска достижения вторичных конечных точек было численно больше среди пациентов с предшествующим CABG по сравнению с двумя другими категориями CABG, включая смертельный исход, обусловленный CHD (3,0% в сравнении с 0,5% и 0%), несмертельный MI (2,2% в сравнении с 1,2% и 0%), ишемический инсульт (2,2% в сравнении с -0,3% и 0,4%), реваскуляризация коронарных сосудов (4,6% в сравнении с 3,7% и 0,7%), зарегистрированные исследователем события PAD (2,8% в сравнении с 0,3% и 0,3%), смертельный исход, обусловленный CV (3,6% в сравнении с 1,0% и 0,1%), и смертельный исход по любым причинам (3,6% в сравнении с 0,5% и 0,4%). Среди пациентов с предшествующим CABG NNT_{2,8 года} для предупреждения одного смертельного исхода составляло 28. Для каждой вторичной конечной точки, за исключением смертельного исхода, обусловленного CHD, имела место значимая взаимосвязь лечения и категории CABG в отношении абсолютного снижения риска (таблица 39 и фигура 32).

Таблица 39. Первичная и вторичные конечные точки по рандомизированному лечению и в соответствии со статусом предшествующего CABG

Алирокумаб
кол-во/общее кол-во (%) Плацебо
кол-во/общее кол-во (%) HR (95% CI) Взаимосвязь HR
p-значение ARR (95% CI) Взаимосвязь ARR
p-значение Первичная составная конечная точка Без CABG 747/8466 (8,8) 857/8430 (10,2) 0,86 (0,78, 0,95) 0,71 1,3 (0,5, 2,2) 0,0007 Установленное CABG 33/494 (6,7) 40/531 (7,5) 0,85 (0,54, 1,35) 0,9 (-2,3, 4,0) Предшествующее CABG 123/502 (24,5) 155/501 (30,9) 0,77 (0,61, 0,98) 6,4 (0,9, 12,0) Все пациенты 903/9462 (9,5) 1052/9462 (11,1) 0,85 (0,78, 0,93) 1,6 (0,7, 2,4) Смертельный исход, обусловленный CHD Без CABG 174/8466 (2,1) 173/8430 (2,1) 1,00 (0,81, 1,23) 0,20 0 (-0,4, 0,4) 0,09 Установленное CABG 7/494 (1,4) 10/531 (1,9) 0,73 (0,28, 1,91) 0,5 (-1,1, 2,0) Предшествующее CABG 24/502 (4,8) 39/501 (7,8) 0,62 (0,37, 1,03) 3,0 (0, 6,0) Все пациенты 205/9462 (2,2) 222/9462 (2,3) 0,92 (0,76, 1,11) 0,2 (-0,2, 0,6) Несмертельный MI Без CABG 503/8466 (5,9) 580/8430 (6,9) 0,86 (0,76, 0,97) 0,87 0,9 (0,2, 1,7) 0,0161 Установленное CABG 21/494 (4,3) 29/531 (5,5) 0,74 (0,42, 1,30) 1,2 (-1,4, 3,8) Предшествующее CABG 102/502 (20,3) 113/501 (22,6) 0,88 (0,67, 1,15) 2,2 (-2,8, 7,3) Все пациенты 626/9462 (6,6) 722 (7,6) 0,86 (0,77, 0,96) 1,0 (0,3, 1,8) Ишемический инсульт Без CABG 94/8466 (1,1) 125 (1,5) 0,75 (0,57, 0,98) 0,37 0,4 (0, 0,7) 0,0118 Установленное CABG 6/494 (1,2) 5/531 (0,9) 1,24 (0,38, 4,05) -0,3 (-1,5, 1,0) Предшествующее CABG 11/502 (2,2) 22/501 (4,4) 0,49 (0,24, 1,01) 2,2 (0, 4,4) Все пациенты 111/9462 (1,2) 152/9462 (1,6) 0,73 (0,57, 0,93) 0,4 (0,1, 0,8) Нестабильная стенокардия, при которой требуется госпитализация Без CABG 29/8466 (0,3) 50/8430 (0,6) 0,57 (0,36, 0,91) 0,81 0,3 (0, 0,5) 0,0397 Установленное CABG 2/494 (0,4) 3/531 (0,6) 0,69 (0,12, 4,10) 0,2 (-0,7, 1,0) Предшествующее CABG 6/502 (1,2) 7/501 (1,4) 0,85 (0,28, 2,52) 0,2 (-1,2, 1,6) Все пациенты 37/9462 (0,4) 60/9462 (0,6) 0,61 (0,41, 0,92) 0,2 (0,1, 0,5) Реваскуляризация коронарных сосудов Без CABG 629/8466 (7,4) 682/8430 (8,1) 0,92 (0,82, 1,02) 0,0319 0,7 (-0,2, 1,5) 0,0013 Установленное CABG 18/494 (3,6) 39/531 (7,3) 0,47 (0,27, 0,82) 3,7 (0,9, 6,5) Предшествующее CABG 84/502 (16,7) 107/501 (21,4) 0,74 (0,55, 0,98) 4,6 (-0,2, 9,5) Все пациенты 731/9462 (7,7) 828/9462 (8,8) 0,88 (0,79, 0,97) 1,0 (0,2, 1,8) Смертельный исход, обусловленный CV Без CABG 204/8466 (2,4) 211/8430 (2,5) 0,96 (0,79, 1,16) 0,14 0,1 (-0,4, 0,6) 0,0341 Установленное CABG 8/494 (1,6) 14/531 (2,6) 0,59 (0,25, 1,42) 1,0 (-0,7, 2,8) Предшествующее CABG 28/502 (5,6) 46/501 (9,2) 0,61 (0,38, 0,97) 3,6 (0,4, 6,8) Все пациенты 240/9462 (2,5) 271/9462 (2,9) 0,88 (0,74, 1,05) 0,3 (-0,1, 0,8) Смертельный исход по любым причинам Без CABG 278/8466 (3,3) 314/8430 (3,7) 0,88 (0,75, 1,03) 0,48 0,4 (-0,1, 1,0) 0,0304 Установленное CABG 18/494 (3,6) 22/531 (4,1) 0,85 (0,46, 1,59) 0,5 (-1,9, 2,9) Предшествующее CABG 38/502 (7,6) 56/501 (11,2) 0,67 (0,44, 1,01) 3,6 (0, 7,2) Все пациенты 334/9462 (3,5) 392/9462 (4,1) 0,85 (0,77, 0,98) 0,6 (0,1, 1,2) Зарегистрированное исследователем событие PAD Без CABG 82/8466 (1,0) 110/8430 (1,3) 0,74 (0,56, 0,99) 0,30 0,3 (0, 0,7) 0,0053 Установленное CABG 8/494 (1,6) 10/531 (1,9) 0,81 (0,32, 2,06) 0,3 (-1,3, 1,9) Предшествующее CABG 11/502 (2,2) 25/501 (5,0) 0,41 (0,20, 0,84) 2,8 (0,5, 5,1) Все пациенты 101/9462 (1,1) 145/9462 (1,5) 0,69 (0,54, 0,89) 0,5 (0,1, 0,8)

HR и p-значение взаимосвязи HR отражает стратификацию по географическому региону.

ВЫВОД

[321] Среди пациентов с недавно перенесенным ACS и повышенными атерогенными липопротеинами несмотря на интенсивную терапию статинами пациенты с предшествующим CABG достигали большого абсолютного снижения вероятности смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий при лечении алирокумабом.

