НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА МЕНТИЛНИКОТИНАТА Российский патент 2020 года по МПК C07D213/803 

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза ментилникотината, обеспечивающему приемлемый для промышленности конечный выход ментилникотината высокой чистоты, легко осуществляемому в течение сравнительно короткого времени и без использования растворителя любого типа или предшественников, или промежуточных соединений, или материалов, которые являются опасными или которые трудно обрабатывать или хранить.

Ментилникотинат (регистрационный №CAS: 40594-65-8; EINECS 254-991-1 (Европейский перечень существующих коммерческих химических веществ)) представляет собой сложный эфир ментола и никотиновой кислоты, имеющий формулу C₁₆H₂₃NO₂ и структуру:

Эта молекула представляет собой активный ингредиент, использующийся в косметических средствах, например, в кремах и гелях, предназначенных для лечения целлюлита, в лосьонах, предназначенных для лечения выпадения волос, в зубных пастах и жидкостях для полоскания рта, а также в средствах для местного нанесения, предназначенных для стимуляции половой реакции, благодаря его сосудорасширяющему воздействию (активация микроциркуляции в коже).

См. например, патенты JP 48005592B (Ito, Hiroo et al); U S3917613 (Francoise Ernestine Lucie Humbert et al); US 9144572 B2 (Segalla).

Существуют три основные известные в настоящее время методики получения сложного эфира, такого как ментилникотинат:

1. Непосредственно из карбоновых кислот по реакции прямой этерификации, проводимой путем введения в реакцию конкретной карбоновой кислоты (т.е. никотиновой кислоты) со спиртом (т.е. с ментолом) в присутствии сильнокислого катализатора дегидратации (обычно серной кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты), обычно или при избытке спирта, который также выступает в роли растворителя, или в неполярных растворителях (т.е. в бензоле, толуоле).

Эта реакция является реакцией этерификации самого классического типа, известная, как этерификация по Фишеру-Шпейеру, впервые описанная Эмилем Фишером и Артуром Шпейером в 1895 г. (Emil Fischer, Arthur Speier "Darstellung der Ester", Chemische Berichte 28: 3252-3258, 1895).

2. Из хлорангидридов карбоновых кислот (т.е. никотиноилхлорид гидрохлорида). Хлорангидрид конкретной карбоновой кислоты, обычно в присутствии слабощелочного растворителя, такого как пиридин, вступает в реакцию со спиртом (т.е. ментолом) с образованием сложного эфира и выделения хлористоводородной кислоты.

См. например, описание, приведенное в публикации №206 в R. Charonnat, М. et J.V. Harispe L. et Chevillard "Sur quelques esters nicotiques de mono et poly-alcools et Chimique, 1948.

3. Из сложных эфиров (т.е. из эфира никотиновой кислоты) по реакции переэтерификации с использованием способности спирта удалять при определенных условиях другой спирт из сложного эфира. Реакцию переэтерификации катализируют и кислотами (серной кислотой или безводной хлористоводородной кислотой), и основаниями (обычно сопряженными основаниями, образованными из спирта, известными, как алкоксиды). См. например, патент US 3917613 (Humbert et al).

Первая методика неприменима для синтеза ментилникотината, поскольку наличие агрессивных кислотных катализаторов, таких, какими в действительности являются концентрированная серная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, приводит к быстро протекающей побочной реакции дегидратации ментола и, следовательно, к образованию нежелательных вторичных соединений (ментены, ментаны, димеры ментена, тримеры ментена и т.п.), которые затруднительно отделить от смеси продуктов, что существенно ухудшает образование ментилникотината или даже препятствует ему, а также придает указанной смеси янтарный или темно-коричневый цвет.

Наличие чрезмерно реакционноспособных катализаторов также может привести к одновременно протекающему разложению молекулы никотиновой кислоты, что приводит к образованию вторичных азотсодержащих соединений, которые также обладают цветом и неприятным запахом, и конечному выходу сложного ментилового эфира, который является недостаточным и неприемлемым для промышленного производства.

