Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте триметазидином при ADMA-подобной модели преэклампсии Российский патент 2019 года по МПК G09B23/28 A61K31/495 A61P9/08 

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте с помощью рекомбинантного эритропоэтина, (RU № 2466462, публ. 10.11.2012), который представляет собой cпособ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели гестоза, включающий воспроизведение модели гестоза у крыс линии Wistar ежедневным в течение 7 дней с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, а для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно рекомбинантный эритропоэтин в дозе 50 МЕ/кг на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

Однако, одним из ведущих факторов развития преэклампсии является плацентарная ишемия и оксидативный стресс, приводящие к снижению активности эндотелиальной NO-синтазы (e-NOS). [Солоницын А.Н., 2008; Крукиер И.И., 2009; Speer P.D., 2008; Herr F., 2009 ]. Достичь повышения активности NO-синтазы можно снижением ишемических явлений плаценты и оксидативного стресса за счет ингибирования фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы [Ferrari R., 1990; Hauet T. et al., 1998]. Поэтому результаты коррекции микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием рекомбинантного эритропоэтина неудовлетворительны.

Задачей настоящего изобретения является создание более эффективного способа коррекции нарушения микроциркуляции при ADMA-подобной модели преэклампсии с использованием триметазидина, обладающего противоишемическим и антиоксидантным действием. [Belardinelli R., Solenghi M., Volpe L., Purcaro A. Trimetazidine improves endothelial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect // Europ. Heart J. – 2007. – Vol. 28, N 9. – Р. 1102–1108].

Задача решается с помощью заявленного способа коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar в течение 7 дней ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, причем, на фоне моделируемой патологии вводят внутрижелудочно через зонд триметазидин ежедневно однократно в дозе 6 мг/кг с 14 по 20 сутки беременности.

Селективно ингибируя фермент 3-кетоацил-КоА-тиолазу, триметазидин ингибирует окисление жирных кислот и способствует ускорению гликолиза, что и обуславливает противоишемическое действие, препятствуя повреждающему действию свободных радикалов и гуморальных факторов, способствует снижению оксидативного стресса, улучшению микроциркуляции в плаценте, стабилизации гемодинамики.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является эффективный способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии с использованием лекарственного средства триметазидина в эксперименте, обладающего выраженным противоишемическим и антиоксидантным действием, что приводит к выраженной коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте при моделируемой патологии.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 сутки беременности). Триметазидин вводится внутрижелудочно в дозе 6 мг/кг с 14 по 20 сутки беременности.

На 21 день беременности под наркозом измеряли микроциркуляцию в плаценте. Исследование микроциркуляции в плаценте проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф MP100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDf100C и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой Acqknowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕд).

При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению микроциркуляции в плаценте о чем свидетельствует снижение ее величины с 472,6±22,44 ПЕд у интактных беременных животных до 215,6±9,29 ПЕд (р<0,05).

Внутрижелудочное введение триметзидина в дозе 6мг/кг с 14 по 20 сутки беременности на фоне ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс приводило к достоверному повышению уровня микроциркуляции в плаценте до 402,3±15,81 ПЕд, что выше, чем у животных в группе с введением L-NAME (р<0,05). Результаты приведены в таблице 1.

Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте в условиях воспроизводимой нами ADMA подобной модели преэклампсии у беременных крыс триметазидином.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии. Воспроизводят модель преэклампсии у крыс линии Wistar в течение 7 дней ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. На фоне моделируемой патологии вводят внутрижелудочно через зонд триметазидин ежедневно однократно в дозе 6 мг/кг с 14 по 20 сутки беременности. Способ обеспечивает выраженную коррекцию нарушений микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии с использованием триметазидина в эксперименте в результате выраженного противоишемического и антиоксидантного действия триметазидина. 1 табл., 1 пр.

Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar в течение 7 дней ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, отличающийся тем, что на фоне моделируемой патологии вводят внутрижелудочно через зонд триметазидин ежедневно однократно в дозе 6 мг/кг с 14 по 20 сутки беременности.