Пример 11. Вторичный анализ - эффекты алирокумаба у пациентов с инфарктами миокарда 1-го типа и 2-го типа

[322] Уменьшение уровня LDL холестерина (LDL-C) при лечении статинами и ингибиторами PCSK9 снижает риск возникновения инфаркта миокарда (MI), но эффекты в отношении конкретных типов MI остаются не до конца изученными. В предварительно заданном анализе результатов испытания ODYSSEY OUTCOMES количество случаев и итоги типов MI (согласно 3-й редакции Универсального определения) у пациентов с недавно перенесенным острым коронарным синдромом (ACS) и повышенным уровнем LDL-C несмотря на интенсивную терапию статинами, которые были рандомизированы в группу получения ингибитора PCSK9 алирокумаба или плацебо и подвергались последующему наблюдению в отношении итогов сосстороны сердечно-сосудистой системы. В целом, MI после рандомизации имел место у 1383 (7,3%) пациентов (всего 1860 случаев MI). Среди них 991 (71,7%) пациент имел всего 1223 случая MI 1-го типа (42 были признаны смертельными), 287 (20,1%) имели всего 386 случаев MI 2-го типа (1 был признан смертельным), 225 (16,3%) имели MI 4-го типа, а остальные 7 (<0,01%) имели MI 3-го типа или 5-го типа.

[323] Исходные характеристики пациентов с MI 1-го типа и 2-го типа показаны в таблице 40. Пациенты с MI 1-го типа, в сравнении с пациентами MI 2-го типа, были старше, чаще женского пола, чаще негроидами, из Северной Америки или Европы и имели сведения в анамнезе о гипертензии, застойной сердечной недостаточности, болезни легких, диабете и злокачественном заболевании. Уровни LDL-C, Lp(a) и высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) были выше у пациентов с MI, чем без MI. Уровни LDL-C и hsCRP не отличались среди пациентов с MI 1-го типа или 2-го типа, но уровень Lp(a) был выше у пациентов с MI 2-го типа.

Таблица 40. Исходные характеристики пациентов с инфарктами миокарда 1-го типа и 2-го типа

Характеристики (A)
Без события
(n=17719) (B)
Первое событие=1-го типа
(n=963) (C)
Первое событие=2-го типа
(n=242) (A) в сравнении с (B) в сравнении с (C)
P-значение (B) в сравнении с (C), P-значение Возраст, лет 58 (52, 65) 59 (52, 66) 65 (59, 72) <0,0001 <0,0001 Возрастная категория <0,0001 <0,0001 <65 лет 13069 (73,8) 651 (67,6) 120 (49,6) От 65 до <75 лет 3757 (21,2) 243 (25,2) 77 (31,8) ≥75 лет 893 (5,0) 69 (7,2) 45 (18,6) Женский пол 4416 (24,9) 267 (27,7) 79 (32,6) 0,0039 не значимо Раса <0,0001 не значимо Европеоиды 14039 (79,2) 788 (81,8) 197 (81,4) Монголоиды 2390 (13,5) 86 (8,9) 22 (9,1) Негроиды 411 (2,3) 44 (4,6) 18 (7,4) Другие 879 (5,0) 45 (4,7) 5 (2,1) Регион <0,0001 0,0290 Западная Европа 3894 (22,0) 232 (24,1) 49 (20,2) Восточная Европа 5185 (29,3) 199 (20,7) 53 (21,9) Северная Америка 2555 (14,4) 234 (24,3) 82 (33,9) Южная Америка 2469 (13,9) 103 (10,7) 16 (6,6) Азия 2194 (12,4) 80 (8,3) 19 (7,9) Остальная часть мира 1422 (8,0) 115 (11,9) 23 (9,5) Установленное событие <0,0001 не значимо NSTEMI 8443 (47,7) 587 (61,0) 145 (59,9) STEMI 6209 (35,1) 259 (26,9) 68 (28,1) Нестабильная стенокардия 3037 (17,2) 116 (12,1) 29 (12,0) Время от установленного события до рандомизации, месяцы 2,6 (1,7, 4,4) 2,5 (1,7, 3,9) 2,5 (1,7, 4,2) 0,0369 не значимо Терапия для снижения уровня липидов на момент рандомизации <0,0001 не значимо Аторвастатин/розувастатин в высоких дозах 15766 (89,0) 845 (87,7) 200 (82,6) Другая LLT 1802 (10,2) 98 (10,2) 35 (14,5) Без LLT 151 (0,9) 20 (2,1) 7 (2,9) Уровень LDL-C, мг/дл 86 (73, 103) 91 (76, 113) 91 (75, 109) <0,0001 не значимо Уровень LDL-C, ≥100 мг/дл 5177 (29,2) 365 (37,9) 87 (36,0) <0,0001 не значимо Уровень HDL-C, мг/дл 43 (36, 50) 41 (35, 49) 45 (37, 54) <0,0001 <0,0001 Уровень не-HDL-C, мг/дл 114 (99, 136) 123 (105, 149) 121 (103, 137) <0,0001 не значимо Уровень триглицеридов, мг/дл 128 (94, 181) 138 (100, 201) 130 (90, 178) <0,0001 0,0117 Уровень ApoB, мг/дл 79 (69, 92) 84 (72. 101) 82 (71, 95) <0,0001 не значимо Уровень Lp(a), мг/дл 20,8 (6,6, 59,0) 25,4 (7,3, 70,0) 34,9 (9,3, 76,8) <0,0001 не значимо Уровень CRP, мг/дл 0,16 (0,08, 0,38) 0,23 (0,10, 0,53) 0,26 (0,11, 0,58) <0,0001 не значимо BMI, кг/м² 27,9 (25,2, 31,0) 28,6 (25,7, 31,7) 28,7 (25,7, 32,8) <0,0001 не значимо Уровень HbA1c, % 5,8 (5,5, 6,3) 6,0 (5,6, 6,8) 6,0 (5,6, 6,9) <0,0001 не значимо GFR, мл/мин на 1,73 м² 78,5 (67,8, 90,4) 76,0 (62,5, 88,3) 67,4 (53,5, 83,7) <0,0001 <0,0001 GFR, <60 мл/мин на 1,73 м² 2256 (12,7) 199 (20,7) 84 (34,7) <0,0001 <0,0001 Активный курильщик 4261 (24,0) 252 (26,2) 47 (19,4) не значимо 0,0305 Наличие в медицинском анамнезе сведений о предшествующем установленном событии Диабет 4924 (27,8) 404 (42,0) 116 (47,9) <0,0001 не значимо Гипертензия 11277 (63,6) 758 (78,1) 214 (88,4) <0,0001 0,0005 Инфаркт миокарда 3174 (17,9) 373 (38,7) 92 (38,0) <0,0001 не значимо PCI 2805 (15,8) 347 (36,0) 89 (36,8) <0,0001 не значимо CABG 844 (4,8) 162 (16,8) 41 (16,9) <0,0001 не значимо Инсульт 541 (3,1) 55 (5,7) 15 (6,2) <0,0001 не значимо Злокачественное заболевание 475 (2,7) 36 (3,7) 21 (8,7) <0,0001 0,0033 COPD 637 (3,6) 68 (7,1) 41 (16,9) <0,0001 <0,0001 PAD 628 (3,5) 89 (9,2) 42 (17,4) <0,0001 0,0007 CHF 2542 (14,3) 195 (20,2) 78 (32,2) <0,0001 0,0001 Реваскуляризация по причине установленного события 12886 (72,7) 630 (65,4) 161 (66,5) <0,0001 не значимо PCI 12024 (67,9) 595 (61,8) 150 (62,0) <0,0001 не значимо CABG 976 (5,5) 38 (3,9) 11 (4,5) не значимо не значимо Лекарственные препараты Аспирин 16960 (95,7) 910 (94,5) 216 (89,3) <0,0001 0,0054 Антагонист P2Y₁₂ 15482 (87,4) 855 (88,8) 204 (82,3) не значимо не значимо Ингибитор ACE/ARB 13728 (77,5) 793 (82,3) 195 (80,6) 0,0011 не значимо Бета-блокатор 14951 (84,4) 833 (86,5) 206 (85,1) не значимо не значимо Эзетимиб 472 (2,7) 68 (7,1) 14 (5,8) <0,0001 не значимо Рандомизирован в группу плацебо 8808 (49,7) 512 (53,2) 142 (58,7) 0,0028 не значимо

