ТИЛОЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК C07H17/08 A61K31/7048 A61P31/04 

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к новым макролидным производным, в частности новым тилозиновым производным; фармацевтической или ветеринарной композиции, содержащей любую из этих производных; способу ее получения; способу лечения и/или профилактики бактериальных инфекций у животных, где способ включает введение любой из указанных производных или композиции; и применению производных для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций у животных.

Макролиды в общем имеют химическую структуру 12-, 14- или 16-членной макроциклической группы (агликона), замещенной 1-3 заместителями, такими как нейтральные сахара, деоксисахара или аминосахара. Макролиды имеют широкий спектр антибактериальных активностей против, например, Pneumococcus spp, Streptococcus spp, Hemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Actinobacillus spp, Pasteurella spp, и атипичных патогенов, таких как микоплазма, легионеллы или хламидии, которые устойчивы к другим лекарственным средствам. Соответственно, макролиды применялись для лечения, среди прочего, множества инфекций дыхательных путей. На сегодняшний день было обнаружено или синтезировано множество макролидов, как правило, включающих тилозин, представленный следующей формулой:

Тилозин применялся для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями и микоплазмой у сельскохозяйственных животных.

Для того чтобы далее расширить спектр тиолзина и улучшить его пероральную биодоступность, был протестирован ряд тилозиновых производных. Примеры таких тилозиновых производных, как правило, включают, среди прочего, тилмикозин и тулатромицин (тулатромицин относится к другому классу соединений), представленные следующими формулами, соответственно:

Тилмикозин и тулатромицин полезны для лечения геморрагической септицемии, вызванной грамотрицательными бациллами, такими как Pasteurella или Mannheimia. Они являются наиболее широко применимыми и важными антибиотиками для сельскохозяйственных животных.

Однако новые антибиотики неразрывно связаны с появлением резистентных бактерий. Соответственно все еще существует потребность в обеспечении новых антибиотиков.

Уровень техники раскрывается в следующих патентных и непатентных ссылочных источниках:

Патентные ссылочные источники:

Непатентные ссылочные источники

Woodward, R.В., Angew. Chem. 1957, 69, 50-58.

Brockmann, Н.; Henkel, W. Naturwissenshaften. 1950, 37, 138.

Pinnert-Sindico, S.; Ninet, L.; Preud'homme, J.; Cosar, C. Rhone-Poulenc Research Labs., Vans, Antibiotics Ann. 1955, 2, 1954-1955.

Hansen, J.L.; Ippolito, J.A.; Ban, N.; Nissen, P.; Moore, P.В.; Steitz, T.A. Molecular Cell 2002, 70, 117.

Ducruix, A.; Pascard, C.; Nakagawa, A.; Omura, S. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 947.

Morin, R.В.; Gorman, M.; Hamill, R.L. Tetrahedron Lett. 1970, 11, 4131-4140.

Omura, S.; Nakagawa, A.; Neszmelyi, A.; Gero, S.D.; Sepulcre, A.M.; Piriou, F.; Lukacs, G. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4001-4009.

McGuire, J. M. Antibiot. Chemother. 1961, 11, 320-327.

Debono, M.; Kirst, H.A.; Omura, S. J. Antibiot. 1989, 42, 1253-1267.

Shokichi Nakajima: Resistant to the drugs - fight against infections-, Maruzen, Tokyo (2000), Cattle death loss: the National Statistics Service (NASS). United State department of Agriculture, May, 5 (2006).

Rogert A. Smith: Impact of disease on feedlot performance: A review. J. Anim. Sci. 1998, 76, 276-274.

Maina, H.; John, D.В.; Ben A. FEMS Microbiol. Lett. 2006, 256, 1-10.

Yasutomo Arashima: Misunderstanding of "pasteurellosis" in Japan.

Kolb, H.C.; Finn, M.G.; Sharpless, K.B. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021.

Rostovtsev, V.V.; Green, L.G.; Fokin, V.V.; Sharpless, K.B. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599.

a) Huisgen, R. Pure Apple Chem. 1989, 61, 613-628. b) Huisgen, R. In 1,3-Dipolar IJumoaddition Chemistry; Padwa, A., Ed.; Wiley: New York, 1984, 1, 1-176.

a) Rostovtsev, V.V.; Green, L.G.; Fokin, V.V.; Sharpless, K.B. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599.

Macrolide antibiotics. Chemistry, biology, and practice. Edited by Omura, S. Academical Press, Inc., Orlando, FL 32887. 1984.

Hirose, Т.; Sunazuka, Т.; Noguchi, Y.; Yamaguchi, Y.; Hanaki, H.; Sharpless, K.В.; Omura, S. Heterocycles, 2006, 69, 55-61.

Kirst, H.A.; Toth, J.E.; Debono, M; Willard, K.E.; Truedell, B.A.; Ott, J.L.; Counter, F.Т.; Felty-Duckworth, A.M.; Pekarek, R.S. J. Med. Chem. 1988, 31, 1631-1641.

Mereu, A.; Moriggi, E.; Napoletano, M.; Regazzoni, C.; Manfredini, S.; Mercurio, T.P.; Pellacini, F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5801-5804.

Rostovtsev, V.V.; Green, L.G.; Forkin, V.V.; Sharpless, K.B. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2597.

Chan, T.R.; Hilgraf, R.; Sharpless, K.В.; Fokin, V.V. Org. Lett. 2004, 6, 2853-2855.

Noboru Kagei: Journal of preventive medicine, 1985, 199, 32-33.

Yoshio Ueno, Satoshi Omura: "Microbial Chemistry, 2nd. edition", Nankodo (1986).

Tsuyoshi Yamada: "Fight between bacterium and human", Ishiyaku Publishers, Inc. Satoshi Omura, Ruiko Oiwa: Chemistry and Biology, 1982, 20,10-12.

Cassinelli, G.; Cotta, G.; D'Amico, G.; Della, В.C.; Grein, A.; Mazzoleni, R.; Ricciardi, M.L.; Tintinelli, R. Arch. Mikrobiol. 1970, 70, 197-210.

Bruna, D.C; Ricciardi, M.L.; Sanfilippo, A. Antimicrob. Agents. Chemother. 1973, 3, 708-710.

Hamill, R.L.; Hoehn, M.M. J. Antibiot. 1964, 17, 100-103.

Probst, G.W.; Hoehn, M.M; Woods, B.L. Antimicrob. Agents. Chemother. 1966, 789-795.

Haneisi, Т.; Arai, M.; Kitano, N.; Yamamoto, S. J. Antibiot. 1974, 27, 339-342.

Masatoshi Inukai, Hiroshi Mishima: Current Chemistry special 9 "Advanced antibiotics", Tokyo Kagakudojin, 1987, 37-43.

a) Omura, S.; Otoguro, K.; Imamura, N.; Huga, H.; Takahashi, Y.; Masuma, R., Tanaka, Y.; Tanaka, H.; Xue-hui, S.; En-tai, Y. J. Antibio, 1987, 40, 623-629. b) Imamura, N.; Kuga, H.; Otoguro, K.; Tanaka, H.; Omura, S. J. Antibio. 1989, 42, 156-158.

Giencke, W.; Ort, O.; Stark, H. Liebigs. Ann. Chem. 1989. 671-676.

Moss, R.A.; Landon, M.J.; Luchter, K.M.; Mamantov, A. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4392-4394.

Tsuzuki, K.; Yan, F.; Otoguro, K.; Omura, S. J. Antibiot. 1991, 44, Kar, A.; Argade, N.P. Tetrahedron, 2003, 59, 2991.

Nam, N.H.; Kim, Y.; You, Y.J.; Hong, D.H.; Kim, H.M.; Ahn, B.Z. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1955-1958.

Naora, H.; Ohnuki, Т.; Nakamura, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 993-994. Thakkalapally, A.; Benin, V. Tetrahedron. 2005, 61, 4939-4948.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является обеспечение новых химических веществ, эффективных для лечения или профилактики инфекций у животных, вызванных бактериями, такими как:

Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Enterococcus spp, Neisseria spp, Moraxella spp, Corynebacterium spp, Lactobacillus spp, Bacillus spp, Listeria spp, Erysipelothrix spp, Arcanobacterium spp, Vibrio spp Aeromonas spp, Escherichia spp, Klebsiella spp, Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, Morganella spp, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Serratia spp, Erwinia spp, Yersinia spp, Pseudomonas spp, Alcaligenes spp, Burkholderia spp, Phyllobacterium spp, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas spp, Haemophilus spp, Actinobacillus spp, Bordetella spp, Pasteurella spp, Brucella spp, Campylobacter spp, Capnytophaga spp, Francisella spp, Helicobacter spp, Legionella spp, Mycoplasma spp, Ureaplasma spp, Bartonella spp, Chlamydia spp, Coxiella spp, Ehrlichia spp, Rickettsia spp, Borrelia spp, Leptospira spp, Treponema spp, Brachyspira spp, Veillonella spp, Peptostreptococcus spp, Peptococcus spp, Bacteroides spp, Porphyromonas spp, Prevotella spp, Fusobacterium spp, Clostridium spp, Actinomyces spp, Propionibacterium spp, Eubacterium spp, Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp.

Более конкретно соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения или профилактики бактериальных инфекций, вызванных грамположительными бактериями, такими как стафилококковые, стрептококковые, Lactobacillus acidophilus, дифтерийная палочка, Propionibacterium acnes, Actinomyces bovis, микобактерия туберкулеза, микобактерия лепры, бациллы или клостридии, грамотрицательными бактериями, такими как Pasteurella, Mannheimia или Mycoplasma у животных.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения, представленные формулой (IIa):

или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, пролекарство или сольват;

где R¹¹ и R¹² каждый независимо выбирается из водорода; СНО;

C₁-С₆-Х, где X выбирается из группы, состоящей из гидроксила или замещенного гидроксила, галогена и N₃,

CN;

С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла;

С2-С6-алкенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла;

С2-С6-алкинила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла;

С3-С14-циклоалкила;

замещенного С3-С14-циклоалкила;

арила;

замещенного арила;

гетероцикла;

замещенного гетероцикла;

или R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют N₃ или 3-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкила)-, -N(арила)-, -N(гетероарил)-, -S-, -S(O)- и -S(O)₂-; С3-С14 циклоалкил; и

где R⁵ представляет собой

водород;

гидроксил;

защищенный гидроксил;

галоген;

-N₃; или

N-Y₂, где каждый Y независимо выбирается из группы, состоящей из водорода и С1-С6-алкила, или два Y, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное кольцо.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения указанной формулы (IIa), где:

R⁵ представляет собой гидрокси.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения указанной формулы (IIa), где:

по меньшей мере R¹¹ или R¹² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арил, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где предпочтительно

по меньшей мере R¹¹ или R¹² представляет собой С1-С6-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где более предпочтительно

по меньшей мере R¹¹ или R¹² представляет собой С1-С3-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где даже более предпочтительно

по меньшей мере R¹¹ или R¹² представляет собой С1-С3-алкил, замещенный 1,2,3-триазолом, замещенным в положении 4 одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гетероцикла и замещенного гетероцикла.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения указанной формулы (IIa), где:

один из R¹¹ и R¹² представляет собой С1-С6-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гетероцикла и замещенного гетероцикла, и другой из R¹¹ и R¹² представляет собой водород или

С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла; где предпочтительно

один из R¹¹ или R¹² представляет собой С1-С3-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гетероцикла и замещенного гетероцикла, и другим одним из R11 и R12 является водород или

С1-С3-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, где даже более предпочтительно

один из R¹¹ и R¹² представляет собой С1-С2-алкил, замещенный 1,2,3-триазолом, замещенным в положении 4 одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гетероцикла и замещенного гетероцикла, и другой из R¹¹ и R¹² представляет собой водород или

С1-С2-алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из арила и замещенного арила.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения указанной формулы (IIa):

где R⁵, R¹¹ и R¹² имеют значения, как определено выше;

где способ включает по меньшей мере одну из следующих стадий (i), (ii), (iii) и/или (iv):

(i) реакция О-микаминозилтилонолида (ОМТ):

с амином общей формулы NR¹R² с образованием соединения следующей формулы (IIb)

где

R¹ имеет такие же значения, как для R¹¹ и R¹² в формуле (IIa), приведенной выше, и

R² представляет собой С2-С6-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла; или

(ii) реакция полученного соединения формулы (IIb),

где

R¹ имеет такие же значения, как для R¹¹ и R¹² в формуле (IIa), приведенной выше, и

R² представляет собой С2-С6-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла,

с R-N₃, где R имеет такие же значения, как для R¹¹ или R¹² в формуле (IIa), приведенной выше, в присутствии катализатора на основе меди с образованием соединения формулы (IIa); или

(iii) реакция О-микаминозилтилонолида (ОМТ):

с амином общей формулы NR¹R² с образованием соединения следующей формулы (IIb)

,

где

R¹ имеет такие же значения, как для R¹¹ и R¹² в формуле (IIa), приведенной выше, и

R² представляет собой С1-С6-алкил, несущий один N₃-заместитель и необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла; или

(iv) реакция полученного соединения формулы (IIb), где

R¹ имеет такие же значения, как для R¹¹ и R¹² в формуле (IIa), приведенной выше, и

R² представляет собой С1-С6-алкил, несущий один N₃-заместитель и необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла,

с R-C≡CH, где R имеет такие же значения, как для R¹¹ или R¹² в формуле (IIa), приведенной выше, в присутствии катализатора на основе меди с образованием соединения формулы (IIa).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую или ветеринарную композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению. Такая композиция может применяться для лечения или профилактики бактериальных инфекций или нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, у животных, которые включают, среди прочего, млекопитающих, рыб или птиц. Фармацевтическая или ветеринарная композиция может включать или может применяться одновременно, последовательно или непрерывно с одним или более другими антибиотиками.

Предпочтительными в этом контексте являются фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие соединение формулы (IIa), как упомянуто ранее. Эти композиции, а также соединения формулы (IIa), как упомянуто ранее, могут предпочтительно применяться для лечения воспаления вымени у не относящихся к человеку млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, верблюд, буйвол, коза или овца, более предпочтительно у жвачных животных, которые используются для получения молока для потребления человеком, таких как крупный рогатый скот, буйвол, овца и коза.

В других вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальных инфекций или нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, у животных.

В других вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения согласно вариантам выполнения настоящего изобретения, как упомянуто ранее, для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно соединения формулы (IIa), как упомянуто ранее.

В других вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения или фармацевтические или ветеринарные композиции согласно вариантам выполнения настоящего изобретения, как упомянуто ранее, для применения для лечения или профилактики бактериальных инфекций или нарушений, связанных с бактериальными инфекциями у животных, предпочтительно соединения формулы (IIa), как упомянуто ранее.

Соединения согласно настоящему изобретению имеют химическую структуру, отличную от тилозина или тилмикозина, при этом соединения согласно настоящему изобретению могут иметь антимикробные активности, подобные активностям или превышающие активности тилозина или тилмикозина. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве заместителя тилозина или тилмикозина, в частности для лечения инфекций или родственных заболеваний, вызванных тилозин- или тилмикозин-резистентными бактериями. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению полезны для лечения или профилактики бактериальных инфекций или нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, у животных.

Подробное описание предпочтительных вариантов выполнения настоящего изобретения

Термины, как применяется в настоящей заявке, имеют значение, как определено далее или как понятно специалистам в области органической химии, биохимии, в медицинских областях, фармацевтических областях, бактериологии и тому подобное.

Термины "С1-С3-алкил", "С1-С6-алкил", "С1-С12-алкил" или тому подобное, как применяется в настоящей заявке, относятся к насыщенным, неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от одного до трех, от одного до шести или от одного до двенадцати атомов углерода, соответственно. Термин "С0-С3-алкил" означает связь или С1-С3-алкил. Примеры С1-С3-алкильных радикалов включают метил, этил, пропил и изопропил, и примеры С1-С6- алкильных радикалов включают, но без ограничения к этому, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, неопентил и н-гексил, и примеры С1-С12- алкильных радикалов включают, но без ограничения к этому, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, неопентил, н-гексил, н-октил, н-децил и н-додецил.

Термин "С2-С6-алкенил" или тому подобное, как применяется в настоящей заявке, относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от двух до шести атомов углерода с одной или более двойными связями в цепи. Примеры С2-С6-алкенила включают, но без ограничения к этому, пропенил, изобутенил, 1,3-гексадиенил, н-гексенил и 3-пентенил.

Термин "С2-С6-алкинил" или тому подобное, как применяется в настоящей заявке, относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от двух до шести атомов углерода с одной или более тройными связями в цепи, необязательно содержащим одну или более двойных связей. Примеры С2-С6-алкинила включают, но без ограничения к этому, пропинил, изопентил, 1,3-гексадиинил, н-гексинил, 3- пентинил и 1-гексен-3-инил.

Термин "арил", как применяется в настоящей заявке, относится к незамещенным моно-, ди- или трициклическим ароматическим группам, включая, но без ограничения к этому, фенил, 1- или 2-нафтил, антрацен, фенантрен и тому подобное.

Термин, "С3-С14-циклоалкил", как применяется в настоящей заявке, относится к незамещенным моно-, ди- или трициклическим группам, где каждое карбоциклическое кольцо, составляющее циклоалкил, содержит от 3 до 7 атомов углерода, соответственно, как например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термины "гало" и "галоген", как применяется в настоящей заявке, относятся к атому, выбранному из фтора, хлора, брома и иода.

