СОСТАВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ СИЛИБИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК A61K9/08 A61K9/19 A61K31/357 A61K31/724 A61K47/06 

Область техники

Настоящее изобретение относится к технической области медицины, и, в частности, к составу для инъекций на основе силибина и способу его получения.

Уровень техники

Силибин представляет собой флавоновое соединение, экстрагированное из семенных оболочек семян сложноцветного лекарственного растения, такого как расторопша пятнистая. Флавоновое соединение характеризуется плохой водо- и жирорастворимостью. Его структурная формула выглядит следующим образом:

Силибин обладает очевидным гепатопротекторным эффектом, характеризуется разными уровнями защитных и лечебных эффектов при различных типах поражения печени, вызванных печеночными ядами, такими как четыреххлористый углерод, тиоацетамид, гидроксихолин, фаллоидин, мукранатин и т.д., и оказывает определенный ингибирующий эффект в отношении повышения уровня аланинаминотрансферазы, вызванного тетрахлоридом углерода. Как оптимальный лекарственный препарат для восстановления после поражений печени, силибин широко и клинически используется для лечения гепатопатии, такой как острый и хронический гепатит, фиброз печени, ранний гепатоцирроз и т.д. В связи с высокими лекарственными эффектами и низкой токсичностью (Yu Yuecheng, Gu Changhai. Research Progress in Pharmacologic Effect of Silymarin [J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2001, 21(8): 493-494.), силибин получил огромное внимание с момента открытия.

В настоящее время препараты, продаваемые в Китае, представляют собой таблетки силибина с меглумином (регистрационный номер: Н32026233, утвержденный государством; производитель: Jiangsu Zhongxing Pharmaceutical Со., Ltd.; регистрационный номер: Н33022182, утвержденный государством; производитель: Zhejiang Dongri Pharmaceutical Co., Ltd.) и капсулы на основе силибина (промышленное название: Shui Lin Jia; регистрационный номер: Н20040299, утвержденный государством; производитель: Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd.). Все данные препараты предназначены для перорального применения. Силибин характеризуется плохой водо- и жирорастворимостью (Wang Hongchen. Research on Dissolving Property of Silymarin [J]. Chinese Pharmaceutical Bulletin, 1983, 19(12): 23-25.), что приводит в результате к низкой пероральной биодоступности и относительно высокому эффекту первого прохождения. Согласно имеющимся данным, абсолютная биодоступность силибина, принимаемого перорально, составляет всего 0,95% (Wu JW, et al., Анализ силибина в крысиной плазме и желчи показал, что выделение гепатобилиарной тканью и пероральная биодоступность [J]. J Pharm Biomed Anal, 2007, 45(4): 635-641.), и, следовательно, оказываемые лекарственные эффекты силибиновых препаратов для перорального применения сильно ослаблены. Таким образом, существует потребность дальнейшего усиления лекарственных эффектов путем улучшения биодоступности силибина.

Большое количество медицинских работников вовлечено в исследования по улучшению растворимости силибина с использованием таких методик, как солеобразование, солюбилизация, твердое диспергирование и т.д., с тем чтобы улучшить оральную абсорбционную способность, но высокий эффект так и не достигнут. Кроме того, Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd. разработала комплекс силибина-фосфатидилхолина (общепринятое название: капсулы на основе силибина; промышленное название: Shui Lin Jia; регистрационный номер: Н20040299, утвержденный государством); и комплекс силибина-фосфатидилхолина реализуется на рынке. Исследования показывают, что растворимость и биодоступность комплекса силибин-фосфатидилхолин, очевидно, улучшаются по сравнению с таковыми в обычных препаратах для перорального применения на основе силибина, и биодоступность улучшается в 3-5 раз (Filburn CR, et al., Bioavailability of silybin-phosphatidylcholine complex in dogs [J]. J Vet Pharmccol Ther, 2007, 30 (2): 132-138. silybin-phosphatidylcholine complex [M]. Altern Med Rev, ID: Thorne Research, Inc. 2009, 14(4): 385-390.), но биодоступность все еще не достигает оптимального уровня. Таким образом, рассматривается возможность введения силибина в виде инъекции, для того чтобы принципиально решить проблему низкой пероральной биодоступности.

Song Yunmei и др. (Song Yunmei et al., Preparation of Silybin Nanoemulsion and Pharmacokinetics in Rabbits [J] Journal of China Pharmaceutical University, 2005, 36(5): 427.) разработали наноэмульсию на основе силибина. Поскольку растворимость силибина является неудовлетворительной, и в состав добавляют большое количество кремофора RH, материал характеризуется сильной анафилаксией и гемолизом, а безопасность снижается. Кроме того, поскольку силибин растворим в воде в щелочной среде, исследователи разработали состав для инъекций на основе силибина и N-метилглюкамина, но силибин очень нестабилен в щелочной среде, так что состав для инъекций имеет относительно низкую стабильность при продолжительном хранении и легко деградирует. В связи с этим был получен раствор силибина и меглумина в виде состава для инъекций, полученного из лиофилизированного порошка. Хотя проблема привнесения стабильности раствору меглумина и силибина может быть решена, значение рН водного раствора силибина и N-метилглюкамина составляет приблизительно 11 и, таким образом, местные реакции раздражения остаются на высоком уровне и в ходе инъецирования возникают более неблагоприятные эффекты. В соответствии с клиническим применением силибина в последние годы было подтверждено, что силибин обладает точным лечебным эффектом и очень низкой токсичностью, и клиническое применение силибина является чрезвычайно широким. Разработка безопасного и пригодного для инъекций препарата на основе силибина, улучшение его биодоступности и полноценное проявление фармакологического эффекта даст возможность значительного улучшения эффекта лекарственного препарата и получения значительных экономических и социальных выгод.

