Средство для коррекции диспептических расстройств желудочно-кишечного тракта Российский патент 2021 года по МПК A61K31/685 A61K31/715 A61P1/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для коррекции кишечной диспепсии, в том числе после антибиотико- и химиотерапии.

Кишечная микробиота в последние годы привлекает все большее внимание исследователей. Ее роль для человеческого организма сложно переоценить. Она выполняет защитную функцию, участвует в пищеварении, синтезе витаминов, детоксикации, влияет на моторику кишечника и процессы всасывания, обладает иммуномодулирующими свойствами. Баланс кишечной микрофлоры легко нарушается под воздействием внешних факторов, чаще всего при применении антибактериальных препаратов.

Антимикробные препараты относятся к наиболее часто назначаемой группе лекарственных препаратов в клинической практике. Учитывая, что бактериальные инфекции могут привести к серьезным и даже жизнеугрожающим осложнениям, практикующие врачи, при назначении антибиотикотерапии, стремятся достичь максимальной эффективности, зачастую не уделяя достаточного внимания нежелательным лекарственным реакциям, возникающим на фоне приема антибиотиков. Среди таких реакций на первом месте стоят нарушения желудочно-кишечного тракта, в частности, антибиотикоассоциированная диарея.

Другими лекарственными препаратами, агрессивно влияющими на органы желудочно-кишечного тракта, являются химиотерапевтические средства, применяемые в онкологии. Учитывая, что злокачественные образования занимают одно из ведущих мест по распространенности в мире, вопрос нивелирования побочных эффектов цитостатической терапии и последующей реабилитации несомненно является актуальным. В профессиональной среде онкологов и гематологов поражения ЖКТ на фоне химиотерапии обозначаются термином "мукозит", общими проявлениями которого является болевой и диспептический синдромы, а также развитие патологической микрофлоры на фоне иммуносупресии. (Ардатская М.Д. и др. Антибиотико-ассоциированные поражения кишечника в практике клинициста //Пособие для врачей. М.: Прима Принт. - 2020.; Донюш Е.К. и др. Диагностика и лечение гастроэнтерологических осложнений химиотерапии у онкогематологических больных в педиатрической практике //Лечащий врач. - 2017. - №.1. - С. 27.; Ковалева Ю.С. и др. Перспектива создания комбинированных препаратов для коррекции состава микрофлоры кишечника. - 2017.)

Для коррекции диспептических явлений, связанных с антибиотико- и химиотерапией используют различные лекарственные средства. В частности, известны пробиотики. Пробиотики представляют собой потенциально полезные бактерии (реже дрожжи), присутствующие в составе нормальной кишечной микрофлоры. Ярким примером пробиотического препарата является Линекс® Форте (Плотникова Е.Ю., Захарова Ю.В., Грачева Т.Ю. Возможности применения Линекс® Форте в клинической практике при системной антибиотикотерапии //Медицинский совет. - 2017. - №.5.). Препарат нормализует микрофлору кишечника. Одна капсула препарата Линекс® Форте содержит 2×109 колониеобразующих единиц живых лиофилизированных молочнокислых бактерий: Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bindobacterium animalis subsp.lactis (BB-12). Живые молочнокислые бактерии являются нормальной составляющей естественной микрофлоры кишечника.

Молочнокислые бактерии выполняют защитную функцию, синтезируя вещества с антибактериальной активностью, продуцируют ферменты, под влиянием которых происходит гидролиз клетчатки, белков, жиров, крахмала и деконъюгация желчных кислот, а также участвуют в синтезе витаминов группы В, С, К, аминокислот, органических кислот.

Молочнокислые бактерии LA-5 и ВВ-12 ингибируют рост патогенных бактерий посредством: сдвига рН кишечника в кислую сторону (результат способности LA-5 синтезировать молочную кислоту и ВВ-12 синтезировать уксусную и янтарную кислоты в дополнение к молочной кислоте); выработки метаболитов, которые обладают токсическим действием в отношении патогенных бактерий (образование H2O2); образования противомикробных веществ, бактериоцинов (LA-5 секретирует ацидоцин, бактериоцин широкого спектра действия, который препятствует росту бактерий и грибов); конкуренции с патогенными бактериями за питательные вещества; взаимодействия с рецепторами адгезии, предотвращая таким образом колонизацию других, потенциально патогенных микроорганизмов.