Термин "гетероарил", как применяется в настоящей заявке, относится к моно-, ди- или трициклическому ароматическому радикалу, имеющему от пяти до четырнадцати кольцевых атомов, среди которых один кольцевой атом выбирается из S, О и N; ноль, один или более кольцевых атомов представляют собой дополнительные гетероатомы, независимо выбираются из S, О и N; и оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, причем радикал соединяется с остатком молекулы через любой из кольцевых атомов, как, например, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил и тому подобное.

Термин "гетероциклоалкил", как применяется в настоящей заявке, относится к неароматическому 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу или би- или трициклической группе, содержащей сопряженные шести-членные кольца, имеющие от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где (i) каждое 5-членное кольцо имеет от 0 до 1 двойной связи, и каждое 6-членное кольцо имеет от 0 до 2 двойных атомов, (ii) гетероатомы азот и сера могут необязательно быть окислены, (iii) гетероатом азот может необязательно быть кватернизирован, и (iv) любое из приведенных выше гетероциклических колец может быть сконденсировано с одним или двумя бензольными кольцами. Примерные гетероциклы включают, но без ограничения к этому, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетррагадрофуранил.

Термин "гетероцикл", как применяется в настоящей заявке, относится к гетероциклоалкилу и гетероарилу.

Термин "замещенный гетероцикл", как применяется в настоящей заявке, относится к замещенному гетероциклоалкилу и замещенному гетероарилу.

Термин "замещенный арил", как применяется в настоящей заявке относится к арильной группе, как определено в настоящей заявке, замещенной путем независимого замещения одного или более атомов водорода в ней на, например, но без ограничения к этому, F, Cl, Br, I, ОН, NO₂, CN, С(O)-С1-С6-алкил, С(О)-арил, С(O)-гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, CONH₂, CONH-C1-С6-алкил, CONH-арил, CONH-гетероарил, ОС(O)-С1-С6-алкил, ОС(O)-арил, ОС(O)-гетероарил, OCO₂-алкил, OCO₂-арил, OCO₂-гетероарил, OCONH₂, OCONH-C1-С6-алкил, OCONH-арил, OCONH-гетероарил, NHC(O)-С1-С6-алкил, NHC(O)-арил, NHC(O)-гетероарил, NHCO₂-алкил, NHCO₂-арил, NHCO₂-гетероарил, NHCONH₂, NHCONH-C1-С6-алкил, NHCONH-арил, NHCONH-гетероарил, SO₂-С1-С6-алкил, SO₂-арил, SO₂-гетероарил, SO₂NH₂, SO₂NH-C1-C6-алкил, SO₂NH-арил, SO₂NH-гетероарил, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, CF₃, CH₂CF₃, CH₂Cl₂, СН₂ОН, СН₂СН₂ОН, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, бензил, бензилокси, арилокси, гетероарилокси, С1-С6-алкокси, метоксиметокси, метоксиэтокси, амино, бензиламино, ариламино, гетероариламино, С1-С3-алкил-амино, тио, арилтио, гетероарилтио, бензилтио, С1-С6-алкил-тио или метилтиометил.

Термин "замещенный гетероарил", как применяется в настоящей заявке, относится к гетероарильной группе, как определено в настоящей заяке, замещенной путем независимого замещения одного или более атомов водорода в ней на, например, но без ограничения к этому, F, Cl, Br, I, ОН, NO₂, CN, С(O)-С1-С6-алкил, С(O)-арил, С(O)-гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, CONH₂, CONH-C1-С6-алкил, CONH-арил, CONH-гетероарил, ОС(O)-С1-С6-алкил, ОС(O)-арил, ОС(O)-гетероарил, OCO₂-алкил, OCO₂-арил, OCO₂-гетероарил, OCONH₂, OCONH-C1-С6-алкил, OCONH-арил, OCONH-гетероарил, NHC(O)-С1-С6-алкил, NHC(O)-арил, NHC(O)-гетероарил, NHCO₂-алкил, NHCO₂-арил, NHCO₂-гетероарил, NHCONH₂, NHCONH-C1-С6-алкил, NHCONH-арил, NHCONH-гетероарил, SO₂-С1-С6-алкил, SO₂-арил, SO₂-гетероарил, SO₂NH₂, SO₂NH-С1-С6-алкил, SO₂NH-арил, SO₂NH-гетероарил, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, CF₃, CH₂CF₃, CH₂Cl₂, СН₂ОН, СН₂СН₂ОН, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, арил, гетероарил, бензил, бензилокси, арилокси, гетероарилокси, С1-С6-алкокси, метоксиметокси, метоксиэтокси, амино, бензиламино, ариламино, гетероариламино, С1-С3-алкил-амино, тио, арилтио, гетероарилтио, бензилтио, С1-С6-алкил-тио или метилтиометил.

Термин "замещенный гетероциклоалкил", как применяется в настоящей заявке, относится к гетероциклоалкильной группе, как определено, приведенной выше, замещенной путем независимого замещения одного или более атомов водорода в ней на, например, но без ограничения к этому, F, Cl, Br, I, ОН, NO₂, CN, С(O)-С1-С6-алкил, С(O)-арил, С(O)-гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, CONH₂, CONH-C1-С6-алкил, CONH-арил, CONH-гетероарил, ОС(O)-С1-С6-алкил, ОС(O)-арил, ОС(O)-гетероарил, OCO₂-алкил, OCO₂-арил, OCO₂-гетероарил, OCONH₂, OCONH-C1-С6-алкил, OCONH-арил, OCONH-гетероарил, NHC(O)-С1-С6-алкил, NHC(O)-арил, NHC(O)-гетероарил, NHCO₂-алкил, NHCO₂-арил, NHCO₂-гетероарил, NHCONH₂, NHCONH-C1-С6-алкил, NHCONH-арил, NHCONH-гетероарил, SO₂-С1-С6-алкил, SO₂-арил, SO₂-гетероарил, SO₂NH₂, SO₂NH-С1-С6-алкил, SO₂NH-арил, SO₂NH-гетероарил, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, CF₃, CH₂CF₃, CH₂Cl₂, СН₂ОН, СН₂СН₂ОН, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, арил, гетероарил, бензил, бензилокси, арилокси, гетероарилокси, С1-С6-алкокси, метоксиметокси, метоксиэтокси, амино, бензиламино, ариламино, гетероариламино, С1-С3-алкил-амино, тио, арилтио, гетероарилтио, бензилтио, С1-С6-алкил-тио или метилтиометил.

Термин "замещенный циклоалкил", как применяется в настоящей заявке, относится к циклоалкильной группе, как определено, приведенной выше, замещенной путем независимого замещения одного или более атомов водорода в ней на, например, но без ограничения к этому, F, Cl, Br, I, ОН, NO₂, CN, С(O)-С1-С6-алкил, С(O)-арил, С(O)-гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, CONH₂, CONH-C1-С6-алкил, CONH-арил, CONH-гетероарил, ОС(O)-С1-С6-алкил, ОС(O)-арил, ОС(O)-гетероарил, OCO₂-алкил, OCO₂-арил, OCO₂-гетероарил, OCONH₂, OCONH-C1-С6-алкил, OCONH-арил, OCONH-гетероарил, NHC(O)-C1-С6-алкил, NHC(O)-арил, NHC(O)-гетероарил, NHCO₂-алкил, NHCO₂-арил, NHCO₂-гетероарил, NHCONH₂, NHCONH-C1-С6-алкил, NHCONH-арил, NHCONH-гетероарил, SO₂-C1-С6-алкил, SO₂-арил, SO₂-гетероарил, SO₂NH₂, SO₂NH-C1-С6-алкил, SO₂NH-арил, SO₂NH-гетероарил, C1-С6-алкил, C3-C7-циклоалкил, CF₃, CH₂CF₃, CH₂Cl₂, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, арил, гетероарил, бензил, бензилокси, арилокси, гетероарилокси, С1-С6-алкокси, метоксиметокси, метоксиэтокси, амино, бензиламино, ариламино, гетероариламино, С1-С3-алкил-амино, тио, арилтио, гетероарилтио, бензилтио, С1-С6-алкил-тио или метилтиометил.

Термин "амино" включает группу, представленную как -NH₂. Термин "замещенный амино" означает аминогруппы, имеющие один или два заместителя на месте одного или двух атомов водорода, присоединенных к атому азота аминогруппы. Термин "азид" означает группу, представленную как -N₃, которая может содержать -N-N≡N или -N=N=N.

"Гидрокси-защищающая группа", как применяется в настоящей заявке, относится к легко удаляемой группе, которая известна в данной области техники для защиты гидроксильной группы от нежелательного взаимодействия в ходе процессов синтеза и является селективно удаляемой. Применение гидрокси-защищающих групп хорошо известно в области техники для защиты групп от нежелательных реакций в ходе процесса синтеза, и многие такие защитные группы известны. Смотрите, например, Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Примеры гидрокси-защищающих групп включают, но без ограничения к этому, метилтиометил, трет-диметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, ацил, замещенный ароматической группой, и тому подобное.

Термин «защищенный гидрокси", относится к гидрокси группе, защищенной гидрокси защищающей группой, как определено, приведенной выше, включая, например, но без ограничения к этому, бензоил, ацетил, триметилсилил, триэтилсилил, метоксиметил группы.

«Альдегид-защищающая группа", как применяется в настоящей заявке, относится к легко удаляемой группе, которая известна для защиты альдегидной группы от нежелательной реакции в ходе процессов синтеза и является селективно удаляемой. Применение альдегид-защищающих групп хорошо известно в области техники для защиты альдегидных групп от нежелательных реакций в ходе процесса синтеза, и многие такие защитные группы известны. Смотрите, например, Т.Н. Greene and Р. r, М, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, op. cit. Примеры альдегид-защищающих групп включают, но без ограничения к этому, ацетали, кетали, О-замещенные цианогидрины, замещенные гидразоны, имины и тому подобное.

Термин "защищенный альдегид" относится к альдегидной группе, защищенной альдегид-защищающей группой, как определено, приведенной выше, включая, например, но без ограничения к этому, диметилацетил, диметоксиметил, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан и тому подобное.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть получено, но без ограничения к этому, любым обычным способом, известным специалисту в данной области техники, например согласно любому из способов, описанных далее, как правило, согласно способу, подробно описанному в части Примеры описания настоящего изобретения.

Получение соединения согласно настоящему изобретению может быть осуществлено, как правило, путем применения реакции циклодобавления между азидом и ацетиленовой производной, так называемая, клик-химия (смотрите, например Kolb, Н.С.; Finn, М.G.; Sharpless, K.В., Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021 and Rostovtsev, V.V.; Green, L.G.; Fokin, V.V.; Sharpless, K.В., Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599). Механизм реакции представлен на следующей схеме А:

где Ra и Rb обозначает любые функциональные группы, и LnCu обозначает катализатор на основе меди. Клик-химия может, как правило, характеризоваться селективностью модернизированной функциональной группы и региоселективностью, мягкими условиями реакции, высоким выходом и приемлемостью для широкого многообразия заместителей.

Один вариант выполнения способа получения соединения формулы (IIa):

где R⁵, R¹¹ и R¹² имеют значения, как определено выше;

где способ включает следующие стадии:

(i) реакция О-микаминозилтилонолида (ОМТ):

с амином общей формулы NR¹R² с образованием соединения следующей формулы (IIb)

где

R¹ имеет такие же значения, как для R¹¹ и R¹² в формуле (IIa), приведенной выше, и

R² представляет собой С2-С6-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла; и

(ii) реакция полученного соединения формулы (IIb) с R-N₃, где R имеет такие же значения, как для R¹¹ или R¹² в формуле (IIa), приведенной выше, в присутствии катализатора на основе меди с образованием соединения формулы (IIa); или

(iii) реакция О-микаминозилтилонолида (ОМТ):

с амином общей формулы NR¹R² с образованием соединения следующей формулы (IIb)

где

R¹ имеет такие же значения, как для R¹¹ и R¹² в формуле (IIa), приведенной выше, и

R² представляет собой С1-С6-алкил, несущий один N₃-заместитель и необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла; и

(iv) реакция полученного соединения формулы (IIb) с R-C≡CH, где R имеет такие же значения, как для R¹¹ или R¹² в формуле (IIa), приведенной выше, в присутствии катализатора на основе меди с образованием соединения формулы (IIa).

Исходное соединение формулы:

может быть получено путем осуществления, например, следующих подгрупп:

(a) дегликозилирование тилозина при кислотных условиях, например, в присутствии водной TFA или HBr; и

(b) необязательно превращение оставшихся функциональных групп в желаемые заместители согласно любому стандартному способу.

Один пример способа получения соединения формулы (I):

где А представляет собой CH₂-R', и R1, R2, R3, R4, R5, R' и R^p имеют значения, как определено выше;

где способ включает следующие стадии:

(i) реакция соединения формулы (II):

где,

А представляет собой СН₂-гидрокси; и

другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I), с азидом, выбранным из дифенилфосфорилазида (DPPA) или азида натрия (NaN₃), с образованием соединения указанной формулы (II), где А представляет собой СН₂-N₃, и другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I); и

(ii) реакция полученного соединения формулы (II), где А представляет собой СН₂-N₃, и другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I) с R-C≡CH, где R имеет значения, как определено в формуле (I), приведенной выше, в присутствии катализатора на основе меди с образованием соединения формулы (II),

где А представляет собой СН₂-R', и R3, R4, R5, R' и R^p имеют значения, как определено выше.

Другой пример способа получения соединения формулы (I):

где R5 представляет собой R', и A, R1, R2, R3, R4, R' и R^p имеют значения, как определено выше;

где способ включает следующие стадии:

(i) реакция соединения формулы (II):

где,

R5 представляет собой гидрокси; и

другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I), с азидом, выбранным из дифенилфосфорилазида (DPPA) или азида натрия (NaN₃), с образованием соединения указанной формулы (II), где R5 представляет собой -N₃, и другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I); и

(ii) реакция полученного соединения формулы (II), где R5 представляет собой -N₃, и другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I), с R-C≡CH, где R имеет значения, как определено в формуле (I), приведенной выше, в присутствии катализатора на основе меди с образованием соединения формулы (И),

где R5 представляет собой R', и A, R3, R4, R' и R^p имеют значения, как определено выше.

На стадии (i) этих способов получения соединения согласно настоящему изобретению общей формулы (I), исходные вещества являются коммерчески доступными или могут быть легко получены любым известным способом. Например, исходное соединение формулы:

где,

А представляет собой СН₂-гидрокси; и

другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I), может быть получено путем осуществления следующих подстадий:

(a) дегликозилирование тилозина при кислотных условиях, например в присутствии водной HCl;

(b) восстановление альдегидной группы в положении 20 в присутствии восстанавливающего агента, такого как NaBH₄; и

(c) необязательно превращение оставшихся функциональных групп в желаемые заместители согласно любому способу получения.

Для усиления реакционоспособности 20- или 23-гидроксильной функциональнй группы, исходные соединения формулы (II) могут, если желательно, быть галогенизированы, например, галогенирующим агентом, таким как I₂ или CCl₄ в присутствии PPh₃ в растворителе, таком как пиридин и/или дихлорметил при температуре от -27 до 40°С, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры, так что образуется соединение формулы (II), в которой А представляет собой СН₂-гало, или R5 представляет собой галоген.

Путем применения соединения формулы (II), в которой либо А представляет собой СН₂-R', либо R5 представляет собой R', которое может быть получено любым из описанных способов получения, приведенных выше, в качестве исходного вещества, 20,23-бистриазолтилозиновая производная, которая представляет собой соединение формулы (I), в которой А представляет собой СН₂-R', и R5 представляет собой R', может быть получена путем осуществления другого способа получения, как описано, приведенного выше.

В подробном примере для формулы (I), азидирование на стадии (i) в способах получения, приведенных выше, может осуществляться путем реакции азида, такого как дифенилфосфорилазид (DPPA) или азид натрия (NaN₃), с исходным веществом в присутствии растворителя, такого как THF или DMSO при температуре от -27 до 100°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

Реакция на стадии (ii) и (iv) в способах получения для формул (I) и (IIb), приведенных выше, может осуществляться в растворителе, например, воде, трет-бутиловом спирте, метаноле или ацетонитриле или их комбинации, предпочтительно в ацетонитриле, предпочтительно в присутствии трис[(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]амина (ТВТА), в присутствии катализатора на основе меди, например, CuSO₄⋅5H₂O, CuOTf⋅C₆H₆, [Cu(NCCH₃)₄][PF₆] или CuI, предпочтительно CuI, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 40°С, более предпочтительно при комнатной температуре.

Другой пример способа получения соединения формулы (I):

где R1 и R2, взятые вместе, прнедставляют собой =N-O-C0-C3-алкил-R', и A, R3, R4, R5, R' и R^p имеют значения, как определено выше;

где способ включает следующие стадии:

(i) реакция соединения формулы (II):

где

переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I), но А не представляет собой -СНО, с CH≡C-(CH₂)_n-O-NH₂⋅HCl, где n представляет собой целое число от 1 до 3 с образованием соединения формулы (III):

где n представляет собой целое число от 1 до 3, и A, R3, R4, R5 и R^p имеют значения, как определено для формулы (I), при условии, что А не представляет собой -СНО; и

(ii) реакция соединения формулы (III), полученного на стадии (i) или (ii) с R-N₃, где R имеет значения, как определено для формулы (I), приведенной выше, в присутствии катализатора на основе меди с образованием соединения формулы (I):

где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой =N-O-C0-C3-алкил-R', и A, R3, R4, R5, R' и R^p имеют значения, как определено выше.

Исходное соединение формулы (II):

,

где

переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I), но А не представляет собой -СНО, может быть легко доступно или получено согласно любому обычному способу, известному специалисту в данной области техники.