Соединение включения в циклодекстрин образуется путем обволакивания молекул лекарственного препарата полостными структурами молекул циклодекстрина, тем самым решается проблема растворения нерастворимых в воде лекарственных препаратов. Однако известно, что традиционные материалы на основе циклодекстрина имеют явную гемолитическую или почечную токсичность, например, β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и т.д. В китайской патентной заявке CN200410041364.0 под названием «Способ получения соединения включения экстракта расторопши пятнистой в циклодекстрин и лекарственного препарата на его основе» и номером публикации CN159351A описаны ключевые технические характеристики растворения экстракта силибина с помощью циклодекстрина с использованием этанола или изопропанола, проведения упаривания при пониженном давлении для удаления этанола или изопропанола, а затем добавления некоторых вспомогательных средств для получения препарата для перорального применения или непосредственно промежуточного упаковывания с образованием стерильного порошка для инъекций. Виды циклодекстринов, заявленные в формуле изобретения и описании, следующие: β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, гидроксиэтил-β-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, глюкозил-β-циклодекстрин и сульфонил-β-циклодекстрин. Данные виды циклодекстрина представляют собой традиционный циклодекстрин, обладающий значительными токсическими и неблагоприятными эффектами, и в действительности не могут быть применены в препаратах для внутривенной инъекции, и поэтому весь вариант осуществления ориентирован на препарат для перорального применения, и соответствующее свойство циклодекстрина не исследуется далее. В ходе исследований было установлено, что при помощи не всех видов циклодекстрина, указанных в данном патенте, могут быть получены стабильные составы для инъекций на основе силибина (см. вариант осуществления 1 настоящего изобретения). Китайская патентная заявка CN02125823.6 под названием «Состав для инъекций на основе силимарина, содержащий циклодекстрин или его производные» и номером публикации CN13918 94A в соответствии со схемой реализации, представленной в описании, описывает ключевые технические особенности добавления силимарина в водный раствор, содержащий циклодекстрин, с регулированием рН раствора до щелочности с использованием гидроксида натрия для растворения силибина, и с последующим регулированием значения рН до 6,0-6,5 с использованием соляной кислоты с получением соединения включения силимарина в циклодекстрин, где виды циклодекстрина такие же, как в патентной заявке (китайская патентная заявка CN200410041364.0). В ходе исследований было установлено, что в процессе растворения силибина в щелочном водном растворе гидроксида натрия цвет раствора постепенно становится темным, и раствор, наконец, превращается в желто-зеленый раствор; при помощи полноволнового сканирования наблюдают более высокий пик поглощения в части 326,0 нм, кроме того, большее поглощение происходит в исходной части 287,5 нм, тем самым указывая на то, что гидроксид натрия, по-видимому, разрушает структуру силимарина; и поэтому качество соединения включения силимарина в циклодекстрин, полученного в патентной заявке, связано с определенной проблемой и может влиять на безопасность и эффективность. Между тем состав для инъекций, полученный из лиофилизированного порошка, в соответствии со схемой реализации, не может полностью растворяться после лиофилизации (см. вариант осуществления 33 настоящего изобретения). Кроме того, виды циклодекстрина, описанные в формуле изобретения и описании, представляют собой традиционный циклодекстрин с большими токсическими и побочными эффектами и представляют сильную угрозу безопасности, такую как гемолиз или почечная токсичность.

Сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (SBE-β-CD) представляет собой ионизированный β-циклодекстрин (β-CD), разработанный Cydex Pharmaceuticals, Inc., и обладает следующими преимуществами: хорошей растворимостью в воде, отсутствием почечной токсичности и отсутствием гемолиза по сравнению с традиционными материалами на основе циклодекстрина. Поэтому в комбинации с физико-химическими свойствами силибина в настоящем изобретении для решения проблемы растворения силибина сначала используют сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (SBE-β-CD). Благодаря большому количеству исследований соединение включения силибина в сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина успешно внедряется и представляет собой безопасный и стабильный состав для инъекций на основе силибина, тем самым обеспечивая фундаментальное преодоление недостатка, связанного с низкой пероральной биодоступностью силибина, и обеспечивая новый препарат для клинических исследований и применений.

Краткое описание настоящего изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение безопасного и стабильного состава для инъекций на основе силибина. С учетом присущих силибину физико-химических свойств и недостатков препаратов из предшествующего уровня техники, состав, соответствующий вышеуказанным требованиям, является предпочтительным, так что состав для инъекций на основе силибина успешно разрабатывают.

В настоящем изобретении предусматривают состав для инъекций на основе силибина, который характеризуется тем, что он содержит силибин, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и органический растворитель для инъекций, где для растворения силибина используют органический растворитель для инъекций. Силибин получают в виде раствора молекулярного типа, который затем смешивают с водным раствором сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, так что молекулы силибина обволакиваются молекулами сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, тем самым образуя соединение включения силибина в сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Если компоненты состава не включают органический растворитель для инъекций, соединение включения силибина не может быть получено в соответствии с традиционным способом получения соединения включения в циклодекстрин (прямое добавление лекарственного препарата в виде порошка в водный раствор циклодекстрина и перемешивание до прозрачности) (см. вариант осуществления 2 настоящего изобретения). Следовательно, комбинация органического растворителя для инъекций с сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина в настоящем изобретении является одним из необходимых условий с получением соединения включения силибина, а также ключевым признаком настоящего изобретения.

Состав для инъекций на основе силибина, предусмотренный в настоящем изобретении, может дополнительно содержать сорастворитель, где сорастворитель может, с одной стороны, дополнительно повышать скорость включения силибина и, с другой стороны, способствовать быстрому и хорошему повторному растворению лиофилизированных образцов. Сорастворитель позволяет получать состав для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению с более надежным качеством. Следовательно, сорастворитель также является важной технической особенностью настоящего изобретения (см. вариант осуществления 3 настоящего изобретения).