Значения являются медианными (квартиль 1, квартиль 3) или процентами столбца. Не значимо: p>0,05

ACE - ангиотензинпревращающий фермент; ARB - блокатор рецепторов ангиотензина II; CABG - аорто-коронарное шунтирование; CHF - застойная сердечная недостаточность; COPD - хроническая обструктивная болезнь легких; CV - сердечно-сосудистое нарушение; LDL-C=холестерин липопротеинов низкой плотности; LLT - терапия для снижения уровня липидов; NSTEMI - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; PAD - заболевание периферических артерий; PCI - чрескожное коронарное вмешательство; STEMI - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

[324] На фигуре 33 показана кривая Каплана-Мейера количества случаев MI 1-го типа и 2-го типа с течением времени у пациентов, которых лечили алирокумабом и плацебо. В случае MI 1-го типа наиболее высокий риск был в первые 12 месяцев, а затем имело место расхождение кривых и последующий более низкий годовой риск. В случае MI 2-го типа имел место относительно постоянный риск с течением времени с расхождением, начинающимся примерно через 6 месяцев.

[325] Эффекты алирокумаба в отношении MI каждого типа представлены в таблице 41. В целом, алирокумаб уменьшал число случае всех MI по сравнению с плацебо (7,9% плацебо в сравнении с 6,8% алирокумаба, HR 0,85, 95% CI 0,77-0,95, p=0,003). Уменьшалось количество случаев как MI 1-го типа (HR 0,87, 95% CI 0,77-0,99, p=0,0317), так и MI 2-го типа (HR 0,77, 95% CI 0,61-0,97, p=0,0251). Не наблюдали какого-либо эффекта лечения алирокумабом в отношении MI 3-5-го типа. В случае с MI 4-типа HR составляло 0,94 (CI 0,72-1,22, p=0,62).

[326] Большинство случае MI (82,7%) были не-STEMI (инфаркт миокарда без подъема сегмента ST), и алирокумаб значимо уменьшал количество этих MI (HR 0,82 (CI 0,72, 0,93), p=0,0020. Значимый эффект в отношении количества STEMI отсутствовал. Количество случае MI с зубцом Q было незначительным (10,5%) у пациентов с интерпретируемыми ЭКГ. Наблюдаемый эффект алирокумаба в случаях MI с зубцом Q отсутствовал, тогда как в случаях MI без зубца Q имело место уменьшение при лечении алирокумабом. (HR 0,86, CI 0,76, 0,97), p=0,0130. В таблице 42 показаны результаты анализа чувствительности различных типов количества случаев инфаркта миокарда и эффектов алирокумаба, который включал пациентов, умерших на 1-й день (n=7 алирокумаб; n=11 плацебо).

Таблица 41. Случаи инфаркта миокарда различных типов и эффекты алирокумаба

Алирокумаб Плацебо HR лечения (95% CI)^1,2 P-значение^1,2 Пациенты с MI¹
n (%) Всего случаев MI Пациенты с MI¹
n (%) Всего случаев MI Любой инфаркт миокарда (MI) 639 (6,8) 866 744 (7,9) 994 0,85 (0,77, 0,95) 0,0031 Универсальная классификация 1-го типа: спонтанный 463 (4,9) 560 528 (5,6) 663 0,87 (0,77, 0,99) 0,0317 2-го типа: дисбаланс потребности и поставки 125 (1,3) 180 162 (1,7) 206 0,77 (0,61, 0,97) 0,0251 3-го типа: сердечная смерть, указывающая на MI без повышения уровней биомаркеров 2 0 - - 4A типа: перичрескожное коронарное вмешательство 22 (0,2) 23 28 (0,3) 29 0,94 (0,72, 1,22) 0,62 4B типа: тромбоз стента 50 (0,5) 55 46 (0,5) 49 4C типа: рестеноз 37 (0,4) 44 42 (0,4) 44 5-го типа: пери-аорто-коронарное шунтирование 2 3 - - Классификация ЭКГ NSTEMI 437 (4,6) 576 529 (5,6) 692 0,82 (0,72, 0,93) 0,0020 STEMI 92 (0,5) 96 109 (1,2) 116 0,84 (0,64, 1,11) 0,22 ЭКГ не поддается интерпретации или недоступна 161 (1,7) 194 162 (1,7) 186 1,01 (0,81, 1,25) 0,96 Классификация по зубцу Q С зубцом Q 52 (0,5) 52 71 (0,9) 73 0,73 (0,51, 1,04) 0,08 Без зубца Q 483 (5,1) 634 560 (5,9) 725 0,86 (0,76, 0,97) 0,0130 ЭКГ не поддается интерпретации или недоступна 146 (1,5) 180 165 (1,7) 196 0,88 (0,71, 1,10) 0,27

¹ Соответствует традиционному анализу времени до первого события

² Отражает стратификацию по географическому региону.

NSTEMI - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; STEMI - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

Таблица 42. Результаты анализов чувствительности различного типа случаев инфаркта миокарда и эффекты алирокумаба, в том числе количество событий на дату смертельного исхода

Алирокумаб Плацебо Пациенты с MI¹
n (%) Пациенты с MI¹
n (%) HR лечения
(95% CI)¹ P-значение¹ Любой инфаркт миокарда (MI) 646 (6,8) 755 (8,0) 0,85 (0,77, 0,94) 0,0023 1-го типа: спонтанный 464 (4,9) 534 (5,6) 0,86 (0,76, 0,98) 0,0215 2-го типа: дисбаланс потребности и поставки 126 (1,3) 163 (1,7) 0,77 (0,61, 0,97) 0,0256 3-го типа: сердечная смерть, указывающая на MI без повышения уровней биомаркеров 10 (<0,1) 5 (<0,1) - - 4A типа: перичрескожное коронарное вмешательство 22 (0,2) 28 (0,3) 0,94 (0,72, 1,22) 0,62 4B типа: тромбоз стента 50 (0,5) 46 (0,5) 4C типа: рестеноз 37 (0,4) 42 (0,4) 5-го типа: пери-аорто-коронарное шунтирование 2 (<0,1) 3 (<0,1) - -

[327] В таблице 43 показан эффект алирокумаба в отношении уровней биомаркеров, преимущественно сердечного тропонина (92%), в различных точках отсечения. Лечение алирокумабом было связано с отсутствием явного уменьшения при меньшем количестве MI (с пиковыми уровнями биомаркеров, которые были в <3 раза выше верхнего предела нормы), с большими значениями уменьшения при большем количества MI, которое определялось пиковым значением биомаркера.

Таблица 43. Первый MI по уровню повышения уровня биомаркера^a.

Кратное верхнему пределу нормы Алирокумаб Плацебо Количество событий
n (%) Пациенты с MI¹
n (%) Количество пациентов с MI^a
n (%) HR лечения
(95% CI)^b P-значение^b от 1 до <3 406 (29,4) 200 (2,1) 206 (2,2) 0,97 (0,79-1,17) 0,72 от 3 до <10 304 (22,0) 133 (1,4) 171 (1,8) 0,77 (0,62-0,97) 0,026 от 10 до <100 468 (33,8) 213 (2,3) 255 (2,7) 0,83 (0,69-1,00) 0,044 ≥100 167 (12,1) 73 (0,8) 94 (1,0) 0,77 (0,57-1,04) 0,09 Отсутствует 38 (2,7) 20 (0,2) 18 (0,2) 1,10 (0,58-2,08) 0,77

^a В случае 1383 первых MI: уровень тропонина доступен у 1272 (92,0%); CK-MB у 73 (5,3%); отсутствует как тропонин, так и CKMB у 38 (2,7%).

^bАнализ с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса со стратификацией по географическим регионам.