Молочнокислые бактерии, такие как LA-5 и ВВ-12, действуют непосредственно в ЖКТ, при приеме внутрь препарат не подвергается системному всасыванию. Стандартные фармакокинетические исследования, таким образом, не применимы. Устойчивость LA-5 и ВВ-12 к воздействию желудочного сока и желчи позволяет штаммам в большом количестве сохранять жизнеспособность при прохождении через желудок и двенадцатиперстную кишку. Оба штамма прикрепляются к слизистой кишечника. Подобно другим микроорганизмам, постепенно выводятся из ЖКТ с калом.

Линекс Форте, как правило, хорошо переносится. Однако при его применении все же наблюдаются побочные эффекты (например, сыпь, тошнота, газы, метеоризм, вздутие живота, запоры). Несмотря на то, что Линекс Форте является ведущим в арсенале средств для коррекции нарушений микробиоценоза кишечника, ответ представителей кишечной микробиоты на энтеральное поступление пробиотических микроорганизмов вариабелен, а у некоторых индивидуумов может отсутствовать. Ученые все еще расходятся во мнении о необходимости принудительного заселения нормальной микробиоты при дисбиозе кишечника, поскольку состав микробиоты в норме различается у индивидуумов.

За ближайший аналог принят способ применения пребиотиков - физиологически активных пищевых ингредиентов в виде вещества или комплекса веществ, обеспечивающих при систематическом употреблении в пищу человеком благоприятное воздействие на организм человека в результате избирательной стимуляции роста и/или повышения биологической активности нормальной микрофлоры кишечника.

Основными видами пребиотиков являются: ди- и трисахариды; олиго- и полисахариды; многоатомные спирты; аминокислоты и пептиды; ферменты; органические низкомолекулярные и ненасыщенные высшие жирные кислоты; антиоксиданты; полезные для человека растительные и микробные экстракты и другие. В частности, известен Хилак Форте. Хилак Форте регулирует равновесие кишечной микрофлоры и нормализует ее состав. Благодаря содержанию в составе препарата продуктов обмена нормальной микрофлоры, Хилак Форте способствует восстановлению нормальной микрофлоры кишечника биологическим путем и позволяет сохранить физиологические и биологические функции слизистой оболочки кишечника. (Аминова А.И. и др. Эволюция развития науки от микробиоты и микробиома-к метаболому, от пробиотиков-к метабиотикам //Вопросы практической педиатрии. - 2017. - Т. 12. - №.2. - С. 47-57.)

Входящая в состав препарата биосинтетическая молочная кислота и ее буферные соли восстанавливают нормальное значение кислотности в ЖКТ, независимо от того, повышенная или пониженная кислотность у пациента.

На фоне ускорения развития нормальных симбионтов кишечника под действием препарата Хилак Форте нормализуется естественный синтез витаминов группы В и K. Содержащиеся в Хилак Форте короткоцепочечные летучие жирные кислоты обеспечивают восстановление поврежденной микрофлоры кишечника при инфекционных заболеваниях ЖКТ, стимулируют регенерацию эпителиальных клеток кишечной стенки, восстанавливают нарушенный водно-электролитный баланс в просвете кишки. Имеются данные о том, что Хилак Форте усиливает защитные функции организма благодаря стимуляции иммунного ответа.

Недостатками данного препарата являются высокая стоимость, неудобство приема (жидкая форма, высокая кратность - 3 раза в день). Среди побочных эффектов - аллергические реакции, запор или диарея.

Задачи:

1. уменьшение стоимости лечения дисбиотических и диспептических явлений;

2. снижение частоты побочных явлений, возникающих вследствие приема пребиотиков;

3. создание удобной лекарственной формы и уменьшение кратности приема;

4. достижение стойкого терапевтического эффекта.

Сущностью изобретения является средство для коррекции кишечной диспепсии после антибиотико- и химиотерапии, включающее в свой состав в сухом виде в качестве целевого ингредиента арабиногалактан и лецитин подсолнечника в следующем количественном соотношении, масс. %:

Арабиногалактан 20-40 Лецитин 80-60

Техническим результатом предлагаемого изобретения является включение в состав средства арабиногалактана и лецитина подсолнечника. У полученного препарата практически отсутстсуют побочные эффекты, создана удобная форма для приема в капсулах, кратность приема уменьшена до двух раз в день, достигнуто уменьшение стоимости лечения в сравнении с аналогами, отмечен стойкий, длительный терапевтический эффект (отсутсвие диспептических явлений в течение 6-12 месяцев после отмены препарата). Данные задачи решены за счет пребиотических свойств арабиногалактана и подсолнечного лецитина, их положительного влияния на моторику кишечника и улучшение процессов всасывания, иммуномодулирующих свойств арабиногалактана.