В настоящем изобретении предусматривают состав для инъекций на основе силибина, который характеризуется тем, что он получен из следующих компонентов (процентное содержание по весу/объему):

силибин - 0,05-1,0%;

сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина - 2-50%;

органический растворитель для инъекций - 0,5-10%;

сорастворитель - 0-1,0%;

лиофилизированный проппант - 0-20%;

регулятор рН - регулирование значения рН до 2,0-8,0;

вода для инъекций - остальное.

В настоящем изобретении предусматривают состав для инъекций на основе силибина, который характеризуется тем, что он получен из следующих компонентов (процентное содержание по весу/объему):

силибин - 0,1-0,8%;

сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина - 2-30%;

органический растворитель для инъекций - 0,5-5%;

сорастворитель - 0,001-0,5%;

лиофилизированный проппант - 0-15%;

регулятор рН - регулирование значения рН до 2,0-7,0;

вода для инъекций – остальное.

В настоящем изобретении предусматривают состав для инъекций на основе силибина, который характеризуется тем, что он получен из следующих компонентов (процентное содержание по весу/объему):

силибин - 0,1-0,5%;

сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина - 2-10%;

органический растворитель для инъекций - 1-5%;

сорастворитель - 0,005-0,5%;

лиофилизированный проппант - 3-10%;

регулятор рН - регулирование значения рН до 2,5-6,0;

вода для инъекций - остальное.

В составе для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению процентное содержание различных компонентов измеряют по весу/объему в процентах, то есть содержание растворенного вещества, содержащегося в растворе на единицу объема, например, в том числе без ограничения, г/мл, кг/л и т.д., которое может быть увеличено или уменьшено пропорционально без изменения соотношения.

В составе для инъекций на основе силибина органический растворитель для инъекций выбирают из одного или более из следующего: полиэтиленгликоль 200, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, абсолютный этиловый спирт и пропиленгликоль; и полиэтиленгликоль 400 является предпочтительным.

Сорастворитель выбирают из одного или более из следующего: дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоль 2000 (DSPE-MPEG2000), дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоль 5000 (DSPE-MPEG5000), Tween 80, кремофор RH (EL35) и полоксамер 188; и дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоль 2000 (DSPE-MPEG2000) является предпочтительным.

Лиофилизированный проппант выбирают из одного или более из следующего: маннит, лактоза, декстран 20, декстран 40, декстран 70, сахароза, ксилит, сорбит и трегалоза; и маннит, лактоза и декстран 40 являются предпочтительными.

Регулятор рН выбирают из одного или более из следующего: лимонная кислота, хлористоводородная кислота, ледяная уксусная кислота, фосфорная кислота, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, дигидрофосфат калия, динатрия цитрат, тринатрия цитрат и ацетат натрия; значение рН регулируют до 2-8 и предпочтительно регулируют до 2-7; и затем значение рН предпочтительно регулируют до величины от 2,5 до 6,0.

Состав для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению характеризуется тем, что он представляет собой раствор для инъекций на основе силибина.

Состав для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению характеризуется тем, что он представляет собой лиофилизированный порошок для получения состава для инъекций на основе силибина.

Состав для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению находится в форме бесцветного прозрачного раствора или белого твердого лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций.

Способ получения раствора для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению характеризуется тем, что он включает следующие стадии: взвешивание определенного количества силибина и органического растворителя для инъекций, содержащего при необходимости сорастворитель, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре от 40°С до 70°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание определенного количества сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и помещение его в подходящее количество воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до полной дозы с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 2-8 с использованием регулятора рН; добавление 0,05 вес/объем % - 0,5 вес/объем % активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение от 15 до 60 минут, затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаления бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм; осуществление промежуточного упаковывания и запаивание с получением раствора для инъекций на основе силибина.

Предпочтительно способ получения раствора для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению включает следующие стадии: взвешивание определенного количества силибина и органического растворителя для инъекций, добавление при необходимости сорастворителя, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре от 50°C до 60°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание определенного количества сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и помещение его в подходящее количество воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до полной дозы с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 2,5-6,0 с использованием регулятора рН; добавление 0,1 вес/объем % - 0,3 вес/объем % активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение от 30 до 45 минут, затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаления бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания и запаивание с получением раствора для инъекций на основе силибина.

Способ получения лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению характеризуется тем, что содержит следующие стадии: взвешивание определенного количества силибина и органического растворителя для инъекций, добавление при необходимости сорастворителя, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре от 40°С до 70°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание определенного количества сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и лиофилизированного проппанта, помещение их в подходящее количество воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до полной дозы с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 2-8 с использованием регулятора рН; добавление 0,05 вес/объем % - 0,5 вес/объем % активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение от 15 до 60 минут, затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаления бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизация и запаивание с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Предпочтительно способ получения лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению включает следующие стадии: взвешивание определенного количества силибина и органического растворителя для инъекций, добавление при необходимости сорастворителя, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре от 50°C до 60°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание определенного количества сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и лиофилизированного проппанта, помещение их в подходящее количество воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до полной дозы с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 2,5-6,0 с использованием регулятора рН; добавление 0,1 вес/объем % -0,3 вес/объем % активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение от 30 до 45 минут, затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаления бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм; осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизация и запаивание с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Состав для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению характеризуется тем, что в комбинации с присущими физико-химическими свойствами силибина соответствующие компоненты состава и дозировка являются предпочтительными, так что состав для инъекций на основе силибина успешно разрабатывают. Состав для инъекций на основе силибина обладает характеристиками безопасности, стабильности и высокой емкости при нагрузке лекарственным препаратом и позволяет фундаментально преодолевать недостаток, связанный с низкой биодоступностью существующих препаратов для перорального применения на основе силибина тем самым с большей вероятностью усиливает фармакологические эффекты силибина и дает основание для клинического применения и исследования силибина.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1. Эталонный раствор исходного вещества-диаграмма, полученная УФ сканированием;

