Область техники
Изобретение относится к инстилляции (капельному введению) лекарства и, конкретно, к устройству, облегчающему введение жидкого или аэрозольного медикамента (в частности легочного сурфактанта) в легкое посредством тонкого катетера.
Уровень техники
Введение медикамента в легкие часто сталкивается с проблемой поиска правильного баланса между эффективностью лечения и инвазивностью используемого способа. Это особенно справедливо при лечении младенцев (далее в качестве синонима для этого термина используется также термин "новорожденные"). В число других болезней недоношенных новорожденных может входить респираторный дистресс-синдром новорожденных (нРДС). Это респираторное заболевание индуцируется тотальной недоразвитостью легких, вызванной дефицитом легочного сурфактанта. В течение многих лет нРДС лечили болюсным введением экзогенных легочных сурфактантов, вводя их недоношенным новорожденным малыми дозами эндотрахеальным образом через трубку в условиях механической вентиляции, проводимой в течение по меньшей мере очень короткого отрезка времени. Хотя такое лечение очень эффективно (это доказано снижением смертности и повышением качества жизни в долгосрочной перспективе), однако, могут проявиться и некоторые недостатки. С одной стороны, это проблемы, присущие механической вентиляции (волумо/баротравма) и процедуре интубации, которая в любом случае инвазивна и может привести к хронической болезни легких (именуемой также бронхопульмональной дисплазией). С другой стороны, введение таблетки может вызвать эффект общего действия, такой как быстрое изменение церебрального кровотока, вызванное поступлением в легкие большого (по сравнению с объемом вдоха) количества жидкости.
С учетом потенциальных осложнений, проявляющихся с момента рождения в организмах интубированных новорожденных, внимание науки было направлено на различные методики введения экзогенных легочных сурфактантов, позволяющие избежать применения инвазивной механической вентиляции или ограничить его.
Более того, новые направления лечения недоношенных новорожденных рекомендуют вообще по возможности избегать применения инвазивной вентиляции и предпочтительно использовать неинвазивные подходы. Это означает, что младенцы будут находиться в интубированном состоянии только в случае крайней необходимости и, таким образом, их интубируют только для введения сурфактанта. Все эти способы воздействия имеют в своей основе допущение, что недоношенные младенцы дышат преимущественно через нос и, соответственно, все сопрягающие приспособления, разработанные для вспомогательной искусственной вентиляции легких, обеспечивают в зоне носа поток газа, формируемый назальными элементами (так называемыми носовыми зубцами), назальной канюлей, назальными масками и другими подобными средствами.
В частности, в качестве респираторной поддержки нашли применение неинвазивные способы вентиляции, например, заблаговременное назальное непрерывное положительное давление в дыхательных путях (нНПДДП) или назальная канюля с высоким расходом потока (НКВР), обеспечивающее (обеспечивающая) доставку воздуха в легкие через специальным образом сконструированные назальные устройства (такие как маски, носовые зубцы или трубки), используемые в отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН).
Назальная НПДДП терапия имеет своей целью поддержку новорожденных, причем в особенности недоношенных и родившихся с низкой массой тела, которые могут дышать спонтанно, но неадекватно. Такая терапия неинвазивна, имеет низкую стоимость, клинически эффективна и безопасна. При применении надлежащим образом и без промедления нНПДДП позволяет свести к минимуму необходимость интубации и механической вентиляции, а также способствует более раннему выполнению экстубации и снижает вероятность хронического заболевания легких. НКВР представляет собой новую модификацию вентиляции, заменяющую нНПДДП. Эта модификация обеспечивает, посредством носовых зубцов, наличие интенсивного потока нагретого и увлажненного воздуха и благодаря удобству обращения с ней и многообещающим результатам хорошо зарекомендовала себя в ОИТН, хотя пока еще проходит апробацию научным сообществом.
Вслед за этим направлением в последние пятнадцать лет огромное внимание уделялось поискам альтернативного, менее инвазивного способа введения легочного сурфактанта, в возможном варианте используемого в комбинации с неинвазивной вентиляционной поддержкой.
В частности, в WO 2008/148469 предлагалось поддержанное нНПДДП применение желудочного зонда, вводимого в трахею. Подобные устройства, такие как сосудистые катетеры или назогастральные зонды, известны также из уровня техники (Dargaville P.A. et al. Arch Dis Fetal Neonatal. Ed 2013, 98(2), 122-126; Aguar M. et al. Acta Paediatrica, ISSN 0803-5253, первая публикация в Интернете 15.03.2014).
Как альтернативный вариант, в публикации Wagner М. et al. Crit Care Med 2000, 28 (7), 2540-2544, предлагалось распыление сурфактанта.
Далее, в WO 2013/160129 описаны способ и система для введения пациенту аэрозольного медикамента посредством распыления. Предложенная система содержит тонкий многоканальный гибкий катетер, вводимый в заглоточную зону пациента.
Данный документ описывает способ и систему, которые используют для доставки распыленных частиц в легкие продувание воздухом, оптимизирующее диспергирование сурфактанта без применения инвазивных процедур. Такое техническое решение обеспечивает несколько преимуществ, в том числе более плавный характер процесса распыления, реализуемый благодаря использованию катетера, выполняющего распыление посредством продувания воздухом с минимальным механическим воздействием на сурфактант, а также более легкое изготовление, более компактную конструкцию распыляющего катетера и возможность отслеживать и синхронизировать дыхательный паттерн пациента, не прибегая к введению выделенной линии связи, воспринимающей фазу дыхания, и дополнительных соединений или каналов. Одним из ключевых преимуществ данных способа и системы является возможность их использования во время неинвазивной механической вентиляции, НПДДП и спонтанного дыхания.
Однако, чтобы реализовать эти преимущества надлежащим образом, требуется устройство, облегчающее введение и правильное позиционирование катетера.
Желательно, чтобы такое устройство было способно устанавливаться в нужную позицию, не нуждаясь в средствах визуального контроля, таких как волоконные эндоскопы и/или другие инструменты, известные из уровня техники, например щипцы Магилла.