В подробно описанном варианте выполнения настоящего изобретения, введение ацетиленовой составляющей на стадии (i) может осуществляться путем реакции CH≡C-(CH₂)_n-O-NH₂⋅HCl (где n имеет значения, как определено, приведенной выше) с исходным веществом в растворителе, таком как пиридин или метанол или их комбинация, предпочтительно в комбинации пиридина и метанола, при температуре от 0 до 80°С, предпочтительно от комнатной температуры до 65°С. Если желательно, оксо или гидроксильная группа, которая желательна, чтобы не участвовать во введении ацетиленовой составляющей, может быть защищена любым обычным способом.

В подробно описанном примере, реакция на стадии (ii) и (iv) для формулы (I) и (IIb) может осуществляться в растворителе, например, воде, трет-бутиловом спирте, метаноле или ацетонитриле или их комбинации, предпочтительно в ацетонитриле, предпочтительно в присутствии трис[(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил] амина (ТВТА), в присутствии меди катализатора, например CuSO₄⋅5H₂O, CuOTf⋅C₆H₆, [Cu(NCCH₃)₄][PF₆] или CuI, предпочтительно CuI при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 40°С, более предпочтительно при комнатной температуре.

Соединения, представленные R-N₃ и R-C=CH, являются коммерчески доступными или могут быть легко получены с помощью обычной методики, известной специалисту в данной области техники.

Стадии способа для синтеза соединений согласно настоящему изобретению могут осуществляться при реакционных условиях, которые по существу известны, включая специально упомянутые, в отсутствии или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными по отношению к применяемым реагентам и растворяют их, в отсутствии или присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих агентов, например ионообменников, таких как катионообменники, например, в форме Н⁺, в зависимости от природы реакции и/или реагентов, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре в диапазоне от около -100°С до около 190°С, включая, например, от около -80°С до около 150°С, например, при температуре от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температуре возврата флегмы, при атмосферном давлении или в закрытых сосудах, при необходимости под давлением, и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или атмосфере азота.

Растворители, из которых могут быть выбраны растворители, подходящие для любой конкретной реакции, включают специально упомянутые или, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низшие алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый простой эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, кислотные амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например пиридин или N-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если иного не указано в описании способов. Такие смеси растворителей могут также применяться при обработке, например путем хроматографии или разделения.

В контексте настоящего изобретения только легко удаляемая группа, которая не является составляющей конкретного желательного конечного продукта соединений согласно настоящему изобретению, обозначается как "защитная группа", если из контекста не следует иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, защитные группы сами по себе и реакции их отщепления описываются, например, в ссылочных документах, таких как, например, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis com. (Electronic Version, 48 Volumes)); J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie" {Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4^th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, ", Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" {Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характеристикой защитных групп является то, что они могут быть легко удалены (т.е. без проведения нежелательных побочных реакций), например, посредством сольволиза, восстановления, фотолиза или альтернативно при физиологических условиях {например, посредством ферментативного расщепления).

Соли соединений согласно настоящему изобретению, имеющих по меньшей мере одну соль-образующую группу, могут быть получены по существу известным образом. Например, соли соединений согласно настоящему изобретению, имеющих кислотные группы, могут быть образованы, например, путем обработки соединений с помощью соединений металлов, таких как соли щелочных металлов с подходящими органическими карбоновыми кислотами, например, натриевая соль 2-этилгексановой кислоты, с помощью органических соединений щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, как например, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, с помощью соответствующих кальциевых соединений или с помощью аммиака или с помощью подходящего органического амина, предпочтительно применяются стехиометрические количества или только небольшие избытки соль-образующего агента. Соли кислотного добавления соединений согласно настоящему изобретению получают обычным образом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Инертные соли соединений согласно настоящему изобретению, содержащих кислотную и основную соль-образующие группы, например, свободную карбокси группу и свободную аминогруппу, могут быть образованы, например, путем нейтрализации солей, таких как соли кислотного добавления, до изоэлектрической точки, например, с помощью слабых оснований или посредством обработки ионообменниками.

Промежуточные соединения и конечные продукты могут быть обработаны и/или очищены стандартными способами, например, применяя хроматографические способы, способы распределения, (пере-)кристаллизации и тому подобное. Соединения, включая их соли, также могут быть получены в форме сольватов, в частности гидратов. В контексте настоящего изобретения, сольваты относятся к тем формам соединений согласно настоящему изобретению, которые, в твердом или жидком состоянии, образуют комплекс путем координации с молекулами растворителя. Гидраты являются специфической формой сольватов, в которой координация происходит с водой. Кристаллы соединений согласно настоящему изобретению могут, например, включать растворитель, применяемый для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы.

Настоящее изобретение относится также к тем формам способа, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии способа, применяется в качестве исходного вещества, и оставшиеся стадии способа осуществляются, или в которых исходное вещество образуется при реакционных условиях или применяется в форме производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом согласно настоящему изобретению, получают при условиях способа и обрабатывают далее in situ.

Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие фармацевтически приемлемые пролекарства соединений согласно настоящему изобретению, и способы лечения бактериальных инфекций путем введения фармацевтически приемлемые пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Например, соединения согласно настоящему изобретению, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно связаны через амидную или сложноэфирную связь со свободной аминогруппой, гидрокси группой или группой карбоновой кислоты соединений согласно настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают, но без ограничения к этому, 20 природных аминокислот, в общем обозначаемых тремя буквенными символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитуллин гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин сульфон. Дополнительные типы пролекарств также охватываются. Например, свободные карбоксильные группы могут быть дериватизированы в виде амидов или алкиловых сложных эфиров. Свободные гидрокси группы могут быть дериватизированы с применением групп, включая, но без ограничения к этому, гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты, и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как отмечено в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Карбаматные пролекарства гидрокси и амино групп также включены, а также карбонатные пролекарства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидрокси групп. Дериватизация гидрокси групп в качестве (ацилокси)метил и (ацилокси)этил простых эфиров, где ацильная группа может представлять собой алкиловый сложный эфир, необязательно замещенные группы, включая, но без ограничения к этому, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты, или когда ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано, приведенные выше, также охватываются. Пролекарства этого типа описаны в J. Med. Chem. 1996, 39, 10.

Свободные амины также могут быть дериватизированы в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все эти составляющие пролекарства могут включать группы, включая, но без ограничения к этому, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновых кислот.

Соединения согласно настоящему изобретению имеют ценные фармакологические свойства и, таким образом, они могут применяться для лечения заболеваний. В одном варианте выполнения настоящего изобретения, соединение согласно настоящему изобретению может применяться для лечения или профилактики бактериальных инфекций или нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, у животных, например, млекопитающих, рыб или птиц.

Термин "животное", "пациент" или "субъект", как применяется в настоящей заявке, применяются взаимозаменяемо. Термин «животное», как правило, включает, но без ограничения к этому, млекопитающих, страдающих от развития, имеющих рис развития или потенциально способных к развитию бактериальной инфекции, как например, людей, крупный рогатый скот, лошадей, кур, свиней, овец, козлов, собак, обезьян, кошек, мышей, кроликов, крыс и т.д.; особенно сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи и домашняя птица.

Как применяется в настоящей заявке, термин «бактериальная инфекция (бактериальные инфекции)" включает, но без ограничения к этому, бактериальные инфекции, которые встречаются у млекопитающих, рыб и птиц, а также нарушения, связанные с бактериальными инфекциями, которые подлежат лечению или профилактики посредством введения антибиотиков, таких как соединения согласно настоящему изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению полезны для лечения инфекций, вызванных бактериями, такими как:

Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Enterococcus spp, Neisseria spp, Moraxella spp, Corynebacterium spp, Lactobacillus spp, Bacillus spp, Listeria spp, Erysipelothrix spp, Arcanobacterium spp, Vibrio spp Aeromonas spp, Escherichia spp, Klebsiella spp, Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, Morganella spp, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Serratia spp, Erwinia spp, Yersinia spp, Pseudomonas spp, Alcaligenes spp, Burkholderia spp, Phyllobacterium spp, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas spp, Haemophilus spp, Actinobacillus spp, Bordetella spp, Pasteurella spp, Brucella spp, Campylobacter spp, Capnytophaga spp, Francisella spp, Helicobacter spp, Legionella spp, Mycoplasma spp, Ureaplasma spp, Bartonella spp, Chlamydia spp, Coxiella spp, Ehrlichia spp, Rickettsia spp, Borrelia spp, Leptospira spp, Treponema spp, Brachyspira spp, Veillonella spp, Peptostreptococcus spp, Peptococcus spp, Bacteroides spp, Porphyromonas spp, Prevotella spp, Fusobacterium spp, Clostridium spp, Actinomyces spp, Propionibacterium spp, Eubacterium spp, Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp.

Более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения или профилактики бактериальных инфекций, вызванных грамположительными бактериями, такими как стафилококковые, стрептококковые, Lactobacillus acidophilus, дифтерийная палочка, Propionibacterium acnes, Actinomyces bovis, микобактерия туберкулеза, микобактерия лепры, бациллы или клостридии, грамотрицательными бактериями, такими как Pasteurella, Mannheimia или Mycoplasma у животных.

Такие бактериальные инфекции или нарушения, связанные с такими инфекциями, включают, но без ограничения к этому, следующие: угревая сыпь, красные угри, кожная инфекция, пневмония, средний отит, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией, вызванной Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Peptostreptococcus spp.или Pseudomonas spp.; фарингит, ревматический полиартрит и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызванной Streptococcus pyogenes, Groups С и G streptococci, Clostridium diptheriae, или Actinobacillus haemolyticum; инфекции дыхательных путей, связанные с инфекцией, вызванной Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, или Chlamydia pneumoniae; неосложненные кожные инфекции и инфекции мягких тканей, абсцесс и остеомиелит и родильная горячка, связанные с инфекцией, вызванной Staphylococcus aureus, coagulase-positive staphylococci (т.е., S.epidermidis, S.hemolyticus, и т.д.), S.pyogenes, S.agalactiae, стрептококковые группы C-F (небольшая колония стрептококк), viridans streptococci, Corynebacterium spp., Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевых путей, связанные с инфекцией, вызванной S.saprophyticus или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; заболевания, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией, вызванной Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, или Nesseria gonorrheae; токсические заболевания, связанные с инфекцией, вызванной S.aureus (отравление едой и синдром токсического шока), или стрептококками групп A, S. и С; язва, связанная с инфекцией, вызванной Helicobacter pylori; системные фебрильные синдромы, связанные с инфекцией, вызванной Borrelia recurrentis; лаймская болезнь, связанная с инфекцией, вызванной Borrelia burgdorferi; конъюктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызванной С.trachomatis, N.gonorrhoeae, S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae, или Listeria spp.; заболевание диссеминированного комплекса Mycobacterium avium (MAC), связанное с инфекцией, вызванной Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызванной Campylobacter jejuni; кишечная протозоа, связанная с инфекцией, вызванной Cryptosporidium spp., одонтогенная инфекция, связанные с viridans streptococci; непрекращающийся кашель, связанный с инфекцией, вызванной Bordetella pertussis; газовая гангрена, связанная с инфекцией, вызванной Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; кожная инфекция, вызванная S.aureus, Propionibacterium acne; атеросклероз, связанный с инфекцией, вызванной Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae; или тому подобное.

Другие бактериальные инфекции и нарушения, связанные с такими инфекциями, которые могут подлежать лечению или профилактике у животных, включают, но без ограничения к этому, следующие: респираторная инфекция крупного рогатого скота, вызванная P.haemolytica., P.multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella spp.; коровье кишечное заболевание, связанное с инфекцией, вызванной Е.coli или простейшими (т.е. кокцидии, криптоспоридия и т.д.), воспаление вымени молочной коровы, связанное с инфекцией, вызванной S.aureus, S.uberis, S.agalactiae, S.dysgalactiae, Klebsiella spp., коринебактериями или Enterococcus spp.; заболевание дыхательных путей свиней, связанное с инфекцией, вызванной А.pleuropneumoniae., P.multocida, или Mycoplasma spp.; свиное кишечное заболевание, связанное с инфекцией, вызванной Е.coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella spp. или Serpulina hyodyisinteriae; копытная гниль у коров, связанная с инфекцией, вызванной Fusobacterium spp.; коровий метрит, связанный с инфекцией, вызванной Е.coli; папилломы у коров, связанные с инфекцией, вызванной Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; коровий острый эпидемический конъюнктивит, связанный с инфекцией, вызванной Moraxella bovis, преждевременное прерывание беременности у коров, связанное с инфекцией, вызванной простейшими (т.е. neosporium); инфекции мочевых путей у собак и кошек, вызванные Е.coli; кожные инфекции и инфекции мягких тканей у собак и кошек, связанные с инфекцией, вызванной S.epidermidis, S.intermedius, coagulase neg. Staphylococcus или P.multocida; зубные инфекции или инфекции рта у собак и коз, вызванные Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., Porphfyromonas spp., Campylobacter spp., Actinomyces spp., Erysipelothrix spp., Rhodococcus spp., Trypanosoma spp., Plasmodium spp., Babesia spp., Toxocoplasma spp., Pneumocystis spp., Leishmania spp., Trichomonas spp.или Prevotella spp. Другие бактериальные инфекции и нарушения, связанные с такими инфекциями, которые подлежат лечению или профилактике согласно способу согласно настоящему изобретению раскрываются в J.P. Sanford at al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26^th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). Соединения согласно настоящему изобретению особенно эффективны в отношении заболеваний дыхательных путей, таких как геморрагическая септицемия, вызываемая грамотрицательными бациллами, такими как Pasteurella или Mannheimia, у сельскохозяйственных животных, таких как коровы.

Другие бактериальные инфекции и нарушения, связанные с такими инфекциями, которые подлежат лечению или профилактики у животных, особенно с помощью соединений формулы (IIa), как упомянуто ранее, включают, но без ограничения к этому, воспаление вымени у всех не относящихся к человеку дающих молоко млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, молочный скот, буйвол, коза или овца, и которые могут быть связаны с некоторыми патогенами, включая Е.coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Shigella spp., Edwardsiella spp., Hafnia spp., Morganella spp., Providencia spp., Yersinia spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus spp., Enterococci, Corynebacterium spp., Arcanobacterium spp., Actinomyces spp., Mycobacterium spp., Prototheca spp., Mycoplasma spp., и Erwinia spp., среди других и в дополнение к упомянутым выше патогенам, связанным с воспалением вымени. Среди упомянутых не относящихся к человеку дающих молоко млекопитающих, жвачные животные, которые применяются для получения молока, потребляемого человеком, такие как молочный скот, буйвол, овца и коза, имеют особенно важное значение.

Соответственно, в определенном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую или ветеринарную композицию, содержащую любое из соединений согласно настоящему изобретению. Композиция может содержать терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и, если желательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.

Выражение "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество, необходимое или достаточное для лечения или профилактики бактериальной инфекции, например профилактики различных морфлогических и соматических симптомов бактериальной инфекции, и/или заболевания или состояния, описанного в настоящей заявке. Например, эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для лечения бактериальной инфекции у субъекта. Эффективное количество может варьироваться в зависимости от таких факторов как размер и масса субъекта, тип заболевания, или конкретного соединения согласно настоящему изобретению. Например, выбор соединения согласно настоящему изобретению может влиять на "эффективное количество". Специалист в данной области техники способен изучить факторы, раскрытые в настоящей заявке, и определить эффективное количество соединений согласно настоящему изобретению без дополнительных экспериментов.

Способ введения может влиять на эффективное количество. Соединение согласно настоящему изобретению может вводиться субъекту либо до, либо после развития бактериальной инфекции. Кроме того, несколько поделенных доз, а также разделенные по времени дозы, могут вводиться ежедневно или последовательно, или доза может вводиться посредством непрерывной инфузии, или может представлять собой болюсную инъекцию. Кроме того, дозы соединения (соединений) согласно настоящему изобретению могут пропорционально увеличиваться или уменьшаться в соответствии с требованиями терапевтической или профилактической ситуации.

Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения состояний, нарушений или заболеваний, как описано в настоящей заявке, или для получения фармацевтических или ветеринарных композиций для применения для лечения этих заболеваний. Способы применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения этих заболеваний, или фармацевтические или ветеринарные препараты, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, для лечения этих заболеваний также охватываются вариантами выполнения настоящего изобретения.

Выражение "фармацевтическая или ветеринарная композиция" включает препараты, подходящие для введения млекопитающим, например, сельскохозяйственным животным, таким как молочный скот. Когда соединения согласно настоящему изобретению вводятся в качестве фармацевтических препаратов млекопитающим, например, молочному скоту, они могут вводиться сами по себе или в виде фармацевтической или ветеринарной композиции содержащей, например, от 0.1 до 99.5% (более предпочтительно, от 0.5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Фраза "фармацевтически приемлемый носитель" известна в данной области техники и включает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или среду, подходящую для введения соединений согласно настоящему изобретению млекопитающим. Носители включают жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке целевого агента от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в контексте совместимости с другими ингредиентами композиции и не наносить вред пациенту.

Композиции согласно настоящему изобретению включают известные в данной области техники. Композиции обычно могут присутствовать в виде единичной лекарственной формы и могут быть получены любыми способами, известными в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществом-носителем, для получения однократной лекарственной формы в общем представляет собой то количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. Способы получения этих составов или композиций также известны в данной области техники.

Термин "лечить", "обработанный", "лечение" или "обработка" включают уменьшение или облегчение по меньшей мере одного симптома, связанного с или вызванного состоянием, нарушением или заболеванием, подлежащим лечению. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, лечение включает индукцию бактериальной инфекции, с последующей активацией соединения согласно настоящему изобретению, которое в свою очередь уменьшает или облегчает по меньшей мере один симптом, связанный с или вызванный бактериальной инфекцией, подлежащей лечению. Например, лечение может представлять собой уменьшение одного или нескольких симптомов нарушения или полное излечение заболевания.

