СИНТЕЗ ГАЛИХОНДРИНОВ Российский патент 2023 года по МПК C07D493/22 

Родственные связи

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.С. §119(e) в соответствии с предварительными заявками на выдачу патента США №62/529,333, поданной 6 июля 2017 года, и №62/529,310, поданной 6 июля 2017 года, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

[0002] Галихондрины представляют собой полиэфирные продукты природного происхождения, первоначально выделенные Uemura, Hirata и сотр. из морской губки Halichondria okadai (см., например, Uemura, D.; Takahashi, K.; Yamamoto, Т.; Katayama, С.; Tanaka, J.; Okumura, Y.; Uemura, Y.J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4796; Hirata, Y.; Uemura, D. Pure Appl. Chem. 1986, 58, 701). Несколько дополнительных представителей, включая галистатин, были выделены из различных морских губок. Этот класс продуктов природного происхождения проявляет вызывающее интерес структурное разнообразие, как то степень окисления атомов углерода С8-С14-полицикла и длина углеродного остова. Поэтому, этот класс продуктов природного происхождения подразделяется на норгалихондриновый ряд (например, норгалихондрин А, В и С), галихондриновый ряд (например, галихондрин А, В, С) и гомогалихондриновый ряд (например, гомогалихондрин А, В, С) (см. Фигура 1). За исключением галихондрина А, все представители были выделены из природных источников. По причине их примечательного структурного построения и уникальной противоопухолевой активности, галихондринам было уделено много внимания со стороны научного сообщества.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

[0003] Настоящее изобретение относится к новым способам синтеза, применимым при синтезе галихондриновых продуктов природного происхождения и родственных молекул. Как описано в настоящем документе, в качестве ключевой реакции синтеза была разработана новая никель/цирконий-опосредованная реакция сочетания. В дополнение к способам синтеза, настоящее изобретение также относится к соединениям, которые представляют собой синтетические промежуточные соединения, применимые для синтеза галихондриновых продуктов природного происхождения и их аналогов.

[0004] Например, согласно определенным вариантам осуществления в настоящем документе раскрыты соединения и способы, применимые для синтеза соединения (1):

[0005] Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к способам получения кетонов с использованием Ni/Zr-опосредованной реакции сочетания, отображенной на Схеме 1А. Указанные реакции сочетания могут быть применимы для синтеза галихондринов (например, галихондрина А, В, С; гомогалихондрина А, В, С; норгалихондрина А, В, С) и их аналогов.

[0006] Применение Ni/Zr-опосредованных реакций сочетания, раскрытых в настоящем документе, для получения соединений галихондринов ого ряда (например, галихондрина А, В, С и их аналога) отображено, например, на Схеме 2А. Эта стратегия включает в себя сочетание структурного элемента «левой половины» со структурным элементом «правой половины» посредством Ni/Zr-опосредованной реакции кетолизации, описанной в настоящем документе.

[0007] Применение Ni/Zr-опосредованных реакций сочетания, раскрытых в настоящем документе, для получения соединений гомогалихондринового ряда (например, гомогалихондрина А, В, С и их аналога) отображено, например, на Схеме 2В. Эта стратегия включает в себя сочетание структурного элемента «левой половины» со структурным элементом «правой половины» посредством Ni/Zr-опосредованной реакции кетолизации, описанной в настоящем документе.

[0008] Применение Ni/Zr-опосредованных реакций сочетания, раскрытых в настоящем документе, для получения соединений норгалихондринового ряда (например, норгалихондрина А, В, С и их аналога) отображено, например, на Схеме 2С. Эта стратегия включает в себя сочетание структурного элемента «левой половины» со структурным элементом «правой половины» посредством Ni/Zr-опосредованной реакции кетолизации, описанной в настоящем документе.

[0009] Применение Ni/Zr-опосредованных реакций сочетания, раскрытых в настоящем документе, для получения дополнительных аналогов галихондринового ряда отображено, например, на Схеме 2D. Эта стратегия включает в себя сочетание структурного элемента «левой половины» со структурным элементом «правой половины» посредством Ni/Zr-опосредованной реакции кетолизации, описанной в настоящем документе.

[0010] В общем, раскрытые способы получения галихондринов (например, галихондрина А, В, С; гомогалихондрина А, В, С; норгалихондрина А, В, С) и их аналогов включают в себя сочетание фрагмента «левой половины» с фрагментом «правой половины». Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способам, применимым для получения структурных элементов упомянутых «правой половины» и «левой половины».

[0011] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются полезными промежуточными соединениями на пути получения галихондринов (например, галихондринов А, В, С; гомогалихондринов А, В, С; норгалихондринов А, В, С) и их аналогов. Например, согласно одному аспекту в настоящем изобретении раскрыты структурные элементы «левой половины» и «правой половины» галихондринов (например, галихондринов А, В, С; гомогалихондринов А, В, С; норгалихондринов А, В, С) и их аналогов, и промежуточные соединения, применимые для получения упомянутых структурных элементов.

[0012] Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к способам, применимым для получения аналогов галихондринов; в частности, при получении соединения (1). Настоящее изобретение также относится к соединениям (т.е., синтетическим промежуточным соединениям), применимым для синтеза соединения (1).

[0013] Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к способам получения соединения (1), которые включают в себя замещение первичной гидроксильной группы соединения (2) (-ОН; помечена * на Схеме 1) аминогруппой (-NH₂). Замещение может проводиться в одну или несколько стадий. Например, замещение может проводиться путем преобразования первичной гидроксильной группы соединения (2) до уходящей группы (например, -OR¹), с последующим замещением уходящей группы амином или предшественником амина (например, азидом).

[0014] Современные способы синтеза галихондринов могут быть найдены, например, в международных публикациях согласно РСТ WO 2016/176560, опубликованной 3 ноября 2016 года, и WO 2016/003975, опубликованной 7 января 2016 года, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

[0015] Другие современные способы синтеза галихондринов могут быть найдены, например, в патенте США №9,938,288, выданном 10 апреля 2018 года, в предварительной заявке на выдачу патента США №62/586,416, поданной 15 ноября 2017 года, в международной заявке № PCT/US 2018/031765, поданной 9 мая 2018 года, в публикации заявки на выдачу патента США № US 2018/0155361, опубликованной 7 июня 2018 года, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

[0016] Подробности определенных вариантов осуществления настоящего изобретения представлены далее в разделе «Подробное раскрытие определенных вариантов осуществления», описанном ниже. Другие характерные черты, цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из разделов «Определения», «Примеры», «Фигуры» и формулы изобретения.

Определения

[0017] Ниже более подробно описаны определения конкретных функциональных групп и химических терминов. Химические элементы определены в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry и Physics, 75^th Ed., внутренняя сторона обложки, и конкретные функциональные группы, как правило, определены как описано в настоящем документе. В дополнение, общие начала органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и реакционная способность, описаны в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith и March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0018] Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать один или несколько асимметрических центров, а потому может существовать в различных стереоизомерных формах, например, в виде энантиомеров и/или диастереоизомеров. Например, соединения, описанные в настоящем документе, могут находиться в форме отдельного энантиомера, диастереоизомера или геометрического изомера, или могут находиться в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области техники, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC) и формирование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены посредством асимметрических способов синтеза (см., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates и Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et at, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents и Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)). Настоящее изобретение дополнительно охватывает соединения в виде отдельных изомеров, по существу свободных от других изомеров, и, в качестве альтернативы, в виде смесей различных изомеров.

[0019] Если не указано иное, то подразумевается, что описанные в настоящем документе структуры включают в себя соединения, которые отличаются лишь присутствием одного или нескольких обогащенных изотопами атомов. Например, соединения, характеризующиеся строением согласно настоящему изобретению за исключением замены водорода дейтерием или тритием, замены ¹⁹F на ¹⁸F или замены ¹²С на ¹³С или ¹⁴С, подпадают под объем настоящего раскрытия. Такие соединения применимы, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических методах анализа.

[0020] Если приводится диапазон значений, то, что он охватывает каждое значение и поддиапазон в границах диапазона. Например подразумевается, что «С_1-6алкил» охватывает C₁, С₂, С₃, C₄, С₅, С₆, C_1-6, С_1-5, С_1-4, C_1-3, С_1-2, С_2-6, С_2-5, С_2-4, С_2-3, С_3-6, С_3-5, С_3-4, С_4-6, С_4-5 и С_5-6алкил.

[0021] Термин «алифатическая группа» относится к алкильной, алкенильной, алкинильной и карбоциклической группам. По аналогии, термин «гетероалифатическая группа» относится к гетероалкильной, гетероалкенильной, гетероалкинильной и гетероциклической группам.

[0022] Термин «алкил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода («С_1-10алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 9 атомов углерода («С_1-9алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода («С_1-8алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода («С_1-7алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода («С_1-6алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода («C_1-5алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода («С_1-4алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода («C_1-3алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода («C_1-2алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит 1 атом углерода («С₁алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («С_2-6алкил»). Примеры С_1-6алкильных групп включают в себя метил (C₁), этил (С₂), пропил (С₃) (например, н-пропил, изопропил), бутил (С₄) (например, н-бутил, трет-бутил, втор-бушл, изобутил), пентил (С₅) (например, н-пентил, 3-пентанил, амил, неопентил, 3-метил-2-бутанил, третичный амил), и гексил (С₆) (например, н-гексил). Дополнительные примеры алкильных групп включают в себя н-гептил (С₇), н-октил (C₈), и т.п. Если не указано иное, то в каждом случае алкильная группа независимо является незамещенной («незамещенный алкил») или замещенной («замещенный алкил») одним или несколькими заместителями (например, галогеном, таким как F). Согласно определенным вариантам осуществления алкильная группа представляет собой незамещенный С_1-10алкил (такой как незамещенный С_1-6алкил, например, -СН₃ (Me), незамещенный этил (Et), незамещенный пропил (Pr, например, незамещенный н-пропил (n-Pr), незамещенный изопропил (i-Pr)), незамещенный бутил (Bu, например, незамещенный н-бутил (n-Bu), незамещенный трет-бутил (трет-Bu или трет-Bu), незамещенный втор-бутил (втор-Bu), незамещенный изобутил (i-Bu)). Согласно определенным вариантам осуществления алкильная группа представляет собой замещенный С_1-10алкил (такой как замещенный С_1-6алкил, например, -CF₃, Bn).

[0023] Термин «галогеналкил» представляет собой замещенную алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода независимо заменены галогеном, например, фтором, бромом, хлором или йодом. Согласно некоторым вариантам осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 8 атомов углерода («С_1-8галогеналкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода («С_1-6галогеналкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 4 атомов углерода («С_1-4галогеналкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 3 атомов углерода («C_1-3галогеналкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 2 атомов углерода («С_1-2галогеналкил»). Примеры галогеналкильных групп включают в себя -CHF₂, -CH₂F, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₃, -CCl₃, -CFCl₂, -CF₂Cl, и т.п.

[0024] Термин «гетероалкил» относится к алкильной группе, которая дополнительно содержит по меньшей мере один гетероатом (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатомов), выбранный из атомов кислорода, азота или серы, внутри основной цепи (т.е., вставленный между двумя смежными атомами углерода) и/или помещенный в одно или несколько концевых положений основной цепи. Согласно определенным вариантам осуществления гетероалкильная группа относится к насыщенной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_1-10алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_1-9алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_1-8алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_1-7алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_1-6алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома внутри основной цепи («гетероС_1-5алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома внутри основной цепи («гетероС_1-4алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом внутри основной цепи («гетероС_1-3алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом внутри основной цепи («гетероС_1-2алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую 1 атом углерода и 1 гетероатом («гетероС₁алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома внутри основной цепи («гетероС_2-6алкил»). Если не указано иное, то в каждом случае гетероалкильная группа независимо является незамещенной («незамещенный гетероалкил») или замещенной («замещенный гетероалкил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой незамещенный гетероС_1-10алкил. Согласно определенным вариантам осуществления гетероалкильная группа представляет собой замещенный гетероС_1-10алкил.

[0025] Термин «алкенил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной углеводородной группы, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных двойных связей (например, 1, 2, 3 или 4 двойные связи). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода («С_2-9алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода («С_2-8алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода («С_2-7алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («С_2-6алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода («С_2-5алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода («С_2-4алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода («С_2-3алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит 2 атома углерода («С₂алкенил»). Одна или несколько углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (такими, как в 2-бутениле) или концевыми (такими, как в 1-бутениле). Примеры С_2-4алкенильных групп включают в себя этенил (С₂), 1-пропенил (С₃), 2-пропенил (С₃), 1-бутенил (С₄), 2-бутенил (С₄), бутадиенил (С₄), и т.п. Примеры С2-6алкенильных групп включают в себя упомянутые выше С_2-4алкенильные группы, а также пентенил (С₅), пентадиенил (С₅), гексенил (С₆), и т.п. Дополнительные примеры алкенила включают в себя гептенил (С₇), октенил (C₈), октатриенил (C₈), и т.п. Если не указано иное, то в каждом случае алкенильная группа независимо является незамещенной («незамещенный алкенил») или замещенной («замещенный алкенил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления алкенильная группа представляет собой незамещенный С_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления алкенильная группа представляет собой замещенный С_2-10алкенил. В алкенильной группе, двойная связь С=С, для которой стереохимия не указана (например, -СН=СНСН₃ или ), может представлять собой (Е)- или (2)-двойную связь.

[0026] Термин «гетероалкенил» относится к алкенильной группе, которая дополнительно содержит по меньшей мере один гетероатом (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранный из атомов кислорода, азота или серы, внутри основной цепи (т.е., вставленный между двумя смежными атомами углерода) и/или помещенный в одно или несколько концевых положений основной цепи. Согласно определенным вариантам осуществления гетероалкенильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_2-10алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_2-9алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_2-8алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_2-7алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_2-6алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома внутри основной цепи («гетероС_2-5алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома внутри основной цепи («гетероС_2-4алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 гетероатом внутри основной цепи («гетероС_2-3алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома внутри основной цепи («гетероС_2-6алкенил»). Если не указано иное, то в каждом случае гетероалкенильная группа независимо является незамещенной («незамещенный гетероалкенил») или замещенной («замещенный гетероалкенил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления гетероалкенильная группа представляет собой незамещенный гетероС_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления гетероалкенильная группа представляет собой замещенный гетероС_2-10алкенил.

[0027] Термин «алкинил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной углеводородной группы, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных тройных связей (например, 1, 2, 3 или 4 тройных связи) («С_2-10алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода («С_2-9алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода («С_2-8алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода («С_2-7алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («С2-6алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода («С_2-5алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода («С_2-4алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода («С2-3алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит 2 атома углерода («С₂алкинил»). Одна или несколько углерод-углеродных тройных связей могут быть внутренними (такими, как в 2-бутиниле) или концевыми (такими, как в 1-бутиниле). Примеры С_2-4алкинильных групп включают в себя без ограничения этинил (С₂), 1-пропинил (С₃), 2-пропинил (С₃), 1-бутинил (С₄), 2-бутинил (С₄), и т.п. Примеры С_2-4алкинильных групп включают в себя упомянутые выше С_2-4алкинильные группы, а также пентинил (С₅), гексинил (С₆), и т.п. Дополнительные примеры алкинила включают в себя гептинил (С₇), октинил (C₈), и т.п. Если не указано иное, то в каждом случае алкинильная группа независимо является незамещенной («незамещенный алкинил») или замещенной («замещенный алкинил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления алкинильная группа представляет собой незамещенный С_2-10алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления алкинильная группа представляет собой замещенный С_2-10алкинил.

[0028] Термин «гетероалкинил» относится к алкинильной группе, которая дополнительно содержит по меньшей мере один гетероатом (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранных из атомов кислорода, азота или серы, внутри основной цепи (т.е., вставленный между двумя смежными атомами углерода) и/или помещенный в одно или несколько концевых положений основной цепи. Согласно определенным вариантам осуществления гетероалкинильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_2-10алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_2-9алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_2-8алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_2-7алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов внутри основной цепи («гетероС_2-6алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома внутри основной цепи («гетероС_2-5алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома внутри основной цепи («гетероС_2-4алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 гетероатом внутри основной цепи («гетероС_2-3алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома внутри основной цепи («гетероС_2-6алкинил»). Если не указано иное, то в каждом случае гетероалкинильная группа независимо является незамещенной («незамещенный гетероалкинил») или замещенной («замещенный гетероалкинил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления гетероалкинильная группа представляет собой незамещенный гетероС_2-10алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления гетероалкинильная группа представляет собой замещенный гетероС_2-10алкинил.

[0029] Термин «карбоциклил» или «карбоциклическая группа» относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 14 кольцевых атомов углерода («С_3-14карбоциклил») и не содержащему гетероатомов в не ароматической кольцевой системе. Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 10 кольцевых атомов углерода («С_3-10карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода («С_3-8карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 7 кольцевых атомов углерода («С_3-7карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («С_3-6карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 4 до 6 кольцевых атомов углерода («С_4-6карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 5 до 6 кольцевых атомов углерода («С_5-6карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода («C_5-10карбоциклил»). Иллюстративные С_3-6карбоциклильные группы включают в себя без ограничения циклопропил (С₃), циклопропенил (С₃), циклобутил (С₄), циклобутенил (С₄), циклопентил (С₅), циклопентенил (С₅), циклогексил (С₆), циклогексенил (С₆), циклогексадиенил (С₆), и т.п. Иллюстративные С_3-8карбоциклильные группы включают в себя без ограничения упомянутые выше С_3-6карбоциклильные группы, а также циклогептил (С₇), циклогептенил (С₇), циклогептадиенил (С₇), циклогептатриенил (С₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), бицикло[2.2.1]гептанил (С₇), бицикло[2.2.2]октанил (C₈), и т.п. Иллюстративные С_3-10карбоциклильные группы включают в себя без ограничения упомянутые выше С_3-8карбоциклильные группы, а также циклононил (С₉), циклононенил (С₉), циклодецил (С₁₀), циклодеценил (С₁₀), октагидро-1H-индецил (С₉), декагидронафталинил (С₁₀), спиро[4.5]деканил (С₁₀), и т.п. Как иллюстрируют приведенные выше примеры, согласно определенным вариантам осуществления карбоциклильная группа является либо моноциклической («моноциклический карбоциклил»), либо полициклической (например, содержащей конденсированную, связанную мостиковой связью или спиро кольцевую систему, такую как бициклическая система («бициклический карбоциклил») или трициклическую систему («трициклический карбоциклил»)), и может быть насыщенной или может содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных или тройных связей. «Карбоциклил» также включает в себя кольцевые системы, в которых карбоциклильное кольцо, определенное выше, конденсировано с одним или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода остается в силе для обозначения числа атомов углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если не указано иное, то в каждом случае карбоциклильная группа независимо является незамещенной («незамещенный карбоциклил») или замещенной («замещенный карбоциклил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления карбоциклильная группа представляет собой незамещенный С_3-14карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления карбоциклильная группа представляет собой a substituted С_3-14карбоциклил.

[0030] Согласно некоторым вариантам осуществления «карбоциклил» представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклильную группу, содержащую от 3 до 14 кольцевых атомов углерода («С_3-14циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 кольцевых атомов углерода («С_3-10циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода («С_3-8циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («С_3-6циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 4 до 6 кольцевых атомов углерода («С_4-6циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 кольцевых атомов углерода («С_5-6циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода («С_5-10циклоалкил»). Примеры С_5-6циклоалкильных групп включают в себя циклопентил (С₅) и циклогексил (С₅). Примеры С_3-6циклоалкильных групп включают в себя упомянутые выше С_5-6циклоалкильные группы, а также циклопропил (С₃) и циклобутил (С₄). Примеры С_3-8циклоалкильных групп включают в себя упомянутые выше С_3-6циклоалкильные группы, а также циклогептил (С₇) и циклооктил (C₈). Если не указано иное, то в каждом случае циклоалкильная группа независимо является незамещенной («незамещенный циклоалкил») или замещенной («замещенный циклоалкил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления циклоалкильная группа представляет собой незамещенный С_3-14циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления циклоалкильная группа представляет собой замещенный С_3-14циклоалкил.

[0031] Термин «гетероциклил» или «гетероциклическая группа» относится к радикалу 3-14-членной неароматической кольцевой системы, содержащей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («3-14-членный гетероциклил»). В гетероциклильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может являться атом углерода или азота, если это позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической («моноциклический гетероциклил»), либо полициклической (например, конденсированной, связанной мостиковой связью или спирокольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил») или трициклическая система («трициклический гетероциклил»)), и может быть насыщенной или может содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных или тройных связей. Гетероциклильные полициклические кольцевые системы могут включать в себя один или несколько гетероатомов в одном или в обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает в себя кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо, определенное выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения расположена либо на карбоциклильном, либо на гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо, определенное выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения расположена на гетероциклильном кольце, и в таких случаях число кольцевых атомов остается в силе для обозначения числа кольцевых атомов в гетероциклильной кольцевой системе. Если не указано иное, то в каждом случае гетероциклил независимо является незамещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-14-членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-14-членный гетероциклил.

[0032] Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную не ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-2 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

[0033] Иллюстративные 3-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают в себя без ограничения азиридинил, оксиранил и тииранил. Иллюстративные 4-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают в себя без ограничения азетидинил, оксетанил и тиетанил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают в себя без ограничения тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают в себя без ограничения диоксаланил, оксатиоланил и дитиоланил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие 3 гетероатома, включают в себя без ограничения тиазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают в себя без ограничения пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают в себя без ограничения пиперазинил, морфолинил, дитианил и диоксанил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 3 гетероатома, включают в себя без ограничения триазинил. Иллюстративные 7-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают в себя без ограничения азепанил, оксепанил и тиепанил. Иллюстративные 8-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают в себя без ограничения азоканил, оксеканил и тиоканил. Иллюстративные бициклические гетероциклильные группы включают в себя без ограничения индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, тетрагидробензотиенил, тетрагидробензофуранил, тетрагидроиндолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, октагидрохроменил, октагидроизохроменил, декагидронафтиридинил, декагидро-1,8-нафтиридинил, октагидропирроло[3,2-b]пиррол, индолинил, фталимидил, нафталимидил, хроманил, хроменил, 1Н-бензо[е][1,4]диазепинил, 1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-b]пирролил, 5,6-дигидро-4Н-фуро[3,2-b]пирролил, 6,7-дигидро-5Н-фуро[3,2-b]пиранил, 5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиранил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-b]пиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридинил, и т.п.

[0034] Термин «арил» относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 π электронов, совместно используемых в циклической структуре), содержащей 6-14 кольцевых атомов углерода и не содержащему гетероатомов в ароматической кольцевой системе («С_6-14арил»). Согласно некоторым вариантам осуществления арильная группа содержит 6 кольцевых атомов углерода («С₆арил»; например, фенил). Согласно некоторым вариантам осуществления арильная группа содержит 10 кольцевых атомов углерода («С₁₀арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). Согласно некоторым вариантам осуществления арильная группа содержит 14 кольцевых атомов углерода («С₁₄арил»; например, антрацил). «Арил» также включает в себя кольцевые системы, в которых арильное кольцо, определенное выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода остается в силе для обозначения числа атомов углерода в арильной кольцевой системе. Если не указано иное, то в каждом случае арильная группа независимо является незамещенной («незамещенный арил») или замещенной («замещенный арил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления арильная группа представляет собой незамещенный С_6-14арил. Согласно определенным вариантам осуществления арильная группа представляет собой замещенный С_6-14арил.

[0035] Термин «гетероарил» относится к радикалу 5-14-членной моноциклической или полициклической (например, бициклической, трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 к электронов, совместно используемых в циклической структуре), содержащей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-14-членный гетероарил»). В гетероарильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может являться атом углерода или азота, если это позволяет валентность. Гетероарильные полициклические кольцевые системы могут включать в себя один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» включает в себя кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, определенное выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число кольцевых атомов остается в силе для обозначения числа кольцевых атомов в гетер оар иль ной кольцевой системе. «Гетероарил» также включает в себя кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, определенное выше, конденсировано с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения расположена либо на арильном, либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях число кольцевых атомов остается в силе для обозначения числа кольцевых атомов в конденсированной полициклической (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. Полициклические гетероарильные группы, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил, и т.п.), точка присоединения может находиться на любом кольце, т.е. либо на кольце, содержащем гетероатом (например, 2-индолил), либо на кольце, не содержащем гетероатом (например, 5-индолил).

[0036] Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероарил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероарил»). Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, то в каждом случае гетероарильная группа независимо является незамещенной («незамещенный гетероарил») или замещенной («замещенный гетероарил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.

[0037] Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают в себя без ограничения пирролил, фуранил и тиофенил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают в себя без ограничения имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 3 гетероатома, включают в себя без ограничения триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 4 гетероатома, включают в себя без ограничения тетразолил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают в себя без ограничения пиридинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают в себя без ограничения пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие 3 или 4 гетероатома, включают в себя без ограничения триазинил и тетразинил, соответственно. Иллюстративные 7-членные гетероарильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают в себя без ограничения азепинил, оксепинил и тиепинил. Иллюстративные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают в себя без ограничения индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бенз оксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Иллюстративные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают в себя без ограничения нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил. Иллюстративные трициклические гетероарильные группы включают в себя без ограничения фенантридинил, дибензофуранил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил, феноксазинил и феназинил.

[0038] Термин «ненасыщенная связь» относится к двойной или тройной связи.

[0039] Термин «ненасыщенный» или «частично ненасыщенный» относится к фрагменту, который содержит по меньшей мере одну двойную или тройную связь.

[0040] Термин «насыщенный» относится к фрагменту, который не содержит двойную или тройную связь, т.е. фрагмент содержит только одинарные связи.

[0041] Добавление суффикса «-ен» к группе указывает на то, что группа представляет собой двухвалентный фрагмент, например, алкилен представляет собой двухвалентный фрагмент алкила, алкенилен представляет собой двухвалентный фрагмент алкенила, алкинилен представляет собой двухвалентный фрагмент алкинила, гетероалкилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероалкила, гетероалкенилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетеро алкенила, гетероалкинилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероалкинила, карбоциклилен представляет собой двухвалентный фрагмент карбоциклила, гетероциклилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероциклила, арилен представляет собой двухвалентный фрагмент арила, и гетероарилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероарила.

[0042] Если в настоящем документе в явном виде не указано иное, то какая-либо группа является необязательно замещенной. Термин «необязательно замещенный» относится к замещенному или незамещенному. Согласно определенным вариантам осуществления алкильная, алкенильная, алкинильная, гетероалкильная, гетероалкенильная, гетероалкинильная, карбоциклильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы являются необязательно замещенными. «Необязательно замещенный» относится к группе, которая может быть замещенной или незамещенной (например, «замещенная» или «незамещенная» алкильная, «замещенная» или «незамещенная» алкенильная, «замещенная» или «незамещенная» алкинильная, «замещенная» или «незамещенная» гетероалкильная, «замещенная» или «незамещенная» гетероалкенильная, «замещенная» или «незамещенная» гетероалкинильная, «замещенная» или «незамещенная» карбоциклильная, «замещенная» или «незамещенная» гетероциклильная, «замещенная» или «незамещенная» арильная или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). В общем, термин «замещенный» означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий на группе, заменен допустимым заместителем, например, заместителем, который после замещения приводит к получению стабильного соединения, например, соединения, которое не претерпевает спонтанной трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, отщепление или другая реакция. Если не указано иное, то «замещенная» группа содержит заместитель в одном или нескольких пригодных для замещения положениях группы, и если в какой-либо данной структуре замещено более одного положения, то в каждом положении заместитель является одним и тем же или другим. Предполагается, что термин «замещенный» включает в себя замещение всеми возможными заместителями органических соединений и включает в себя любой из заместителей, описанных в настоящем документе, который приводит к получению стабильного соединения. Настоящим изобретением предусмотрены абсолютно все такие комбинации с целью получения стабильного соединения. Применительно к настоящему изобретению, гетероатомы, такие как азот, могут содержать водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, описанный в настоящем документе, который отвечает валентности гетероатомов и приводит к образованию стабильного фрагмента. Подразумевается, что настоящее изобретение не ограничивается каким-либо путем иллюстративными заместителями, описанными в настоящем документе.

[0043] Иллюстративные заместители атома углерода включают в себя без ограничения галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -ОН, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₃, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^bb)₂)₂, -OP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -NR^bbP(=O)(R^aa)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -P(R^cc)₂, -P(OR^cc)₂, -P(R^cc)₃⁺X^-, -P(OR^cc)₃⁺X^-, -P(R^cc)₄, -P(OR^cc)₄, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃⁺X^-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃⁺X^-, -OP(R^cc)₄, -OP(OR^cc)₄, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), С_1-10алкил, С_1-10пергалогеналкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, гетероС_1-10алкил, гетероС_2-10алкенил, гетероС_2-10алкинил, С_3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, С_6-14арил и 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd; где X^- представляет собой противоион;

иди два геминальных водорода на атоме углерода заменены группой =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb или =NOR^cc;

в каждом случае R^aa независимо выбран из С_1-10алкила, С_1-10пергалогеналкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, гетероС_1-10алкила, гетероС_2-10алкенила, гетероС_2-10алкинила, С_3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, С_6-14арилаи 5-14-членного гетероарила, или две группы R^aa объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

в каждом случае R^bb независимо выбран из водорода, -ОН, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, С_1-10алкила, С_1-10пергалогеналкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, гетероС_1-10алкила, гетероС_2-10алкенила, гетероС_2-10алкинила, С_3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, С_6-14арилаи 5-14-членного гетероарила, или две группы R^bb объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd; где X^- представляет собой противоион;

в каждом случае R^cc независимо выбран из водорода, С_1-10алкила, C_1-10пергалогеналкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, гетероС_1-10алкила, гетероС_2-10алкенила, гетероС_2-10алкинила, С_3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, С_6-14арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы R^cc объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетер оалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

в каждом случае R^dd независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -ОН, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)(OR^ee)₂, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6алкила, C_1-6пергалогеналкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, гетероС_1-6алкила, гетероС_2-6алкенила, гетероС_2-6алкинила, С_3-10карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-10арила, 5-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетер оалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1,2, 3, 4 или 5 группами R^gg, или два геминальных заместителя R^dd могут быть объединены с образованием =O или =S; где X^- представляет собой противоион;

в каждом случае R^ee независимо выбран из С_1-6алкила, C_1-6пергалогеналкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, гетероС_1-6алкила, гетероС_2-6алкенила, гетероС_2-6алкинила, С_3-10карбоциклила, С_6-10арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg;

в каждом случае R^ff независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6пергалогеналкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, гетероС_1-6алкила, гетероС_2-6алкенила, гетероС_2-6алкинила, С_3-10карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-10арила и 5-10-членного гетероарила, или две группы R^ff объединены с образованием 3-10-членного гетероциклила или 5-10-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg; и

в каждом случае R^gg независимо представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -ОН, -ОС_1-6алкил, -ON(С_1-6алкил)₂, -N(С_1-6алкил)₂, -N(С_1-6алкил)₃⁺Х^-, -NH(C_1-6алкил)₂⁺Х^-, -NH₂(С_1-6алкил)⁺Х^-, -NH₃⁺X^-, -N(ОС_1-6алкил)(С_1-6алкил), -N(OH)(C_1-6алкил), -NH(OH), -SH, -SC_1-6алкил, -SS(С_1-6алкил), -С(=O)(С_1-6алкил), -CO₂H, -CO₂(С_1-6алкил), -ОС(=O)(С_1-6алкил), -OCO₂(С_1-6алкил), -C(=O)NH₂, -С(=O)N(С_1-6алкил)₂, -OC(=O)NH(C_1-6алкил), -NHC(=O)(С_1-6алкил), -N(С_1-6алкил)С(=O)(С_1-6алкил), -NHCO₂(С_1-6алкил), -NHC(=O)N(С_1-6алкил)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6алкил), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6алкил), -OC(=NH)(C_1-6алкил), -ОС(=NH)ОС_1-6алкил, -C(=NH)N(C_1-6алкил)₂, -C(=NH)NH(C_1-6алкил), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6алкил)₂, -OC(=NH)NH(C_1-6алкил), -OC(=NH)NH₂, -NHC(=NH)N(C_1-6алкил)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(С_1-6алкил), -SO₂N(C_1-6алкил)₂, -SO₂NH(C_1-6алкил), -SO₂NH₂, -SO₂(С_1-6алкил), -SO₂O(С_1-6алкил), -OSO₂(С_1-6алкил), -SO(C_1-6алкил), -Si(С_1-6алкил)₃, -OSi(С_1-6алкил)₃ -С(=S)N(С_1-6алкил)₂, С(=S)NH(С_1-6алкил), C(=S)NH₂, -С(=O)S(С_1-6алкил), -C(=S)SC_1-6алкил, -SC(=S)SC_1-6алкил, -Р(=O)(ОС_1-6алкил)₂, -Р(=O)(С_1-6алкил)₂, -ОР(=O)(С_1-6алкил)₂, -OP(=O)(OC_1-6алкил)₂, С_1-6алкил, С_1-6пергалогеналкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, гетероС_1-6алкил, гетероС_2-6алкенил, гетероС_2-6алкинил, С_3-10карбоциклил, С_6-10арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два геминальных заместителя R^gg могут быть объединены с образованием =O или =S; где X^- представляет собой противоион.

[0044] Согласно определенным вариантам осуществления заместители атома углерода включают в себя: галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -ОН, -OC_1-6алкил, -ON(С_1-6алкил)₂, -N(С_1-6алкил)₂, -N(C_1-6алкил)₃⁺Х^-, -NH(С_1-6алкил)₂⁺Х^-, -NH₂(С_1-6алкил)⁺Х^-, -NH₃⁺X^-, -N(OC_1-6алкил)(С_1-6алкил), -N(ОН)(С_1-6алкил), -NH(OH), -SH, -SC_1-6алкил, -SS(C_1-6алкил), -С(=O)(С_1-6алкил), -СО₂Н, -CO₂(С_1-6алкил), -ОС(=O)(С_1-6алкил), -OCO₂(С_1-6алкил), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6алкил)₂, -OC(=O)NH(C_1-6алкил), -NHC(=O)(C_1-6алкил), -N(C_1-6алкил)С(=O)(С_1-6алкил), -NHCO₂(С_1-6алкил), -NHC(=O)N(C_1-6алкил)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6алкил), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6алкил), -OC(=NH)(C_1-6алкил), -OC(=NH)OC_1-6алкил, -C(=NH)N(C_1-6алкил)₂, -C(=NH)NH(C_1-6алкил), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6алкил)₂, -OC(=NH)NH(C_1-6алкил), -OC(=NH)NH₂, -NHC(=NH)N(C_1-6алкил)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6алкил), -SO₂N(С_1-6алкил)₂, -SO₂NH(C_1-6алкил), -SO₂NH₂, -SO₂(С_1-6алкил), -SO₂O(С_1-6алкил), -OSO₂(С_1-6алкил), -SO(С_1-6алкил), -Si(С_1-6алкил)₃, -OSi(С_1-6алкил)₃ -С(=S)N(С_1-6алкил)₂, С(=S)NH(С_1-6алкил), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6алкил), -С(=S)SC_1-6алкил, -SC(=S)SC_1-6алкил, -Р(=O)(OC_1-6алкил)₂, -Р(=O)(С_1-6алкил)₂, -ОР(=O)(С_1-6алкил)₂, -ОР(=O)(ОС_1-6алкил)₂, C_1-6алкил, С_1-6пергалогеналкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, гетероС_1-6алкил, гетероС_2-6алкенил, гетероС_2-6алкинил, С_3-10карбоциклил, С_6-10арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два геминальных заместителя R^gg могут быть объединены с образованием =O или =S; где X^- представляет собой противоион.

[0045] Термин «галоид» или «галоген» относится к фтору (фтор, -F), хлору (-хлор, -Cl), брому (-бром, -Br) или йоду (-йод, -I).

[0046] Термин «гидроксил» или «гидрокси» относится к группе -ОН. Термин «замещенный гидроксил», или «замещенный гидроксил» в качестве расширения, относится к гидроксильной группе, в которой атом кислорода, присоединенный непосредственно к первичной молекуле, замещен отличной от водорода группой, и включает в себя группы, выбранные из -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -OC(=O)SR^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -OC(=O)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OS(=O)R^aa, -OSO₂R^aa, -OSi(R^aa)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃⁺X^-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃⁺X^-, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂ и -OP(=O)(N(R^bb)₂)₂, где значения X^-, R^aa, R^bb и R^cc определены в настоящем документе.

[0047] Термин «амино» относится к группе -NH₂. Термин «замещенный амино» в качестве расширения относится к монозамещенному амино, дизамещенному амино или тризамещенному амино. Согласно определенным вариантам осуществления «замещенный амино» представляет собой монозамещенный амино или дизамещенный амино.

[0048] Термин «монозамещенный амино» относится к аминогруппе, в которой атом азота, присоединенный непосредственно к первичной молекуле, замещен одним водородом и одной отличной от водорода группой, и включает в себя группы, выбранные из -NH(R^bb), -NHC(=O)R^aa, -NHCO₂R^aa, -NHC(=O)N(R^bb)₂, -NHC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NHSO₂R^aa, -NHP(=O)(OR^cc)₂ и -NHP(=O)(N(R^bb)₂)₂, где значения R^aa, R^bb и R^cc определены в настоящем документе, и где R^bb группы -NH(R^bb) не представляет собой водород.

[0049] Термин «дизамещенный амино» относится к аминогруппе, в которой атом азота, присоединенный непосредственно к первичной молекуле, замещен двумя отличными от водорода группами, и включает в себя группы, выбранные из -N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂ и -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂, где значения R^aa, R^bb и R^cc определены в настоящем документе, при условии, что атом азота, присоединенный непосредственно к первичной молекуле, не замещен водородом.

[0050] Термин «тризамещенный амино» относится к аминогруппе, в которой атом азота, присоединенный непосредственно к первичной молекуле, замещен тремя группами, и включает в себя группы, выбранные из -N(R^bb)₃ и -N(R^bb)₃⁺X^-, где значения R^bb и X^- определены в настоящем документе.

[0051] Термин «сульфонил» относится к группе, выбранной из -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa и -SO₂OR^aa, где значения R^aa и R^bb определены в настоящем документе.

[0052] Термин «сульфинил» относится к группе -S(=O)R^aa, где значение R^aa определено в настоящем документе.

[0053] Термин «ацил» относится к группе, характеризующейся общей формулой -C(=O)R^X1, -C(=O)OR^X1, -C(=O)-O-C(=O)R^X1, -C(=O)SR^X1, -C(=O)N(R^X1)₂, -C(=S)R^X1, -C(=S)N(R^X1)₂, -C(=S)O(R^X1), -C(=S)S(R^X1), -C(=NR^X1)R^X1, -C(=NR^X1)OR^X1, -C(=NR^X1)SR^X1 и -C(=NR^X1)N(R^X1)₂, где R^X1 представляет собой водород; галоген; замещенный или незамещенный гидроксил; замещенный или незамещенный тиол; замещенный или незамещенный амино; замещенный или незамещенный ацил; циклическая или ациклическая, замещенная или незамещенная, разветвленная или неразветвленная алифатическая группа; циклическая или ациклическая, замещенная или незамещенная, разветвленная или неразветв ленная гетероалифатическая группа; циклический или ациклический, замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный алкил; циклический или ациклический, замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный алкенил; замещенный или незамещенный алкинил; замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, (алифатическая группа)окси, (гетероалифатическая группа)окси, алкилокси, гетероалкилокси, арилокси, гетероарилокси, (алифатическая группа)тиокси, (гетероалифатическая группа)тиокси, алкилтиокси, гетероалкилтиокси, арилтиокси, гетероарилтиокси, моно- или ди(алифатическая группа)амино, моно- или ди(гетероалифатическая группа)амино, моно- или диалкиламино, моно- или дигетероалкиламино, моно- или диариламино, или моно- или дигетероариламино; или две группы R^X1 образуют вместе 5-6-членное гетероциклическое кольцо. Иллюстративные ацильные группы включают в себя альдегиды (-СНО), карбоновые кислоты (-СО₂Н), кетоны, ацилгалогениды, сложные эфиры, амиды, имины, карбонаты, карбаматы и мочевины. Заместители ацила включают в себя без ограничения любой из заместителей, описанных в настоящем документе, который приводит к образованию стабильного фрагмента (например, алифатическая группа, алкил, алкенил, алкинил, гетероалифатическая группа, гетероциклическая группа, арил, гетероарил, ацил, оксо, имино, тиоксо, циано, изоциано, амино, азидо, нитро, гидроксил, тиол, галоген, (алифатическая группа)амино, (гетероалифатическая группа)амино, алкиламино, гетероалкиламино, ариламино, гетероариламино, алкиларил, арилалкил, (алифатическая группа)окси, (гетероалифатическая группа)окси, алкилокси, гетероалкилокси, арилокси, гетероарилокси, (алифатическая группа)тиокси, (гетероалифатическая группа)тиокси, алкилтиокси, гетероалкилтиокси, арилтиокси, гетероарилтиокси, ацилокси, и т.п., каждый из которых может быть дополнительно замещен или не замещен).

[0054] Термин «карбонил» относится к группе, в которой атом углерода, присоединенный непосредственно к первичной молекуле, sp²-гибридизован, и замещен атомом кислорода, азота или серы, например, к группе, выбранной из кетонов (например, -C(=O)R^aa), карбоновых кислот (например, -СО₂Н), альдегидов (-СНО), сложных эфиров (например, -CO₂R^aa, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa), амидов (например, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -C(=S)N(R^bb)₂) и иминов (например, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa), -C(=NR^bb)N(R^bb)₂), где значения R^aa и R^bb определены в настоящем документе.

[0055] Термин «силил» относится к группе -Si(R^aa)₃, где значение R^aa определено в настоящем документе.

[0056] Термин «оксо» относится к группе =O, и термин «тиооксо» относится к группе =S.

[0057] Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными, если это позволяет валентность, и включают в себя первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Иллюстративные заместители атома азота включают в себя без ограничения водород, -ОН, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10алкил, С_1-10пергалогеналкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, гетероС_1-10алкил, гетероС_2-10алкенил, гетероС_2-10алкинил, С_3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, С_6-14арил и 5-14-членный гетероарил, или две группы R^cc, присоединенных к атому N, объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd, и где значения R^aa, R^bb, R^cc и R^dd определены выше.