Аналогичным образом, хотя и по другим причинам, вторую описанную выше методику также затруднительно использовать для синтеза ментилникотината, поскольку она является дорогостоящей, для ее выполнения необходимо длительное время и она также включает использование чрезвычайно реакционноспособных, опасных и токсичных веществ, таких как, например никотиноилхлорид и его предшественник тионилхлорид SOCl₂, сильно корродирующее и токсичное соединение, даже только при вдыхании, и токсичных растворителей, таких как, например пиридин, бензол и трихлорметан, а также выделение газообразной хлористоводородной кислоты, также чрезвычайно агрессивной, корродирующей, токсичной при вдыхании и попадании на кожу и в глаза.

В действительности, также при проведении второй методики, в основном вследствие химической агрессивности хлористоводородной кислоты, может легко произойти разложение ментола, в особенности, при работе не при низких температурах. Кроме того, хотя методика обеспечивает приемлемый выход (по данным авторов равный 79%), для выполнения всей процедуры необходимо длительное время и множество стадий проведения реакции (получение никотиноилхлорида и последующая реакция последнего с ментолом), перегонка и извлечение растворителей, промывка подщелоченной водой, нейтрализация кислоты, отделение органической фазы от водной фазы, сушка и т.п., что делает ее слишком сложной для осуществления в промышленности, экономически невыгодной и слишком опасной с экологической точки зрения.

Третья методика получения, описанная выше (переэтерификация), представляет собой процедуру, которая включает меньшее количество недостатков в случае синтеза ментилникотината. Известна методика, которая например, включает введение ментола в реакцию с никотинатом, образованным с метиловым спиртом (метилникотинатом), в присутствии алкоксида натрия, вступившего в реакцию с ментолом (ментолат натрия), использующегося в качестве катализатора, полученного in situ на начальной стадии методики путем предварительного введения металлического натрия в реакцию с ментолом, как это описано в US 3917613.

Однако даже в этой третьей методике синтеза существуют определенные решающие факторы, которые делают ее неприменимой для получения ментилникотината в промышленности, такие как, например, чрезмерно длительное время проведения реакции металлического натрия с ментолом, образование газообразного водорода (огнеопасного и взрывоопасного), использование воды для промывки и последующего отделения органической фазы с использованием опасных органических растворителей, таких как метиленхлорид (предположительно вызывающий рак), а также конечный выход, слишком низкий (50%), чтобы являться приемлемым для промышленного производства в крупном масштабе.

Другая методика синтеза ментилникотината по реакции переэтерификации, которая описана в публикации Organic Syntheses, Coll. Vol.8, p. 350 (1993); Vol.68, p. 155 (1990) "Transesterification of methyl esters of aromatic and α,β - unsaturated acids with bulky alcohols: (-) - Menthyl cinnamate and (-) - Menthyl nicotinate ", в основном включает предварительное введение ментола в реакцию с н-бутиллитием (n-BuLi), сильнощелочным органическим соединением, которое, вследствие его нестабильности на воздухе, обычно поставляют в виде органического раствора (обычно в гексане) и которое считается чрезвычайно опасным, в особенности, при соприкосновении с водой, при этом происходит выделение газов, которые могут самопроизвольно воспламеняться.

В действительности, как это подробно описано авторами этой публикации, такую реакцию необходимо поводить в абсолютно безводной среде и в атмосфере, содержащей инертный газ, такой как аргон (т.е. при изоляции от окружающего воздуха вследствие высокой реакционной способности н-бутиллития и его несовместимости с водой, кислородом и диоксидом углерода), в растворителе, содержащем тетрагидрофуран, который является легколетучей бесцветной жидкостью, обладающей характерным неприятным запахом, огнеопасной и склонной к образованию пероксидов, которая может очень бурно разлагаться, и по этой причине к ней обычно добавляют ингибитор - бутилгидрокситолуол или хранят в герметично закрытых бутылях над гидроксидом натрия.