В частности, лечение воспаления вымя представляет собой излечение или облегчение состояния животного, которое подверглось воспалению вымя, т.е. излечение по меньшей мере одного симптома воспаления вымя. Воспаление вымя относится к воспалению молочной железы. Его характеризуют физические, химические и, как правило, бактериологические изменения в молоке и патологические изменения в железистой ткани. Эндокринные изменения часто приводят к ряду симптоматичных состояний, таких как обесцвечивание молока, присутствие сгустков и присутствие большого числа лейкоцитов. С клинической точки зрения, воспаление вымени рассматривается как набухание, нагревание, болезненность и уплотнение молочной железы, часто приводящее к деформации вымя. Воспаленное вымя можно определить визуально или определить с помощью пальпации вымя. Во многих случаях диагноз субклинических инфекций ставится в основном в зависимости от непрямых тестов, которые зависят от содержания лейкоцитов в молоке (хлопья, комки или водянистое молоко), по меньшей мере 1 бактерия обнаруживается в по меньшей мере 100 мкл молока из вымя, повышенное количество соматических клеток (SCC), как правило выше 300,000 клеток/мл, и/или электропроводимость молока увеличивается по сравнению с нормальной. Профилактика воспаления вымени означает предупреждение развития инфекции. Профилактика также включает обработку коров, которые не проявляют какие-либо симптомы воспаления вымени, но находятся в окружении других коров, которые проявляют по меньшей мере один симптом воспаления вымени, чтобы минимизировать или предотвратить передачу или возможную передачу воспаления вымени от одной коровы к другой.

Эти соединения могут вводиться людям и другим животным в целях терапии с помощью любого подходящего пути введения.

Независимо от выбранного пути введения, соединения согласно настоящему изобретению, которые могут применяться в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические или ветеринарные композиции согласно настоящему изобретению получают в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм, обычными способами, известными специалистам в данной области техники.

Точные уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических или ветеринарных композициях согласно настоящему изобретению могут варьироваться так, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и пути введения, без оказания токсического воздействия на пациента.

Выбранные уровни дозы будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения согласно настоящему изобретению, или его сложного эфира, соли или амида, путь введения, время введения, скорость выведения конкретного применяемого соединения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, применяемые в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраст, пол, массу, состояние, общее состояние здоровья и предшествующую медицинскую историю пациента, подлежащего лечению, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.

Врач или ветеринар, являющийся специалистом в данной области техники, может легко определить и прописать эффективное количество необходимой фармацевтической или ветеринарной композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз соединений согласно настоящему изобретению, применяемых в фармацевтической или ветеринарной композиции, более низких, чем необходимые для достижения желательного терапевтического эффекта и постепенно увеличивать дозу, пока не будет достигнут желаемый эффект.

В общем, подходящей ежедневной дозой соединения согласно настоящему изобретению будет количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для достижения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза будет в общем зависеть от факторов, описанных выше. В общем, внутривенные и подкожные дозы соединений согласно настоящему изобретению для пациента, при применении для указанных обезболивающих эффектов, будут находиться в интервале от около 0.0001 до около 100 мг на килограмм массы тела в день, более предпочтительно от около 0.01 до около 50 мг на кг в день, и еще более предпочтительно от около 1.0 до около 100 мг на кг в день. Эффективным количеством является количество, которое лечит бактериальную инфекцию.

Если желательно, эффективная ежедневная доза активного соединения может вводиться в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более поддоз, вводимых раздельно при соответствующих интервалах через день, необязательно, в виде единичных лекарственных форм.

Несмотря на то, что соединения согласно настоящему изобретению возможно вводить сами по себе, предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтической или ветеринарной композиции.

Антибактериальная активность соединений согласно настоящему изобретению может быть измерена, применяя ряд анализов, доступных в данной области техники. Примером такого анализа является тестирование стандартной минимальной ингибирующей концентрации (MIC), проводимый согласно руководству CSLI, или тестирование на бумажном диске, проводимое согласно приведенным далее Примерам.

Далее раскрываются варианты выполнения соединений, представленных формулой (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, пролекарство или сольват;

где, А выбирается из группы, состоящей из:

(1) -СНО или защищенного альдегида;

(2) СН₂-Х, где X выбирается из группы, состоящей из: гидрокси или защищенного гидрокси;

b. галогена; и

c. -N₃

(3) -CN;

(4) -CH=N-NR7R8, где R7 и R8 каждый независимо выбирается из водорода, С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, С2-С6-алкенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, С2-С6-алкинила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, или R7 и R8, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3- 7-членное кольцо, которое может необязательно содержать гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -О-, -NH-, -NH(С1-С6-алкила)-, -N(арила)-, -N(гетероарила)-, -S-, -S(O)- и -S(O)₂-;

(5) -CH=N-OR7, где R7 имеет значения, как определено ранее;

(6) С3-С14-циклоалкил;

(7) замещенного С3-С14-циклоалкила;

(8) арила;

(9) замещенного арила;

(10) гетероцикла;

(11) замещенного гетероцикла;

(12) CH₂-R'; и

(13) -CH₂-NR7R8, где R7 и R8 имеют значения, как определено ранее;

R1 и R2 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из:

(1) водорода;

(2) гидрокси;

(3) защищенного гидрокси;

(4) -OC(O)-С1-С12-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -O-R7 и -NR7R8, где R7 и R8 имеют значения, как определено ранее;

(5) -O-R7, где R7 имеет значения, как определено ранее;

(6) галогена;

(7) -NR7R8, где R7 и R8 имеют значения, как определено ранее;

(8) R1 и R2, взятые вместе, представляют собой оксо; и

(9) R1 и R2, взятые вместе, представляют собой =N-О-С0-С3-алкил-R';

R3 выбирается из группы, состоящей из:

(1) водорода;

(2) гидрокси защищающей группы;

(3) -С(O)-С1-С12-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -O-R7 и -NR7R8 где R7 и R8 имеют значения, как определено ранее;

(4) С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -O-R7 и -NR7R8, где R7 и R8 имеют значения, как определено ранее;

(5) С2-С6-алкенил, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -O-R7 и -NR7R8, где R7 и R8 имеют значения, как определено ранее; и

(6) С2-С6-алкинила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -O-R7 и -NR7R8, где R7 и R8 имеют значения, как определено ранее;

R4 представляет собой -M-Y, где М представляет собой:

(1) отсутствует,

(2) -С(О)-,

(3) -C(O)N(R7)-, где R7 имеет значения, как определено ранее,

(4) -С1-С6-алкил-N(R7)-, где R7 имеет значения, как определено ранее,

(5) -С2-С6-алкенил-N(R7)-, где R7 имеет значения, как определено ранее, или

(6) -С2-С6-алкинил-N(R7)-, где R7 имеет значения, как определено ранее; и где Y представляет собой:

(1) водород,

(2) гидрокси защищающую группу,

(3) С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, -OR7, где R7 имеет значения, как определено ранее,

(4) С2-С6-алкенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, -OR7, где R7 имеет значения, как определено ранее,

(5) С2-С6-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, -OR7, где R7 имеет значения, как определено ранее,

(6) арил,

(7) замещенный арил,

(8) гетероцикл, или

(9) замещенный гетероцикл;

R5 выбирается из группы, состоящей из:

(1) водорода;

(2) гидрокси;

(3) защищенного гидрокси;

(4) галогена;

(5) -O-R7, где R7 имеет значения, как определено ранее;

(6) -N₃ или R';

R^p представляет собой водород или гидрокси защищающую группу;

и каждый R' независимо представляет собой [1,4]-эпи-[1,2,3]-триазоро-R; и где каждый R независимо выбирается из группы, состоящей из:

(1) С1-С9-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, -OR7 где R7 имеет значения, как определено ранее;

(2) С2-С9-алкенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, -OR7, где R7 имеет значения, как определено ранее;

(3) С2-С9-алкинила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, -OR7, где R7 имеет значения, как определено ранее;

(4) С3-С14-циклоалкила;

(5) замещенного С3-С14-циклоалкила;

(6) арила;

(7) замещенного арила;

(8) гетероцикла;

(9) замещенного гетероцикла; и

(10) -COOR7, где R7 имеет значения, как определено ранее;

при условии, что по меньшей мере один из A, R1 и R2 и R5 содержит R'.

Кроме того, соединения указанной формулы (I) раскрываются, где;

А выбирается из галогена, CH₂-N₃, гидрокси, СНО, гидроксиС_1-6алкила, гало-С_1-6алкила, метил(3,5-ди(С1-С3-алкил)-пиперидино), СН₂-R', и -CH₂-NR7R8;

R1 и R2, взятые вместе, представляют собой оксо или =N-О-С0-С3-алкил-R';

R3 представляет собой Н;

R4 представляет собой Н;

R5 выбирается из гидрокси, N₃, галогена, 6-деокси-2,3-ди-O-метил-b-d-алло-гексапиранозилокси и R'; и

R' имеет значения, как определено, приведенной выше;

при условии, что по меньшей мере один из A, R1 и R2 и R5 содержит R';

или их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, пролекарство или сольват.

Кроме того, соединения указанной формулы (I) раскрываются, где;

А представляет собой СН₂-R' или -CH₂-NR7R8;

R1 и R2, взятые вместе, представляют собой оксо;

R3 представляет собой Н;

R4 представляет собой Н; и

R5 представляет собой 6-деокси-2,3-ди-O-метил-b-d-алло-гексапиранозилокси.

Кроме того, соединения указанной формулы (I) раскрываются, где;

А представляет собой СНО или метил(3,5-диметилпиперидино) или -CH₂NR7R8;

R1 и R2, взятые вместе, представляют собой оксо;

R3 представляет собой Н;

R4 представляет собой Н; и

R5 представляет собой R'.

Кроме того, соединения указанной формулы (I) раскрываются, где;

А представляет собой -CH₂-NR7R8;

R1 and R2, взятые вместе, представляют собой оксо;

R3 представляет собой Н;

R4 представляет собой Н; и

R5 представляет собой гидрокси.

Кроме того, соединения указанной формулы (I) раскрываются, где;

А представляет собой СНО, метил(3,5-диметилпиперидино или -CH₂-NR7R8;

R1 и R2, взятые вместе, представляют собой =N-О-С0-С3-алкил-R'; и

R3 представляет собой Н;

R4 представляет собой Н; и

R5 представляет собой 6-деокси-2,3-ди-O-метил-b-d-алло-гексапиранозилокси.

В представленном описании соединений формулы (I), R предпочтительно выбирается из группы, состоящей из

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, и .

Далее раскрывается способ получения соединения формулы (I):

где А представляет собой CH₂-R', и R1, R2, R3, R4, R5, R' и R^p имеют значения, как определено выше;

где способ включает следующие стадии:

(i) реакция соединения формулы (II):

где

А представляет собой СН₂-гидрокси; и

другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I), с азидом, выбранным из дифенилфосфорилазида (DPPA) или азида натрия (NaN₃), с образованием соединения указанной формулы (II), где А представляет собой СН₂-N₃, и другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I); и

(ii) реакция полученного соединения формулы (II), где А представляет собой СН₂-N_3; и другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I) с R-C≡CH, где R имеет значения, как определено в формуле (I), приведенной выше, в присутствии катализатора на основе меди с образованием соединения формулы (II),

где А представляет собой CH₂-R', и R3, R4, R5, R' и R^p имеют значения, как определено выше.

Кроме того, способ получения соединения формулы (I) раскрывается:

где R5 представляет собой R', и A, R1, R2, R3, R4, R' и R^p имеют значения, как определено выше;

где способ включает следующие стадии:

(i) реакция соединения формулы (II):

где

R5 представляет собой гидрокси; и

другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I), с азидом, выбранным из дифенилфосфорилазида (DPPA) или азида натрия (NaN₃), с образованием соединения указанной формулы (II), где R5 представляет собой -N₃, и другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I); и

(ii) реакция полученного соединения формулы (II), где R5 представляет собой -N₃, и другие переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I) с R-C≡CH, где R имеет значения, как определено в формуле (I), приведенной выше, в присутствии катализатора на основе меди с образованием соединения формулы (II),

где R5 представляет собой R' и A, R3, R4, R' и R^p имеют значения, как определено выше.

Кроме того, способ получения соединения формулы (I) раскрывается:

где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой =N-О-С0-С3-алкил-R', и A, R3, R4, R5, R' и R^p имеют значения, как определено выше;

где способ включает следующие стадии:

(i) реакция соединения формулы (II):

где,

переменные группы имеют значения, как определено для формулы (I), но А не представляет собой -СНО, с CH≡C-(CH₂)_n-O-NH₂⋅HCl, где n представляет собой целое число от 1 до 3 с образованием соединения формулы (III):

где n представляет собой целое число от 1 до 3, и A, R3, R4, R5 и R^p имеют значения, как определено для формулы (I), но А не представляет собой -СНО; и

(ii) реакция соединения формулы (III), полученного на стадии (i) или (ii) с R-N₃, где R имеет значения, как определено для формулы (I), приведенной выше, в присутствии катализатора на основе меди с образованием соединения формулы (I):

где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой =N-О-С0-С3-алкил-R', и A, R3, R4, R5, R' и R^p имеют значения, как определено выше.

Настоящее изобретение далее проиллюстрировано посредством следующих примеров, которые не должны рассматриваться в качестве ограничивающих. Для осуществления на практике настоящего изобретения, если иного не указано, могут применяться обычные методики клеточной биологии, клеточной культуры, молекулярной биологии, трансгенной биологии, микробиологии и иммунологии, которые известны специалистам в данной области техники.

Примеры

Все исходные вещества, строительные блоки, реагенты, кислоты, основания, растворители и катализаторы, и т.д., применяемые для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены с помощью способов органического синтеза, известных специалистам в данной области техники (Houben-Weyl 4^th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).

Аналитические способы

Спектры поглощения в инфракрасной области (IR) определяли с помощью применения спектрометра Horiba FT-210.

¹Н ЯМР определяли путем применения JEOL JNM-EX270 (270 МГц), VALIAN-400 ЯМР системы (400 МГц). ¹³С ЯМР спектры определяли путем применения JEOL JNM-EX270 (67.5 МГц), VARIAN-400 ЯМР системы (100 МГц). Химические сдвиги выражены в δ (ppm), и модели связывания показаны посредством применения следующих аббревиатур: с: синглет; д: дублет; дд: двойной дуплет; т: триплет; кв: квартет; м: мультиплет; рас. д: расширенный дублет; рас. дд: расширенный двойной дублет; рас. дт: расширенный двойной триплет.

Масс-спект с низким разрешением (LC-MS) определяли путем применения JEOL JMS-DX300 Mass Spectrometer. Масс-спектр с высоким разрешением (HRMS) определяли путем применения JEOL JMS-700 V Mass Spectrometer.

Тонкослойная хроматография (TLC) осуществлялась с применением 60 F₂₅₄ (Merck), и соединения обнаруживали путем применения УФ облучения (254 нм) или развитие цвета фосфомолибдена.

Колоночную хроматографию осуществляли посредством флеш-хроматографии на силикагеле 60 (Art. 1.09385) (Mark).

Тридцати-процентный аммоний, приобретенный у Kanto Chemical Co. Ltd., применялся в виде NH₄OH

Получение соединений формулы (I)

Получение 20-триазол-20-деоксодесмикозинов

(1) Получение десмикозина (YT6)

Тилозин (20.0 г, 21.8 ммоль) растворили в 0.2Н водной HCl (340 мл), и затем смесь перемешивали при 35°С в течение 2 часов. После подтверждения полного израсходования исходного вещества, реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 1Н водного NaOH, экстрагировали с помощью CHCl₃ и высушили над Na₂SO₄. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением количественного выхода десмикозин (YT6).

(2) Получение 20-дигидродесмикозина (YT7)

К раствору десмикозина (16.8 г, 21.8 ммоль) в изо-PrOH : Н₂О = 3:2 (300 мл) добавили NaBH₄ (0.206 г, 5.45 ммоль), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали путем добавления насыщенного водного NaHCO₃, экстрагировали с помощью CHCl₃ и высушили над Na₂SO₄. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением YT7 (Выход: 95%).

(3) Получение 20-хлор-20-деоксодесмикозина (YT8)

К раствору соединения YT7 (16.9 г, 21.8 ммоль) в CH₂Cl₂ : пиридине = 1:1 (330 мл) добавили PPh₃ (17.2 г, 65.4 ммоль) и CCl₄ (3.2 г, 32.7 ммоль) в атмосфере N₂, и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили с помощью CHCl₃, промыли последовательно с помощью насыщенного водного NaHCO₃, соляного раствора. Органический слой высушили над Na₂SO₄, и затем растворитель удалили при пониженном давлении. Полученные продукты очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением соединения YT8 (Выход: 83%).

(4) Получение 20-азидо-20-деоксодесмикозина (YT11)

К раствору соединения YT8 (12.4 г, 15.7 ммоль) в DMSO (160 мл, 0.100 М) добавили NaN₃ (5.10 г, 78.3 ммоль), и затем смесь перемешивали в течение 20 часов при 80°С. Реакционную смесь разбавили с помощью AcOEt и воды. Органический слой отделили, водный слой экстрагировали с помощью AcOEt, и объединенный органический слой промыли с помощью воды, соляного раствора, и затем высушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученные продукты очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением соединения YT11 (Выход: 90%).