[0058] Согласно определенным вариантам осуществления заместитель, присутствующий на атоме азота, представляет собой азот-защитную группу (также называемую в настоящем документе «амино-защитной группой»). Азот-защитные группы включают в себя без ограничения -ОН, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, С_1-10алкильную (например, аралкильную, гетероаралкильную), С_2-10алкенильную, С_2-10алкинильную, гетероС_1-10алкильную, гетероС_2-10алкенильную, гетероС_2-10алкинильную, С_3-10карбоциклильную, 3-14-членную гетероциклильную, С_6-14арильную и 5-14-членную гетероарильную группы, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, аралкил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd, и где значения R^aa, R^bb, R^cc и R^dd определены в настоящем документе. Азот-защитные группы хорошо известны из уровня техники и включают в себя группы, подробно описанные в документе Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в настоящий документе посредством ссылки.

[0059] Например, азот-защитные группы, такие как амидные группы (например, -C(=O)R^aa) включают в себя без ограничения формамид, ацетамид, хлорацетамид, трихлорацетамид, трифторацетамид, фенилацетамид, 3-фенилпропанамид, пиколинамид, 3-пиридилкарбоксамид, производное N-бензоилфенилаланила, бензамид, пара-фенилбензамид, орто-нитрофенилацетамид, орто-нитрофеноксиацетамид, ацетоацетамид, (N'-дитиобензилоксиациламино)ацетамид, 3-(пара-гидроксифенил)-пропанамид, 3-(орто-нитрофенил)пропанамид, 2-метил-2-(орто-нитрофенокси)-пропанамид, 2-метил-2-(орто-фенилазофенокси)пропанамид, 4-хлорбутанамид, 3-метил-3-нитробутанамид, орто-нитроциннамид, производное N-ацетил метионина, орто-нитробензамид и орто-(бензоилоксиметил)бензамид.

[0060] Азот-защитные группы, такие как карбаматные группы (например, -C(=O)OR^aa) включают в себя без ограничения метилкарбамат, этилкарбамат, 9-флуоренил метил карбамат (Fmoc), 9-(2-сульфо)флуоренилметилкарбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренилметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метилкарбамат (DBD-Tmoc), 4-метоксифенацилкарбамат (Phenoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (Troc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), 2-фенилэтилкарбамат (hZ), 1-(1-адамантил)-1-метилэтилкарбамат (Adpoc), 1,1-диметил-2-галогенэтилкарбамат, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамат (DB-трет-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамат (ТСВОС), 1-метил-1-(4-бифенилил)этилкарбамат (Врос), 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтилкарбамат (t-Bumeoc), 2-(2'- и 4'-пиридил)этилкарбамат (Руос), 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этилкарбамат, трет-бутилкарбамат (ВОС или Boc), 1-адамантилкарбамат (Adoc), винилкарбамат (Voc), аллилкарбамат (Alloc), 1-изопропилаллилкарбамат (Ipaoc), циннамилкарбамат (Сое), 4-нитроциннамилкарбамат (Noc), 8-хинолилкарбамат, N-гидроксипиперидинилкарбамат, алкилдитиокарбамат, бензилкарбамат (Cbz), пара-метоксибензилкарбамат (Moz), пара-нитробензилкарбамат, пара-бромбензилкарбамат, пара-хлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфинилбензилкарбамат (Msz), 9-антрилметилкарбамат, дифенил метил карбамат, 2-метилтиоэтилкарбамат, 2-метилсульфонилэтилкарбамат, 2-(пара-толуолсульфонил)этилкарбамат, [2-(1,3-дитианил)]метилкарбамат (Dmoc), 4-метилтиофенилкарбамат (Mtpc), 2,4-диметилтиофенилкарбамат (Bmpc), 2-фосфониоэтилкарбамат (Реос), 2-трифенилфосфониоизопропилкарбамат (Ррос), 1,1-диметил-2-цианоэтилкарбамат, мета-хлор-пара-ацилоксибензилкарбамат, пара-(дигидроксиборил)бензилкарбамат, 5-бензизоксазолилметилкарбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонилметилкарбамат (Tcroc), мета-нитрофенилкарбамат, 3,5-диметоксибензил-карбамат, орто-нитробензилкарбамат, 3,4-диметокси-6-нитробензилкарбамат, фенил(орто-нитрофенил)метилкарбамат, трет-амилкарбамат, S-бензилтиокарбамат, пара-цианобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексилкарбамат, циклопентилкарбамат, циклопропилметилкарбамат, пара-децилоксибензилкарбамат, 2,2-диметоксиацилвинилкарбамат, орто-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензилкарбамат, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропилкарбамат, 1,1-диметилпропинилкарбамат, ди(2-пиридил)метилкарбамат, 2-фуранилметилкарбамат, 2-йодэтилкарбамат, изоборанил карбамат, изобутилкарбамат, изоникотинилкарбамат, пара-(р'-метоксифенилазо)-бензилкарбамат, 1-метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1-циклопропилметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этилкарбамат, 1-метил-1-(пара-фенилазофенил)этилкарбамат, 1-метил-1-фенилэтилкарбамат, 1-метил-1-(4-пиридил)этилкарбамат, фенилкарбамат, пара-(фенилазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-трет-бутилфенилкарбамат, 4-(триметиламмоний)бензилкарбамат и 2,4,6-триметилбензилкарбамат.

[0061] Азот-защитные группы, такие как сульфонамидные группы (например, -S(=O)₂R^aa) включают в себя без ограничения пара-толуолсульфонамид (Ts), бензолсульфонамид, 2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mtr), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамид (Mtb), 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонамид (Pme), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mte), 4-метоксибензолсульфонамид (Mbs), 2,4,6-триметилбензолсульфонамид (Mts), 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонамид (iMds), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонамид (Рте), метансульфонамид (Ms), β-триметилсилилэтансульфонамид (SES), 9-антраценсульфонамид, 4-(4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамид (DNMBS), бензилсульфонамид, трифторметилсульфонамид и фенацилсульфонамид.

[0062] Другие азот-защитные группы включают в себя без ограничения фенотиазинил-(10)-ацильное производное, N'-пара-толуолсульфониламиноацильное производное, N'-фениламинотиоацильное производное, производное N-бензоилфенилаланила, производное N-ацетилметионина, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он, N-фталимид, N-дитиасукцинимид (Dts), N-2,3-дифенилмалеимид, N-2,5-диметилпиррол, N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентановый аддукт (STABASE), 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридон, N-метиламин, N-аллиламин, N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM), N-3-ацетоксипропиламин, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил)амин, четвертичные аммониевые соли, N-бензиламин, N-ди(4-метоксифенил)метиламин, N-5-дибензосубериламин, N-трифенилметиламин (Tr), N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амин (MMTr), N-9-фенилфлуорениламин (PhF), N-2,7-дихлор-9-флуоренилметиленамин, N-ферроценилметиламино (Fcm), N-2-пиколиламино-N'-оксид, N-1,1-диметилтиометиле намин, N-бензилиденамин, N-пара-метоксибензилиденамин, N-дифенилметиленамин, N-[(2-пиридил)мезитил]метиленамин, N-(N',N'-диметиламинометилен)амин, N,N'-изопропилидендиамин, N-пара-нитробензилиденамин, N-салицилиденамин, N-5-хлорсалицилиденамин, N-(5-хлор-2-гидроксифенил)-фенилметиленамин, N-циклогексилиденамин, N-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амин, N-борановое производное, производное N-дифенилбориновой кислоты, N-[фенил(пентаацилхром- или вольфрам)ацил]амин, хелат N-меди, хелат N-цинка, N-нитроамин, N-нитрозоамин, амин-N-оксид, дифенилфосфинамид (Dpp), диметилтиофосфинамид (Mpt), дифенилтиофосфинамид (Ppt), диалкилфосфорамидаты, дибензилфосфорамидат, дифенилфосфорамидат, бензолсульфенамид, орто-нитробензолсульфенамид (Nps), 2,4-динитробензолсульфенамид, пентахлорбензолсульфенамид, 2-нитро-4-метоксибензолсульфенамид, трифенилметилсульфенамид и 3-нитропиридинсульфенамид (Npys). Согласно определенным вариантам осуществления азот-защитная группа представляет собой бензил (Bn), трет-бутилоксикарбонил (ВОС), карбобензилокси (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), трифторацетил, трифенилметил, ацетил (Ас), бензоил (Bz), пара-метоксибензил (РМВ), 3,4-диметоксибензил (DMPM), пара-метоксифенил (РМР), 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил (Troc), трифенилметил (Tr), тозил (Ts), брозил (Bs), нозил (Ns), мезил (Ms), трифлил (Tf) или дансил (Ds).

[0063] Согласно определенным вариантам осуществления заместитель, присутствующий на атоме кислорода, представляет собой кислород-защитную группу (также называемую в настоящем документе «гидроксил-защитной группой»). Кислород-защитные группы включают в себя без ограничения -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃⁺X^-, -P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂ и -P(=O)(N(R^bb)₂)₂, где значения X^-, R^aa, R^bb и R^cc определены в настоящем документе. Кислород-защитные группы хорошо известны из уровня техники и включают в себя группы, подробно описанные в документе Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в настоящий документ посредством ссылки.

[0064] Иллюстративные кислород-защитные группы включают в себя без ограничения метил, метоксилметил (MOM), метилтиометил (МТМ), трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (ВОМ), пара-метоксибензилоксиметил (РМВМ), (4-метоксифенокси)метил (пара-АОМ), гваяколметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил (РОМ), силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEMOR), тетрагидропиранил (ТНР), 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил (МТНР), 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил-S,S-диоксидо, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил (СТМР), 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, пара-хлорфенил, пара-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил (Bn), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, орто-нитробензил, пара-нитробензил, пара-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, пара-цианобензил, пара-фенилбензил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил-К-оксид, дифенилметил, р,р'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, пара-метоксифенилдифенилметил, ди(пара-метоксифенил)-фенилметил, три(пара-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилоксифенил)дифенилметил, 4,4',4''-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4''-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4''-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-ил)бис(4',4''-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил, бензизотиазолил S,S-диоксидо, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), диметилгексилсилил, трет-бутил-диметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трибензилсилил, три-пара-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил (DPMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлор ацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, пара-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат (левулиноилдитиоацеталь), пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, пара-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), метилкарбонат, 9-флуоренилметилкарбонат (Fmoc), этилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-(триметилсилил)этилкарбонат (TMSEC), 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат (Psec), 2-(трифенилфосфонио)этилкарбонат (Реос), изобутилкарбонат, винилкарбонат, аллилкарбонат, трет-бутилкарбонат (ВОС или Boc), иара-нитрофенилкарбонат, бензил карбонат, иара-метоксибензилкарбонат, 3,4-диметоксибензилкарбонат, орто-нитробензилкарбонат, иора-нитробензилкарбонат, S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтилкарбонат, метилдитиокарбонат, 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, орто-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этил, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат, орто-(метоксиацил)бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-N,N,N',N'-тетраметилфосфородиамидат, алкил-N-фенил карбамат, борат, диметилфосфинотиоил, алкил-2,4-динитрофенилсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат (Ts). Согласно определенным вариантам осуществления кислород-защитная группа представляет собой силил. Согласно определенным вариантам осуществления кислород-защитная группа представляет собой трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), триизопропилсилил (TIPS), трифенилсилил (TPS), триэтилсилил (TES), триметилсилил (TMS), триизопропилсилоксиметил (ТОМ), ацетил (Ас), бензоил (Bz), аллилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-триметилсилилэтилкарбонат, метоксиметил (MOM), 1-этоксиэтил (ЕЕ), 2-метокси-2-пропил (МОР), 2,2,2-трихлорэтоксиэтил, 2-метоксиэтоксиметил (MEM), 2-триметилсилилэтоксиметил (SEM), метилтиометил (МТМ), тетрагидропиранил (ТНР), тетрагидрофуранил (THF), пара-метоксифенил (РМР), трифенилметил (Tr), метокситритил (ММТ), диметокситритил (DMT), аллил, пара-метоксибензил (РМВ, МРМ), трет-бутил, бензил (Bn), аллил или пивалоил (Piv).

[0065] Согласно определенным вариантам осуществления заместитель, присутствующий на атоме серы, представляет собой сера-защитную группу (также называемую «тиол-защитной группой»). Сера-защитные группы включают в себя без ограничения -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃⁺X^-, -P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂ и -P(=O)(N(R^bb)₂)₂, где значения R^aa, R^bb и R^cc определены в настоящем документе. Сера-защитные группы хорошо известны из уровня техники и включают в себя группы, подробно описанные в документе Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в настоящий документе. Согласно определенным вариантам осуществления сера-защитная группа представляет собой ацетамидометил, трет-бутал, 3-нитро-2-пиридинсульфенил, 2-пиридинсульфенил или трифенилметил.

[0066] «Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с положительно заряженной группой для обеспечения электронейтральности. Анионный противоион может быть одновалентным (т.е., содержащим один формальный отрицательный заряд). Анионный противоион также может быть многовалентным (т.е., содержащим более одного формального отрицательного заряда), таким как двухвалентный или трехвалентный. Иллюстративные противоионы включают в себя галоид-анионы (например, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃^-, ClO₄^-, ОН^-, H₂PO₄^-, НСО₃^-, HSO₄^-, сульфонат-ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин 1 сульфоновой кислоты 5 сульфонат, этан 1 сульфоновой кислоты 2 сульфонат, и т.п.), карбоксилат-ионы (например, ацетат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят, глюконат, и т.п.), BF₄^-, PF₄^-, PF₆^-, AsF₆^-, SbF₆^-, В[3,5-(CF₃)₂С₆Н₃]₄]^-, B(C₆F₅)₄^-, BPh₄^-, Al(ОС(CF₃)₃)₄^-, и карборановые анионы (например, СВ₁₁Н₁₂^- или (HCB₁₁Me₅Br₆)^-). Иллюстративные противоионы, которые могут быть многовалентными, включают в себя СО₃^2-, НРО₄^2-, РО₄^3-, В₄О₇^2-, SO₄^2-, S₂O₃^2-, карбоксилат-анионы (например, тартрат, цитрат, фумарат, малеат, малат, малонат, глюконат, сукцинат, глутарат, адипат, пимелат, суберат, азелат, себацинат, салицилат, фталаты, аспартат, глутамат, и т.п.) и карбораны.

[0067] Термин «уходящая группа» приводится в своем обычном значении в области синтетической органической химии и относится к атому или группе, способной к вытеснению нуклеофилом (см., например, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)). Примеры подходящих уходящих групп включают в себя без ограничения галоген (такой как F, Cl, Br или I (йод)), алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, арилокси, метокси, N,O-диметилгидроксиламино, пиксил и галоидформиаты. В некоторых случаях уходящая группа представляет собой сложный эфир сульфоновой кислоты, такой как толуолсульфонат (тозилат, -OTs), метансульфонат (мезилат, -OMs), пара-бромбензолсульфонилокси (брозилат, -OBs), -OS(=O)₂(CF₂)₃CF₃ (нонафлат, -ONf) или трифторметансульфонат (трифлат, -OTf). В некоторых случаях уходящая группа представляет собой брозилат, такой как пара-бромбензол-сульфонилокси. В некоторых случаях уходящая группа представляет собой нозилат, такой как 2-нитробензолсульфонилокси. Уходящая группа также может представлять собой фосфиноксид (например, образующийся в процессе реакции по Митцунобу) или внутреннюю уходящую группу, такую как эпоксид или циклический сульфат. Другими неограничивающими примерами уходящих групп являются вода, аммиак, спирты, эфирные группировки, тиоэфирные группировки, галогениды цинка, магний-содержащие фрагменты, соли диазония и медь-содержащие фрагменты. Дополнительные иллюстративные уходящие группы включают в себя без ограничения галоген (например, хлор, бром, йод) и активированные замещенные гидроксильные группы (например, -OC(=O)SR^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -OC(=O)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OS(=O)R^aa, -OSO₂R^aa, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -OP(=O)₂R^aa, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂ и -OP(=O)(NR^bb)₂, где значения R^aa, R^bb и R^cc определены в настоящем документе).

[0068] Использование в настоящем документе выражения «по меньшей мере один случай» относится к 1, 2, 3, 4 или более случаям, но также охватывает и диапазоны, например, например, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, от 2 до 4, от 2 до 3 или от 3 до 4 случаев, включительно.

[0069] «Отличная от водорода группа» относится к любой группе, которая определена как определенная переменная, которая не является водородом.

[0070] Последующие определения представляют собой более общие термины используемые на всем протяжении настоящей заявки.

[0071] Используемый в настоящем документе термин «соль» относится к абсолютно всем солям и охватывает фармацевтически приемлемые соли. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые подходят в рамках здравого медицинского суждения для применения в контакте с тканями людей и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции, и т.п., и соразмерны с разумным соотношением пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, фармацевтически приемлемые соли подробно описаны Berge et at. в документе J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящий документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящем изобретению включают в себя соли, являющиеся производными подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, известных из уровня техники, таких как ионообмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают в себя адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бораты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, цитраты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, формиаты, фумараты, глюкогептонаты, глицерофосфаты, глюконаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактобионаты, лактаты, лаураты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, метансульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, стеараты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, пара-толуолсульфонаты, ундеканоаты, валераты, и т.п. Соли, являющиеся производными соответствующих оснований, включают в себя соли щелочных металлов, щелочно-земельных, аммония и N⁺(С_1-4алкил)₄. Иллюстративные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают в себя соли натрия, лития, калия, кальция, магния, и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают в себя, в соответствующих случаях, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованных с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[0072] Также следует понимать, что соединения, которые характеризуются той же молекулярной формулой, но отличаются по природе или последовательности своих атомов или расположению своих атомов в пространстве, называют «изомерами». Изомеры, которые отличаются по расположению своих атомов в пространстве, называют «стереоизомерами».

[0073] Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называют «диастереоизомерами», а стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отражения друг друга, называют «энантиомеры». Если соединение содержит центр асимметрии, например, он связан с четырьмя разными группами, то возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован по абсолютной конфигурации его центра асимметрии и описывается согласно правилам R- и S-номенклатуры Кана-Прелога, или способом, при котором молекула вращает плоскость поляризованного света и обозначается как правовращающая или левовращающая (т.е., как (+) или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется «рацемической смесью».

[0074] Термин «малая молекула» относится к молекулам, природного происхождения или искусственно созданным (например, посредством химического синтеза), которые характеризуются сравнительно низкой молекулярной массой. Обычно, малая молекула представляет собой органическое соединение (т.е., она содержит углерод). Малая молекула может содержать множество углерод-углеродных связей, стереоцентров и других функциональных групп (например, амино, гидроксильных, карбонильных и гетероциклических колец, и т.п.). Согласно определенным вариантам осуществления молекулярная масса малой молекулы не превышает приблизительно 1000 г/моль, не превышает приблизительно 900 г/моль, не превышает приблизительно 800 г/моль, не превышает приблизительно 700 г/моль, не превышает приблизительно 600 г/моль, не превышает приблизительно 500 г/моль, не превышает приблизительно 400 г/моль, не превышает приблизительно 300 г/моль, не превышает приблизительно 200 г/моль или не превышает приблизительно 100 г/моль. Согласно определенным вариантам осуществления молекулярная масса малой молекулы составляет по меньшей мере приблизительно 100 г/моль, по меньшей мере приблизительно 200 г/моль, по меньшей мере приблизительно 300 г/моль, по меньшей мере приблизительно 400 г/моль, по меньшей мере приблизительно 500 г/моль, по меньшей мере приблизительно 600 г/моль, по меньшей мере приблизительно 700 г/моль, по меньшей мере приблизительно 800 г/моль, или по меньшей мере приблизительно 900 г/моль или по меньшей мере приблизительно 1000 г/моль. Комбинации указанных выше диапазонов значений (например, составляет по меньшей мере приблизительно 200 г/моль и не превышает приблизительно 500 г/моль) также возможно. Согласно определенным вариантам осуществления малая молекула представляет собой терапевтически эффективное средство, такое как лекарство (например, молекулу, одобренную Управлением США по контролю качества продуктов питания и медикаментов в порядке, установленном Сводом федеральных законов (C.F.R.)).

[0075] Термин «катализ», «катализировать» или «каталитический» относится к увеличению скорости химической реакции вследствие участия вещества, называемого «катализатором». Согласно определенным вариантам осуществления, в процессе реакции количество и природа катализатора остаются по существу неизменными. Согласно определенным вариантам осуществления, после реакции катализатор регенерируется, или природа катализатора по существу восстанавливается. Катализатор может принимать участие во множестве химических преобразований. Эффект катализатора может варьировать в зависимости от присутствия других веществ, известных как ингибиторы или яды (которые снижают каталитическую активность) или промоторы (которые увеличивают активность). Катализируемые реакции характеризуются более низкой энергией активации (ограничивающей скорость свободной энергией активации), чем соответствующая не катализируемая реакции, что приводит к более высокой скорости реакции при той же температуре. Катализаторы могут оказывать положительное воздействие на реакционную среду, связываться с реагентами с поляризацией связей, образовывать специфические промежуточные продукты, которые обычно не образуются в не катализируемой реакции, или вызывать диссоциацию реагентов до реакционно-способных форм.

[0076] Термин «растворитель» относится к веществу, которое растворяет один или несколько растворенных компонентов, что приводит к получению раствора. Растворитель может служить в качестве среды для проведения любой реакции или трансформации, описанной в настоящем документе. Растворитель может растворять один или несколько взаимодействующих веществ или реагентов в реакционной смеси. Растворитель может облегчать смешивание одного или несколько реагентов или взаимодействующих веществ в реакционной смеси. Растворитель также может служить для повышения или снижения скорости реакции относительно реакции в другом растворителе. Растворители могут быть полярными или неполярными, протонными или апротонными. Общеизвестные органические растворители, применимые в способах, описанных в настоящем документе, включают в себя без ограничения ацетон, ацетонитрил, бензол, бензонитрил, 1-бутанол, 2-бутанон, бутилацетат, трет-бутилметиловый эфир, сероуглерод, тетрахлорид углерода, хлорбензол, 1-хлорбутан, хлороформ, циклогексан, циклопентан, 1,2-дихлорбензол, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан (DCM), N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид (DMF), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинон (DMPU), 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, диэтиловый эфир, 2-этоксиэтиловый эфир, этилацетат, этиловый спирт, этиленгликоль, диметиловый эфир, гептан, н-гексан, гексаны, гексаметилфосфорамид (НМРА), 2-метоксиэтанол, 2-метоксиэтилацетат, метиловый спирт, 2-метилбутан, 4-метил-2-пентанон, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-метил-2-пирролидинон, диметилсульфоксид (DMSO), нитрометан, 1-октанол, пентан, 3-пентанон, 1-пропанол, 2-пропанол, пиридин, тетрахлорэтилен, тетрагидрофуран (THF), 2-метилтетрагидрофуран, толуол, трихлорбензол, 1,1,2-трихлортрифторэтан, 2,2,4-триметилпентан, триметиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, диизопропиламин, воду, орто-ксилол и пара-ксилол.

Краткое описание фигур

[0077] Прилагаемые фигуры, которые составляют часть настоящего описания, иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего изобретения и в совокупности с описанием предназначены для пояснения основных положений настоящего изобретения.

[0078] На Фигуре 1 представлены структуры галихондрина А, В, и С; гомогалихондрина А, В, и С; и норгалихондрина А, В, и С.

[0079] На Фигуре 2А представлен пример Ni/Zr-опосредованной кетолизации. На Фигуре 2В представлен пример Ni-катализированного сочетания кетонов. На Фигуре 2С представлены исследования возможности реализации Ni-опосредованного однореакторного сочетания кетонов в трех разных вариантах.

[0080] На Фигуре 3А представлены предлагаемые каталитические циклы Ni/Zr-опосредованной кетолизации, раскрытой в настоящем изобретении. На Фигуре ЗВ представлено иллюстративное сочетание с общеизвестными радикальными зондами.

[0081] На Фигуре 4 представлено однореакторное сочетание кетонов с нуклеофилами, содержащими α-OR и другие функциональные группы. Реакционные условия: 1-5 (1,0 эквив.), 1-7 (1,2 эквив.), NiBr₂⋅(dtbbpy) (5 мол. %).

[0082] На Фигуре 5А представлены примеры реакции Ni/Zr-кетолизации, и на Фигуре 5В представлен дополнительный пример.

[0083] На Фигуре 5С представлены результаты экспериментов по скринингу лигандов никеля. На Фигуре 5D представлены эксперименты сравнения NiBr₂, NiCl₂ и NiI₂. На Фигуре 5Е представлены результаты экспериментов по скринингу растворителей. На Фигуре 5F представлены результаты экспериментов по скринингу сорастворителей. На Фигуре 5G представлены эксперименты по скринингу добавок. На Фигуре 5Н представлен скрининг количества эквивалентов циркония. На Фигуре 5I представлены исследования с различными электрофилами. На Фигуре 5J представлены эксперименты по скринингу восстановителя. На Фигуре 5K представлены концентрационные исследования. На Фигуре 5L представлены эксперименты по определению соотношения субстратов.

[0084] На Фигуре 6 представлены потенциальные пути получения галихондринов и их аналогов.

[0085] На Фигуре 7 представлена раскрытая в настоящем документе Ni/Zr-кетолизация, примененная для синтеза аналога галихондрина. Реагенты и условия: (а) соединение 2-5 (1,0 эквив.), 2-6 (1,3 эквив.), NiBr₂⋅(dtbbpy) (30 мол. %), Cp₂ZrCl₂ (3 эквив.), (t-Bu)₂(Me)Py (4 эквив.), Zn (6 эквив.) в 5:1 DMI-EtOAc (С 0,1 М), к.т. (b) HF-Py (20 эквив.), THF, а затем TBAF (4 эквив.), пивалевая кислота (2 эквив.), DMF, к.т. (с) PPTS (5 эквив.), CH₂Cl₂, ~20°С, 2 ч. Сокращения: TES=Et₃Si-; SPy-2: 2-тиопиридин; DMI: 1,3-диметил-2-имидазолидинон; TBAF: фторид тетрабутиламмония; PPTS: иара-толуолсульфонат пиридиния.

[0086] На Фигуре 8А представлены иллюстративные правые и левые половины галихондринов, гомогалихондринов и норгалихондринов. На Фигуре 8В представлен иллюстративный синтез галихондринов. Реагенты и условия: Для всех случаев, стадия 1 представляла собой сочетание кетона в условиях, указанных на Схеме 3; стадия 2 представляла собой TBAF (10 эквив.), пивалевая кислота (5 эквив.), DMF, к.т., 3-8 ч; стадия 3 представляла собой PPTS, CH₂Cl₂, ~20°С, 2-4 часа. Эпимеризацию С38-эпи-галихондринов проводили с TMSOTf, CH₂Cl₂, -78°С. Для галихондринов семейств А или С, за этими стадиями следовало: PPTS, 2,2-диметилпропан-1,3-диол, i-PrOH, к.т., в течение ночи; или Pd(PPh₃)₄, димедон, CH₂Cl₂, к.т., 4-8 часов, соответственно. Для норгалихондринового ряда, в конце трансформации сложный метиловый эфир в положении С53 гидролизовали путем обработки водн. LiOH, THF, к.т. Число после i и ii указывает выход для сочетаний кетона и общий выход после сочетания кетона, соответственно.

[0087] На Фигуре 9А представлен иллюстративный синтез структурного элемента С27-С37. Реагенты и условия: а. 1. LiBH₄, Et₂O, 0°С (~100%). 2. TES-Cl, имидазол, CH₂Cl₂, к.т. (~100%). 3. Окисление по Сверну (см., например, Rodriguez, A.; Nomen, М.; Spur, В.W.; Godfroid, J. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5161); b. 1. Cr-катализатор, полученный из соединения (S)-4-E (10 мол.%), (Me)₂Phen-(OMe)₂⋅NiCl₂ (2 мол.%), LiCl (2 эквив.), Mn (избыток), Cp₂ZrCh (1,1 эквив.), 2,6-лутидин (1 эквив.), MeCN (С 0,4 М), к.т., 1 часа (93% после 2 стадий; диастереоизомерное соотношение=19:1). 2. MPMO(=NH)CCl₂, La(OTf)₃, толуол, к.т., 6 часов. 3. р-Т&ОН (кат.), МеОН-CH₂Cl₂, к.т., 4 часа (88% после 2 стадий), с. 1. K₃PO₄ (1 эквив.), 18-краун-6 (3 эквив.), толуол (79%). 2. DIBAL, CH₂Cl₂, -78°С, 1,5 часа (94%). Сокращение: 18-краун-6=1,4,7,10,13,16-гексаоксакциклооктадекан; DIBAL=гидрид диизобутилалюминия; р-TsOH=пара-толуолсульфоновая кислота. На Фигуре 9В представлены иллюстративные сульфонамидные лиганды и комплексы никеля, применимые в реакциях Ni/Cr-сочетания, раскрытых в настоящем документе.

[0088] На Фигуре 10А представлен иллюстративный синтез структурного элемента С20-С37. Реагенты и условия: а. 1. Cr-катализатор, полученный из соединения (R)-4-F (10 мол. %), (Et)₂Phen⋅NiCl₂ (2 мол. %), LiCl (2 эквив.), Mn (избыток), Cp₂ZrCl₂ (1 эквив.), MeCN (С 0,3 М), к.т., 3 часа. 2. TBAF (2 эквив.), АсОН (0,6 эквив.), THF, 0°С→к.т. (79% после 2 стадий). 3. TES-H (10 эквив.), TEOTf (5 эквив.), CH₂Cl₂, 0°С, 3 часа (87%). 4. 2,2-диметоксипропан (3 эквив.), ацетон, 0°С→к.т. b. DIBAL, CH₂Cl₂, -78°С, 1,5 часа (89% после 2 стадий). Сокращение: МРМ=p-MeOC₆H₄CH₂-; TES=Et₃Si-. На Фигуре 10В представлен стереохимический анализ протекания реакции восстановительной циклизации: целевые и нецелевые семейства.

[0089] На Фигуре 11 представлен иллюстративный синтез структурного элемента С1-С37 галихондринов семейства В. Реагенты и условия: а. 1. Cr-катализатор, полученный из соединения (S)-4-G (10 мол. %), (Et)₂Phen•NiCl₂ (2 мол. %), LiCl (2 эквив.), Mn (избыток), ZrCp₂Cl₂ (2,5 эквив.), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (2,5 эквив.), MeCN (С 0.x М), к.т., 2 часа. 2. K₂СО₃ (10 эквив.), 60°С, 16 ч, затем добавление H₂O (1/10 объема МеОН), 60°С, 3 часа. b. 2-метил-6-нитробензойный ангидрид (6 эквив.), 4-диметиламинопиридин (12 эквив.), i-Pr₂NEt (6 эквив.), толуол, 70°С (шприцевой насос; 73% после 3 стадий), с. 1. р-TsOH, МеОН, к.т., 1 час. 2. Tf₂O (1,2 эквив.), 2,6-лутидин (5 эквив.), CH₂Cl₂, -78°С, 15 мин, а затем добавление TESOTf (1,5 эквив.), -78°С→0°С, затем добавление NaI (5 эквив.) в DMF, к.т., 2,5 часа (94% после стадий). Сокращение: TES = Et₃Si-; p-TsOH = пара-толуолсульфоновая кислота.

[0090] На Фигуре 12 представлена рентгеновская структура С35/С37-диола 4-10-В.

[0091] На Фигуре 13 представлен иллюстративный синтез структурного элемента С1-С37 галихондринов семейства А. Реагенты и условия: а. 1. Ac₂O, Ру, к.т. 2. CSA, CH₂Cl₂-МеОН, к.т. 3. TBSOTf, 2,6-лутидин, CH₂Cl₂, -78°С, 1 час (92% после 3 стадий). 4. DIBAL, CH₂Cl₂, -78°С, 1 час (88%). Затем, следовали последовательности синтеза в условиях, указанных на Фигуре 11, за исключением того, что для Ni/Cr-опосредованного сочетания использовали (Ме)₆PhenNiCl₂ (2 мол. %). Общий выход соединения 4-12-А из бис-TBS-4-8 составил 40,8%, что считается хорошим выходом по сравнению с общим выходом галихондринов семейства В. Сокращение: TBS = tBuMe₂Si-; CSA = камфорсульфоновая кислота.

[0092] На Фигуре 14А представлен иллюстративный синтез структурного элемента С1-С37 галихондринов семейства С. Реагенты и условия: а. Следовали последовательности синтеза в условиях, указанных на Фигуре 11. Общий выход соединения 4-12-А из соединения 4-8 составил 54,2%, что считается хорошим выходом по сравнению с общим выходом галихондринов семейства В. На Фигуре 14В представлена рентгеновская структура продукта.

[0093] На Фигуре 15 представлен иллюстративный стереоконтролируемый синтез [6,6]-спирокеталя. Сокращение: МРМ = pMeOC₆H₄CH₂-.

[0094] На Фигуре 16 представлен иллюстративный синтез левой половины аналогов галихондрина. Реагенты и условия: а. 1. TBSOTf (2,5 эквив.), Et₃N (5 эквив.), CH₂Cl₂, 0°С~к.т., 3 часа. 2. водн. NH₄Cl, EtOAc, THF, 50°С, 3 часа (100% после 2 стадий). b. 1. DIBAL (1,3 эквив.), CH₂Cl₂, -78°С, 40 минут. 2. MePPh₃Br (4 эквив.), f-BuOK (3 эквив.), THF, 0°С~к.т., 1,5 часа (96% после 2 стадий). 3. 9-BBN (2,5 экв.), THF, к.т., 1,5 часа, затем водн. NaBO₃⋅H₂O. 4. TEMPO (10 мол. %), PhI(ОАс)₂ (3 эквив.), NaHCO₃ (10 эквив.), 4°С, 15 часов (97% после 2 стадий), с. 5 (1,4 эквив.), t-BuLi (2,6 эквив.), THF, -78°С, 15 мин (90%). d. 1. OsO₄ (10 мол. %), NMMO (2 эквив.), H₂O, ацетон, к.т., 21 час. 2. Pb(OAc)₄ (1,2 эквив.), K₂CO₃ (3 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 1 час (83% после 2 стадий). 3. (МеО)₂Р(=O)CH₂CO₂Bn (4 эквив.), K₃PO₄ (3 эквив.), к.т., 23 часа. е. LiBr (10 эквив.), DBU (5 эквив.), BnOAc (10 эквив.), MeCN, к.т., 12 ч, 2. DDQ (2 эквив.), CH₂Cl₂, буфер рН 7, к.т., 40 мин (75% после 3 стадий). 3. TESCl (2 эквив.), имидазол (4 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 16 часов. 4. Н₂ (1 атм), Pd/C, EtOAc, к.т., 45 мин, 5. (PyS)₂ (1,4 эквив.), PPh₃ (1,2 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 17 ч (96% после 3 стадий). Сокращение: DIBAL = гидрид диизобутилалюминия; 9-BBN = 9-борабициклононан; TEMPO = 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси; NMMO или NMO = 4-метилморфолин-N-оксид; DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен; DDQ = 2,3-дихлор-5,6-дициано-пара-бензохинон.

[0095] На Фигуре 17 представлен иллюстративный синтез структурного элемента левой половины галихондринов. Реагенты и условия: а. соединение 10 (1,8 эквив.), n-BuLi (1,75 эквив.), Li(тиенилCuCN) (2,0 эквив.), BF₃⋅Et₂O (1,6 эквив.), Et₂O, -78°С, 1 час (81%). b. 1. VO(TMHD)₂ (5 мол. %), tBuOOH (5,5 М в декане, 2 эквив.), толуол, к.т., 5 часов. 2. TESCl (2,0 эквив.), имидазол (4,0 эквив.), CH₂Cl₂, 0°С, 2 ч (85% после 2 стадий), с. t-BuLi (2,6 эквив.), THF, -78°С, 0,5 часа (85%). d. 1. (PhO)₂P(=O)OH (5 мол. %), толуол (0,05 М), 0°С→к.т., 12 часов. 2. TESCl (3,0 эквив.), имидазол (6,0 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 2 часа (85% после 2 стадий), е. 1. OsO₄ (5% моль), NMMO (2,0 эквив.), ацетон/H₂O, к.т., 12 часов. 2. Pb(OAc)₄ (1,5 эквив.), K₂CO₃ (10 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 10 минут.3. (МеО)₂Р(=O)COOBn (4 эквив.), K₃PO₄ (8 эквив.), толуол, к.т., 15 часов (82% после 3 стадий). 4. (PhO)₂P(=O)OH (5 мол. %), THF-H₂O (4:1, 0,02 М), к.т., 24 часа. 5. TBSCl (1,5 эквив.), имидазол (3,0 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 2 часа (80% после 2 стадий). ƒ. BnOAc (1 эквив.) и LiCl (10 эквив.), DBU (20 эквив.), MeCN (0,05 М), 24 ч (86% вместе с 8% соединения 18); или BnOAc (1 эквив.) и LiCl (10 эквив.), DBU (20 эквив.), М (50 мол. %), MeCN (0,05 М), 2 часа; затем BnOAc (1 эквив.) и LiCl (10 эквив.), DBU (20 эквив.), MeCN (0,05 М), 24 часа (93%). g. 1. DDQ (1,6 эквив.), CH₂Cl₂, фосфатный буфер, 0°С, 0,5 часа. 2. TESCl (3 эквив.), имидазол (6 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 2 часа (90% после 2 стадий). 3. Pd/C, баллон с Н₂, EtOAc, к.т., 1 час. 4. (PyS)₂ (1,4 эквив.), PPh₃ (1,3 эквив.), толуол, к.т., 3 ч (91% после 2 стадий). Сокращение: TMHD = трис(2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандионат).

[0096] На Фигуре 18 представлен иллюстративный синтез структурного элемента левой половины гомогалихондринового ряда. Реагенты и условия: а. 1. DIBAL (1,3 эквив.), CH₂Cl₂, -78°С, 15 мин. 2. MePPh₃Br (4 эквив.), t-BuOK (3 эквив.), THF, 0°С-к.т., 20 минут. 3. TBSOTf (1,3 эквив.), 2,6-лутидин (2 эквив.), CH₂Cl₂, 0°С-к.т., 1 час.4. HF⋅Py (~8 эквив.), пиридин, MeCN, -10°С-к.т., 1,5 часа (96% после 4 стадий). b. 1. Tf₂O (1,2 эквив.), 2,6-лутидин (4 эквив.), CH₂Cl₂, -78°С, 10 минут. 2. NaCN (10 эквив.), DMSO, к.т., 1 час.3. TBSCl (3 эквив.), пиридин (8 эквив.), AgNO₃ (3 эквив.), DMF, 0°С-к.т., 18 часов (87% после 3 стадий), с. 1. DIBAL (1,1 эквив.), CH₂Cl₂, гексаны, -78°С, 30 минут.2. (CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂Me (1,5 эквив.), 18-краун-6 (8 эквив.), KHMDS (1,5 эквив.), THF, -78°С, 30 минут (84% после 2 стадий). 3. DIBAL (4 эквив.), THF, -78°С~0°С, 30 минут (99%). d. 1. (+)-DET (20 мол. %), Ti(OPr-i)₄ (15 мол. %), ТВНР (1,5 эквив.), MS , CH₂Cl₂, -10°С, 15 часов (86% для целевого изомера, 11% для нецелевого изомера). 2. TBAF (6 эквив.), MS , THF (96%). е. 1. TBSCl (1,5 эквив.), Et₃N (4 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 5 часов (99%). 2. TESCl (1,2 эквив.), имидазол (3 эквив.), CH₂Cl₂, 0°С-к.т., 15 минут. 3. 9-BBN (3 эквив.), THF, 0°С-к.т., 1 час, затем водн. NaBO₃⋅H₂O (94% после 2 стадий). 4. TEMPO (20 мол. %), PhI(ОАс)₂ (3 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 36 часов (95%). f. 1. 5 (1,3 эквив.), t-BuLi (2,5 эквив.), THF, -78°С, 30 минут. 2. OsO₄ (10 мол. %), NMMO (2 эквив.), H₂O, ацетон, к.т., 4 часа. 3. Pb(OAc)₄ (1,5 эквив.), K₂CO₃ (10 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 15 минут (68% после 3 стадий). 4. (МеО)₂Р(=O)CH₂CO₂Bn (5 эквив.), NaH (4 эквив.), THF, 0°С, 3 часа (88%). g. 1. LiBr (10 эквив.), DBU (20 эквив.), MeCN, к.т., 11 часов (70%). h. DDQ (3 эквив.), CH₂Cl₂, t-BuOH, буфер рН 7, к.т., 15 минут (86%). 2. TESCl (1,5 эквив.), имидазол (3 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 4 ч (97%). 3. Н₂ (1 атм), Pd/C, AcOEt, к.т., 2 часа (89%). 4. (PyS)₂ (1,2 эквив.), PPh3 (3 эквив.), толуол, к.т., 12 часов (97%). Сокращение: 18-краун-6 = 1,4,7,10,13,16-гексаоксакциклооктадекан; KHMDS = бис(триметилсилил)амид калия; 9-BBN = 9-борабициклононан; DET = диэтилтартрат; ТВНР = трет-бутиловый гидропероксид; MS = молекулярные сита; TBAF = фторид тетрабутиламмония.

[0097] На Фигуре 19 представлен иллюстративный синтез структурного элемента С38-С53 левой половины норгалихондринового ряда. Реагенты и условия: а. 1. Tf₂O (1,2 эквив.), 2,6-лутидин (4 эквив.), CH₂Cl₂, -78°С, 10 минут. 2. NaCN (10 эквив.), DMSO, к.т., 1 часа (87% после 2 стадий). 3. DIBAL (4,5 эквив.), CH₂Cl₂, -78°С, 30 минут. 4. NaBH₄ (5 эквив.), МеОН, к.т., 30 минут. 5. TBSOTf (3 эквив.), 2,6-лутидин (3,5 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 30 минут (90% после 3 стадий). 6. 9-BBN (2 эквив.), THF, к.т., 2 часа, затем NaOH, H₂O₂, H₂O, к.т., 3 ч (91%). 7. TEMPO (0,5 эквив.), PhI(ОАс)₂ (5,0 эквив.), CH₃CN, H₂O, THF, к.т., 12 часов (90%). 8. p-TsOH•H₂O (1,0 эквив.), H₂O (10 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 24 часа. 9. TESOTf (10 эквив.), 2,6-лутидин (12 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 1 час (76% после 2 стадий). b. 1. соединение 5, t-BuLi (2,2 эквив.), толуол, Et₂O, -78°С, 10 минут (82%). 2. OsO₄ (5 мол. %), NMMO (2 эквив.), H₂O, ацетон, к.т., 12 часов. 3. Pb(OAc)₄ (2 эквив.), K₂CO₃ (10 эквив.), к.т., 30 минут (86% после 2 стадий). 4. (МеО)₂Р(=O)CH₂CO₂Bn (4 эквив.), K₃PO₄ (3 эквив.), к.т., 36 часов (93%). с. LiBr (10 эквив.), DBU (5 эквив.), BnOAc (2 эквив.), CH₃CN, к.т., 12 часов (82%). d. 1. TBAF (1,5 эквив.), HOAc (1,0 эквив.), THF, 0°C, 5 часов (81%). 2. Перйодинан Десс-Мартина (2,0 эквив.), NaHCO₃ (10 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 30 мин. 3. NaClO₂ (3 эквив.), NaH₂PO₄ (4 эквив.), 2-метил-2-бутен, t-BuOH, H₂O, к.т., 30 минут. 4. TMSCH₂N₂ (3,0 эквив.), бензол, МеОН, к.т., 5 минут (87% после 3 стадий), е. 1. DDQ (2,0 эквив.), CH₂Cl₂, водный буфер рН 7, к.т., 1 час. 2. TESOTf (2,0 эквив.), 2,6-лутидин (2,5 эквив.), CH₂Cl₂, к.т., 30 минут (83% после 2 стадий). f. 1. Pd/C (10 масс. %), Н₂, EtOAc, к.т., 3 часа. 2. (SPy)₂ (1,4 эквив.), PPh₃ (1,2 эквив.), толуол, к.т., 12 часов (88% после 2 стадий). Сокращение: p-TsOH = пара-толуолсульфоновая кислота.