С другой стороны, данные устройства не должны мешать прохождению потока дыхания. В этом аспекте они должны быть сопоставимы с системами респираторной поддержки, такими как назальное непрерывное положительное давление в дыхательных путях или назальная канюля с высоким расходом потока.
Фактически, эффективность лечения зависит от возможности правильно позиционировать катетер.
В частности, в случае распыления устройство должно быть способно позиционировать концевой элемент распыляющего катетера относительно голосовых связок в надлежащей позиции и с правильной ориентацией. Более конкретно, чтобы избежать потерь впрыскиваемого лекарства, связанных с попаданием распыленного лекарства в пищевод или на стенки глотки, конец распыляющего катетера следует поместить на несколько миллиметров выше голосовых связок, ориентировав его в направлении входа трахеи. В добавление к этому, устройство должно удерживать мягкие ткани стенки глотки на расстоянии от конца распыляющего катетера, т.к. это позволит выполнить распыление медикамента эффективно, причем не включая вагальные рефлексы.
Из уровня техники неизвестны системы, отвечающие этим требованиям. Фактически, из современных медицинских устройств на решение проблемы удерживания дыхательных воздушных путей в открытом состоянии ориентированы только орофарингеальная канюля (например канюля Мейо) и ларингеальная маска.
Однако канюля Мейо не позволяет выполнить надлежащее позиционирование катетера и не способствует удерживанию такого катетера в правильном положении относительно стенок глотки. Более того, особенности структуры данной канюли создают препятствие для прохождения воздуха при использовании ее во время вентиляционных процедур, выполняемых через нос (например посредством нНПДДП), или в случае спонтанно дышащих пациентов.
В GB 2444779 описана вентиляция легких, выполняемая в организме пациента посредством ларингеальной маски, которая содержит канал, адаптированный для введения жидкого вещества через голосовую щель прямо в трахею.
Документ WO 2012/032290 А1 описывает ларингеальную маску, адаптированную для введения жидкого лекарственного препарата с использованием катетера. Такое устройство благодаря своей форме позволяет правильно позиционировать катетер. Однако, поскольку данное устройство плотно охватывает периметр входа глотки, оно имеет недостаток, заключающийся в полном предотвращении прохождения воздуха через нос. Таким образом, это устройство несовместимо с неинвазивными способами вентиляции, обычно используемыми для младенцев (например с назальным НПДДП или с НКВР), а также с применением катетера в случае спонтанно дышащих пациентов.
Раскрытие изобретения
Задача, на решение которой направлено изобретение, состоит в решении по меньшей мере некоторых проблем, присущих уровню техники.
Изобретение предлагает устройства и способы, охарактеризованные в прилагаемой формуле. Согласно одному из аспектов изобретения предлагается устройство, облегчающее позиционирование катетера, который предназначен для введения жидкого медикамента в организм спонтанно дышащего пациента. Данное устройство содержит: удлиненный корпус, сконфигурированный для воспроизведения внутреннего контура верхних дыхательных путей пациента и снабженный направляющим средством, адаптированным для охвата катетера, терминальный, по существу, кольцевой элемент, адаптированный для сопряжения с внутренней стенкой заглоточной зоны пациента и присоединенный к удлиненному корпусу посредством по меньшей мере одной перемычки. При этом указанный элемент и указанная по меньшей мере одна перемычка образуют камеру, в которую через катетер может быть доставлен медикамент и которая не препятствует прохождению воздушного потока через естественные дыхательные пути. Кольцевой элемент, в свою очередь, предпочтительно содержит тороидальный элемент, пространственно отделенный от удлиненного корпуса (но присоединенный к нему несколькими перемычками) и обеспечивающий прохождение воздушного потока через естественные дыхательные пути.
В предпочтительном варианте изобретения устройство дополнительно содержит позиционирующее средство, фиксирующее устройство относительно пациента. В возможном варианте оно представляет собой компонент, выполненный, по существу, в форме пластины, и может оказаться полезным для удерживания устройства в нужном положении.
Материал удлиненного корпуса можно выбрать, например, из группы, состоящей из полиэтилена, поливинилхлорида и полиуретана. Кольцевой элемент может быть изготовлен из такого же материала или, как вариант, из силикона медицинского качества.
Предусмотрена возможность придать, по существу, кольцевому элементу эллиптическую конфигурацию или любую закругленную конфигурацию, способную сформировать камеру, в которую доставляется лекарственный препарат.
В предпочтительном варианте кольцевой элемент имеет надувной участок, обеспечивающий улучшенный поверхностный контакт, который улучшает распределение приложенных усилий, повышая тем самым так называемую переносимость.
В альтернативном варианте, по существу, кольцевой элемент может состоять из двух отдельных участков, образующих разомкнутое кольцо, адаптированное для уменьшения взаимодействия с заглоточной зоной.
В предпочтительном варианте, чтобы направляющее средство могло охватить распыляющий катетер, оно имеет продольное сквозное (проходное) отверстие с предпочтительным диаметром 0,5-3 мм.
В данном описании термин "пациент" может относиться к любому млекопитающему, в том числе к человеку и к примату другого происхождения, а также к подопытным животным, таким как поросята и ягнята, но предпочтительно - к спонтанно дышащим людям (более предпочтительно - к спонтанно дышащим недоношенным новорожденным).
Медикамент предпочтительно содержит экзогенный легочный сурфактант, выбранный, например, из группы, в которую входят модифицированные натуральные легочные сурфактанты (в частности порактант альфа), а также искусственные сурфактанты и реконструированные сурфактанты.
Согласно своему второму аспекту изобретение относится к применению устройства, описанного выше, в комбинации с катетером с целью введения медикамента в организм спонтанно дышащих пациентов.
В своем третьем аспекте изобретение предлагает способ предотвращения и/или лечения респираторного дистресс-синдрома у спонтанно дышащего пациента. Предлагаемый способ включает стадию, на которой описанное устройство в комбинации с катетером используют для введения медикамента.