(5) Получение 20-триазол-20-деоксодесмикозинов

К раствору соединения YT11 (0.24 г, 0.30 ммоль) в CH₃CN или МеОН (3.0 мл) добавили катализатор на основе меди (2.9 мг, 0.015 ммоль), ТВТА (1.6 мг, 3.0 мкмоль) или 2,6-лутидин (0.01 эк.) и ацетиленовое соединение, где R представляет собой п-этинил(пентилокси)бензол или фенил (0.33 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. После завершения, реакционную смесь разбавили с помощью CHCl₃, промыли с помощью 10% водного NH₃. После удаления катализатора на основе меди, фильтрат промыли с помощью соляного раствора. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученные продукты очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением триазольных соединений.

результаты стадии (5) показаны в приведенной далее Таблице 1.

При условиях под номерами 4 или 5, как приведено выше, со следующими девятнадцатью соединениями:

в качестве ацетиленового соединения, стадия (5), приведенная выше, была повторена с получением 20-триазол-20-деоксодесмикозинов, которые показаны далее.

20-(4-(пиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT12)

Выход: 85%

20-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT13)

Выход: 98%

20-(4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT14)

Выход: 81%

20-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT16)

Выход: 82%

20-(4-(3-аминофенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT17)

Выход: 91%

20-(4-(3-аминофенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT18)

Выход: 67%

20-(4-(4-хлорбутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT19)

Выход: 54%

20-(4-бутил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT20)

Выход: 83%

20-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT21)

Выход: 86%

20-(4-этоксикарбонил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT22)

Выход: 86%

20-(4-(фенантрен-8-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT23)

Выход: 93%

20-(4-(4-феноксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT24)

Выход: 85%

20-(4-(2,4,5-триметилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT25)

Выход: 73%

20-(4-(4-трет-бутилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT26)

Выход: 88%

20-(4-(4-пентилоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT27)

Выход: 86%

20-(4-(1-метил-1Н-бензотриазол)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT28)

Выход: 96%

20-(4-(4-диметиламинофенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT29)

Выход: 89%

20-(4-(N-метил-метиламин)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT30)

Выход: 80%

20-(4-(1-метил-1-гидроксилаэтил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT32)

Выход: 92%

20-(4-(2-метил-пропил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT33)

Выход: 89%

20-(4-нонил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT34)

Выход: 97%

20-(4-(3-хинолин)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT35)

Выход: 93%

20-(4-(4-бутанол)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT36)

Выход: 97%

20-(4-(метанол)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксодесмикозин (YT37)

Выход: 100%

Получение 23-триазол-23-деоксо-5-О-микаминозилтилонолидов

(1) Получение 5-О-микаминозилтилонолида (YT106)

Тилозин (9.16 г, 10.0 ммоль) растворили в 0.5 М растворе TFA (300 мл), и затем смесь перемешивали в течение 5 часов при 100°С. После подтверждения полного израсходования исходного вещества, реакционную смесь нейтрализовали путем добавления насыщенного водного NaHCO₃, экстрагировали с помощью CHCl₃ и высушили над Na₂SO₄. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученные продукты очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением соединения YT106 (Выход: 39%).

(2) Получение 23-азидо-23-деоксо-5-O-микаминозилтилонолида (YT107)

К раствору PPh₃ (787 мг, 3.0 ммоль) и I₂ (381 мг, 3.0 ммоль) в пиридине (4.0 мл) добавили соединение YT106 (300 мг, 0.50 ммоль) в атмосфере N₂, и затем перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. После подтверждения полного израсходования исходного вещества, реакционную смесь разбавили, с помощью CHCl₃. Органический слой промыли с помощью насыщенного водного Na₂S₂O₃ и высушили над Na₂SO₄. Растворитель затем удалили при пониженном давлении. Полученные продукты очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением 23-I-23-деоксо-5-O-микаминозилтилонолида (Выход: 46%).

К раствору 23-I-23-деоксо-5-O-микаминозилтилонолида (155 мг, 0.22 ммоль) в DMSO (2.0 мл) добавили NaN₃ (50 мг, 0.77 ммоль), и затем смесь перемешивали в течение 90 минут при 60°С. После подтверждения полного израсходования исходного вещества посредством масс-спектрометрии, реакционную смесь разбавили с помощью CHCl₃. Органический слой промыли с помощью воды и высушили над Na₂SO₄. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученные продукты очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением соединения YT107 (Выход: 84%).

(3) Получение 23-триазол-23-деокси-5-O-микаминозилтилонолидов

К раствору соединения YT107 (0.24 г, 0.30 ммоль) в CH₃CN или МеОН (3.0 мл) добавили CuI (2.9 мг, 0.015 ммоль), ТВТА (1.6 мг, 3.0 мкмоль) и подходящее ацетиленовое соединение, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. После завершения, реакционную смесь разбавили с помощью CHCl₃, и промыли с помощью 10% водного NH₃. После удаления CuI, фильтрат промыли с помощью соляного раствора. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученные продукты очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением следующих триазольных соединений:

23-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-23-деокси-5-O-микаминозилтилонолид (YT101)

Выход: 64%

Rf: 0.5 (CHCl₃ : МеОН : NH₄OH = 8:1:0.008).

23-(4-бутил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-23-Деоксо-5-O-микаминозилтилонолид (YT102)

Выход: 77%

23-(4-(3-хинолин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-23-деоксо-5-O-микаминозилтилонолид (YT103)

Выход: 100%

23-(4-бифенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-23-деокси-5-O-микаминозилтилонолид (YT104)

Выход: 100%

23-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-23-деоксо-5-O-микаминозилтилонолид (YT109)

Выход: 94%

23-(4-(метил-1Н-бензотриазолил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-23-деоксо-5-O-микаминозилтилонолид (YT110)

Выход: 94%

Получение 20-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксо-23-триазол-23-деокси-5-О-микаминозилталонолидов

(1) Получение 20-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксо-5-О-микаминозилтилонолида (YT112)

Соединение YT13 (0.5 г, 0.56 ммоль) растворили в HBr (3.0 мл), и затем смесь перемешивали в течение 30 минут при 50°С. После подтверждения полного израсходования исходного вещества, реакционную смесь нейтрализовали путем добавления насыщенного водного NaHCO₃, экстрагировали с помощью CHCl₃ и высушили над Na₂SO₄. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученные продукты очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением соединения YT112 (Выход: 39%).

(2) Получение 20-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксо-23-азидо-23-деокси-5-О-микаминозилтилонолида (YT114)

К раствору PPh₃ (144 мг, 0.55 ммоль) и I₂ (70 мг, 0.55 ммоль) в пиридине (1.0 мл) добавили соединение YT112 (80 мг, 0.11 ммоль) в атмосфере N₂, и затем смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. После подтверждения полного израсходования исходного вещества, реакционную смесь разбавили с помощью CHCl₃. Органический слой промыли с помощью насыщенного водного Na₂S₂O₃ и высушили над Na₂SO₄. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученные продукты очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением 20-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксо-23-1-23-деокси-5-О-микаминозилтилонолида (Выход: 64%).

К раствору 20-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксо-23-I-23-деокси-5-О-микаминозилтилонолида (57 мг, 0.068 ммоль) в DMSO (0.6 мл) добавили NaN₃ (13 мг, 0.20 ммоль), и затем смесь перемешивали в течение 30 минут при 60°С. После подтверждения полного израсходования исходного вещества с помощью LC Mass, реакционную смесь разбавили с помощью CHCl₃. Органический слой промыли с помощью воды и высушили над Na₂SO₄. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученные продукты очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением соединения YT114 (Выход: 96%).

(3) Получение 20-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксо-23-триазол-23-деокси-5-О-микаминозилтилонолидов

К раствору соединения YT114 (0.24 г, 0.30 ммоль) в CH₃CN или МеОН (3.0 мл) добавили CuI (2.9 мг, 0.015 ммоль), ТВТА (1.6 мг, 3.0 мкмоль) и подходящее ацетиленовое соединение, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. После завершения, реакционную смесь разбавили с помощью CHCl₃, промыли с помощью 10% водного NH₃. После удаления CuI, фильтрат промыли с помощью соляного раствора. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученные продукты очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением следующих триазольных соединений:

20-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксо-23-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-23-деокси-5-O-микаминозилтилонолид (YT115)

Выход: 85%

20-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-20-деоксо-23-(4-бутил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-23-деокси-5-O-микаминозилтилонолид (YT116)

Выход: 92%

Получение соединений формулы (IIa)

Общая методика восстановительного аминирования из О-микаминозилтилонолида (ОМТ)

К раствору О-микаминозилтилонолида (ОМТ) в 1,2-дихлорэтане (0.1 М) при комнатной температуре добавили амины (1.5-2.0 эквив.), NaBH(OAc)₃ (1.5 эквив.), и АсОН (3.0 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до израсходования ОМТ. После того, как реакцию погасили с помощью насыщенного водного NH₄Cl, полученную смесь экстрагировали с помощью CHCl₃ (3 раза). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили с помощью хроматографии на силикагеле (CHCl₃/MeOH/NH₄OH=100/1/0.1-10/1/0.1) с получением целевых соединений.

YT615

Согласно общей методике восстановительного аминирования с ОМТ, ОМТ (200.0 мг, 0.335 ммоль) с 2-азидоэтиламином в 1.0 М растворе Н₂О (669.0 мл, 0.669 ммоль) превращали в YT615 (124.3 мг, 56%) в виде бесцветного твердого вещества.

HRMS (ESI) m/z: 690.4041 [M+Na]⁺, вычислено для C₃₃H₅₇N₅O₉Na: 690.4054.

YT646

Согласно общей методике восстановительного аминирования с ОМТ, ОМТ (1.0 г, 1.67 ммоль) с N-метилпропаргиламином (209.0 мл, 2.51 ммоль) превращали в соединение YT646 (1.01 г, 93%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 651.4202 [М+Н]⁺, вычислено для C₃₅H₅₉N₂O₉: 651.4221.

YT649

Согласно общей методике восстановительного аминирования с ОМТ, ОМТ (100 мг, 0.167 ммоль) с N-(2-азидоэтил)бензиламином (32.6 мкл, 0.251 ммоль) превращали в соединение YT649 (98.7 мг, 82%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 758.4700 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₀H₆₄N₅O₉: 758.4704.

YT699

Согласно общей методике восстановительного аминирования с ОМТ, ОМТ (1.99 г, 3.33 ммоль) с N-(2-азидоэтил)-4-иодбензиламином (1.51 г, 5.00 ммоль) превращали в соединение YT699 (2.44 г, 83%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 884.3669 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₀H₆₃IN₅O₉: 884.3670.

YT711

Согласно общей методике восстановительного аминирования с ОМТ, ОМТ (1.63 г, 2.72 ммоль) с N-бензилпропаргиламином (1.66 г, 4.08 ммоль) превращали в соединение YT711 (1.49 г, 75%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 727.4532 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₁H₆₃N₂O₉: 727.4534.

YT712

Согласно общей методике восстановительного аминирования с ОМТ, ОМТ (100.0 мг, 0.167 ммоль) с N-пропаргиламином (16.1 мл, 0.251 ммоль) превращали в YT712 (50.4 мг, 47%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 637.4073 [М+Н]⁺, вычислено для C₃₄H₅₇N₂O₉: 637.4064.

Синтез YT616

К раствору ОМТ (500.0 мг, 0.836 ммоль) в пиридине (5 мл) добавили АсОН (2.4 мл, 41.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления к реакционной смеси воды, растворитель выпарили с толуолом. Остаток растворили в CHCl₃ (10 мл), органический слой промыли с помощью воды (5 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки. К раствору неочищенного продукта в МеОН (6.2 мл) добавили NaBH₄ (15.8 мг, 0.418 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления воды (3 мл), смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл, x3). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки. К раствору неочищенного продукта в толуоле (10 мл) добавили DPPA (215.0 мл, 1.00 ммоль) и DBU (140.9 мл, 1.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа 15 минут. После добавления соляного раствора (3 мл), смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл, x3). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки. К раствору неочищенного продукта в DMF (6.8 мл) добавили NaN₃ (108.7 мг, 1.672 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 19 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и разбавления с помощью EtOAc, реакционную смесь промыли с помощью Н₂О. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки. К раствору неочищенного продукта в МеОН (5.0 мл) добавили раствор 10% K₂CO₃ в воде (3.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали с помощью AcOEt (10 мл, х3). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили с помощью хроматографии на силикагеле (CHCl₃/MeOH/NH₄OH=100/1/0.1-10/1/0.1) с получением соединения YT616 (91.7 мг, 18% за 6 стадий) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 625.3803 [М+Н]⁺, вычислено для C₃₁H₅₃N₄O₉: 625.3813.

Общая методика триазольной реакции

Способ А) К раствору азид- или ацетилен-тилозиновых аналогов в МеОН (0.1 М) при комнатной температуре добавили ацетилены или азидные строительные блоки (1.0-2.0 эквив.), тетракис(ацетонитрил)меди(I) гексафторфосфат (Cu(MeCN)₄PF₆, 0.1-0.5 мол. %), и трис[(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]амин (ТВТА, 0.1-0.5 мол. %). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, пока исходные вещества не израсходуются. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного NH₄Cl, полученную смесь экстрагировали с помощью CHCl₃ (3 раза). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили с помощью хроматографии на силикагеле (CHCl₃/MeOH/NH₄OH=100/1/0.1-10/1/0.1) с получением целевых соединений.

Способ В) К раствору азид- или ацетилен-тилозиновых аналогов в МеОН (0.1 М) при комнатной температуре добавили ацетилены или азидные строительные блоки (1.0-2.0 эквив.), тетракис(ацетонитрил)меди(1) гексафторфосфат (Cu(MeCN)₄PF₆, 0.1-0.5 мол. %), и трис[(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]амин (ТВТА, 0.1-0.5 мол. %). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение от 15 до 30 минут при микроволновом облучении, пока исходные вещества не израсходуются. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и добавления насыщенного водного NH₄Cl, полученную смесь экстрагировали с помощью CHCl₃ (3 раза). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили с помощью хроматографии на силикагеле (CHCl₃/MeOH/NH₄OH=100/1/0.1-10/1/0.1) с получением целевых соединений.

Способ С) К раствору азид- или ацетилен-тилозиновых аналогов в t-BuOH/Н₂О (0.03 М) при комнатной температуре добавили ацетилены или азидные строительные блоки (1.0-2.0 эквив.), CuSO₄ (0.1 мол. %), и аскорбат натрия (0.5 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, пока исходные вещества не израсходуются. После добавления к реакционной смеси насыщенной водной сегнетовой соли, полученную смесь экстрагировали с помощью AcOEt (3 раза). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили с помощью хроматографии на силикагеле (CHCl₃/MeOH/NH₄OH=100/1/0.1-10/1/0.1) с получением целевых соединений.

YT617

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT615 (67.5 мг, 0.101 ммоль) с этинилбензолом (25.0 мкл, 0.228 ммоль) превращали в YT617 (41.8 мг, 53%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 770.4676 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₁H₆₄N₅O₉: 770.4704.

YT620

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT616 (47.0 мг, 0.0752 ммоль) с 2-пропин-1-олом (9.0 мкл, 0.155 ммоль) превращали в YT620 (30.5 мг, 61%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 703.3891 [M+Na]⁺, вычислено для C₃₄H₅₆N₄O₁₀Na: 703.3894.

YT625

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT615 (121.3 мг, 0.182 ммоль) с 2-пропин-1-олом (21.0 мкл, 0.361 ммоль) превращали в YT625 (62.9 мг, 48%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 724.4486 [М+Н]⁺, вычислено для C₃₆H₆₂N₅O₁₀: 724.4497.

YT647

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT646 (100.0 мг, 0.154 ммоль) с тетра-ОАс-β-D-глюкопиранозилазидом (86.0 мг, 0.230 ммоль) превращали в YT647 (92 мг, 58%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 1024.5336 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₉H₇₈N₅O₁₈: 1024.5342.

YT648

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT646 (100.0 мг, 0.154 ммоль) с три-ОАс-6-N₃-β-D-метилглюкопиранозидом (79.0 мг, 0.229 ммоль) превращали в YT647 (51.8 мг, 50%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 996.5378 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₈H₇₈N₅O₁₇: 996.5393.

YT650

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT646 (1.0 г, 1.54 ммоль) с 3-азидохинолином (392.0 мг, 2.30 ммоль) применяя способ В) превращали в YT650 (1.21 г, 95%) в виде бесцветного твердого вещества. [a]³¹_D-114.1 (с 1.0, CHCl₃); ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 9.49 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 8.90 (д, J=2.3 Гц, 1H), 8.89 (с, 1Н), 8.17 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.13 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.89 (приб. т, J=8.0 Гц, 1H), 7.75 (приб. т, J=7.7 Гц, 1H), 7.14 (д, J=15.5 Гц, 1H), 6.47 (д, J=15.5 Гц, 1Н),5.51 (д, J=10.3 Гц, 1Н),4.51 (приб. т, J=8.9 Гц, 1H), 4.23 (д, J=8.0 Гц, 1H), 3.94 (д, J=14.3 Гц, 1H), 3.85 (дд, J=1.7, 9.7 Гц, 1H), 3.59 (д, J=10.3 Гц, 1Н), 3.52 (д, J=13.8 Гц, 1Н), 3.42 (дд, J=4.0, 10.9 Гц, 1H), 3.35 (дд, J=8.0, 10.9 Гц, 1Н), 3.26-3.19 (комплекс, м, 2Н), 3.13 (приб. т, J=9.5 Гц, 1H), 2.86 (м, 1H), 2.76 (м, 1H), 2.66 (м, 1H), 2.50 (с, 6Н), 2.45-2.29 (комплекс, м, 3Н), 2.23 (с, 3Н), 2.05 (д, J=17.2 Гц, 1Н), 1.88-1.73 (комплекс, м, 3Н), 1.80 (с, 3Н), 1.72-1.63 (комплекс, м, 2Н), 1.59-1.42 (комплекс, м, 3Н), 1.24 (д, J=5.7 Гц, 3Н), 1.21 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 1.20 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.84 (т, J=7.5 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 206.5, 174.3, 149.6, 148.4, 146.8, 145.2, 144.9, 136.5, 132.2, 132.0, 129.9, 129.7, 129.4, 129.1, 128.9, 124.3, 119.4, 105.7, 80.6, 76.1, 74.3, 72.6, 71.73, 71.66, 68.4, 62.4, 56.0 52.7, 48.3, 46.7, 43.1, 42.7, 42.2 (2С), 40.3, 34.9, 34.1, 26.2, 26.1, 18.3, 17.9, 13.2, 9.9, 9.7; HRMS (ESI) m/z: 821.4812 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₄H₆₅N₆O₉: 821.4813.