[0098] На Фигуре 20 представлена рентгеновская структура галихондрина С, полученного с использованием способов, раскрытых в настоящем документе. Бесцветный монокристалл галихондрина С получали путем перекристаллизации из MeOH:CH₂Cl₂=1:1.

[0099] На Фигуре 21 представлена иллюстративная схема синтеза для получения иллюстративного фрагмента С33-С43 галихондринов и их аналогов.

[00100] На Фигуре 22 представлена иллюстративная схема синтеза для получения иллюстративного фрагмента С27-С37 галихондринов и их аналогов.

[00101] На Фигуре 23 представлена иллюстративная схема синтеза для получения иллюстративного фрагмента С39-С43 галихондринов и их аналогов.

Подробное раскрытие определенных вариантов осуществления

[00102] В настоящем документе раскрыты Ni/Zr-опосредованные реакции сочетания, применимые для получения кетон-содержащих соединений. Раскрытые в настоящем документе Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации особенно применимы для синтеза галихондринов и их аналогов. Поэтому, в настоящем документе также раскрыты способы получения галихондринов (например, галихондрина А, В, С; гомогалихондрина А, В, С; норгалихондрина А, В, С) и их аналогов.

[00103] Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем документе раскрыты способы, применимые для получения соединений формулы (Н3-А), включая соединение (1):

[00104] Настоящее изобретение также относится к соединениям (т.е., промежуточным соединениям), применимым в способах, раскрытых в настоящем документе. Согласно определенным вариантам осуществления соединения, раскрытые в настоящем документе, применимы в качестве синтетических промежуточных соединений на пути получения галихондринов и их аналогов. Кроме того, настоящее изобретение относится к реагентам и катализаторам, применимым в способах, раскрытых в настоящем документе.

Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации

[00105] Согласно одному аспекту в настоящем изобретении раскрыты никель/цирконий-опосредованные реакции кетолизации («Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации»), включающие в себя сочетание тиоэфира и алкилгалогенида (например, алкилйодида, алкилбромида, алкилхлорида, и т.п.) или алкильной уходящей группы (например, алкилсульфоната) (Схема 1А). Реакции кетолизации могут быть межмолекулярными или внутримолекулярными (т.е., на Схеме 1А, R^A и R^B необязательно объединенные линкером). Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (А) представляет собой первичный или вторичный алкилгалогенид (X¹=галоген), и соединение формулы (В) представляет собой алкилтиоэфир (R^B=необязательно замещенный алкил), как представлено на Схеме 1 В.

Схема 1А

[00106] Как представлено на Схеме 1А, в настоящем документе раскрыты способы получения соединения формулы (С):

или его соли, причем способы включают в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (А):

или его соли с соединением формулы (В):

или его солью, в присутствии никеля и циркония; где:

R^A представляет собой необязательно замещенный алкил;

R^B представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил;

где R^A и R^B необязательно объединены вместе посредством линкера, где линкер выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетер оал киле на, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного арилена, необязательно замещенного гетероарилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного ацилена и их комбинаций;

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу; и

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил.

[00107] Согласно определенным вариантам осуществления R^A представляет собой малую молекулу. Согласно определенным вариантам осуществления R^B представляет собой малую молекулу. Малые молекулы охватывают малые молекулы сложного строения, такие как продукты природного происхождения, фармацевтические средства и их фрагменты, и промежуточные к ним соединения.

[00108] В соответствии с общим определением в настоящем документе «линкер» представляет собой группу, содержащую необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный гетероалкилен, необязательно замещенный алкенилен, необязательно замещенный гетероалкенилен, необязательно замещенный алкинилен, необязательно замещенный гетероалкинилен, необязательно замещенный арилен, необязательно замещенный гетероарилен, необязательно замещенный карбоциклилен, необязательно замещенный гетероциклилен, необязательно замещенный ацилен, или любую их комбинацию.

[00109] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (А) представляет собой соединение формулы (А-1):

или его соль; соединение формулы (В) представляет собой соединение формулы (В-1):

или его соль; и соединение формулы (С) представляет собой соединение формулы (С-1):

или его соль, где:

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу;

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

в каждом случае R^A1, R^A2, R^B1 и R^B2 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил; где R^A1 и R^B1 необязательно объединены вместе посредством линкера.

[00110] Согласно определенным вариантам осуществления R^A1 представляет собой малую молекулу. Согласно определенным вариантам осуществления R^B1 и R^B2 независимо представляют собой малые молекулы. Малые молекулы охватывают малые молекулы сложного строения, такие как продукты природного происхождения, фармацевтические средства и их фрагменты, и промежуточные к ним соединения.

[00111] Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации, раскрытые в настоящем документе, могут проводиться во внутримолекулярной форме с получением циклических кетонов, как представлено на Схеме 1С.

Схема 1С

[00112] Как представлено на Схеме 1С, в настоящем документе раскрыты способы получения соединения формулы (С-2):

или его соли, включающие в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (А-В):

или его соли, в присутствии никеля и циркония; где:

R^A2 и R^B2 представляют собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил;

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу;

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил; и

представляет собой линкер.

[00113] Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации, раскрытые в настоящем документе, проводят в присутствии никеля. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию кетолизации проводят в присутствии комплекса никеля. В реакции может быть использован любой комплекс никеля (например, соль никеля, комплекс никеля, никелевый катализатор или никелевый предкатализатор), известный или доступный из уровня техники. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию кетолизации проводят в присутствии никеля (II). Согласно определенному варианту осуществления реакцию кетолизации проводят в присутствии никеля (0). Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля характеризуется формулой: NiX₂•(лиганд), где X представляет собой галоген (например, Cl, Br, I или F). Согласно определенным вариантам осуществления «лиганд» представляет собой бидентатный лиганд. Согласно определенным вариантам осуществления лиганд представляет собой необязательно замещенный биспиридильный лиганд. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой NiX₂•(tbbpy), где X представляет собой галоген (например, Cl, Br, I или F), и «tbbpy» представляет собой 4,4'-бис(трет-бутил)-2,2'-бипиридин, характеризующийся структурой: Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой NiCl₂•(tbbpy). Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой NiBr₂•(tbbpy).

[00114] Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля используют после формирования комплекса источником никеля и «лигандом» в растворе. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля характеризуется формулой: NiX₂•(лиганд); где X представляет собой галоген, и «лиганд» представляет собой бидентатный лиганд. Согласно определенным вариантам осуществления источник никеля представляет собой NiCl₂; «лиганд» представляет собой 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (tbbpy); и полученный комплекс никеля представляет собой соединение формулы NiCl₂•(tbbpy). Согласно определенным вариантам осуществления источник никеля представляет собой NiBr₂; «лиганд» представляет собой 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (tbbpy); и полученный комплекс представляет собой соединение формулы NiBr₂•(tbbpy).

[00115] Согласно определенным вариантам осуществления никель содержится в каталитическом количестве. Согласно определенным вариантам осуществления в реакционной смеси никель содержится в количестве приблизительно 1-5 мол. %, 5-10 мол. %, 1-10 мол. %, 5-20 мол. %, 10-20 мол. %, 20-30 мол. %, 20-40 мол. %, 30-40 мол. %, 40-50 мол. %, 50-60 мол. %, 60-70 мол. %, 70-80 мол. % или 80-90 мол. % относительно соединения формулы (А) или (В). Согласно определенным вариантам осуществления никель содержится в количестве 1-50 мол. %. Согласно определенным вариантам осуществления никель содержится в количестве 1-10 мол. %. Согласно определенным вариантам осуществления никель содержится в количестве приблизительно 5 мол. %. Согласно определенным вариантам осуществления никель содержится в количестве приблизительно 30 мол. %. Согласно определенным вариантам осуществления в реакционной смеси никель содержится в стехиометрическом или избыточном количестве относительно соединения формулы (А) или (В). Согласно определенным вариантам осуществления никель содержится в количестве приблизительно 1 эквивалента (т.е., стехиометрическом). Согласно другим вариантам осуществления никель содержится в количестве более 1 эквивалента (т.е., избыточном).

[00116] Как описано выше, Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации проводят в присутствии циркония. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии комплекса циркония. В реакции может быть использован любой источник циркония (например, соль циркония, комплекс циркония, циркониевый катализатор или циркониевый предкатализатор), известный или доступный из уровня техники. Согласно определенным вариантам осуществления источник циркония представляет собой соединение формулы (лиганд)_nZrX₂; где n равен числу лигандов (например, 0, 1, 2, 3, 4), и X представляет собой галоген (например, Cl, Br, I или F). Согласно определенным вариантам осуществления п равен 2, и лиганд представляет собой циклопентадиенил. Согласно определенным вариантам осуществления источник циркония представляет собой Cp₂ZrX₂. Согласно определенным вариантам осуществления источник циркония представляет собой Cp₂ZrCl₂.

[00117] Согласно определенным вариантам осуществления цирконий содержится в каталитическом количестве. Согласно определенным вариантам осуществления, в реакционной смеси цирконий содержится в количестве 1-5 мол. %, 5-10 мол. %, 1-10 мол. %, 5-20 мол. %, 10-20 мол. %, 20-30 мол. %, 30-40 мол. %, 40-50 мол. %, 50-60 мол. %, 60-70 мол. %, 70-80 мол. %, или 80-90 мол. % относительно соединения формулы (А) или (В). Согласно определенным вариантам осуществления, в реакционной смеси цирконий содержится в стехиометрическом или избыточном количестве относительно соединения формулы (А) или (В). Согласно определенным вариантам осуществления цирконий содержится в количестве приблизительно 1 эквивалента (т.е., стехиометрическом). Согласно другим вариантам осуществления цирконий содержится в количестве более 1 эквивалента (т.е., избыточном). Согласно определенным вариантам осуществления цирконий содержится в количестве приблизительно 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 эквивалентов. Согласно определенным вариантам осуществления цирконий содержится в количестве приблизительно 3 эквивалентов.

[00118] Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Zr-опосредованную реакцию кетолизации, раскрытую в настоящем документе, проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов или катализаторов, таких как металл-восстановитель. Согласно определенным вариантам осуществления металл-восстановитель представляет собой цинк. Согласно определенным вариантам осуществления металл-восстановитель представляет собой магний. Согласно определенным вариантам осуществления используют металлический цинк (т.е., цинк (0)). Согласно определенным вариантам осуществления используют металлический магний (т.е., магний (0)). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии цинкового порошка, цинковой фольги, цинковых гранул или любой другой формы металлического цинка. Согласно определенным вариантам осуществления используют соль цинка, такую как ацетат цинка, сульфат цинка, хлорид цинка, бромид цинка, йодид цинка, фторид цинка, сульфид цинка или фосфат цинка. Цинк может содержаться в каталитическом, стехиометрическом или избыточном количестве. Согласно определенным вариантам осуществления цинк содержится в избытке (т.е., более 1 эквивалента) относительно соединения формулы (А) или формулы (В). Согласно определенным вариантам осуществления используют от 1 до 10 эквивалентов цинка. Согласно определенным вариантам осуществления цинк содержится в количестве приблизительно 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9 или 10 эквивалентов. Согласно определенным вариантам осуществления используют приблизительно 6 эквивалентов цинка.

[00119] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию кетолизации проводят в присутствии одного или нескольких реагентов, которые помогают активировать металлический цинк в реакции (например, путем очистки поверхности оксида цинка). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии триалкилсилилгалогенида (например, триэтилсилилхлорида (TESCl)). Этот реагент может содержаться в каталитическом, стехиометрическом или избыточном количестве. Согласно определенным вариантам осуществления этот реагент содержится в количестве приблизительно 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9 или 10 эквивалентов. Согласно определенным вариантам осуществления этот реагент содержится в количестве приблизительно 1,5 эквивалента.

[00120] Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Zr-опосредованную кетолизацию проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов (т.е., в дополнение к никелю, цирконию или цинку).

[00121] Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Zr-опосредованную реакцию кетолизации проводят в присутствии основания или акцептора протонов. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой пиридиновое основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой 2,6-ди-трет-бутилпиридин. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой 2,6-лутидин. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин. Согласно определенным вариантам осуществления основание используют в стехиометрическом или избыточном количестве. Согласно определенным вариантам осуществления основание или акцептор протонов содержится в количестве приблизительно 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9 или 10 эквивалентов. Согласно определенным вариантам осуществления используют приблизительно 4 эквивалента основания или акцептора протонов.

[00122] Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Zr-опосредованную кетолизацию, описанную в настоящем документе, проводят в растворителе. Может быть использован любой растворитель, и объем способа по настоящему изобретению не ограничен каким либо конкретным растворителем или смесью растворителей. Растворитель может быть полярным или неполярным, протонным или апротонным, или представлять собой комбинацию растворителей (например, сорастворителей). В настоящем документе раскрыты примеры применимых органических растворителей. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию кетолизации проводят в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (DMI). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию кетолизации проводят в смеси 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI)/тетрагидрофуран (THF). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию кетолизации проводят в смеси 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI)/этилацетат (EtOAc).

[00123] Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации, описанные в настоящем документе, могут проводиться при любой концентрации в растворителе. Концентрация относится к молярной концентрации (моль/л) партнеров сочетания (например, соединений формулы (А) или (В)) в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация составляет приблизительно 0,1 М. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация составляет приблизительно 0,5 М. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация составляет приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 или 0,9 М. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация выше 1 М. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация ниже 0,1 М.

[00124] Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации, описанные в настоящем документе, могут проводиться при любой температуре. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры (т.е., от 18 до 24°С). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре ниже комнатной температуры (например, от 0°С до комнатной температуры). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре выше комнатной температуры (например, от комнатной температуры до 100°С). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С.

[00125] Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Zr-опосредованную реакцию кетолизации проводят в присутствии комплекса никеля, комплекса циркония и металла-восстановителя. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой NiBr₂(dtbbpy). Согласно определенным вариантам осуществления комплекс циркония представляет собой Cp₂ZrCl₂. Согласно определенным вариантам осуществления металл-восстановитель представляет собой цинк. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ и металлического цинка. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в полярном растворителе, таком как DMI (1,3-диметил-2-имидазолидинон). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в следующих условиях: 5 мол. % NiBr₂(dtbbpy), 1,0 эквивалент Cp₂ZrCl₂, избыток металлического цинка в DMI при комнатной температуре.

[00126] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, металлического цинка и основания или акцептора протонов. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, металлического цинка и (t-Bu)₂(Ме)Ру. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в смеси DMI и EtOAc (этилацетата). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в следующих условиях: 30 мол. % NiBr₂(dtbbpy), 3,0 эквивалента Cp₂ZrCl₂, 6,0 эквивалентов металлического цинка и 4,0 эквивалента (t-Bu)₂(Ме)Ру в DMI-EtOAc при комнатной температуре.

Синтез галихондринов и аналогов

[00127] Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации, раскрытые в настоящем документе, могут применяться для синтеза галихондринов (например, галихондрина А, В, С; гомогалихондрина А, В, С, норгалихондрина А, В, С) и их аналогов. Согласно определенным вариантам осуществления способы применимы для синтеза соединений формулы (Н3-А), таких как соединение (1). Согласно определенным вариантам осуществления указанные способы включают в себя стадии: (1) сочетания структурного элемента «левой половины» со структурным элементом «правой половины» посредством Ni/Zr-опосредованной реакции кетолизации, раскрытой в настоящем документе; последующей (2) циклизации полученного продукта сочетания (например, опосредованной кислотой циклизации); а затем необязательно любых синтетических трансформаций, необходимых для получения целевого продукта.

Синтез галихондринов

[00128] Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации, раскрытые в настоящем документе, могут применяться для получения галихондринов (например, галихондрина А, В, С) и их аналогов. Например, как представлено на Схеме 2А, путем сочетания «левой половины» формулы (L-2-14) с «правой половиной» формулы (R-2-I) посредством Ni/Zr-опосредованной кетолизации получают кетон формулы (H-2-II), путем циклизации которого получают соединение формулы (H-2-I), которое представляет собой галихондрин или его аналог, или промежуточное к нему соединение.

Схема 2А

[00129] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (H-2-I):

или его соли, причем способ включает в себя циклизацию соединения формулы (Н-2-II):

или его соли, где:

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 и R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00130] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации соединения формулы (H-2-II) или его соли проводят в присутствии кислоты. Кислота может представлять собой кислоту Льюиса или кислоту Брэнстеда. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой кислоту Брэнстеда. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой сульфоновую кислоту. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой соль сульфоновой кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой соль пиридиния. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой пара-толуолсульфонат пиридиния (PPTS). Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в каталитическом количестве. Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в стехиометрическом (например, приблизительно 1 эквивалент) или избыточном количестве (например, более 1 эквивалента). Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в избыточном количестве (например, приблизительно 5 эквивалентов).

[00131] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии PPTS. Согласно определенным вариантам осуществления указанную стадию проводят в растворителе, таком как CH₂Cl₂. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 20°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в следующих условиях: 5 эквивалентов PPTS в CH₂Cl₂ приблизительно при 20°С (например, в течение 2 часов).

[00132] Согласно определенным вариантам осуществления, R^P1, R^P2 и R^P3 представляют собой силильные защитные группы, и R^P4 и R^P5 представляют собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления, R^P1 и R^P2 представляют собой TBS, R^P3 представляет собой TES, и R^P4 и R^P5 представляют собой водород.

[00133] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (H-2-II) представляет собой соединение формулы (H-2-IIA):

или его соль.

[00134] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (H-2-II):

или его соли, причем способ включает в себя сочетание соединения формулы (L-2-14):

или его соли с соединением формулы (R-2-I):

или его солью, где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу;

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 и R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00135] Согласно определенным вариантам осуществления, стадия сочетания с получением соединения формулы (H-2-II) представляет собой Ni/Zr-опосредованную кетолизацию, раскрытую в настоящем документе. Для сочетания могут быть использованы любые реагенты и условия, раскрытые в настоящем документе для Ni/Zr-опосредованной кетолизации. Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Zr-опосредованную реакцию кетолизации проводят в присутствии комплекса никеля, комплекса циркония и металла-восстановителя. Реакцию также можно проводить в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов, таких как основание или акцептор протонов. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой NiBr₂(dtbbpy). Согласно определенным вариантам осуществления комплекс циркония представляет собой Cp₂ZrCl₂. Согласно определенным вариантам осуществления металл-восстановитель представляет собой цинк. Согласно определенным вариантам осуществления дополнительное основание или акцептор протонов представляет собой (t-Bu)₂(Ме)Ру. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ и металлического цинка. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ и металлического цинка. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, металлического цинка и (t-Bu)₂(Ме)Ру. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в полярном растворителе, таком как DMI (1,3-диметил-2-имидазолидинон). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в смеси DMI и EtOAc (этилацетата). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры.

[00136] Например, согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в следующих условиях: 30 мол. % NiBr₂(dtbbpy), 3,0 эквивалента Cp₂ZrCl₂, 6,0 эквивалентов металлического цинка и 4,0 эквивалента (t-Bu)₂(Ме)Ру в DMI-EtOAc при комнатной температуре.

[00137] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 и R^P5 представляют собой силильные защитные группы. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой TBS; и R^P3, R^P4 и R^P5 представляют собой TES.

[00138] Согласно определенным вариантам осуществления способ получения соединения формулы (H-2-II) дополнительно содержит одну или несколько стадий снятия защитных групп с одного или нескольких атомов кислорода соединения формулы (H-2-II) (например, с получением соединения формулы (H-2-IIA) или его соли). Согласно определенным вариантам осуществления полученное соединение или его соль могут быть затем использованы на стадии циклизации с получением соединения формулы (H-2-I) или его соли. Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп проводят в присутствии источника фторида (например, если один или несколько атомов кислорода защищены силильными группами).

[00139] Примеры источников фторида, применимых в настоящем изобретении, включают в себя без ограничения фториды металлов (например, фторид натрия, фторид калия, фторид цезия, фторид серебра) и фториды тетраал кил аммония (например, фторид тетраметиламмония, фторид тетраэтиламмония, фторид тетрабутиламмония). Согласно определенным вариантам осуществления источник фтора представляет собой фторид тетраалкиламмония. Согласно определенным вариантам осуществления источник фтора представляет собой фторид тетрабутиламмония (TBAF). Согласно определенным вариантам осуществления используют фтороводород (HF). Согласно определенным вариантам осуществления в качестве источника HF используют НЕ•пиридин. Другие примеры защитных групп, применимых в настоящем изобретении, и реагенты, применимые в реакциях введения/снятия защитных групп могут быть установлены из уровня техники, например, из документа Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wilts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенного в настоящий документ посредством ссылки.

[00140] После получения соединения формулы (H-2-I) или его соли, способ может содержать одну или несколько дополнительных стадий (например, снятия защитных групп, введения защитных групп, замещения, присоединения, отщепления) с получением целевого соединения (например, галихондрина А, В, С, или его аналога).

Синтез гомогалихондринов

[00141] Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации, раскрытые в настоящем документе, могут применяться для получения гомогалихондринов (например, гомогалихондрина А, В, С) и их аналогов. Например, как представлено на Схеме 2В, путем сочетания «левой половины» формулы (L-2-16) с «правой половиной» формулы (R-2-I) посредством Ni/Zr-опосредованной кетолизации получают кетон формулы (HH-2-II), путем циклизации которого получают соединение формулы (HH-2-I), которое представляет собой гомогалихондриновый продукт природного происхождения или его аналог, или промежуточное к нему соединение.

Схема 2В

[00142] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (HH-2-I):

или его соли, причем способ включает в себя циклизацию соединения формулы (HH-2-II):

или его соли, где:

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P1, R^P3, R^P4 и R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00143] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации соединения формулы (HH-2-II) или его соли проводят в присутствии кислоты. Кислота может представлять собой кислоту Льюиса или кислоту Брэнстеда. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой кислоту Брэнстеда. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой сульфоновую кислоту. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой соль сульфоновой кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой соль пиридиния. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой иа/ад-толуолсульфонат пиридиния (PPTS). Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в каталитическом количестве. Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в стехиометрическом (например, приблизительно 1 эквивалент) или избыточном количестве (например, более 1 эквивалента). Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в избыточном количестве (например, приблизительно 5 эквивалентов).

[00144] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии PPTS. Согласно определенным вариантам осуществления указанную стадию проводят в растворителе, таком как CH₂Cl₂. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 20°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в следующих условиях: 5 эквивалентов PPTS в CH₂Cl₂ приблизительно при 20°С (например, в течение 2 часов).

[00145] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой силильные защитные группы; и R^P4 и R^P5 представляют собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой TBS; R^P2 представляет собой TES; и R^P4 и R^P5 представляют собой водород.

[00146] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (HH-2-II) представляет собой соединение формулы (HH-2-IIA):

или его соль.

[00147] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (HH-2-II):

или его соли, причем способ включает в себя сочетание соединения формулы (L-2-16):

или его соли с соединением формулы (R-2-I):

или его солью, где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу;

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P1, R^P3, R^P4 и R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00148] Согласно определенным вариантам осуществления, стадия сочетания с получением соединения формулы (HH-2-II) представляет собой Ni/Zr-опосредованную кетолизацию, раскрытую в настоящем документе. Для сочетания могут быть использованы любые реагенты и условия, раскрытые в настоящем документе для Ni/Zr-опосредованной кетолизации. Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Zr-опосредованную реакцию кетолизации проводят в присутствии комплекса никеля, комплекса циркония и металла-восстановителя. Реакцию также можно проводить в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов, таких как основание или акцептор протонов. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой NiBr₂(dtbbpy). Согласно определенным вариантам осуществления комплекс циркония представляет собой Cp₂ZrCl₂. Согласно определенным вариантам осуществления металл-восстановитель представляет собой цинк. Согласно определенным вариантам осуществления дополнительное основание или акцептор протонов представляет собой (t-Bu)₂(Me)Py. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ и металлического цинка. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ и металлического цинка. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, металлического цинка и (t-Bu)₂(Ме)Ру. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в полярном растворителе, таком как DMI (1,3-диметил-2-имидазолидинон). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в смеси DMI и EtOAc (этилацетата). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры.

[00149] Например, согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в следующих условиях: 30 мол. % NiBr₂(dtbbpy), 3,0 эквивалента Cp₂ZrCl₂, 6,0 эквивалентов металлического цинка и 4,0 эквивалента (t-Bu)₂(Me)Py, в DMI-EtOAc при комнатной температуре.

[00150] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 и R^P5 представляют собой силильные защитные группы. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой TBS; и R^P3, R^P4 и R^P5 представляют собой TES.

[00151] Согласно определенным вариантам осуществления способ получения соединения формулы (HH-2-II) дополнительно содержит одну или несколько стадий снятия защитных групп с одного или нескольких атомов кислорода соединения формулы (HH-2-II) (например, с получением соединения формулы (HH-2-IIA) или его соли). Согласно определенным вариантам осуществления полученное соединение или его соль затем циклизуют с получением соединения формулы (HH-2-I) или его соли. Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп проводят в присутствии источника фторида (например, если один или несколько атомов кислорода защищены силильными группами). Примеры источников фторида раскрыты в настоящем документе.

[00152] После получения соединения формулы (HH-2-I) или его соли, могут проводиться одна или несколько дополнительных стадий (например, снятия защитных групп, введения защитных групп, замещения, присоединения, отщепления) с получением целевого соединения (например, гомогалихондрина А, В, С, или его аналога, промежуточного к ним соединения).

Синтез норгалихондринов

[00153] Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации, раскрытые в настоящем документе, могут применяться для получения норгалихондринов (например, норгалихондрина А, В, С) и его аналогов. Например, как представлено на Схеме 2С, путем сочетания «левой половины» формулы (L-2-15) с «правой половиной» формулы (R-2-I) посредством Ni/Zr-опосредованной кетолизации получают кетон формулы (NH-2-II), путем циклизации которого получают соединение формулы (NH-2-I), которое представляет собой норгалихондрин или его аналог, или промежуточное к нему соединение.

Схема 2С

[00154] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (NH-2-I):

или его соли, причем способ включает в себя циклизацию соединения формулы (NH-2-II):

или его соли, где:

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P3, R^P4 и R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00155] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации соединения формулы (NH-2-II) или его соли проводят в присутствии кислоты. Кислота может представлять собой кислоту Льюиса или кислоту Брэнстеда. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой кислоту Брэнстеда. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой сульфоновую кислоту. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой соль сульфоновой кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой соль пиридиния. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой пара-толуолсульфонат пиридиния (PPTS). Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в каталитическом количестве. Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в стехиометрическом (например, приблизительно 1 эквивалент) или избыточном количестве (например, более 1 эквивалента). Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в избыточном количестве (например, приблизительно 5 эквивалентов).

[00156] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии PPTS. Согласно определенным вариантам осуществления указанную стадию проводят в растворителе, таком как CH₂Cl₂. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 20°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в следующих условиях: 5 эквивалентов PPTS в CH₂Cl₂ приблизительно при 20°С (например, в течение 2 часов).

[00157] Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой силильную защитную группу; R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил; и R^P4 и R^P5 представляют собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой TES; R⁷ представляет собой метил; и R^P4 и R^P5 представляют собой водород.

[00158] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (NH-2-II) представляет собой соединение формулы (NH-2-IIA):

или его соль.

[00159] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (NH-2-II):

или его соли, причем способ включает в себя сочетание соединения формулы (L-2-15):

или его соли с соединением формулы (R-2-I):

или его солью, где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу;

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P3, R^P4 и R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00160] Согласно определенным вариантам осуществления, стадия сочетания с получением соединения формулы (NH-2-II) представляет собой Ni/Zr-опосредованную кетолизацию, раскрытую в настоящем документе. Для сочетания могут быть использованы любые реагенты и условия, раскрытые в настоящем документе для Ni/Zr-опосредованной кетолизации. Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Zr-опосредованную реакцию кетолизации проводят в присутствии комплекса никеля, комплекса циркония и металла-восстановителя. Реакцию также можно проводить в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов, таких как основание или акцептор протонов. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой NiBr₂(dtbbpy). Согласно определенным вариантам осуществления комплекс циркония представляет собой Cp₂ZrCl₂. Согласно определенным вариантам осуществления металл-восстановитель представляет собой цинк. Согласно определенным вариантам осуществления дополнительное основание или акцептор протонов представляет собой (t-Bu)₂(Ме)Ру. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ и металлического цинка. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ и металлического цинка. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, металлического цинка и (t-Bu)₂(Ме)Ру. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в полярном растворителе, таком как DMI (1,3-диметил-2-имидазолидинон). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в смеси DMI и EtOAc (этилацетата). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С.Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры.

[00161] Например, согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в следующих условиях: 30 мол. % NiBr₂(dtbbpy), 3,0 эквивалента Cp₂ZrCl₂, 6,0 эквивалентов металлического цинка и 4,0 эквивалента (t-Bu)₂(Ме)Ру в DMI-EtOAc при комнатной температуре.

[00162] Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой силильную защитную группу; R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил; и R^P4 и R^P5 представляют собой силильные защитные группы. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой TES; R⁷ представляет собой метил; и R^P4 и R^P5 представляют собой TES.

[00163] Согласно определенным вариантам осуществления способ получения соединения формулы (NH-2-II) дополнительно содержит одну или несколько стадий снятия защитных групп с одного или нескольких атомов кислорода соединения формулы (NH-2-II) (например, с получением соединения формулы (NH-2-IIA), или его соль). Согласно определенным вариантам осуществления полученное соединение или его соль затем циклизуют с получением соединения формулы (NH-2-I) или его соли. Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп проводят в присутствии источника фторида (например, если один или несколько атомов кислорода защищены силильными группами). Примеры источников фторид раскрыты в настоящем документе.

[00164] После получения соединения формулы (NH-2-I) или его соли, способ может содержать одну или несколько дополнительных стадий (например, снятия защитных групп, введения защитных групп, замещения, присоединения, отщепления) с получением целевого соединения (например, гомогалихондрина А, В, С, или его аналога).

Синтез дополнительных аналогов галихондрина

[00165] Способы получения дополнительных аналогов галихондрина раскрыты в настоящем документе. Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации, раскрытые в настоящем документе, могут применяться для получения дополнительных аналогов галихондрина. Например, как представлено на Схеме 2D, путем сочетания «левой половины» формулы (L-2-6) с «правой половиной» формулы (R-2-I) посредством Ni/Zr-опосредованной кетолизации получают кетон формулы (H3-2-II), путем циклизации которого получают соединение формулы (H3-2-I). Соединение формулы (H3-2-I) может быть подвергнуто дополнительной синтетической трансформации с получением целевого соединения.

Схема 2D

[00166] Как представлено на Схеме 2D, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (H3-2-I):

или его соли, причем способ включает в себя циклизацию соединения формулы (Н3-2-II):

или его соли, где:

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P4, R^P5 и R^P6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетеро циклила.

[00167] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (H3-2-II) представляет собой соединение формулы (H3-2-IIA):

или его соль.

[00168] Согласно определенным вариантам осуществления способ представляет собой способ получения соединения (2):

или его соли, причем способ включает в себя циклизацию соединения формулы:

или его соли.

[00169] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации соединения формулы (H3-2-II), соединения (С) или его соли проводят в присутствии кислоты. Кислота может представлять собой кислоту Льюиса или кислоту Брэнстеда. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой кислоту Брэнстеда. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой сульфоновую кислоту. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой соль сульфоновой кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой соль пиридиния. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой пара-толуолсульфонат пиридиния (PPTS). Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в каталитическом количестве. Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в стехиометрическом (например, приблизительно 1 эквивалент) или избыточном количестве (например, более 1 эквивалента). Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в избыточном количестве (например, приблизительно 5 эквивалентов). Согласно определенным вариантам осуществления указанную стадию проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в дихлорметане (DCM). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 20°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 9-11°С.

[00170] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии PPTS. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии PPTS в DCM. Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в следующих условиях: 5 эквивалентов PPTS в DCM приблизительно при 20°С (например, в течение 2 часов). Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в следующих условиях: 5 эквивалентов PPTS в DCM приблизительно при 9-11°С (например, в течение 3 часов).

[00171] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 представляют собой кислород-защитные группы; и R^P4 и R^P5 представляют собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с образованием: ; и R^P4 и R^P5 представляют собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с образованием: и R^P4 и R^P5 представляют собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из R^P6, R^P4 и R^P5 представляют собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления одна или несколько свободных гидроксильных групп соединения (С) замещена кислород-защитной группой (например, силильной защитной группой).

[00172] Как представлено на Схеме 2D, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (H3-2-II):

или его соли, причем способ включает в себя сочетание соединения формулы (L-2-6):

или его соли с соединением формулы (R-2-I):

или его солью, где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу;

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P4, R^P5 и R^P6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетеро циклила.

[00173] Согласно определенным вариантам осуществления способ включает в себя сочетание соединения формулы (E-L):

или его соли с соединением формулы (E-R):

или его солью, с получением соединения формулы (Е-1):

или его соли, где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу; и

каждый из R^P4, R^P5 и R^P6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00174] Согласно определенным вариантам осуществления, стадия сочетания с получением соединения формулы (H3-2-II), (Е-1) или его соли представляет собой Ni/Zr-опосредованную кетолизацию, раскрытую в настоящем документе. Для сочетания могут быть использованы любые реагенты и условия, раскрытые в настоящем документе для Ni/Zr-опосредованной кетолизации (см., например, представленный выше раздел «Ni/Zr-опосредованные реакции кетолизации».

[00175] Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Zr-опосредованную реакцию кетолизации проводят в присутствии комплексов никеля и циркония. Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Zr-опосредованную реакцию кетолизации проводят в присутствии комплекса никеля, комплекса циркония и металла-восстановителя.

[00176] Согласно определенным вариантам осуществления никель представляет собой комплекс никеля. Согласно определенным вариантам осуществления никель представляет собой комплекс никеля (II) или никеля (0). Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля характеризуется формулой: NiX₂•(лиганд); где X представляет собой галоген, и «лиганд» представляет собой бидентатный лиганд. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля используют после формирования комплекса источником никеля и «лигандом» в растворе. Согласно определенным вариантам осуществления источник никеля представляет собой NiCl₂; «лиганд» представляет собой 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (tbbpy); и комплекс никеля представляет собой соединение формулы NiCl₂•(tbbpy). Согласно определенным вариантам осуществления источник никеля представляет собой NiBR₂; «лиганд» представляет собой 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (tbbpy); и комплекс никеля представляет собой соединение формулы NiBR₂•(tbbpy).

[00177] Согласно определенным вариантам осуществления комплекс циркония представляет собой Cp₂ZrCl₂. Согласно определенным вариантам осуществления Cp₂ZrCl₂ содержится в стехиометрическом или избыточном количестве (например, в количестве 1-4 эквивалентов). Согласно определенным вариантам осуществления металл-восстановитель представляет собой металлический цинк. Согласно определенным вариантам осуществления металл-восстановитель представляет собой металлический марганец. Согласно определенным вариантам осуществления металлический цинк или марганец содержится в избыточном количестве. Реакцию также можно проводить в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов, таких как основание и/или акцептор протонов. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии (t-Bu)₂(Ме)Ру. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии протонной губки (например, 1,8-бис(диметиламино)нафталина).

[00178] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBR₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ и металлического цинка. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBR₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ и металлического марганца. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBR₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, металлического цинка и (t-Bu)₂(Ме)Ру. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂, металлического марганца и (t-Bu)₂(Ме)Ру.

[00179] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в полярном растворителе, таком как DMI (1,3-диметил-2-имидазолидинон). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в смеси DMI и EtOAc (этилацетата). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в смеси DMI и этанола. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 30°С.

[00180] Например, согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в следующих условиях: 30 мол. % NiBr₂(dtbbpy), 3,0 эквивалента Cp₂ZrCl₂, 6,0 эквивалентов металлического цинка и 4,0 эквивалента (t-Bu)₂(Ме)Ру в DMI-EtOAc при комнатной температуре.

[00181] Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии NiBr₂(dtbbpy), Cp₂ZrCl₂ и металлического марганца в DMI. Например, согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в следующих условиях: приблизительно 75 мол. % NiBr₂(dtbbpy), 3,5 эквивалента Cp₂ZrCl₂ и 7 эквивалентов металлического марганца в DMI приблизительно при 30°С (например, в течение 4 часов).

[00182] Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят путем осуществления взаимодействия соединения формулы (L-2-6) или его соли в присутствии соединения формулы (R-2-I) или его соли, Cp₂ZrCl₂ и металлического марганца; с последующим добавлением к реакционной смеси NiBr₂(dtbbpy). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят путем осуществления взаимодействия соединения формулы (L-2-6) или его соли в присутствии соединения формулы (R-2-I) или его соли, Cp₂ZrCl₂ и металлического марганца в DMI; с последующим добавлением к реакционной смеси NiBr₂(dtbbpy) в растворе DMI.

[00183] Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят путем осуществления взаимодействия соединения формулы (E-L) или его соли в присутствии соединения формулы (R-L) или его соли, Cp₂ZrCl₂ и металлического марганца; с последующим добавлением к реакционной смеси NiBR₂(dtbbpy). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят путем осуществления взаимодействия соединения формулы (E-L) или его соли в присутствии соединения формулы (R-L) или его соли, Cp₂ZrCl₂ и металлического марганца в DMI; с последующим добавлением к реакционной смеси NiBr₂(dtbbpy) в растворе DMI.

[00184] Реакция сочетания с получением соединения формулы (H3-2-II), (Е-1) или его соли может проводиться с получением любого количества продукта. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят с получением более 1 г, 2 г, 5 г, 10 г, 20 г, 30 г, 50 г, 100 г, 200 г, 500 г или 1 кг продукта. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят с получением менее 1 г продукта. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят с получением от 1 г до 100 г продукта, включительно. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят с получением приблизительно 1 г, 2 г, 5 г, 10 г, 20 г, 30 г, 40 г, 50 г, 60 г, 70 г, 80 г, 90 г или 100 г продукта.

[00185] Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой галоген, и R^S представляет собой необязательно замещенный пиридил. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой -I. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой 2-пиридил. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой -I; и R^S представляет собой 2-пиридил.

[00186] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с образованием: и R^P4 и R^P5 представляют собой силильные защитные группы. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с образованием: и R^P4 и R^P5 представляют собой TES.

[00187] Согласно определенным вариантам осуществления способ получения соединения формулы (H3-2-II) дополнительно содержит одну или несколько стадий снятия защитных групп с одного или нескольких атомов кислорода (например, для удаления групп R^P4, R^P5 и/или R^P6) соединения формулы (H3-2-II) (например, с получением соединения формулы (H3-2-IIA) или его соли). Согласно определенным вариантам осуществления полученное соединение или его соль могут быть затем использованы на стадии циклизации с получением соединения формулы (H3-2-I) или его соли. По аналогии, способ получения соединения формулы (Е-1) может дополнительно содержать одну или несколько стадий снятия защитных групп с одного или нескольких атомов кислорода (например, для удаления групп R^P4, R^P5 и/или R^P6) соединения формулы (Е-1) (например, с получением соединения (С) или его соли). Согласно определенным вариантам осуществления полученное соединение или его соль могут быть затем использованы на стадии циклизации с получением соединения (2).

[00188] Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп проводят в присутствии источника фторида (например, если R^P4, R^P5 и/или R^P6 представляют собой силильные защитные группы). Примеры источников фторида раскрыты в настоящем документе. Согласно определенным вариантам осуществления источник фтора представляет собой TBAF. Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп проводят в присутствии гидрохлорида имидазола. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 и R^P5 представляют собой TES; и стадию снятия защитных групп (для удаления R^P4 и R^P5) проводят в присутствии TBAF и гидрохлорида имидазола. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с образованием: R^P4 и R^P5 представляют собой TES; и стадию снятия защитных групп (для удаления R^P6, R^P4 и R^P5) проводят в присутствии TBAF и гидрохлорида имидазола. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как THF.

[00189] После получения соединения формулы (H3-2-I), (Е-1) или его соли, способ может содержать одну или несколько дополнительных стадий (например, снятия защитных групп, введения защитных групп, замещения, присоединения, отщепления) с получением целевого соединения.

Синтез амино-аналогов галихондринов

[00190] В настоящем документе раскрыты способы получения амино-аналогов галихондринов, таких как соединение формулы (Н3-А). Например, как представлено ниже на Схеме 4, соединения формулы (Н3-А) могут быть получены путем преобразования соединения формулы (Н3-ОН). Первичную гидроксильную группу (помечена * на Схеме 4) преобразуют до уходящей группы -OR^L путем обработки соединения формулы (Н3-А) реагентом формулы X^L-R^L. Группа -OR^L может быть затем заменена на амин или предшественник амина. Согласно определенным вариантам осуществления способ включает в себя замещение первичной группы -OR^L азидом (-N₃) (т.е., с получением соединения формулы (H3-N3)). Фрагмент азида может быть затем восстановлен до амина с получением соединения формулы (Н3-А).

Схема 83

[00191] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (Н3-А) представляет собой соединение (1) или его соль. Поэтому, в настоящем документе раскрыты способы получения соединения (1) и его солей. Например, как представлено ниже на Схеме 2, соединение (1) может быть получено путем преобразования соединения (2) до соединения формулы (А). На этой стадии, первичную гидроксильную группу соединения (2) (помечена * на Схеме 2) преобразуют до уходящей группы -OR^L путем обработки соединения (2) реагентом формулы X^L-R^L. Согласно определенным вариантам осуществления уходящая группа представляет собой сульфонат (т.е., R^L представляет собой необязательно замещенный сульфонил). Группа -OR^L может быть затем заменена на амин или предшественник амина. Согласно определенным вариантам осуществления способ включает в себя замещение первичной группы -OR^L азидом (-N₃) (т.е., с получением соединения формулы (В)). Фрагмент азида соединения формулы (В) может быть затем восстановлен до амина с получением соединения (1).

Схема 84

[00192] Как представлено выше на Схеме 4, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (Н3-А):

или его соли, причем способ включает в себя стадию восстановления соединения формулы (H3-N3):

или его соли, где:

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе: ;

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе: ;

каждый из R^P4, R^P5 и R^P6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетеро циклила.