Конечный выход, указанный авторами, все еще является хорошим (77-83%), хотя по существу такой несомненно высокий выход обеспечен в основном тем, что в этом конкретном случае н-бутиллитий фактически используют не в качестве катализатора (т.е. не при низких концентрациях), а в качестве настоящего промежуточного реагента в являющихся сравнительно очень высокими количествах, даже почти в стехиометрическом соотношении с ментолом (100 ммолей ментола:88 ммолей н-бутиллития), только с целью получения другого реагента, ментолата лития, который, в свою очередь, вступает в реакцию со сложным метиловым эфиром, приводящую к образованию ментилникотината.

Однако все это обеспечено при расходах, которые делают всю процедуру невыгодной для производства в промышленном масштабе (в настоящее время 1 л 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, продающегося фирмой Sigma-Aldrich, стоит 178,12 евро, а 8 л стоят 958,00 евро).

Поэтому вся процедура является более подходящей для проведения в лаборатории исключительно для учебных целей, чем для выполнения при промышленном производстве, принимая во внимание также тот факт, что в дополнение к указанным выше решающим экономическим факторам, в ней используют опасные растворители и соединения, которые являются токсичными и которые затруднительно хранить.

Кроме того, в этой методике получения также необходимо проведение сложных стадий деаэрации, осушения, непрерывной продувки аргоном, промывок водой, отделения органической фазы, сушки, перегонки и т.п.

Задачей настоящего изобретения является по меньшей мере частичное преодоление недостатков предшествующего уровня техники и обеспечение способа синтеза ментилникотината, который является альтернативным или даже улучшенным по сравнению с известными способами, по выходу и простоте, скорости выполнения, рентабельности и экологической устойчивости всех рабочих и производственных стадий, которые необходимы для получения продукта, обладающего высокой степенью чистоты.

Другой задачей является обеспечение способа, отличающегося также таким высоким выходом, что он является выгодным с промышленной точки зрения для крупномасштабного производства.

Эти и другие задачи, которые раскрытые ниже в настоящем изобретении, решены с помощью способа синтеза, предлагаемого в настоящем изобретении, обладающего особенностями, перечисленными в независимом пункте 1 формулы изобретения.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения раскрыты в зависимых пунктах формулы изобретения.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ синтеза ментилникотината, обеспечивающий приемлемый для промышленности конечный выход ментилникотината, обладающего высокой чистотой, для проведения которого не требуется использование вредных растворителей, включающий две стадии: реакцию переэтерификации и последующую перегонку в вакууме в присутствии активированного угля.

Более подробно, способ синтеза, предлагаемый в настоящем изобретении, включает следующие стадии:

Стадия 1 - реакция переэтерификации ментола с С₁-С₄-алкиловым эфиром (линейным или разветвленным) никотиновой кислоты (при условии, что этот сложный эфир и соответствующий спирт обладают температурами кипения, существенно более низкими, чем температуры кипения ментилникотината и ментола соответственно, чтобы их можно было легко отделить от смеси путем перегонки), предпочтительно сложного С₁-С₂-алкилового эфира, более предпочтительно метилникотината, проводимая в присутствии щелочного катализатора, относящегося к классу алкилалкоксидов или алкоголятов R-O-Ме⁺, где R обозначает линейную или разветвленную С₁-С₄-алкильную группу, предпочтительно С₁-С₂-алкильную группу, и где Ме⁺ выбран из натрия и калия, более предпочтительно, если указанный алкоксид выбран из метоксида натрия и метоксида калия, еще более предпочтительно, если им является метоксид натрия,

предпочтительно, если указанный алкоксид содержится в количестве, составляющем от 0,1 до 10% (в пересчете на массу сложного эфира), и

отношение количества молей указанного ментола к количеству молей указанного алкилового эфира никотиновой кислоты составляет от 1:1 до 20:1,

реакцию проводят при температуре равной 40-150°С, предпочтительно 70-120°С, в соответствии со следующей схемой:

указанную реакцию переэтерификации также проводят при частичном вакууме, например при давлении равном от 100 до 400 мбар, для обеспечения удаления всего и только С₁-С₄-алкилового спирта, который образуется в ходе реакции,

фильтрование конечной смеси, полученной после отгонки указанного алкилового спирта, для отделения твердого остатка катализатора, в основном содержащего ментилалкоксид, от оставшихся жидких компонентов.