Комбинация арабиногалактана и подсолнечного лецитина позволяет нивелировать диспептические явления, возникающие на фоне антибиотико- и химиотерапии, в течение 14-20 дней при минимальном объеме побочных эффектов от приема препарата.

Арабиногалактан - диетическое волокно из лиственницы сибирской, которое поддерживает рост полезных микроорганизмов и увеличивает образование чрезвычайно важных для нормальной работы кишечника короткоцепочечных жирных кислот. Помимо этого, арабиногалактан - отличный стимулятор иммунной системы, он почти в 2 раза эффективнее эхинацеи увеличивает образование клеток иммунитета.

Он является биологически активным полисахаридом. Являясь источником растворимых диетических волокон, арабиногалактан улучшает питание, всасывание и сохранение в здоровом состоянии желудочно-кишечного тракта.

Арабиногалактан представляет собой сухой порошок, с легким хвойным запахом и сладковатым вкусом. Легко растворяется в воде и образует раствор с низкой вязкостью. Стимулирует рост и развитие полезной микрофлоры кишечника, улучшает перистальтику кишечника, способствует регулярному его очищению, адсорбирует и выводит токсичные вещества, радионуклиды и тяжелые металлы, снижает уровень холестерина и сахара в крови, укрепляет иммунную систему, регулирует аппетит и влияет на снижения веса, предохраняет от негативных последствий антибиотикотерапии, защищает полезную микрофлору кишечника от поражающего действия антибиотиков, улучшает всасывание лекарственных препаратов в кишечнике.

Лецитин из подсолнечника представляет собой смесь эссенциальных фосолипидов В составе лецитина содержится смесь из четырех основных фосфолипидов:

- фосфатидилхолин. Основной фосфолипид лецитина, на него приходится около 30% от всей массы фосфолипидов лецитина. Молекулы клеточных мембран нашего организма состоят преимущественно из этого липида;

- фосфатидилэтаноламин. Этого липида в смеси около 20%;

- фосфатидилинозитол. Составляет 15-18% от всей массы фосфолипидов;

- фосфатидилсерин. Его в смеси меньше всего - 3%. Фосфолипиды участвуют почти во всех биохимических процессах человеческого организма, но больше всего они задействованы в формировании структур клеточных мембран - делают мембрану клетки подвижной, эластичной и проницаемой.

Клеточная мембрана на 50% состоит из фосфолипидов. Химические свойства фосфолипидов определяют основные свойства мембран.

Воздействие лецитина на ЖКТ определяется его мощными гепатопротекторными и пребиотическими свойствами, положительным влиянием на моторику кишечника и процессы всасывания. Как и арабиногалактан, лецитин может являться "матрицей", применяемой для улучшения биодоступности лекарственных препаратов.

Таким образом, совместное применение арабиногалактана и лецитина является перспективным, поскольку они являются синергистами и способны усиливать терапевтические эффекты друг друга.

Средство получают следующим образом: в первую емкость помещают одну часть арабиногалактана и создают вакуум, подают водно-спиртовую смесь этанола с температурой 5°С при активном перемешивании со скоростью 120-150 оборотов в минуту, весь процесс происходит в условиях вакуума. Во вторую емкость помещают одну часть лецитина из подсолнечника, заливают десятью частями 96% этанола при активном перемешивании в условиях вакуума. В третьей емкости создают вакуум. Одновременно открывают краны первой и второй емкости, сбрасывают вакуум. Содержимое через перемешивающее устройство подают в третью емкость. Повышают температуру до 12-15°С, вакуумируют, удаляют водно-спиртовую смесь. Измельчают полученную смесь, подают на фасовку в капсулы.

Используют средство следующим образом: назначают для приема внутрь по 2 капсулы 2 раза в день перед завтраком и ужином. Курс приема 1 месяц.