Согласно варианту изобретения такой катетер устанавливают на систему для доставки распыляемого медикамента в зону глотки спонтанно дышащего пациента, а более предпочтительный вариант способа по изобретению включает применение к пациенту неинвазивных средств вентиляции, таких как нНПДДП или НКВР.
В своем четвертом аспекте изобретение предлагает комплект, в который входят: а) катетер, б) вышеописанное устройство, позволяющее позиционировать катетер и/или облегчать его введение в рот и глотку пациента, в) медикамент и г) контейнер для хранения медикамента, устройства и катетера.
Способ и система согласно изобретению позволяют выполнить и облегчают правильное позиционирование катетера, вводящего жидкий медикамент (в частности сурфактант). В ряде прочих достоинств они обеспечивают несколько специальных преимуществ, в том числе проведение неинвазивной процедуры для спонтанно дышащих пациентов.
Система по изобретению может быть использована с целью облегчения введения медикамента, применяемого для предотвращения и/или лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и взрослых (соответственно нРДС и вРДС), а также для предотвращения и/или лечения любой болезни, вызванной дефицитом сурфактанта или соответствующей дисфункцией. К таким болезням относятся, например, синдром аспирации мекония, легочная инфекция (в частности пневмония), прямое повреждение легкого и бронхолегочная дисплазия.
Соответственно, еще в одном своем аспекте изобретение относится к использованию легочного сурфактанта, вводимого посредством вышеописанного устройства и используемого для предотвращения и/или лечения болезней, упомянутых выше, а также к соответствующей терапевтической методике.
Краткое описание чертежей
Далее, в качестве примеров, будут сделаны ссылки на прилагаемые чертежи.
Фиг. 1 иллюстрирует, на общем виде, а также на видах сбоку и спереди, устройство, выполненное согласно конкретному варианту изобретения.
Фиг. 2 иллюстрирует, на виде сбоку и спереди, другие примеры устройств, выполненных согласно конкретным вариантам изобретения.
Фиг. 3 иллюстрирует конкретный вариант изобретения, отличающийся наличием надувного кольца и гибкого стержня.
Фиг. 4 на виде сбоку иллюстрирует устройство, выполненное согласно варианту изобретения, а на виде спереди - два возможных варианта выполнения элемента, имеющего, по существу, форму кольца.
Фиг. 5 иллюстрирует различные примеры элемента, выполненного согласно возможному варианту изобретения и имеющего, по существу, форму кольца.
Фиг. 6 иллюстрирует альтернативный вариант изобретения.
Фиг. 7 иллюстрирует возможные (но не обязательные) примеры выполнения концевого элемента устройства.
Фиг. 8 иллюстрирует пример возможного (но не обязательного) позиционирующего компонента, выполненного согласно варианту изобретения.
Осуществление изобретения
Определения
Термином "легочный сурфактант" обозначается экзогенный легочный сурфактант, который вводится в легкие и может принадлежать к одному из следующих классов:
i) "модифицированные натуральные" легочные сурфактанты, представляющие собой липидные экстракты измельченного легкого, принадлежащего млекопитающему, или продуктов лаважа легкого. Эти препараты содержат переменные количества протеинов SP-B и SP-C и, в зависимости от способа экстракции, могут содержать нелегочные сурфактантные липиды, протеины или другие компоненты. Некоторые модифицированные натуральные легочные сурфактанты, которые имеются в продаже, например препарат Survanta™, обогащены синтетическими компонентами, такими как трипальмитин, дипальмитоилфосфатидилхолин и пальмовая кислота;
ii) "искусственные" легочные сурфактанты, представляющие собой просто смеси синтетических соединений (в первую очередь фосфолипидов и других липидов), воспроизводящие липидный состав и поведение натурального легочного сурфактанта (т.е. протеинов легочных сурфактантов они не содержат);
iii) "реконструированные" легочные сурфактанты, представляющие собой искусственные легочные сурфактанты, к которым добавлены протеины/пептиды легочных сурфактантов, выделенные из животных, или протеины/пептиды, полученные посредством рекомбинантной технологии (см., например, WO 95/32992), или синтетические аналоги протеинов легочных сурфактантов, описанные, например, в WO 89/06657, WO 92/22315 и WO 00/47623.
Термином "процедура неинвазивной вентиляции" обозначается режим вентиляции, поддерживающий дыхание, не прибегая к интубации.
Термином "профилактика" обозначатся применение процедур, ослабляющих проявление заболевания, в то время как термином "лечение" обозначается применение процедур паллиативной терапии, излечивающей терапии, терапии, смягчающей симптомы, и терапии, индуцирующей регрессию заболевания.
Термином "недоношенный новорожденный" обозначается ребенок, родившийся до истечения тридцати семи недель, соответствующих сроку гестации.
Согласно варианту изобретения относительно жесткое устройство, представленное на фиг. 1, обеспечивает опору для позиционирования и удерживания катетера в правильном месте с возможностью использования для доставки лекарственного препарата в легкое.
В предпочтительном варианте устройство снабжено направляющим средством (например в виде проходного отверстия), которым может охватываться катетер, предназначенный для введения жидкого или аэрозольного медикамента.
Как показано на фиг. 1, устройство 100, выполненное согласно изобретению, содержит следующие элементы:
- удлиненный корпус 101 (например в форме стержня), направляющий катетер и удерживающий его в желаемой позиции и с требуемой ориентацией,
- кольцевой элемент 103, прикрепленный к стержню по меньшей мере одной перемычкой 105, который сводит к минимуму взаимодействие со стенкой гортани и образует пространство для введения лекарственного препарата, и
- направляющее средство 109 (например образующее проходное отверстие).