[00193] Согласно определенным вариантам осуществления, представленным на Схеме 2, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения (1):

или его соли, причем способ включает в себя восстановление соединения формулы (В):

или его соли.

[00194] Стадия восстановления с получением соединения формулы (Н3-А), соединения (1) или его соли, может проводиться в присутствии любых реагентов или условий, способных восстановить азид до амина (см., например, Chem. Rev., 1988, 88 (2), рр 297-368). Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии фосфинового реагента (т.е., реакция Штаудингера). Согласно определенным вариантам осуществления фосфин представляет собой триалкилфосфин. Согласно определенным вариантам осуществления фосфин представляет собой триарилфосфин. Согласно определенным вариантам осуществления фосфин представляет собой трифенилфосфин (Ph₃P). Согласно определенным вариантам осуществления фосфиновый реагент представляет собой связанный с полимером фосфин. Согласно определенным вариантам осуществления фосфиновый реагент представляет собой связанный с полимером трифенилфосфин. Согласно определенным вариантам осуществления за обработкой фосфином следует обработка водой, например, обработка водными растворами.

[00195] Согласно определенным вариантам осуществления используют приблизительно 1 эквивалент фосфинового реагента. Согласно определенным вариантам осуществления используют более 1 эквивалента фосфинового реагента. Согласно определенным вариантам осуществления используют приблизительно 1-10 эквивалентов фосфинового реагента. Согласно определенным вариантам осуществления используют приблизительно 1-5 эквивалентов фосфинового реагента. Согласно определенным вариантам осуществления используют приблизительно 3 эквивалента фосфина. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в THF. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в THF и воде. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 25°С.

[00196] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии связанного с полимером PPh₃ в THF и воде. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 3 эквивалента связанного с полимером PPh₃ в THF и воде приблизительно при 25°С (например, в течение 70 часов).

[00197] Согласно определенным вариантам осуществления продукт очищают и выделяют путем осаждения. Согласно определенным вариантам осуществления продукт очищают методом колоночной хроматографии. Согласно определенным вариантам осуществления продукт выделяют и сушат с использованием комбинации колоночной хроматографии и осаждения.

[00198] Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой силильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления одна или несколько свободных гидроксильных групп соединения (В) и соединения (1) замещена кислород-защитной группой (например, силильной защитной группой).

[00199] Другие реагенты и условия могут быть использованы для преобразования азида соединения (В) или соединения формулы (H3-N3) до амина. Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии палладия и водорода (например, Pd/C и Н₂). Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии источника гидрида (т.е., Н^-).

[00200] Как представлено на Схеме 4, в настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (H3-N3):

или его соли, причем способ включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (H3-L):

или его соли в присутствии азида с получением соединения формулы (H3-N3) или его соли, где:

R^L представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил или необязательно замещенный ацил;

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P4, R^P5 и R^P6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00201] Согласно определенным вариантам осуществления, представленным на Схеме 2, способ представляет собой способ получения соединения формулы (В):

или его соли, причем способ включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (А):

или его соли в присутствии азида, где:

R^L представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил или необязательно замещенный ацил.

[00202] Реакцию с получением соединения формулы (H3-N3), соединения (В) или его соли проводят в присутствии азида. Согласно определенным вариантам осуществления азид представляет собой соль азида. Согласно определенным вариантам осуществления азид представляет собой азид натрия (NaN₃) или азид калия (KN₃). Согласно определенным вариантам осуществления азид представляет собой азид тетраалкиламмония (т.е., [(алкил)₄N]N₃). Согласно определенным вариантам осуществления азид представляет собой азид тетрабутиламмония ([n-Bu₄N]N₃). Согласно определенным вариантам осуществления содержится приблизительно 1 эквивалент азида. Согласно определенным вариантам осуществления содержится более 1 эквивалента азида. Согласно определенным вариантам осуществления содержится приблизительно 1-10 эквивалентов азида. Согласно определенным вариантам осуществления содержится приблизительно 5-10 эквивалентов азида. Согласно определенным вариантам осуществления содержится приблизительно 8 эквивалентов азида.

[00203] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой полярный растворитель. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой неполярный растворитель. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой толуол. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре выше комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне при температуре от комнатной до приблизительно 150°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 100°С.

[00204] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии азида тетрабутиламмония ([n-Bu₄N]N₃) в толуоле. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии азида тетрабутиламмония ([n-Bu₄N]N₃) в толуоле приблизительно при 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 8 эквивалентов азида тетрабутиламмония ([n-Bu₄N]N₃) в толуоле приблизительно при 100°С (например, в течение 5 часов).

[00205] Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой водород, и R^L представляет собой Ts. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой кислород-защитную группу, и R^L представляет собой Ts. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой силильную защитную группу, и R^L представляет собой Ts. Согласно определенным вариантам осуществления одна или несколько свободных гидроксильных групп соединения (А) и соединения (В) замещена кислород-защитной группой (например, силильной защитной группой).

[00206] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (А) представляет собой следующее соединение:

или его соль. «Ts» представляет собой тозильную группу формулы:

[00207] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (H3-L):

или его соли, причем способ включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (Н3-ОН):

или его соли в присутствии реагента формулы X^L-R^L, с получением соединения формулы (H3-L) или его соли, где:

R^L представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил или необязательно замещенный ацил;

X^L представляет собой галоген или уходящую группу;

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P4, R^P5 и R^P6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетеро циклила.

[00208] Согласно определенным вариантам осуществления способ представляет собой способ получения соединения формулы (А):

или его соли, причем способ включает в себя осуществление взаимодействия соединения (2):

или его соли в присутствии реагента формулы X^L-R^L, где:

X^L представляет собой галоген или уходящую группу; и

R^L представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил или необязательно замещенный ацил.

[00209] Реакцию с получением соединения формулы (H3-L), соединения (А) или его соли проводят в присутствии реагента формулы X^L-R^L. Итоговая трансформация приводит к преобразованию первичной гидроксильной группы исходного вещества до уходящей группы (например, сульфонильной уходящей группы) формулы -OR^L.

[00210] Согласно определенным вариантам осуществления реагент формулы X^L-R^L представляет собой сульфонилирующий реагент. Сульфонилирующие реагенты, способные преобразовывать свободную гидроксильную группу до сульфонатной уходящей группы, известны из уровня техники. Согласно определенным вариантам осуществления реагент формулы X^L-R^L представляет собой сульфонилгалогенид (т.е., где R^L представляет собой необязательно замещенный сульфонил). Согласно определенным вариантам осуществления реагент представляет собой тозилгалогенид (т.е., X^L-Ts). Согласно определенным вариантам осуществления реагент представляет собой сульфонилхлорид (X¹ представляет собой хлор, и R^L представляет собой необязательно замещенный сульфонил). Согласно определенным вариантам осуществления реагент представляет собой тозилхлорид (TsCl). Согласно определенным вариантам осуществления используют приблизительно 1 эквивалент реагента. Согласно определенным вариантам осуществления используют более 1 эквивалента реагента. Согласно определенным вариантам осуществления используют приблизительно 3 эквивалента реагента.

[00211] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии основания. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой азотное основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой аминовое основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой триалкиламиновое основание. Примеры аминового основания включают в себя без ограничения триэтиламин (TEA) и диизопропилэтиламин (DIPEA). Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой триэтиламин (TEA). Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой гетероциклическое основание. Примеры гетероциклических оснований включают в себя без ограничения пиридиновое и имидазольное основания. Согласно определенным вариантам осуществления используют приблизительно 1 эквивалент основания. Согласно определенным вариантам осуществления используют более 1 эквивалента основания. Согласно определенным вариантам осуществления используют избыток (например, приблизительно 6 эквивалентов) основания.

[00212] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии кислоты Льюиса. Согласно определенным вариантам осуществления кислота Льюиса представляет собой оксид дибутилолова. Согласно определенным вариантам осуществления кислота Льюиса содержится в количестве 1 эквивалента или менее (например, 0,5 эквивалента).

[00213] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой дихлорметан (DCM). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 25°С.

[00214] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии TsCl, TEA и кислоты Льюиса. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии TsCl, TEA и оксида дибутилолова. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии TsCl, TEA и оксида дибутилолова в DCM. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии TsCl, TEA и оксида дибутилолова в DCM приблизительно при 25°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 3 эквивалента TsCl, избыток TEA (например, приблизительно 6 эквивалентов) и менее 1 эквивалента оксида дибутилолова (например, 0,6 эквивалента) в DCM приблизительно при 25°С (например, в течение 3 часов).

[00215] Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой водород, и R^L представляет собой Ts. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой кислород-защитную группу, и R^L представляет собой Ts. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой силильную защитную группу, и R^L представляет собой Ts. Согласно определенным вариантам осуществления одна или несколько свободных гидроксильных групп соединения (А) и соединения (2) замещена кислород-защитной группой (например, силильной защитной группой).

[00216] Способы получения исходных веществ (т.е., соединений формулы (Н3-ОН), соединения (2) и их солей) раскрыты в настоящем документе, например, в подразделе, озаглавленном «Синтез дополнительных аналогов галихондрина».

Получение структурных элементов «правой половины»

[00217] В настоящем документе также раскрыты способы, применимые для получения структурных элементов «правой половины» галихондринов (например, галихондрина А, В, С; гомогалихондрина А, В, С, норгалихондрина А, В, С, и их аналогов). Например, как описано выше, соединения формулы (R-2-I) применимы в качестве структурных элементов правой половины. Как представлено ниже на Схеме 3А, соединение формулы (R-2-I) может быть получено путем замещения соединения формулы (R-4-11B) (т.е., замещения группы -OR^P7 группой -X¹). Соединение формулы (R-4-11B) может быть получено путем снятия защитных групп и повторного введения защитных групп одного или нескольких атомов кислорода соединения формулы (R-4-11A), преобразуя тем самым одну группу -OR^P5 до группы -OR^P7). Как также представлено на Схеме 3А, соединение формулы (R-4-11) может быть получено путем циклизации соединения формулы (R-4-10). Кроме того, соединение формулы (R-4-10) может быть получено путем сочетания соединения формулы (R-4-8) с соединением формулы (R-4-9).

Схема 3А

[00218] Как представлено на Схеме 3А, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (R-2-I):

или его соли, причем способ включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (R-4-11B):

или его соли в присутствии нуклеофила с замещением тем самым группы -OR^P7 группой -X¹; где:

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу;

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

R^P5 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^P7 представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^P5 и R^P7 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетеро циклила;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетеро циклила.

[00219] Согласно определенным вариантам осуществления указанный способ представляет собой способ получения соединения формулы (E-R):

или его соли, причем способ включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (E-R-1):

или его соли в присутствии нуклеофила с замещением тем самым группы -OR^P7 группой -X¹; где:

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу;

R^P5 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^P7 представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^P5 и R^P7 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00220] Как описано выше, способ получения соединения формулы (R-2-I), (E-R), или его соль, включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (R-4-11B) или его соли в присутствии нуклеофила с замещением тем самым уходящей группы -OR^P7 группой -X¹. Согласно определенным вариантам осуществления нуклеофил представляет собой анион галогенида (например, Cl^-, Br^-, I^-, F^-). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии соли галогенида. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии йодида (например, NaI, KI) с замещением тем самым уходящей группы -OR^P7 группой -I. Согласно определенным вариантам осуществления йодид представляет собой йодид натрия (NaI). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NaI. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в полярном растворителе (например, DMF или DMI). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры.

[00221] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NaI в DMI при температуре около комнатной температуры. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 5 эквивалентов NaI в DMF при комнатной температуре (например, в течение 2-5 часов). Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 5 эквивалентов NaI в DMI при комнатной температуре (например, в течение 2-5 часов).

[00222] Согласно определенным вариантам осуществления группа -OR^P7 представляет собой уходящую группу. Согласно определенным вариантам осуществления группа -OR^P7 представляет собой -О-сульфонил. Согласно определенным вариантам осуществления группа -OR^P7 представляет собой -OMs. Согласно определенным вариантам осуществления группа -OR^P7 представляет собой -OTs. Согласно определенным вариантам осуществления группа -OR^P7 представляет собой -OTf. Согласно определенным вариантам осуществления группа -OR^P7 представляет собой -О-ацил. Согласно определенным вариантам осуществления группа -OR^P7 представляет собой -О-фосфорил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой силильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой TES. Согласно определенным вариантам осуществления -OR^P7 представляет собой -OTf, и R^P5 представляет собой TES.

[00223] Как представлено на Схеме 3А, соединение формулы (R-4-11B) может быть получено путем снятия защитных групп и повторного введения защитных групп одного или нескольких атомов кислорода соединения формулы (R-4-11A), преобразуя тем самым одну группу -OR^P5 до группы -OR^P7.

[00224] Например, согласно определенным вариантам осуществления в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (R-4-11B) или его соли, причем способ включает в себя:

(а) стадию снятия защитной группы с соединения формулы (R-4-11A):

или его соли с получением соединения формулы (R-4-11C):

или его соли, а затем (b) одну или несколько стадий повторного введения защитных групп в соединение формулы (R-4-11C) или его соль с получением соединения формулы (R-4-11B) или его соли.

[00225] Согласно определенным вариантам осуществления указанный способ включает в себя:

(a) стадию снятия защитной группы с соединения формулы (E-R-2):

или его соли, с получением соединения формулы:

или его соли; и

(b) одну или несколько стадий повторного введения защитных групп в продукт стадии (а) с получением соединения формулы (E-R-1):

или его соли, где:

R^P5 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R^P7 представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^P5 и R^P7 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00226] Как представлено выше, с соединений формулы (R-4-11A) и (E-R-2) могут быть сняты защитные группы для удаления групп R^P5 (т.е., стадия (а)). Согласно определенным вариантам осуществления группы R^P5 представляют собой силильные защитные группы; и стадию (а) проводят в присутствии источника фторида. Согласно определенным вариантам осуществления источник фтора представляет собой фторид тетрабутиламмония (TBAF). Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и стадию (а) проводят в присутствии кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и стадию (а) проводят в присутствии кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой пара-толуолсульфоновую кислоту (TsOH). Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (TsOH•H₂O). Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в каталитическом количестве.

[00227] Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп проводят в DCM и этаноле (например, ROH). Согласно определенным вариантам осуществления снятие защитных групп проводят в DCM и МеОН. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления снятие защитных групп проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления снятие защитных групп проводят приблизительно при 25°С.

[00228] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и снятие защитных групп проводят в присутствии TsOH•H₂O в DCM и спирте. Согласно определенным вариантам осуществления снятие защитных групп проводят в следующих условиях: каталитическое количество TsOH•H₂O (например, 0,02 эквив.) в DCM и МеОН приблизительно при 25°С (например, в течение 4 часов).

[00229] Согласно определенным вариантам осуществления соединения формулы (R-4-11B) или (E-R-1) -OR^P7 представляет собой сульфонатную уходящую группу, и R^P5 представляет собой силильную защитную группу; и стадию (b) проводят в присутствии сульфонирующего реагента и основания (с введением тем самым R^P7 в виде сульфонильной группы), а затем силилирующего реагента и основания (с введением тем самым R^P5 в виде силильной группы). Согласно определенным вариантам осуществления сульфонирующий реагент представляет собой трифлирующий агент.Согласно определенным вариантам осуществления сульфонирующий реагент представляет собой Tf₂O. Согласно определенным вариантам осуществления силилирующий реагент представляет собой TESOTf. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой аминовое или пиридиновое основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой 2,4,6-коллидин.

[00230] Согласно определенным вариантам осуществления стадии введения защитных групп проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой DCM. Согласно определенным вариантам осуществления стадии введения защитных групп проводят при температуре ниже комнатной температуры (например, приблизительно от -78°С до -40°С; приблизительно от -78°С до 0°С; приблизительно от -78°С до комнатной температуры).

[00231] Согласно определенным вариантам осуществления -ORP7 представляет собой -OTf, и R^P5 представляет собой TES; и стадию (b) проводят в присутствии Tf₂O и основания, а затем TESOTf и основания. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии Tf₂O и 2,4,6-коллидина в DCM, а затем добавляют TESOTf. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: приблизительно 1,4 эквивалента Tf₂O и 5 эквивалентов 2,4,6-коллидина в DCM приблизительно при -78°С, а затем добавляют 1,4 эквивалента TESOTf и нагревают приблизительно до -40°С.

[00232] Как представлено на Схеме 3А, в настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (R-4-11A):

или его соли, причем способ включает в себя циклизацию соединения формулы (R-4-10):

или его соли, где:

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где два R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца;

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетеро циклила.

[00233] Согласно определенным вариантам осуществления способ включает в себя циклизацию соединения формулы (E-R-3):

или его соли с получением соединения формулы (E-R-2):

или его соли, где:

в каждом случае R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00234] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации соединения формулы (R-4-10), (E-R-3) или его соли проводят в присутствии ангидридного реагента. Согласно определенным вариантам осуществления ангидридный реагент представляет собой бензойный ангидрид. Согласно определенным вариантам осуществления реагент представляет собой нитробензойный ангидрид. Согласно определенным вариантам осуществления ангидрид представляет собой 2-метил-6-нитробензойный ангидрид (MNBA). Ангидридный реагент может содержаться в каталитическом, стехиометрическом и избыточном количестве. Согласно определенным вариантам осуществления ангидридный реагент содержится в избытке (т.е., более 1 эквивалента) относительно соединения формулы (R-4-10) или (E-R-3). Согласно определенным вариантам осуществления ангидрид содержится в количестве приблизительно 3 эквивалентов.

[00235] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии нуклеофильного реагента, способного активировать карбоксильную группу -CO₂R⁸ или -СО₂Н. Согласно определенным вариантам осуществления нуклеофильный реагент представляет собой пиридин. Согласно определенным вариантам осуществления нуклеофильный реагент представляет собой 4-диметиламинопиридин (DMAP). Согласно определенным вариантам осуществления нуклеофильный реагент содержится в избытке (т.е., более 1 эквивалента) относительно соединения формулы (R-4-10) или (E-R-3). Согласно определенным вариантам осуществления реагент содержится в количестве приблизительно 6 эквивалентов.

[00236] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии основания. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой азотное основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой аминовое основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой триалкиламиновое основание (например, триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин). Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой гетероарильное основание (например, пиридин основание, имидазольное основание). Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин (DIPEA). Согласно определенным вариантам осуществления основание содержится в избытке (т.е., более 1 эквивалента) относительно соединения формулы (R-4-10). Согласно определенным вариантам осуществления основание содержится в количестве приблизительно 6 эквивалентов.

[00237] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в растворителе (например, в толуоле). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре выше комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления снятие защитных групп проводят в DCM и МеОН. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 70°С или 80°С.

[00238] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии ангидридного реагента, нуклеофильного реагента и основания. Согласно определенным вариантам осуществления ангидридный реагент представляет собой 2-метил-6-нитробензойный ангидрид. Согласно определенным вариантам осуществления нуклеофильный реагент представляет собой DMAP. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой триалкиламиновое основание, такое как DIPEA. Согласно определенным вариантам осуществления указанную стадию проводят в присутствии 2-метил-6-нитробензойного ангидрида (MNBA), 4-диметиламинопиридина (DMAP) и диизопропилэтиламина (DIPEA).

[00239] Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в следующих условиях: 6 эквивалентов MNBA, 12 эквивалентов DMAP и 6 эквивалентов DIPEA в толуоле приблизительно при 70°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в следующих условиях: 3 эквивалента MNBA, 6 эквивалентов DMAP и 6 эквивалентов DIPEA в толуоле приблизительно при 80°С (например, в течение 6 часов). Согласно определенным вариантам осуществления реакция предусматривает медленное добавление (т.е., добавление по каплям) к реакционной смеси соединения формулы (R-4-10) или (E-R-3) или его соли.

[00240] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (R-4-10) представляет собой соединение формулы (R-4-10A):

или его соль.

[00241] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и R⁸ представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и R⁸ представляет собой водород.

[00242] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (R-4-10):

или его соли, причем способ включает в себя стадии:

(а) сочетания соединения формулы (R-4-8):

или его соли с соединением формулы (R-4-9):

или его солью с получением соединения формулы (R-4-10B):

или его соль, а затем

(b) циклизации соединения формулы (R-4-10B) или его соли с получением соединения формулы (R-4-10) или его соли, где:

каждый из X³ и X² независимо представляет собой галоген или уходящую группу;

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца;

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00243] Согласно определенным вариантам осуществления указанный способ включает в себя:

(а) стадию сочетания соединения формулы (E-R-4):

или его соли с соединением формулы (E-R-5):

или его солью с получением соединения формулы (E-R-6):

или его соль, а затем

(b) стадию циклизации соединения формулы (E-R-6) или его соли с получением соединения формулы (E-R-7):

или его соли, где:

каждый из X³ и X² независимо представляет собой галоген или уходящую группу;

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00244] Согласно определенным вариантам осуществления представленная выше стадия (а) (с получением соединения формулы (R-4-10B), (E-R-6) или его соли) представляет собой Ni/Cr-опосредованную реакцию восстановительного сочетания; и представленная выше стадия (b) (с получением соединения формулы (R-4-10), (E-R-7) или его соли) представляет собой промотируемую кислотой или промотируемую основанием внутримолекулярную циклизацию фурана. Реагенты и условия для стадий (а) и (b) могут быть найдены, например, в публикациях международных заявок согласно РСТ WO 2016/176560, опубликованной 3 ноября 2016 года, и WO 2016/003975, 7 января 2016 года, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

[00245] Ni/Cr-опосредованное восстановительное сочетание (т.е., стадию (а)) проводят в присутствии никеля и хрома. Согласно определенным вариантам осуществления никель представляет собой комплекс никеля. Примеры комплексы никеля включают в себя без ограничения комплексы, представленные на Фигуре 9В. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой (Et)₂Phen•NiCl₂. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой следующее соединение:

Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля содержится в каталитическом количестве.

[00246] Согласно определенным вариантам осуществления хром представляет собой комплекс хрома. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс хрома получают из соли хрома и хирального лиганда. Согласно определенным вариантам осуществления соль хрома представляет собой CrCl₂ или CrCl₃. Согласно определенным вариантам осуществления хиральный лиганд представляет собой хиральный сульфонамид. Примеры хиральных лигандов включают в себя без ограничения лиганды, представленные на Фигуре 9В. Согласно определенным вариантам осуществления хиральный лиганд представляет собой соединение (S)-4-G. Согласно определенным вариантам осуществления хиральный сульфонамидный лиганд представляет одно из следующих соединений:

или его соль. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс хрома содержится в каталитическом количестве.

[00247] Ni/Cr-опосредованное восстановительное сочетание может проводиться в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии соли лития (например, LiCl или LiBr). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии металла-восстановителя, такого как цинк или марганец (например, металлического цинка или марганца). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии циркония (например, ZrCp₂Cl₂). Согласно определенным вариантам осуществления металл-восстановитель представляет собой металлический цинк. Согласно определенным вариантам осуществления металл представляет собой металлический марганец. Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии основания или акцептора протонов (например, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии протонной губки (например, 1,8-бис(диметиламино)нафталина).

[00248] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил (MeCN). Согласно определенным вариантам осуществления снятие защитных групп проводят в DCM и МеОН. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 30°С.

[00249] Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Cr-опосредованное восстановительное сочетание может проводиться в присутствии комплекса никеля, соли хрома, сульфонамидного лиганда, соли лития, комплекса циркония, металла-восстановителя и основания или акцептора протонов. Согласно определенным вариантам осуществления стадию сочетания проводят в присутствии (Et)₂Phen•NiCl₂, CrCl₂, (S)-4-G, LiCl, ZrCp₂Cl₂, металлического марганца и основания или акцептора протонов (например, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина). Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 2 мол. % (Et)₂Phen•NiCl₂, 10 мол. % CrCl₂, 10 мол. % лиганда (S)-4-G, 2 эквивалента LiCl, 2,5 эквивалента ZrCp₂Cl₂, избыток металлического марганца и 2,5 эквивалента 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина в MeCN при комнатной температуре (например, в течение 2 часов).

[00250] Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Cr-опосредованное восстановительное сочетание может проводиться в присутствии комплекса никеля, а соли хрома, сульфонамидного лиганда, комплекса циркония, металла-восстановителя и основания или акцептора протонов. Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии: комплекса никеля формулы: CrCl₃, сульфонамидного лиганда формулы: Cp₂ZrCl₂, металлического марганца и основания или акцептора протонов (например, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина и/или протонной губки (например, 1,8-бис(диметиламино)нафталина)). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в MeCN. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 30°С. Например, сочетание может проводиться в следующих условиях: 3 мол. % комплекса никеля формулы: 20 мол. % CrCl₃, 20 мол. % сульфонамидного лиганда формулы: 2,6 эквивалента Cp₂ZrCl₂, 2 эквивалента металлического марганца и 2 эквивалента 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина и протонной губки в MeCN приблизительно при 30°С.

[00251] Согласно определенным вариантам осуществления стадию (b) (с получение соединения формулы (R-4-10), (E-R-7) или его соли) проводят в присутствии кислоты Льюиса. Согласно определенным вариантам осуществления кислота Льюиса представляет собой AgOTf. Согласно определенным вариантам осуществления кислота Льюиса представляет собой Ag₂O. Согласно определенным вариантам осуществления кислота Льюиса представляет собой SrCO₃. Кислота Льюиса может содержаться в каталитическом, стехиометрическом и избыточном количестве. Согласно другим вариантам осуществления стадию (b) проводят в присутствии основания. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой карбонат. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой карбонат калия (K₂CO₃).

[00252] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой МеОН. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой MeCN. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в МеОН и воде. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре выше комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при 50-60°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 60°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 55°С.

[00253] Согласно определенным вариантам осуществления в дополнение к влиянию на циклизацию фурана, реакционные условия достаточны для гидролиза сложного эфира -CO₂R⁸ (где R⁸ представляет собой водород в продукте (E-R-7) или (R-4-10)).

[00254] Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 10 эквивалентов K₂CO₃ в MeCN при 60°С (например, в течение 3 часов). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии K₂CO₃ в МеОН и воде приблизительно при 55°С. В качестве другого примера, реакция может проводиться в следующих условиях: 10 эквивалентов K₂CO₃ в МеОН и воде приблизительно при 55°С (например, в течение 23 часов).

[00255] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой водород; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил или водород. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой водород; и R⁸ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой водород; и R⁸ представляет собой водород.

[00256] Как представлено на Схеме 3В, соединение формулы (R-4-8) может быть получено путем восстановления сложноэфирного фрагмента (-CO₂R⁸) соединения формулы (R-4-7) до альдегидного фрагмента. Соединение формулы (R-4-7) может быть получено путем сочетания соединения формулы (R-4-5B) с соединением формулы (R-4-6) с последующим образованием пиранового кольца посредством циклизации аддукта или формы аддукта со снятой защитой. В свою очередь, соединение формулы (R-4-5B) может быть получено путем восстановления сложноэфирного фрагмента (-CO₂R⁸) соединения формулы (R-4-5A) до альдегидного фрагмента. Соединение формулы (R-4-5A) может быть получено путем циклизации соединения формулы (R-4-4), которое может быть получено путем сочетания соединения формулы (R-4-2) с олефином формулы (R-4-3). Как представлено на Схеме 3В, соединение формулы (R-4-2) может быть получено путем восстановления лактона соединения формулы (R-4-1).

Схема 3В

[00257] Как представлено на Схеме 3В, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (R-4-8):

или его соли, причем способ включает в себя восстановление соединения формулы (R-4-7):

или его соли, где:

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00258] Согласно определенным вариантам осуществления способ включает в себя стадию восстановления соединения формулы (E-R-8):

или его соли с получением соединения формулы (E-R-4):

или его соли, где:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00259] На стадии восстановления соединения формулы (R-4-7), (E-R-8) или его соли сложноэфирную группу -CO₂R⁸ преобразуют до альдегидной группы. Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии источника гидрида (т.е., Н^-). Любой источник гидрида, известный из уровня техники, может быть использован для данной трансформации. Примеры источников гидрида включают в себя без ограничения алюмогидрид лития (LAH), боргидрид натрия (NaBH₄), боргидрид лития и гидрид диизобутилалюминия (DIBAL). Согласно определенным вариантам осуществления источник гидрида представляет собой гидрид диизобутилалюминия (DIBAL). Согласно определенным вариантам осуществления источник гидрида содержится в стехиометрическом или избыточном количестве.

[00260] Стадия восстановления может необязательно включать в себя восстановление фрагмента -CO₂R⁸ до спирта, с последующим окисление полученного спирта до альдегида с получением соединения формулы (R-4-7), (E-R-8) или его соли.

[00261] Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии DIBAL. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой DCM. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре ниже комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до 0°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при -78°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: DIBAL в DCM приблизительно при -78°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: приблизительно 2,3 эквивалента DIBAL в DCM приблизительно при -78°С (например, в течение 1-2 часов).

[00262] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой водород; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой водород, и R⁸ представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой водород, и R⁸ представляет собой метил.

[00263] Как представлено на Схеме 3В, в настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (R-4-7):

или его соли, причем способ включает в себя стадии:

(а) сочетание соединения формулы (R-4-5B):

или его соли с соединением формулы (R-4-6):

или его солью с получением соединения формулы (R-4-7A):

или его соли; и

(a-i) снятия защитных групп и циклизации соединения формулы (R-4-7A) или его соли с получением соединения формулы (R-4-7) или его соли; где:

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R^P5, R^P8 и R^P9 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и где два R^P9 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00264] Согласно определенным вариантам осуществления после стадии сочетания соединений формул (R-4-5B) и (R-4-6) (т.е., стадии (а)), указанный способ включает в себя:

(b) стадию снятия защитных групп с соединения формулы (R-4-7A) или его соли с получением соединения формулы (R-4-7B):

или его соли;

(c) стадию циклизации с получением соединения формулы (R-4-7C):

или его соли; и необязательно

(d) стадию повторного введения защитных групп в соединение формулы (R-4-7C) или его соль на один или несколько атомов кислорода с получением соединения формулы (R-4-7B):

или его соли.

[00265] Согласно определенным вариантам осуществления указанный способ включает в себя:

(a) стадию сочетания соединения формулы (E-R-9):

или его соли с соединением формулы (E-R-10):

или его солью с получением соединения формулы (E-R-11):

или его соли;

(b) стадию снятия защитных групп с соединения формулы (Е-R-11) или его соли в условиях, необходимых для снятия групп R^P5 и R^P8, с получением соединения формулы (Е-R-12):

или его соли; и

(c) стадию снятия защитных групп и циклизации соединения формулы (E-R-12) или его соли с получением соединения формулы (E-R-13):

или его соли;

(d) стадию введения защитных групп в соединение формулы (E-R-13) или его соль с получением соединения формулы (E-R-14):

или его соли; где:

в каждом случае R^P5, R^P8 и R^P9 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и где две группы R^P9 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00266] Согласно определенным вариантам осуществления представленная выше стадия (а) (с получением соединения формулы (R-4-7A), (Е-R-11) или его соли) представляет собой Ni/Cr-опосредованную реакцию восстановительного сочетания; и стадия (a-i) или (с) (с получением соединения формулы (R-4-7), (E-R-13) или его соли) представляет собой снятие защитных групп с кеталя и промотированная кислотой внутримолекулярная циклизация пирана. Реагенты и условия для представленных выше стадий (a), (a-i) и/или (с) могут быть найдены, например, в публикациях международных заявок согласно РСТ WO 2016/176560, опубликованной 3 ноября 2016 года, и WO 2016/003975, опубликованной 7 января 2016 года; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

[00267] Ni/Cr-опосредованное восстановительное сочетание (т.е., стадию (а)) проводят в присутствии никеля и хрома. Согласно определенным вариантам осуществления никель представляет собой комплекс никеля. Примеры комплексы никеля включают в себя без ограничения комплексы, представленные на Фигуре 9В. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой (Et)₂Phen⋅NiCl₂. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой следующее соединение:

Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля содержится в каталитическом количестве.

[00268] Согласно определенным вариантам осуществления хром представляет собой комплекс хрома. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс хрома получают из соли хрома и хирального лиганда. Согласно определенным вариантам осуществления соль хрома представляет собой CrCl₂ или CrCl₃. Согласно определенным вариантам осуществления хиральный лиганд представляет собой хиральный сульфонамид. Примеры хиральных лигандов включают в себя без ограничения лиганды, представленные на Фигуре 9В. Согласно определенным вариантам осуществления хиральный лиганд представляет собой соединение (S)-4-G. Согласно определенным вариантам осуществления сульфонамидный лиганд представляет собой одно из следующих соединений:

или его соль. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс хрома содержится в каталитическом количестве.

[00269] Ni/Cr-опосредованное восстановительное сочетание может проводиться в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии соли лития (например, LiCl). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии металла-восстановителя, такого как цинк или марганец (например, металлического цинка или марганца). Согласно определенным вариантам осуществления металл-восстановитель представляет собой металлический цинк. Согласно определенным вариантам осуществления металл-восстановитель представляет собой металлический марганец. Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии циркония (например, ZrCp₂Cl₂). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии основания или акцептора протонов (например, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии протонной губки (например, 1,8-бис(диметиламино)нафталина).

[00270] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой MeCN. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 40°С.

[00271] Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Cr-опосредованное восстановительное сочетание может проводиться в присутствии комплекса никеля, соли хрома, сульфонамидного лиганда, соли лития, комплекса циркония, металла-восстановителя и основания или акцептора протонов. Согласно определенным вариантам осуществления стадию сочетания проводят в присутствии (Et)₂Phen⋅NiCl₂, CrCl₂, (S)-4-F, LiCl, металлического марганца и ZrCp₂Cl₂. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 2 мол. % (Et)₂Phen⋅NiCl₂, 10 мол. % CrCl₂, 10 мол. % лиганда (S)-4-F, 2 эквивалента LiCl, избыток металлического марганца, 2,5 эквивалента ZrCp₂Cl₂ в MeCN при комнатной температуре (например, в течение 3 часов).

[00272] Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии: комплекса никеля формулы: CrCl₂, сульфонамидного лиганда формулы: , Cp₂ZrCl₂, металлического марганца и основания или акцептора протонов (например, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина и/или протонной губки (например, 1,8-бис(диметиламино)нафталина)). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в MeCN приблизительно при 40°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 0,5 мол. % или более комплекса никеля формулы: 20 мол. % CrCl₂, 20 мол. % сульфонамидного лиганда формулы: 1,1 эквивалента Cp₂ZrCl₂, 4 эквивалента металлического марганца и протонной губки в MeCN приблизительно при 40°С (например, в течение 19 часов).

[00273] Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 и R^P8 представляют собой силильные защитные группы; и снятие защитных групп на стадии (b) проводят в присутствии источника фторида. Согласно определенным вариантам осуществления источник фтора представляет собой фторид тетрабутиламмония (TBAF).

[00274] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: два R^P9 объединены вместе с образованием: R^P8 представляет собой необязательно замещенный бензил или необязательно замещенную силильную защитную группу; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: два R^P9 объединены вместе с образованием R^P8 представляет собой МРМ; R⁸ представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: два R^P9 объединены вместе с образованием R^P8 представляет собой TBS; и R⁸ представляет собой метил.

[00275] Снятие защитных групп с кеталя и промотированная кислотой внутримолекулярная циклизация пирана на стадиях (a-i) и (с) (с получением соединения формулы (R-4-7), (E-R-13) или его соли) включает в себя снятие защитных групп с кеталя исходного вещества с последующей реакцией циклизации с получением нового 6-членного цикла соединения формулы (R-4-7) или (E-R-13). Снятие защитных групп и циклизация может проводиться на одной и той же стадии, или на разных стадиях, и в другом порядке. Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп и циклизации проводят в присутствии кислоты (например, кислоты Льюиса или кислоты Брэнстеда). Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой кислоту Льюиса. Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп и циклизации проводят в присутствии источника гидрида.

[00276] Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп и циклизации проводят в присутствии триалкилсилилсульфоната или триалкилсилилгалогенида. Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп и циклизации проводят в присутствии триэтилсилилтрифторметилсульфоната (TESOTf). Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп и циклизации проводят в присутствии триметилсилилтрифторметилсульфоната (TMSOTf). Согласно определенным вариантам осуществления TESOTf или TMSOTf содержится в стехиометрическом или избыточном количестве.

[00277] Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп и циклизации проводят в присутствии триалкилсилана. Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп и циклизации проводят в присутствии триэтилсилана (Et₃SiH). Согласно определенным вариантам осуществления Et₃SiH содержится в стехиометрическом или избыточном количестве.

[00278] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе (например, CH₂Cl₂). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре ниже комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 0°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до 0°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры.

[00279] Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп и циклизации проводят в присутствии кислоты Льюиса и источника гидрида. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии TESOTf и триэтилсилана. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии TESOTf и триэтилсилана в DCM приблизительно при 0°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии TMSOTf и триэтилсилана. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии TMSOTf и триэтилсилана в DCM при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до 0°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 10 эквивалентов триэтилсилана, 5 эквивалентов TESOTf, в DCM приблизительно при 0°С (например, в течение 3 часов). В качестве другого примера, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 5 эквивалентов триэтилсилана, 5 эквивалентов TMSOTf, в DCM при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до 0°С (например, в течение 1 часа).

[00280] Согласно определенным вариантам осуществления стадию повторного введения защитных групп в соединение формулы (R-4-7C), (E-R-13) или его соль (т.е., стадию (d)) проводят для введения групп R^P5. Согласно определенным вариантам осуществления полученные группы R^P5 объединены вместе с образованием следующей формулы: Согласно определенным вариантам осуществления группы R^P5 характеризуются следующей формулой:Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии кеталя или кетона и кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления кеталь характеризуется формулой: (2,2-диметоксипропан). Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой пара-толуолсульфонат пиридиния (PPTS). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии 2,2-диметоксипропана и PPTS. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе (например, THF). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии 2,2-диметоксипропана и PPTS в THF приблизительно при 40°С. Согласно определенным вариантам осуществления введение защитных групп проводят в следующих условиях: 4 эквивалента 2,2,-диметоксипропана и 5 мол. % PPTS в THF приблизительно при 40°С (например, в течение 4-5 часов).

[00281] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (Е-R-14), (E-R-8), (R-4-7) или (R-4-7B) или его соль очищают посредством комбинации колоночной хроматографии на силикагеле, колоночной хроматографии на ODS (октадецилсилиле) и перекристаллизации.

[00282] Как также представлено на Схеме 3В, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (R-4-5B):

или его соли, причем способ включает в себя восстановление соединения формулы (R-4-5A):

или его соли, где:

R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00283] Согласно определенным вариантам осуществления способ включает в себя восстановление соединения формулы (E-R-15):

или его соли с получением соединения формулы (E-R-9):

или его соли, где:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00284] На стадии восстановления соединения формулы (R-4-5A), (E-R-15) или его соли фрагмент -CO₂R⁸ преобразуют до альдегида. Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии источника гидрида (т.е., Н^- ). Любой источник гидрида, известный из уровня техники, может быть использован для данной трансформации. Примеры источников гидрида раскрыты в настоящем документе. Согласно определенным вариантам осуществления источник гидрида представляет собой гидрид диизобутилалюминия (DIBAL). Согласно определенным вариантам осуществления в этой реакции используют стехиометрическое или избыточное количество DIBAL.

[00285] Стадия восстановления может необязательно включать в себя восстановление фрагмента -CO₂R⁸ до спирта с последующим окислением полученного спирта до альдегида с получением соединения формулы (R-4-5B) или (E-R-9) или его соли.

[00286] Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии DIBAL. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе (например, DCM). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре ниже комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при -78°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -70°С приблизительно до -78°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до 0°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: DIBAL в DCM при -78°С (например, в течение 1-2 часов). Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 2,3 эквивалента DIBAL в DCM при температуре от -70°С до -78°С (например, в течение 1-2 часов).

[00287] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой необязательно замещенный бензил или необязательно замещенную силильную защитную группу; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой МРМ; и R⁸ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой TBS; и R⁸ представляет собой метил.

[00288] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (R-4-5A):

или его соли, причем способ включает в себя циклизацию соединения формулы (R-4-4):

или его соли, где:

R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P5, R^P8 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00289] Согласно определенным вариантам осуществления способ включает в себя стадию циклизации соединения формулы (E-R-16):

или его соли с получением соединения формулы (E-R-15):

или его соли, где:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00290] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации соединения формулы (R-4-4) или (E-R-16) или его соли проводят в присутствии основания. Любое основание может быть использовано в данной реакции циклизации. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой фосфат. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой фосфат калия (K₃PO₄). Согласно определенным вариантам осуществления основание содержится в количестве 1 эквивалента или менее. Согласно определенным вариантам осуществления основание содержится в избыточном количестве.

[00291] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов, таких как хелатор металлов. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии краун-эфира (например, 18-краун-6). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии 18-краун-6. Согласно определенным вариантам осуществления используют 1 эквивалент или менее 18-краун-6.

[00292] Согласно определенному варианту осуществления реакцию проводят в присутствии растворителя. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой толуол и/или МеОАс. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре от 0°С до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры.

[00293] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии основания и краун-эфира. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии K₃PO₄ и 18-краун-6. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 1 эквивалент K₃PO₄, 3 эквивалента 18-краун-6 в толуоле при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 0,3 эквивалента K₃PO₄, 0,9 эквивалента 18-краун-6 в толуоле и МеОАс приблизительно при 3°С (например, в течение 1-2 часов).

[00294] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (R-4-4) представляет собой соединение формулы (R-4-4A):

или его соль.

[00295] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой необязательно замещенный бензил или необязательно замещенную силильную защитную группу; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой МРМ; и R⁸ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой TBS; и R⁸ представляет собой метил.

[00296] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (R-4-5A) или (E-R-15) или его соль очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле и/или перекристаллизации.

[00297] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (R-4-4):

или его соли, причем способ включает в себя сочетание соединения формулы (R-4-2):

или его соли с соединением формулы (R-4-3):

или его солью, где:

X⁴ представляет собой галоген или уходящую группу;

R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P5 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00298] Согласно определенным вариантам осуществления сочетанием соединения формулы (R-4-2) и соединения формулы (R-4-3) получают соединение формулы (R-4-4A):

или его соль, и способ получения соединения формулы (R-4-4) или его соли включает в себя введение защитных групп на атом кислорода соединения формулы (R-4-4А) или его соли (например, для введения группы R^P8). Указанный способ может дополнительно включать в себя стадию снятия защитных групп с соединения для снятия защитной группы R^P10.

[00299] Согласно определенным вариантам осуществления способ включает в себя сочетание соединения формулы (E-R-17):

или его соли с соединением формулы (R-4-3):

или его солью с получением соединения формулы (E-R-18):

или его соли, где:

X⁴ представляет собой галоген или уходящую группу;

R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P5 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00300] Согласно определенным вариантам осуществления способ дополнительно включает в себя стадии (а) защиты свободной гидроксильной группы соединения формулы (E-R-18) или его соли; и (b) снятия защитной группы с полученного соединения для снятия группы R^P10.