CI - доверительный интервал; HR - соотношение рисков; MI - инфаркт миокарда.

a. Прогностические факторы для инфарктов миокарда 1-го типа и 2-го типа

[328] Потенциальными прогностическими факторами для MI 1-го типа являются возрастная категория, раса, регион, установленное событие, терапия для понижения уровня липидов на момент рандомизации, уровни LDL-C, HDL-C, Lp(a), BMI, GFR, статус диабета, гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт, PCI, COPD, CABG, PAD, CHF, реваскуляризация по причине установленного события и лечение алирокумабом (значимые прогностические факторы (p<0,05) в традиционной модели Кокса).

[329] Потенциальными прогностическими факторами для MI 2-го типа являются возрастная категория, женский пол, раса, регион, установленное событие, терапия для понижения уровня липидов на момент рандомизации, уровни LDL-C, HDL-C, Lp(a), BMI, GFR, текущий статус курильщика, статус диабета, гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт, злокачественное заболевание, PCI, COPD, CABG, PAD, CHF, реваскуляризация по причине установленного события и лечение алирокумабом (значимые прогностические факторы (p<0,05) в традиционной модели Кокса). В таблицах 44 и 45 показаны многопараметрические прогностические модели для MI 1-го типа и 2-го типа соответственно.

Таблица 44. Многопараметрическая прогностическая модель для MI 1-го типа

MI 1-го типа Характеристика HR (95% CI) p-значение Наличие в анамнезе сведений о PCI 1,505 (1,266, 1,790) <0,0001 Наличие в анамнезе сведений о CABG 1,739 (1,446, 2,091) <0,0001 Наличие в анамнезе сведений о диабете 1,572 (1,379, 1,793) <0,0001 Наличие в анамнезе сведений о PAD 1,609 (1,294, 2,002) <0,0001 Наличие в анамнезе сведений о гипертензии 1,539 (1,307, 1,811) <0,0001 Регион <0,0001 Западная Европа Эталон Восточная Европа 0,504 (0,413, 0,614) Северная Америка 0,930 (0,769, 1,125) Южная Америка 0,654 (0,512, 0,835) Азия 2,028 (0,966, 4,260) Остальная часть мира 1,161 (0,924, 1,457) Уровень LDL-C, возрастание, составляющее 1 мг/дл 1,004 (1,003, 1,006) <0,0001 Наличие в анамнезе сведений об инфаркте миокарда 1,463 (1,230, 1,740) <0,0001 Наличие в анамнезе сведений о CHF 1,327 (1,121, 1,571) 0,0010 GFR, <60 мл/мин на 1,73 м² 1,368 (1,167, 1,603) 0,0001 Реваскуляризация по причине установленного события 0,796 (0,696, 0,910) 0,0009 Активный курильщик 1,228 (1,062, 1,420) 0,0055 Раса 0,0085 Европеоиды Эталон Монголоиды 0,376 (0,185, 0,765) Негроиды 1,369 (1,005, 1,865) Другие 0,968 (0,703, 1,333) Лечение алирокумабом 0,870 0,768, 0,986) 0,0288 Наличие в анамнезе сведений об инсульте 1,336 (1,023, 1,746) 0,0337

Таблица 45. Многопараметрическая прогностическая модель для MI 2-го типа

MI 2-го типа Характеристика HR (95% CI) p-значение GFR, <60 мл/мин на 1,73 м² 2,048 (1,569, 2,673) <0,0001 Наличие в анамнезе сведений о PAD 2,487 (1,826, 3,388) <0,0001 Наличие в анамнезе сведений о PCI 1,477 (1,089, 2,005) 0,0123 Наличие в анамнезе сведений о COPD 2,263 (1,629, 3,145) <0,0001 Наличие в анамнезе сведений о CHF 2,359 (1,803, 3,087) <0,0001 Наличие в анамнезе сведений о диабете 1,761 (1,379, 2,249) <0,0001 Регион <0,0001 Западная Европа Эталон Восточная Европа 0,445 (0,304, 0,652) Северная Америка 1,163 (0,825, 1,637) Южная Америка 0,436 (0,250, 0,761) Азия 1,233 (0,361, 4,211) Остальная часть мира 1,220 (0,768, 1,938) Наличие в анамнезе сведений о гипертензии 2,661 (1,785, 3,966) <0,0001 Возрастная категория <0,0001 <65 лет Эталон От 65 до <75 лет 1,455 (1,108, 1,913) ≥75 лет 2,263 (1,584, 3,232) Раса 0,0211 Европеоиды Эталон Монголоиды 0,758 (0,243, 2,358) Негроиды 1,915 (1,215, 3,016) Другие 0,621 (0,265, 1,451) Наличие в анамнезе сведений об инфаркте миокарда 1,491 (1,105, 2,011) 0,0089 Уровень HDL-C, возрастание, составляющее 1 мг/дл 1,011 (1,002, 1,021) 0,0173 Лечение алирокумабом 0,770 (0,610, 0,973) 0,0288

[330] Большинство значимых факторов были одинаковыми для MI обоих типов. Тем не менее, уровень LDL-C, реваскуляризация при установленном событии, наличие привычки курения, раса и перенесенный инсульт были значимы для MI 1-го типа, но не значимыми для MI 2-го типа. Кроме того, возрастные категории, наличие в анамнезе сведений о хронической обструктивной болезни легких и исходные уровни HDL-C были значимы для MI 2-го типа, но не для MI 1-го типа.

b. Летальный исход у пациентов с инфарктами миокарда 1-го типа и 2-го типа

[331] Летальный исход у пациентов с MI 2-го типа после рандомизации (n=283, 25,4%) был более чем в два раза выше, чем у пациентов с MI 1-го типа после рандомизации (n=73, 11,9%). Алирокумаб уменьшал частоту MI 2-го типа, но не уменьшал количество летальных исходов после MI 2-го типа (24,8% в сравнении с 25,9%). В отличие от этого, алирокумаб по сравнению с плацебо уменьшал количество летальных исходов после MI 1-го типа (10,2% в сравнении с 13,4%).

[332] На фигуре 34 представлена форест-диаграмма MI 1-го типа или MI 2-го типа в ходе последующего наблюдения в качестве прогностических факторов для смертельного исхода по любым причинам. После коррекции на тип лечения и прогностические факторы наблюдали значимый эффект в отношении MI 1-го типа, p=0,03, но не в отношении MI 2-го типа, p=0,61.

[333] На фигуре 35 представлена форест-диаграмма для смертельного исхода по любым причинам, сердечно-сосудистого нарушения и смертельных исходов, не обусловленных сердечно-сосудистым нарушением, до и после случая MI 1-го типа или 2-го типа. Частота возникновения смертельного исхода по любым причинам до MI была схожей для инфарктов как 1-го типа, так и 2-го типа, но она была примерно в два раза выше после MI 2-го типа, чем после MI 1-го типа. Уменьшение количества смертельных исходов по любым причинам после MI 1-го типа при лечении алирокумабом составляло 47/463 (10,2%) в сравнении с 71/528 (13,4%) в группе плацебо, HR 0,69 (CI 0,48, 1,00). После MI 2-го типа алирокумаб не оказывал заметного эффекта в отношении летального исхода: 31/125 алирокумаба (24,8%) в сравнении с 42/162 (25,9%), HR 0,98 (CI 0,62, 1,56).

[334] Количество летальных исходов, обусловленных сердечно-сосудистым нарушением, до MI было схожим в случае MI как 1-го типа, так и 2-го типа. Количество летальных исходов, обусловленных сердечно-сосудистым нарушением, было выше после MI 2-го типа, чем после MI 1-го типа. Отсутствовал эффект алирокумаба в отношении количества летальных исходов, обусловленных сердечно-сосудистым нарушением, в случае MI любого типа. В случае смертельного исхода, не обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, показатели были схожими до MI в случае MI как 1-го типа, так и 2-го типа. После MI показатели смертельного исхода, не обусловленного сердечно-сосудистым нарушением, были в 3-4 выше у пациентов с MI 2-го типа, чем для пациентов с MI 1-го типа. Отсутствовал эффект алирокумаба в отношении количества летальных исходов, не обусловленных сердечно-сосудистым нарушением, в случае MI 1-го типа или 2-го типа.

