Средство для коррекции гормональных нарушений органов репродуктивной системы Российский патент 2020 года по МПК A61K31/05 A61K31/343 A61K31/352 A61K36/28 A61K36/31 A61P15/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении гиперпластических заболеваний молочных желез, матки и яичников, таких как фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ), миома, эндометриоз, ДГПЖ (аденома предстательной железы) путем гормоностабилизирующего, противовоспалительного и противоопухолевого действия.

Актуальность данного изобретения состоит в том, что данные заболевания широко распространены в популяции и выявлена постоянная тенденция к увеличению их уровня.

В основе данных заболеваний лежит нарушение гормонального фона, а в частности, синтеза и рецепторной активности к эстрогенам, пролактину, прогестерону (1). Общим при фиброзно-кистозной болезни, миоме, эндометриозе и аденоме предстательной железы является патологическое разрастание тканей. На сегодняшний день данные заболевания лечат гормональными и негормональными препаратами, вторую группу составляют препараты на основе растительных конмпонентов и в силу малого количества побочных эффектов их назначают чаще для лечения данной патологии (2).

В частности, используют гомеопатический препарат Мастодинон (3). В основе данного препарата лежит растительное вещество витекс священный. Препарат имеет следующие противопоказани: беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 12 лет; наследственная непереносимость галактозы, генетический дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (из-за содержания лактозы); повышенная чувствительность к компонентам препарата. А также ряд побочных эфффектов: аллергические реакции к компонентам препарата; в очень редких случаях: боли в желудке, тошнота, небольшое увеличение массы тела, зудящие экзантемы, угри и головная боль; во время приема препаратов, содержащих Agnus castus, может возникать временное психомоторное возбуждение, спутанность сознания и галлюцинации. Для получения клинического эффекта препарат необходимо применять не менее трех месяцев.

Применяют также Мастопол (4) - негормональный гомеопатический препарат для комплексной терапии фиброзно-кистозной мастопатии. В своем составе содержит кальций фтористый, болиголов пятнистый, гидрастис канадский, тую западную. Противопоказания для применения данного препарата: повышенная индивидуальная чувствительность к отдельным компонентам препарата; возраст до 18 лет; недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо- галактозная мальабсорбция; препарат не применяют при лечении злокачественных заболеваний молочной железы. Препарат применяют по 1 таблетке 3 раза в день в течение двух месяцев.

Известен также для лечения доброкачественных заболеваний молочных желез, матки и яичников препарат Индинол (5), принятый за ближайший аналог.

Индинол представляет собой экстракт растений семейства крестоцветных, рекомендуется в качестве биологически активной добавки к пище - дополнительного источника индол-3-карбинола. Является корректором патологических гиперпластических процессов в органах и тканях женской репродуктивной системы (молочной железе, эндометрии, миометрии, шейке матки, яичниках). Нормализует баланс эстрогенов в организме и подавляет их негативное симулирующее влияние, а также блокирует другие (гормон-независимые) механизмы, активирующие патологический клеточный рост в тканях молочной железы и матки. Обладает способностью вызывать избирательную гибель трансформированных клеток с аномально высокой пролиферативной активностью. Противопоказаниями к применению данного препарата является индивидуальная непереносимость компонентов препарата, не рекомендуется беременным и кормящим женщинам, а также лицам, принимающим препараты, снижающие кислотность желудочного сока. Препарат применяют длительно - для достижения наибольшего эффекта необходим прием в течение 6 месяцев, что можно рассматривать как недостаток данного средства.

Задачами данного изобретения являются увеличение срока ремиссии, сокращение длительности приема препарата, расширение базы средств для коррекции гормональных нарушений у женщин.

Данные задачи решены за счет противоопухолевого, противовоспалительного свойств сульфорофана, антиоксидантного свойства дигидрокверцетина, противовоспалительного и антиоксидантного эффектов ресвератрола, а также антиоксидантного, иммуномодулирующего, противоопухолевого действия силимарина.