Стадия 2 - перегонка смеси полученной на стадии 1, в присутствии активированного угля, предпочтительно, но не обязательно порошкообразного (РАС, порошкообразный активированный уголь), при концентрации РАС, равной от 0,1 до 5%, предпочтительно 0,3-1,2%, в пересчете на массу продукта, который необходимо перегнать,

проводимая при таких условиях температуры и пониженного давления, при которых сначала отгоняют сложный алкиловый эфир, который не вступил в реакцию на Стадии 1, и затем избыток ментола (оба представляют собой предшественники, которые можно повторно использовать в следующих реакциях), а потом чистый ментилникотинат.

Предпочтительно, если на Стадии 1 отношение количества молей реагента - сложного С₁-С₄-алкилового эфира к количеству молей метанола составляет от 1:1,5 до 1:2.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, Стадию 1 проводят путем реакции переэтерификации ментола с метилникотинатом в присутствии метоксида натрия, чтобы обеспечить более легкое удаление соответствующего спирта (метилового спирта), который образуется на указанной Стадии 1.

На Стадии 2 размер, пористость и удельная площадь поверхности активированного угля (обычно порядка 500-2500 м²/г, предпочтительно примерно 1400 м²/г) являются существенными факторами, даже если эти параметры можно подходящим образом выбрать в зависимости от условий проведения реакции (температура, давление, скорость и эффективность перемешивания всей массы, которую необходимо перегнать).

Так, например, с целью предоставления информации, а не для какого-либо ограничения, можно отметить подходящий для задач настоящего изобретения порошкообразный активированный уголь, имеющийся в продаже под названием "Norit СА1" или "Norit CAP Super" от фирмы Norit Italia SpA, а также гранулированный (GAC, гранулированный активированный уголь), такой как "Acticarbone NCL 1240" и "Acticarbone NCL 816" от фирмы СЕСА Italiana SpA.

Выраженное в процентах количество использующегося GAC (обычно порядка 0,5-3 мас. %) по понятным причинам (меньшая площадь поверхности контакта) должно быть больше, чем количество РАС, однако он также обладает прекрасными рабочими характеристиками при использовании на Стадии 2, а также его возможно легче отделить и нейтрализовать для использования в следующей реакции. Установлено, что для задач настоящего изобретения применим активированный уголь практически всех имеющихся в настоящее время в продаже типов, хотя установлено, что порошкообразный, обычно использующийся для отбеливания растительных масел, является наиболее подходящим.

Значениями температуры и давления, использующимися на Стадии 2, являются, например примерно 100°С и 15 мбар для отгонки фракции метилникотинат/ментол и примерно 170°С и высокий вакуум (0,5-2,0 мбар) для отгонки ментилникотината.

Стадию перегонки 2 можно провести с помощью любой методики перегонки, известной в данной области техники, например, фракционная перегонка, молекулярная перегонка и т.п.

В предпочтительном варианте осуществления, описанном выше, на Стадии 2, смесь продуктов реакции, которую необходимо обработать путем перегонки в присутствии активированного угля, в основном содержит ментилникотинат, избыток ментола, небольшое количество сложного метилового эфира, который не вступил в реакцию, и вторичные смолообразные соединения, и обычно обладает желтым/янтарным/коричневым цветом в зависимости от количества вторичных терпеновых соединений, которые неизбежно образуются во время проведения Стадии 1.

После проведения Стадии перегонки 2 в присутствии активированного угля остается небольшое количество остатка, который затем отбрасывают, он состоит в основном из пропитанного активированного угля и смолообразных терпеновых соединений, обладающих температурой кипения, превышающей температуру кипения ментилникотината.