ВЫВОД

[335] У пациентов с ACS и повышенным уровнем LDL-C, несмотря на интенсивную терапию статинами, алирокумаб уменьшал частоту возникновения MI как 1-го типа, так и 2-го типа и уменьшал количество летальных исходов при MI 1-го типа, что указывало на то, что уменьшение уровня LDL-C ниже уровней, достигаемых при лечении статинами, было эффективной предупредительной стратегией для MI обоих типов.

Пример 12. Сердечно-сосудистая эффективность алирокумаба после случаев острого коронарного синдрома у пациентов с высоким риском по сравнению с пациентами с очень высоким риском

[336] Изучали частоту составных ишемических событий и эффективность ингибирования PCSK9 с помощью алирокумаба у пациентов из ODYSSEY OUTCOMES, которые были классифицированы как имеющие "очень высокий риск" для будущих событий атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) согласно руководствам ACC/AHA от 2018 года. (Grundy SM, et al. JACC (2018) (в печати - доступно онлайн с 10 ноября 2018 года)).

[337] Исходя из критериев руководства ACC/AHA от 2018 года, всего 11935 (63%) пациентов были отнесены к категории "имеющие очень высокий риск" и 6989 (37%) отнесены к категории "не имеющие очень высокий риск". Критерии для категории "имеющие очень высокий риск" включали предшествующие (до установленного события, представляющего собой ACS) ишемические события (из которых 19,2% пациентов имели предшествующий инфаркт миокарда (MI), 2,8% имели предшествующий ишемический инсульт и 4,0% имели предшествующий PAD) или наличие множественных клинических условий для высокого риска (26,9% были возрастом ≥65 лет, 28,8% имели сахарный диабет, 13,4% имели хроническое заболевание почек и 24,1% были активными курильщиками).

[338] Лечение алирокумабом было связано с последовательным относительным снижением риска возникновения событий MACE у пациентов с признаками очень высокого риска в сравнении с пациентами без признаков очень высокого риска (таблица 46). Тем не менее, абсолютный риск возникновения MACE и абсолютное уменьшение количества событий MACE с помощью алирокумаба было большим среди пациентов, классифицированных как имеющие очень высокий риск, при этом выраженный абсолютный положительный результат был среди пациентов с несколькими предшествующими ишемическими событиями по сравнению с пациентами, которые лишь имели все остальные клинические условия для высокого риска.

Таблица 46. Время до первого появления первичной конечной точки

Популяция Плацебо
кол-во/общее кол-во (%) Алирокумаб
кол-во/общее кол-во (%) Соотношение рисков
(95% CI) Взаимосвязь
p-значение Без дополнительных признаков очень высокого риска 198/3525 (5,6%) 168/3464 (4,8%) 0,86 (0,70-1,06) 0,83 Дополнительные признаки очень высокого риска 854/5937 (14,4%) 735/5998 (12,3%) 0,84 (0,76-0,92) Предшествующие события, связанные с ASCVD 458/2241 (20,4%) 398/2209 (18,0%) 0,86 (0,75-0,98) 0,62 Инфаркт миокарда 378/1843 (20,5%) 333/1790 (18,6%) 0,87 (0,75-1,01) Ишемический инсульт 63/256 (24,6%) 54/268 (20,1%) 0,77 (0,54-1,12) PAD 104/386 (26,9%) 88/373 (23,6%) 0,83 (0,62-1,10) ≥1 клинического условия для высокого риска (без предшествующего события, связанного с ASCVD) 396/3696 (10,7%) 337/3789 (8,9%) 0,82 (0,71-0,95)

ВЫВОД

[339] Применение критерив для "очень высокого риска" согласно руководстам по холестерину ACC/AHA от 2018 года позволяет точно идентифицировать пациентов с ACS и дислипидемией, которые получат большой абсолютный положительный результат от лечения алирокумабом. Пациенты, отнесенные к категории "очень высокий риск" на основании нескольких предшествующих ишемических событий получают особенно большой положительный результат от такого подхода.

Пример 13. Эффекты алирокумаба в соответствии с фоновым лечением статинами

[340] В данном анализе эффективность алирокумаба или плацебо сравнивали среди пациентов ODYSSEY OUTCOMES с различными вариантами фоновой терапии статинами. Все 18924 пациента были поделены на категории согласно вариантам фоновой терапии статинами на момент рандомизации: высокоинтенсивная терапия (аторвастатин 40-80 мг/сутки или розувастатин 20-40 мг/сутки) (n=16811, 88,8%); низко- или среднеинтенсивная терапия (аторвастатин <40 мг/сутки или розувастатин <20 мг/сутки) (n=1653, 8,7%); либо без применения статинов (n=460, 2,4%). В данном исследовании не допускалась фоновая терапия статинами в случаях непереносимости статинов, которая была установлена на основании документально подтвержденной непереносимости ≥2 статинов. Для всех групп пациентов определяли относительный риск (соотношение рисков [HR]) и значения абсолютного снижения рисков (ARR) в отношении MACE.

[341] Значения соотношения рисков (HR) были согласующимися среди всех категорий применения статинов (таблица 47). Исходный уровень LDL-C увеличивался среди категорий высокоинтенсивной, низко/умеренноинтенсивной терапии и без применения статинов. Среди этих категорий имел место градиент риска возникновения MACE в группе плацебо (10,8%, 10,7% и 26% соответственно). При лечении алирокумабом среднее уменьшение уровня LDL-C относительно исходного уровня к 4-му месяцу было больше среди данных трех категорий (-1,37 ммоль/л, -1,47 ммоль/л и -2,27 ммоль/л соответственно), а ARR в случае MACE среди категорий составляли 1,3%, 3,2% и 8,0% соответственно (P_{взаимосвязь} <0,001).

Таблица 47. Значения LDL-C и события MACE, стратифицированные по интенсивности терапии статинами

Все пациенты Высокоинтенсивный статин Низко-/умеренноинтенсивный статин Без статинов P-значение взаимосвязи N=18924 (100%) N=16811 (88,8%) N=1653 (8,7%) N=460 (2,4%) PBO ALI PBO ALI PBO ALI PBO ALI Уровень LDL-C (SE) (ммоль/л) на исходном уровне [мг/дл] 2,39 (0,01) [92 (31)] 2,39 (0,01)
[92 (31)] 2,35 (0,01) [91 (29)] 2,35 (0,01) [91 (29)] 2,41 (0,03) [93 (29)] 2,43 (0,03) [94 (29] 3,76 (0,08) [145 (48)] 3,82 (0,08) [148 (45)] Уровень LDL-C (SE) (ммоль/л): изменение к 4-му месяцу относительно исходного уровня [мг/дл] 0,03 (0,01) [1 (0)] -1,4 (0,01) [-54 (0)] 0,03 (0,01) [1 (0)] -1,37 (0,01) [-53 (0)] 0,01 (0,02) [0 (1)] -1,47 (0,02) [-56 (1)] -0,004 (0,06) [0 (2)] -2,27 (0,06) [-86 (2)] <0,001 MACE, n (%) 1052 (11,1) 903 (9,5) 907 (10,8) 797 (9,5) 86 (10,7) 64 (7,5) 59 (26,0) 42 (18,0) HR (95% CI) 0,85 (0,78-0,93) 0,88 (0,80-0,96) 0,69 (0,50-0,95) 0,65 (0,43-0,96) 0,14 ARR (%) (95% CI) 1,6 (0,7-2,4) 1,3 (0,3-2,2) 3,2 (0,4-5,9) 8,0 (0,4-15,5) <0,001

ВЫВОД

Среди пациентов ODYSSEY OUTCOMES пациенты, которые не получали лечение статинами, демонстрировали более высокий средний исходный уровень LDL-C (3,82 ммоль/л) и большее среднее абсолютное уменьшение уровня LDL-C (-2,27 ммоль/л) при лечении алирокумабом, чем пациенты, которые получали лечение статинами. Пациенты, которые не получали лечение статинами, также демонстрировали большее абсолютное снижение риска возникновения MACE (8,0% (0,4-15,5)) по сравнению с пациентами, которые получали лечение высокоинтенсивными статинами (1,3% (0,3-2,2) P_{взаимосвязь} <0,001). Таким образом, пациенты, которые не получали лечение статинами, в том числе пациенты с непереносимостью статинов или пациенты, которым статин противопоказан, могут быть важной группой для рассмотрения назначения лечения с помощью алирокумаба после ACS.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Sanofi Biotechnology

REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.