YT651

Согласно общей методике (способ С) синтеза триазольных аналогов, YT646 (100.0 мг, 0.154 ммоль) с азидометилбензолом (30.8 мг, 0.230 ммоль) превращали в YT651 (86.1 мг, 71%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 784.4851 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₂H₆₆N₅O₉: 784.4861.

YT652

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT646 (100.0 мг, 0.154 ммоль) с 2-ацетамидо-4,6-O-бензилиден-2-деокси-β-D-глюкопиранозилазидом (62.0 мг, 0.185 ммоль) превращали в YT652 (117.8 мг, 78%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 985.5477 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₀H₇₇N₆O₁₄: 985.5498.

YT653

Согласно общей методике (способ С) синтеза триазольных аналогов, YT646 (100.0 мг, 0.154 ммоль) с N-(2-азидоэтил)-бензиламином (40.6 мг, 0.230 ммоль) превращали в YT653 (103.9 мг, 82%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 827.5277 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₄H₇₁N₆O₉: 827.5283.

YT654

Согласно общей методике (способ С) синтеза триазольных аналогов, YT649 (100.0 мг, 0.132 ммоль) с этинилбензолом (21.7 мкл, 0.198 ммоль) превращали в YT654 (106.6 мг, 94%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 860.5157 [M+H]⁺, вычислено для C₄₈H₇₀N₅O₉: 860.5174.

YT657

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT649 (100.0 мг, 0.132 ммоль) с м-этиниланилином (30.0 мкл, 0.264 ммоль) превращали в YT657 (71.4 мг, 62%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 875.5262 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₈H₇₁N₆O₉: 875.5283.

YT664

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT649 (100.0 мг, 0.132 ммоль) с 3-этинилпиридином (27.0 мг, 0.262 ммоль) превращали в YT664 (46.9 мг, 41%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 861.5110 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₅H₇₀N₆O₉Na: 861.5102.

YT665

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT649 (100.0 мг, 0.132 ммоль) с 1-этинил-4-пентилбензолом (51.0 мкл, 0.263 ммоль) превращали в YT665 (46.6 мг, 38%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 952.5767 [M+Na]⁺, вычислено для C₅₃H₇₉N₅O₉Na: 952.5776.

YT666

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT649 (100.0 мг, 0.132 ммоль) с циклопропилацетиленом (22.0 мкл, 0.260 ммоль) превращали в YT666 (30.4 мг, 28%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 846.4986 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₅H₆₉N₅O₉Na: 846.4993.

YT674

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT649 (100 мг, 0.132 ммоль) с 3-этинилтиофеном (19.5 мкл, 0.198 ммоль) превращали в YT674 (49.2 мг, 43%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 866.4738 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₆H₆₈N₅O₉S: 866.4738.

YT680

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT649 (100 мг, 0.132 ммоль) с 4-этинилбифенилом (35.3 мг, 0.198 ммоль) превращали в YT680 (48.2 мг, 39%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 936.5478 [M+H]⁺, вычислено для C₅₄H₇₄N₅O₉: 936.5487.

YT687

Согласно общей методике (способ С) синтеза триазольных аналогов, YT649 (100 мг, 0.132 ммоль) с 1-этинил-4-феноксибензолом (35.9 мкл, 0.198 ммоль) превращали в YT687 (57.6 мг, 46%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 952.5444 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₄H₇₄N₅O₁₀: 952.5434.

YT696

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT649 (100 мг, 0.132 ммоль) с п-трет-бутилфенилацетиленом (47.0 мкл, 0.264 ммоль) превращали в YT696 (55.7 мг, 46%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 916.5784 [M+H]⁺, вычислено для C₅₂H₇₈N₅O₉: 916.5800.

YT700

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.133 ммоль) с этинилбензолом (18.7 мкл, 0.170 ммоль) превращали в YT700 (92.7 мг, 83%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 986.4143 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₈H₆₉IN₅O₉: 986.4140.

YT701

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.133 ммоль) с 4-этинилбифенилом (30.3 мг, 0.170 ммоль) превращали в YT701 (102.9 мг, 86%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 1062.4446 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₄H₇₃IN₅O₉: 1062.4453.

YT705

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.133 ммоль) с 3-этинилтиофеном (17.4 мкл, 0.170 ммоль) превращали в YT705 (100.5 мг, 71%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 992.3687 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₆H₆₇IN₅O₉S: 992.3704.

YT706

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.133 ммоль) с 1-этинил-4-феноксибензолом (31.8 мкл, 0.170 ммоль) превращали в YT706 (97.2 мг, 68%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 1078.4388 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₄H₇₃IN₅O₁₀: 1078.4402.

YT707

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.133 ммоль) с 1-этинил-2,4,5-триметилбензолом (25.3 мг, 0.170 ммоль) превращали в YT707 (99.8 мг, 73%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 1028.4588 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₁H₇₅IN₅O₉: 1028.4609.

YT708

HRMS (ESI) m/z: 694.4379 [M+H]⁺, вычислено для C₃₅H₆₀N₅O₉: 694.4391.

YT709

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT711 (100.0 мг, 0.138 ммоль) с 3-азидохинолином (30.4 мг, 0.179 ммоль) превращали в YT709 (113.9 мг, 92%) в виде бесцветного твердого вещества. [а]³¹_D -124.7 (с 1.0, CHCl₃); ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 9.49 (д, J=2.3 Гц, 1H), 8.95 (с, 1Н), 8.89 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 8.16 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.12 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.88 (приб. т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.74 (приб. т, J=8.0 Гц, 1H), 7.44 (д, J=7.5 Гц, 2Н), 7.38 (приб. т, J=7.5 Гц, 2Н), 7.27 (т, J=7.5 Гц, 1H), 7.10 (д, J=15.5 Гц, 1Н), 6.48 (д, J=15.5 Гц, 1H), 5.72 (д, J=10.9 Гц, 1H), 4.78 (м, 1H), 4.01-3.67 (комплекс, м, 3Н), 3.94 (д, J=7.5 Гц, 1H), 3.57-3.43 (комплекс, м, 4Н), 3.26 (дд, J=10.3, 8.0 Гц, 1Н), 3.20 (д, J=12.6 Гц, 1Н), 3.02 (т, 9.7 Гц, 1H), 2.97 (м, 1Н), 2.87-2.78 (комплекс, м, 2Н), 2.67 (м, 1Н), 2.54 (дд, J=17.2, 10.3 Гц, 1H), 2.45 (с, 6Н), 2.22-2.15 (комплекс, м, 2Н), 2.08 (д, J=17.2 Гц, 1H), 1.94 (м, 1H), 1.84 (с, 3Н), 1.83-1.46 (комплекс, м, 7Н), 1.21 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 1.04 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 1.03 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.91 (т, J=7.5 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 206.7, 174.6, 149.5, 148.4, 147.7, 144.7, 144.5, 139.6, 136.6, 132.2, 131.9, 130.8 (2С), 129.8, 129.6, 129.5 (2С), 129.4, 129.0, 128.4, 128.2, 124.2, 119.6, 105.6, 80.5, 76.3, 74.2, 72.5, 71.7, 71.6, 68.6, 62.5, 59.8, 52.4, 50.4, 48.3, 46.5, 42.9, 42.1 (2С), 40.5, 34.9, 34.2, 26.2 (2С), 18.1, 17.9, 13.3, 10.0, 9.8. HRMS (ESI) m/z: 897.5111 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₀H₆₉N₆O₉: 897.5126.

YT710

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT650 (100.0 мг, 0.154 ммоль) с 6-азидохинолином (39.1 мг, 0.230 ммоль) превращали в YT710 (115.3 мг, 91%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 8.96 (дд, J=1.7, 4.0 Гц, 1Н), 8.85 (с, 1H), 8.56-8.53 (м, 2Н), 8.42 (дд, J=2.3, 9.2 Гц, 1H), 8.27 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.66 (дд, J=4.3, 8.0 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=14.9 Гц, 1H), 6.49 (д, J=15.5 Гц, 1H), 5.63 (д, J=10.9 Гц, 1H), 4.68 (м, 1Н), 4.21 (д, J=7.5 Гц, 1H), 3.91 (д, J=13.8 Гц, 1Н), 3.86 (д, J=9.7 Гц, 1H), 3.59-3.53 (комплекс, м, 2Н), 3.47 (дд, J=3.4, 10.9 Гц, 1H), 3.36-3.30 (комплекс, м, 2Н), 3.20 (м, 1Н), 3.12 (приб. т, J=9.5 Гц, 1Н), 2.87-2.76 (комплекс, м, 2Н), 2.67 (м, 1Н), 2.50 (с, 6Н), 2.47-2.26 (комплекс, м, 3Н), 2.24 (с, 3Н), 1.82 (с, 3Н), 2.06 (д, J=16.6 Гц, 1Н), 1.82-1.67 (комплекс, м, 5Н), 1.58-1.50 (комплекс, м, 3Н), 1.22 (арр d, J=6.3 Гц, 6Н), 1.02 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.89 (т, J=7.5 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 206.6, 174.3, 152.4, 149.6, 148.2, 146.5, 144.7, 138.8, 136.5, 136.4, 131.3, 129.9, 124.6, 123.9, 123.8, 120.4, 119.5, 105.7, 80.6, 76.1, 74.3, 72.6, 71.7 (2С), 68.4, 62.4, 55.8, 52.9, 48.2, 46.6, 43.1, 42.5, 42.2 (2С), 40.5, 35.0, 34.2, 26.2, 26.0, 18.2, 17.9, 13.2, 10.0, 9.7. HRMS (ESI) m/z: 821.4815 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₄H₆₅N₆O₉: 821.4813.

YT713

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.133 ммоль) с пропаргилбензоатом (24.6 мкл, 0.170 ммоль) превращали в YT713 (93.3 мг, 67%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 1044.4190 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₀H₇₁IN₅O₁₁: 1044.4195.

YT714

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.113 ммоль) с 3-этинилхинолином (26.0 мг, 0.170 ммоль) превращали в YT714 (64.8 мг, 56%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 1037.4252 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₁H₇₀IN₆O₉: 1037.4249.

YT715

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT615 (100.0 мг, 0.150 ммоль) с м-этиниланилином (35.1 мг, 0.299 ммоль) превращали в YT715 (33.0 мг, 28%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (FAB, NBA матрикс) m/z: 785.4808 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₁H₆₅N₆O₉: 785.4813.

YT716

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT615 (100.0 мг, 0.150 ммоль) с 2-этинилпиридином (30.8 мг, 0.299 ммоль) превращали в YT716 (50.9 мг, 44%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (FAB, NBA матрикс) m/z: 771.4676 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₀H₆₃N₆O₉: 771.4657.

YT717

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT615 (100.0 мг, 0.150 ммоль) с 3-этинилтиофеном (29.5 мкл, 0.299 ммоль) превращали в YT717 (65.9 мг, 57%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (FAB, NBA матрикс) m/z: 776.4270 [М+Н]⁺, вычислено для C₃₉H₆₂N₅O₉S: 776.4268.

YT718

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT615 (100.0 мг, 0.150 ммоль) с 1-этинил-2-нитробензолом (44.0 мг, 0.299 ммоль) превращали в YT718 (55.4 мг, 45%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (FAB, NBA матрикс) m/z: 815.4567 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₁H₆₃N₆O₁₁: 815.4555.

YT721

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT615 (100.0 мг, 0.150 ммоль) с 4-этинилбифенилом (53.5 мг, 0.30 ммоль) превращали в YT721 (79.6 мг, 63%) в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 8.51 (с, 1Н), 7.95 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 7.71 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 7.66 (м, 2Н), 7.45 (м, 2Н), 7.35 (м, 1Н), 7.32 (д, J=15.5 Гц, 1H), 6.48 (д, J=15.5 Гц, 1Н), 5.94 (д, J=10.9 Гц, 1H), 4.95 (м, 1H), 4.60 (м, 2Н), 4.23 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 3.80 (д, J=9.7 Гц, 1Н), 3.67 (комплекс, м, 2Н), 3.62 (д, J=10.3 Гц, 1H), 3.33 (м, 1Н), 3.20-3.06 (комплекс, м, 4Н), 2.86 (м, 1H), 2.74-2.62 (комплекс, м, 3Н), 2.49 (с, 6Н), 2.47 (м, 1H), 2.36 (м, 1H), 2.07 (д, J=16.6 Гц, 1H), 1.93-1.42 (комплекс, м, 8Н), 1.86 (с, 3Н), 1.21 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 1.16 (д, J=5.7 Гц, 3Н), 1.04 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.94 (т, J=7.5 Гц, 3Н); HRMS (ESI) m/z: 846.5011 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₇H₆₈N₅O₉: 846.5017.

YT722

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT615 (100.0 мг, 0.150 ммоль) с 1-этинил-4-пентилбензолом (51.5 мг, 0.299 ммоль) превращали в YT722 (57.6 мг, 46%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 840.5508 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₆H₇₄N₅O₉: 840.5487.

YT723

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT615 (36.0 мг, 0.054 ммоль) с 1-этинил-2,4,5-триметилбензолом (15.5 мг, 0.108 ммоль) превращали в YT723 (31 мг, 71%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 834.4984 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₄H₆₉N₅O₉Na: 834.4993.

YT724

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT615 (100.0 мг, 0.150 ммоль) с n-трет-бутилфенилацетиленом (53.4 мкл, 0.299 ммоль) превращали в YT724 (70.5 мг, 57%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (FAB, NBA матрикс) m/z: 826.5333 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₅H₇₂N₅O₉: 826.5330.

YT726

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT616 (20.0 мг, 0.0321 ммоль) с 3-этинилтиофеном (4.7 мкл, 0.0481 ммоль) превращали в YT726 (18.8 мг, 80%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 733.3838 [М+Н]⁺, вычислено для C₃₇H₅₇N₄O₉S: 733.3846.

YT727

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT616 (70.0 мг, 0.112 ммоль) с этинилбензолом (18.5 мкл, 0.168 ммоль) превращали в YT727 (54.6 мг, 67%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 749.4109 [M+Na]⁺, вычислено для C₃₉H₅₈N₄O₉Na: 749.4102.

YT728

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT616 (70.0 мг, 0.112 ммоль) с 4-этинилхинолином (25.8 мг, 0.168 ммоль) превращали в YT728 (67.7 мг, 73%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 800.4222 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₂H₅₉N₅O₉Na: 800.4211.

YT731

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.150 ммоль) с пропаргилбензоатом (47.9 мг, 0.299 ммоль) превращали в YT731 (64.0 мг, 52%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (FAB, NBA матрикс) m/z: 828.4774 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₃H₆₆N₅O₁₁: 828.4779.

YT732

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT615 (100.0 мг, 0.149 ммоль) с 1-этинил-3-хинолином (45.8 мг, 0.299 ммоль) превращали в YT732 (66.0 мг, 54%) в виде бесцветного твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 9.39 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 8.81 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 8.75 (с, 1H), 8.06 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.02 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.79 (м, 1Н), 7.65 (приб. т, J=7.5 Гц, 1H), 7.28 (д, J=15.5 Гц, 1H), 6.47 (д, J=15.5 Гц, 1H), 5.92 (д, J=10.3 Гц, 1H), 4.92 (м, 1Н), 4.65 (м, 2Н), 4.23 (д, J=7.5 Гц, 1H), 3.79 (д, J=9.7 Гц, 1Н), 3.65-3.61 (комплекс, м, 3Н), 3.33 (м, 1Н), 3.23-3.08 (комплекс, м, 4Н), 2.85 (м, 1Н), 2.75 (м, 1H), 2.69-2.63 (комплекс, м, 2Н), 2.50 (с, 6Н), 2.48-2.35 (комплекс, м, 2Н), 2.06 (д, J=16.6 Гц, 1H), 1.91-1.43 (комплекс, м, 8Н), 1.85 (с, 3Н), 1.21 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 1.18 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 1.03 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 0.93 (т, J=7.5 Гц, 3Н); HRMS (ESI) m/z: 821.4808 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₄H₆₅N₆O₉: 821.4813.

YT733

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT616 (70.0 мг, 0.112 ммоль) с 3-этинилхинолином (25.8 мг, 0.168 ммоль) превращали в YT733 (55.1 мг, 58%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 800.4220 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₂H₅₉N₅O₉Na: 800.4211.

YT734

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT616 (77.0 мг, 0.123 ммоль) с 2-этинилхинолином (28.4 мг, 0.185 ммоль) превращали в YT734 (90.2 мг, 94%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 800.4221 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₂H₅₉N₅O₉Na: 800.4211.