Предусмотрена возможность смоделировать форму, размеры и кривизну устройства в соответствии с внутренней конфигурацией горла пациента, а также адаптировать устройство для введения его дистального конца в заглоточную зону. Конечный участок устройства (дистальный конец) имеет увеличенные размеры и снабжен элементом, имеющим, по существу, форму кольца и приводимым в контакт со стенкой полости глотки. Кроме того, данный элемент выполняет функции удерживания заглоточной зоны (представляющей собой как бы виртуальный участок) в открытом состоянии и поддерживания катетера в правильной позиции с надлежащей ориентацией, тем самым устраняя возможность контактов конца катетера со стенками заглоточной зоны.
На фиг. 2 представлено несколько возможных альтернативных вариантов изобретения, различающихся формой стержня и кольцевого элемента. В предпочтительном варианте данный, по существу, кольцевой элемент соединен с основным корпусом устройства посредством двух перемычек, в результате чего в непосредственной близости от выхода сквозного отверстия образуется подобие камеры, в которую из концевого элемента катетера поступает аэрозольный медикамент. В данном варианте дистальный конец имеет, по существу, форму кольца; однако, не исключены и другие технические решения, если они обеспечивают образование подобия камеры, в которую через катетер доставляется медикамент. В этой зоне медикамент распыляется так, чтобы до соударения со стенками дыхательных путей он увлекался вдыхаемым потоком воздуха. Поскольку "открытый" характер последнего участка устройства не мешает прохождению воздуха, доставка медикамента, выполняемая посредством катетера, может быть скомбинирована с неинвазивной вентиляцией (например с нНПДДП). В соответствии с этой задачей толщина стенки кольцевого компонента должна отвечать компромиссу между необходимостью обеспечить достаточную механическую стабильность кольца и свести к минимуму сопротивление дыхательному потоку, исходящему из носа.
В зависимости от механических свойств материала диаметр поперечного сечения кольцевого элемента (высота тора) или, если сечение некруглое, другой соответствующий размер составляет 0,5-5 мм. Кроме того, чтобы кольцо лучше соответствовало анатомии пациента и равномерно распределяло контактное давление на стенки глотки, предусмотрена возможность снабдить его надувным элементом, например в виде трубки (см. фиг. 3). Чтобы уменьшить локальное давление, передающееся на стенку кольцевого элемента, для него необходимо найти баланс между сведением к минимуму сопротивления дыхательных путей для спонтанного дыхания и обеспечением такого контакта со стенками глотки, при котором уменьшается локальное давление на стенку.
На фиг. 3 представлен возможный вариант выполнения кольцевого элемента. В данном случае взаимодействие со стенками глотки понижено посредством использования надувного кольца. Более конкретно, кольцевой элемент изготовлен из двух отдельных деталей, а именно из очень тонкого жесткого кольца, обеспечивающего опору для присоединения к перемычкам и общую стабильность, и из наружного надувного кольца. Надувное кольцо выполняет две функции: 1) оно уменьшает усилия, передающиеся на стенку, за счет адаптации к конкретной анатомии и распределения усилий по увеличенной поверхности и 2) улучшает стабилизацию дистального конца устройства, обеспечивая более плотное сопряжение с глоткой пациента.
В данном случае наличие надувного кольца можно использовать также для измерения давления в зоне глотки, чтобы синхронизировать доставку лекарственного препарата, поскольку, если к катетеру, используемому для надувания кольца, присоединить датчик давления, такое кольцо может выполнять функцию контрольной точки.
Некоторые возможные альтернативные варианты элемента 103, имеющего, по существу, форму кольца, представлены на фиг. 4 и 5. В число этих вариантов входят технические решения, согласно которым кольцо разомкнуто, т.е. не является кольцом в прямом смысле слова (см., например, фиг. 4с и 5d). Даже такое техническое решение, уменьшающее сопротивление дыхательному потоку, способно свести к минимуму взаимодействие со стенками глотки, чтобы обеспечить для них улучшенное распределение давления.
Задача, решаемая кольцевым элементом, заключается в стабилизации последнего участка границы раздела посредством сопряжения со стенками глотки, в результате чего фиксируется относительная позиция дистальной части границы раздела вместе с входом в трахею, но не положение головы. Выполнение этих условий можно проверить эмпирически, приложив два пальца со стороны перстневидного хряща и сдвигая голову налево и направо: хотя голова перемещается, пальцы на горле остаются неподвижными.
В предпочтительном варианте на противоположном конце устройства предусмотрено наличие позиционирующего компонента 107 (см. фиг. 1), выполненного в виде пластины и помогающего зафиксировать и жестко удерживать устройство в нужном положении.
Как показано на фиг. 6, устройство 100 в возможном варианте может иметь концевой элемент 601, являющийся продолжением стержня 101 и облегчающий введение устройства 100 в рот пациента. При наличии концевого элемента 601 стержнем 101 обеспечивается опора, используемая для манипулирования стержнем и введения его в нужное место. Стержень 101 проходит от рта пациента до заглоточной зоны, имея форму, отвечающую анатомии верхних дыхательных путей пациента. Предназначение стержня 101 заключается в следующем:
1) направлять и удерживать в надлежащей позиции и с выбранной ориентацией распыляющий катетер, транспортирующий медикамент от рта до заглоточной зоны,
2) поддерживать другие элементы устройства (кольцевой элемент 103 и, как вариант, концевой элемент 601) и
3) за счет своей формы, воспроизводящей анатомию верхних дыхательных путей пациента, обеспечивать возможность манипулирования системой и введения ее, а также вносить свой вклад в фиксирование надлежащей позиции устройства 100.
Поскольку устройство не должно мешать спонтанному назальному дыханию, конфигурация стержня (на дистальном конце) в сагиттальной плоскости имеет по сравнению с латеральной (поперечной) плоскостью увеличенный размер или по меньшей мере предусматривает одинаковый размер в обоих направлениях.
Соответственно, специалист в этой области, чтобы воспроизвести анатомию верхнего дыхательного пути пациента, может изменять форму стержня.