<120> ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА PCSK9 ДЛЯ СНИЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО

РИСКА

<130> 610348:SA9-234PC

<160> 198

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 2

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 2

Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Ala

1 5

<210> 3

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 3

Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr

1 5

<210> 4

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 4

Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu

1 5 10

<210> 5

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид тяжелой цепи REGN727

<400> 5

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 6

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 6

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg

20 25 30

Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 7

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 7

Gln Ser Val Leu Tyr Arg Ser Asn Asn Arg Asn Phe

1 5 10

<210> 8

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 8

Trp Ala Ser

1

<210> 9

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид легкой цепи REGN727

<400> 9

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg

20 25 30

Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 10

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 10

Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 11

<211> 127

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 11

Glu Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His

20 25 30

Trp Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 12

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 12

Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Trp

1 5

<210> 13

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 13

Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys

1 5

<210> 14

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 14

Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr

1 5 10 15

Gly Met Asp Val

20

<210> 15

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид

<400> 15

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 16

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 16

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr

1 5 10

<210> 17

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 17

Leu Gly Ser

1

<210> 18

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 18

Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Leu Thr

1 5

<210> 19

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 19

Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Trp

1 5

<210> 20

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 20

Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys

1 5

<210> 21

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 21

Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr

1 5 10 15

Gly Met Asp Val

20

<210> 22

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 22

Gln Ser Leu His His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr

1 5 10

<210> 23

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 23

Leu Gly Ser

1

<210> 24

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 24

Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Leu Thr

1 5

<210> 25

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 25

Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Trp

1 5

<210> 26

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 26

Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys

1 5

<210> 27

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 27

Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr His Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr

1 5 10 15

Gly Met Asp Val

20

<210> 28

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 28

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr

1 5 10

<210> 29

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 29

Leu Gly Ser

1

<210> 30

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 30

Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Leu Thr

1 5

<210> 31

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 31

Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Trp

1 5

<210> 32

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 32

Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys

1 5

<210> 33

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 33

Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr His Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr

1 5 10 15

Gly Met Asp Val

20

<210> 34

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 34

Gln Ser Leu His His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr

1 5 10

<210> 35

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 35

Leu Gly Ser

1

<210> 36

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 36

Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Leu Thr

1 5

<210> 37

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

VH; m2CX1D05

<400> 37

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ser His

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Asn Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Tyr Glu Ile Gln Ile Gly Arg Tyr Gly Met Asn Val Tyr

100 105 110

Tyr Leu Met Tyr Arg Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

115 120 125

Val Ser Ser

130

<210> 38

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR1 VH; m2CX1D05

<400> 38

Gly Gly Thr Phe Asn Ser His Ala Ile Ser

1 5 10

<210> 39

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR2 VH; m2CX1D05

<400> 39

Trp Met Gly Gly Ile Asn Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln

1 5 10 15

Lys Phe Gln Gly

20

<210> 40

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR3 VH; m2CX1D05

<400> 40

His Tyr Glu Ile Gln Ile Gly Arg Tyr Gly Met Asn Val Tyr Tyr Leu

1 5 10 15

Met Tyr Arg Phe Ala Ser

20

<210> 41

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

LC; m2CX1D05

<400> 41

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Ala

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asn Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Gly Asp Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Ala

210

<210> 42

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR1 VL; m2CX1D05

<400> 42

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Ala Leu Asn

1 5 10

<210> 43

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR2 VL; m2CX1D05

<400> 43

Leu Leu Ile Tyr Asn Gly Ser Thr Leu Gln Ser

1 5 10

<210> 44

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR3 VL; m2CX1D05

<400> 44

Gln Gln Phe Asp Gly Asp Pro

1 5

<210> 45

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

VH; 1B20

<400> 45

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Trp Tyr Lys Pro Leu Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 46

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR1 VH; 1B20

<400> 46

Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Trp Ile Ser

1 5 10

<210> 47

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR2 VH; 1B20

<400> 47

Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro

1 5 10 15

Ser Phe Gln Gly

20

<210> 48

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR3 VH; 1B20

<400> 48

Asp Tyr Trp Tyr Lys Pro Leu Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 49

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

LC; 1B20

<400> 49

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Ser Ser Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Ala

210 215 220

<210> 50

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR1 VL; 1B20

<400> 50

Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 51

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR2 VL; 1B20

<400> 51

Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5 10

<210> 52

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR3 VL; 1B20

<400> 52

Gln Gln Tyr Ser Ser Phe Pro Ile

1 5

<210> 53

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид вариабельной области тяжелой цепи антитела

<400> 53

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Trp Ile Asp Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

115 120

<210> 54

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

области CDR1 тяжелой цепи антитела AX132

<400> 54

Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Tyr Trp Val Arg

1 5 10 15

<210> 55

<211> 23

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

области CDR2 тяжелой цепи антитела AX132

<400> 55

Trp Ile Gly Trp Ile Asp Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu

1 5 10 15

Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr

20

<210> 56

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

области CDR3 тяжелой цепи антитела AX132

<400> 56

Cys Ala Arg Glu Arg Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

1 5 10 15

<210> 57

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид вариабельной области легкой цепи антитела

<400> 57

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Val Gly Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Pro Pro

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 58

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

области CDR1 легкой цепи антител AX213 и AX132

<400> 58

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Val Gly Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr

1 5 10 15

Gln

<210> 59

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

области CDR2 легкой цепи антител AX213 и AX132

<400> 59

Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro

1 5 10

<210> 60

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

участка CDR3 легкой цепи антител AX132 и AX213

<400> 60

Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Pro Pro Val Val Phe Gly Gly

1 5 10 15

<210> 61

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид вариабельной области тяжелой цепи антитела

<400> 61

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Gly Asn Gly Gly Thr Arg Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Asn Asp Gly Tyr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

115 120

<210> 62

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

области CDR1 тяжелой цепи антитела AX213

<400> 62

Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr Gly Ile Asn Trp Val Arg

1 5 10 15

<210> 63

<211> 23

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

области CDR2 тяжелой цепи антитела AX213

<400> 63

Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Gly Asn Gly Gly Thr Arg Tyr Asn Glu

1 5 10 15

Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr

20

<210> 64

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

области CDR3 тяжелой цепи антитела AX213

<400> 64

Cys Ala Arg Ala Asn Asp Gly Tyr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

1 5 10 15

<210> 65

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид вариабельной области легкой цепи антитела

<400> 65

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Val Gly Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Pro Pro

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 66

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

области CDR1 легкой цепи антител AX213 и AX132

<400> 66

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Val Gly Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr

1 5 10 15

Gln

<210> 67

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

области CDR2 легкой цепи антител AX213 и AX132

<400> 67

Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro

1 5 10

<210> 68

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

участка CDR3 легкой цепи антител AX132 и AX213

<400> 68

Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Pro Pro Val Val Phe Gly Gly

1 5 10 15

<210> 69

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического полипептида VH антитела AX1

<400> 69

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Pro Asp Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Arg Leu Ser Trp Asp Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 70