Фиг. 2. Эталонный раствор исходного вещества - таблица значений коэффициента поглощения, полученных УФ сканированием;

Фиг. 3. Исследуемый раствор согласно настоящему изобретению - диаграмма, полученная УФ сканированием;

Фиг. 4. Исследуемый раствор согласно настоящему изобретению - таблица значений коэффициента поглощения, полученных УФ сканированием;

Фиг. 5. Исследуемый раствор согласно противопоставленному патенту - диаграмма, полученная УФ сканированием; и

Фиг. 6. Исследуемый раствор согласно противопоставленному патенту - таблица значений коэффициента поглощения, полученных УФ сканированием.

Подробное описание изобретения

Подробное описание настоящего изобретения приводится в сочетании с вариантами осуществления, но реализация настоящего изобретения не ограничивается только раскрытым в данном документе.

Вариант осуществления 1. Сравнительное исследование видов циклодекстрина

Виды циклодекстринов, заявленные в Китайской заявке на патент CN200410041364.0 включают следующие: β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, гидроксиэтил-β-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, глюкозил-β-циклодекстрин и сульфонил-β-циклодекстрин. Циклодекстрин, одобренный в настоящем изобретении, представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и является специфическим материалом для включения по настоящему изобретению. В противопоставленных исследованиях составы для инъекций на основе силибина, содержащие различные виды циклодекстрина, получают, соответственно, с применением тех же составляющих состава, дозировки состава и способа получения. Отстаивание проводят при комнатной температуре в течение одной недели, а стабильность включения в составах для инъекций наблюдают с течением времени, то есть время осаждения лекарственного препарата рассматривают как показатель в данном исследовании при отборе видов циклодекстрина.

(1) Способ исследования

Взвешивание 20 г силибина, 1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 200 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 50 г циклодекстрина соответствующих видов и помещение их в 1000 мл воды для инъекций, а также перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы (когда получение выполняют в соответствии с пропорцией, β-циклодекстрин полностью не растворяется в воде, и таким образом β-циклодекстрин исключают из исследования); перемешивание и смешивание органической фазы с водной фазой с получением 2 мг/мл растворов включения, удаление бактерий с помощью фильтрующего элемента 0,22 мкм и фильтрование растворов включения; осуществление промежуточного упаковывания фильтратов в 5 мл флаконы с получением инъекций на основе силибина, содержащих шесть различных видов циклодекстрина.

Составам для инъекций дают возможность отстояться при комнатной температуре в течение одной недели и соответственно при этом наблюдают стабильность включения в составах для инъекций с течением времени, то есть изучают влияние различных видов циклодекстринов на стабильность включения силибина.

(2) Результаты исследования

Анализ результатов

Составы для инъекций на основе силибина, содержащие различные виды циклодекстрина, получаемые в соответствии с условиями одного и того же способа получения и той же дозировкой состава, полностью отличаются по стабильности при комнатной температуре. Виды циклодекстрина, заявленные в китайской патентной заявке CN200410041364.0, не могут быть использованы для получения стабильных растворов соединения включения силибина, время стабильности сохраняется только в течение 2-4 дней, но в отличие от них раствор соединения включения силибина, полученный из сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, не проявляет выраженных изменений в течение, по меньшей мере, одной недели, и фактически раствор является достаточно стабильным при комнатной температуре. Большим количеством исследований подтверждено, что сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина является относительно оптимальным материалом для включения силибина. Поэтому по настоящему изобретению наилучшим вариантом является применение сульфобутилового эфира β-циклодекстрина для осуществления соответствующего включения силибина.

Вариант осуществления 2. Влияние органического растворителя для инъекций на качество состава для инъекций на основе силибина

(1) Влияние отсутствия органического растворителя для инъекций на качество состава для инъекций на основе силибина

Взвешивание соответственно 100 г, 200 г, 300 г, 400 г и 500 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и соответственно растворение их до 1000 мл водой для инъекций с получением водных растворов, содержащих 10%, 20%, 30%, 40% и 50% сульфобутилового эфира β-циклодекстрина; затем соответственно взвешивание 1 г силибина, помещение его в водные растворы с сериями различного содержания сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, перемешивание смеси и наблюдение за состоянием раствора с течением времени; и посредством использования внешнего вида и свойств в качестве показателей, оценивание картины включения силибина в сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина без органического растворителя для инъекций. Результаты показаны в таблице 2.

Анализ результатов

Силибин непосредственно помещают в раствор сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и смесь перемешивают для его растворения традиционным способом. Результат показывает, что, когда концентрация сульфобутилового эфира β-циклодекстрина находится в пределах от 10% до 50%, емкость при нагрузке лекарственным препаратом составляет всего 1 мг/мл и при перемешивании смеси в течение 24 часов раствор остается мутным без признаков растворения. Таким образом, можно видеть, что физико-химические свойства силибина являются достаточно специфическими, и соединение включения в циклодекстрин не может быть получено способом прямого добавления.

(2) Влияние наличия органического растворителя для инъекций на качество состава для инъекций на основе силибина

Взвешивание соответственно 100 г, 200 г, 300 г, 400 г и 500 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и соответственно растворение их до 1000 мл водой для инъекций с получением водных растворов, содержащих 10%, 20%, 30%, 40% и 50% сульфобутилового эфира β-циклодекстрина; взвешивание 6 г силибина и 120 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; соответственно взвешивание 21 г органической фазы, соответственно помещение ее в водные растворы с сериями различного содержания сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, перемешивание смеси и наблюдение за состоянием раствора с течением времени; и посредством использования внешнего вида и свойств в качестве показателей, оценивание картины включения силибина в сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина с органическим растворителем для инъекций. Результаты показаны в таблице 3.