Примеры получения средства:

1. арабиногалактан - 200 мг

лецитин подсолнечника - 800 мг

2. арабиногалактан - 400 мг

лецитин подсолнечника - 600 мг

Пример 1

Пациента Р., 57 лет, беспокоило вздутие живота, тяжесть в эпигастральной области после приема пищи, диарея до 4 раз в сутки, периодические боли по ходу толстой кишки. Вышеуказанные явления появились после 14-дневного курса антибиотикотерапии по поводу пневмонии. В копрограмме - большое число непереваренных мышечных волокон, зерна крахмала, непереваренная клетчатка, йодофильная флора. Препарат назначен в дозировке 2 капсулы 2 раза в день в соотношении в одной капсуле арабиногалактана 200 мг, лецитина 800 мг. Через 10 дней от начала приема препарата стал отмечать положительную динамику: уменьшение вздутия, уменьшение частоты стула, отсутсвие болей и тяжести в животе. Через 3 недели диспептические явления полностью отсутствовали, нормализовался стул. Через месяц от начала лечения копрограмма без патологических изменений. В течение последующего года наблюдения патологических симптомов не отмечалось.

Пример 2

Пациенку А., 35 лет, беспокоило повышенное газообразование, вздутие живота, усиливающееся после употребления пищи, богатой клетчаткой и сладкого, неоформленный стул 2-3 раза в сутки с частичками неперевареной пищи, периодические боли в проекции тонкого кишечника. Вышеуказанные явления появились после 2-х курсов антибиотикотерапии по поводу обострения хронического пиелонефрита. Препарат назначен в дозировке 2 капсулы 2 раза в день в соотношении в одной капсуле арабиногалактана 400 мг, лецитина 600 мг. Уже через 5 дней от начала приема препарата стала наблюдаться положительная динамика: уменьшение газообразования и вздутия, более оформленный характер стула. Через 2 недели диспептические явления и боли в животе полностью отсутствовали, нормализовался стул. В течение последующего года наблюдения патологических симптомов не отмечалось.

Пример 3

Пациентку Л., 65 лет, после проведенного курса химиотерапии по поводу рака молочной железы беспокоило вздутие живота, жидкий стул 3-5 раз в сутки, отсутствие аппетита, тошнота, тяжесть в эпигастрии после приема пищи. Препарат назначен в дозировке 2 капсулы 2 раза в день в соотношении в одной капсуле арабиногалактана 200 мг, лецитина 800 мг. Курс лечения 4 недели. Через 15 дней от начала приема препарата стала отмечать положительную динамику: появился аппетит, уменьшилось вздутие и частота стула, боли и тяжесть в животе. Через 3 недели перестали беспокоить диспептические явления и боли, нормализовался стул и аппетит. Отмечает, что после предыдущих курсов химиотерапии, жалобы сохранялись значительно дольше, как правило, более месяца.

Пример 4

Пациента П., 44 года, беспокоило вздутие живота и диарея, Вышеуказанные явления появились после 3-х курсов химиотерапии. Препарат назначен в дозировке 2 капсулы 2 раза в день в соотношении в одной капсуле арабиногалактана 400 мг, лецитина 600 мг, курс лечения 4 недели. Через 10 дней от начала приема препарата стала наблюдаться положительная динамика: уменьшение вздутия и более оформленный характер стула. Через 3 недели диспептические явления перестали беспокоить. В течение последующих 6 месяцев наблюдения патологических симптомов не отмечалось.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к средству для коррекции диспептических расстройств желудочно-кишечного тракта. Средство содержит арабиногалактан из лиственницы сибирской в количестве 20-40 масс.% и лецитин из подсолнечника в количестве 60-80 масс.%. Изобретение обеспечивает получение препарата, содержащего арабиногалактан и лецитин, для которого практически отсутствуют побочные эффекты, создана удобная форма для приема в капсулах, уменьшена кратность приема до двух раз в день, достигнуто уменьшение стоимости лечения в сравнении с аналогами, отмечен стойкий длительный терапевтический эффект - отсутствие диспептических явлений в течение 6-12 месяцев после отмены препарата. 4 пр.

Средство для коррекции диспептических расстройств желудочно-кишечного тракта, содержащее арабиногалактан – пребиотик и лецитин, отличающееся тем, что в качестве целевого ингредиента в состав включен арабиногалактан из лиственницы сибирской и дополнительно лецитин из подсолнечника в следующем соотношении, масс.%:

Арабиногалактан 20-40 Лецитин 60-80