Кроме того, чтобы лучше обеспечить свободу перемещения кольцевого элемента, устанавливаемого в глотке, относительно рта (например, в случае поворота головы пациента), в стержне можно предусмотреть наличие секции, выполненной из более гибкого материала. Для того чтобы устройством 100 обеспечивалась надлежащая ориентация катетера, необходима ниша, в которую его можно вставить и в которой его можно позиционировать. Такой нишей может быть канал, проходящий вдоль стержня (т.е. проходное отверстие 109), или, в альтернативном варианте осуществления, вдоль другого направления, чтобы 1) уменьшить кривизну изгиба катетера, а также облегчить его введение и 2) надлежащим образом ориентировать концевой элемент катетера.
Специалист в этой области способен выбрать внутренний диаметр проходного отверстия 109 в зависимости от диаметра используемого катетера.
В предпочтительном варианте изобретения изгиб устройства будет воспроизводить конфигурацию горла пациента, чтобы правильно ориентированный катетер доставил медикамент в легкие пациента. Фактически, если катетер позиционирован неправильно, медикамент (в частности сурфактант) может не попасть надлежащим образом в респираторную систему. Во всяком случае, благодаря стабилизирующему воздействию дистального конца устройства, который снабжен кольцевым элементом, отпадает необходимость в прецизионном воспроизведении конфигурации горла.
В предпочтительном варианте форма устройства (в особенности форма, по существу, кольцевого элемента) способствует самостоятельному позиционированию устройства внутри гортани пациента, причем следует избегать проталкивания устройства в гортань слишком далеко, т.к. это будет стимулировать целый ряд рефлексов, которыми индуцируются горловые спазмы, перекрывающие голосовую щель, искажая нормальный дыхательный паттерн (например уменьшая частоту дыхания).
С другой стороны, если устройство погружено недостаточно, медикамент (в частности сурфактант) оседает на стенках глотки и проглатывается пациентом.
Кроме того, следует иметь в виду, что область, в которой устройство приводится в контакт с пациентом, очень чувствительна.
В предпочтительном варианте изобретения устройству приданы размеры, заданные анатомическими параметрами. Конкретно, если пациентом является недоношенный новорожденный,
1) длина части стержня, проходящей от рта до заглоточной зоны, в зависимости от массы пациента, может составлять 40-60 мм,
2) часть стержня, расположенная вне рта, имеет длину 30-70 мм и используется для удерживания катетера на месте и облегчения манипулирования им,
3) радиус кривизны, в зависимости от массы недоношенного новорожденного, составляет 10-30 мм, и
4) при размере поперечного сечения тора в интервале 0,5-5 мм максимальный радиус кольца составляет 7,5 мм.
Если устройство по изобретению используют в комбинации с катетером, установленным на распылителе, стержень обеспечит правильное местоположение также и для такого распыляющего катетера, у которого дистальный концевой элемент будет находиться на несколько миллиметров выше голосовых связок, а надлежащая ориентация этого концевого элемента должна быть направлена в сторону трахеи, а не в сторону пищевода или стенок глотки/гортани.
Чтобы избежать повреждения мягких тканей дыхательных путей и уменьшить сопротивление воздушному потоку, стержень в поперечном сечении может иметь форму эллипса или другую закругленную сглаженную конфигурацию (см. фиг. 4 и 5) с настолько маленькими наружными размерами, насколько это возможно.
Как показано на фиг. 3, согласно другому возможному варианту изобретения стержень может состоять из трех частей:
- дистальной части, изготовленной из жесткого пластика и обеспечивающей ориентацию распыляющего катетера в сторону входа трахеи,
- центральной части, в возможном варианте изготовленной из более мягкого материала, способного адаптироваться по отношению к анатомическим параметрам, обеспечивая для пациента совместимость и комфортность, и
- проксимальной части, изготовленной из жесткого материала и помогающей оператору управлять катетером.
Стержень может быть изготовлен из такого материала, как, например, полиэтилен, поливинилхлорид, полиуретан или силикон медицинского качества.
Если совместно с системой, такой как распыляющий катетер, используется промежуточное звено (интерфейс) для доставки определенного объема воздушного потока в организм пациента, предусмотрена возможность выполнить в стержне дополнительные каналы, которые могут связывать атмосферу и область с избыточным газом. В результате образуется внутренняя система безопасности, позволяющая избежать приложения чрезмерного давления к глотке.
Элемент 103 прикреплен к стержню небольшими перемычками 105 и охватывает концевой элемент катетера. Он позиционирован с возможностью поддерживать сближающиеся стенки заглоточной зоны на достаточно большом расстоянии от концевого элемента катетера.
Данный, по существу, кольцевой элемент может быть изготовлен из того же материала, что и стержень, или из более мягкого материала, например из силикона медицинского качества. Этот элемент имеет закругленное сечение, чтобы облегчить введение устройства 100 и свести к минимуму взаимодействие со стенкой гортани, тем самым предотвращая возможные рефлексы, которыми могут индуцироваться горловые спазмы, перекрывающие голосовую щель, или искажение дыхания пациента (в частности уменьшение его частоты).
В предпочтительном варианте кольцевой элемент присоединен к стержню посредством двух перемычек, расположенных в верхней и нижней частях. Однако возможны и другие альтернативные конструкции. Например, можно использовать только одну перемычку или больше двух перемычек, причем позиционированы они могут быть по-разному, например на боковых сторонах. Одно из преимуществ устройства согласно изобретению состоит в том, что конфигурация устройства не мешает прохождению воздуха. Поэтому возможны приемлемые альтернативные варианты с любым количеством перемычек и с любой формой перемычки при условии, что они обеспечивают проход для воздуха. Как показано на фиг. 5, для кольцевого элемента допустимы различные конфигурации, предназначенные для лучшего соответствия небольшим изменениям анатомии. Такой элемент может быть полноценным кольцом или представлять собой, по существу, часть кольца.
В частности, на фиг. 5d приведен пример разомкнутого кольца, которое можно использовать для уменьшения площади контакта с глоткой. Чтобы кольцо было направлено в сторону трахеи надлежащим образом, ориентация плоскости кольца (или виртуального кольца в варианте с неполными кольцами) относительно стержня должна быть выполнена в соответствии с анатомией.