Сущностью изобретения является то, что в качестве целевых компонентов в состав включены силимарин, ресвератрол, экстракт брокколи с сульфорофаном, дигидрокверцитин и эссенциальные фосфолипиды в следующем содержании на 1000 мг:

- силимарин - 40-80 мг;

- ресвератрол - 25-560 мг;

- экстракт брокколи, в т.ч. содержание сульфорофана 0,3125 - 62,5, - 312,5 мг;

- дигидрокверцетин - 5-50 мг;

- эссенциальные фосфолипиды - 617.5-37,5 мг.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является получение препарата с отсутствием побочных эффектов, обеспечиващим больший срок ремиссии, сокращение длительности приема препарата, расширение базы препаратов. Средство позволяет уменьшить болевой синдром, размеры очагов при мастопатии, миоме матки, эндометриозе органов малого таза в пределах четырех недель при отсутствии побочных эффектов от приема препарата.

Средство апробировано на 48 больных в течение двух лет.

Предлагаемые ингредиенты включены в состав препарата в сухой форме (порошок).

Силимарин - природная композиция биологически активных веществ, содержащаяся в плодах расторопши пятнистой и состоящая из семи флавоноидов и одного флаволигнана: силибин А, силибин В, изосилибин А, изосилибин В, силикристин, изосиликристин, силидианин, таксифолин.

Формирует основное фармакологическое действие расторопши. Обладает гепатопротекторным, антиоксидантным, иммуномодулирующим, противораковым действиями. Имеются наблюдения нейропротективного действия силимарина, а также его противовоспалительного потенциала. Силимарин способен выводить свободные радикалы из организма и печени в частности, выступая в качестве антиоксиданта.

Кроме этого важнейшего свойства, силимарин обладает и множеством других:

благодаря флавоноидам регулируется транспорт биологических жидкостей на тканевом уровне;

ускоряется регенерация поврежденных клеток;

устранение гепатоксичных веществ (грибные яды, лантаниды, некоторые аминосахары и производные оксокислот);

положительно влияет на рецепторный аппарат, предотвращая негативное воздействие на него токсинов;

снижает окисление жиров и жироподобных веществ на мембранном уровне;

стабилизирует липидный обмен;

нормализует биохимические показатели;

борется с депрессией (заменитель омега-3).

Главное свойство силимарина заключается в том, что это вещество влияет на функционирование печени, предотвращает разрастание соединительной ткани с появлением рубцов, что становится причиной фиброзных изменений в данном органе.

Также экстракт расторопши предотвращает жировую дистрофию, или стеатоз, улучшает обменные процессы в печени, усиливает устойчивость к неблагоприятному воздействию, предотвращает патологии этого органа, в том числе инфекционной природы.

Все эти свойства силимарина относятся к гепатопротекторным, поэтому очень важны для работы в том числе органов репродуктивной системы женщин.

Ресвератрол - природный фитоалексин, выделяемый некоторыми растениями в качестве защитной реакции против паразитов, таких как бактерии или грибы. Обладает свойством тормозить старение клеток органоизма.

Химическая формула: С₁₄Н₁₂О₃, состояние твердое, молярная масса 228,5 г/моль, растворимость в воде 0.003 г/100 мл.

Сульфорафан - органическое соединение растительного происхождения, обладающее противораковым и антибактериальным эффектами. Сульфорафан образуется в результате гидролиза из глюкорафанина, который находится в овощах семейства капустных, таких как брокколи, капуста, цветная капуста, кольраби, кресс-салат и др. Наиболее богаты глюкорафанином побеги брокколи и цветной капусты.

Систематическое наименование: 1-изотиоцианат-4-метилсульфинилбутан, 4-метилсульфинилбутил изотиоцианат. Химическая формула C₆H₁₁NOS₂, молярная масса 177,9 г/моль.

Дигидрокверцетин, известный в Америке и Европе также как «Таксифолин», относится к антиоксидантам натурального происхождения, или биофлавоноидам. Содержится в большом количестве в комлевой части сибирской лиственницы или даурской лиственницы.