Анализ результатов

Силибин растворяют в органическом растворителе для инъекций; и затем его вводят в раствор сульфобутилового эфира β-циклодекстрина для получения соединения включения. По сравнению с сильной мутностью при отсутствии органического растворителя для инъекций, прозрачность в достигнутом состоянии раствора значительно увеличивается. Таким образом, очевидно, что органический растворитель для инъекций в составе способствует лучшему обволакиванию силибина молекулами сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, что в целом значительно улучшает обволакивающий эффект. Поскольку незначительное количество лекарственного препарата в растворе не поддается обволакиванию, эта проблема решается путем добавления соответствующего количества сорастворителя (см. вариант осуществления 3). В связи с этим для состава должен быть подобран органический растворитель для инъекций для объединения конкретных физико-химических свойств силибина, который является одним из важных технических аспектов настоящего изобретения, в противном случае обволакивание не будет реализовано.

Вариант осуществления 3. Влияние сорастворителя на получение инъекции на основе силибина

С одной стороны, сорастворитель в составе предназначен для решения проблемы, заключающейся в том, что при получении соединения включения обволакивание не является полноценным, а именно в том, что небольшое количество мелкодисперсных частиц суспендировано в растворе, упомянутом в варианте осуществления 2; с другой стороны, добавление сорастворителя может гарантировать, что лиофилизированный образец обладает хорошими свойствами повторной растворимости. Следовательно, применение сорастворителя позволяет получать состав для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению с более надежным качеством. В противопоставленном исследовании с теми же составляющими и дозировкой изучают влияние наличия и отсутствия сорастворителя на качество состава для инъекций на основе силибина, что объясняется поглощением сорастворителя, то есть дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликолем 2000 (DSPE -MPEG2000) в качестве примера.

(1) Способ получения состава для инъекций на основе силибина без сорастворителя и результаты

Взвешивание 2 г силибина и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°C для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 50 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 50 г маннита, растворение их до 1000 мл посредством добавления воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; перемешивание и смешивание органической фазы с водной фазой с получением раствора включения; удаление бактерий с помощью фильтрующего элемента 0,22 мкм, фильтрование раствора включения и определение промежуточных соединений, т.е. наблюдение состояний раствора и установленного процентного содержания лекарственного препарата до и после фильтрации посредством взятия образцов; и осуществление промежуточного упаковывания фильтрата в 5 мл флаконы, лиофилизация и запаивание. После лиофилизации осуществляют добавление воды для инъекций для повторного растворения; наблюдение состояния раствора с помощью светового детектора и фильтрацию раствора повторного растворения с использованием фильтровальной мембраны 0,22 мкм и оценку установленного процентного содержания лекарственных препаратов в полученном фильтрате. Результаты показаны в таблице 4.

Анализ результатов

Без сорастворителя некоторые лекарственные препараты не могут быть полностью обволоченными в процессе получения; и удаление бактерий и фильтрация не являются плавными в присутствии относительно большой силы сопротивления, и в связи с этим лекарственные препараты задерживаются. Все это не способствует массовому производству. Более того, полное повторное растворение не может быть реализовано после лиофилизации.

(2) Получение раствора включения с сорастворителем

Взвешивание 2 г силибина, 0,1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 50 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 50 г маннита, растворение их до 1000 мл посредством добавления воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; перемешивание и смешивание органической фазы с водной фазой с получением раствора включения; удаление бактерий с помощью фильтрующего элемента 0,22 мкм, фильтрование раствора включения и определение промежуточных соединений, т.е., наблюдение состояний раствора и установленного процентного содержания лекарственного препарата до и после фильтрации посредством взятия образцов; и осуществление промежуточного упаковывания фильтрата в 5 мл флаконы, лиофилизация и запаивание. После лиофилизации осуществляют добавление воды для инъекций для повторного растворения; наблюдение состояния раствора с помощью светового детектора и фильтрацию раствора повторного растворения с использованием фильтровальной мембраны 0,22 мкм и оценку установленного процентного содержания лекарственных препаратов в полученном фильтрате. Результаты показаны в таблице 5.

Анализ результатов

После добавления сорастворителя лекарственный препарат полностью покрывают в ходе способа получения, осуществляют удаление бактерий и плавную фильтрацию, никаких явных изменений в содержании лекарственного препарата до фильтрации и после фильтрации не производят, и после лиофилизации лекарственный препарат может быть полностью повторно растворен, так что добавление сорастворителя в состав является важной технической особенностью настоящего изобретения.