[00301] Согласно определенным вариантам осуществления сочетание соединения формулы (R-4-2) и соединения формулы (R-4-3) с получением соединения формулы (R-4-4) (или сочетание соединения формулы (E-R-17) и соединения формулы (R-4-3) с получением соединения формулы (E-R-18)) представляет собой Ni/Cr-опосредованное сочетание. Ni/Cr-опосредованное восстановительное сочетание проводят в присутствии никеля и хрома. Согласно определенным вариантам осуществления никель представляет собой комплекс никеля. Примеры комплексов никеля включают в себя без ограничения комплексы, представленные на Фигуре 9В. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой (Me)₂Phen(OMe)₂⋅NiCl₂. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля содержится в каталитическом количестве. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс никеля представляет собой следующее соединение:

[00302] Согласно определенным вариантам осуществления хром представляет собой комплекс хрома. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс хрома получают из соли хрома и хирального лиганда. Согласно определенным вариантам осуществления соль хрома представляет собой CrCl₃ или CrCl₂. Согласно определенным вариантам осуществления хиральный лиганд представляет собой хиральный сульфонамид. Примеры хиральных лигандов включают в себя без ограничения лиганды, представленные на Фигуре 9В. Согласно определенным вариантам осуществления хиральный лиганд представляет собой соединение (R)-4-E. Согласно определенным вариантам осуществления комплекс хрома содержится в каталитическом количестве. Согласно определенным вариантам осуществления сульфонамидный лиганд представляет собой одно из следующих соединений:

или его соль.

[00303] Ni/Cr-опосредованное восстановительное сочетание может проводиться в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии соли лития (например, LiCl). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии металла-восстановителя, такого как цинк или марганец (например, металлического цинка или марганца). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии циркония (например, ZrCp₂Cl₂). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии основания или акцептора протонов (например, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина или 2,6-лутидина). Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии протонной губки (например, 1,8-бис(диметиламино)нафталина).

[00304] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе (например, MeCN). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 100°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 30°С.

[00305] Согласно определенным вариантам осуществления Ni/Cr-опосредованное восстановительное сочетание может проводиться в присутствии комплекса никеля, соли хрома, сульфонамидного лиганда, соли лития, комплекса циркония, металла-восстановителя и основания или акцептора протонов. Согласно определенным вариантам осуществления стадию сочетания проводят в присутствии (Me)₂Phen(OMe)₂⋅NiCl₂, CrCl₂, лиганда (S)-4-Е, LiCl, металлического марганца, 2,6-лутидина и ZrCp₂Cl₂. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе (например, MeCN). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 2 мол. % (Me)₂Phen(OMe)₂⋅NiCl₂, 10 мол. % CrCl₂, 10 мол. % лиганда (S)-4-E, 2 эквивалента LiCl, 1,1 эквивалента Cp₂ZrCl₂, 1 эквивалент 2,6-лутидина и избыток марганца в MeCN при комнатной температуре.

[00306] Согласно определенным вариантам осуществления сочетание проводят в присутствии: комплекса никеля формулы: CrCl₂, сульфонамидного лиганда формулы: Cp₂ZrCl₂, металлического марганца и основания или акцептора протонов (например, 2,6-лутидина и/или протонной губки (например, 1,8-бис(диметиламино)нафталина)). Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 0,5 мол. % комплекса никеля формулы: 20 мл% CrCl₂, 20 мол. % сульфонамидного лиганда формулы: , 1,1 эквивалента Cp₂ZrCl₂, 4 эквивалента металлического марганца, 2 эквивалента 2,6-лутидина и протонной губки в MeCN приблизительно при 30°С (например, в течение 2-3 часов).

[00307] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой необязательно замещенный бензил или необязательно замещенную силильную защитную группу; R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил; и R^P10 представляет собой силильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой МРМ; R⁸ представляет собой метил; и R^P10 представляет собой TES. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P8 представляет собой TBS; R⁸ представляет собой метил; и R^P10 представляет собой TES.

[00308] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (R-4-2):

или его соли, причем способ включает в себя восстановление соединения формулы (R-4-1):

или его соли, где:

R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

в каждом случае R^P5 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00309] Согласно определенным вариантам осуществления способ получения соединения формулы (R-4-2) или его соли включает в себя стадии:

(а) восстановления соединения формулы (R-4-1):

или его соли с получением соединения формулы (R-4-1A):

или его соли;

(b) введения защитной группы в соединение формулы (R-4-1) или его соль с получением соединения формулы (R-4-1B):

или его соли; и

(c) окисления соединения формулы (R-4-1B) или его соли с получением соединения формулы (R-4-2) или его соли.

[00310] На стадии восстановления соединения формулы (R-4-2) или его соли восстанавливается лактон указанного соединения. Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии источника гидрида (т.е., Н^-). Любой источник гидрида, известный из уровня техники, может быть использован для данной трансформации. Примеры источников гидрида раскрыты в настоящем документе. Согласно определенным вариантам осуществления источник гидрида представляет собой боргидрид лития (LiBH₄). Согласно определенным вариантам осуществления стадия окисления (т.е., стадия (с)) включает в себя окисление по Сверну.

[00311] Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии LiBH₄. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как диэтиловый эфир. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 0°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: LiBH₄ в диэтиловом эфире при 0°С.

[00312] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и R^P10 представляет собой силильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и R^P10 представляет собой TES.

[00313] В настоящем документе также раскрыт альтернативный способ получения соединения формулы (R-4-2), или его соль, включающий в себя:

(a) стадию восстановления соединения формулы (R-4-1):

или его соли с получением соединения формулы (R-4-2):

или его соли;

(b) стадию олефинирования соединения формулы (R-4-2A) или его соли с получением соединения формулы (R-4-2B):

или его соли;

(c) стадию введения защитной группы в соединение формулы (R-4-2B) или его соль с получением соединения формулы (R-4-2C):

или его соли; и

(d) стадию окисления соединения формулы (R-4-2C) или его соли с получением соединения формулы (R-4-2):

или его соли, где:

R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

в каждом случае R^P5 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00314] Согласно определенным вариантам осуществления указанный способ включает в себя:

(a) стадию восстановления соединения формулы (E-R-19):

или его соли с получением соединения формулы (E-R-20):

или его соли;

(b) стадию олефинирования соединения формулы (E-R-20) или его соли с получением соединения формулы (E-R-21):

или его соли;

(c) стадию введения защитной группы в соединение формулы (E-R-21) или его соль с получением соединения формулы (E-R-22):

или его соли; и

(d) стадию окисления соединения формулы (E-R-22) или его соли с получением соединения формулы (E-R-17):

или его соли, где:

в каждом случае R^P5 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00315] Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления соединения формулы (R-4-1), (E-R-19) или его соли (т.е., стадию (а)), проводят в присутствии источника гидрида. Примеры источников гидрида раскрыты в настоящем документе. Согласно определенным вариантам осуществления источник гидрида представляет собой боргидрид лития (LiBH₄). Согласно определенным вариантам осуществления источник гидрида представляет собой гидрид диизобутилалюминия (DIBAL). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе (например, в толуоле). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии DIBAL в толуоле. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от комнатной температуры приблизительно до -78°С приблизительно до 0°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: приблизительно 1,3 эквивалента DIBAL в толуоле при температуре от -78 до -60°С (например, в течение менее 1 часа).

[00316] Согласно определенным вариантам осуществления стадию олефинирования соединения формулы (R-4-2A), (E-R-20) или его соли (т.е., стадию (b)), проводят в присутствии олефинирующего реагента и основания. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирующий реагент представляет собой Ph₃PCH₃Br. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой алкоксид. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой t-BuOK. Согласно определенным вариантам осуществления стадию олефинирования проводят в присутствии Ph₃PCH₃Br и t-BuOK. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе (например, THF). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления стадию олефинирования проводят в следующих условиях: 4 эквивалента Ph₃PCH₃Br, 3 эквивалента Z-BuOK в THF при температуре от 0 до 10°С (например, в течение менее 1 часа).

[00317] Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой силильную защитную группу; и стадию (с) введения защитных групп проводят в присутствии силилирующего реагента и аминового основания. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой TES; и силилирующий реагент представляет собой TESOTf. Согласно определенным вариантам осуществления аминовое основание представляет собой триэтиламин (TEA). Согласно определенным вариантам осуществления стадию введения защитных групп проводят в присутствии TESOTf и TEA. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления стадию введения защитных групп проводят в присутствии TESOTf и TEA в THF при температуре от 0 до 10°С (например, в течение менее 1 часа).

[00318] Согласно определенным вариантам осуществления стадия окисления соединения формулы (R-4-2C), (E-R-22) или его соли представляет собой окислительное расщепление по Джонсону-Лемье. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии тетраоксида осмия (OsO₄) или K₂OsO₄ и N-оксида N-метилморфолина (NMO). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии перйодата натрия (NaIO₄) или ацетата свинца Pb(ОАс)₄. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии тетраоксида осмия (OsO₄) и N-оксида N-метилморфолина (NMO), а затем перйодата натрия (NaIO₄). Согласно определенным вариантам осуществления стадию окисления проводят в присутствии THF, ацетона и/или воды. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию окисления проводят в следующих условиях: 25 эквивалентов OsO₄ и 3 эквивалента NMO в смеси THF/ацетон/вода при комнатной температуре (например, в течение 19 часов), с последующим добавлением 3 эквивалентов NaIO₄ при комнатной температуре (например, в течение менее 1 часа).

Получение левых половин

[00319] Как описано в настоящем документе, получение галихондриновых продуктов природного происхождения и их аналогов может включать в себя сочетание фрагмента «левой половины» с фрагментом «правой половины». Способы, применимые для получения структурных элементов правой половины, раскрыты выше. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к структурным элементам «левой половины» и способам, применимым для их получения.

Получение левых половин галихондринов

[00320] В настоящем документе раскрыты способы, применимые для получения структурных элементов «левой половины» галихондринов и их аналогов. Например, левые половины соединений галихондринового ряда (например, галихондрина А, В, С и их аналогов) могут быть получены, как представлено на Схеме 4А. Например, структурный элемент левой половины формулы (L-2-14) может быть получен путем тиолирования соединения формулы (L-5-17), которое может быть получено путем циклизации соединения формулы (L-5-16B). С этой целью, соединение формулы (L-5-16B) может быть получено путем циклизации соединения формулы (L-5-16A), которое может быть получено из промежуточного соединения формулы (L-5-15) посредством окисления и олефинирования. Как также представлено на Схеме 4А, промежуточное соединение формулы (L-5-15) может быть получено путем перегруппировки соединения формулы (L-5-14). Соединение формулы (L-5-14) может быть получено путем сочетания соединения формулы (L-5-12) с соединением формулы (L-5-5). Соединение формулы (L-5-12) может быть получено путем эпоксидирования соединения формулы (L-5-11), которое может быть получено путем сочетания соединения формулы (L-5-10) с соединением формулы (L-5-9).

Схема 4А

[00321] Как представлено на Схеме 4А, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-2-14):

или его соли, причем способ включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-17):

или его соли в присутствии тиолирующего агента; где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P2, R^P3 и R^P4 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00322] Как описано в настоящем документе, стадия формирования соединения формулы (L-2-14) включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (L-5-17) в присутствии тиолирующего агента. С этой целью может быть использован любой тиолирующий агент, известный из уровня техники. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой дисульфид. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой соединение формулы (R^SS)₂. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой соединение формулы (пиридин-S)₂. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой: (Py-S)₂.

[00323] Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования соединения формулы (L-5-17) проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в присутствии фосфинового реагента (например, трифенилфосфина (Ph₃P)).

[00324] Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в присутствии дисульфида и фосфина. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии (Py-S)₂ и Ph₃P. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как CH₂Cl₂. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°C приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в следующих условиях: 1,4 эквивалента (Py-S)₂, 1,2 эквивалента Ph₃P в CH₂Cl₂ при комнатной температуре (например, в течение 10-20 часов).

[00325] Согласно определенным вариантам осуществления способ тиолирования соединения формулы (L-5-17) или его соли включает в себя стадии:

(a) снятия защитной группы с соединения формулы (L-5-17) или его соли с получением соединения формулы (L-5-17B):

или его соли; и

(b) тиолирования соединения формулы (L-5-17B) или его соли с получением соединения формулы (L-2-14), или его соли.

[00326] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1, R^P2, R^P3 и R^P4 представляют собой силильные защитные группы. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой TBS; и R^P3 и R^P4 представляют собой TES.

[00327] Как также представлено на Схеме 4А, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-17):

или его соли, причем способ включает в себя стадию циклизации соединения формулы (L-5-16B):

или его соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P2, R^P3 и R^P4 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00328] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации соединения формулы (7-5-16В) проводят в присутствии основания. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой азотное основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой аминовое или амидное основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой амидиновое или гуанидиновое основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой амидиновое основание (например, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU)). Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой кислоту Льюиса. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой кислоту Брэнстеда.

[00329] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии соли лития (например, LiBr, LiCl). Стадия циклизации может проводиться в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии R⁸-ОАс. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии BnOAc.

[00330] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии соли лития и основания. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии LiBr и DBU. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как MeCN. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 10 эквивалентов LiBr, 5 эквивалентов DBU и 10 эквивалентов BnOAc в MeCN при комнатной температуре (например, в течение 10-20 часов).

[00331] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1, R^P2 и R^P3 представляют собой силильные защитные группы; и R^P4 и R^P8 представляют собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой TBS; R^P3 представляет собой TES; R^P4 представляет собой МРМ; и R⁸ представляет собой бензил.

[00332] Согласно определенным вариантам осуществления с соединения формулы (L-5-17) или его соли снимают защитные группы для удаления группы R^P4 с получением соединения формулы (L-5-17C):

или его соли; и необязательно повторно вводят защитные группы (т.е., для замены группы R^P4, например, с бензильной защитной группы (например, МРМ) на силильную защитную группу (например, на триалкилсилил, такой как триэтилсилил)).

[00333] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-16В):

или его соли, причем способ включает в себя стадии:

(а) циклизации соединения формулы (L-5-15):

или его соли с получением соединения формулы (L-5-15B):

или его соли; и

(b) осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-15B) или его соли в присутствии олефина и катализатора метатезиса олефинов с получением соединения формулы (L-5-16B), где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00334] Согласно определенным вариантам осуществления олефин характеризуется формулой: Кроме того, любой катализатор метатезиса олефинов, известный из уровня техники, может быть использован в реакции метатезиса с получением соединения формулы (L-5-16B).

[00335] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1, R^P2, R^P10 и R^P3 представляют собой силильные защитные группы; и R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой TBS; и R^P3 представляет собой TES; R^P4 представляет собой МРМ; и R^P10 представляет собой TES.

[00336] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-16В):

или его соли,

причем способ включает в себя стадию циклизации соединения формулы (L-5-16A):

или его соли, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00337] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации соединения формулы (L-5-16A) или его соли проводят в присутствии основания. Согласно определенному варианту осуществления стадию циклизации проводят в присутствии кислоты (например, кислоты Льюиса или кислоты Брэнстеда). Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой фосфорную кислоту. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой дифенилфосфат ((PhO)₂P(=О)OH). Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в каталитическом, стехиометрическом или избыточном количестве относительно соединения формулы (L-5-16A). Согласно определенным вариантам осуществления кислота содержится в каталитическом количестве (например, приблизительно 5 мол. %).

[00338] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии дифенилфосфата. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в растворителе, таком как THF или смесь THF и H₂O. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 5 мол. % дифенилфосфат в THF-H₂O при комнатной температуре (например, приблизительно в течение 24 часов).

[00339] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-16A):

или его соли, причем способ включает в себя стадии:

(a) окисления соединения формулы (L-5-15):

или его соли с получением соединения формулы (L-5-15B) или (L-5-15BB):

или его соли; и

(b) осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-15B) или (L-5-15BB) или его соли в присутствии олефинирующего реагента с получением соединения формулы (L-5-15C):

или его соли, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00340] Реакция на представленной выше стадии (а) представляет собой окислительное расщепление; реакция на стадии (b) представляет собой реакцию олефинирования. Согласно определенным вариантам осуществления окислительное расщепление проводят посредством озонолиза (например, в присутствии О₃). Согласно определенным вариантам осуществления расщепление проводят в присутствии одного или нескольких реагентов, способных дигидроксилировать двойную связь (например, тетраокисда осмия (OsO₄), N-оксида N-метилморфолина (NMMO)), а затем металла переменной валентности (например, комплекса свинца, такого как Pb(ОАс)₄). Согласно определенным вариантам осуществления двойную связь дигидроксилируют путем обработки OsO₄, NMMO и водой. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии растворителя, такого как ацетон. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления двойную связь дигидроксилируют в следующих условиях: 10 мол. % OsO₄, 2 эквивалента NMMO и воды в ацетоне при комнатной температуре (например, в течение 20-25 часов). Затем, согласно определенным вариантам осуществления полученное соединение обрабатывают Pb(ОАс)₄ и K₂CO₃ с получением альдегида или гемиацеталя. Например, согласно определенным вариантам осуществления указанную стадию проводят в следующих условиях: 1,2 эквивалента Pb(ОАс)₄, 3 эквивалента K₂CO₃ в CH₂Cl₂ при комнатной температуре (например, приблизительно в течение 1 часа).

[00341] Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии реагента Виттига или Хорнера-Уотсворта-Эммонса. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии реагента формулы: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸. Согласно определенным вариантам осуществления реагент характеризуется формулой: (MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸ (например, (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn). Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии основания (например, фосфата, такого как K₃PO₄).

[00342] Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии олефинирующего реагента формулы: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸, и основания. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn и K₃PO₄. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как толуол. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 4 эквивалента (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn, 3 эквивалента K₃PO₄ в толуоле при комнатной температуре (например, приблизительно в течение 20-25 часов).

[00343] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1, R^P2, R^P3 и R^P10 представляют собой силильные защитные группы; и R^P4 и R⁸ представляют собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой TBS; R^P3 и R^P10 представляют собой TES; R^P4 представляет собой МРМ; и R⁸ представляет собой бензил.

[00344] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-15):

или его соли, причем способ включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-14):

или его соли, в присутствии кислоты или основания, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00345] Как описано выше, способ образования соединения формулы (L-5-15) или его соли включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-14) или его соли в присутствии кислоты или основания. Согласно определенным вариантам осуществления используют кислоту. Кислота может представлять собой кислоту Льюиса или кислоту Брэнстеда. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой кислоту Брэнстеда. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой фосфорную кислоту (например, фосфорную кислоту, дифенилфосфат). Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой дифенилфосфат ((PhO)₂P(=O)OH). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как толуол. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно от 0°С до комнатной температуры. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 5 мол. % (PhO)₂P(=O)OH в толуоле при температуре от 0°С до комнатной температуры (например, в течение 10-15 часов).

[00346] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (L-5-15) представляет собой соединение формулы (L-5-15A):

или его соль, и способ дополнительно включает в себя стадию введения защитной группы в соединение формулы (L-5-15A) или его соль с получением соединения формулы (L-5-15) (например, для введения группы R^P3, где группа R^P3 представляет собой кислород-защитную группу).

[00347] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1, R^P2 и R^P10 представляют собой силильные защитные группы; и R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой TBS; R^P10 представляет собой TES; и R^P4 представляет собой МРМ.

[00348] Как представлено на Схеме 4А, в настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-14):

или его соли, причем способ включает в себя стадию сочетания соединения формулы (L-5-12):

или его соли с соединением формулы (L-5-5):

или его солью, где:

X⁴ представляет собой галоген или уходящую группу;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P1, R^P2, R^P4 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00349] Согласно определенным вариантам осуществления сочетание соединения формулы (L-5-12) с соединением формулы (L-5-5) проводят в присутствии металлорганического реагента (например, для преобразования X⁴ до металла для добавления к соединению формулы (L-5-12)). Согласно определенным вариантам осуществления металлорганический реагент представляет собой реагент лития (например, для преобразования соединения формулы (L-5-5) до соединения формулы: для добавления к соединению формулы (L-5-12)). Согласно определенным вариантам осуществления реагент лития представляет собой литийорганическое соединение (например, н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий). Согласно определенным вариантам осуществления реагент лития представляет собой LiHMDS или LDA. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии трет-бутиллития. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как THF. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до 0°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре от -78°С до комнатной температуры. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят с 2,6 эквивалента трет-бутиллития в THF при температуре от -78°С до комнатной температуры (например, в течение менее 1 часа).

[00350] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1, R^P2 и R^P10 представляют собой силильные защитные группы; и R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой TBS; R^P10 представляет собой TES; и R^P4 представляет собой МРМ.

[00351] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-12):

или его соли, причем способ включает в себя стадию эпоксидирования соединения формулы (L-5-11):

или его соли, где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P1, R^P2 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00352] На стадии эпоксидирования, раскрытой выше, может использоваться любой эпоксидирующий реагент. Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирующий реагент представляет собой пероксикислоту (например, мета-СРВА). Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирующий реагент представляет собой металлоорганический реагент. Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирующий реагент представляет собой реагент титана (например, Ti(Oi-Pr)₄). Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирующий реагент представляет собой реагент ванадия (например, VO(TMHD)₂). Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирование представляет собой эпоксидирование по Шарплессу. Согласно определенным вариантам осуществления стадию эпоксидирования проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирование проводят в присутствии пероксида (например, трет-BuOOH).

[00353] Согласно определенным вариантам осуществления стадию эпоксидирования проводят в присутствии реагента ванадия и пероксида. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии VO(TMHD)₂ и трет-BuOOH. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как толуол. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 5 мол. % VO(TMHD)₂ и 2 эквивалента трет-BuOOH в толуоле при комнатной температуре (например, в течение 1-10 часов).

[00354] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1, R^P2 и R^P10 представляют собой силильные защитные группы; и R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой TBS; и R^P10 представляет собой TES.

[00355] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-11):

или его соли, причем способ включает в себя стадию сочетания соединения формулы (L-5-10):

или его соли с соединением формулы (L-5-9):

или его солью, где:

X⁴ представляет собой галоген или уходящую группу;

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P1, R^P2 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00356] Согласно определенным вариантам осуществления сочетание соединения формулы (L-5-10) с соединением формулы (L-5-9) проводят в присутствии металла или металлорганического реагента (например, для преобразования X⁴ до металла для добавления к соединению формулы (L-5-9)). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии меди. Согласно определенным вариантам осуществления медь представляет собой комплекс меди или соль меди. Согласно конкретному варианту осуществления источник меди представляет собой Li(тиенилCuCN). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии реагента лития. Согласно определенным вариантам осуществления реагент лития представляет собой литийорганическое соединение (например, н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий). Согласно определенным вариантам осуществления реагент лития представляет собой LiHMDS или LDA. Согласно определенным вариантам осуществления реакции проводят в присутствии реагента лития и реагента меди (например, для преобразования соединения формулы (L-5-10) до соединения формулы: для добавления к соединению формулы (L-5-9)). Реакцию также можно проводить в присутствии кислоты Льюиса (например, BF₃⋅Et₂O).

[00357] Согласно определенным вариантам осуществления стадию сочетания проводят в присутствии источника меди, металлорганического соединения и кислоты Льюиса. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии Li(тиенилCuCN), н-бутиллития и BF₃⋅Et₂O. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как Et₂O. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до 0°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при -78°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 2 эквивалента Li(тиенилCuCN), 1,75 эквивалента н-бутиллития и 1,6 эквивалента BF₃⋅Et₂O, в Et₂O при -78°С (например, в течение 1 часа).

[00358] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой силильные защитные группы; Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 представляют собой TBS.

Получение левых половин гомогалихондринов

[00359] В настоящем документе также раскрыты структурные элементы «левой половины» гомогалихондринов (например, гомогалихондрина А, В, С) и их аналогов, таких как соединения формулы (L-2-16). Способы, применимые для получения структурных элементов левой половины гомогалихондринов (например, соединений формулы (L-2-16)), отражены на Схеме 4В. Например, соединение формулы (L-2-16) может быть получено путем тиолирования формулы (L-5-26), которое может быть получено посредством циклизации соединения формулы (L-5-25C). С этой целью, соединение формулы (L-5-25C) может быть получено путем окисления и олефинирования соединения формулы (L-5-25A). Как также представлено на Схеме 4В, путем сочетания соединения формулы (L-5-24) с соединением формулы (L-5-5) может быть получено соединение формулы (L-5-25A). Кроме того, соединение формулы (L-5-24) может быть получено путем гидроборирования, окисления и циклизации соединения формулы (L-5-23A), которое может быть получено путем эпоксидирования внутреннего олефина соединения формулы (L-5-22) с последующей циклизацией. Соединение формулы (L-5-22) может быть получено путем восстановления соединения формулы (L-5-21B), которое может быть получено путем восстановления и олефинирования нитрила формулы (L-5-21A). Нитрил может быть получен путем восстановления и олефинирования соединения формулы (L-5-3) с последующим замещением соединения формулы (L-5-20) (т.е., для преобразования группы -OR^P7 до -CN).

[00360] Как представлено на Схеме 4В, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-2-16):

или его соли, причем способ включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-26):

или его соли в присутствии тиолирующего агента; где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

каждый из R^P1, R^P3 и R^P4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00361] Как описано в настоящем документе, стадия формирования соединения формулы (L-2-16) включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (L-5-26) в присутствии тиолирующего агента. С этой целью может быть использован любой тиолирующий агент, известный из уровня техники. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой дисульфид. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой соединение формулы (R^SS)₂. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой соединение формулы (пиридин-S)₂. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой:

[00362] Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования соединения формулы (L-5-26) проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в присутствии фосфинового реагента (например, трифенилфосфина (Ph₃P)).

[00363] Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в присутствии дисульфида и фосфина. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии (Py-S)₂ и Ph₃P. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как толуол. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в следующих условиях: 1,2 эквивалента (Py-S)₂, 3 эквивалента Ph₃P в толуоле при комнатной температуре (например, в течение 10-20 часов).

[00364] Согласно определенным вариантам осуществления способ тиолирования соединения формулы (L-5-26) или его соли включает в себя стадии:

(a) снятия защитной группы с соединения формулы (L-5-26) или его соли с получением соединения формулы (L-5-26B):

или его соли; и

(b) тиолирования соединения формулы (L-5-26B) или его соли с получением соединения формулы (L-2-6) или его соли.

[00365] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1, R^P3 и R^P4 представляют собой силильные защитные группы. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой TBS; и R^P3 и R^P4 представляют собой TES.

[00366] Как также представлено на Схеме 4В, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-26):

или его соли, причем способ включает в себя стадию циклизации соединения формулы (L-5-25C):

или его соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

каждый из R^P1, R^P3 и R^P4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00367] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации соединения формулы (7-5-25С) проводят в присутствии основания. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой азотное основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой амидиновое, гуанидиновое основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой аминовое или амидное основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой амидиновое основание (например, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU)). Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой кислоту Льюиса. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии соли лития (например, LiBr, LiCl). Стадия циклизации может проводиться в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии R⁸-OAc. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии BnOAc.

[00368] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии соли лития и основания. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии LiBr и DBU. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как MeCN. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 10 эквивалентов LiBr и 20 эквивалентов DBU в MeCN при комнатной температуре (например, в течение 10-20 часов).

[00369] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P3 представляют собой силильные защитные группы; R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой TBS; R^P3 представляет собой TES; R^P4 представляет собой МРМ; и R⁸ представляет собой бензил.

[00370] Согласно определенным вариантам осуществления с соединения формулы (L-5-26) или его соли снимают защитную группу для удаления группы R^P4 с получением соединения формулы (L-5-26B):

или его соли; и необязательно повторно вводят защитную группу (т.е., для замены группы R^P4, например, с бензильной защитной группы (например, МРМ) на силильную защитную группу (например, триалкилсилил, такой как триэтилсилил).

[00371] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-25C):

или его соли, причем способ включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-25A):

или его соли в присутствии олефина и катализатора метатезиса олефинов; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

каждый из R^P1, R^P3 и R^P4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00372] Согласно определенным вариантам осуществления олефин характеризуется формулой: Затем, любой катализатор метатезиса олефинов, известный из уровня техники, может быть использован в реакции метатезиса с получением соединения формулы (L-5-25C).

[00373] В настоящем документе также раскрыт альтернативный способ получения соединения формулы (L-5-25C):

или его соли, причем способ включает в себя стадии:

(а) окисления соединения формулы (L-5-25A):

или его соли с получением соединения формулы (L-5-25B) или (L-5-25BB):

или его соли; и

(b) осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-25B) или (L-5-25BB) или его соли в присутствии олефинирующего реагента с получением соединения формулы (L-5-25C) или его соли.

[00374] Реакция на представленной выше стадии (а) представляет собой окислительное расщепление; реакция на стадии (b) представляет собой реакцию олефинирования. Согласно определенным вариантам осуществления окислительное расщепление проводят посредством озонолиза (например, в присутствии О₃). Согласно определенным вариантам осуществления расщепление проводят в присутствии реагентов, способных дигидроксилировать двойную связь (например, тетраоксид осмия (OsO₄), N-оксида N-метилморфолина (NMMO)), а затем металла переменной валентности (например, комплекса свинца, такого как Pb(ОАс)₄).

[00375] Согласно определенным вариантам осуществления двойную связь дигидроксилируют путем обработки OsO₄, NMMO и водой. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии растворителя, такого как ацетон. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления двойную связь дигидроксилируют в следующих условиях: 10 мол. % OsO₄, 2 эквивалента NMMO и воды в ацетоне при комнатной температуре (например, в течение 1-5 часов). Затем, согласно определенным вариантам осуществления полученное соединение обрабатывают Pb(ОАс)₄ и K₂CO₃ с получением альдегида или гемиацеталя. Например, согласно определенным вариантам осуществления указанную стадию проводят в следующих условиях: 1,5 эквивалента Pb(ОАс)₄, 10 эквивалентов K₂CO₃ в CH₂Cl₂ при комнатной температуре (например, в течение менее 1 часа).

[00376] Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии реагента Виттига или Хорнера-Уотсворта-Эммонса. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии реагента формулы: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸. Согласно определенным вариантам осуществления реагент характеризуется формулой: (MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸ (например, (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn). Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии основания (например, фосфата, такого как K₃PO₄, или гидрида, такого как NaH).

[00377] Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии олефинирующего реагента формулы: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸, и основания. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn и NaH. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как THF. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при 0°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 5 эквивалентов (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn, 4 эквивалента NaH в THF при 0°С (например, приблизительно в течение 1-5 часов).

[00378] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P3 представляют собой силильные защитные группы; R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой TBS; R^P3 представляет собой TES; R^P4 представляет собой МРМ; и R⁸ представляет собой бензил.

[00379] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-25A):

или его соли, причем способ включает в себя стадию сочетания соединения формулы (L-5-24):

или его соли с соединением формулы (L-5-5):

или его солью, где:

X⁴ представляет собой галоген или уходящую группу;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

каждый из R^P1, R^P3 и R^P4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00380] Согласно определенным вариантам осуществления сочетание соединения формулы (L-5-24) с соединением формулы (L-5-5) проводят в присутствии металлорганического реагента (например, для преобразования X⁴ до металла для добавления к соединению формулы (L-5-24)). Согласно определенным вариантам осуществления металлорганический реагент представляет собой реагент лития (например, для преобразования соединения формулы (L-5-5) до соединения формулы: для добавления к соединению формулы (L-5-24)). Согласно определенным вариантам осуществления реагент лития представляет собой литийорганическое соединение (например, н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий). Согласно определенным вариантам осуществления реагент лития представляет собой LiHMDS или LDA.

[00381] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии трет-бутиллития. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как THF. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при -78°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят с 2,5 эквивалентами трет-бутиллития в THF при -78°С (например, в течение менее 1 часа).

[00382] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P3 представляют собой силильные защитные группы; и R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой TBS; R^P3 представляет собой TES; и R^P4 представляет собой МРМ.

[00383] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-24):

или его соли, причем способ включает в себя стадии:

(a) окисления соединения формулы (L-5-23B):

или его соли с получением соединения формулы (L-5-23C):

или его соли; и

(b) циклизации соединения формулы (L-5-23C) или его соли с получением соединения формулы (L-5-24) или его соли; где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P1, R^P3 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00384] Стадию окисления соединения формулы (L-5-23B) проводят в присутствии окислителя. Согласно определенным вариантам осуществления окислитель представляет собой реагент гипервалентного йода. Согласно определенным вариантам осуществления окислитель представляет собой перйодинан (например, перйодинан Десс-Мартина). Согласно определенным вариантам осуществления окислитель представляет собой (диацетоксийод)бензол (PhI(OAc)₂). Согласно определенным вариантам осуществления окисление проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления окисление проводят в присутствии (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксила (TEMPO). Согласно определенным вариантам осуществления окисление проводят в присутствии TEMPO и гипервалентного йода. Согласно определенным вариантам осуществления окисление на стадии (а) и циклизацию на стадии (b) проводят на одной и той же стадии или в последующих стадиях. Согласно определенным вариантам осуществления циклизацию на стадии (b) проводят на отдельной стадии и в присутствии кислоты (например, кислоты Льюиса или кислоты Брэнстеда) или основания.

[00385] Согласно определенным вариантам осуществления стадию окисления проводят в присутствии PhI(ОАс)₂ и TEMPO. Согласно определенным вариантам осуществления стадию окисления проводят в растворителе, таком как CH₂Cl₂. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления стадию окисления проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 20 мол. % TEMPO, 3 эквивалента PhI(OAc)₂ в CH₂Cl₂ при комнатной температуре (например, в течение 24-48 часов).

[00386] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P3 представляют собой силильные защитные группы; и R^P10 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой TBS; R^P3 представляет собой TES; и R^P10 представляет собой водород.

[00387] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-23В):

или его соли, причем способ включает в себя стадию гидратирования соединения формулы (L-5-23A):

или его соли; где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P1, R^P3 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00388] Согласно определенным вариантам осуществления стадия гидратирования соединения формулы (L-5-23A) представляет собой реакцию гидроборирования. Для выполнения гидроборирования могут быть использованы любые реагенты и условия. Например, реакция может проводиться в присутствии борана (например, ВН₃ или 9-BBN), а затем пероксида (например, Н₂О₂) или пербората (например, пербората натрия (NaBO₃)). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии 9-BBN. Согласно определенным вариантам осуществления реакция включает в себя добавление NaBO₃⋅H₂O.

[00389] Согласно определенным вариантам осуществления стадию гидратирования проводят в присутствии 9-BBN, а затем NaBO₃⋅H₂O. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как THF. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при 0°С до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 3 эквивалента 9-BBN в THF, от 0°С до комнатной температуры (например, в течение 1 часа) с последующим добавлением водного NaBO₃⋅H₂O.

[00390] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P3 представляют собой силильные защитные группы; и R^P10 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой TBS; R^P3 представляет собой TES; и R^P10 представляет собой водород.

[00391] В настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-23А):

или его соли, причем способ включает в себя стадии:

(а) эпоксидирования соединения формулы (L-5-22):

или его соли с получением соединения формулы (L-5-22A):

или его соли; и

(b) циклизации соединения формулы (L-5-22A) или его соли с получением соединения формулы (L-5-23A) или его соли.

[00392] На стадии эпоксидирования, описанной выше, может быть использован любой эпоксидирующий реагент. Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирующий реагент представляет собой пероксикислоту (например, мета-СРВА). Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирующий реагент представляет собой металлоорганический реагент. Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирующий реагент представляет собой реагент титана (например, Ti(Oi-Pr)₄). Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирующий реагент представляет собой реагент ванадия (например, VO(TMHD)₂). Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирование представляет собой эпоксидирование по Шарплессу. Согласно определенным вариантам осуществления представляет собой асимметрическое эпоксидирование (например, асимметрическое эпоксидирование по Шарплессу). Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирование проводят в присутствии одного или нескольких хиральных лигандов (например, (+)- или (-)-DET, (+)- или (-)-DIPT; где DET = диэтилтартрат, и DIPT = диизопропилтартрат). Согласно определенным вариантам осуществления стадию эпоксидирования проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления эпоксидирование проводят в присутствии пероксида (например, трет-BuOOH).

[00393] Согласно определенным вариантам осуществления стадию эпоксидирования проводят в присутствии комплекса титана, тартратного лиганда и пероксида. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии Ti(Oi-Pr)₄, (+)-DET и трет-BuOOH. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии молекулярных сит. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии растворителя, такого как CH₂Cl₂. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при -10°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 15 мол. % Ti(Oi-Pr)₄, 20 мол. % (+)-DET, 1,5 эквивалента трет-BuOOH и 4 молекулярные сита в CH₂Cl₂ при -10°С (например, в течение 10-20 часов).

[00394] Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 и R^P10 представляют собой силильные защитные группы; и R^P1 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 и R^P10 представляют собой TBS; и R^P1 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления группа R^P6 снимается перед стадией циклизации соединения формулы (L-5-22A).

[00395] Согласно определенным вариантам осуществления путем эпоксидирования/циклизации получаю соединение формулы (L-5-22B):

или его соль, в которое затем может быть введена защитная группа с получением соединения формулы (L-5-23A) или его соли (например, для введения группы R^P3; где R^P3 представляет собой кислород-защитную группу).

[00396] Как представлено на Схеме 4В, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-22):

или его соли, причем способ включает в себя стадию восстановления соединения формулы (L-5-21B):

или его соли; где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

каждый из R^P1, R^P6 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00397] На стадии восстановления соединения формулы (L-5-21B) или его соли фрагмент -CO₂R⁸ преобразуют до группы -OR^P1 (т.е., -ОН). Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии источника гидрида (т.е., Н^-). Любой источник гидрида, известный из уровня техники, может быть использован для данной трансформации. Примеры источников гидрида включают в себя без ограничения алюмогидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид лития и гидрид диизобутилалюминия. Согласно определенным вариантам осуществления источник гидрида представляет собой гидрид диизобутилалюминия (DIBAL).

[00398] Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии DIBAL. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе (например, THF). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре ниже комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при -78°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 4 эквивалента DIBAL в THF при -78°С (например, в течение менее 1 часа).

[00399] Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 и R^P10 представляют собой силильные защитные группы; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 и R^P10 представляют собой TBS; и R⁸ представляет собой метил.

[00400] Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (L-5-22) представляет собой соединение формулы (L-5-22-C):

или его соль.

[00401] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-21B):

или его соли, причем способ включает в себя стадии:

(a) восстановления соединения формулы (L-5-21A):

или его соли с получением соединения формулы (L-5-21C):

или его соли; и

(b) осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-21C) или его соли в присутствии олефинирующего реагента с получением соединения формулы (L-5-21B) или его соли.

[00402] На стадии восстановления соединения формулы (L-5-21A) или его соли (т.е., на представленной выше стадии (а)) фрагмент -CN преобразуется до альдегидной группы (т.е., -СНО). Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии источника гидрида (т.е., Н^-). Любой источник гидрида, известный из уровня техники, может быть использован для данной трансформации. Примеры источников гидрида включают в себя без ограничения алюмогидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид лития и гидрид диизобутилалюминия. Согласно определенным вариантам осуществления источник гидрида представляет собой гидрид диизобутилалюминия (DIBAL). Стадию восстановления может необязательно включать в себя восстановление фрагмента -CN до спирта с последующим окислением полученного спирта до альдегида с получением соединения формулы (L-5-21C) или его соли.

[00403] Согласно определенным вариантам осуществления стадию восстановления проводят в присутствии DIBAL. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе (например, в гексанах, CH₂Cl₂). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре ниже комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при -78°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 1,1 эквивалента DIBAL в гексанах-CH₂Cl₂ при -78°С (например, в течение менее 1 часа).

[00404] Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование соединения формулы (L-5-21C) или его соли (т.е., представленную выше стадию (b)) проводят в присутствии реагента Виттига или Хорнера-Уотсворта-Эммонса. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии реагента формулы: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸. Согласно определенным вариантам осуществления реагент характеризуется формулой: (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂R⁸ (например, (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn). Согласно определенным вариантам осуществления реагент характеризуется формулой: (CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂R⁸ (например, (CF₃CH₂O)₂Р(O)СН₂СО₂Ме). Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии основания. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой фосфат, такой как K₃PO₄. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой амидное основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой диизопропиламидное основание (например, LDA). Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой гексаметилдисилазидное основание (например, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS). Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии краун-эфира (например, 18-краун-6).

[00405] Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии реагента формулы (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸ и основания. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии (CF₃CH₂O)₂Р(O)СН₂СО₂Ме и KHMDS. Согласно определенным вариантам осуществления содержится 18-краун-6. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе (например, в THF). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при -78°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 1,5 эквивалента (CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂Me, 1,5 эквивалента KHMDS, 8 эквивалентов 18-краун-6 в THF при -78°С (например, в течение менее 1 часа).

[00406] Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 и R^P10 представляют собой силильные защитные группы; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 и R^P10 представляют собой TBS; и R⁸ представляет собой метил.

[00407] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-21A):

или его соли, причем способ включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (L-5-20):

или его соли, в присутствии цианида; где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

каждый из R^P6, R^P7 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и где -OR^P7 представляет собой уходящую группу.

[00408] Способ получения соединения формулы (L-5-21A) или его соли включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (L-5-20) или его соли в присутствии цианида. Согласно определенным вариантам осуществления цианид представляет собой соль цианида (например, NaCN, KCN, LiCN). Согласно определенным вариантам осуществления соль цианида представляет собой цианид натрия (NaCN). Реакционную смесь может проводиться в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов (например, краун-эфира). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии NaCN в растворителе, таком как DMSO. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 20 эквивалентов NaCN в DMSO при комнатной температуре (например, в течение 1 часа).

[00409] Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 и R^P10 представляют собой силильные защитные группы. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 и R^P10 представляют собой TBS.

Получение левых половин норгалихондринов

[00410] В настоящем документе раскрыт способ получения структурных элементов «левой половины» соединений норгалихондринового ряда (например, норгалихондрина А, В, С и их аналогов). Например, как представлено на Схеме 4С, структурные элементы левой половины формулы (L-2-15) могут быть получены путем преобразования сложного эфира (т.е., -CO₂R⁸) соединения формулы (L-5-32) до фрагмента тиоэфира (т.е., -C(O)SR^S). С этой целью, соединение формулы (L-5-32) может быть получено путем окисления соединения формулы (L-5-31), которое может быть получено путем циклизации соединения формулы (L-5-30). Соединение формулы (L-5-30) может быть получено посредством окислительного расщепления и олефинирования соединения формулы (L-5-28), которое может быть получено путем сочетания соединения формулы (L-5-27) с соединением формулы (L-5-5). Соединение формулы (L-5-27) может быть получено из промежуточного соединения формулы (L-5-21A), как описано в настоящем документе.

[00411] Как представлено на Схеме 4С, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-2-15):

или его соли, причем способ включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-32):

или его соли в присутствии тиолирующего агента; где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил.