По молекулярному строению и функциям дигидрокверцетин близок кверцетину и рутину, но превосходит их по фармакобиологической активности. Традиционное название - дигидрокверцетин, химическая формула C₁₅H₁₂O₇, состояние - светло-желтый порошок, молярная масса 304,25 г/моль.

Эссенциальные фосфолипиды - главный липидный компонент клеточных мембран. Они сопутствуют жирам в пище и служат источником фосфорной кислоты, необходимой для жизни человека.

Фосфолипиды являются важной частью клеточных мембран. Они обеспечивают текучие и пластические свойства мембран клеток и клеточных оорганоидов, в то время как холестерин обеспечивает жесткость и стабильность мембран. Как фосфолипиды, так и холестерин часто входят в состав липопротеидов клеточных мембран, но имеются в мембранах и в свободном, не связанном с белками состоянии. Соотношение холестерин/фосфолипиды в основном и определяет текучесть либо жесткость клеточной мембраны.

Фосфолипиды участвуют в транспорте жиров, жирных кислот и холестерина. Между плазмой и эритроцитами происходит обмен фосфолипидами, которые играют важнейшую роль, поддерживая в растворимом состоянии неполярные липиды. Будучи более гидрофильными, чем холестерин, благодаря наличию в молекуле остатков фосфорной кислоты, фосфолипиды являются своеобразными «растворителями» для холестерина и других высоко гидрофобных соединений. Соотношение холестерин/фосфолипиды в составе липопротеидов плазмы крови наряду с молекулярным весом липопротеидов (ЛПВП, ЛПНП или ЛПОНП) предопределяет степень растворимости холестерина и его атерогенные свойства. Соотношение холестерин/фосфолипиды в составе желчи предопределяет степень литогенности желчи - степень склонности к выпадению холестериновых желчных камней.

Фосфолипиды замедляют синтез коллагена и повышают активность коллагеназы (фермента, разрушающего коллаген).

Предлагаемое средство получают следующим образом: перемешивают эссенциальные фосфолипиды с дигидрокверцитином в v-образном смесителе, далее вводят в полученную смесь порошок ресвератрола, перемешивают, затем добавляют экстракт брокколи, перемешивают, затем порошок силимарина, перемешивают и подают полученную смесь на капсулирование, либо таблетирование.

Примеры получения препарата:

1. силимарин - 40 мг;

- ресвератрол - 25 мг;

- экстракт брокколи, в т.ч. содержание сульфорофана 0,3125-312,5 мг;

- дигидрокверцетин - 5 мг;

эссенциальные фосфолипиды - 617.5 мг.

2. силимарин - 80 мг;

- ресвератрол - 500 мг;

- экстракт брокколи, в т.ч. содержание сульфорофана 62,5-312,5 мг;

- дигидрокверцетин - 50 мг;

- эссенциальные фосфолипиды - 57.5 мг.

Примеры.

Пациентка Е., 42 лет, беспокоили боли в молочных железах, преимущественно во вторую фазу менструального цикла, боли при половом контакте. ПРИ обследовании по данным УЗИ в молочных железах множественные кистозные образования диаметрами до 5-6 мм в обеих молочных железах, по УЗИ органов малого таза признаки эндометриоза матки в виде диссоциации передней и задней стенки (передняя стенка 15 мм, задняя 22 мм). Препарат, в составе силимарина - 40 мг, ресвератрола - 25 мг, экстракта брокколи, в т.ч. сульфорофана 0,3125-312,5 мг, дигидрокверцетина - 5 мг, эссенциальных фосфолипидов - 617.5 мг, назначен в дозировке по 3 капсулы (1200 мг) 2 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения 4 недели. Спустя три недели от начала приема боли при половом контакте прекратились, нагрубания и болей в молочных железах не отмечала. По данным контрольного УЗИ молочных желез отмечаются единичные китозные включения диаметром до 3-4 мм. По УЗИ органов малого таза передняя стенка матки 14 мм, задняя стенка 16 мм. Период наблюдения за состоянием данной пациентки составил 12 месяцев. По результатам наблюдения рецидива не отмечено.