Вариант осуществления 4. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 0,1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 40 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 60 г маннита, помещение их в 800 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 5. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 0,1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе, нагревание и перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 40 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, помещение его в 900 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания и запаивания с получением состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 6. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 10 г силибина, 10 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 100 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 60°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 300 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 50 г ксилита, 50 г сорбита и 100 г маннита, помещение их в 350 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 8,00 при помощи дигидрофосфата калия и гидрофосфата калия; добавление 5 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 15 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивании с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 7. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 8 г силибина, 5 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 50 г полиэтиленгликоля 50, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 70°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 200 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 50 г сахарозы и 100 г маннита, помещение их в 550 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 7,00 при помощи дигидрофосфата натрия и гидрофосфата натрия; добавление 3 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 20 минут, затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивании с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 8. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 5 г силибина, 3 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 50°C для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 100 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 40 г трегалозы и 60 г маннита, помещение их в 700 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 2,00 при помощи хлористоводородной кислоты и лимонной кислоты; добавление 2 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 9. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 0,5 г силибина, 0,01 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 5 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе, нагревание и перемешивание смеси при температуре 40°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 20 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и помещение его в 950 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 6,00 при помощи фосфорной кислоты и гидрофосфата калия; добавление 0,5 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 60 минут, затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания и запаивания с получением состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 10. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 1 г силибина и 10 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 50°C для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 30 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 40 г маннита, помещение их в 900 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 2,50 при помощи хлористоводородной кислоты, лимонной кислоты и динатрия цитрата; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 40 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 11. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 1 г силибина, 0,05 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 10 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°C для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 20 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 20 г лактозы и 10 г декстрана 70, помещение их в 900 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 5,00 при помощи фосфорной кислоты и дигидрофосфата натрия; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут, затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 12. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 1 г силибина, 0,2 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 10 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 20 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 20 г лактозы и 10 г декстрана 20, помещение их в 900 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 4,50 при помощи ледяной уксусной кислоты и ацетата натрия; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут, и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 13. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 1 г силибина, 0,1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г абсолютного этилового спирта, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 30 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 40 г маннита, помещение их в 900 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты и тринатрия цитрата; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 14. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 1 г силибина, 0,1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г пропиленгликоля, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы/ взвешивание 30 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 40 г маннита, помещение их в 900 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты и тринатрия цитрата; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 15. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 40 г абсолютного этилового спирта, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°C для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 40 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 60 г лактозы, помещение их в 800 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты и гидрофосфата натрия; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 16. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 40 г пропиленгликоля, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 40 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 60 г лактозы, помещение их в 800 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты и гидрофосфата натрия; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 17. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 0,2 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 50 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 50 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 60 г декстрана 40, помещение их в 800 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты и тринатрия цитрата; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 18. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 0,4 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 30 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 30 г декстрана, 40 и 20 г лактозы, помещение их в 850 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,00 с помощью лимонной кислоты; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 19. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 0,1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 30 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе, нагревание и перемешивание смеси при температуре 55°C для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 40 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 60 г маннита, помещение их в 850 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,00 с помощью лимонной кислоты и тринатрия цитрата; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 20. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 0,5 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 40 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 50 г маннита, помещение их в 850 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 4,00 с помощью лимонной кислоты и тринатрия цитрата; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 21. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 10 г Tween 80 и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 40 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 70 г маннита, помещение их в 850 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 4,00 с помощью лимонной кислоты и тринатрия цитрата; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 22. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 10 г полиоксиэтилированного касторового масла и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 110 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, помещение их в 850 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 4,00 с помощью лимонной кислоты и тринатрия цитрата; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания и запаивания с получением состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 23. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 10 г полоксамера 188 и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 40 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 20 г лактозы и 40 г маннита, помещение их в 800 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 5,00 при помощи фосфорной кислоты и дигидрофосфата натрия; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания, с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 24. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 5 г Tween 80 и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 450 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и помещение их в 400 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 5,00 с помощью фосфорной кислоты и гидрофосфата натрия; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания и запаивания с получением состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 25. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 5 г полиоксиэтилированного касторового масла, 5 г пропиленгликоля и 15 г абсолютного этилового спирта, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 100 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, помещение его в 850 мл воды для инъекций, перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания и запаивания с получением состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 26. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 0,2 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г полиэтиленгликоля 200, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 40 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 60 г маннита, помещение их в 850 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,00 с помощью лимонной кислоты; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 27. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 0,1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г полиэтиленгликоля 300, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 60°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 40 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 50 г маннита, помещение их в 850 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты и натрия цитрата; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 28. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 0,1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 30 г полиэтиленгликоля 600, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 50 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 60 г маннита, помещение их в 800 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 29. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 0,05 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°C для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 50 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 30 г лактозы и 30 г маннита, помещение их в 850 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты и тринатрия цитрата; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 30. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 3 г силибина, 2 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 60°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 80 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 40 г декстрана, 40 и 60 г маннита, помещение их в 750 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 50 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 31. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 3 г силибина, 3 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000), 25 г пропиленгликоля и 5 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 50 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 60 г маннита, помещение их в 800 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 40 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 32. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 3 г силибина, 1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 30 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 60 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 60 г маннита, помещение их в 800 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты и тринатрия цитрата; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 33. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 4 г силибина, 1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000), 10 г абсолютного этилового спирта, 10 г пропиленгликоля и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 80 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 100 г маннита, помещение их в 750 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 6,00 при помощи дигидрофосфата натрия и гидрофосфата калия; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 34. Состав для инъекций на основе силибина

Взвешивание 2 г силибина, 0,1 г дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000 (DSPE-MPEG2000) и 20 г полиэтиленгликоля 400, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре 55°С для ее растворения с получением органической фазы; взвешивание 500 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, помещение его в 400 мл воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до 1000 мл с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 3,50 с помощью лимонной кислоты; добавление 1 г активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение 30 минут и затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм и осуществление промежуточного упаковывания и запаивания с получением состава для инъекций на основе силибина.

Вариант осуществления 35. Исследование стабильности разбавления состава для инъекций на основе силибина

Отобраны составы для инъекций на основе силибина, полученные в варианте осуществления 4, варианте осуществления 6, варианте осуществления 9, варианте осуществления 13, варианте осуществления 17 и варианте осуществления 32, где лиофилизированный порошок для получения состава для инъекций повторно растворен до концентрации раствора перед лиофилизацией при помощи физиологического раствора. Растворы для повторного растворения для состава для инъекций на основе силибина и лиофилизированный порошок для получения состава для инъекций растворяют соответственно в десять раз при помощи физиологического раствора с получением разбавленного раствора. Разбавленный раствор помещают в условия комнатной температуры и с течением времени проводят отбор образцов, затем фильтруют с помощью 0,45 мкм фильтровальной мембраны, таким образом определяют изменение содержания силибина в последующем фильтрате во времени для изучения стабильности разбавления состава для инъекций на основе силибина.