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR1 VH антитела AX1

<400> 70

Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg

1 5 10 15

<210> 71

<211> 23

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR2 VH антитела AX1

<400> 71

Trp Ile Gly Arg Ile Asn Pro Asp Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu

1 5 10 15

Lys Phe Lys Gly Arg Ala Thr

20

<210> 72

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR3 VH антитела AX1

<400> 72

Cys Ala Arg Gly Gly Arg Leu Ser Trp Asp Phe Asp Val Trp Gly Gln

1 5 10 15

<210> 73

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического полипептида VL антитела AX

<400> 73

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Arg Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Ala Tyr Asp Tyr Ser Leu Gly

85 90 95

Gly Tyr Val Phe Gly Asp Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 74

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR1 VL антитела AX1

<400> 74

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Arg Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 75

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR2 VL антител AX1, AX9, AX189

<400> 75

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 76

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR3 VL антитела AX1

<400> 76

Ala Ala Tyr Asp Tyr Ser Leu Gly Gly Tyr Val

1 5 10

<210> 77

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического полипептида VH антител AX9, AX189

<400> 77

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Gly Tyr Tyr Leu Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 78

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR1 VH антител AX9, AX189

<400> 78

Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg

1 5 10 15

<210> 79

<211> 23

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR2 VH антител AX9, AX189

<400> 79

Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu

1 5 10 15

Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr

20

<210> 80

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR3 VH антител AX9, AX189

<400> 80

Cys Ala Arg Tyr Gly Tyr Tyr Leu Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp

1 5 10 15

Gly Gln

<210> 81

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического полипептида VL антитела AX189

<400> 81

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Arg Tyr

20 25 30

Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ala Tyr Asp Tyr Ser Leu Ser

85 90 95

Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 82

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR1 VL антитела AX189

<400> 82

Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Arg Tyr Leu Thr

1 5 10

<210> 83

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR2 VL антител AX1, AX9, AX189

<400> 83

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 84

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Последовательность

синтетического пептида CDR3 VL антитела AX189

<400> 84

Gln Ala Tyr Asp Tyr Ser Leu Ser Gly Tyr Val

1 5 10

<210> 85

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 85

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Val Ser Phe Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Gly Thr Met Thr Thr Asp Pro Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 86

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 86

Ser Tyr Gly Ile Ser

1 5

<210> 87

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 87

Trp Val Ser Phe Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 88

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 88

Gly Tyr Gly Met Asp Val

1 5

<210> 89

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 89

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Tyr Thr Ser Thr

85 90 95

Ser Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 90

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 90

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser

1 5 10

<210> 91

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 91

Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser

1 5

<210> 92

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 92

Asn Ser Tyr Thr Ser Thr Ser Met Val

1 5

<210> 93

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 93

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Ser Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Ala Tyr Tyr Asp Ala Phe Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 94

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 94

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn

1 5 10

<210> 95

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 95

Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 96

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 96

Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Ala Tyr Tyr Asp Ala Phe Asp Val

1 5 10

<210> 97

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 97

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly

20 25 30

Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Ser Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser

85 90 95

Leu Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 98

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 98

Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His

1 5 10

<210> 99

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 99

Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser

1 5

<210> 100

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 100

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Val

1 5 10

<210> 101

<211> 114

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 101

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Tyr Tyr Asp Gly Ile Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Gly Leu Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 102

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 102

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His

1 5 10

<210> 103

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 103

Val Ile Tyr Tyr Asp Gly Ile Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 104

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 104

Asp Arg Gly Leu Asp

1 5

<210> 105

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 105

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Ser Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 106

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 106

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Ser Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Val

<210> 107

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 107

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 108

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 108

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Trp Thr

1 5

<210> 109

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид вариабельной области (FR1-FR4) Vh тяжелой цепи

моноклонального антитела pJG04 к PCSK9 (клоны LGT-209 и LGT-210)

<400> 109

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Met

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Glu His Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Asn Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 110

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR1 тяжелой цепи моноклональных антител к PCSK9 клонов LGT-209,

LGT-210 и LGT-211

<400> 110

Thr Met Tyr Met Ser

1 5

<210> 111

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR2 тяжелой цепи моноклональных антител к PCSK9 клонов LGT-209,

LGT-210 и LGT-211

<400> 111

Arg Ile Asp Pro Ala Asn Glu His Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 112

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

определяющей комплементарность области 3 (CDR3) Vh тяжелой цепи

моноклонального антитела pJG04 к PCSK9 (клоны LGT-209 и LGT-210)

<400> 112

Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Asn Met Asp Tyr

1 5

<210> 113

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид вариабельной области (FR1-FR4) Vk легкой цепи

моноклонального антитела pJG04 к PCSK9 (клоны LGT-209 и LGT-211)

<400> 113

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Gly Val Phe Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly Arg Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Trp Ser Ser Asp Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 114

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR1 легкой цепи моноклональных антител к PCSK9 клонов LGT-209,

LGT-210 и LGT-211

<400> 114

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met His

1 5 10

<210> 115

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR1 легкой цепи моноклональных антител к PCSK9 клонов LGT-209,

LGT-210 и LGT-211

<400> 115

Gly Val Phe Arg Arg Ala Thr

1 5

<210> 116

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR3 легкой цепи мышиного моноклонального антитела LFU720 к PCSK9

и моноклонального антитела к PCSK9 клонов LGT-209,

LGT-210 и LGT-211

<400> 116

Leu Gln Trp Ser Ser Asp Pro Pro Thr

1 5

<210> 117

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 117

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Glu Ile Ser Pro Phe Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 118

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 118

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1 5

<210> 119

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 119

Ser Pro Phe Gly Gly Arg

1 5

<210> 120

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR вариабельной области тяжелой цепи

<400> 120

Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu

1 5

<210> 121

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 121

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 122

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR вариабельной области легкой цепи

<400> 122

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala

1 5 10

<210> 123

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR вариабельной области легкой цепи

<400> 123

Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr

1 5

<210> 124

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR вариабельной области легкой цепи

<400> 124

Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg Thr

1 5

<210> 125

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 125

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Glu Ile His Pro Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 126

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 126

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His

1 5 10

<210> 127

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 127

Glu Ile His Pro Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Ser

<210> 128

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 128

Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5

<210> 129

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 129

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val His Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 130

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 130

Lys Ala Ser Gln Asp Val His Thr Ala Val Ala

1 5 10

<210> 131

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 131

His Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr

1 5

<210> 132

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 132

Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg Thr

1 5

<210> 133

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 133

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Glu Ile His Pro Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 134

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 134

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His

1 5 10

<210> 135

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 135

Glu Ile His Pro Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Ser

<210> 136

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 136

Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu

1 5

<210> 137

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 137

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val His Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 138

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 138

Lys Ala Ser Gln Asp Val His Thr Ala Val Ala

1 5 10

<210> 139

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 139

His Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr

1 5

<210> 140

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 140

Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg Thr

1 5

<210> 141

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 141

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Ser Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 142

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 142

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1 5

<210> 143

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 143

Asn Pro Ser Asn Gly Arg

1 5

<210> 144

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 144

Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5

<210> 145

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 145

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Thr Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 146

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 146

Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala

1 5 10

<210> 147

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR вариабельной области легкой цепи

<400> 147

Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr

1 5

<210> 148

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 148

Gln Gln Arg Tyr Ser Thr Pro Arg Thr

1 5

<210> 149

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 149

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Leu Leu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ala

115

<210> 150

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 150

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

1 5

<210> 151

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 151

Asn Pro Asn Asn Gly Gly

1 5

<210> 152

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 152

Trp Leu Leu Phe Ala Tyr

1 5

<210> 153

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 153

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Leu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Tyr Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 154

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 154

Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala

1 5 10

<210> 155

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 155

Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser

1 5

<210> 156

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 156

Gln Gln Phe Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 157

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 157

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Gly Ile Tyr Tyr Arg Tyr Asp Arg Asn Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 158

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 158

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

1 5

<210> 159

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 159

Asn Pro Asn Asn Gly Gly

1 5

<210> 160

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 160

Gly Gly Ile Tyr Tyr Arg Tyr Asp Arg Asn Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 161

