Способ кардиопротекции ишемических и реперфузионных повреждений в остром периоде инфаркта миокарда Российский патент 2020 года по МПК A61K33/14 A61P9/10 

Описание патента на изобретение RU2712448C1

Способ кардиопротекции ишемических и реперфузионных повреждений в остром периоде инфаркта миокарда

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам терапевтического воздействия, основным компонентом которых является хлорид лития (LiCl). Изобретение может быть использовано в реаниматологии, неотложной медицине, кардиологии, кардиохирургии, а также в фармакологии для дальнейшей разработки медикаментозных средств и комплексном лечении больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) и реперфузионной терапией, при которых одним из значимых звеньев патогенеза прогрессирования заболевания являются ишемические и реперфузионные повреждения миокарда.

Уровень техники

Известно средство, увеличивающее устойчивость сердца к реперфузионному повреждению, представляющее собой соединение с химической формулой Tyr-dAla-Phe-Gly-Phe-Leu-NH2 (RU 2642826).

Как следует из описания данного изобретения, препарат «Дельтолей», содержащий Tyr-dAla-Phe-Gly-Phe-Leu-NH2, растворяли extempore в физиологическом растворе и вводили внутривенно в дозе 0,1 мг/кг после 40 минут ишемии за 5 минут до начала реперфузии. Недостатками известного способа, по мнению самих авторов, является то, что «изобретение может быть использовано в экспериментальных исследованиях для создания нового кардиопротекторного лекарственного препарата» (цитата из описания изобретения патента RU 2642826), то есть не является окончательной лекарственной формой, готовой к использованию в клинической практике и относится только к части экспериментального исследования.

Известно средство, увеличивающее устойчивость сердца к ишемическим и последующим реперфузионным повреждениям, относящееся к блокаторам опиоидных рецепторов СТАР (RU 2488404).

Недостатками известного способа является необходимость его использования за 25 минут до развития ИМ и его эффективность только при 30-минутной коронароокклюзии, что делает невозможным использование данного средства в клинической практике, а также существенная дороговизна препарата.

Известен способ применения расбуриказы для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных ишемией или реперфузией (RU 2482187).

Недостатками известного способа является введение препарата до развития коронароокклюзии и развития ИМ, что делает невозможным использование данного средства в клинической практике, а также оценка эффективности препарата исследователями по показателям коронарного кровотока на изолированном сердце, а не по морфологической картине, зоне ИМ и в условиях целостного организма, что выключает существенное количество значимых факторов развития некроза кардиомиоцитов и лишает доказательную базу референсного уровня.

Известен способ восстановления антеградного кровотока дистальнее окклюзии коронарной артерии путем введения во время проведения ангиопластики раствора 2-этил-6-метил-3-оксипиридинсукцината, позволяющего уменьшить реперфузионное повреждение миокарда (RU 2343921).

Недостатками известного способа является необходимость проведения ангиопластики, что делает невозможным использование данного способа в неотложной медицине, а также в качестве консервативного способа терапии. Более того, эффективность известного способа оценивалась с помощью лабораторных маркеров без подтверждения морфологическими исследованиями, что не позволяет утверждать о референсном уровне доказательной базы. Авторами признается, что сам препарат не профилактирует и не купирует непосредственно реперфузионные и ишемические повреждения, оказывая такой эффект только опосредованно за счет восстановления кровоснабжения.

В качестве ближайшего аналога заявляемого изобретения может быть рассмотрен документ [LI F.J. et al. Protective effect and mechanism of lithium chloride pretreatment on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats // Asian Pacific journal of tropical medicine. - 2014. - V. 7. - No. 9. P. 744-748.], в котором раскрыто исследование защитного эффекта введения LiCl на модели реперфузионного повреждения при ишемии миокарда. Согласно описанию эксперимента раствор LiCl вводили крысам внутривенно. На основании проведенного исследования авторы сделали предположение, что введение LiCl может уменьшать воздействие свободных радикалов на липиды клеточной мембраны, снижать повреждение митохондриальной мембраны и защищать от реперфузионного повреждения при ишемии миокарда. Однако, принципиальным отличием данного метода от заявляемого способа является введение LiCl до развития коронароокклюзии и ИМ, что резко ограничивает возможные перспективы использования данного средства в клинической практике.

Кроме того, эффективность воздействия LiCl в работе Li F. et al. оценивалась по увеличению в миокарде активности ферментов антиоксидантной активности (супероксиддисмутазы), уменьшению повреждения липидов мембран клеток (малоновый диальдегид) и гистологическим изменениям кардиомиоцитов в очаге некроза (без оценки площади зоны ИМ). В то время как авторами заявляемого способа эффективность воздействия LiCl оценивается на основании наблюдаемого уменьшения площади зоны ИМ левого желудочка, что является доказательством кадиопротекторных свойств LiCl.