Хроматографические условия: октадецилсилан-привитого силикагеля в качестве наполнителя; метанол-воду-ледяную уксусную кислоту (48:52:1) применяют в качестве подвижной фазы; температура колонки составляет 40°С; и длина волны детектирования составляет 288 нм.

Способ определения. Точно отмеряют 1 мл разбавленного раствора и разбавляют до 10 мл при помощи подвижной фазы для применения в качестве тестового раствора; 10 мкл тестового раствора точно отмеряют и вводят в систему жидкостной хроматографии, и регистрируют площадь пика; при условии, что площадь пика составляет при 0 часов 100%, вычисляют изменения процентных значений площадей пиков во времени, и результаты показаны в таблице 6.

Результаты показывают, что стабильность разбавления состава для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению в физиологическом растворе до клинического приема лекарственного препарата составляет более 24 часов, так что она может полностью соответствовать требованиям клинического приема лекарственного препарата.

Вариант осуществления 36. Проверка, проведенная по способу получения, зарегистрированному в китайской патентной заявке CN02125823.6

Китайская патентная заявка CN02125823.6 под названием «Состав для инъекций на основе силимарина, содержащая циклодекстрин или его производные» и номером публикации CN1391894A в соответствии со схемой реализации, представленной в описании, описывает ключевые технические особенности добавления силимарина в водный раствор, содержащий циклодекстрин, с регулированием рН раствора до щелочности с использованием гидроксида натрия для растворения силибина и регулированием значения до рН 6,0-6,5 после растворения при помощи соляной кислоты с получением соединения включения силимарина в циклодекстрин. Во время проверки силимарин заменяют на силибин и проверку выполняют строго в соответствии со схемой реализации, описанной в варианте осуществления 1 патента.

(1) Способ получения (тот же, что и в варианте осуществления 1 исходного патента)

Растворение 3 г гидроксипропил-β-циклодекстрина в 10 мл воды для инъекций, добавление 300 мг силибина, регулирование значения рН до 10 с помощью 1 н. раствора NaOH, непрерывное перемешивание в течение 5 часов для растворения силибина, регулирование рН до 6,5 с помощью 1 н. раствора HCl и выполнение фильтрации, удаление бактерий, промежуточное упаковывание, лиофилизация и запаивание с получением лиофилизированного порошка для получения инъекции на основе силибина.

(2) Экспериментальные явления и результаты

Изменение цвета

В процессе регулирования значения рН до 10 при помощи раствора NaOH и при перемешивании для растворения силибина обнаружили, что раствор постепенно изменяется от исходной грязно-белой суспензии до зелено-желтого раствора и, наконец, до глубокого желтого прозрачного раствора. Однако для способа получения по настоящему изобретению явление изменения цвета не обнаружено в ходе всего процесса получения.

Проверка степени разрушения силибина под воздействием NaOH

В случае, когда для растворения силибина регулируют значение рН до 10 с применением раствора NaOH, полученный раствор проявляет значительные изменения в цвете. Анализ причин указывает на то, что возможно NaOH, как сильное основание, оказывает разрушающее воздействие на структуру силибина, что приводит к изменению цвета раствора. Поэтому авторы настоящего изобретения проводят ультрафиолетовое сканирование на щелочном растворе, чтобы выяснить, появляются ли новые пики поглощения, посредством чего определяют, оказывает ли NaOH разрушающее воздействие на силибин.

Эталонный раствор исходного вещества

Подбирают подходящее количество исходного лекарственного препарата на основе силибина, растворяют и разбавляют при помощи метанола с получением эталонного раствора исходного вещества.

Исследуемый раствор согласно противопоставленному патенту.

Отбирают соответствующее количество вышеупомянутого раствора лекарственного препарата, в котором раствор NaOH применяют при регулировании рН для растворения силибина, и разбавляют водой для получения исследуемого раствора согласно противопоставленному патенту.

Исследуемый раствор согласно настоящему изобретению.

Отбирают раствор лекарственного препарата из варианта осуществления 4 по настоящему изобретению и разбавляют при помощи воды с получением исследуемого раствора по настоящему изобретению.

Вышеупомянутые растворы сканируют в пределах длины волны 190-600 нм соответственно. Результаты указывают на то, что как эталонный раствор исходного вещества, так и исследуемый раствор согласно настоящему изобретению характеризуются максимальным поглощением при 287, 5 нм и почти не характеризуются поглощением при остальных длинах волн (см. фиг. 1-4); однако помимо относительно большого поглощения при 287, 5 нм, исследуемый раствор согласно противопоставленному патенту также имеет более высокий пик поглощения при 326,0 нм (см. фиг. 5 и 6). Это указывает на то, что под действием NaOH структура силибина значительно изменяется, а качество раствора лекарственного препарата, полученного по настоящему изобретению, является стабильным. Следовательно, существуют определенные проблемы в отношении соединения включения силимарина в циклодекстрин, полученного по патентной заявке, что может влиять на безопасность и эффективность силибина.

Невозможность реализации полного повторного растворения

Лиофилизированный образец повторно растворяют при помощи воды для инъекций, 0,9% хлорида натрия для инъекций и 5% глюкозы для инъекций соответственно. Результаты указывают на то, что все растворы для повторного растворения проявляют выраженную мутность и что мутность становится сильной с появлением осадков после того, как растворы отставляют в сторону. Однако способность к повторному растворению состава для инъекций на основе силибина по настоящему изобретению после лиофилизации становится хорошей. Таким образом, существуют очевидные различия.

