Нейролептическое средство Российский патент 2020 года по МПК A61K36/48 B01D11/02 A61P25/18 

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической фармакотерапии, и может быть использовано для фармакологической коррекции заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), и относится к лекарственным средствам, обладающим нейролептическим действием.

Применяемые для лечения психических расстройств синтетические лекарственные средства обладают рядом побочных эффектов, обусловленных наличием депримирующего действия, ограничивающих возможность их применения, особенно в условиях трудовой деятельности, связанной с повышенной концентрацией внимания. Для действия многих антипсихотических препаратов характерны также отрицательное влияние на сердечную деятельность, гиперпролактинемия (повышение секреции пролактина), снижение уровня гормона роста, ожирение, развитие злокачественного нейролептического синдрома [1].

В проанализированной авторами литературе не найдено источника информации, в котором описывается способ получения лекарственного средства, обладающего нейролептическим действием без депримирующего эффекта. Таким образом, предложенный способ не имеет прототипа.

Задачей изобретения является расширение номенклатуры нейролептических средств. Природного происхождения не вызывающих депримирующего эффекта и токсических проявлений.

Поставленную задачу решают применением в качестве средства, обладающего нейролептическим действием, экстракта выделенного из травы копеечника альпийского.

Новым является то, что впервые в качестве средства, обладающего нейролептическим действием, использован экстракт из травы копеечника альпийского (Hedysarum alpinum L.).

Для получения предлагаемого нейролептического средства экстрагируют растительное сырье - траву копеечника альпийского - 95%-ным раствором этанола при комнатной температуре в течение 120 мин, полученный экстракт отфильтровывают с последующим извлечением 100 мл бензина или 150 мл хлороформа и высушивают при комнатной температуре.

Факт применения экстракта копеечника с достижением нового технического результата, заключающегося в улучшении поведения экстраполяционного избегания, нарушенного введением L-ДОФА и прогнозирующего нейролептическое действие, для специалиста не является очевидным.

Новые свойства не вытекают явным образом из уровня техники в данной области и не обнаружены в патентной и научно-медицинской литературе.

В проанализированной авторами литературе не найдено источника информации, в котором описывается способ получения лекарственного средства, обладающего нейролептическим действием без депримирующего эффекта.

Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине.

Исходя из вышеизложенного, следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Пример 1

30 г высушенного измельченного сырья травы копеечника альпийского экстрагируют 300 мл 95%-ным раствором этанола при комнатной температуре в течение 120 мин. Затем экстракт фильтруют и фильтрат переносят в делительную воронку, куда приливают 100 мл бензина. Смесь в делительной воронке тщательно взбалтывают и дают ей хорошо отстояться. Бензиновый слой отделяют и высушивают при комнатной температуре.

Пример 2

30 г высушенного измельченного сырья травы копеечника альпийского экстрагируют 300 мл 95%-ным раствором этанола при комнатной температуре в течение 120 мин. Затем экстракт фильтруют и фильтрат переносят в делительную воронку, куда приливают 150 мл хлороформа. Смесь в делительной воронке тщательно взбалтывают и дают ей хорошо отстояться. Хлороформный слой отделяют и высушивают при комнатной температуре.

Пример 3.

Биологические свойства экстракта копеечника оценивали в эксперименте на крысах.

Нейролептическое действие оценивали в условиях модели «экстраполяционного избегания» [2]. Данная модель является одной из наиболее прогностичных для выявления нейролептического эффекта препаратов [3]. Побочное депримирующее действие экстракта, выделенного из надземной части копеечника альпийского (Hedysarum alpinum L.) оценивали по влиянию на поведение животных в условиях моделей «открытое поле» [4, 5]. О депримирующем действии в условиях этой модели судят по степени угнетения исследовательской активности.

Фармакологические исследования выполнены на крысах самцах линии Вистар. Все животные конвенциональные 1 категории, получены из отдела экспериментальных биологических моделей НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга РАН Томского НИМЦ. Работы в рамках эксперимента осуществляли с 9 до 15 ч. дня. Животных содержали в стандартных условиях вивария на обычном рационе кормления в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных целей (Страсбург, 1986 г.).

Установка для исследования экстраполяционного избегания представляла собой бак цилиндрической формы из нержавеющей стали диаметром 35 см и высотой 44 см. Внутри него был укреплен полый цилиндр из пластика без дна и крышки диаметром 15 см и высотой 14 см. Верхний край внутреннего цилиндра находился ниже верхнего края бака на 6 см. Наружный бак был залит водой таким образом, что нижний край внутренней трубы был погружен в воду на 2,5 см. На внутренней стенке наружного бака была укреплена матерчатая сетка длиной 25 см и шириной 20 см и ее нижний край был также погружен в воду на 2,5 см. Температура воды на протяжении всего эксперимента поддерживалась на уровне 28°С [1].

Экспериментальная процедура выглядела следующим образом. Крыса помещалась во внутренний цилиндр в воду хвостом вниз, что провоцировало попытки избегания. Единственным способом выбраться из аверсивной ситуации у животного было поднырнуть под край внутреннего цилиндра. После этого животное начинало плавать в пространстве между внутренним цилиндром и стенкой наружного бака, достигала сетки и по ней выбиралось из воды. При этом регистрировали время: 1) от момента помещения животного во внутренний цилиндр до подныривания; 2) от подныривания до залезания на сетку; 3) достижения наружного края бака (время выхода). Отдельно подсчитывалось количество фекальных болюсов. В качестве самостоятельного показателя оценивалась доля животных, не поднырнувших в течение 180 сек.