Соответственно, специалист в этой области будет адаптировать ориентацию плоскости кольца относительно стержня в зависимости от анатомии пациента.
Используемый в качестве опции концевой элемент 601 образует дистальный конец устройства и представляет собой продолжение стержня, выступающее за кольцо (см. фиг. 6). В вариантах, использующих концевой элемент 601, он способен обеспечить: 1) легкое введение устройства по изобретению через рот в глотку и 2) помощь устройству в его самопроизвольном позиционировании, позволяя идентифицировать нижний конец глотки у входа в пищевод.
Фактически, когда концевой элемент приходит в эту позицию, его дальнейшее продвижение затруднено. Тем самым предотвращается слишком глубокое введение устройства. Конкретно, концевой элемент должен быть сконфигурирован так, чтобы для легкого введения в пищевод он был слишком большим. По этой причине, чтобы доставить в легкое максимальное количество лекарственного препарата, рекомендуется конфигурация, отличающаяся увеличенным поперечным размером, т.е. представляющая собой, например, сферу, кольцо или обтекаемый выступ (см. соответственно фиг. 7а, 7b и 7с).
Другой (опционный) компонент устройства выполнен в виде пластины 801, присоединенной к стержню через соединительный элемент, который позволяет изменять длину части стержня, расположенной между пластиной и концевым элементом устройства, как это показано на фиг. 8. Данная пластина может быть также снабжена мягкой короткой эластичной трубкой 803, охватывающей первую часть стержня и имитирующей соску. Пластина удерживается вне рта и помогает установить все устройство в надлежащую позицию, ограничивающую утечки изо рта, т.е. во время выполнения лечебной процедуры содействующую созданию ситуации, адекватной закрытому рту. Эта ситуация желательна по той причине, что она:
1) лучше отвечает физиологическим требованиям,
2) позволяет обеспечить подведение постоянного известного давления во время НПДДП терапии и
3) максимально увеличивает перепады давления у глотки, повышая, таким образом, эффективность системы, что позволяет идентифицировать фазу дыхания и синхронизировать выполнение лечебной процедуры так, чтобы оно происходило только во время вдоха.
В предпочтительном варианте данное позиционирующее средство изготовлено из мягкого материала, такого как силикон медицинского качества, и установлено с возможностью перемещения вдоль стержня, что позволяет выбрать правильную позицию в зависимости от размера ребенка.
В данной заявке решается проблема введения надлежащего количества распыленного медикамента в организм пациента, в частности в организм недоношенного новорожденного. В предпочтительном варианте медикаментом является легочный сурфактант, например экзогенного типа.
В этом аспекте может быть пригодным для применения совместно с изобретением любой легочный сурфактант, используемый в настоящее время или созданный впоследствии для профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома или других пульмонологических проявлений, связанных с дефицитом эндогенного легочного сурфактанта, причем это могут быть как модифицированные натуральные, так и искусственные/ реконструированные легочные сурфактанты.
В число модифицированных натуральных легочных сурфактантов, известных в настоящее время, входят бычий липидный легочный сурфактант (BLES™, BLES Biochemicals, Inc. Канада), кальфактант (Infasurt™, Forest Pharmaceuticals, США), бовактант (Alveofact™, Thomae, Германия), бычий легочный сурфактант (Pulmonary surfactant ТА™, Tokyo Tanabe, Япония), порактант альфа (Curosurf®, Chiesi Farmaceutici SpA, Италия) и берактант (Survanta™, Abbott Laboratiries, Inc., США), причем перечисленными препаратами данный список не ограничен.
К примерам искусственных сурфактантов относятся пумактант (Alec™, Britannia Pharmaceuticals, Великобритания) и пальмитат кольфосцерила (Exosurf™, GlaxoSmithKline, plc, Великобритания), причем перечисленными препаратами данный список не ограничен.
К примерам реконструированных сурфактантов относятся луцинактант (Surfaxin™, Discovery Laboratories, Inc., США), а также продукт, состав которого описан в Таблице 2 для примера 2, приведенного в заявке WO 2010/139442 (содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки), причем перечисленными препаратами данный список не ограничен.
Желательно в качестве легочного сурфактанта использовать модифицированный природный препарат или реконструированный препарат, причем более предпочтителен порактант альфа (Curosurf®). В другом предпочтительном варианте реконструированный сурфактант имеет состав, описанный в WO 2010/139442 (см. Таблицу 2 для примера 2).
Желательно вводить легочный сурфактант в виде суспензии, образованной в стерильной и фармацевтически приемлемой водной среде, предпочтительно в буферном физиологическом водном растворе, минерализированном хлоридом натрия (0,9% по массе/объему).
Концентрация данного раствора будет надлежащим образом выбираться специалистом в этой области.
Желательно выбирать концентрацию сурфактанта в интервале 2-160 мг/мл, предпочтительно 10-100 мг/мл, более предпочтительно 40-80 мг/мл.
Вводимая доза легочного сурфактанта варьируется в зависимости от размерных параметров и возраста пациента, а также от серьезности его заболевания. Специалистам в этой области будет нетрудно оценить эти факторы и отрегулировать дозу соответствующим образом.
Остальными активными ингредиентами, которые желательно включить в состав медикамента согласно изобретению, являются вещества, используемые в настоящее время для предотвращения и/или лечения болезней органов дыхания у недоношенных новорожденных, в частности ингаляционные кортикостероиды, такие как беклометазондипропионат и будесонид.
Изобретение относится также к применению устройства, описанного в данном документе, в комбинации с катетером, предназначенным для введения медикамента в организм спонтанно дышащих пациентов.
Согласно конкретному варианту изобретения для минимально инвазивного введения легочного сурфактанта может быть использован катетер, например, согласно процедуре, описанной в WO 2008/148469 или в публикации Dargaville P.A. et al, Arch Dis Fetal Neonatal, Ed. 2013, 98(2), 122-126. Диаметр такого катетера равен или меньше примерно 1,66 мм. Желательно выбрать этот диаметр в интервале 0,70-1,66 мм, причем предпочтительны диаметры 1,17 мм, 1,33 мм и 1,66 мм.