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 161

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 162

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 162

Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 163

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 163

Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser

1 5

<210> 164

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 164

Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Phe Thr

1 5

<210> 165

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 165

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Glu Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Met Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Val Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Asn Thr Ser Tyr Leu Asp Ser Leu

50 55 60

Lys Ser Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Lys Phe Ala Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 166

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 166

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

1 5

<210> 167

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 167

Asn Tyr Asp Gly Ser Asn

1 5

<210> 168

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 168

Glu Lys Phe Ala Ala Met Asp Tyr

1 5

<210> 169

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 169

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Phe Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Phe Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 170

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 170

Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ala Leu Ala

1 5 10

<210> 171

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDR вариабельной области легкой цепи

<400> 171

Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr

1 5

<210> 172

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 172

Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp Thr

1 5

<210> 173

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид

<400> 173

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg His

20 25 30

Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Arg Ile Ser Pro Ala Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Ile Gly Ser Arg Glu Leu Tyr Ile Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 174

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 174

Gly Phe Thr Phe Thr Arg His Thr Ile His

1 5 10

<210> 175

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 175

Arg Ile Ser Pro Ala Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 176

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 176

Trp Ile Gly Ser Arg Glu Leu Tyr Ile Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 177

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид

<400> 177

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Arg Ile Gln Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 178

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 178

Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala

1 5 10

<210> 179

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 179

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser

1 5

<210> 180

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 180

Gln Gln Ser Tyr Arg Ile Gln Pro Thr

1 5

<210> 181

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид

<400> 181

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Thr

20 25 30

Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Arg Ile Ser Pro Ala Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Ile Gly Ser Arg Glu Leu Tyr Ile Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 182

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 182

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Thr Ala Ile His

1 5 10

<210> 183

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 183

Arg Ile Ser Pro Ala Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 184

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 184

Trp Ile Gly Ser Arg Glu Leu Tyr Ile Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 185

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид

<400> 185

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Pro Ala Leu His

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 186

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 186

Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala

1 5 10

<210> 187

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 187

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser

1 5

<210> 188

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 188

Gln Gln Ser Tyr Pro Ala Leu His Thr

1 5

<210> 189

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид

<400> 189

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Lys Leu

20 25 30

Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Ile Ser Phe Gln Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Val Met

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 190

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 190

Gly Phe Pro Phe Ser Lys Leu Gly Met Val

1 5 10

<210> 191

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 191

Thr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 192

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 192

Glu Gly Ile Ser Phe Gln Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Val Met Asp Tyr

1 5 10 15

<210> 193

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полипептид

<400> 193

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Arg

20 25 30

Asn Gly Ile Thr Tyr Ser Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Leu Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Tyr Gln Asn

85 90 95

Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 194

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 194

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Arg Asn Gly Ile Thr Tyr Ser Tyr

1 5 10 15

<210> 195

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 195

Gln Leu Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 196

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 196

Tyr Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr

1 5

<210> 197

<211> 2076

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 197

atgggcaccg tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc cactgctgct gctgctgctg 60

ctgctcctgg gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg aggacggcga ctacgaggag 120

ctggtgctag ccttgcgttc cgaggaggac ggcctggccg aagcacccga gcacggaacc 180

acagccacct tccaccgctg cgccaaggat ccgtggaggt tgcctggcac ctacgtggtg 240

gtgctgaagg aggagaccca cctctcgcag tcagagcgca ctgcccgccg cctgcaggcc 300

caggctgccc gccggggata cctcaccaag atcctgcatg tcttccatgg ccttcttcct 360

ggcttcctgg tgaagatgag tggcgacctg ctggagctgg ccttgaagtt gccccatgtc 420

gactacatcg aggaggactc ctctgtcttt gcccagagca tcccgtggaa cctggagcgg 480

attacccctc cacggtaccg ggcggatgaa taccagcccc ccgacggagg cagcctggtg 540

gaggtgtatc tcctagacac cagcatacag agtgaccacc gggaaatcga gggcagggtc 600

atggtcaccg acttcgagaa tgtgcccgag gaggacggga cccgcttcca cagacaggcc 660

agcaagtgtg acagtcatgg cacccacctg gcaggggtgg tcagcggccg ggatgccggc 720

gtggccaagg gtgccagcat gcgcagcctg cgcgtgctca actgccaagg gaagggcacg 780

gttagcggca ccctcatagg cctggagttt attcggaaaa gccagctggt ccagcctgtg 840

gggccactgg tggtgctgct gcccctggcg ggtgggtaca gccgcgtcct caacgccgcc 900

tgccagcgcc tggcgagggc tggggtcgtg ctggtcaccg ctgccggcaa cttccgggac 960

gatgcctgcc tctactcccc agcctcagct cccgaggtca tcacagttgg ggccaccaat 1020

gcccaagacc agccggtgac cctggggact ttggggacca actttggccg ctgtgtggac 1080

ctctttgccc caggggagga catcattggt gcctccagcg actgcagcac ctgctttgtg 1140

tcacagagtg ggacatcaca ggctgctgcc cacgtggctg gcattgcagc catgatgctg 1200

tctgccgagc cggagctcac cctggccgag ttgaggcaga gactgatcca cttctctgcc 1260

aaagatgtca tcaatgaggc ctggttccct gaggaccagc gggtactgac ccccaacctg 1320

gtggccgccc tgccccccag cacccatggg gcaggttggc agctgttttg caggactgta 1380

tggtcagcac actcggggcc tacacggatg gccacagccg tcgcccgctg cgccccagat 1440

gaggagctgc tgagctgctc cagtttctcc aggagtggga agcggcgggg cgagcgcatg 1500

gaggcccaag ggggcaagct ggtctgccgg gcccacaacg cttttggggg tgagggtgtc 1560

tacgccattg ccaggtgctg cctgctaccc caggccaact gcagcgtcca cacagctcca 1620

ccagctgagg ccagcatggg gacccgtgtc cactgccacc aacagggcca cgtcctcaca 1680

ggctgcagct cccactggga ggtggaggac cttggcaccc acaagccgcc tgtgctgagg 1740

ccacgaggtc agcccaacca gtgcgtgggc cacagggagg ccagcatcca cgcttcctgc 1800

tgccatgccc caggtctgga atgcaaagtc aaggagcatg gaatcccggc ccctcaggag 1860

caggtgaccg tggcctgcga ggagggctgg accctgactg gctgcagtgc cctccctggg 1920

acctcccacg tcctgggggc ctacgccgta gacaacacgt gtgtagtcag gagccgggac 1980

gtcagcacta caggcagcac cagcgaaggg gccgtgacag ccgttgccat ctgctgccgg 2040

agccggcacc tggcgcaggc ctcccaggag ctccag 2076

<210> 198

<211> 692

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 198

Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu

1 5 10 15

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu

20 25 30

Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu

35 40 45

Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe

50 55 60

His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val

65 70 75 80

Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg

85 90 95

Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu

100 105 110

His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly

115 120 125

Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu

130 135 140

Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg

145 150 155 160

Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly

165 170 175

Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp

180 185 190

His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val

195 200 205

Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp

210 215 220

Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly

225 230 235 240

Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln

245 250 255

Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg

260 265 270

Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro

275 280 285

Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu

290 295 300

Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp

305 310 315 320

Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val

325 330 335

Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly

340 345 350

Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile

355 360 365

Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly

370 375 380

Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu

385 390 395 400

Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile

405 410 415

His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp

420 425 430

Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr

435 440 445

His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His

450 455 460

Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp

465 470 475 480

Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg

485 490 495

Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His

500 505 510

Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu

515 520 525

Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala

530 535 540

Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr

545 550 555 560

Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro

565 570 575

Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg

580 585 590

Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys

595 600 605

Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val

610 615 620

Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly

625 630 635 640

Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val

645 650 655

Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val

660 665 670

Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser

675 680 685

Gln Glu Leu Gln

690

<---