При исследовании поведения животного в условиях эксперимента экстраполяционного избегания обнаружено достоверное снижение времени полного выхода у животных, получавших экстракт травы копеечника альпийского, по сравнению с контрольной группой и группой, для сравнения получавшей галоперидол (табл 1), как классичесмкий нейролептик.

Ведущим показателем, характеризующим функцию экстраполяции в условиях данной методики, является доля животных к этой экстраполяции способных. Эквивалентным ему является обратный показатель - доля животных не способных к экстраполяции. Введение L-ДОФА (Тидомет Форте, Торрент Фармасьютикалс Лтд, Индия) привело к увеличению доли животных не способных к экстраполяции с 16,7% в контрольной группе, до 58,3% у животных, получавших L-ДОФА. Введение галоперидола животным, получавшим L-ДОФА снизило число таких крыс до 41,2%, в то время как введение экстрактов травы копеечника альпийского, полученных по примеру 1 и примеру 2, сократило их до 25.

Таким образом, экстракты травы копеечника альпийского, полученные по примеру 1 и примеру 2 продемонстрировали более выраженное влияние на дофаминозависимое изменение поведение животных в тесте экстраполяционного избегания по сравнению с галоперидолом - одним из наиболее популярных нейролептиков.

Проведенные экспериментальные исследования показали, что экстракты травы копеечника альпийского, полученные по примеру 1 и примеру 2 оптимизируют когнитивное поведение крыс в условиях методики экстраполяционного избегания, при его нарушении, связанной с гипрерактивацией, связанной с введением L-ДОФА.

Ориентировочно-исследовательское поведение изучалось в условиях методики «открытое поле». Экспериментальная установка «открытое поле» представляла собой камеру размером 100×100×40 см с квадратным полом и стенками белого цвета. Ее пол, разделенный на 16 квадратов, имел в каждом квадрате круглое отверстие диаметром 3 см. Сверху камера освещалась электрической лампой накаливания мощностью 100 ватт, расположенной на высоте 1 м от пола. Крыса помещалась в один из ее углов и в течение 3-х минут, раздельно в первую и две последующие минуты, регистрировали количество перемещений с квадрата на квадрат (горизонтальная активность), количество вставаний на задние лапки (вертикальная активность), количество обнюхивания и исследований отверстий (норковый рефлекс), количество умываний (груминг) и количество актов дефекации по количеству фекальных шариков (болюсов) и вычислялся коэффициент асимметрии поведения в виде отношения количества горизонтальных перемещений к общей двигательной активности, выраженного в процентах. Результаты первой и двух последующих минут тестирования оценивались раздельно и в сумме. Результаты исследования приведены в таблице 2.

После введения экстрактов травы копеечника альпийского, полученных по примеру 1 и примеру 2 не отмечалось существенного изменения ориентировочно-исследовательского поведения по сравнению с контрольными животными ни в первый, ни во второй период исследования, в то время как галоперидол оказывал на него угнетающее влияние.

Таким образом, по результатам эксперимента можно говорить о наличии у экстракта надземной части травы копеечника альпийского, нейролептического действия при отсутствии депримирующего эффекта.

Список использованных источников

1. Casey, D.Е. Side effect profiles of new antipsychotic agents / D.E. Casey // The Journal of Clinical Psychiatry. - 1996. Vol. - 57, Suppl. N 11. - P. 40-45.

2. Островская, P.У. Методические рекомендации по изучению нейролептической активности лекарственных средств / Р.У. Островская, К.С. Раевский, Т.А. Воронина, Т.Л. Гарибова, Г.И. Ковалев, B.C. Кудрин, В.Б. Наркевич, П.М. Клодт // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - Москва: Гриф и К, 2012. - С. 251-263.

3. Бондаренко Н.А. Избирательный эффект нейролептиков на нарушение дофамин-зависимого поведения у крыс в тесте экстрополяционного избавления // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1990, №11. С. 506-508.

4. Буреш Я, Бурешова О., Хьюстон Дж. И Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. (пер. с англ. под ред. проф. А.С. Батуева). М.: Высшая Школа, 1991. - 398 С.

5. Walsh R.N., Cummins R.A. The open-field test: a critical review // Psychol. Bull. - 1976, V.83. - P. 482-504.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению экстракта, полученного из высушенной и измельченной надземной части травы копеечника альпийского, в качестве средства, обладающего нейролептическим действием. Применение экстракта, полученного из высушенной и измельченной надземной части травы копеечника альпийского (Hedysarum alpinum L., Fabaceae) 95%-ным этанолом при соотношении сырье : экстрагент 1:10 при комнатной температуре в течение 120 мин, полученный экстракт отфильтровывают с последующим извлечением 100 мл бензина или 150 мл хлороформа и высушивают при комнатной температуре, в качестве средства, обладающего нейролептическим действием. Вышеописанный экстракт обладает выраженным нейролептическим действием. 2 табл., 3 пр.

Применение экстракта, полученного из высушенной и измельченной надземной части травы копеечника альпийского (Hedysarum alpinum L., Fabaceae) 95%-ным этанолом при соотношении сырье : экстрагент 1:10 при комнатной температуре в течение 120 мин, полученный экстракт отфильтровывают с последующим извлечением 100 мл бензина или 150 мл хлороформа и высушивают при комнатной температуре, в качестве средства, обладающего нейролептическим действием.