YT735

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT616 (66.6 мг, 0.107 ммоль) с 4-этинилпиридином (16.5 мг, 0.160 ммоль) превращали в YT735 (52.4 мг, 68%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 750.4058 [M+Na]⁺, вычислено для C₃₈H₅₇N₅O₉Na: 750.4054.

YT736

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT616 (70 мг, 0.112 ммоль) с 3-этинилпиридином (17.4 мг, 0.168 ммоль) превращали в YT736 (61.2 мг, 69%) в виде бесцветного твердого вещества. ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 206.4, 175.6, 150.2, 150.0, 148.4, 146.0, 144.8, 137.3, 136.1, 129.6, 126.5, 123.7, 120.3, 105.8, 80.2, 79.3, 77.1, 75.1, 73.3, 72.5, 72.4, 68.8, 63.4, 50.0, 49.0, 47.0, 43.0 (2С), 41.5, 35.4, 34.3, 30.0, 27.0, 19.0, 18.4, 14.0, 10.8, 10.2.

YT737

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT711 (100.0 мг, 0.138 ммоль) с 6-азидохинолином (35.1 мг, 0.206 ммоль) превращали в YT737 (92.5 мг, 75%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 897.5116 [M+H]⁺, вычислено для C₅₀H₆₉N₆O₉: 897.5126.

YT738

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT646 (100.0 мг, 0.154 ммоль) с 5-азидоизохинолином (39.1 мг, 0.230 ммоль) превращали в YT738 (89.2 мг, 71%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 9.44 (д, J=1.2 Гц, 1H), 8.71 (с, 1Н), 8.57 (д, J=6.3 Гц, 1Н), 8.40 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 8.13 (дд, J=1.2, 7.5 Гц, 1H), 8.13 (т, J=7.7 Гц, 1Н), 7.74 (д, J=5.7 Гц, 1Н), 7.07 (д, J=15.5 Гц, 1Н), 6.44 (д, J=15.5 Гц, 1Н), 5.21 (д, J=10.3 Гц, 1Н), 4.25 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 4.15 (м, 1Н), 3.95 (дд, J=1.7, 9.7 Гц, 1Н), 3.86 (д, J=13.8 Гц, 1H), 3.80 (д, J=10.3 Гц, 1H), 3.58-3.53 (м, 2Н), 3.49 (дд, J=4.0, 10.9 Гц, 1H), 3.38-3.23 (комплекс, м, 2Н), 3.14 (приб. т, J=9.5 Гц, 1H), 2.86 (м, 1Н), 2.74-2.63 (комплекс, м, 2Н), 2.51 (с, 6Н), 2.42-2.28 (комплекс, м, 3Н), 2.25 (с, 3Н), 1.97 (д, J=17.2 Гц, 1Н), 1.91-1.42 (комплекс, м, 8Н), 1.76 (с, 3Н), 1.26 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 1.21 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.99 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.74 (т, J=7.2 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 206.5, 173.9, 153.7, 149.6, 145.8, 145.0, 144.8, 136.2, 134.3, 132.7, 131.4, 130.5, 129.9, 128.6, 128.1, 119.2, 117.6, 105.7, 80.7, 76.1, 74.3, 72.6, 71.7 (2С), 68.3, 62.4, 56.1, 52.5, 48.3, 46.7, 43.0, 42.7, 42.2 (2С), 40.1, 35.0, 34.1, 26.2, 25.9, 18.3, 17.9, 13.1, 9.9, 9.6. HRMS (ESI) m/z: 821.4813 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₄H₆₅N₆O₉: 821.4813.

YT739

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT712 (100.0 мг, 0.157 ммоль) с 3-азидохинолином (40.1 мг, 0.236 ммоль) превращали в YT739 (97.9 мг, 77%) в виде бесцветного твердого вещества. [а]²⁶_D -111.2 (с 1.0, CHCl₃); ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 9.48 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.89 (д, J=2.3 Гц, 1H), 8.82 (с, 1Н), 8.16 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.13 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 7.88 (дт, J=1.2, 8.0 Гц, 1H), 7.74 (дт, J=1.2, 8.0 Гц, 1H), 7.23 (д, J=14.9 Гц, 1Н), 6.48 (д, J=15.5 Гц, 1H), 5.70 (д, J=10.3 Гц, 1H), 4.63 (приб. т, J=8.6 Гц, 1H), 4.26 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 4.00 (д, J=14.3 Гц, 1Н), 3.86 (д, J=13.8 Гц, 1Н), 3.80 (д, J=10.3 Гц, 1Н), 3.65 (д, J=10.3 Гц, 1Н), 3.51 (дд, J=3.4, 11.2 Гц, 1Н), 3.41-3.22 (комплекс, м, 3Н), 3.14 (т, J=9.2, 9.7 Гц, 1H), 2.92 (м, 1H), 2.83-2.73 (комплекс, м, 2Н), 2.66 (м, 1Н), 2.51 (с, 6Н), 2.45-2.38 (комплекс, м, 2Н), 2.04 (д, J=17.2 Гц, 1H), 1.89-1.66 (комплекс, м, 5Н), 1.82 (с, 3Н), 1.60-1.45 (комплекс, м, 3Н), 1.24 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 1.22 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 1.03 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.84 (т, J=7.5 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 206.7, 174.6, 149.7, 148.4, 148.3, 144.8 (2С), 136.6, 132.2, 131.9, 129.8, 129.6, 129.4, 129.0, 128.4, 123.2, 119.6, 105.7, 80.6, 76.2, 74.3, 72.6, 71.73, 71.69, 68.3, 62.5, 48.3, 47.1, 46.6, 44.5, 42.8, 42.2 (2С), 40.4, 34.7, 34.1, 27.8, 26.1, 18.2, 17.9, 13.2, 10.0, 9.7. HRMS (ESI) m/z: 829.4478 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₃H₆₂N₆O₉Na: 829.4476.

YT740

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.113 ммоль) с 1-этинил-2-нитробензолом (33.3 мг, 0.226 ммоль) превращали в YT740 (62.2 мг, 53%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 1053.3832 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₈H₆₇IN₆O₁₁Na: 1053.3810.

YT741

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.113 ммоль) с 3-этинилпиридином (23.3 мг, 0.226 ммоль) превращали в YT741 (71.7 мг, 64%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 1009.3934 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₉H₆₆IN₆O₉: 1009.3936.

YT742

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.113 ммоль) с м-этиниланилином (25.5 мл, 0.226 ммоль) превращали в YT742 (75.6 мг, 67%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 1023.4071 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₈H₆₉IN₆O₉Na: 1023.4068.

YT743

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT646 (100.0 мг, 0.154 ммоль) с 5-азидохинолином (39.1 мг, 0.230 ммоль) превращали в YT743 (113.2 мг, 90%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 9.00 (дд, J=1.7, 4.0 Гц, 1Н), 8.69 (с, 1Н), 8.30 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 8.25 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.02 (приб. т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.94 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.66 (дд, J=4.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.06 (д, J=15.5 Гц, 1H), 6.43 (д, J=15.5 Гц, 1Н), 5.11 (д, J=10.3 Гц, 1H), 4.25 (д, J=7.5 Гц, 1H), 4.03 (м, 1H), 3.95 (д, J=13.8 Гц, 1H), 3.79 (дд, J=1.2, 9.7 Гц, 1H), 3.58-3.47 (комплекс, м, 3Н), 3.36 (дд, J=7.5, 10.9 Гц, 1H), 3.30-3.23 (комплекс, м, 2Н), 3.14 (приб. т, J=9.5 Гц, 1H), 2.86 (м, 1Н), 2.72-2.62 (комплекс, м, 2Н), 2.51 (с, 6Н), 2.41-2.26 (комплекс, м, 3Н), 2.25 (с, 3Н), 1.95 (д, J=17.2 Гц, 1H), 1.92-1.40 (комплекс, м, 8Н), 1.75 (с, 3Н), 1.26 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 1.20 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.99 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.76 (т, J=7.2 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 206.4, 173.8, 152.5, 149.6, 148.9, 145.7, 136.2, 135.2, 133.9, 131.7, 130.4, 128.2, 125.8, 125.5, 124.1, 119.1, 105.7, 80.7, 76.0, 74.3, 72.3, 72.6, 71.72, 71.65, 68.2, 62.3, 56.0, 52.4, 48.4, 46.7, 42.9, 42.8, 42.2 (2С), 40.1, 35.0, 34.0, 26.1, 28.9, 18.3, 17.9, 13.1, 10.0, 9.6. HRMS (ESI) m/z: 821.4814 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₄H₆₅N₆O₉: 821.4813.

YT744

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT646 (100.0 мг, 0.154 ммоль) с 1-азидонафталином (39.1 мг, 0.230 ммоль) превращали в YT744 (110 мг, 87%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 8.62 (с, 1H), 8.15 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.07 (м, 1H), 7.76 (дд, J=1.2, 7.5 Гц, 1H), 7.70 (м, 1H), 7.66-7.58 (комплекс, м, 3Н), 7.09 (д, J=15.5 Гц, 1H), 6.43 (д, J=14.9 Гц, 1H), 5.06 (д, J=10.3 Гц, 1Н), 4.25 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 4.15 (приб. т, J=8.6 Гц, 1Н), 3.96 (дд, J=1.2, 9.7 Гц, 1H), 3.58 (д, J=10.3 Гц, 1Н), 3.52 (д, J=13.8 Гц, 1Н), 3.45 (дд, J=4.6, 10.9 Гц, 1H), 3.35 (дд, J=7.5, 10.3 Гц, 1Н), 3.28-3.20 (комплекс, м, 2Н), 3.14 (приб. т, J=9.5 Гц, 1H), 2.87 (м, 1H), 2.72-2.63 (комплекс, м, 2Н), 2.51 (с, 6Н), 2.41-2.26 (комплекс, м, 3Н), 2.25 (с, 3Н), 1.95 (д, J=17.2 Гц, 1Н), 1.91-1.38 (комплекс, м, 8Н), 1.74 (с, 3Н), 1.26 (д, J=5.7 Гц, 3Н), 1.20 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.99 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.76 (т, J=7.2 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 206.4, 173.7, 149.7, 145.4, 145.2, 136.2, 135.5, 135.3, 131.6, 130.1, 129.4, 129.0, 128.4, 128.3, 126.3, 125.4, 123.7, 119.0, 105.7, 80.7, 76.0, 74.3, 72.6, 71.74, 71.65, 68.3, 62.4, 56.0, 52.5, 48.4, 46.7, 42.9, 42.8, 42.2 (2С), 40.1, 35.0, 34.0, 26.2, 26.0, 18.3, 17.9, 13.1, 10.0, 9.6. HRMS (ESI) m/z: 820.4868 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₄H₆₆N₅O₉: 820.4861.

YT745

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT712 (100.0 мг, 0.157 ммоль) с 6-азидонафталином (40.1 мг, 0.236 ммоль) превращали в YT745 (100.2 мг, 79%) в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 8.95 (дд, J=1.7, 8.0 Гц, 1H), 8.77 (с, 1Н), 8.53 (м, 2Н), 8.42 (дд, J=2.3, 9.2 Гц, 1H), 8.25 (д, J=9.2, 1H), 7.65 (дд, J=4.3, 8.3 Гц, 1H), 7.25 (д, J=15.5 Гц, 1H), 6.49 (д, J=15.5 Гц, 1Н), 5.76 (д, J=10.3 Гц, 1H), 4.76 (м, 1H), 4.25 (д, J=7.5 Гц, 1H), 3.99 (д, J=13.8 Гц, 1Н), 3.86 (д, J=13.8 Гц, 1Н), 3.81 (д, J=9.7 Гц, 1Н), 3.66 (дд, J=10.3 Гц, 1H), 3.53 (дд, J=3.4, 11.5 Гц, 1H), 3.46 (м, 1Н), 3.35 (дд, J=8.0, 10.9 Гц, 1H), 3.23 (м, 1H), 3.13 (приб. т, J=9.5 Гц, 1H), 2.90 (м, 1H), 2.84-2.74 (комплекс, м, 2Н), 2.67 (м, 1Н), 2.51 (с, 6Н), 2.47-2.36 (комплекс, м, 2Н), 2.06 (д, J=17.2 Гц, 1H), 1.88-1.68 (комплекс, м, 5Н), 1.83 (с, 3Н), 1.60-1.51 (комплекс, м, 3Н), 1.23 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 1.22 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 1.04 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 0.88 (т, J=7.5 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 206.4, 173.7, 149.7, 145.4, 145.2, 136.2, 135.5, 135.3, 131.6, 130.1, 129.4, 129.0, 128.4, 128.3, 126.3, 125.4, 123.7, 119.0, 105.7, 80.7, 76.0, 74.3, 72.6, 71.74, 71.65, 68.3, 62.4, 56.0, 52.5, 48.4, 46.7, 42.9, 42.8, 42.2 (2С), 40.1, 35.0, 34.0, 26.2, 26.0, 18.3, 17.9, 13.1, 10.0, 9.6. HRMS (ESI) m/z: 829.4480 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₃H₆₂N₆O₉Na: 829.4476.

YT747

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT646 (100.0 мг, 0.154 ммоль) с 1-азидоадамантаном (40.9 мг, 0.230 ммоль) превращали в YT747 (110.6 мг, 87%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 828.5474 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₅H₇₄N₅O₉: 828.5487.

YT749

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT699 (80.0 мг, 0.0905 ммоль) с циклопропилацетиленом (30.4 мг, 0.181 ммоль) превращали в YT749 (54.4 мг, 63%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 972.3968 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₅H₆₈IN₅O₉Na: 972.3959.

YT750

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT699 (80.0 мг, 0.0905 ммоль) с 4-этинилбифенилом (32.3 мг, 0.181 ммоль) превращали в YT750 (53.5 мг, 56%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 1084.4274 [M+Na]⁺, вычислено для C₅₄H₇₂IN₅O₆Na: 1084.4272.

YT751

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.113 ммоль) с п-трет-бутилацетиленом (40.0 мкл, 0.225 ммоль) превращали в YT751 (60.8 мг, 65%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 1042.4772 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₂H₇₇IN₅O₉: 1042.4766.

YT752

Согласно общей методике (способ А) синтеза триазольных аналогов, YT699 (100.0 мг, 0.113 ммоль) с 1-этинил-4-п-пентилбензолом (44 мкл, 0.227 ммоль) превращали в YT752 (60.7 мг, 64%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 1056.4936 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₃H₇₉IN₅O₉: 1056.4922.

YT755

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT711 (100.0 мг, 0.138 ммоль) с 5-азидохинолином (30.4 мг, 0.179 ммоль) превращали в YT755 (96.5 мг, 78%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 897.5115 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₀H₆₉N₆O₉: 897.5126

YT756

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT711 (100.0 мг, 0.138 ммоль) с 5-азидоизохинолин (30.4 мг, 0.179 ммоль) превращали в YT756 (75.1 мг, 61%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 897.5121 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₀H₆₉N₆O₉: 897.5126.

YT757

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT711 (100.0 мг, 0.138 ммоль) с 1-азидонафталином (30.4 мг, 0.179 ммоль) превращали в YT757 (110.2 мг, 89%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 896.5176 [М+Н]⁺, вычислено для C₅₁H₇₀N₅O₉Na: 896.5174.

YT758

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT712 (100.0 мг, 0.157 ммоль) с 5-азидохинолином (40.1 мг, 0.236 ммоль) превращали в YT758 (88.2 мг, 70%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. HRMS (ESI) m/z: 829.4479 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₃H₆₂N₆O₉Na: 829.4476.

YT759

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT712 (100.0 мг, 0.157 ммоль) с 1-азидонафталином (40.1 мг, 0.236 ммоль) превращали в YT759 (97.3 мг, 77%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 828.4515 [M+Na]⁺, вычислено для C₄₄H₆₃N₅O₉Na: 828.4524.

YT760

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT646 (100.0 мг, 0.154 ммоль) с 2-азидонафталином (34.5 мг, 0.204 ммоль) превращали в YT760 (95.0 мг, 76%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 820.4858 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₅H₆₆N₅O₉: 820.4861.

YT761

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT712 (100.0 мг, 0.157 ммоль) с 5-азидоизохинолином (40.1 мг, 0.236 ммоль) превращали в YT761 (87.8 мг, 69%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (ESI) m/z: 807.4652 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₃H₆₃N₆O₉: 807.4657.

YT762

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT711 (100.0 мг, 0.138 ммоль) с 2-азидонафталином (30.4 мг, 0.179 ммоль) превращали в YT762 (120.0 мг, 97%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 206.7, 174.6, 149.4, 147.2, 147.2, 144.3, 139.7, 135.8, 134.6, 134.3, 131.0, 130.7 (2С), 129.6, (2С), 129.5, 129.0, 128.4, 128.15, 128.06, 123.7, 120.1, 119.6 (2С), 105.5, 80.2, 76.2, 74.1, 72.5, 71.6 (2С), 68.6, 62.5, 59.7, 52.1, 50.6, 48.2, 46.5, 42.8, 42.1 (2С), 40.5, 34.8, 34.0, 26.3, 26.1, 18.1, 17.9, 13.4, 10.1, 9.9. HRMS (ESI) m/z: 896.5177 [M+H]⁺, вычислено для C₅₁H₇₀N₅O₉: 896.5174

YT763

Согласно общей методике (способ В) синтеза триазольных аналогов, YT712 (100.0 мг, 0.157 ммоль) с 2-азидонафталином (34.5 мг, 0.204 ммоль) превращали в YT763 (92.1 мг, 73%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. HRMS (ESI) m/z: 806.4704 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₄H₆₄N₅O₉: 806.4704

Синтез аминовых аналогов в С23 положении

YT729

К раствору соединения YT650 (300 мг, 0.365 ммоль) в безводном пиридине (5.3 мл) добавили DPPA (94.3 мкл, 0.438 ммоль) и DBU (65.5 мкл, 0.438 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Затем DPPA (175 мкл, 0.814 ммоль) и DBU (109 мкл, 0.718 ммоль) добавили снова к реакционной смеси, и реакцию далее проводили при 80°С в течение 4 часов. Реакцию погасили с помощью насыщенного водного NaHCO₃ (2 мл), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавили CHCl₃ (8 мл) и промыли его с помощью насыщенного водного NaHCO₃. Органический слой высушили над Na₂SO₄, и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки. К раствору неочищенного продукта (182 мг, 0.173 ммоль) в безводном DMF (1.9 мл) добавили NaN₃ (33.7 мг, 0.519 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80° в течение 22 часов. Раствор экстрагировали с помощью гексан/EtOAc (об./об. 1/1, 5 мл × 2), и промыли с помощью Н₂О (15 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (CHCl₃/МеОН/NH₃, 60/1/0.15) с получением соединения YT729 (115 мг, 79%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (ESI) m/z: 846.4877 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₄H₆₄N₉O₈: 846.4878.