Раскрытие изобретения

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи предотвращения повреждения кардиомиоцитов при коронарогенной ишемии, а также в период после восстановления коронарного кровотока путем снижения патогенного воздействия ишемии и реперфузионных повреждений.

Техническим результатом заявляемого способа является уменьшение площади зоны ИМ левого желудочка при его ишемически-реперфузионном повреждении коронарогенного генеза за счет внутривенного введения раствора LiCl в момент начала реперфузии.

Поставленная задача решается тем, что предотвращение повреждения кардиомиоцитов во время ишемии коронарогенного происхождения, а также после восстановления коронарного кровотока достигают путем однократного внутривенного введения раствора 4,2% LiCl в дозе 30 мг/кг сразу после восстановления кровотока в коронарных сосудах. Введение лекарственного препарата сразу же после восстановления кровотока является принципиальным, так как это максимально приближает используемые временные интервалы к клинической практике, а также позволяет нивелировать как ишемические, так и реперфузионные механизмы повреждения кардиомиоцитов.

Принципиально кардиопротекторный феномен, обнаруженный Murry и соавт., (Murry СЕ, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74:1124-1136) заключается в том, что после серии сеансов кратковременной ишемии сердце приобретает повышенную устойчивость к повреждающему действию длительного нарушения коронарного кровотока. Ключевым звеном защитного механизма от активных форм кислорода при ишемическом прекондиционировании, является фермент киназа гликогенсинтазы-3β (ГСК-3β). В фосфорилированном состоянии ГСК-3β предотвращает образование неспецифической проницаемости митохондрий (так называемой, митохондриальной поры) и гибели клетки, идущей с участием митохондрий. В последующих работах было установлено, что не только прекондиционирование, но посткондиционирование (воздействие непосредственно в период реперфузии) уменьшают размер инфаркта за счет ингибирования ГСК-3β (Мороз и др., 2013; Faghihi et al., 2008; Zhao 2003). Воздействие активных форм кислорода на ГСК-3β осуществляется через редокс-активацию протеинкиназы С, которая приводит к фосфорилированию фермента, что предотвращает гибель клетки.

Таким образом, фосфорилирование ГСК-3β, которое является мощным эндогенным механизмом кардиопротекции при ишемии/реперфузии, можно запускать при помощи различных фармакологических веществ.

Сущность заявляемого способа состоит в использовании иона лития для предупреждения реперфузионного синдрома в остром периоде ИМ как ингибитора ГСК-3β. Его эффект достигается за счет конкурентного взаимодействия с сайтом связывания кофактора фермента Mg2+.

Преимуществами заявляемого способа, по сравнению с известными, являются

- лечебное воздействие раствора LiCl, позволяющее нивелировать влияние ишемических и реперфузионных воздействий на кардиомиоциты как в момент окклюзии коронарного сосуда, так и после восстановления кровотока:

универсальность способа предотвращения образования неспецифической митохондриальной поры, как инструмента кардиопротекции при ИМ за счет сохранения жизнеспособности миокарда, который подвергся ишемически-реперфузионному повреждению;

- уменьшение зоны некроза миокарда;

- возможность сокращения сроков лечения и увеличение выживаемости больных после перенесенного ИМ и реперфузионной терапии;

- малая токсичность препаратов на основе ионов лития.

Указанный терапевтический эффект был четко показан авторами заявляемого способа на примере максимально приближенной к клинической картине возникновения локальной ишемии миокарда (коронарогенного инфаркта), с последующим реперфузионным повреждением кардиомиоцитов.

Обнаруженное кардиопротекторное действие 4,2% раствора соли LiCl в дозе 30 мг/кг в момент начала реперфузии имеет высокую практическую значимость, поскольку клиницисты в своей работе могут рассчитывать на уменьшение зоны инфаркта на этапе восстановления кровотока при проведении реперфузионной терапии.

Описание процедуры эксперимента

В эксперименте было использовано 12 самцов крыс Sprague-Dawley возрастом 8-9 недель, массой 300-350 г. Животные случайным образом были распределены на 2 группы по 6 крыс в каждой. Далее у животных обеих групп моделировали ишемию сердца и последующую реперфузию. В момент начала реперфузии животным экспериментальной группы вводили хлорид лития в дозе 30 мг/кг внутривенно через катетер, а животным контрольной группы физиологический раствор по той же схеме в объеме 0,5 мл/кг. Перед манипуляциями животных подвергали наркотизации уретановым наркозом (1,5 г/кг веса тела, внутрибрюшинно).