Выход ментилникотината, полученного способом, предлагаемым в настоящем изобретении, составляет по меньшей мере 65%, предпочтительно по меньшей мере 79%, более предпочтительно 83-87%.

Высокий выход, обеспечиваемый способом, предлагаемым в настоящем изобретении, в основном связан с тем, что в способе не требуется проведение таких дополнительных стадий, как нейтрализация и/или промывка водой, и/или отделение органической фазы, растворимой в летучих органических растворителях (т.е. метиленхлориде, диэтиловом эфире и т.п.), проведение которых обычно требуется в данной области техники в других способах, в которых используют пути синтеза, отличающиеся от предлагаемого в настоящем изобретении.

Установлено, что по данным GC-MS (газовая хроматография - масс-спектрометрия) степень чистоты ментилникотината, полученного после завершения способа, предлагаемого в настоящем изобретении, составляет по меньшей мере 98,5%, предпочтительно примерно 99,55% (оставшиеся 0,45% представляют собой чистый ментол). Показатель преломления при 20°С: 1,5074; t_кип.=168°С (0,7 мбар); Плотность: 1,04 г/см³.

Полученный таким образом дистилированный ментилникотинат является совершенно прозрачным, белым (бесцветным), практически не обладающим запахом и не содержащим остаточных вторичных терпеновых веществ (как показано с помощью GC-MS и колориметрического анализа).

Авторы настоящего изобретения неожиданно и непредвиденно обнаружили, что присутствие такого активированного угля во время проведения перегонки продукта реакции на Стадии 2 обеспечивает значительное увеличение выхода, а также обеспечивает получение продукта обладающего очень высокой чистотой, который невозможно получить при проведении такой же перегонки при отсутствии активированного угля. Для подтверждения этого ниже приведен сравнительный пример.

Если не ограничиваться какими-либо теоретическими соображениями, то можно предположить, что кислая реакция активированного угля (значение рН обычно примерно равно 2,0-3,5) также является одним из факторов, обеспечивающих высокий выход при проведении способа, предлагаемого в настоящем изобретении, поскольку он способствует "нейтрализации" любых остаточных количеств щелочного катализатора, использующегося на Стадии 1.

Химическую инертность активированного угля и его устойчивость к воздействию высоких температур, как неожиданно оказалось, можно выгодно использовать на Стадии 2 перегонки ментилникотината, который вследствие его очень высокой температуры кипения (примерно 160°С при 0,7 мбар), необходимо перегонять при условиях использования высокой температуры (примерно 150-170°С) и высокого вакуума (0,5-2,0 мбар), как уже описано выше.

Исследования, проведенные авторами настоящего изобретения, показали, что в действительности при условиях использования таких температур и давления, если на Стадии 2 не используют активированный уголь, то это неизбежно приводит к попаданию в дистиллят окрашенных терпеновых веществ, которые вследствие промежуточных значений их температур кипения (т.е. находящихся между температурой кипения ментольной фракции и температурой кипения фракции сложного ментилового эфира), легко попадут в приемную колбу для дистиллята вместе с хвостовыми фракциями ментола и головными фракциями ментилникотината, в результате чего происходит неизбежное загрязнение (окрашивание) собираемого конечного продукта, что вынуждает работника, которому необходимо получить чистый и бесцветный продукт, обрабатывать дистиллят путем проведения дополнительных длительных и дорогостоящих стадий фракционной перегонки, что приводит к уменьшению конечного выхода ментилникотината.

Следует отметить, что преимуществом является то, что ни на Стадии 1, ни на Стадии 2, описанной выше, нет необходимости использовать органические растворители или промывать органическую фазу водой.

В действительности во всем способе не требуется проведение дополнительных стадий нейтрализации и/или отделения органической фазы с использованием делительных воронок, и/или последующей дегидратации с использованием осушающих реагентов.

Следует отметить, что в действительности весь способ синтеза ментилникотината (Стадия реакции 1 и Стадия перегонки 2), предлагаемый в настоящем изобретении, описанный выше, всегда осуществляют в безводной среде и в нем никогда нет необходимости проводить несколько промывок водой и последующих отделений органической фазы.