В заключение, для китайской патентной заявки CN02125823.6 под названием «Состав для инъекций на основе силимарина, содержащий циклодекстрин или его производные» и номером публикации CN1391894A, схема реализации, описанная в описании, характеризуется плохой воспроизводимостью, и выбранный вид циклодекстрина не является лучшим выбором для силибина (см. вариант осуществления 1 по настоящему изобретению). Поэтому безопасный и стабильный состав для инъекций на основе силибина не может быть получен.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой стабильный состав для инъекций на основе силибина, характеризующийся тем, что он содержит силибин, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин, органический растворитель для инъекций, сорастворитель и регулятор рН, причем значение рН отрегулировано до 2,0-8,0. Изобретение обеспечивает получение безопасного и стабильного состава для инъекций на основе силибина. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 6 табл., 6 ил.

1. Стабильный состав для инъекций на основе силибина, характеризующийся тем, что он содержит силибин, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин, органический растворитель для инъекций, сорастворитель и регулятор рН, причем значение рН отрегулировано до 2,0-8,0.

2. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по п. 1, характеризующийся тем, что он дополнительно содержит лиофилизированный проппант и воду для инъекций и получен из следующих компонентов с процентным содержанием по весу/объему:

силибин - 0,05-1,0%;

сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина - 2-50%;

органический растворитель для инъекций - 0,5-10%;

сорастворитель - 0,001-1,0%;

лиофилизированный проппант - 0-20%;

регулятор pH - регулирование значения pH до 2,0-8,0;

вода для инъекций - остальное.

3. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по п. 2, характеризующийся тем, что он получен из следующих компонентов с процентным содержанием по весу/объему:

силибин - 0,1-0,8%;

сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина - 2-30%;

органический растворитель для инъекций - 0,5-5%;

сорастворитель - 0,001-0,5%;

лиофилизированный проппант - 0-15%;

регулятор pH - регулирование значения pH до 2,0-7,0;

вода для инъекций - остальное.

4. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по п. 3, характеризующийся тем, что он получен из следующих компонентов с процентным содержанием по весу/объему:

силибин - 0,1-0,5%;

сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина - 2-10%;

органический растворитель для инъекций - 1-5%;

сорастворитель - 0,005-0,5%;

лиофилизированный проппант - 3-10%;

регулятор pH - регулирование значения pH до 2,5-6,0;

вода для инъекций - остальное.

5. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по любому из пп. 1-4, где органический растворитель для инъекций выбран из одного или более из полиэтиленгликоля 200, полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 600, абсолютного этилового спирта и пропиленгликоля.

6. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по п. 5, где органический растворитель для инъекций представляет собой полиэтиленгликоль 400.

7. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по любому из пп. 1-4, где сорастворитель выбран из одного или более из дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000, дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 5000, Tween 80, кремофора RH и полоксамера 188.

8. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по п. 7, где сорастворитель представляет собой дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоль 2000.

9. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по любому из пп. 2-4, где лиофилизированный проппант выбран из одного или более из маннита, лактозы, декстрана 20, декстрана 40, декстрана 70, сахарозы, ксилита, сорбита и трегалозы.

10. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по п. 9, где лиофилизированный проппант представляет собой маннит, лактозу или декстран 40.

11. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по любому из пп. 2-4, где регулятор рН выбран из одного или более из лимонной кислоты, хлористоводородной кислоты, ледяной уксусной кислоты, фосфорной кислоты, гидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, гидрофосфата калия, дигидрофосфата калия, динатрия цитрата, тринатрия цитрата и ацетата натрия; при этом значение рН отрегулировано до 2-8.

12. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по п. 11, где значение рН отрегулировано до 2-7.

13. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по п. 12, где значение рН отрегулировано до 2,5-6,0.

14. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что состав для инъекций на основе силибина представляет собой раствор для инъекций на основе силибина.

15. Стабильный состав для инъекций на основе силибина по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что состав для инъекций на основе силибина представляет собой лиофилизированный порошок для получения состава для инъекций на основе силибина.

16. Cпособ получения стабильного состава для инъекций на основе силибина по п. 14, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии: взвешивание определенного количества силибина и органического растворителя для инъекций, добавление сорастворителя, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре от 40°С до 70°С для ее растворения с получением таким образом органической фазы; взвешивание определенного количества сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, и помещение его в подходящее количество воды для инъекций, и перемешивание смеси для ее растворения с получением таким образом водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до полной дозы с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 2-8 с использованием регулятора рН; добавление 0,05 вес/объем % - 0,5 вес/объем % активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение от 15 до 60 минут, затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода, и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм, и осуществление промежуточного упаковывания и запаивания с получением раствора для инъекций на основе силибина.

17. Способ получения лиофилизированного порошка для получения стабильного состава для инъекций на основе силибина по п. 15, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии: взвешивание определенного количества силибина и органического растворителя для инъекций, добавление сорастворителя, смешивание их вместе и нагревание, а также перемешивание смеси при температуре от 40°С до 70°С для ее растворения с получением таким образом органической фазы; взвешивание определенного количества сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и лиофилизированного проппанта, помещение их в подходящее количество воды для инъекций и перемешивание смеси для ее растворения с получением таким образом водной фазы; смешивание органической фазы с водной фазой равномерно и разбавление водой для инъекций до полной дозы с получением раствора лекарственного препарата; регулирование значения рН раствора лекарственного препарата до 2-8 с использованием регулятора рН; добавление 0,05 вес/объем % - 0,5 вес/объем % активированного угля для инъекций для проведения адсорбции в течение от 15 до 60 минут, затем фильтрование раствора с помощью титанового стержня с размером ячейки 1 мкм для удаления углерода, и удаление бактерий через фильтрующий элемент с размером ячейки 0,22 мкм, и осуществление промежуточного упаковывания, лиофилизации и запаивания с получением лиофилизированного порошка для получения состава для инъекций на основе силибина.