Окклюзию левой коронарной артерии воспроизводили следующим образом: у наркотизированного животного выполняли торакотомию в четвертом межреберье слева при искусственной вентиляции легких (частота дыхания 60-65 вдохов/выдохов в минуту, дыхательный объем 1 мл на 100 г массы тела) с помощью аппарата искусственного дыхания (UGO BASILE 7025, Италия). Далее вскрывали перикард, определяли локализацию общего ствола левой коронарной артерии, под которую при помощи атравматической иглы подводили тонкую полиамидную нить (ETHILON 6-0). Концы нити помещали в полиэтиленовую трубку РЕ-10, таким образом получали окклюдер для создания обратимой ишемии миокарда.

При окклюзии нити затягивали и фиксировали гемостатическим зажимом. После периода окклюзии проводили реперфузию - восстановление кровотока путем высвобождения артерии. Окклюзия длилась 25 минут. Длительность реперфузионного периода составляла - 90 минут.

Для контроля наличия ишемии миокарда у животных во время окклюзии осуществляли регистрацию ЭКГ в грудном отведении. Изменения картины ЭКГ во время окклюзии левой коронарной артерии подтверждало наличие ишемии (подъем сегмента ST выше изоэлектрической линии, снижение зубца R или его замена комплексом QS).

В конце каждого эксперимента у животных подсчитывали общую площадь зоны риска, площадь зоны инфаркта и левого желудочка при помощи методики двойного окрашивания 2% метиленовым синим и 1% трифенилтетразолием хлоридом. Для выявления области миокарда, лишенной кровоснабжения (зоны риска) по окончании реперфузионного периода в бедренную вену вводили 2 мл 2% раствора метиленового синего, который окрашивал в синий цвет только кровоснабжаемую часть миокарда. Для определения некротизированных участков (зоны инфаркта), срезы левого желудочка сердца толщиной 2 мм окрашивали 1% трифенилтетразолием хлоридом в течение 15 минут при температуре 37°С. Трифенилтетразолий хлорид позволяет выявлять область инфаркта в зоне риска - живая ткань окрашивается в красный цвет, некротизированные участки остаются неокрашенными. Срезы после окраски фиксировали в 10% формалине, сканировали с двух сторон и обрабатывали с помощью компьютерной планиметрии. Данные представлены в виде процентных соотношений общей площади зоны риска к общей площади левого желудочка сердца, а также площади зоны инфаркта к общей площади зоны риска. О наличии кардиопротекторных свойств у изучаемых соединений судили по способности уменьшать соотношение площади зоны инфаркта к общей площади зоны риска.

В ходе экспериментов была отмечена гибель одного животного в контрольной и одного животного в экспериментальной группе с введением LiCl. Смерть в обоих случаях наступала в результате остановки сердца в момент окклюзии левой коронарной артерии до момента введения препаратов.

Определение соотношения общей площади зоны риска к общей площади левого желудочка сердца не выявило различий у животных контрольной и экспериментальной группы (контроль: 35,17±4,97%; LiCl:34,66±3,29%), что указывает на стандартный уровень перевязки левой коронарной артерии и на равные начальные условиях ишемии миокарда в исследуемых группах.

В группе, получавшей LiCl в начале реперфузии наблюдалось достоверное снижение зоны инфаркта по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор (контроль: 41,61±2,44%; LiCl: 30,55±5,46%).

Таким образом, внутривенное введение LiCl в дозе 30 мг/кг в момент начала реперфузии в модели ИМ на крысах в условиях in vivo оказывало кардиопротективное действие, которое оценивалось по снижению зоны инфаркта в сравнении с контрольными животными.