[00412] Как описано в настоящем документе, стадия формирования соединения формулы (L-2-15) включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (L-5-32) в присутствии тиолирующего агента. С этой целью может быть использован любой тиолирующий агент, известный из уровня техники. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой дисульфид. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой соединение формулы (R^SS)₂. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой соединение формулы (пиридин-S)₂. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой:

[00413] Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования соединения формулы (L-5-32) проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в присутствии фосфинового реагента (например, трифенилфосфина (Ph₃P)).

[00414] Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в присутствии дисульфида и фосфина. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии (Py-S)₂ и Ph₃P. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как толуол или CH₂Cl₂. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в следующих условиях: 1,4 эквивалента (Py-S)₂, 1,2 эквивалента Ph₃P в толуоле при комнатной температуре (например, в течение 10-20 часов).

[00415] Согласно определенным вариантам осуществления способ тиолирования соединения формулы (L-5-32) или его соли включает в себя стадии:

(a) снятия защитной группы с соединения формулы (L-5-32) или его соли с получением соединения формулы (L-5-32B):

или его соли; и

(b) тиолирования соединения формулы (L-5-32B) или его соли с получением соединения формулы (L-2-15) или его соли.

[00416] Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил; и R^P6 и R^P4 представляют собой силильные защитные группы. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил; R^P6 и R^P4 представляют собой TES.

[00417] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-32):

или его соли, причем способ включает в себя окисления соединения формулы (L-5-31):

или его соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00418] Согласно определенным вариантам осуществления способ получения соединения формулы (L-5-32) или его соли включает в себя стадии:

(a) окисления соединения формулы (L-5-31B):

или его соли с получением соединения формулы (L-5-32C):

или его соли; и

(b) введение защитной группы в соединение формулы (L-5-32C) или его соль с получением соединения формулы (L-5-32) или его соли.

[00419] Любой способ может быть использован на стадии окисления соединения формулы (L-5-31) или (L-5-31B). Согласно определенным вариантам осуществления окисление проводят в присутствии перйодинана (например, перйодинана Десс-Мартина (DMP)). Согласно определенным вариантам осуществления окисление включает в себя окисление по Сверну. Согласно определенным вариантам осуществления окисление проводят в присутствии реагента хрома (например, хлорхромата пиридиния (РСС)). Согласно определенным вариантам осуществления стадия окисления включает в себя окисление по Пиннику, например, обработку реакционной смеси хлоритом (например, хлоритом натрия (NaClO₂)). Согласно определенным вариантам осуществления окисление включает в себя проведение реакции в присутствии перйодинана (например, DMP), а затем хлорита (например, NaClO₂). Согласно определенным вариантам осуществления окисление проводят в присутствии DMP и NaHCO₃ в растворителе (например, CH₂Cl₂), а затем NaClO₂ и NaH₂PO₄ в растворителе (например, t-BuOH/Н₂О). Согласно определенным вариантам осуществления указанные реакции проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления указанные реакции проводят при температуре около комнатной температуры. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: (а) 2 эквивалента DMP, 10 эквивалентов NaHCO₃ в CH₂Cl₂ при комнатной температуре (например, в течение менее 1 часа); а затем (b) 3 эквивалента NaClO₂, 4 эквивалента NaH₂PO₄ с 2-метил-2-бутеном в t-BuOH и воде при комнатной температуре (например, в течение менее 1 часа).

[00420] Согласно определенным вариантам осуществления стадия введения защитной группы в соединение формулы (L-5-32C) включает в себя обработку соединения алкилирующим агентом. Согласно определенным вариантам осуществления алкилирующий агент представляет собой алкилгалогенид или реагент структуры: алкил-уходящая группа. Согласно определенным вариантам осуществления алкилирующий агент представляет собой реагент переноса метильной группы (например, диазометан, триметилсилилдиазометан (TMSCH₂N₂)).

[00421] Согласно определенным вариантам осуществления стадию введения защитных групп проводят в присутствии TMSCH₂N₂. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе (например, в смеси бензол/МеОН). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 3 эквивалента TMSCH₂N₂ в смеси бензол/МеОН при комнатной температуре (например, в течение 5 мин).

[00422] Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил; и R^P6 представляет собой силильную защитную группу; R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой метил; R^P6 представляет собой TES; R^P4 представляет собой МРМ; и R⁸ представляет собой бензил.

[00423] Согласно определенным вариантам осуществления с соединения формулы (L-5-32) или его соли снимают защитную группу для удаления группы R^P4 с получением соединения формулы (L-5-32D):

или его соли; и необязательно повторно вводят защитную группу (т.е., для замены группы R^P4, например, с бензильной защитной группы (например, МРМ) на силильную защитную группу (например, триалкилсилил, такой как триэтилсилил).

[00424] Как представлено на Схеме 4С, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-31):

или его соли, причем способ включает в себя стадию циклизации соединения формулы (L-5-32A):

или его соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00425] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации соединения формулы (7-5-30) проводят в присутствии основания. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой азотное основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой амидиновое или гуанидиновое основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой амин или амид. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой амидиновое основание (например, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU)). Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой кислоту Льюиса. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии соли лития (например, LiBr, LiCl). Стадия циклизации может проводиться в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии BnOAc.

[00426] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии соли лития и основания. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии LiBr и DBU. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как MeCN. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 10 эквивалентов LiBr, 5 эквивалентов DBU и 2 эквивалента BnOAc в MeCN при комнатной температуре (например, в течение 10-20 часов).

[00427] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой силил; и R^P6 представляет собой силильную защитную группу; R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой TES; R^P6 представляет собой TES; R^P4 представляет собой МРМ; и R⁸ представляет собой бензил.

[00428] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-30):

или его соли, причем способ включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-28):

или его соли в присутствии олефина и катализатора метатезиса олефинов; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P1, R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00429] Согласно определенным вариантам осуществления олефин характеризуется формулой: Затем, любой катализатор метатезиса олефинов, известный из уровня техники, может быть использован в реакции метатезиса с получением соединения формулы (L-5-30).

[00430] В настоящем документе также раскрыт альтернативный способ получения соединения формулы (L-5-30):

или его соли, причем способ включает в себя стадии:

(a) окисления соединения формулы (L-5-28):

или его соли с получением соединения формулы (L-5-29) или (L-5-29B):

или его соли; и

(b) осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-29) или (L-5-29B) или его соли в присутствии олефинирующего реагента с получением соединения формулы (L-5-30) или его соли.

Реакция на представленной выше стадии (а) представляет собой окислительное расщепление; реакция на стадии (b) представляет собой реакцию олефинирования. Согласно определенным вариантам осуществления окислительное расщепление проводят посредством озонолиза (например, в присутствии О₃). Согласно определенным вариантам осуществления расщепление проводят в присутствии реагентов, способных дигидроксилировать двойную связь (например, тетраоксида осмия (OsO₄), N-оксида N-метилморфолина (NMMO)), а затем металла переменной валентности (например, комплекса свинца, такого как Pb(ОАс)₄).

[00431] Согласно определенным вариантам осуществления двойную связь дигидроксилируют путем обработки OsO₄, NMMO и водой. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии растворителя, такого как ацетон. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления двойную связь дигидроксилируют в следующих условиях: 5 мол. % OsO₄, 2 эквивалента NMMO и воды в ацетоне при комнатной температуре (например, в течение 10-20 часов). Затем, согласно определенным вариантам осуществления полученное соединение обрабатывают Pb(ОАс)₄ и K₂CO₃ с получением альдегида или гемиацеталя. Например, согласно определенным вариантам осуществления указанную стадию проводят в следующих условиях: 2 эквивалента Pb(ОАс)₄, 10 эквивалентов K₂CO₃ в CH₂Cl₂ при комнатной температуре (например, в течение менее 1 часа).

[00432] Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии реагента Виттига или Хорнера-Уотсворта-Эммонса. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии реагента формулы: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸. Согласно определенным вариантам осуществления реагент характеризуется формулой: (MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸ (например, (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn). Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии основания (например, фосфата, такого как K₃PO₄).

[00433] Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии олефинирующего реагента формулы: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸ и основания. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn и K₃PO₄. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как толуол. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 4 эквивалента (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn, 3 эквивалента K₃PO₄ в растворителе при комнатной температуре (например, в течение 24-48 часов).

[00434] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой силил; и R^P6 представляет собой силильную защитную группу; R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой TES; R^P6 представляет собой TES; R^P4 представляет собой МРМ; и R⁸ представляет собой бензил.

[00435] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-28):

или его соли, причем способ включает в себя стадию сочетания соединения формулы (L-5-27):

или его соли с соединением формулы (L-5-5):

или его солью, где:

X⁴ представляет собой галоген или уходящую группу;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

в каждом случае R^P1, R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00436] Согласно определенным вариантам осуществления сочетание соединения формулы (L-5-4) с соединением формулы (L-5-5) проводят в присутствии металлорганического реагента (например, для преобразования X⁴ до металла для добавления к соединению формулы (L-5-4)). Согласно определенным вариантам осуществления металлорганический реагент представляет собой реагент лития (например, для преобразования соединения формулы (L-5-5) до соединения формулы: для добавления к соединению формулы (L-5-4)). Согласно определенным вариантам осуществления реагент лития представляет собой литийорганическое соединение (например, н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий). Согласно определенным вариантам осуществления реагент лития представляет собой LiHMDS или LDA.

[00437] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии трет-бутиллития. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как толуол, THF, Et₂O или их комбинация. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при -78°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят с 2,2 эквивалента трет-бутиллития в толуоле и Et₂O при -78°С (например, в течение менее 1 часа).

[00438] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой силил; и R^P6 представляет собой силильную защитную группу; R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил; и R⁸ представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой TES; R^P6 представляет собой TES; R^P4 представляет собой МРМ; и R⁸ представляет собой бензил.

Получение левых половин аналогов галихондрина

[00439] В настоящем документе раскрыты способы, применимые для получения структурных элементов «левой половины» других аналогов галихондринов (например, соединений формулы (Н3-2-1)). Например, как представлено на Схеме 4D, структурные элементы в левой половины формулы (L-2-6) могут быть получены путем преобразования сложноэфирной группы (т.е., -CO₂R⁸) соединения формулы (L-5-7B) до фрагмента тиофира (т.е., -C(O)SR^S). Соединение формулы (L-5-7B) может быть получено путем циклизации соединения формулы (L-5-7A), которое может быть получено путем окислительного расщепления и олефинирования соединения формулы (L-5-6A). Соединение формулы (L-5-6А) может быть получено путем сочетания соединения формулы (L-5-4) с соединением формулы (L-5-5). Как также представлено на Схеме 4D, соединение формулы (L-5-4) может быть получено посредством гомологизации лактона формулы (L-5-3).

Схема 4D

[00440] Как представлено на Схеме 4D, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-2-6):

или его соли, причем способ включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-7B):

или его соли в присутствии тиолирующего агента; где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00441] Согласно определенным вариантам осуществления способ представляет собой способ получения соединения формулы (E-L):

или его соли, причем способ включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (E-L-1):

или его соли в присутствии тиолирующего агента; где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00442] Как описано в настоящем документе, стадия формирования соединения формулы (L-2-6), (E-L) или его соли включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (L-5-7B), (Е-L-1) или его соли в присутствии тиолирующего агента. С этой целью может быть использован любой тиолирующий агент, известный из уровня техники. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой дисульфид. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой соединение формулы (R^SS)₂. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой соединение формулы (пиридин-S)₂. Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий агент представляет собой: (2,2'-дипиридилсульфид). Согласно определенным вариантам осуществления тиолирующий реагент содержится в стехиометрическом или избыточном количестве (например, 1-2 эквивалента)

[00443] Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в присутствии фосфинового реагента. Согласно определенным вариантам осуществления фосфин представляет собой триалкилфосфин. Согласно определенным вариантам осуществления фосфин представляет собой триарилфосфин. Согласно определенным вариантам осуществления фосфин представляет собой PPh₃. Согласно определенным вариантам осуществления фосфин представляет собой связанный с полимером PPh₃. Согласно определенным вариантам осуществления фосфин содержится в стехиометрическом или избыточном количестве (например, 1-3 эквивалента).

[00444] Согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в присутствии дисульфида и фосфина. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии 2,2'-дипиридилсульфида и Ph₃P. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой DCM. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре от 0°С до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии 2,2'-дипиридилсульфида и Ph₃P в MeCN при температуре от 0°С до комнатной температуры.

[00445] Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в следующих условиях: 1,4 эквивалента 2,2'-дипиридилсульфида, 1,2 эквивалента Ph₃P в DCM при комнатной температуре (например, в течение 10-20 часов). Например, согласно определенным вариантам осуществления стадию тиолирования проводят в следующих условиях: 1,2 эквивалента 2,2'-дипиридилсульфида, 2,3 эквивалента Ph₃P в MeCN при температуре от 0°С до комнатной температуры (например, в течение 10-20 часов).

[00446] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и R^P4 представляет собой силильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и R^P4 представляет собой TES.

[00447] Согласно определенным вариантам осуществления способ тиолирования соединения формулы (L-5-7B) или его соли включает в себя:

(а) стадию снятия защитных групп с соединения формулы (L-5-7B) или его соли в условиях, необходимых для снятия групп R^P4 и R⁸, с получением соединения формулы (L-5-7С):

или его соли; и

(b) стадию введения защитной группы в соединение формулы (L-5-7C) или его соль с получением соединения формулы (L-5-7D):

или его соли.

[00448] Согласно определенным вариантам осуществления указанный способ включает в себя:

(а) стадию снятия защитных групп с соединения формулы (Е-L-1) или его соли в условиях, необходимых для снятия групп R^P4 и R⁸, с получением соединения формулы (Е-L-3):

или его соли; и

(b) стадию введения защитной группы в соединение формулы (E-L-3) или его соль с получением соединения формулы (E-L-4):

или его соли.

[00449] Согласно определенным вариантам осуществления применительно к соединению формулы (L-5-7B), (Е-L-1) или его соли, R^P4 и R⁸ представляют собой необязательно замещенные бензильные защитные группы; и стадию снятия защитных групп (т.е., стадию (а)) проводят в присутствии Н₂ и Pd/C. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой МРМ, и R⁸ представляет собой бензил (Bn); и стадию снятия защитных групп проводят в присутствии H₂ и Pd/C. Согласно определенным вариантам осуществления стадию снятия защитных групп проводят в присутствии Н₂ и Pd/C в i-PrOAc.

[00450] Согласно определенным вариантам осуществления применительно к соединению формулы (E-L-4), (L-5-7D) или его соли R^P4 представляет собой силильную защитную группу; и стадию введения защитной группы (т.е., стадию (b)) проводят в присутствии силилирующего агента и основания. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой TES; и силилирующий реагент представляет собой TESCl. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой имидазол. Согласно определенным вариантам осуществления стадию введения защитных групп проводят в присутствии TESCl и имидазола. Согласно определенным вариантам осуществления стадию введения защитных групп проводят в присутствии TESCl и имидазола в DMF.

[00451] Согласно определенным вариантам осуществления соединения формул (Е-L-4), (L-5-7D) или их соли очищают методом хроматографии на силикагеле и/или другими способами очистки.

[00452] Как также представлено на Схеме 4D, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-7B):

или его соли, причем способ включает в себя циклизацию соединения формулы (L-5-7А):

или его соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00453] Согласно определенным вариантам осуществления указанный способ включает в себя циклизацию соединения формулы (E-L-2):

или его соли с получением соединения формулы (E-L-1):

или его соли, где:

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00454] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации соединения формулы (7-5-7A), (E-L-2) или его соли проводят в присутствии основания. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой азотное основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой амидиновое, гуанидиновое основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой аминовое или амидное основание. Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой амидиновое основание (например, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU)). Согласно определенным вариантам осуществления основание представляет собой DBU. Согласно определенным вариантам осуществления основание используют в избыточном количестве.

[00455] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления кислота представляет собой кислоту Льюиса.

[00456] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии соли лития (например, LiBr, LiCl). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии LiBr. Согласно определенным вариантам осуществления основание используют в избыточном количестве.

[00457] Стадия циклизации может проводиться в присутствии одного или нескольких дополнительных реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии реагента формулы: R⁸OAc. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии BnOAc. Согласно определенным вариантам осуществления реагент содержится в избыточном количестве.

[00458] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель представляет собой MeCN. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 30°С.

[00459] Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии соли лития и основания. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии LiBr и DBU. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии LiBr, DBU и R⁸OAc. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии LiBr, DBU и BnOAc. Согласно определенным вариантам осуществления стадию циклизации проводят в присутствии LiBr, DBU и BnOAc в MeCN при температуре от комнатной температуры до температуры около 30°С.

[00460] Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 10 эквивалентов LiBr, 5 эквивалентов DBU и 10 эквивалентов BnOAc в MeCN при комнатной температуре (например, в течение 10-20 часов). Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 10 эквивалентов LiBr, 5 эквивалентов DBU и 5 эквивалентов BnOAc в MeCN при температуре от комнатной температуре до температуры около 30°С (например, приблизительно в течение 24 часов).

[00461] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и R^P4 и R^P8 представляют собой необязательно замещенные бензильные группы. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P4 представляет собой МРМ; и R^P8 представляет собой бензил.

[00462] Согласно определенным вариантам осуществления с соединения формулы (L-5-7B) или его соли снимают защитную группу для удаления группы RP4 с получением соединения формулы (L-5-7D):

или его соли; и необязательно повторно вводят защитную группу (т.е., замены группы R^P4, например, с бензильной защитной группы (например, МРМ) на силильную защитную группу (например, триалкилсилил, такой как триэтилсилил).

[00463] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-7A):

или его соли, причем способ включает в себя стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-6A):

или его соли в присутствии олефина и катализатора метатезиса олефинов; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00464] Согласно определенным вариантам осуществления олефин характеризуется формулой: Затем, любой катализатор метатезиса олефинов, известный из уровня техники, может быть использован в реакции метатезиса с получением соединения формулы (L-5-7A).

[00465] В настоящем документе также раскрыт альтернативный способ получения соединения формулы (L-5-7A):

или его соли, причем способ включает в себя стадии:

(а) окисления соединения формулы (L-5-6A):

или его соли с получением соединения формулы (L-5-6B) и/или (L-5-6BB):

или его соли; и

(b) осуществления взаимодействия соединения формулы (L-5-6B) и/или (L-5-6BB) или его соли в присутствии олефинирующего реагента с получением соединения формулы (L-5-7A) или его соли.

[00466] Согласно определенным вариантам осуществления указанный способ включает в себя стадии:

(а) окисления соединения формулы (E-L-5):

или его соли с получением соединения формулы (E-L-6):

или его соли; и

(b) осуществления взаимодействия соединения формулы (E-L-6) или его соли в присутствии олефинирующего реагента с получением соединения формулы (E-L-2):

или его соли, где:

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00467] Представленное выше окисление соединения формулы (L-5-6A), (E-L-5) или его соли (т.е., стадия (а)) представляет собой окислительное расщепление. Согласно определенным вариантам осуществления окислительное расщепление проводят посредством озонолиза (например, в присутствии О₃). Согласно определенным вариантам осуществления окислительное расщепление представляет собой окислительное расщепление по Джонсону-Лемье. Например, согласно определенным вариантам осуществления расщепление проводят в присутствии реагентов, способных дигидроксилировать двойную связь (например, тетраоксида осмия (OSO₄) и N-оксида N-метилморфолина (NMO); или дегидрата осмата калия (VI) (K₂OsO₄) и NMO), а затем металла переменной валентности (например, комплекса свинца, такого как Pb(ОАс)₄). Согласно определенным вариантам осуществления расщепление проводят в присутствии реагентов, способных дигидроксилировать двойную связь (например, тетраоксида осмия (OsO₄) и N-оксида N-метилморфолина (NMO); или дегидрата осмата калия (K₂OsO₄) и NMO), а затем перйодата натрия (NaIO₄).

[00468] Согласно определенным вариантам осуществления двойную связь дигидроксилируют путем обработки OsO₄, NMO и водой. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии растворителя, такого как ацетон. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Например, согласно определенным вариантам осуществления двойную связь дигидроксилируют в следующих условиях: 10 мол. % OsO₄, 2 эквивалента NMO и вода в ацетоне при комнатной температуре (например, в течение 20-25 часов). Затем, согласно определенным вариантам осуществления полученное соединение обрабатывают Pb(ОАс)₄ и K₂CO₃ с получением альдегида и/или гемиацеталя. Например, согласно определенным вариантам осуществления указанную стадию проводят в следующих условиях: 1,2 эквивалента Pb(ОАс)₄, 3 эквивалента K₂CO₃ в CH₂Cl₂ при комнатной температуре (например, приблизительно в течение 1 часа).

[00469] Согласно определенным вариантам осуществления стадию окисления проводят в присутствии тетраоксида осмия (OsO₄) или дегидрата осмата калия (VI) (K₂OsO₄) и NMO, а затем NaIO₄. Согласно определенным вариантам осуществления стадию окисления проводят в присутствии дегидрата осмата калия (VI) (K₂OsO₄) и NMO, а затем NaIO₄. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в ацетоне и воде. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии K₂OsO₄ и NMO, а затем NaIO₄, в ацетоне и воде при температуре около комнатной температуры. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: K₂OsO₄⋅2H₂O и NMO, а затем NaIO₄, в ацетоне и воде при температуре около комнатной температуры.

[00470] Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование на стадии (b) проводят в присутствии реагента Виттига или Хорнера-Уотсворта-Эммонса. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии реагента формулы: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸. Согласно определенным вариантам осуществления реагент характеризуется формулой: (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂R⁸ (например, (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn). Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии основания (например, фосфата, такого как K₃PO₄).

[00471] Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии олефинирующего реагента формулы: (RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸ и основания. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn и K₃PO₄. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как толуол. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С приблизительно до 50°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно при 30°С. Согласно определенным вариантам осуществления олефинирование проводят в присутствии (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn и K₃PO₄ в толуоле приблизительно при 30°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 4 эквивалента (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn, 3 эквивалента K₃PO₄ при комнатной температуре (например, приблизительно в течение 20-25 часов). Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в следующих условиях: 5 эквивалентов (МеО)₂Р(O)CH₂CO₂Bn, 4 эквивалента K₃PO₄ приблизительно при 30°С (например, приблизительно в течение 1-3 суток).

[00472] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и R^P4 и R^P8 представляют собой необязательно замещенные бензильные группы. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: R^P4 представляет собой МРМ; и R^P8 представляет собой бензил.

[00473] В настоящем документе также раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-6A):

или его соли, причем способ включает в себя стадию сочетания соединения формулы (L-5-4):

или его соли с соединением формулы (L-5-5):

или его солью, где:

X⁴ представляет собой галоген или уходящую группу;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00474] Согласно определенным вариантам осуществления указанный способ включает в себя стадию сочетания соединения формулы (E-L-7):

или его соли с соединением формулы (E-L-8):

или его солью с получением соединения формулы (E-L-5):

или его соли; где:

X⁴ представляет собой галоген или уходящую группу; и

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00475] Согласно определенным вариантам осуществления сочетание соединения формулы (L-5-4) с соединением формулы (L-5-5) (или соединения формулы (E-L-7) и (Е-L-8)) проводят в присутствии металлорганического реагента (например, для преобразования X⁴ до металла для добавления к соединению формулы (L-5-4) или (E-L-7)). Согласно определенным вариантам осуществления металлорганический реагент представляет собой реагент лития (например, для преобразования соединения формулы (L-5-5) до соединения формулы: для добавления к соединению формулы (L-5-4); например, для преобразования соединения формулы (E-L-8) до соединения формулы: для добавления к соединению формулы (E-L-7)). Согласно определенным вариантам осуществления реагент лития представляет собой литийорганическое соединение (например, н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий). Согласно определенным вариантам осуществления реагент лития представляет собой LiHMDS или LDA. Согласно определенным вариантам осуществления реагент лития представляет собой в втор-бутиллитий.

[00476] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии трет-бутиллития. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как THF. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до 0°С. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят с 2,6 эквивалента трет-бутиллития в THF при температуре от -78°С до комнатной температуры (например, в течение менее 1 часа).

[00477] Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в присутствии втор-бутиллития. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят в THF. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до комнатной температуры. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -78°С приблизительно до 0°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят с втор-бутиллитием в THF приблизительно при температуре от -78°С до комнатной температуры. Например, согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят приблизительно с 2 эквивалентами втор-бутиллития в THF при температуре от -78°С до комнатной температуры (например, в течение менее 1 часа).

[00478] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и R^P4 представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: и R^P4 представляет собой МРМ.

[00479] Как представлено на Схеме 4D, в настоящем документе раскрыт способ получения соединения формулы (L-5-4) из соединения формулы (L-5-3). Согласно определенным вариантам осуществления способ включает в себя стадии:

(a) восстановления соединения формулы (L-5-3):

или его соли с получением соединения формулы (L-5-3A):

или его соли;

(b) олефинирования формулы (L-5-3A) или его соли с получением соединения формулы (L-5-3B):

или его соли;

(c) гидратирования соединения формулы (L-5-3B) или его соли с получением соединения формулы (L-5-3C):

или его соли; и

(d) окисления и циклизации соединения формулы (L-5-3C) или его соли с получением соединения формулы (L-5-4):

или его соли.

[00480] Стадию восстановления на представленной выше стадии (а) может проводиться в присутствии источника гидрида. Согласно определенным вариантам осуществления источник гидрида представляет собой DIBAL. Согласно определенным вариантам осуществления стадия олефинирования на представленной выше стадии (b) может проводиться в присутствии олефинирующего реагента (например, MePPh₃Br). Согласно определенным вариантам осуществления стадию олефинирования проводят в присутствии основания (например, алкоксида, такого как f-BuOK). Согласно определенным вариантам осуществления стадия гидратирования на представленной выше стадии (с) представляет собой реакцию гидроборирования. Согласно определенным вариантам осуществления стадия гидроборирования включает в себя обработку 9-BBN, а затем NaBO₃⋅H₂O. Стадии окисления и циклизации на представленной выше стадии (d) могут проводиться на одной и той стадии или на последующих стадиях. Стадия окисления может проводиться в присутствии любых окислителей. Согласно определенным вариантам осуществления стадию окисления проводят в присутствии TEMPO и PhI(OAc)₂. Согласно определенным вариантам осуществления стадию окисления проводят в присутствии NaHCO₃.

[00481] Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы:

Общие реакционные параметры

[00482] Следующие варианты осуществления применяются в отношении всех способов синтеза, описанных выше и в настоящем документе.

[00483] В реакциях, раскрытых и описанных в настоящем документе, могут участвовать один или несколько реагентов. Согласно определенным вариантам осуществления реагент может присутствовать в каталитическом количестве. Согласно определенным вариантам осуществления каталитическое количество составляет 0-1 мол. %, 0-5 мол. %, 0-10 мол. %, 1-5 мол. %, 1-10 мол. %, 5-10 мол. %, 10-20 мол. %, 20-30 мол. %, 30-40 мол. %, 40-50 мол. %, 50-60 мол. %, 60-70 мол. %, 70-80 мол. %, 80-90 мол. % или 90-99 мол. %. Согласно определенным вариантам осуществления реагент может присутствовать в стехиометрическом количестве (т.е., приблизительно 1 эквивалент). Согласно определенным вариантам осуществления реагент может присутствовать в избыточном количестве (т.е., более чем 1 эквивалент). Согласно определенным вариантам осуществления избыточное количество составляет приблизительно 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10, 15 или 20 эквивалентов. Согласно определенным вариантам осуществления избыточное количество составляет приблизительно 1,1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 1,1-5, 5-10, 10-15, 15-20 или 10-20 эквивалентов. Согласно определенным вариантам осуществления избыточное количество составляет более чем 20 эквивалентов.

[00484] Реакция, описанная в настоящем документе, может проводиться при любой температуре. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при комнатной температуре или около нее (к.т.) (21°С или 70°F). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре ниже комнатной температуры (например, от -100°С до 21°С). Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре, равной -78°С или около нее. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре, равной -10°С или около нее. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около 0°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре выше комнатной температуры. Согласно определенному варианту осуществления реакцию проводят при 30, 40, 50, 60, 70, 80, 110, 120, 130, 140 или 150°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию проводят при температуре около 150°С.

[00485] Реакция, описанная в настоящем документе, может проводиться в растворителе или в смеси растворителей (т.е., сорастворителей). Растворители могут быть полярными или неполярными, протонными или апротонными. Любой растворитель может быть использован в реакциях, раскрытых в настоящем документе, и реакции не ограничиваются конкретными растворителями или комбинациями растворителей. Общеизвестные органические растворители, применимые в способах, описанных в настоящем документе, включают в себя без ограничения ацетон, ацетонитрил, бензол, бензонитрил, 1-бутанол, 2-бутанон, бутилацетат, трет-бутилметиловый эфир, сероуглерод, тетрахлорид углерода, хлорбензол, 1-хлорбутан, хлороформ, циклогексан, циклопентан, 1,2-дихлорбензол, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан (DCM), N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид (DMF), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинон (DMPU), 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, диэтиловый эфир, 2-этоксиэтиловый эфир, этилацетат, этиловый спирт, этиленгликоль, диметиловый эфир, гептан, н-гексан, гексаны, гексаметилфосфорамид (НМРА), 2-метоксиэтанол, 2-метоксиэтилацетат, метиловый спирт, 2-метилбутан, 4-метил-2-пентанон, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-метил-2-пирролидинон, диметилсульфоксид (DMSO), нитрометан, 1-октанол, пентан, 3-пентанон, 1-пропанол, 2-пропанол, пиридин, тетрахлорэтилен, тетрагидрофуран (THF), 2-метилтетрагидрофуран, толуол, трихлорбензол, 1,1,2-трихлортрифторэтан, 2,2,4-триметилпентан, триметиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, диизопропиламин, воду, орто-ксилол и пара-ксилол.

[00486] Реакция, описанная в настоящем документе, может проводиться в течение любого количества времени. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию оставляют протекать в течение секунд, минут, часов или суток.

[00487] Способы, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для получения соединений с любым химическим выходом. Согласно определенным вариантам осуществления соединение получают с выходом 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90% или 90-100%. Согласно определенным вариантам осуществления выход представляет собой выраженный в процентах выход после одной стадии синтеза. Согласно определенным вариантам осуществления выход представляет собой выраженный в процентах выход после более чем одной стадии синтеза (например, после 2, 3, 4 или 5 стадий синтеза).

[00488] Способы, описанные в настоящем документе, могут дополнительно содержать одну или несколько стадий очистки. Например, согласно определенным вариантам осуществления соединение, полученное согласно способу, описанному в настоящем документе, может быть очищено методом хроматографии, экстрагирования, фильтрования, осаждения, кристаллизации или любым другим способом, известным из уровня техники. Согласно определенным вариантам осуществления соединение или смесь переносят далее на следующую стадию синтеза без очистки (т.е., неочищенными).

[00489] Способ синтеза, раскрытый в настоящем документе, может проводиться в любом масштабе (т.е., с получением любого количества продукта). Согласно определенным вариантам осуществления способы применимы для мелкомасштабного синтеза или крупномасштабного способы производства. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию, раскрытую в настоящем документе, проводят с получением менее 1 г продукта. Согласно определенным вариантам осуществления реакцию, раскрытую в настоящем документе, проводят с получением более 1 г, 2 г, 5 г, 10 г, 15 г, 20 г, 25 г, 30 г, 40 г, 50 г, 100 г, 200 г, 500 г или 1 кг продукта.

Соединения

[00490] Настоящее изобретение также относится к новым соединениям. Указанные соединения применимы для синтеза галихондринов, их аналогов и промежуточных к ним соединений. Согласно определенным вариантам осуществления соединения, раскрытые в настоящем документе, применимы для синтеза соединений формулы (Н3-А), таких как соединение (1), или промежуточных к нему соединений.

[00491] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (H3-N3):

и их соли, где:

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

R^P6 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00492] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение следующей формулы:

или его соль.

[00493] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (H3-L):

и их соли, где:

R^L представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил или необязательно замещенный ацил;

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

R^P6 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00494] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы:

или его соль, где:

R¹ представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил или необязательно замещенный ацил.

[00495] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (H-2-II):

и их соли, где:

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 и R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00496] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-2-14):

и их соли, где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P1, R^P2, R^P3 и R^P4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00497] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-2-I):

и их соли, где:

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу;

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

R^P5 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00498] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R):

или его соль, где:

X¹ представляет собой галоген или уходящую группу; и

R^P5 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00499] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (HH-2-II):

и их соли, где:

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P1, R^P3, R^P4 и R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00500] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-2-16):

и их соли, где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P3 и R^P4 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00501] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (NH-2-II):

и их соли, где:

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P3, R^P4 и R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00502] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-2-15):

и их соли, где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P3 и R^P4 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00503] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (H3-2-I):

и их соли, где:

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

в каждом случае R^P6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00504] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы:

или его соль.

[00505] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (H3-2-II):

и их соли, где:

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P4, R^P5 и R^P6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетеро циклила;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00506] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Е-1):

или его соль, где:

каждый из R^P4, R^P5 и R^P6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00507] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы:

или его соль.

[00508] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-2-6):

и их соли, где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P4 и R^P6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00509] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-L):

или его соль, где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00510] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы:

или его соль.

[00511] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-11B):

и их соли, где:

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

каждый из R^P5 и R^P7 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^P7 представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^P5 и R^P7 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00512] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-1):

или его соль, где:

R^P5 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^P7 представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

где R^P5 и R^P7 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00513] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-11A):

и их соли, где:

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

в каждом случае R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00514] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-2):

или его соль, где:

в каждом случае R^P5 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00515] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-10):

и их соли, где:

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе: ;

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе: ;

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца;

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00516] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-7):

или его соль, где:

в каждом случае R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00517] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-8):

и их соли, где:

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе: , и

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00518] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-4):

или его соль, где:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00519] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-9):

и их соли, где:

каждый из X³ и X² независимо представляет собой галоген или уходящую группу;

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00520] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-10B):

и их соли, где:

X³ представляет собой галоген или уходящую группу;

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁶ образуют вместе:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца;

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

R^X представляет собой водород или -OR^Xa, где R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R^Y представляет собой водород или -OR^Ya, где R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу;

где R^Xa и R^Ya необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00521] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-6):

или его соль, где:

X³ представляет собой галоген или уходящую группу;

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00522] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-7):

и их соли, где:

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00523] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-8):

или его соль, где:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00524] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-5B):

и их соли, где:

R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00525] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-9):

или его соль, где:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00526] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-7A):

и их соли; где:

каждый из R³ и R⁵ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил, или две группы R⁴ образуют вместе:

в каждом случае R^P5, R^P8 и R^P9 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и где две группы R^P9 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00527] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-11):

или его соль, где:

в каждом случае R^P5, R^P8 и R^P9 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; где две группы R^P9 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00528] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-5A):

и их соли, где:

R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00529] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-15):

или его соль, где:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00530] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-4):

и их соли, где:

R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P5, R^P8 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00531] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-16):

или его соль, где:

в каждом случае R^P5 и R^P8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00532] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-2):

и их соли, где:

R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

в каждом случае R^P5 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00533] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-17):

или его соль, где:

в каждом случае R^P5 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00534] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (R-4-1):

и их соли, где:

R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P5 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00535] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-R-19):

или его соль, где:

в каждом случае R^P5 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00536] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (E-R-22):

и их соли, где:

в каждом случае R^P5 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклильного кольца.

[00537] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-17):

и их соли, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P2, R^P3 и R^P4 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00538] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-16B):

и их соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P2, R^P3 и R^P4 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00539] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-16A):

и их соли, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00540] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-15):

и их соли, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P1, R^P2, R^P3, R^P4 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00541] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-14):

и их соли, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P1, R^P2, R^P4 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00542] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-12):

и их соли, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P1, R^P2 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00543] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-11):

и их соли, где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P1, R^P2 и R^P10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00544] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-26):

и их соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

каждый из R^P1, R^P3 и R^P4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00545] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-25C):

и их соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

каждый из R^P1, R^P3 и R^P4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00546] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-25A):

и их соли, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P1, R^P3 и R^P4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00547] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-24):

и их соли, где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P1 и R^P3 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00548] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-23B):

и их соли, где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P1, R^P3 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00549] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-23C):

и их соли; где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P1, R^P3 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00550] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-23A):

и их соли; где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P1, R^P3 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00551] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-22):

и их соли; где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P1, R^P3 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00552] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-22A):

и их соль; где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P1, R^P3 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00553] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-21B):

и их соли; где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

каждый из R^P1, R^P6 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00554] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-21A):

и их соли; где:

R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый из R^P6 и R^P10 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00555] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-32):

и их соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00556] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-31):

и их соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00557] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-32A):

и их соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R^P1, R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00558] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-28):

и их соли, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

R^P1, R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00559] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-27):

и их соли, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00560] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-7B):

и их соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00561] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-L-1):

или его соль, где:

R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00562] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-7A):

и их соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00563] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-L-2):

или его соль, где:

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00564] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (E-L-6):

или их соль, где:

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу.

[00565] В настоящем документе раскрыты соединения формулы (L-5-6A):

и их соли; где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00566] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-L-5):

или его соль, где:

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00567] В настоящем документе также раскрыты соединения формулы (L-5-4):

и их соли, где:

R¹ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и

каждый R^P6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00568] Согласно определенным вариантам осуществления соединение представляет собой соединение формулы (E-L-7):

или его соль, где:

в каждом случае R^P4 и R^P6 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

Группы R^L, X^L

[00569] Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил или необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой необязательно замещенный сульфонил. Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой необязательно замещенный сульфинил. Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой необязательно замещенный фосфорил. Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой -SO₂-алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой мезил (-SO₂CH₃; «Ms»). Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой -SO₂-арил. Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой -SO₂Ph. Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой пара-толуолсульфонил (-SO₂C₆H₄p-CH₃; «тозил» или «Ts»). Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой трифторметансульфонил (-SO₂CF₃; «трифлил» или «Tf»). Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой пара-бромбензолсульфонил (-SO₂C₆H₄p-Br; «брозил» или «Bs»), Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой нонафторбутансульфонил (-OSO₂(CF₂)₃CF₃; «Nf»). Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой 2- или 4-нитробензолсульфонил (-SO₂C₆H₄p-NO₂ или -SO₂C₆H_4O-NO₂; «нозил» или «Ns»). Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой 2,2,2-трифторэтил-1-сульфонил. Согласно определенным вариантам осуществления R^L представляет собой 5-(диметиламино)нафталин-1-сульфонил («дансил» или «Ds»).

[00570] В соответствии с определением в настоящем документе X^L представляет собой галоген или уходящую группу. В соответствии с определением в настоящем документе согласно определенным вариантам осуществления X^L представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления X^L представляет собой -Cl. Согласно определенным вариантам осуществления X^L представляет собой -Br. Согласно определенным вариантам осуществления X^L представляет собой -I.

Группа R^S

[00571] В соответствии с определением в настоящем документе R^S представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^S выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой необязательно замещенный пиридил. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой незамещенный пиридил (Ру). Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой необязательно замещенный 2-пиридил. Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой незамещенный 2-пиридил (2-Ру). Согласно определенным вариантам осуществления R^S выбран из группы, состоящей из: и . Согласно определенным вариантам осуществления R^S представляет собой (сокращенно обозначаемый в настоящем документе как «2-Ру» или «Ру»).

Группы X¹, Х², Х³ и X⁴

[00572] В соответствии с определением в настоящем документе X¹ представляет собой галоген или уходящую группу. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой -Cl (т.е., хлорид). Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой -Br (т.е., бромид). Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой -I (т.е., йодид). Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой -F (т.е., фторид). Согласно определенным вариантам осуществления X¹ представляет собой уходящую группу.

[00573] В соответствии с определением в настоящем документе X² представляет собой галоген или уходящую группу. Согласно определенным вариантам осуществления X² представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления X² представляет собой -Cl. Согласно определенным вариантам осуществления X² представляет собой -Br. Согласно определенным вариантам осуществления X² представляет собой -I. Согласно определенным вариантам осуществления X² представляет собой -F. Согласно определенным вариантам осуществления X² представляет собой уходящую группу.

[00574] В соответствии с определением в настоящем документе X³ представляет собой галоген или уходящую группу. Согласно определенным вариантам осуществления X³ представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления X³ представляет собой -Cl. Согласно определенным вариантам осуществления X³ представляет собой -Br. Согласно определенным вариантам осуществления X³ представляет собой -I. Согласно определенным вариантам осуществления X³ представляет собой -F. Согласно определенным вариантам осуществления X³ представляет собой уходящую группу.

[00575] В соответствии с определением в настоящем документе X⁴ представляет собой галоген или уходящую группу. Согласно определенным вариантам осуществления X⁴ представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления X⁴ представляет собой -Cl. Согласно определенным вариантам осуществления X⁴ представляет собой -Br. Согласно определенным вариантам осуществления X⁴ представляет собой -I. Согласно определенным вариантам осуществления X⁴ представляет собой -F. Согласно определенным вариантам осуществления X⁴ представляет собой уходящую группу.

Группы R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶

[00576] В соответствии с определением в настоящем документе R¹ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R¹ представляет собой метил.

[00577] В соответствии с определением в настоящем документе R² представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R² представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R² представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления R² представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R² представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R² представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R² представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R² представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R² выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R² представляет собой метил.

[00578] В соответствии с определением в настоящем документе R³ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R³ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой метил.

[00579] В соответствии с определением в настоящем документе в каждом случае R⁴ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и два R⁴ необязательно образуют вместе . Согласно определенным вариантам осуществления R⁴ представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R⁴ представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления R⁴ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁴ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁴ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁴ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁴ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁴ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R⁴ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления два R⁴ образуют вместе .

[00580] В соответствии с определением в настоящем документе R⁵ представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁵ представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R⁵ представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁵ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁵ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁵ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R⁵ представляет собой метил.

[00581] В соответствии с определением в настоящем документе в каждом случае R⁶ независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил; и два R⁶ необязательно образуют вместе . Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R⁶ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления два R⁶ образуют вместе .

Группы R⁷ и R⁸

[00582] В соответствии с определением в настоящем документе R⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R⁷ представляет собой бензил (-CH₂Ph; «Bn»).

[00583] В соответствии с определением в настоящем документе R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R⁸ представляет собой бензил (-CH₂Ph; «Bn»).

Группы R^X и R^Y

[00584] В соответствии с определением в настоящем документе R^X представляет собой водород или -OR^Xa. Согласно определенным вариантам осуществления R^X представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^X представляет собой -OR^Xa.

[00585] В соответствии с общим определением в настоящем документе R^Xa представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^Xa представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^Xa представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^Xa представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^Xa представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^Xa представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^Xa представляет собой (аллил).

[00586] В соответствии с определением в настоящем документе R^Y представляет собой водород или -OR^Ya. Согласно определенным вариантам осуществления R^Y представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^Y представляет собой -OR^Ya.

[00587] В соответствии с общим определением в настоящем документе R^Ya представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^Ya представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^Ya представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^Ya представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^Ya представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^Ya представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^Ya представляет собой (аллил).