В частности, при проведении всего способа нет необходимости использовать химические органические растворители, не происходит выделения огнеопасных и взрывоопасных газов, не проводят процедур промывки (т.е. нескольких занимающих много времени стадий энергичного перемешивания смеси продуктов реакции в воде и последующего осаждения водной фазы), не проводят отделения органической фазы, нет необходимости сушки/дегидратации органического продукта. Преимуществом является то, что в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, сложный эфир ментола и никотиновой кислоты, который отгоняют, является полностью безводным, обладает высокой степенью чистоты (>99,50%) и получен с высоким химическим выходом (>83%).

Легко понять, что наличие такого способа синтеза, как описанный в настоящем изобретении, который является простым, быстро выполнимым, экономичным, эффективным (высокий выход) и обладающим меньшим воздействием на окружающую среду, обеспечивает существенные преимущества, такие как снижение затрат и экономия производственных ресурсов и продолжительности изготовления продукции.

Для специалистов в области промышленного синтеза будет нетрудно понять, как в описанный в настоящем изобретении способ можно внести дополнительные или частичные модификации, такие как, например, использование других щелочных катализаторов или использование в качестве реагентов - сложных эфиров других эфиров никотиновой кислоты, или использование других количественных отношений реагентов или катализатора в зависимости от природы реагентов, или использование активированного угля других типов, однако все эти модификации входят в объем настоящего изобретения.

Ниже приведены иллюстративные, но неограничивающие примеры осуществления настоящего изобретения.

Пример 1

Стадия 1 - Реакция

615,20 г (3,9 М) Ментола и 360,00 г (2,6 М) метилникотината расплавляют в вакууме в реакторе, снабженном дистилляционной колонной. Добавляют 24,80 г щелочного катализатора, представляющего собой раствор метоксида натрия (5,4 М раствор в метаноле; 30 мас. %), который легко приобрести (в настоящее время использующийся, в частности, в промышленности при синтезе биодизельного топлива).

Полученную смесь перемешивают и постепенно нагревают до 70-120°С при пониженном давлении, необходимом и достаточном для отгонки всего метилового спирта (и только метилового спирта), который получают при реакции, обычно при давлении 100-400 мбар. Реакция протекает очень быстро и завершается в течение нескольких часов.

После удаления всего метилового спирта содержимое реактора извлекают и фильтруют (для разделения жидких продуктов реакции от твердого остатка катализатора, который можно собрать для последующего повторного использования).

Стадия 2 - Перегонка

Продукт, полученный на Стадии 1 (в основном содержащий ментилникотинат, избыток ментола, небольшое количество сложного метилового эфира, который не вступил в реакцию, и вторичные терпеновые соединения), обычно обладающий желтым/янтарным/коричневым цветом (в зависимости от количества терпеновых соединений, которые неизбежно образуются во время проведения Стадии 1), выливают непосредственно в роторный испаритель.

Перед началом перегонки добавляют подходящее количество порошкообразного активированного угля. Установлено, что оптимальная концентрация РАС в пересчете на полную массу продукта, который необходимо перегнать, составляет 0,3-1,2 мас. %.

Затем проводят перегонку при таких условиях температуры и пониженного давления, при которых сначала отгоняют небольшое количество метилникотината, который не вступил в реакцию на Стадии 1, и затем избыток метанольной фракции, с последующей отгонкой чистого ментилникотината.

В дистилляционном сосуде остается небольшое количество остатка, который затем отбрасывают, он состоит в основном из пропитанного активированного угля и смолообразных терпеновых соединений, обладающих температурой кипения, превышающей температуру кипения ментилникотината.

Установлено, что выход ментилникотината составляет 83-87%. Степень чистоты по данным GC-MS составляет 99,55% (оставшиеся 0,45% представляют собой чистый ментол). Внешний вид соединения: совершенно прозрачная белая (бесцветная), практически не обладающая запахом жидкость. Насыщенность цвета по шкале Хазена: 9 (колориметр Lange LICO-620, С/2°). Показатель преломления при 20°С: 1,5074 (рефрактометр Abbe, 589 нм).