Пациентка Н, 52 лет, до начала приема препарата отмечала боли внизу живота, преимущественно при движении и при половом контакте. По данным УЗИ органов малого таза миоматозный узел 4,5 см интрамуральный по передней стенке с активным кровотоком. Препарат, в составе силимарина - 80 мг, ресвератрола - 500 мг, экстракта брокколи, в т.ч. сульфорофана 62,5-312,5 мг, дигидрокверцетина - 50 мг, эссенциальных фосфолипидов - 57.5 мг, назначен в дозировке по 3 капсулы (1200 мг) 2 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения 4 недели. Положительную динамику самочувствия пациентка отментила уже через две недели от начала приема препарата. Спустя два месяца от начала приема препарата по данным контрольного узи миоматозный узел 4,0 см с периферическим кровотоком. Боли практически прекратились, возникают лишь при активной физической нагрузке. Состояние сохраняется в течение 12 месяцев наблюдения.

Пациентка К., 38 лет, беспокоили боли в молочных железах, пальпаторно определяла объемное округлое образование в правой молочной железе, по УЗИ молочных желез от 10.09.18 г. в левой молочной железе образование сниженной эхогенности без признаков кровотока 7×4 мм, в правой - 9×5 мм (фиброаденомы?). Препарат, в составе силимарина - 60 мг, ресвератрола - 350 мг, экстракта брокколи, в т.ч. сульфорофана 45 мг - 312,5 мг, дигидрокверцетина - 30 мг, эссенциальных фосфолипидов - 247.5 мг, назначен в дозировке по 3 капсулы (1200 мг) 2 раза в день за 30 минут до еды. Спустя 3 недели приема препарата отметила исчезновение болевого синдрома, субъективно при пальпации уменьшение образования. По УЗИ молочных желез от 09.11.18 г. в левой молочной железе образование сниженной эхогенности без признаков кровотока 6×4 мм, в правой - 9×5 мм (фиброаденомы?). Период наблюдения 12 месяцев, рецидива масталгии не отмечено, увеличения размеров образования в молочных железах нет.

Пациентка П., 30 лет, беспокоило нагрубание и боли в молочных железах во вторую половину менструального цикла. По УЗИ молочных желез от 25.02.18 г. У3-признаки фиброзно-кистозной мастопатии молочных желез. Препарат, в составе силимарина - 70 мг, ресвератрола - 250 мг, экстракта брокколи, в т.ч. сульфорофана 30 мг - 312,5 мг, дигидрокверцетина - 50 мг, эссенциальных фосфолипидов - 317.5 мг, назначен в дозировке по 3 капсулы (1200 мг) 2 раза в день за 30 минут до еды. Спустя 4 недели приема препарата отметила отсутствие болей и нагрубания молочных желез во вторую фазу цикла. По заключению УЗИ молочных желез от 28.03.2018 г. У3-признаков патологии не выявлено. Спустя 9 месяцев после окончания приема препарата симптомов мастопатии не отмечает.

Пациентка С, 35 лет, до начала приема препарата отмечала боли внизу живота, преимущественно при половом контакте, мажущие темные кровянистые выделения из половых путей за 7-10 дней до начала менструации. По данным УЗИ органов малого таза структура миометрия ячеистая диффузно, заключение: эндометриоз тела матки. Препарат, в составе силимарина - 80 мг, ресвератрола - 500 мг, экстракта брокколи, в т.ч. сульфорофана 62,5-312,5 мг, дигидрокверцетина - 50 мг, эссенциальных фосфолипидов - 57.5 мг, назначен в дозировке по 3 капсулы (1200 мг) 2 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения 4 недели. Положительную динамику самочувствия пациентка отментила уже через две недели от начала приема препарата: боли при половом контакте отсутствовали, мажущие кровянистые выделения из половых путей до начала менструации прекратились через два менструальных цикла от начала приема препарата. Спустя два месяца от начала приема препарата по данным контрольного узи миометрий диффузно неоднородный, заключение: ЭХО-признаки диффузной неоднородности структуры миометрия. Состояние сохраняется в течение 12 месяцев наблюдения.