[00588] Согласно определенным вариантам осуществления R^Xa и R^Ya объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила. Согласно определенным вариантам осуществления R^Xa и R^Ya объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного 5-членного гетероциклила. Согласно определенным вариантам осуществления R^Xa и R^Ya объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного 1,3-диоксоланового кольца. Согласно определенным вариантам осуществления R^Xa и R^Ya объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием следующей структуры: . Согласно определенным вариантам осуществления R^Xa и R^Ya объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием следующей структуры:

Группы R^P1, R^P2, R^P3, R^P4, R^F5, R^P6, R^P7, R^P8, R^P9 и R^P10

[00589] В соответствии с определением в настоящем документе R^P1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой необязательно замещенный силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой триалкилсилил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой триэтилсилил (-SiEt₃; «TES»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой триметилсилил (-SiMe₃; «TMS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой трет-бутил-диметилсилил (-Sit-BuMe₂; «TBS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой трет-бутал-дифенилсилил (-Sit-BuPh₂; «TBDPS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой бензил (-CH₂Ph; «Bn»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой метоксибензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 представляет собой пара-метоксибензил: («МРМ» или «РМВ»).

[00590] Согласно определенным вариантам осуществления R^P1 и R^P2 объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00591] В соответствии с определением в настоящем документе R^P2 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой незамещенный С_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой аллил. Согласно определенным вариантам осуществления представляет собой необязательно замещенный силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой триалкилсилил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой триэтилсилил (-SiEt₃; «TES»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой триметилсилил (-SiMe₃; «TMS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой трет-бутил-диметилсилил (-Sit-BuMe₂; «TBS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой трет-бутил-дифенилсилил (-Sit-BuPh₂; «TBDPS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой бензил (-Ch₂Ph; «Bn»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой метоксибензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P2 представляет собой пара-метоксибензил: («МРМ» или «РМВ»).

[00592] Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 и R^P3 объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[00593] В соответствии с определением в настоящем документе R^P3 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой аллил. Согласно определенным вариантам осуществления представляет собой необязательно замещенный силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой триалкилсилил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой триэтилсилил (-SiEt₃; «TES»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой триметилсилил (-SiMe₃; «TMS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой трет-бутилдиметилсилил (-Sit-BuMe₂; «TBS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой трет-бутил-дифенилсилил (-Sit-BuPh₂; «TBDPS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой бензил (-CH₂Ph; «Bn»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой метоксибензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P3 представляет собой пара-метоксибензил: («МРМ» или «РМВ»).

[00594] В соответствии с определением в настоящем документе R^P4 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой аллил. Согласно определенным вариантам осуществления представляет собой необязательно замещенный силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой триалкилсилил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой триэтилсилил (-SiEt₃; «TES»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой триметилсилил (-SiMe₃; «TMS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой трет-бутил-диметилсилил (-Sit-BuMe₂; «TBS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой трет-бутил-дифенилсилил (-Sit-BuPh₂; «TBDPS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой бензил (-CH₂Ph; «Bn»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой метоксибензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P4 представляет собой пара-метоксибензил: («МРМ» или «РМВ»).

[00595] В соответствии с определением в настоящем документе R^P5 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P5 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой необязательно замещенный силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой триалкилсилил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой триэтилсилил (-SiEt₃; «TES»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой триметилсилил (-SiMe₃; «TMS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой трет-бутил-диметилсилил (-Sit-BuMe₂; «TBS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой трет-бутил-дифенилсилил (-Sit-BuPh₂; «TBDPS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой бензил (-CH₂Ph; «Bn»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой метоксибензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P5 представляет собой пара-метоксибензил: («МРМ» или «РМВ»). Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного шестичленного гетероциклила. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: . Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: Согласно определенным вариантам осуществления два R^P5 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы:

[00596] В соответствии с определением в настоящем документе R^P6 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу; где две группы R^P6 необязательно объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой необязательно замещенный С_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой необязательно замещенный С_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой незамещенный С_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой необязательно замещенный силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой триалкилсилил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой триэтилсилил (-SiEt₃; «TES»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой триметилсилил (-SiMe₃; «TMS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой трет-бутил-диметилсилил (-Sit-BuMe₂; «TBS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой трет-бутил-дифенилсилил (-Sit-BuPh₂; «TBDPS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой бензил (-CH₂Ph; «Bn»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой метоксибензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P6 представляет собой пара-метоксибензил: («МРМ» или «РМВ»). Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного шестичленного гетероциклила. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы: Согласно определенным вариантам осуществления два R^P6 объединены с лежащими между ними атомами с образованием кольца формулы:

[00597] В соответствии с определением в настоящем документе согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно другим вариантам осуществления R^P7 представляет собой необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный фосфорил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой необязательно замещенный сульфонил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой мезил (-SO₂CH₃; «Ms»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой тозил (-SO₂C₆H_4p-CH₃; «Ts»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой трифлил (-SO₂CF₃; «Tf»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой необязательно замещенный сульфинил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой необязательно замещенный фосфорил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой необязательно замещенный ацил.

[00598] Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления представляет собой необязательно замещенный С_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой необязательно замещенный С_1-3-залкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой незамещенный С_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой необязательно замещенный силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой триал кил силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой триэтилсилил (-SiEt₃; «TES»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой триметилсилил (-SiMe₃; «TMS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой трет-бутил-диметилсилил (-Sit-BuMe₂; «TBS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой трет-бутил-дифенилсилил (-Sit-BuPh₂; «TBDPS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой бензил (-CH₂Ph; «Bn»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой метоксибензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P7 представляет собой пара-метоксибензил: («МРМ» или «РМВ»).

[00599] В соответствии с определением в настоящем документе R^P8 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой необязательно замещенный С_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой незамещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой необязательно замещенный силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой триал кил силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой триэтилсилил (-SiEt₃; «TES»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой триметилсилил (-SiMe₃; «TMS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой трет-бутил-диметилсилил (-Sit-BuMe₂; «TBS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой трет-бутил-дифенилсилил (-Sit-BuPh₂; «TBDPS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой бензил (-CH₂Ph; «Bn»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой метоксибензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P8 представляет собой пара-метоксибензил: («МРМ» или «РМВ»).

[00600] В соответствии с определением в настоящем документе R^P9 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой необязательно замещенный С_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой незамещенный С_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой необязательно замещенный силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой триал кил силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой триэтилсилил (-SiEt₃; «TES»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой триметилсилил (-SiMe₃; «TMS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой трет-бутил-диметилсилил (-Sit-BuMe₂; «TBS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой трет-бутил-дифенилсилил (-Sit-BuPh₂; «TBDPS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой бензил (-CH₂Ph; «Bn»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой метоксибензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P9 представляет собой пара-метоксибензил: («МРМ» или «РМВ»). Согласно определенным вариантам осуществления два R^P9 объединены вместе с лежащими между ними атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклила. Согласно определенным вариантам осуществления два R^P9 объединены вместе с образованием Согласно определенным вариантам осуществления два R^P9 объединены вместе с образованием

[00601] В соответствии с определением в настоящем документе R^P10 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный ацил или кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой незамещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой незамещенный С_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой необязательно замещенный ацил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой кислород-защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой необязательно замещенный аллил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой аллил. Согласно определенным вариантам осуществления RP¹⁰ представляет собой необязательно замещенный силил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой триалкилсилил. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой триэтилсилил (-SiEt₃; «TES»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой триметилсилил (-SiMe₃; «TMS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой трет-бутил-диметилсилил (-Sit-BuMe₂; «TBS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой трет-бутил-дифенилсилил (-Sit-BuPh₂; «TBDPS»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой необязательно замещенную бензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой бензил (-CH₂Ph; «Bn»). Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой метоксибензильную защитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления R^P10 представляет собой пара-метоксибензил: («МРМ» или «РМВ»).

Группа R

[00602] В соответствии с общим определением в настоящем документе R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой необязательно замещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой незамещенный С_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой незамещенный С_1-3алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутшт и трет-бутила.

ПРИМЕРЫ

Zr/Ni-опосредованные реакции кетолизации

[00603] Структура (S,S)-1-C может быть получена непосредственно посредством сочетания (S)-1-А с (S)-1-В (Фигура 2А). Хотя и будучи привлекательной, последовательность вызывает сложности. Например, основанный на анионах синтез кетонов может быть проблематичным по причине присутствия группы O-R в β- и β'-положениях. Концепция «обращения поляризации», представленная химией дитианов, является историческим решением этого типа проблемы (для обзора см., например, Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. 1979, 18, 239; Corey, E.J.; Seeback, D. Angew. Chem. Int. Ed, 1965, 4, 1077; Seebach, D.; Corey, E. J. J. Org. Chem. 1975, 40, 231). Действительно, основанный на дитианах синтез кетонов был с успехом применен для синтеза продуктов природного происхождения сложного строения (для обзора см., например, Yus, М.; Najera, С.; Foubelo, F. Tetrahedron, 2003, 59, 6147; Smith, III. A.S.; Adams, C.M.; Acc. Chem. Rev. 2004, 37, 365). Тем не менее, был разработан прямой синтез кетонов, который может быть использован для синтеза кетонов, включая молекулы сложного строения. Наилучшим шансом достижения указанной цели мог бы быть основанный на радикалах, предпочтительно однореакторный, синтез кетонов. Сообщалось о похожем Zn/Pd-опосредованном однореакторном синтезе кетонов (см., например, Lee, J.Н.; Kishi, Y.J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 7178).

[00604] Недавно, Weix, Gong, Reisman и др. провели интенсивные исследования Ni-опосредованного однореакторного синтеза кетонов, нововведенного Mukaiyama в 1981 году (см., например, Onaka, М.; Matsuoka, Y.; Mukaiyama, Т. Chem. Lett. 1981, 531; Wotal, A.С; Weix, D.J. Org. Lett. 2012,14, 1476; Wotal, A.C.; Ribson, R.D.; Weix, D.J. Organometallics 2014, 33, 5874; Wu, F.; Lu, W.; Qian, Q.; Ren, Q.; Gong, H. Org. Lett. 2012, 14, 3044; Zhao, C.; Jia, X.; Wang, X.; Gong, H.J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17645 и процитированные в нем ссылки; Cherney, А.Н.; Kadunce, N.Т.; Reisman, S.Е. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7442). Среди широкого ряда описанных субстратов, один конкретный пример, представленный Gong и сотр., предположил возможность того, что Ni-опосредованный однореакторный синтез кетонов сможет удовлетворить наши потребности (Фигура 2В). Для нашего исследования были произвольно выбраны субстраты, представленные на Фигуре 2С. Произвольно выбранные субстраты были протестированы в указанных трех условиях, продемонстрировав тем самым осуществимость предложенного сочетания, например, посредством протоколов Weix и Reisman. В то же время, стало очевидно, что для успешного применения Ni-опосредованного однореакторного синтеза кетонов при сочетании на поздних стадиях конвергентного синтеза молекул сложного строения требовались серьезные усовершенствования.

[00605] Более 15 лигандов были сначала протестированы на солюбилизирование NiCl₂, обнаружив тем самым, что 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (dtbbpy) дает наилучший результат. Примечательно, что комплекс NiBr₂•(dtbbpy) обнаружил лучшую эффективность сочетания, чем комплекс NiCl₂•(dtbbpy) (см., например, Lu, Z.; Fu, G.С. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6676; Serrano, E.; Martin, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11207; Zhang, X.; MacMillan, D.W.C. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13862).

[00606] Среди изученных активированных форм карбоновой кислоты, сложный 2-тиопиридиновый эфир, о котором было впервые сообщено Mukaiyama, был найден наиболее эффективным для сочетания. Сложный 2-тиопиридиновый эфир был изначально использован Corey и Nicolaou (см., например, Corey, Е.J.; Nicolaou, K. С.J. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5614) и Gerlack и Thalmann (см., например, Gerlach, Н.; Thalmann, A. Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2661) для их фундаментального труда по макролактонизации. Было обнаружено, что Mn (порошок) и Zn (порошок) являются эффективными металлами-восстановителями.

[00607] Среди множества протестированных систем растворителей наилучшим был найден 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI). Смесь DMI и EtOAc (5:1) была наилучшей системой растворителей, если субстратны) проявляли плохую растворимость в DMI. Как и ожидалось, лучшие значения выхода сочетания достигали при более высоких концентрациях, причем обычная концентрация находилась в диапазоне С=0,1~0,5 М. При изучении эффектов добавок было обнаружено, что добавление 1 эквивалента эквивалент Cp₂ZrCl₂ кардинально увеличивало скорость сочетания; с Cp₂ZrCl₂ сочетание завершалось за считанные минуты или часы, по сравнению с протеканием в течение ночи или суток без Cp₂ZrCl₂. В дополнение, путем добавления Cp₂ZrCl₂ устранялось или подавлялось образование побочного продукта посредством (I→SPy)-обмена.

[00608] Наблюдаемое кардинальное увеличение скорости реакции указало на то, что Cp₂ZrCl₂ участвовал в лимитирующей скорость процесса стадии каталитической реакции. Два различных каталитических цикла были предложены для Ni-опосредованного однореакторного синтеза кетонов, а именно (1) каталитический цикл с участием промежуточного (L)Ni(алкил)₂ и (2) каталитический цикл последовательного восстановления. Однако для объяснения полученных результатов был предложен новый механизм, состоящий из Ni-каталитического цикла, Zr-каталитического цикла и Zr→Ni трансметаллирования (Фигура 3А). Ni-каталитический цикл начинается с восстановления Ni(II)→Ni(0) цинком с последующим его окислительным присоединением к сложному 2-тиопиридиновому эфиру, т.е. 2-D→2-E→2-F. По причине сильной связи Zr-SR возможно, что Cp₂ZrCl₂ и/или соль Zr могут ускорять стадию 2-F→2-G, приводя тем самым к кардинальному увеличению скорости реакции. С другой стороны, второй каталитический цикл с участием Cp₂ZrCl₂; восстановления цинком Cp₂ZrCl₂ с получением низковалентных частиц Zr, может быть оперативным. В соответствии с фундаментальным трудом Schwartz, такие низковалентные частицы Zr оперативно ускоряют алкилйодид, т.е. Cp₂ZrCl₂→Cp₂Zr→Cp₂Zr-R (см., например, Williams, G.М.; Gell, К.I.; Schwartz, J.J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3660; Williams, G.M.; Schwartz, J.J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1122). Затем, Ni- и Zr-каталитические циклы сочетаются с Zr/Ni-трансметаллированием с получением 2-Н (для трансметаллирования алкенил-Zr→алкенил-Ni, см., например, Negishi, Е., Van Horn, D.Е. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3168; Loots, M.J., Schwartz, J.J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8045). В общей сложности, Cp₂ZrCl₂ играет критически важную двоякую роль в этой схеме. Для проведения различий с предшествующим Ni-опосредованным способом, осуществляют это превращение в виде Zr/Ni-опосредованного синтеза кетонов.

[00609] Применительно к предложенному механизму были протестированы несколько общеизвестных акцепторов тиолов, обнаруживая лишь незначительный эффект на увеличение скорости сочетания, подтверждая тем самым предполагаемую двоякую роль Cp₂ZrCl₂. Как было отмечено, кардинальное увеличение скорости сочетания путем добавления Cp₂ZrCl₂ указывает на его участие в стадии, лимитирующей скорость реакции. Хотя экспериментальное подтверждение этому отсутствует, возможно, что лимитирующей скорость реакции стадией вполне вероятно является 1-F→1-G. Поэтому, алкилйодид принимает участие только после стадии, лимитирующей скорость реакции, что может объяснить причину того, что Zr/Ni-опосредованный синтез кетонов уникально отличается от Zn/Pd- и Fe/Cu-опосредованного синтеза кетонов. Как было отмечено, увеличение скорости сочетания путем добавления Cp₂ZrCl₂ указывает на его участие в стадии, лимитирующей скорость реакции. Поэтому, лимитирующей скорость реакции стадией вполне вероятно является 1-Е→1-F. Поэтому, алкилйодид принимает участие только после стадии, лимитирующей скорость реакции, что может объяснить причину того, что Zr/Ni-опосредованный синтез кетонов уникально отличается от Zn/Pd- и Fe/Cu-опосредованного синтеза кетонов.

[00610] Было протестировано поведение общеизвестных радикальных зондов (Фигура 3В). Наблюдения за 4е обнаружили радикальную природу реакции сочетания. С другой стороны, с 4a~d были получены нормальные кетоны, предполагая тем самым, что промежуточный радикал принимает участие только в течение очень короткого промежутка времени (для реакционной способности и стабильности/нестабильности частиц β-алкоксиалкил-Zr(IV), см., например, Buchwald, S.L.; Nielsen, R.В.; Dewan, J.С. Organometallics 1988, 7, 2324; Wipf, P.; Smitrovich, J.H. J. Org. Chem. 1991, 56, 6494).

[00611] Для установления типовых оптимальных условий, был изучен эффект молярного соотношения 1-1 (X=I) и 1-2 (Y=SPy) на эффективность сочетания в условиях NiBr₂(dtbbpy) (5 мол. %), Cp₂ZrCl₂ (1,0 эквив.), Zn (избыток) в DMI (С: 0,5 М) при к.т., с получением следующих результатов: практический выход 89% для 1-1:1-2=1,5:1,0, 89% для 1-1:1-2=1,2:1,0, 85% для 1-1:1-2=1,1:1,0, 83% для 1-1:1-2=1,0:1,0, 75% для 1-1:1-2=0,8:1,0. Принимая во внимание все указанные наблюдения, для дальнейших исследований были выбраны следующие условия: NiBr₂(dtbbpy) (5 мол. %), Cp₂ZrCl₂ (1 эквив.), Mn или Zn (избыток) в DMI или 5:1 DMI-EtOAc (С: 0,5~0,1 М) при ~20°С, с молярным соотношением нуклеофила и электрофила (1,2:1,0). Тем не менее, основываясь на размере молекул и сложности строения партнеров сочетания, молярное соотношение может быть соответствующим образом скорректировано без какого-либо заметного ущерба. На Фигуре 4 обобщены субстраты, содержащие OR или соответствующую группу в α-положении. Новым способом были получены целевые продукты с отличными значениями выхода.

[00612] На Фигуре 5А обобщены дополнительные примеры. Общеизвестные защитные группы продемонстрировали хорошую толерантность (а, Фигура 5А). Сочетание было эффективно для моно- и диметилированных субстратов в β-положении, а также монометилированных субстратов в α-положении, но не было эффективно для диметилированного в α-положении субстрата или субстрата-адамантила (b, Фигура 5А). Этот способ позволяет избирательно активировать и сочетать алкилйодид по сравнению с алкилбромидом или алкилхлоридом, а также арилбромидом (с, Фигура 5А). Как было упомянуто, данная реакция характеризуется радикальной природой, предполагая тем самым возможность того, что она может быть эффективна для субстратов, содержащих свободную гидроксильную и/или кислотную группу. Действительно, путем сочетания с указанными субстратами получали целевые продукты, но для практических применений объективно требовались дополнительные усовершенствования (d, Фигура 5А).

[00613] В завершение, для демонстрации применимости Zr/Ni-опосредованного однореакторного синтеза кетонов для структурного мотива, представленного на Фигуре 2, авторами изобретения было изучено сочетание (S)-1-11 с (S)-1-12 и (R)-1-12 и получены целевые продукты (S,S)-1-13 и (S,R)-1-13, соответственно (Фигура 5В). В процессе сочетания может быть утрачена стереохимическая чистота продуктов, а также исходных веществ, например, посредством обратной окси-реакции Михаэля/окси-реакции Михаэля. Экспериментально было обнаружено, что (S,S)-1-13 и (S,R)-1-13 обладают фактически идентичными спектрами ¹H-ЯМР и характеризуются очень слабыми, но различимыми, спектрами ¹³С-ЯМР. С использованием спектров ¹³С-ЯМР, была изучена стереохимическая чистота (S,S)-1-13 и (S,R)-1-13, продемонстрировав тем самым, что при кетоновом сочетании стереохимическое диспропорционирование не происходит.

[00614] Было сообщено о новом Zr/Ni-опосредованном однореакторном синтезе кетонов, где Cp₂ZrCl₂ кардинально увеличивает скорость сочетания и, в то же самое время, подавляет образование побочных продуктов посредством (I→SPy)-обмена. В отличие от Zn/Pd- и Fe/Cu-опосредованных однореакторных синтезов кетонов было обнаружено, что указанный новый способ эффективен для нуклеофилов, содержащих OR или соответствующую группу в α-положении. Был предложен механизм, состоящий из Ni-каталитического цикла, Zr-каталитического цикла и Zr→Ni трансметаллирования, в котором Cp₂ZrCl₂ предположительно играет критически важную двоякую роль. Новый разработанный Zr/Ni-опосредованный способ дает реальную надежду на однореакторное получение кетона на поздних стадиях конвергентного синтеза молекул сложного строения.

Экспериментальные методики для реакций Ni/Zr-опосредованной кетолизации

[00615] Если не отмечено иное, то растворители реагенты соответствовали товарному качеству и использовались в полученном виде. Реакции с участием реагентов или промежуточных соединений, чувствительных к воздуху или влаге, проводили в инертной атмосфере азота или аргона в стеклянной посуде, которая была высушена в печи. Аналитическую тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на предварительно покрытых TLC-пластинах производства Е. Merck, силикагель 60F-254, толщина слоя 0,25 мм. TLC-пластины визуализировали путем окрашивания AMCAN (молибдат аммония/нитрат церия-аммония), перманганатом калия или пара-анисовым альдегидом. Разделение методом флэш-хроматографии проводили на силикагеле 60 (40-63 мкм) производства Е. Merck, силикагеле 60N (сферический, нейтральный, 40-50 мкм) производства Kanto Chemical или Wakogel 50NH₂ (38-63 мкм) производства Wako Pure Chemical Industry. Колоночную хроматографию среднего давления проводили с использованием YAMAZEN Smart Flash. Спектры ЯМР регистрировали на спектрометрах Varian Inova 600 МГц или Varian Inova 500 МГц. Химические сдвиги приводили в миллионных долях (м.д.). Остаточный пик растворителя использовали в качестве внутреннего стандарта (для спектров ¹H-ЯМР: 7,26 м.д. в CDCl₃, 7,16 м.д. в C₆D₆, 3,31 м.д. в CD₃OD и 5,33 в CD₂Cl₂; для ¹³С-ЯМР: 77,0 м.д. в CDCl₃, 128,0 м.д. в C₆D₆, 49,0 м.д. в CD₃OD и 53,8 м.д. в CD₂Cl₂). Константы взаимодействия (J) приводили в Гц, и использовали следующие обозначения для расщепления: с для синглета, д для дублета, т для триплета, кв для квартета, м для мультиплета и ушир. для уширенного сигнала. Значения оптического вращения измеряли при 20°C с использованием поляриметра Perkin-Elmer 241. Спектры ИК регистрировали на спектрометре Bruker Alpha FT-IR. Эксперименты с ионизацией электрораспылением проводили на масс-спектрометре Platform II с ионизацией при атмосферном давлении производства Micromass Inc.

Общая методика для Ni/Zr-опосредованных реакций сочетания

[00616] В перчаточной камере к раствору йодида 1-1 (29,1 мг, 0,12 ммоль, 1,2 экв.) и тиоэфира 1-2 (27,3 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) в DMI (0,2 мл, Sigma-aldrich, 99,5%) при комнатной температуре добавляли Cp₂ZrCl₂ (29,3 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв. Sigma-aldrich, 98%), Zn порошок (19,6 мг, 0,3 ммоль, 3,0 экв. Sigma-aldrich, использовали без какой-либо активации) и NiBr₂⋅dtbbpy (4,8 мг, 0,01 ммоль, 10 мол. %, получение см. стр. 8). После перемешивания при той же температуре в течение минут-часов (отслеживали методом TLC), реакционную смесь удаляли из перчаточной камеры и разбавляли EtOAc и нас. водн. NaHCO₃. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения 1-3 в виде бесцветного масла.

Экспериментальные методики для реакций, отображенных на фигуре 3В

[00617] В перчаточной камере к раствору йодида 4а-е (0,24 ммоль, 1,2 экв.) и тиоэфира 1-5 (54,6 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) либо в DMI (0,4 мл, Sigma-aldrich, 99,5%) либо в DMI/EtOAc (0,334 мл/0,066 мл) при комнатной температуре добавляли Cp₂ZrCl₂ (58,5 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв. Sigma-aldrich, 98%), Zn порошок (39,2 мг, 0,6 ммоль, 3,0 экв. Sigma-aldrich, использовали без какой-либо активации) и NiBr₂⋅dtbbpy (9,7 мг, 0,02 ммоль, 10 мол. %, получение см. стр. 8). После перемешивания при той же температуре в течение 10 мин -1 ч (отслеживали методом TLC), реакционную смесь удаляли из перчаточной камеры и разбавляли EtOAc и нас. водн. NaHCO₃. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединений 4a-d, S1 в виде бесцветных масел. Примечание: в зависимости от растворимости субстратов в качестве растворителя использовали DMI или DMI/EtOAc.

1-(4-метоксифенил)нон-8-ен-3-он (6а)

[00618] 42,1 мг (0,171 ммоль, 86%); IR (пленка) 2930, 2856, 1712, 1612, 1513, 1463, 1300, 1246, 1178, 1109, 1037, 910, 831 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,81-5,74 (м, 1Н), 4,99 (дд, J=17,4, 1,7 Гц, 1H), 4,94 (дд, J=10,2, 1,7 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,83 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,69 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,38 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,03 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,60-1,54 (м, 2Н), 1,38-1,32 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=210.5, 158,1, 138,6, 133,3, 129,4, 114,8, 114,0, 55,4, 44,7, 43,0, 33,6, 29,1, 28,6, 23,4; HRMS (ESI) m/z рассчит. для С₁₆Н₂₃О₂ [М+Н]⁺ 247,1708; обнаружено 247,1693.

(Z)-1-(4-метоксифенил)-9-фенилнон-8-ен-3-он (6b)

[00619] 59,8 мг, (0,186 ммоль, 93%); IR (пленка) 2931, 2859, 1712, 1612, 1513, 1594, 1463, 1447, 1408, 1373, 1300, 1246, 1178, 1101, 1036, 826, 771, 700 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,32 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,22 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,42 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,65-5,60 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,82 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,66 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,35 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,32 (кв. д, J=7,2 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 1,62-1,56 (м, 2Н), 1,44-1,38 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=210,4, 158,1, 137,8, 133,3, 132.6, 129,4, 129,3, 128,9, 128,3, 126,6, 114,0, 55,4, 44,7, 42,9, 29,5, 29,1, 28,4, 23,5; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₂₂H₂₆NaO₂ [M+Na]⁺ 345,1825; обнаружено 345, 1830.

1-(4-метоксифенил)-6-(1-(4-метоксифенил)этокси)гексан-3-он (6с)

[00620] 61,6 мг, (0,173 ммоль, 87%); IR (пленка) 2953, 2932, 2836, 1712, 1612, 1512, 1464, 1442, 1369, 1301, 1287, 1245, 1177, 1099, 1035, 832 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,29 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 3,80 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,28-3,20 (м, 2Н), 2,83-2,78 (м, 2Н), 2,70-2,66 (м, 2Н), 2,50-2,39 (м, 2Н), 1,84-1,77 (м, 2Н), 1,39 (д, J=6,6 Гц, 3Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=210,1, 159,0, 158,0, 136,1, 133,3, 129,3, 127,5, 114,0, 113,9, 77,5, 67,4, 55,4, 44,7, 39,9, 29,0, 24,2, 24,1; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₂₂H₂₈NaO₄ [M+Na]⁺ 379,1880; обнаружено 379,1885.

2-метокси-9-(4-метоксифенил)-7-оксононаннитрил (6d)

[00621] 52,3 мг (0,180 ммоль, 90%); IR (пленка) 2937, 2868, 2834, 1711, 1612, 1513, 1463, 1410, 1372, 1300, 1246, 1179, 1113, 1073, 1035, 829 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,02 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,78 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 2,83 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,69 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,39 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 1,81 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,62-1,56 (м, 2Н), 1,47-1,41 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=209,8, 158,1, 133,2, 129,4, 118,1, 114,0, 70,5, 58,1, 55,4, 44,7, 42,7, 33,3, 29,1, 24,4, 23,0; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₇H₂₄NO₃ [М+Н]⁺ 290,1751; обнаружено 290,1760.

1-(4-метоксифенил)гепт-6-ен-3-он (S1, продукт из соединения 4е)

[00622] 33,8 мг (0,155 ммоль, 77%) IR (пленка) 2926, 1753, 1612, 1513, 1442, 1365, 1301, 1246, 1178, 1109, 1036, 911, 829 см^-1; ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=7,09 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,83-5,73 (м, 1Н), 5,01 (дд, J=17,5 Гц, 1,4 Гц, 1H), 4,97 (дд, J=10,0 Гц, 1,4 Гц, 1H), 3,78 (с, 3Н), 2,84 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,48 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,31 (кв, J=7,5 Гц, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, C₆D₆) δ=207,1, 158,6, 137,6, 133,6, 129,6, 115,0, 114,2, 54,7, 44,5, 41,8, 29,1, 28,0; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₄H₁₉O₂ [М+Н]⁺ 219,1380; обнаружено 219,1374.

Подробности эксперимента для реакций, отображенных на фигуре 4

[00623] В перчаточной камере к раствору йодида 7а-m (0,24 ммоль, 1,2 экв.) и тиоэфира 1-5 (54,6 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) либо в DMI (0,4 мл, Sigma-aldrich, 99,5%), либо в DMI/EtOAc (0,334 мл/0,066 мл) при комнатной температуре добавляли Cp₂ZrCl₂ (58,5 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв. Sigma-aldrich, 98%), Zn порошок (39,2 мг, 0,6 ммоль, 3,0 экв. Sigma-aldrich, использовали без какой-либо активации) и NiBr₂•dtbbpy (9,7 мг, 0,02 ммоль, 10 мол. %, получение см. стр. 8). После перемешивания при той же температуре в течение 10 мин - 2 ч (отслеживали методом TLC), реакционную смесь удаляли из перчаточной камеры и разбавляли EtOAc и нас. водн. NaHCO₃. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединений 8а-m в виде бесцветных масел или белых аморфных твердых веществ. Примечание 1: в зависимости от растворимости субстратов в качестве растворителя использовали DMI или DMI/EtOAc. Примечание 2: для синтеза соединений 8d и 8е перед добавлением Cp₂ZrCl₂ добавляли 2,0 экв. лутидина.

1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-4-(4-метоксифенил)бутан-2-он (8а)

[00624] 51,7 мг (0,186 ммоль, 93%); IR (пленка) 3035, 2988, 2935, 1711, 1612, 1513, 1478, 1370, 1246, 1178, 1058, 1036, 829, 669 см^-1; ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=7,09 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,44 (квинт, J=6,0 Н, 1H), 4,15 (дд, J=8,5 Гц, 8,0 Гц, 1H), 3,77 (с, 3Н), 3,50 (дд, J=8,5 Гц, 8,0 Гц, 1H), 2,88-2,80 (м, 3Н), 2,76-2,71 (м, 2Н), 2,52 (дд, J=16,5 Гц, 7,0 Гц, 1Н) 1,38 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=207,8, 158,0, 132,8, 129,2, 113,9, 108,8, 71,7, 69,4, 55,2, 47,2, 45,2, 28,7, 26,9, 25,5; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₆H₂₂NaO₄ [M+Na]⁺ 301,1410; обнаружено 301,1425.

1-((4S,5S)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-4-(4-метоксифенил)бутан-2-он (8b)

[00625] 102,3 мг (0,187 мг, 94%); (с 1,8, CHCl₃); IR (пленка) 2985, 2955, 2932, 2898,2858, 1716,1612, 1513, 1472, 1463, 1428, 1379, 1370, 1301, 1247, 1177, 1112, 1981, 1037, 998, 823, 787, 742, 704, 603, 505, 490 см^-1; ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=7,69-7,64 (м, 4Н), 7,45-7,35 (м, 6Н), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,82 (д, Г=8,5 Гц, 2Н), 4,42-4,37 (м, 1H), 3,84-3,71 (м, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 2,85 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,77-2,73 (м, 2Н), 2,69-2,65 (м, 2Н), 1,38 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,06 (с, 9Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=207,4, 158,2, 135,8, 133,3, 133,2, 130,0, 129,5, 128,0, 114,1, 109,4, 80,6, 74,8, 64,3, 55,5, 46,7, 45,5, 28,8, 27,4, 27,1, 27,0, 19,4; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₃₃H₄₃O₅Si [М+Н]⁺ 547,2874; обнаружено 547,2869.

4-(4-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бутан-2-он (8с)

[00626] 49,1 мг (0,188 мг, 94%); IR (пленка) 2934, 2849, 1712, 1612, 1513, 1441, 1300, 1246, 1178, 1087, 1043, 828 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,91 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,77-3,72 (м, 1H), 3,41 (т, J=10,8 Гц, 1Н), 2,83 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,74 (кв, J=5,4 Гц, 2Н), 2,64 (дд, J=15,6 Гц, 7,8 Гц, 1H), 2,36 (дд, J=15,6 Гц, 5,2 Гц, 1H), 1,80 (д, J=5,2 Гц, 1H), 1,58 (д, J=12,6 Гц, 1H), 1,53-1,46 (м, 3Н), 1,29-1,21 (м, 1H); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=210,2, 158,1, 135,7, 133,9, 133,3, 129,8, 129,3, 127.8, 114,0, 63,1, 55,4, 44,7, 39,5, 29,1, 27,0, 26,7, 19,3; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₆H₂₃O₃ [М+Н]⁺ 263,1642; обнаружено 263,1649.

4-(4-метоксифенил)-1-((2R,3R)-3-((триэтилсилил)окси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бутан-2-он (8d)

[00627] 73,4 мг (0,187 мг, 94%); (с 1,0, CHCl₃); IR (пленка) 2953, 2915, 2875, 1714, 1612, 1513, 1463, 1300, 1246, 1178, 1098, 1071, 1023, 828, 743 см^-1; ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=7,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,89 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,81 (ддц, J=7,8, 7,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,71 (с, 1H), 3,43 (тд, J=14,4, 2,5 Гц, 1Н), 2,85-2,67 (м, 5Н), 2,44 (дд, J=19,8, 6,6 Гц, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,71-1,63 (м, 1H), 1,32 (д, J=15,5 Гц, 1H), 0,95 (т, J=9,6 Гц, 9Н), 0,59 (кв, J=9,6 Гц, 6Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 208,9, 158,0, 133,3, 129,4, 114,1, 76,2, 67,9, 67,5, 55,4, 45,8, 45,2, 31,3, 28,8, 20,6, 7,1, 5,1; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₂₂H₃₇O₄Si [М+Н]⁺ 393,2461; обнаружено. 393,2449

4-(4-метоксифенил)-1-((2R,3R)-3-((триметилсилил)окси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бутан-2-он (8е)

[00628] 61,9 мг (0,177 мг, 89%); (с 1,0, CHCl₃); IR (пленка) 2952, 2852, 2839 1713, 1612, 1513, 1441, 1409, 1300, 1247, 1178, 1137, 1098, 1071, 1023, 840, 763 см^-1; ¹Н-ЯМР (500 МГц, C₆D₆) δ=6,93 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,77 (ддд, J=6,0, 5,8, 1,5 Гц, 1H), 3,72 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,44 (с, 1H), 3,27 (с, 3Н), 3,16 (ддд, J=11,2, 10,8, 1,5 Гц, 1H), 2,81 (м, 2Н), 2,71 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 2,52-2,46 (м, 1H), 2,44-2,38 (м, 1H), 2,26 (дд, J=15,0, 5,1 Гц, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,53 (д, J=12,6 Гц, 1H), 1,26 (м, 1H), 0,87 (д, J=12,6 Гц, 1H), 0,00 (с, 9Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, C₆D₆) δ 207,3, 158,6, 133,5, 129,7, 114,3, 76,3, 67,7, 67,5, 54,7, 45,8, 45,4, 31,3, 29,0, 20,6, 0,2; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₉H₃₁O₄Si [М+Н]⁺ 351,1992; обнаружено 351,1978.

4-(4-метоксифенил)-1-((3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-5H-бис([1,3]диоксоло)[4,5-b:4',5'-d]пиран-5-ил)бутан-2-он (8f)

[00629] 75,7 мг (0,186 ммоль, 93%); (с 1,0, CHCl₃); IR (пленка) 2987, 2935, 1713, 1612, 1513,1465, 1382, 1456, 1382, 1372, 1246, 1211, 1178, 1099, 1066, 1037, 1000, 861, 547 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,09 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 5,46 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 4,60 (дд, J=7,2, 2,5 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 2Н), 4,18 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,85 (дд, J=6,4, 6,0 Гц, 2Н), 2,82-2,73 (м, 3Н), 2,65 (дд, J=17,2, 5,0 Гц, 1H), 1,58 (с, 3Н), 1,44 (с, 3Н), 1,33 (с, 6Н); ¹³С-ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ=207,8, 158,1, 133,2, 129,4, 114,1, 109,3, 108,9, 96,5, 72,6, 70,9, 70,5, 64,2, 55,4, 45,4, 43,6, 28,7, 26,2, 25,2, 24,6; HRMS (ESI) m/z рассчит. для С₂₂Н₃₁О₇ [М+Н]⁺ 407,2064; обнаружено 407,2050.

5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(4-метоксифенил)гептан-3-он (8g)

[00630] 103,4 мг, (0,171 ммоль, 86%); IR (пленка) 2955, 2930, 2893, 2856, 1716, 1513, 1472, 1428, 1361, 1248, 1178, 1111, 1084, 1038, 836, 776, 739, 702,615,505 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,68-7,65 (м, 4Н), 7,45-7,35 (м, 6Н), 7,09 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 4,42-4,37 (м, 1H), 3,78 (с, 3Н), 3,71 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,85-2,79 (м, 1H), 2,72-2,68 (м, 1Н), 2,60 (дд, J=15,6 Гц, 6,6 Гц, 1H), 2,49 (дд, J=15,6 Гц, 4,8 Гц, 1H), 1,78-1,65 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н), 0,83 (с, 9Н), 0,03 (с, 3Н), 0,01 (с, 3Н); ¹³С-ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ=209,0,158,0, 135,72, 135,69, 133,87, 133,84, 133,3, 129,75, 129,73, 129,3, 127,8, 114,0, 66,7, 60,5, 55,4, 50,5, 46,5, 40,3, 28,7, 27,0, 26,0, 19,3, 19,1, -4,5, -4,6; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₃₆H₅₃O₄Si₂ [М+Н]⁺ 605,3477; обнаружено 605,3464.

7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-метокси-1-(4-метоксифенил)гептан-3-он (8h)

[00631] 94,8 мг (0,188 ммоль, 94%); IR (пленка) 2931, 2896, 2835, 1715, 1612, 1513, 1471, 1464, 1428, 1362, 1300, 1247, 1178, 1111, 1087, 1037, 823, 738, 703, 688, 622, 615, 505, 490, 429 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ=7,81-7,77 (м, 4Н), 7,26-7,22 (м, 6Н), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 3,99-3,93 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,76-3,70 (м, 1H), 3,33 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 2,82 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,44-2,36 (м, 3Н), 2,13 (дд, J=15,5 Гц, 4,8 Гц, 1H), 1,73-1,67 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, C₆D₆) δ=207,3, 159,0, 136,4, 134,6, 134,0, 130,4, 130,0, 128,5, 114,0, 75,0, 61,1, 57,2, 55,1, 48,1, 46,1, 37,5, 29,4, 27,5, 17,8; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₃₁H₄₀NaO₄Si [M+Na]⁺ 527,2588; обнаружено 527,2593.

1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-7-(4-метоксифенил)-5-оксогептан-3-илацетат (8i)

[00632] 90,0 мг (0,169 ммоль, 85%); IR (пленка) 2956, 2931, 2857, 1738, 1716, 1513, 1428, 1363, 1244, 1179, 1111, 1036, 824, 739, 704, 614, 505 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ=7,79-7,74 (м, 4Н), 7,26-7,21 (м, 6Н), 6,98 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 6,77 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 5,67-5,62 (м, 1Н), 3,73-3,64 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,46 (дд, J=16,2 Гц, 6,6 Гц, 1H), 2,42-2,35 (м, 1H), 2,33-2,26 (м, 1H), 2,22 (дд, J=16,2 Гц, 6,6 Гц, 2Н), 1,86-1,79 (м, 1H), 1,78-1,72 (м, 1H), 1,62 (с, 3Н), 1,18 (с, 9Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, C₆D₆) δ=205,8, 170,0, 159,0, 136,4, 134,4, 133,8, 130,4, 130,0, 128,5, 114,6, 68,4, 60,8, 55,2, 47,7, 45,4, 37,4, 29,4, 27,4, 21,0, 19,8; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₃₂H₄₀₁NaO₅Si [M+Na]⁺ 555,2537; обнаружено 555,2533.

((S)-7-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-хлор-1-(4-метоксифенил)гептан-3-он (8j)

[00633] 28,4 мг (0,074 ммоль, 37%); (с 0,5, CHCl₃) IR (пленка) 2954, 2928, 2856, 1738, 1716, 1612, 1513, 1463, 1300, 1247, 1178, 1123, 1038, 838, 779 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=6,10 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,77 (дд, J=10,2, 5,1 Гц, 1Н), 3,67 (дд, J=10,2, 6,6 Гц, 1H), 2,85 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,72 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,68-2,55 (м, 2Н), 2,25-2,19 (м, 1H), 1,83-1,77 (м, 1H), 0,89 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, C₆D₆) δ=209,3, 158,2, 133,1, 129,4, 114,1, 67,4, 62,2, 55,4, 44,8, 39,5, 29,1, 28.3, 26,0, 18,5, -5,9, -5,3; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₂₀H₃₄ClO₃Si [М+Н]⁺ 385,1960; обнаружено 385,1943.

(R)-(5-(4-метоксифенил)-3-оксо-1-фенилпентил)карбамат (8k)

[00634] 69,6 мг (0,182 ммоль, 91%); (с 0,3, CHCl₃); IR (пленка) 3376, 2979, 2932, 1707, 1612, 1513, 1455, 1366, 1247, 1175, 1037, 819, 701 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,33-7,29 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, 3Н), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,78 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,46 (ушир. с, 1H), 5,07 (ушир. с, 1H), 3,78 (с, 3Н), 3,00 (ушир. с, 1H), 2,85 (дд, J=17,4 Гц, 4,3 Гц, 1Н), 2,73 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,69-2,62 (м, 1H), 2,59-2,52 (м, 1H), 1,41 (с, 9Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=208,5, 158,1, 155,3, 141,7, 132,9, 129,3, 128,8, 127,5, 126,4, 114,0, 79,9, 55.4, 51,3, 48,8, 45,4, 28,7, 28,5; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₂₃H₂₉NNaO₄ [M+Na]⁺ 406,1989; обнаружено 406,1980.