В качестве катетера согласно изобретению может быть использован любой желудочный или назогастральный зонд, а также артериальный или отсасывающий катетер общего назначения, применяемый в больницах. В каждом из этих вариантов катетер можно изготовить из любого материала, однако, предпочтительны полиуретан или силикон. Длина катетера может составлять 10-35 см, предпочтительно 15 см или 30 см.
В другом конкретном варианте катетер установлен на системе, доставляющей распыленный медикамент в заглоточную или глоточную зону таким образом, как это описано в WO 2013/160129. Доставку распыленного медикамента предпочтительно осуществляют посредством продувки сжатым воздухом. Использование воздуха, способствующее распылению, - хорошо известный технический прием, обеспечивающий полное распыление также и в том случае, когда нужны низкое давление и небольшой расход потока (см., например, публикацию A. Lefebvre. "Atomization and spray", Taylor and Francis, 1989). Такая методикаия базируется на относительно небольшом количество газа, текущего в одном или более каналов, которые отделены от медикамента, доставляемого в жидком виде (данным газом является воздух, но может быть применен и другой сжатый газ, например кислород, азот или гелий). Воздушный поток ускоряется и раздробляет жидкую струю, индуцируя распыление медикамента. Таким образом, многоканальный катетер содержит несколько каналов (по меньшей мере два: один для медикамента, а другой для воздуха), одновременно транспортирующих медикамент и воздух. Когда два потока (воздух и жидкий медикамент) выходят из каналов катетера и встречаются в заглоточной зоне, струя жидкого медикамента раздробляется на капли за счет турбулентностей, возникающих при прохождении воздуха поблизости или вокруг нее. Усредненный диаметр распыленных капель составляет по меньшей мере 20 мкм, в предпочтительном варианте равен 40 мкм или более, а еще более предпочтительно 60 мкм или более. Считается, что этот эффект вызывается воздушным потоком, ускоряющим разрушение слоя текучей среды. Кроме того, воздух способствует диспергированию капель, предотвращению их столкновения и облегчению диффузии медикамента в легкие, уменьшая вероятность контакта между частицами и стенкой заглоточной полости.
В предпочтительном варианте многоканальный катетер может иметь длину 7-15 см и внутренний диаметр 0,6-0,8 мм. Согласно более предпочтительному варианту диаметр канала, по которому проходит медикамент, составляет 0,75 мм, в то время как боковой канал для газа может быть неразветвленным по всей длине катетера за исключением пяти дистальных миллиметров концевого элемента, где он может изменить свою форму, превратившись в несколько каналов, соосных с каналом для сурфактанта.
В порядке альтернативы, может быть применен многоканальный катетер, описанный в параллельной заявке ЕР 13189768.8, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
В предпочтительном варианте изобретения, чтобы повысить эффективность введения медикамента, не придавая этой процедуре инвазивный характер, описанное выше устройство используется в комбинации с многоканальным катетером, транспортирующим распыленный медикамент (например легочный сурфактант) непосредственно в заглоточную зону. Это особенно важно для самых юных пациентов, таких как недоношенные младенцы, страдающие респираторным дистресс-синдромом новорожденных (нРДС).
Для доставки распыленного лекарственного препарата в легкое, совместно с изобретением могут быть применены и другие методики, т.е. методики, не использующие катетер, продуваемый воздухом. Например, в дистальную часть основного канала вместо концевого элемента такого катетера можно вставить пьезоэлектрические устройства, такие как вибрационно-сетчатые распылители, или распылитель на основе поверхностных акустических волн, описанный, в частности, в WO 2014/13228.
Рекомендуется использовать устройство по изобретению для введения медикамента через катетер любому спонтанно дышащему пациенту, более желательно - спонтанно дышащему новорожденному ребенку, предпочтительно недоношенному. В конкретном варианте устройство по изобретению применяется для введения медикамента через катетер недоношенным младенцам с внутриутробным возрастом 24-25 недель и с очень низкой массой тела при рождении, которые дышат спонтанно, но проявляют ранние признаки респираторного дистресс-синдрома, опознаваемые по клиническим симптомам и/или по увеличенной потребности в кислороде (содержание O2 во вдыхаемом воздухе >30%).
Согласно следующему аспекту изобретения предлагается способ предотвращения и/или лечения респираторного дистресс-синдрома у спонтанно дышащего пациента. Предлагаемый способ включает применение описанного выше устройства в комбинации с катетером, вводящим медикамент. Однако такая терапевтическая методика может предназначаться также и для предотвращения и/или лечения любого заболевания, связанного с дефицитом сурфактанта или с дисфункцией, а также использоваться в ситуациях, в которых может иметь место расстройство дыхания типа аспирации мекония или легочной инфекции, причем этими двумя вариантами перечень возможных расстройств не ограничен. Способ по изобретению предпочтительно включает для пациента процедуру неинвазивной вентиляции, такую как назальное непрерывное положительное давление в дыхательных путях (нНПДДП).
Для таких пациентов желательно выполнять процедуру нНПДДП в соответствии с соответствующими процедурами, известными специалисту в этой области.
Желательно использовать назальную маску или назальные канюли. Может применяться любая назальная маска, имеющаяся в продаже, например маски, поставляемые фирмами СРАР Store LLC и СРАР Company.
Назальная маска СРАР обычно применяется при давлении 10-120 Па, предпочтительно 20-80 Па, однако, предусматривается возможность изменять этот параметр в зависимости от возраста новорожденного и состояния его легких.
В порядке альтернативы, к пациентам могут быть применены и другие неинвазивные вентилирующие процедуры, такие как назальная периодическая вентиляция, использующая положительное давление, двухуровневое положительное давление в дыхательных путях или назальная канюля с высоким расходом потока.