Пример 2 (сравнительный)

Проводят процедуру, описанную в Примере 1, таким же образом, за исключением того, что не используют активированный уголь.

Получают продукт, обладающий ярко-желтым цветом, запахом пиридина, чрезвычайно загрязненный, обладающий степенью чистоты, составляющей менее 99%. Насыщенность цвета по шкале Хазена: 131. Показатель преломления при 20°С: 1,5053.

Настоящее изобретение не ограничивается описанными выше конкретными вариантами осуществления и без отклонения от объема настоящего изобретения, определенного формулой изобретения, в него можно внести многочисленные конкретные изменения, которые находятся в пределах компетенции специалиста в данной области техники.

Изобретение относится к способу получения ментилникотината высокой чистоты, который включает реакцию переэтерификации ментола с С₁-С₄-алкиловым эфиром никотиновой кислоты в присутствии щелочного катализатора, относящегося к классу линейных или разветвленных С₁-С₄-алкоксидов, и перегонку смеси продуктов реакции в вакууме в присутствии активированного угля. Технический результат - высокий выход полученного ментилникотината высокой чистоты. 10 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ получения ментилникотината высокой чистоты, проводимый при отсутствии опасных растворителей, включающий следующие стадии:

Стадия 1 - реакция переэтерификации ментола с С₁-С₄-алкиловым эфиром никотиновой кислоты в присутствии щелочного катализатора, относящегося к классу линейных или разветвленных С₁-С₄-алкоксидов, при температуре, равной от 40 до 150°С, где отношение количества молей ментола к количеству молей указанного алкилового эфира никотиновой кислоты составляет от 1:1 до 20:1,

указанную реакцию проводят при частичном вакууме для обеспечения удаления только С₁-С₄-алкилового спирта, который образуется в ходе реакции, и затем

фильтрование полученного при реакции продукта для отделения остатка катализатора от продуктов реакции;

Стадия 2 - перегонка смеси продуктов реакции, полученной на Стадии 1, в присутствии активированного угля, имеющего концентрацию, равную от 0,1 до 5% в пересчете на массу реакционной смеси, которую необходимо перегнать, проводимая при таких условиях температуры и пониженного давления, при которых сначала отгоняют указанный С₁-С₄-алкиловый эфир никотиновой кислоты, который не вступил в реакцию на Стадии 1, затем избыток ментола, а потом чистый ментилникотинат.

2. Способ по п. 1, в котором С₁-С₄-алкиловым эфиром никотиновой кислоты, использующимся на Стадии 1, является метилникотинат.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором на Стадии 1 отношение количества молей С₁-С₄-алкилового эфира никотиновой кислоты к количеству молей ментола составляет от 1:1,5 до 1:2.

4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором температура на Стадии 1 равна от 70 до 120°С.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором пониженное давление на стадии 1 равно от 100 до 400 мбар.

6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором катализатором на Стадии 1 является метоксид натрия.

7. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором на Стадии 2 используют порошкообразный активированный уголь, обладающий удельной площадью поверхности, обычно составляющей порядка 500-2500 м²/г, предпочтительно удельной площадью поверхности, равной примерно 1400 м²/г.

8. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором температура и пониженное давление, использующиеся на Стадии 2 для перегонки ментилникотината, равны примерно 150-170°С и 0,5-2,0 мбар.

9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором выход ментилникотината равен по меньшей мере 65%, предпочтительно по меньшей мере 79%, более предпочтительно 83-87%.

10. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором на Стадии 1 используют катализатор в количествах, составляющих от 0,1 до 10 мас.% (в пересчете на количество сложного эфира).

11. Способ по любому из предыдущих пунктов, предназначенный для получения ментилникотината, обладающего чистотой, равной примерно 99,55%.