YT768

К раствору соединения YT650 (300 мг, 0.365 ммоль) и PPh₃ (288 мг, 1.10 ммоль) в безводном пиридине (5.3 мл) добавили иод (186 мг, 0.731 ммоль) в безводном пиридине (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакцию погасили с помощью МеОН (0.2 мл), добавили толуол (15 мл) и концентрировали in vacuo. К остатку добавили CHCl₃ (8 мл) и промыли с помощью насыщенного водного NaS₂O₃. Органический слой высушили над Na₂SO₄, и концентрировали in vacuo. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (CHCl₃/МеОН/NH₃, 70/1/0.15) с получением соединения YT768 (290 мг, 85%) в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) d (ppm): 9.49 (д, J=2.3 Гц, 1H), 8.91 (д, J=1.7 Гц, 1H), 8.89 (с, 1H), 8.18 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.14 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.90 (м, 1Н), 7.76 (т, J=8.0 Гц, 1H), 7.05 (д, J=15.5 Гц, 1H), 6.49 (д, J=14.9 Гц, 1H), 5.10 (д, J=10.3 Гц, 1Н), 4.32 (м, 1H), 4.25 (д, J=7.5 Гц, 1H), 3.92 (д, J=14.3 Гц, 1H), 3.81 (дд, J=1.2, 9.7 Гц, 1Н), 3.58 (д, J=10.7 Гц, 1H), 3.51 (д, J=13.8 Гц, 1H), 3.35 (дд, J=7.5, 10.3 Гц, 1H), 3.29-3.22 (комплекс, м, 2Н), 3.14 (т, J=9.5, 1H), 3.09 (дд, J=3.2, 10.0 Гц, 1H), 2.84 (м, 1H), 2.74 (м, 1H), 2.67 (м, 1Н), 2.50 (с, 6Н), 2.44-2.30 (комплекс, м, 3Н), 2.25 (с, 3Н), 2.02 (д, J=16.6 Гц, 1Н), 1.90-1.77 (комплекс, м, 3Н), 1.77 (с, 3Н), 1.70-1.62 (комплекс, м, 2Н), 1.58-1.41 (комплекс, м, 3Н), 1.24 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 1.22 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 1.02 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 0.85 (т, J=7.2 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) d (ppm): 206.3, 174.1, 148.9, 148.4, 147.2, 146.9, 145.4, 145.3, 136.7, 132.3, 132.1, 129.9, 129.8, 129.5, 129.3, 129.0, 124.3, 120.0, 105.7, 80.7, 77.8, 74.3, 72.6, 71.72, 71.66, 68.3, 56.0, 47.2, 46.6, 43.0, 42.9, 42.2 (2С), 40.3, 34.9, 34.1, 26.2, 25.4, 18.3, 17.8, 13.2, 9.8, 9.7, 5.1. HRMS (ESI) m/z: 931.3828 [M+H]⁺, вычислено для C₄₄H₆₄IN₆O₈: 931.3830.

YT769

К раствору соединения YT768 (20.0 мг, 21.5 мкмоль) в безводном ацетонитриле (0.3 мл) добавили пиперидин (21.5 мкл, 0.215 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1.5 часов. Затем пиперидин (42.0 мкл, 0.430 ммоль) добавили снова к реакционной смеси, и реакцию далее осуществляли в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (CHCl₃/MeOH/NH₃, 60/1/0.15) с получением соединения YT769 (17.0 мг, 89%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. HRMS (FAB, NBA матрикс) m/z: 888.5588 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₉H₇₄N₇O₈: 888.5599.

YT770

К раствору YT768 (80.0 мг, 85.9 мкмоль) в безводном ацетонитриле (1.1 мл) добавили диметиламин (40 мас. % в воде, 0.8 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1 часа. Смесь растворителей концентрировали in vacuo, и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (CHCl₃/МеОН/NH₃, 60/1/0.15) с получением соединения YT770 (69.2 мг, 95%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) d (ppm): 9.51(д, J=2.9 Гц, 1H), 8.91 (д, J=2.3 Гц, 1H), 8.19 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.14 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 7.91 (м, 1H), 7.77 (м, 1H), 7.03 (д, J=14.9 Гц, 1Н), 6.44 (д, J=15.5 Гц, 1H), 5.12 (д, J=10.3 Гц, 1H), 4.26 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 4.19 (м, 1H), 3.97 (д, J=14.3 Гц, 1H), 3.85 (м, 1H), 3.60 (д, J=10.3 Гц, 1H), 3.43 (д, J=14.3 Гц, 1Н), 3.36 (дд, J=7.5, 10.3 Гц, 1H), 3.26 (м, 1Н), 3.26 (м, 1H), 3.15 (д, J=9.5 Гц, 1H), 2.89 (м, 1H), 2.78-2.62 (комплекс, м, 2Н), 2.52 (с, 6Н), 2.45-2.39 (комплекс, м, 2Н), 2.31 (м, 1Н), 2.25 (с, 3Н), 2.06-2.02 (м, 1Н), 2.02 (с, 6Н), 1.94-1.74 (комплекс, м, 4Н), 1.78 (с, 3Н), 1.73-1.66 (комплекс, м, 2Н), 1.63-1.40 (комплекс, м, 3Н), 1.25 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 1.20 (д, J=6.9 Гц, 3Н), 1.02 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 0.84 (т, J=7.5 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) d (ppm): 206.2, 174.3, 149.3, 148.6, 147.2, 146.1, 145.7, 135.9, 132.3, 132.1, 130.0, 129.9, 129.5 (2С), 129.0, 124.1, 119.3, 105.7, 80.5, 76.9, 74.3, 72.6, 71.73, 71.70, 68.4, 61.1, 56.1, 52.4, 46.7, 45.8 (2С), 44.0, 43.2, 43.0, 42.2 (2С), 40.2, 34.8, 33.8, 26.2, 26.1, 18.2, 17.8, 13.1, 9.8, 9.7. HRMS (FAB, NBA матрикс) m/z: 848.5277 [М+Н]⁺, Вычислено для C₄₆H₇₀N₇O₈: 848.5286.

YT771

К раствору YT729 (90.0 мг, 0.106 ммоль) в THF/H₂O (1.2/0.12 мл) добавили PPh₃ (94.4 мг, 0.361 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, и остаток экстрагировали с помощью CHCl₃ (5 мл × 2). Органические слои промыли с помощью соляного раствора (3 мл × 1), и высушили над Na₂SO₄, и концентрировали in vacuo. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (CHCl₃/MeOH/NH₃, 60/1/0.15) с получением соединения YT771 (57.0 мг, 65%) в виде бесцветного твердого вещества. HRMS (FAB, NBA матрикс) m/z: 820.4973 [М+Н]⁺, вычислено для C₄₄H₆₆N₇O₈: 820.4973.

Анализы бумажного диска

(1) Противомикробные активности в отношении Mannheimia и Pasteurella определили посредством следующих стадий:

1) M.hemolytica KB345 (Тилмикозин-чувствительный штамм) и M.hemolytica KB346 (Тилмикозин-низкочувствительный штамм) обеспечили. KB345 штамм, хранящийся при -80°С, высеяли на BHIB агарной среде (10 мл) путем применения шариков Microbank (Pro-Lab) и платиновой пластины. После статической инкубации KB 345 штамма в течение 24 часов при 37°С, его высеяли на BHIB сред с косым агаром (7 мл) путем применения платиновой петли, далее статистически инкубировали в течение 24 часов при 37°C с получением косого агарар. Одну платиновую петлю KB 345 штамма, хранящегося на косом агаре, инокулировали в большую тесовую пробирку, загруженную BHIB жидкой средой (10 мл), и затем инкубировали в течение 24 часов при 37°С со встряхиванием.

2) Бумажный диск (ADVANTEC, Ф:6 мм) пропитали раствором тестового соединения и высушили при пониженном давлении.

3) К расплавленной BHIB аагаровой среде инокулировали 1% бульона, полученного на стадии 1), приведенной выше, с получением тестовой пластины. После установки среды, бумажный диск, полученный на стадии 2), приведенной выше, поместили на пластину, и инкубировали ее при 37°С.

4) Через один день диаметр зоны ингибирования и чистоту (А-Е) определили. Для KB346 штамма повторили те же самые процедуры.

Результаты анализов показаны в приведенных далее Таблицах:

(2) Антибактериальные активности против других бактерий были определены с помощью Micrococcus luteus АТСС9341 (1), Bacillus subtilis ATCC663 (s), Escherichia coli NIHJ (c), Xanthomonas campestris KB88 (X), Mucor racemosus IFO 4581 (Mu) и Candida albicans ATCC 64548 (Ca).

Bacillus subtilis ATCC6633 инкубировали в синтетической среде Davis, и затем посевной бульон объединили со средой при отношении 1:99 с получением тестовой пластины. Micrococcus luteus АТСС9341, Escherichia coli NIHJ и Xanthomonas campestris KB88 соответственно инкубировали на агаровой среде Nutrient и инокулировал при 0.2%, 0.5% и 1.0%. Mucor racemosus IFO 4581 и Candida albicans АТСС 64548 соответственно инкубировали на агаровой среде GY, и затем инокулировали при 0.3% и 0.2%.

Бумажный диск (ADVANTEC, Ф:6 мм) пропитали раствором тестового соединения и высушили при пониженном давлении. Бумажный диск поместили на тестовую пластину, и инкубировали ее в течение 24 часов при 37°С. После инкубации, определили диаметр зоны ингибирования и чистоту (А-Е).

Результаты анализов показаны в приведенной далее Таблице 6:

Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) определяли в отношении наиболее распространенных патогенов у крупного рогатого скота (Mannheimia Haemolytica, 3 изолята) и свиньи (A. pleuropneumoniae, 6 изолятов). Результаты показаны в Таблице 7.

(3) Активность против бактериальных патогенов, вызывающих воспаление вымени

Активность нескольких соединений против бактериальных патогенов, вызывающих воспаление вымени, протестировали при in-vitro условиях согласно известной методике (CLSI, документ М31-А3, 2008). В этом тесте 7-12 представительных бактерий, принадлежащих к 7 бактериальным видам, которые, как правило, вызывают воспаление вымени у молочного скота, т.е. Staphylococcus aureus, coagulase negative staphylococci (CNS), Streptococcus uberis, Streptococus dysgalactiae, Streptococcus agalactiae, Arcanobacterium pyogenes и Escherichia coli, подвергли воздействию двухкратных разбавлений тестовых соединений. Через 24 часа инкубации концентрацию, которая ингибирует рост бактерий, определили. Результаты показаны в приведенной далее Таблице 8. Было показано, что все эти бактериальные патогены, вызывающие воспаление вымени, были весьма чувствительны к тестовым соединениям.

В дополнение, активность нескольких соединений была протестирована против двух бактериальных видов, т.е. Mannheimia haemolytica и Actinobacillus pleuropneumoniae, которые рассматриваются в качестве наиболее важных бактериальных патогенов, связанных с заболеваниями дыхательных путей у крупного рогатого скота и свиньи, соответственно. Как показано в приведенной далее Таблице 9, эти соединения весьма активны против этих патогенов, связанных с заболеваниями дыхательных путей.

Клиническая эффективность соединения YT709 против воспаления вымени, вызываемого S.aureus, показана на лактирующих мышах согласно известной опубликованной методике (Е. Brouillette, G. Grondin, С.Lefebvre, B.G. Talbot, F. Malouin, Mouse mastitis model of infection for antimicrobial compound efficacy studies against intracellular and extracellular forms of Staphylococcus aureus, Veterinary Microbiology, 101, (2004), 253-262). В железы лактирцющих мышей бактерии S.aureus (штамм Newbould) были внедрены, и м позволил размножаться. Бактерия S.aureus Newbould представляет собой изолят, который выделяют из клинического случая воспаления вымени у жвачных животных и который также вызывает типичную инфекцию воспаления вымени у молочного скота при экспериментальной внутригрудной инфекции. Через четыре часа после развития внутригрудной инфекции у лактирующих мышей в результате S.aureus Newbould, соединение YT709 вводили в инфицированные железы. Различные внутригрудные дозы YT709 протестировали, и их эффективность сравнили с инфицированной необработанной контрольной группой. Через четырнадцать часов после внутригрудного применения YT709, железы обработали, и необработанных мышей удалили, гомогенизировали, и посчитали число бактерий S.aureus в 10-кратных разбавлениях гомогенизированных желез. Среднее число S.aureus для восьми необработанных желез составило 10^8.64 (8.64 log10) бактерий. Среднее число S.aureus для шести желез, которые были обработаны с 200 микрограммами YT709, составило 10^5.10 бактерий (5.10 log10). Следовательно, в железах, обработанных 200 микрограммами YT709, число бактерий было уменьшено в около 3500 раз. Среднее число S.aureus в пяти железах, которые были обработаны с 400 микрограммами соединения YT709, составило 10^2.34 бактерий (2.34 log10). Следовательно, в железах, обработанных 400 микрограммами соединения YT-709, число бактерий было уменьшено в около два миллиона раз. У мышей, в которых лактирующие железы были обработаны с 400 микрограммами соединения YT709, бактерии S.aureus уже не могли быть посчитаны в измеряемых значениях, и следовательно, в 2 из 5 желез инфекция была полностью вылечена.

Все ссылочные источники, заявки на патент и публикации, процитированные в настоящей заявке, включены в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки.

Изобретение относится к новым тилозиновым производным, фармацевтической и ветеринарной композиции на их основе, пригодных в способах лечения бактериальных инфекций. Указанное производное представляет собой соединение формулы (IIa)

,

или его фармацевтически приемлемую соль; где R⁵ представляет собой гидрокси, один из R¹¹ и R¹² представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из фенила или замещенного галогеном фенила; а другой из R¹¹ и R¹² представляет собой С1-С3-алкил, замещенный 1,2,3-триазолом, замещенным в положении 4 одним заместителем, выбранным из пиридинила, тиофенила, хинолинила или изохинолинила. Предложены новые эффективные антибактериальные производные, применимые для лечения и профилактики бактериальных инфекций у животного и для создания композиций на их основе, которые могут быть использованы в способах лечения и профилактики бактериальных инфекций у животного. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 9 табл.

1. Соединение, представленное формулой (IIa):

или его фармацевтически приемлемая соль; где

R⁵ представляет собой гидрокси,

один из R¹¹ и R¹² представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из фенила или замещенного галогеном фенила;

а другой из R¹¹ и R¹² представляет собой С1-С3-алкил, замещенный 1,2,3-триазолом, замещенным в положении 4 одним заместителем, выбранным из пиридинила, тиофенила, хинолинила или изохинолинила.

2. Соединение по п. 1, где один из R¹¹ и R¹² представляет собой С1-С2-алкил, замещенный 1,2,3-триазолом, замещенным в положении 4 одним заместителем, выбранным из пиридинила, тиофенила, хинолинила или изохинолинила,

а другой из R¹¹ и R¹² представляет собой водород или С1-С2-алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из фенила и замещенного галогеном фенила.

3. Антибактериальное вещество, представляющее собой соединение формулой (IIa):

или его фармацевтически приемлемая соль; где

R⁵ представляет собой гидрокси,

один из R¹¹ и R¹² представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из фенила или замещенного галогеном фенила;

а другой из R¹¹ и R¹² представляет собой С1-С3-алкил, замещенный 1,2,3-триазолом, замещенным в положении 4 одним заместителем, выбранным из пиридинила, тиофенила, хинолинила или изохинолинила.

4. Антибактериальное вещество по п. 3, где один из R¹¹ и R¹² представляет собой С1-С2-алкил, замещенный 1,2,3-триазолом, замещенным в положении 4 одним заместителем, выбранным из пиридинила, тиофенила, хинолинила или изохинолинила,

а другой из R¹¹ и R¹² представляет собой водород или С1-С2-алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из фенила и замещенного галогеном фенила.

5. Применение соединения по п. 1 или 2 для лечения или профилактики бактериальных инфекций или нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, у животного.

6. Применение соединения по п. 1 или 2 для получения ветеринарной композиции для лечения или профилактики бактериальных инфекций или нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, у животного.

7. Способ лечения или профилактики бактериальных инфекций или нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, у животного, где способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2.

8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 или 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8 для применения для лечения или профилактики бактериальных инфекций или нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, у животного.

10. Ветеринарная композиция, содержащая соединение по п. 1 или 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

11. Ветеринарная композиция по п. 10 для применения для лечения или профилактики бактериальных инфекций или нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, у животного.

12. Способ лечения или профилактики бактериальных инфекций или нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, у животного, где способ включает введение животному терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп. 8-11.