Следует иметь в виду, что в предлагаемые устройство, систему и способ могут быть внесены альтернативные изменения и модификации, не выходящие за границы объема изобретения. Разумеется, в описанное выше техническое решение специалист в этой области может вносить многочисленные модификации и изменения, чтобы удовлетворить требованиям, предъявляемым локальными и специфическими условиями. Конкретно, хотя данное описание было составлено с высокой степенью детализации со ссылками на предпочтительные варианты изобретения, должно быть понятно, что возможны зависящие от обстоятельств исключения, замещения и изменения, вносимые в форму и детали, а также другие варианты изобретения. Более того, необходимо особенно подчеркнуть, что все предложенные конструктивные элементы и/или операции, описанные в связи с любым представленным вариантом изобретения, могут быть, по выбору разработчика, введены и в любой другой вариант.
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к инстилляции (капельному введению) лекарства и, конкретно, к устройству, облегчающему введение жидкого или аэрозольного медикамента (в частности легочного сурфактанта) в легкое посредством тонкого катетера, к системе для доставки распыляемого медикамента в зону глотки или заглоточную зону пациента посредством катетера, позиционируемого посредством вышеупомянутого устройства, к способу использования вышеупомянутого устройства для позиционирования катетера для введения медикамента, и к комплекту для доставки распыляемого медикамента в зону глотки или заглоточную зону пациента. Устройство, облегчающее позиционирование катетера, предназначенного для доставки жидкого или аэрозольного легочного сурфактанта в легкие спонтанно дышащего пациента, содержит удлиненный корпус и терминальный, по существу, кольцевой элемент. Удлиненный корпус сконфигурирован для воспроизведения внутреннего контура верхних дыхательных путей пациента и снабжен направляющим средством, адаптированным для охвата катетера. Терминальный, по существу, кольцевой элемент, адаптирован для сопряжения с внутренней стенкой заглоточной зоны пациента и содержит тороидальный элемент, пространственно отделенный от удлиненного корпуса и присоединенный к нему перемычками. При этом тороидальный элемент и перемычки образуют камеру, в которую через катетер может быть доставлен медикамент и которая не препятствует прохождению воздушного потока через естественные дыхательные пути. Комплект для доставки распыляемого медикамента в зону глотки или заглоточную зону пациента содержит фармацевтический состав, содержащий медикамент, гибкий катетер для введения медикамента, выполненное согласно указанному ранее устройство, облегчающее введение катетера в заглоточную зону и его позиционирование, и контейнер для хранения медикамента, катетера и указанного устройства. Группа изобретений обеспечивает эффективное распыление медикамента в легкие пациента за счет надежного позиционирования по существу кольцевого элемента внутри гортани пациента, что способствует правильному и надежному позиционированию конца катетера в ходе распыления медикамента. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 8 ил.
1. Устройство, облегчающее позиционирование катетера, предназначенного для доставки жидкого или аэрозольного легочного сурфактанта в легкие спонтанно дышащего пациента, и содержащее:
- удлиненный корпус, сконфигурированный для воспроизведения внутреннего контура верхних дыхательных путей пациента и снабженный направляющим средством, адаптированным для охвата катетера,
- терминальный, по существу, кольцевой элемент, адаптированный для сопряжения с внутренней стенкой заглоточной зоны пациента и содержащий тороидальный элемент, пространственно отделенный от удлиненного корпуса и присоединенный к нему перемычками, при этом указанный элемент и указанные перемычки образуют камеру, в которую через катетер может быть доставлен медикамент и которая не препятствует прохождению воздушного потока через естественные дыхательные пути.
2. Устройство по п. 1, в котором тороидальный элемент имеет в сечении диаметр 0,5-5 мм.
3. Устройство по п. 2, в котором тороидальный элемент представляет собой надувной элемент.
4. Устройство по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащее позиционирующее средство для фиксации устройства относительно пациента.
5. Устройство по п. 4, в котором позиционирующее средство представляет собой компонент в форме пластины.
6. Устройство по любому из предыдущих пунктов, в котором материал удлиненного корпуса выбран из группы, состоящей из полиэтилена, поливинилхлорида и полиуретана.
7. Устройство по любому из предыдущих пунктов, в котором материал, по существу, кольцевого элемента выбран из группы, состоящей из полиэтилена, поливинилхлорида, полиуретана и силикона медицинского качества.
8. Устройство по любому из предыдущих пунктов, в котором, по существу, кольцевому элементу придана эллиптическая конфигурация.
9. Устройство по любому из предыдущих пунктов, в котором, по существу, кольцевой элемент состоит из двух отдельных участков, образующих разомкнутое кольцо, адаптированное для уменьшения площади контакта с глоткой пациента.
10. Устройство по любому из предыдущих пунктов, в котором направляющее средство имеет продольное сквозное отверстие.
11. Устройство по п. 10, в котором диаметр указанного отверстия составляет 0,5-3 мм.
12. Устройство по любому из предыдущих пунктов, в котором удлиненный корпус выполнен гибким.
13. Система для доставки распыляемого медикамента в зону глотки или заглоточную зону пациента посредством катетера, позиционируемого посредством устройства, выполненного согласно любому из предыдущих пунктов.
14. Система по п. 13, в которой в медикаменте содержится легочный сурфактант.
15. Система по п. 14, в которой легочный сурфактант выбран из группы, состоящей из модифицированных натуральных легочных сурфактантов, искусственных сурфактантов и реконструированных сурфактантов.
16. Система по любому из пп. 13-15, предназначенная для пациентов, являющихся спонтанно дышащими недоношенными новорожденными.
17. Способ использования устройства, выполненного согласно любому из пп. 1-12, для позиционирования катетера для введения медикамента.
18. Комплект для доставки распыляемого медикамента в зону глотки или заглоточную зону пациента, содержащий:
а) фармацевтический состав, содержащий медикамент,
б) гибкий катетер для введения медикамента,
в) выполненное согласно любому из пп. 1-12 устройство, облегчающее введение катетера в заглоточную зону и его позиционирование и
г) контейнер для хранения медикамента, катетера и указанного устройства.