Пациента В., 47 лет, беспокоили частые позывы к мочеиспусканию (до 15 раз в день и 5-6 ночных позывов), прерывистая струя мочи при мочеиспускании, ощущение неполоного опорожнения моевого пузыря. По заключению ТРУЗИ: аденома предстательной железы. Препарат, в составе силимарина - 40 мг, ресвератрола - 25 мг, экстракта брокколи, в т.ч. сульфорофана 0,3125-312,5 мг, дигидрокверцетина - 5 мг, эссенциальных фосфолипидов - 617.5 мг, назначен в дозировке по 3 капсулы (1200 мг) 2 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения 4 недели. Спустя две недели от начала приема препарата пациент отметил уменьшение количества дневных позывов к мочеиспусканию до 10 раз в день, ночных до 3 раз. После окончания курса лечения отмечает усиление потока мочи при акте мочеиспускания, полное опорожнение мочевого пузыря, нормализацию частоты дневных позывов до 7 раз в день, ночных до 1-2 раз. Период наблюдения за состоянием данного пациента составил 12 месяцев. По результатам наблюдения ухудшения состояния не отмечено.

Примеры на получение препарата.

1. Перемешивают 617.5 мг эссенциальных фосфолипидов с 5 мг дигидрокверцитина в v-образном смесителе, далее вводят в полученную смесь порошок ресвератрола 25 мг, перемешивают, затем добавляют экстракт брокколи 312,5 мг с содержанием сульфорофана 0,3125 мг, перемешивают, затем порошок силимарина 40 мг, перемешивают и подают полученную смесь на капсулирование, либо таблетирование.

2. Перемешивают 57.5 мг эссенциальных фосфолипидов с 50 мг дигидрокверцитина в v-образном смесителе, далее вводят в полученную смесь порошок ресвератрола 500 мг, перемешивают, затем добавляют экстракт брокколи 312,5 мг с содержанием сульфорофана 62,5 мг, перемешивают, затем порошок силимарина 80 мг, перемешивают и подают полученную смесь на капсулирование, либо таблетирование.

Список литературы:

1. Савельева Г.М, Сухих Г.Т, Серов В.Н, Манухин И.Б, Радзинский. Гинекология. Национальное руководство. 2019 г. гл. 12.

2. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика [Текст] / В.И. Киселев [и др.]. - Москва: Медпрактика-М, 2011. - 467 с.

3. https://health.mail.ru/drug/mastodynon/

4. https://health.mail.ru/drug/mastopol/

5. https://health.mail.ru/drug/indinol/

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для коррекции гормональных нарушений органов репродуктивной системы у женщин. Средство для коррекции гормональных нарушений органов репродуктивной системы у женщин, включающее силимарин, ресвератрол, экстракт брокколи, дигидрокверцетин, эссенциальные фосфолипиды, взятые в определенном количестве. Вышеописанное средство эффективно для коррекции гормональных нарушений органов репродуктивной системы у женщин, без побочных эффектов. 1 табл.

Средство для коррекции гормональных нарушений органов репродуктивной системы у женщин, включающее растительный компонент из семейства крестоцветных, отличающееся тем, что в качестве целевых компонентов в состав включены силимарин и ресвератрол и дополнительно - вещества в следующем содержании на 1000 мг:

- силимарин - 40-80 мг;

- ресвератрол - 25-560 мг;

- экстракт брокколи, в т.ч. содержание сульфорофана 0,3125 - 62,5, - 312,5 мг;

- дигидрокверцетин - 5-50 мг;

- эссенциальные фосфолипиды - 617,5-37,5 мг.