Похожие патенты RU2712448C1

название год авторы номер документа
Применение фосфолипидной эмульсии, содержащей эффективное количество дигидрокверцетина, для лечения синдрома ишемии-реперфузии у пациентов с ишемическими поражениями органов и конечностей 2021
  • Евтеев Антон Владимирович
  • Евтеев Сергей Антонович
RU2766681C1
СПОСОБ РЕПЕРФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА 2002
  • Марков В.А.
  • Афанасьев С.А.
  • Максимов И.В.
  • Буймов Г.А.
RU2226097C2
СРЕДСТВО, ИМИТИРУЮЩЕЕ ФЕНОМЕН ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ СЕРДЦА 2012
  • Маслов Леонид Николаевич
  • Крылатов Андрей Владимирович
  • Нарыжная Наталья Владимировна
  • Цибульников Сергей Юрьевич
  • Горбунов Александр Сергеевич
RU2502508C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА 2006
  • Иоселиани Давид Георгиевич
  • Колединский Антон Геннадьевич
  • Полумисков Владимир Юрьевич
RU2343921C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА 1998
  • Абышев Азад Зияд Оглы
  • Дьячук Г.И.
RU2155036C2
Способ уменьшения размера ишемически-реперфузионного повреждения миокарда с применением квинакрина 2019
  • Сонин Дмитрий Леонидович
  • Почкаева Евгения Игоревна
  • Папаян Гарри Вазгенович
  • Петрищев Николай Николаевич
  • Зайцева Екатерина Андреевна
  • Новрузова Камала Камаловна
  • Волобуев Егор Юрьевич
  • Галагудза Михаил Михайлович
RU2716596C1
ТЕТРАДЕКАПЕПТИДЫ, УЛУЧШАЮЩИЕ ВОССТАНОВИТЕЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ИШЕМИИ 2017
  • Азьмуко Андрей Андреевич
  • Веселова Оксана Михайловна
  • Молокоедов Александр Сергеевич
  • Овчинников Михаил Владимирович
  • Палькеева Марина Евгеньевна
  • Писаренко Олег Иванович
  • Серебрякова Лариса Ивановна
  • Сидорова Мария Владимировна
  • Студнева Ирина Михайловна
RU2648846C1
ПРИМЕНЕНИЕ GHRP-6 В КАЧЕСТВЕ КАРДИОЗАЩИТНОГО И КАРДИОВОССТАНАВЛИВАЮЩЕГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ПОЗДНЕГО ЛЕЧЕНИЯ 2019
  • Берланга Акоста, Хорхе, Амадор
  • Гильен Ньето, Херардо, Энрике
  • Гарсия Дель Барко Эррера, Диана
  • Эрнандес Бернал, Франциско
  • Гонсалес Бланко, Сонья
  • Убьета Гомес, Раймундо
RU2779835C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА 2016
  • Переверзев Денис Игоревич
  • Доровских Владимир Анатольевич
  • Симонова Наталья Владимировна
  • Штарберг Михаил Анатольевич
RU2627458C1
ВОДОРАСТВОРИМАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ КАРДИОПРОТЕКТОРА 2010
  • Писаренко Олег Иванович
  • Серебрякова Лариса Ивановна
  • Студнева Ирина Михайловна
  • Цкитишвили Ольга Владимировна
  • Ванин Анатолий Федорович
RU2438698C1

Реферат патента 2020 года Способ кардиопротекции ишемических и реперфузионных повреждений в остром периоде инфаркта миокарда

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой способ предупреждения реперфузионного синдрома в остром периоде инфаркта миокарда, включающий внутривенное введение хлорида лития на модели реперфузионного повреждения при ишемии миокарда, отличающийся тем, что раствор хлорида лития вводят в дозе 30 мг/кг в момент начала реперфузии сердца. Технический результат заключается в уменьшении площади зоны инфаркта миокарда левого желудочка при его ишемически-реперфузионном повреждении коронарогенного генеза за счет внутривенного введения раствора LiCl в момент начала реперфузии. 1 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 712 448 C1

Способ предупреждения реперфузионного синдрома в остром периоде инфаркта миокарда, включающий внутривенное введение хлорида лития на модели реперфузионного повреждения при ишемии миокарда, отличающийся тем, что раствор хлорида лития вводят в дозе 30 мг/кг в момент начала реперфузии сердца.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2712448C1

LI F
J
et al
Protective effect and mechanism of lithium chloride pretreatment on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats // Asian Pacific journal of tropical medicine
Способ защиты переносных электрических установок от опасностей, связанных с заземлением одной из фаз 1924
  • Подольский Л.П.
SU2014A1
- V
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
- No
Разборный с внутренней печью кипятильник 1922
  • Петухов Г.Г.
SU9A1
- P
КОННОПРИВОДНОЙ ПОРШНЕВОЙ НАСОС 1922
  • Плисецкий З.Б.
SU744A1
US 2016346323 A1, 01.12.2016
US 8759402 B2, 24.06.2014
ПРИМЕНЕНИЕ СОЛЕЙ ЛИТИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 2008
  • Зоров Дмитрий Борисович
  • Сухих Геннадий Тихонович
  • Плотников Егор Юрьевич
  • Васильева Алена Константиновна
  • Кирпатовский Владимир Игоревич
  • Казаченко Александр Викторович
  • Хряпенкова Татьяна Геннадьевна
  • Исаев Николай Константинович
  • Зорова Любава Дмитриевна
  • Певзнер Ирина Борисовна
  • Марей Мария Владимировна
RU2409373C2

RU 2 712 448 C1

Авторы

Гребенчиков Олег Александрович

Лобанов Александр Владимирович

Молчанов Игорь Владимирович

Кузовлев Артем Николаевич

Ершов Антон Валерьевич

Гречко Андрей Вячеславович

Даты

2020-01-29Публикация

2019-05-14Подача