метил-(R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(4-метоксифенил)-4-оксогексаноат (8l)

[00635] 62,8 мг (0,172 ммоль, 86%); (с 0,8, CHCl₃); IR (пленка) 3383, 2974, 2953, 2932, 1749, 1713, 1612, 1513, 1454, 1439, 1367, 1342, 1299, 1247, 1165, 1110, 1088, 1034, 830 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ=6,83 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,63 (ушир. с, 1H), 4,62 (ушир. с, 1H), 3,32 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 2,70 (д, J=19,2 Гц, 1H), 2,61 (кв, J=6,6 Гц, 2Н), 2,50 (д, J=19,2 Гц, 1H) 2,16-2,06 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, C₆D₆) δ=207,7, 172,2, 159,0, 156,0, 133,4, 129,9, 114,6, 79,9, 55,1, 52,4, 50,4, 44,9, 44,7, 29,2, 28,7; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₉H₂₇NNaO₆ [M+Na]⁺ 388,1731; обнаружено 388,1740.

трет-бутил-(S)-(6-(4-метоксифенил)-4-оксо-1-фенилгексан-2-ил)карбамат (8m)

[00636] 71,9 мг (0,181 ммоль, 91%); (с 1,1, CHCl₃); IR (пленка) 3360, 2977, 2931, 1708, 1612, 1513, 1455, 1391, 1366, 1301, 1247, 1174, 1109, 1077, 1037, 824, 778, 702 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,29-7,25 (м, 2Н), 7,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 5,04 (ушир. с, 1Н), 4,11 (ушир. с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,91 (ушир. с, 1H), 2,84-2,75 (м, 3Н), 2,71-2,58 (м, 2Н), 2,54 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=209,5, 158,1, 155,4, 138,2, 132,9, 129,4, 129,3, 128,7, 126,7, 114,1, 79,5, 55,4, 48,9, 45,6, 45,1, 40,4, 28,8, 28,5; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₂₄H₃₂NO₄ [М+Н]⁺ 398,2331; обнаружено 398,2326.

Экспериментальные методики для реакций, отображенных на фигуре 5А

[00637] В перчаточной камере к раствору йодида 9а-u (0,24 ммоль, 1,2 экв.) и тиоэфира 1-5 (54,6 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) либо в DMI (0,4 мл, Sigma-aldrich, 99,5%), либо в DMI/EtOAc (0,334 мл/0,066 мл) при комнатной температуре добавляли Cp₂ZrCl₂ (58,5 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв. Sigma-aldrich, 98%), Zn порошок (39,2 мг, 0,6 ммоль, 3,0 экв. Sigma-aldrich, использовали без какой-либо активации) и NiBr₂•dtbbpy (9,7 мг, 0,02 ммоль, 10 мол. %, получение см. стр. 8). После перемешивания при той же температуре в течение 10 мин - 3 ч (отслеживали методом TLC), реакционную смесь удаляли из перчаточной камеры и разбавляли EtOAc и нас. водн. NaHCO₃. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединений 10а-u в виде бесцветных масел или белых аморфных твердых веществ. Примечание 1: в зависимости от растворимости субстратов в качестве растворителя использовали DMI или DMI/EtOAc. Примечание 2: для синтеза соединения 10с перед добавлением Cp₂ZrCl₂ добавляли 2,0 экв. лутидина. Примечание 3: в процессе синтеза соединений 10р-u использовали 1,5 экв. йодида 9р-u и 1,5 экв. Cp₂ZrCl₂.

6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(4-метоксифенил)гексан-3-он (10а)

[00638] 87,9 мг (0,191 ммоль, 96%); IR (пленка) 2952, 2931, 2834, 1714, 1513, 1247, 1036, 975, 823, 688, 613, 487 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,66-7,64 (м, 4Н), 7,44-7,36 (м, 6Н), 7,09 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,66 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 2,83 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,69 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,51 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,85-1,80 (м, 2Н), 1,05 (с, 9Н); ¹³С-ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ=210,2, 158,1, 135,7, 133,9, 133,3, 129,8, 129,3, 127,8, 114,0, 63,1, 55,4, 44,7, 39,5, 29,1, 27,0, 26,7, 19,3; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₂₉H₃₇O₃Si [M+H]⁺ 461,2506; обнаружено 461,2508.

6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-метоксифенил)гексан-3-он (10b)

[00639] 63,8 мг (0,190 ммоль, 95%); IR (пленка) 2954, 2929, 2857, 1715, 1513, 1247, 1097, 1038, 835, 776 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,09 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,59 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,84 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,71 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 246 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,79-1,74 (м, 2Н), 0,88 (с, 9Н), 0,03 (с, 6Н); ¹³С-ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ=210,3, 158,1, 133,3, 129,4, 114,0, 62,3, 55,4, 44,8, 39,5, 29,1, 26,9, 26,1, 18,4, -5,2; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₉H₃₃O₃Si [М+Н]⁺ 337,2193; обнаружено 337,2186.

1-(4-метоксифенил)-6-((триэтилсилил)окси)гексан-3-он (10с)

[00640] 61,5 мг (0,183 ммоль, 92%); IR (пленка) 2953, 2876, 2835, 1715, 1612, 1513, 1464, 1247, 1178, 1095, 1038, 1005, 826, 808, 743 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ=6,97 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,47 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 2,80 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,31 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,15 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,80-1,75 (м, 2Н), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 9Н), 0,58 (кв, J=7,2 Гц, 6Н); ¹³С-ЯМР (151 МГц, C₆D₆) δ=208,3, 159,0, 134,0, 130,0, 114,6, 62,4, 55,1, 44,9, 39,5, 29,6, 27,6, 7,5, 5,2; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₉H₃₃O₃Si [М+Н]⁺ 337,2193; обнаружено 337,2186.

6-((4-метоксибензил)окси)-1-(4-метоксифенил)гексан-3-он (10d)

[00641] 64,9 мг (0,190 ммоль, 95%); IR (пленка) 2932, 2855, 2835, 1711, 1612, 1585, 1512, 1464, 1441, 1363, 1301, 1245, 1177, 1095, 1034, 819 см^-1; ¹Н-ЯМР 7,23 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,87 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,43 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,82 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,68 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,48 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,89-1,84 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=210,1, 159,3, 158,1, 133,3, 130,6, 129,39, 129,36, 114,0, 113,9, 72,6, 69,1, 55,40, 55,39, 44,7, 39,8, 29,0, 24,0; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₂₁H₂₆NaO₄ [M+Na] 365,1723; обнаружено 365,1724.

1-(4-метоксифенил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)гексан-3-он (10е)

[00642] 55,4 мг (0,181 ммоль, 91%); IR (пленка) 2940, 2870, 1712, 1612, 1513, 1442, 1331, 1246, 1179, 1076, 1034, 991, 815 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,09 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,53 (с, 1H), 3,82 (т, J=9,6 Гц, 1H), 3,78 (с, 3Н), 3,71 (кв, J=6,0 Гц, 1Н), 3,48 (т, J=5,0 Гц, 1H), 3,38 (кв, J=6,0 Гц, 1H), 2,84 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,72 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,54-2,44 (м, 2Н), 1,89-1,83 (м, 2Н), 1,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 1,71-1,65 (м, 1Н), 1,58-1,48 (м, 4Н); ¹³С-ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ=209,9, 157,9, 133,2, 129,2, 113,9,76,8, 66,5,62,4, 55,2, 44,6, 39,8, 30,7, 28,9, 25,4, 23,9, 19,7; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₈H₂₆NaO₄ [M+Na]⁺ 329,1723; обнаружено 329,1722.

6-(4-метоксифенил)-4-оксогексилацетат (10f)

[00643] 49,9 мг (0,189 ммоль, 95%); IR (пленка) 2959, 2935, 1734, 1711, 1512, 1364, 1238, 1177, 1109, 1034, 761 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,09 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,84 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,70 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,45 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 1,92-1,86 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ=209,2, 171,2, 158,1, 133,1, 129,4, 114,0, 63,7, 55,4, 44,7, 39,3, 29,0, 22,7, 21,0; HRMS (ESI) m/z рассчит. для С₁₅Н₂₁О₄ [M+H]⁺ 265,1434; обнаружено 265,1433.

6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(4-метоксифенил)-5-метилгексан-3-он (10g)

[00644] 85,4 мг (0,180 ммоль, 90%); IR (пленка) 2959, 2931, 2857, 1713, 1513, 1463, 1442, 1247, 1178, 1111, 1037, 824, 741, 702, 614, 506 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,66-7,63 (м, 4Н), 7,44-7,41 (м, 2Н), 7,40-7,36 (м, 4Н), 7,09 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,52 (дд, J=9,6 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 3,43 (дд, J=10,2 Гц, 6,6 Гц, 1H), 2,82 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,68 (тд, J=7,8 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 2,63 (дд, J=16,2 Гц, 5,2 Гц, 1H), 2,28-2,22 (м, 1H), 2,18 (дд, J=16,2 Гц, 16,0 Гц, 1H), 1,05 (с, 9Н), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 3Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=209,9, 157,9, 135,6, 133,7, 133,2, 129,6, 129,2, 127,7, 113,9, 68,3, 55,3, 46,8, 45,1, 32,0, 28,9, 26,9, 19,3, 16,8; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₃₀H₃₉O₃Si [M+H]⁺ 475,2663; обнаружено 475,2654.

6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(4-метоксифенил)-5,5-диметилгексан-3-он (10h)

[00645] 88,4 мг (0,181 ммоль, 91%); IR (пленка) 2958, 2858, 1711, 1512, 1264, 1178, 907, 825, 731, 703, 650, 436 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,64-7,62 (м, 4Н), 7,44-7,41 (м, 2Н), 7,39-7,36 (м, 4Н), 7,09 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,39 (с, 2Н), 2,79 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,68 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,42 (с, 2Н), 1,06 (с, 9Н), 0,97 (с, 6Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=210,2, 158,0, 135,8, 133,8, 133,4, 129,8, 129,4, 127,8, 114,0, 72,2, 55,4, 50,2, 46,9, 36,3, 29,0, 27,1, 24,5, 19,6; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₃₁H₄₁O₃Si [М+Н]⁺ 489,2819; обнаружено 489,2832.

6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(4-метоксифенил)-4-метилгексан-3-он (10i)

[00646] 90,1 мг (0,190 ммоль, 95%); IR (пленка) 2959, 2931, 2857, 1710, 1612, 1513, 1463, 1247, 1178, 1111, 1038, 823,740, 703, 614, 519 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,66-7,64 (м, 4Н), 7,45-7,41 (м, 2Н), 7,40 = 7,37 (м, 4Н), 7,09 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,65 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,84-2,70 (м, 5Н), 1,97-1,90 (м, 1H), 1,53-1,47 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н), 1,02 (д, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=213,6, 157,9, 135,6, 133,7, 133,4, 129,7, 129,3, 127,7, 113,9, 61,6, 55,3, 43,1, 42,9, 35,3, 28,9, 26,9, 19,2, 16,2; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₃₀H₃₉O₃Si [М+Н]⁺ 475,2663; обнаружено 475,2657.

6-хлор-1-(4-метоксифенил)гексан-3-он (10l)

[00647] 46,0 мг (0,192 ммоль, 96%); IR (пленка) 2932, 2836, 1712, 1612, 1513, 1442, 1374, 1300, 1245, 1178, 1091, 1034, 829,546 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,10 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,55 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,85 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,72 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,58 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,05-2,00 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=209,1, 158,2, 133,0, 129,4, 114,1, 55,4, 44,8, 44,6, 29,7, 29,1, 26,4; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₃H₁₈ClO₂ [М+Н]⁺ 241,0990; обнаружено 241,0998.

6-бром-1-(4-метоксифенил)гексан-3-он (10m)

[00648] 54,3 мг (0,191 ммоль, 96%); IR (пленка) 2933, 2835, 1712, 1611, 1512, 1441, 1409, 1372, 1300, 1245, 1178, 1035, 828, 555 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,42 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,85 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,72 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,58 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,13-2,08 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=209,0, 158,1, 133,0, 129,4, 114,1, 55,4, 44,8, 40,9, 33,4, 29,1, 26,4; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₃H₁₈BrO₂ [М+Н]⁺ 285,0485; обнаружено 285,0476.

6-(4-метоксифенил)-4-оксогексил 4-метилбензолсульфонат (10n)

[00649] 61,7 мг (0,164 ммоль, 82%); IR (пленка) 2960, 2936, 1714, 1612, 1513, 1465, 1455, 1443, 1416, 1359, 1302, 1246, 1189, 1175, 1098, 1037, 1037, 1019, 963, 931, 921, 903, 830, 814, 795, 664, 543 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ=7,72 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,79 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 2,70 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,14 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,85 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,59-1,54 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, C₆D₆) δ=207,4, 159,0, 144,6, 134,7, 133,8, 130,2, 129,9, 114,6, 70,0, 55,2, 55,1, 44,7, 38,3, 29,5, 23,5, 21,5; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₂₀H₂₄NaO₅S [M+Na]⁺ 399,1237; обнаружено 399,1221.

6-(4-бромфенил)-1-(4-метоксифенил)гексан-3-он (10о)

[00650] 57,6 мг (0,160 ммоль, 82%); IR (пленка) 2934, 1712, 1612, 1512, 1488, 1454, 1404, 1370, 1300, 1246, 1178, 1109, 1035, 1011, 824, 518 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,82 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,66 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,53 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,88-1,82 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ=209,9, 158,1, 140,7, 133,2, 131,5, 130,3, 129,4, 119,8, 114,0, 55,4, 44,7, 42,1, 34,5, 29,0, 25,0; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₉H₂₁BrNaO₂ [M+Na]⁺ 383,0617; обнаружено 383,0608.

6-гидрокси-1-(4-метоксифенил)гексан-3-он (10р)

[00651] 27,3 мг (0,123 ммоль, 62%); IR (пленка) 3523-3306 (br), 2918, 1708, 1612, 1513, 1299, 1246, 1179, 1107, 1066, 848 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,10 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,63 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,85 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,73 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,53 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,85-1,80 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=210,9, 158,1, 133,1, 129,3, 114,1, 62,5, 55,4, 44,8, 39,9, 29,1, 26,5; HRMS (ESI) m/z рассчит. для С₁₃Н₁₇О₂ [М+Н-Н₂О]⁺ 205,1223; обнаружено 205,1223. Примечание: существует в виде смеси кетона и полуацеталя (30:1).

6-гидрокси-1-(4-метоксифенил)гептан-3-он (10q)

[00652] 30,9 мг (0,131 ммоль, 66%); IR (пленка) 3513-3300 (br), 2916, 1705, 1610, 1513, 1299, 1246, 1179, 1107, 1100, 1087, 845 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=7,10 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,78-3,76 (м, 1H), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,77-2,68 (м, 2Н), 2,58-2,49 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 2Н), 1,18 (д, J=5,2 Гц, 3Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=211,1, 158,0, 133,4, 129,3, 114,1, 67,6, 55,4, 44,8, 39,5, 32,7 29,1, 23,9; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₄H₂₀O₃ [М+Н]⁺ 237,1491; обнаружено 237,1485. Примечание: существует в виде смеси кетона и полуацеталя (20:1).

6-гидрокси-1-(4-метоксифенил)-6-метилгептан-3-он (10r)

[00653] 24,8 мг (0,099 ммоль, 50%); IR (пленка) 3550-3450 (br), 2966, 2928, 1708, 1611, 1512, 1464, 1366, 1300. 1244, 1177, 1138, 1035, 822 см^-1; ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) (представлены только пики кетона в смеси) δ=7,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,84 (т, J=9,6 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=9,6 Гц, 2Н), 2,52 (т, J=9,6 Гц, 2Н), 1,74 (t J=9,6 Гц, 2Н), 1,19 (с, 6Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) (представлены все пики в смеси) δ=210,9, 133,0, 129,2, 129,1, 113,9, 113,8, 70,1, 55,3, 44,8, 43,2, 38,0, 37,2, 36,6, 36,2, 30,4, 30,0, 29,4, 29,0 HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₅H₂₃O₃ [M+H]⁺ 251,1647; обнаружено 251,1639. Примечание: существует в виде смеси кетона и полуацеталя (2,5:1).

1-((2R,3R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4-(4-метоксифенил)бутан-2-он (10s)

[00654] 25,3 мг (0,091 ммоль); спектры ¹Н-ЯМР отражают комплексные смеси, которые рассматриваются как смесь кетона и двух изомеров полуацеталя. Спектр ¹H-ЯМР соединения 10s представлен в Части 8 дополнительной документации. Для подтверждения структуры соединение 10s обрабатывали TESOTf (1,2 экв.) и 2,6-лутидином (1,5 экв.) в дихлорметане. Целевое соединение 8е выделяли в виде основного продукта с выходом 87%.

7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-гидрокси-1-(4-метоксифенил)гептан-3-он (10t)

[00655] 40,7 мг (0,083 ммоль, 42%); IR (пленка) 3489 (br), 2930, 2857, 1711, 1612, 1513, 1471, 1428, 1301, 1247, 1178, 1111, 1038, 823, 739, 703, 689, 617, 504 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ=7,80-7,75 (м, 4Н), 7,25-7,20 (м, 6Н), 6,95 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,78 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,33-4,27 (м, 1H), 3,88-3,83 (м, 1Н), 3,80-3,76 (м, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 3,28 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 2,77-2,73 (м, 2Н), 2,27 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,19 (дд, J=16,8 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 2,02 (дд, J=16,8 Гц, 3,4 Гц, 2Н), 1,68-1,61 (м, 1H), 1,52-1,46 (м, 1H), 1,16 (с, 9Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, C₆D₆) δ=209,7, 159,0, 136,4, 134,3, 133,8, 130,4, 130,0, 114,6, 110,8, 110,7, 66,6, 62,5, 55,2, 50,1, 45,7, 39,6, 29,3, 27,5, 19,7; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₃₀H₃₉O₄Si [М+Н]⁺ 491,2612; обнаружено 491,2604.

3-(((6-(4-метоксифенил)-4-оксогексил)окси)карбонил)бензойная кислота (10u)

[00656] 42,9 мг (0,116 ммоль, 58%); IR (пленка) 2951, 2905, 2834, 1721, 1610, 1508, 1483, 14691, 1280, 1170, 1105, 1087, 845, 721 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=8,73 (с, 1H), 8,30 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=5,6 Гц, 1Н),), 7,59 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,35 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,86 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,73 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,56 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,07 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=209,2, 170,8, 165,8, 158,4, 134,8, 134,5, 133,0, 131,4, 131,0, 129,8, 129,4, 128,9, 114,0, 64,8, 55,4, 44,8, 39,4, 29,3, 22,9; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₂₁H₂₂NaO₆ [M+Na]⁺ 393,1314; обнаружено 393,1303.

Экспериментальные методики для реакций, отображенных на фигуре 5В

[00657] В перчаточной камере к раствору йодида 1-12 (27,1 мг, 0,12 ммоль, 1,2 экв.) и тиоэфира 1-11 (23,7 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) в DMI (0,2 мл, Sigma-aldrich, 99,5%) при комнатной температуре добавляли Cp₂ZrCl₂ (29,3 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв. Sigma-aldrich, 98%), Zn порошок (19,6 мг, 0,3 ммоль, 3,0 экв. Sigma-aldrich, использовали без какой-либо активации) и NiBr₂•dtbbpy (4,8 мг, 0,01 ммоль, 10 мол. %, получение см. стр. 8). После перемешивания при той же температуре в течение 40 мин (отслеживали методом TLC), реакционную смесь удаляли из перчаточной камеры и разбавляли EtOAc и нас. водн. NaHCO₃. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения 1-13 в виде бесцветного масла.

1,3-бис(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)пропан-2-он (соединение 1-13, смесь 1:1)

[00658] 19,4 мг (0,086 ммоль, 86%); IR (пленка) 2933, 2487, 1713, 1440, 1378, 1356, 1203, 1175, 1088 см^-1; ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=3,91 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 3,79-3,73 (м, 2Н), 3,43 (дд, J=11,2, 10,8 Гц, 2Н), 2,67 (дд, J=14,8, 5,8 Гц, 2Н), 2,44 (дд, J=14,8, 5,8 Гц, 2Н), 1,80 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,62-1,58 (м, 3Н), 1,52-1,46 (м, 5Н), 1,30-1,21 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=207,7, 74,1, 68,7, 50,6, 50,4, 31,9, 25,9, 23,5 HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₃H₂₂NaO₃ [M+Na]⁺ 249,1467; обнаружено 249,1460.

1,3-бис((S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)пропан-2-он [(S)-1-13]

[00659] 20,2 мг (0,089 ммоль, 89%); (с 0,74, CHCl₃); ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=3,91 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 3,79-3,73 (м, 2Н), 3,43 (дд, J=11,2, 10,8 Гц, 2Н), 2,67 (дд, J=14,8, 5,8 Гц, 2Н), 2,44 (дд, J=14,8, 5,8 Гц, 2Н), 1,80 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,62-1,58 (м, 3Н), 1,52-1,46 (м, 5Н), 1,30-1,21 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=207,7, 74,1, 68,7, 50,6, 31,9, 25,9, 23,5 м.д.; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₃H₂₂NaO₃ [M+Na]⁺ 249,1467; обнаружено 249,1463.

1-((R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-3-((S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)пропан-2-он[(S,R)-1-13]

[00660] 19,2 мг (0,085 ммоль, 85%) из соединения (S)-1-11; 19,4 мг (0,086 ммоль, 86%) из соединения (R)-1-11. ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=3,91 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 3,79-3,73 (м, 2Н), 3,43 (дд, J=11,2, 10,8 Гц, 2Н), 2,67 (дд, J=14,8, 5,8 Гц, 2Н), 2,44 (дд, J=14,8, 5,8 Гц, 2Н), 1,80 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,62-1,58 (м, 3Н), 1,52-1,46 (м, 5Н), 1,30-1,21 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=207,7, 74,1, 68,7, 50,4, 31,9, 25,9, 23,5 м.д.; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₃H₂₂NaO₃ [M+Na]⁺ 249,1467; обнаружено 249,1463.

1,3-бис((R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)пропан-2-он [(R)-1-13]

[00661] 19,0 мг (0,084 ммоль, 84%); (с 0,77, CHCl₃); ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=3,91 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 3,79-3,73 (м, 2Н), 3,43 (дд, J=11,2, 10,8 Гц, 2Н), 2,67 (дд, J=14,8, 5,8 Гц, 2Н), 2,44 (дд, J=14,8, 5,8 Гц, 2Н), 1,80 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,62-1,58 (м, 3Н), 1,52-1,46 (м, 5Н), 1,30-1,21 (м, 2Н); ¹³С-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ=207,7, 74,1, 68,7, 50,6, 31,9, 25,9, 23,5 м.д.; HRMS (ESI) m/z рассчит. для C₁₃H₂₂NaO₃ [M+Na]⁺ 249,1467; обнаружено 249,1455.

Синтез галихондринов и аналогов

[00662] Был разработан унифицированный, эффективный и масштабируемый синтез галихондринов с использованием Zr/Ni-опосредованного однореакторного синтеза кетонов в качестве конечной реакции сочетания. В предыдущем синтезе, ключевое промежуточное соединение для конструирования [6,6]- и [5,5]-спирокеталей представляло собой енон 2-3, который синтезировали посредством Ni/Cr-опосредованного сочетания 2-1 с 2-2 с отличным общим выходом (Фигура 7). Недавно было определено, что наилучшей комбинацией защитных групп в положениях С35, С41 и С48 является TES, TBS и TES, соответственно. В процессе данной трансформации, три хиральных центра вводятся в положения С38, С40 и С44, ср., 2-3→2-А→2-В→2-4. Основываясь на работе по синтезу кальцимицина, требуемая стереохимия должна быть предпочтительно сформирована в щелочных условиях (см., например, Negri, D.P.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1063). Действительно, данный подход безупречно сработал для синтеза галихондринов А-С. Тем не менее, желателен альтернативный путь для конечной трансформации.

[00663] Кетон 2-В доступен посредством хорошо охарактеризованного альтернативного пути. Zr/Ni-опосредованный однореакторный синтез кетонов продемонстрировал потенциал для удовлетворения этих потребностей; более определенно, этот метод доказал эффективность для сочетания (S)-2-C+(S)-2-D→(Σ,Σ)-2-E. Необходимый кетон 2-В может быть синтезирован из йодида 2-5 и сложного 2-тиопиридинового эфира 2-6. Кетон 2-В может быть также получен посредством сочетания по связи С38-С39, но авторы сфокусировались на первом пути по причине общей эффективности синтеза 2-5. Осуществимость этого разрыва была продемонстрирована с использованием комбинации CH₂I в положении С40 и C(=O)SPy в положении С38. Ру=2-пиридил.

[00664] Будучи вдохновлены успешным сочетанием ((S)-2-C+(S)-2-D→(Σ,Σ)-2-Е), начались исследования применимости предложенного синтеза. Для этого исследования была выбрана правая половина 2-5 галихондринов В. С35-защитная группа была выбрана по двум причинам, а именно (1) скорость кетонового сочетания с 2-5 была значительно выше, чем для соответствующего субстрата C35-TBS, и (2) снятие защитной группы с группы C35-TES на последующей стадии было заметно быстрее, чем для соответствующего субстрата C35-TBS. С другой стороны, левая половина 2-6 была выбрана по причине ее доступности в большем количестве во время предварительного исследования. С41-защитная группа была выбрана главным образом из-за простоты снятия защитной группы.

[00665] Целевой продукт 2-7 получили с первой попытки в условиях, использованных для сочетания ((S)-2-C+(S)-2-D→(Σ,Σ)-2-Е). Затем, для этого случая условия были оптимизированы. Во-первых, Cp₂ZrCl₂ был важен для ускорения кетонового сочетания и, в то же время, подавлял образование побочного продукта в положении С37посредством (I→SPy)-обмена. Во-вторых, было обнаружено, что смесь DMI и EtOAc 5:1 представляет собой наилучший растворитель. В-третьих, сочетание хорошо протекало при концентрации 0,1 М, хотя при более высокой концентрации, например при 0,4 М, протекала лучше. В четвертых, металлические Zn и Mn были обоюдно эффективны. В-пятых, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина использовали для предотвращения частичного снятия защитных групп TES в процессе реакции и/или выделения продукта реакции. Наконец, как и ожидалось, эффективность сочетания зависела от молярного соотношения 2-5 и 2-6, например, выход составлял 84% для 2-5:2-6 = 1,0:1,3; 62% для 1,0:1,0; 71% для 1,0:1,2.

[00666] Принимая во внимание все указанные факторы, условия сочетания, указанные на Фигуре 7, представлены в качестве примера методики. Для всех сочетаний, использовали молярное соотношение 2-5:2-6 = 1,0:1,3, с учетом размера молекул и сложности строения 2-5 относительно 2-6. В этих условиях, проводили кетоновое сочетание в масштабе 0,5-1,0 г, с получением целевого продукта 2-7 со значениями выхода 80-90%.

[00667] В данном сочетании, три побочных продукта выделяли с очень малыми значениями выхода (значения выхода ~3%). После спектрометрического анализа ¹Н-ЯМР, MS) было предположено, что указанные побочные продукты представляют собой 2-8, 2-9 и 2-10, соответственно. Первые два побочных продукта получали из 2-5, образование которых было неудивительно в свете результатов, обсуждавшихся для работ по разработке способа. Третий побочный продукт 2-10 был, по-видимому, получен из 2-6, образуясь, как предполагается, посредством Ni-опосредованного декарбонилирования, чья трансформация отражена на Фигуре 7.

[00668] Кетон 2-7 также может служить для модельного исследования на второй стадии синтеза, т.е. снятия защитных силильных групп с последующим катализируемым кислотой образованием [5,5]-спирокеталя. Как ожидается, С50/С52-диоксасилинановая группа в 2-7 может быть легко удалена путем обработки HF⋅Py с получением соответствующего диола. Путем обработки полученного С49/С52-диола TBAF (4 эквив.), забуференного пивалевой кислотой (2 эквив.), в течение 6 часов получали продукт с полностью снятыми защитными группами, подтверждая тем самым простоту снятия двух защитных групп TES в положениях С35 и С41. Эта трансформация была также проведена в одну стадию, т.е. путем обработки TBAF, забуференным пивалевой кислотой.

[00669] Полностью десилилированный продукт обрабатывали кислотой с получением 2-11; а именно, путем обработки PPTS в CH₂Cl₂ при комнатной температуре получали смесь 2-11 и его С38-эпи-11 (~5:1), которую разделяли методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии среднего давления с получением 2-11 (общий выход 67% из 2-5) и С38-эпи-2-11 (общий выход 13% из 2-5). Описанные ранее способом С38-эпи-2-11 изомеризовали с получением дополнительного количества 2-11 (практический выход 9%), получая тем самым общий выход 76% 2-11 из 5. Структура 2-11 была найдена из данных спектроскопического анализа; спектры ¹Н и ¹³С-ЯМР обнаружили прекрасное соответствие спектрам норгалихондрина В.

[00670] Результаты, представленные в предыдущей секции, убедительно доказали, что Zr/Ni-опосредованный однореакторный синтез кетонов должен привести к разработке унифицированного синтеза природных веществ галихондринового класса и их аналогов. Для экспериментальной демонстрации поли получены три типа правых и левых половин, соответственно (Фигура 8А). Комбинации указанных правых и левых половин должны давать все девять галихондринов (Фигура 8В).

[00671] Первый этап данного подхода заключался в применении Zr/Ni-опосредованного однореакторного синтеза кетонов для каждой комбинации. Кетоновое сочетание проводили в ранее определенных условиях с получением ожидаемых продуктов со значениями практического выхода 80-90%. Все кетоны были выделены методом колоночной хроматографии среднего давления (нейтральный силикагель) и полностью охарактеризованы. Результаты были фактически идентичны таковым, обнаруженным для 2-5+2-6→2-7, включая значения скорости сочетания, практических выходов и обнаруженных побочных продуктов. Например, сочетание (2-5+2-14) проводили в масштабе 200 мг 2-5 с получением ожидаемого целевого кетона с практическим выходом 88% вместе с тремя побочными продуктами 2-8, 2-9 и одного соответствующего 2-11 с малыми значениями выхода (~3%). Примечательно, было обнаружено, что С12-аллильная группа галихондринов С интактна в процессе синтеза кетонов.

[00672] Второй этап представлял собой снятие силильных защитных групп с последующим образованием [5,5]-спирокеталя в кислых условиях. Сначала был изучен синтез галихондрина В, где снятие силильных защитных групп и образование [5,5]-спирокеталя выполняли с TBAF, забуференным пивалевой кислотой, в DMF, а затем PPTS в CH₂Cl₂, с получением смеси галихондрина В и его С38-эпимера (~5:1). Обращенно-фазовая колоночная хроматография среднего давления была адаптирована для разделения/выделения с получением галихондрина В и С38-эпимера с отличным общим выходом; например, из 200 мг 2-5 получали 133 мг (68%) и 25 мг (13%) галихондрина В и С38-эпи-галихондрина В, соответственно. Ранее описанным способом С38-эпи-галихондрин В изомеризовали с получением дополнительно 17 мг галихондрина В (практический выход 9%). Таким образом, общий выход галихондрина В из 2-5 составил 77%. Сравнением спектров (HR-MS, ¹Н и ¹³С-ЯМР) было подтверждено, что галихондрин В идентичен аутентичному образцу. Воспроизводимость всей трансформации была отличной, и не было отмечено никаких потенциальных проблем для масштабирования.

[00673] По аналогии проводили синтез галихондрина А (2-12+2-14→2-20). Для этого семейства требовалась дополнительная стадия для удаления С12/С13-анисилидена, а именно обработка PPTS в смеси изопропанола и 2,2-диметил-1,3-пропандиола. В процессе обработки кислотой соотношение галихондрина А и его С38-эпимера изменялось от ~5:1 до ~3:1. Как и ранее, С38-эпимер изомеризовали с получением галихондрина А из 2-12 с общим выходом 61%. Путем сравнения спектров подтверждали, что галихондрин А был идентичен аутентичному образцу.

[00674] Также проводили синтез галихондрина С (2-13+2-14→2-23). Для этого семейства требовалась дополнительная стадия для удаления аллильной группы в положении С12, что без осложнений достигалось способом, использованным в предыдущем синтезе. Синтетический галихондрин С и С38-эпимер выделяли с выходами 55% и 11%, соответственно. Путем сравнения спектров подтверждали, что галихондрин С был идентичен аутентичному образцу. Примечательно, что предпринятая TMSOTf-индуцированная изомеризация в CH₂Cl₂ не приводила к выходу галихондрина С.Этот феномен наблюдался для всех представителей подгруппы галихондрина С, но не для какого-либо представителя других подгрупп, указывая тем самым на то, что причина безуспешной изомеризации заключалась в химических свойствах полицикла галихондрина С. Спектроскопический анализ продукта, образованного в процессе предпринятой реакции, навел на мысль о перегруппировке полицикла галихондрина С до С12-кеталя.

[00675] Синтез для норгалихондринового ряда протекал с таким же успехом, хотя требовалась дополнительная стадия для гидролиза сложного метилового эфира в положении С53, что достигалось в условиях, использованных в предыдущей работе. Следует отметить, что для синтеза норгалихондрина С, индуцированный основанием гидролиз сложного метилового эфира проводили до снятия защитных аллильных групп по причине нестабильности полицикла галихондрина С в щелочных условиях. Сравнением спектров устанавливали, что полученные тем самым норгалихондрины А-С были идентичны аутентичным образцам.

[00676] В завершение, для гомогалихондринового ряда использовали кетоновый путь. Примечательно, что ранее описанный еноновый путь был не эффективен для синтеза гомогалихондринов; он был успешен только для гомогалихондрина А, но с очень малой эффективностью (практический выход 5%). К нашему удовольствию, был обнаружен новый путь синтеза, эффективный для полного синтеза всех гомогалихондринов; общая эффективность для гомогалихондринового ряда была сравнима с таковой для галихондринового и норгалихондринового рядов. Например, из 100 мг 2-5 получали 72 мг гомогалихондрина В (общий выход 75%). Сравнением спектров (HR-MS, ¹Н и ¹³С-ЯМР) подтверждали, что гомогалихондрины А-С были идентичны аутентичным образцам. Воспроизводимость всей трансформации была отличной, и не было отмечено никаких потенциальных проблем для масштабирования.

[00677] Подводя итого, был осуществлен унифицированный, эффективный и масштабируемый синтез природных веществ галихондринового класса. Новый разработанный Zr/Ni-опосредованный однореакторный синтез кетонов использовали для сочетания правых и левых половин, причем было обнаружено, что Cp₂ZrCl₂ сыграл важнейшую роль для увеличения скорости реакции и, в то же самое время, подавления образования побочных продуктов. Галихондрины были получены из указанных кетонов по существу в результате двух операций, а именно десилилирования, а затем образования [5,5]-спирокеталя. Примечательно, что новый путь синтеза был с успехом применен для полного синтеза всех гомогалихондринов. Все галихондрины, синтезированные таким образом, были выделены в виде кристаллических твердых веществ. Для некоторых из них, авторы преуспели в выращивании монокристалла для рентгеновского анализа; на настоящий момент анализ завершен для галихондрина С, который был первым успешным рентгеновским анализом интактного галихондрина. Для демонстрации масштабируемости был выбран галихондрин В, и 150 мг галихондрина В (выход 77%) было получено из 200 мг правой половины 2-5.

Экспериментальные методики для синтеза галихондринов и аналогов

[00678] В перчаточной камере к смеси 2-5 (41,6 мг, 0,0424 ммоль, 1 экв.), 2-6 (39 мг, 0,0551 моль, 1,3 экв.), DTBMP (21,8 мг, 0,106 ммоль, 2,5 экв.), Zn (16,6 мг, 0,254 ммоль, 6 экв.) и Cp₂ZrCl₂ (24,8 мг, 0,0848 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре добавляли смесь (5:1) DMI-EtOAc (0,2 мл) и NiBr₂⋅dtbbpy (7,2 мг, 0,0148 ммоль, 35 мол. %). После перемешивания в течение 1,5 ч при той же температуре, реакционную смесь удаляли из перчаточной камеры и гасили добавлением нас. водн. NaHCO₃. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой Et₂O. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали на системе очистки YAMAZEN с нейтральным силикагелем с получением 2-7 (51,7 мг, 0,0356 ммоль, 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. (2-7): [α]²⁰_D -59,7 (с 1,0, CHCl₃). ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ: 5,20 (1H, с), 5,10 (1H, с), 4,92 (1H, с), 4,84-4,74 (3Н, м), 4,68 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,52 (1H, ддд, J=10,0, 10,0, 4,1 Гц), 4,35 (1H, м), 4,27 (1H, м), 4,21 (1H, д, J=12,3 Гц), 4,17-4,06 (4Н, м), 4,03-3,94 (4Н, м), 3,89 (1H, дд, J=6,5, 4,7 Гц), 3,84-3,70 (3Н, м), 3,64 (1H, дд, J=6,5, 4,1 Гц), 3,45 (1H, ддд, J=4,7, 4,7, 4,7 Гц), 3,33 (1H, с), 3,19 (1H, дд, J=16,4, 10,0 Гц), 3,14 (1H, дд, J=5,3, 4,1 Гц), 3,07-2,95 (3Н, м), 2,84-2,72 (3Н, м), 2,61 (1Н, дд, J=9,4, 1,8 Гц), 2,45-2,02 (15Н, м), 2,02-1,90 (2Н, м), 1,83 (1H, м), 1,79-1,66 (6Н, м), 1,59 (1H, ддд, J=14,1, 4,7, 4,7 Гц), 1,56-1,37 (6Н, м), 1,37-1,27 (10Н, м), 1,17 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,13 (9Н, с), 1,10-1,02 (22Н, м), 1,00 (3Н, д, J=6,5 Гц), 0,96 (3Н, д, J=6,5 Гц), 0,72-0,62 (12Н, м) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, C₆D₆) δ: 206,9, 171,3, 153,0, 152,7, 110,0, 15,0, 103,7, 97,2, 82,4, 81,0, 78,3, 78,0, 77,8, 77,7, 77,6, 76,9, 76,2, 75,5, 74,8, 74,7 (х2), 74,2, 74,0, 73,8, 73,2, 70,4, 69,3, 68,6, 68,5, 67,3, 66,0, 64,7, 63,8, 48,6, 46,7, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,2, 38,5, 37,7, 36,8, 36,6, 36,3, 35,5, 35,3, 32,5, 31,1, 30,7, 30,6, 30,4, 29,5, 29,1, 27,9, 27,7, 23,4, 21,0, 18,6, 18,1, 17,4, 16,4, 7,5, 7,3, 6,0, 5,3 м.д. IR (пленка): 2955, 2933, 2875, 1723, 1371, 1133, 1097, 1084, 1017 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₇₈H₁₂₈NaO₁₉Si₃, 1475,8250; обнаружено, 1475,8251.

[00679] К перемешанному раствору 2-7 (108 мг, 0,0743 ммоль, 1 эквив.) в безводном THF (7,5 мл, 0,01 М) в пластиковой пробирке при 0°С добавляли забуференный пиридином раствор гидрофторида пиридиния (0,16 мл, 20 эквив.; свеже полученного из 0,20 мл гидрофторида пиридиния доступного от Aldrich, 0,60 мл пиридина). После перемешивания в течение 2 часов при той же температуре, реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. NaHCO₃ до завершения выделения газа. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К перемешанному раствору неочищенного диола (по расчетам 0,0743 ммоль, 1 эквив.) в DMF (3,7 мл, 0,02 М) при комнатной температуре добавляли забуференный раствор TBAF (0,37 мл, 5 эквив., свеже получен из 0,74 мл раствора TBAF (1Mb THF) и 38 мг PivOH). После перемешивания в течение 4 ч при той же температуре, добавляли СаСО₃ (2,0 г) и DOWEX 50WX8-400 (2,0 г). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, полученную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite. Осадок на фильтре тщательно промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного тетраола, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К перемешанному раствору неочищенного тетраола (по расчетам 0,0743 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (3,7 мл, 0,02 М) при комнатной температуре добавляли PPTS (93,3 мг, 0,371 ммоль, 5 эквив.). После перемешивания в течение 2,5 ч при той же температуре, реакционную смесь немедленно подвергали колоночной хроматографии на аминосиликагеле (100% EtOAc, затем 9% МеОН в EtOAc) с получением неочищенного 2-11 и его С38-эпимера. Смесь очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в H₂O до 100% MeCN) с получением 2-11 (53,1 мг, 0,0498 ммоль, 67% после 3 стадий) в виде белого твердого вещества и С38-эпи-2-11 (10,2 мг, 0,0096 ммоль, 13% после 3 стадий) в виде белого твердого вещества. (2-11): [α]²⁰_D -62,0 (с 0,30, МеОН). ¹Н-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 5,06 (1H, с), 5,02 (1H, с), 4,88 (1Н, с), 4,81 (1Н, с), 4,70 (1H, дд, J=4,5, 4,5 Гц), 4,63 (1H, дд, J=7,8, 4,8 Гц), 4,60 (1H, дд, J=4,2, 4,2 Гц), 4,45 (1H, д, J=12,6 Гц), 4,33 (1Н, ддд, J=9,6, 9,6, 4,2 Гц), 4,30 (1H, м), 4,25-4,23 (1Н, м), 4,18 (1H, дд, J=6,6, 4,8 Гц), 4,13-4,06 (4Н, м), 3,99 (1Н, д, J=2,4 Гц), 3,90-3,86 (2Н, м), 3,81 (1Н, с), 3,72-3,69 (3Н, м), 3,61 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,41 (1H, дд, J=6,0, 6,6 Гц), 3,22 (1H, ддд, J=6,6, 4,8, 4,8 Гц), 2,98 (1H, дд, J=10,4, 1,5 Гц), 2,82-2,79 (1H, м), 2,56 (1H, дд, J=17,4, 3,6 Гц), 2,45 (1H, дд, J=17,4, 1,8 Гц), 2,40 (1H, дд, J=13,2, 6,0 Гц), 2,38-2,25 (6Н, м), 2,22-2,16 (3Н, м), 2,11-1,97 (9Н, м), 1,94-1,90 (3Н, м), 1,86-1,80 (3Н, м), 1,74-1,67 (3Н, м), 1,60 (1H, ддд, J=12,0, 12,0, 6,0 Гц), 1,51-1,29 (9Н, м), 1,11 (3Н, д, J=7,8 Гц), 1,06 (3Н, д, J=7,8 Гц), 1,05-0,99 (1H, м), 0,95 (3Н, д, J=7,2 Гц), 0,94 (3Н, д, J=7,2 Гц) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ: 172,8, 153,3, 153,2, 114,8, 111,2, 105,7, 104,7, 98,6, 83,8, 82,4, 81,4, 80,6, 79,1, 78,0, 78,0, 77,9, 77,3, 77,3, 77,2, 76,3, 76,1, 75,8, 75,3, 75,0, 75,0, 74,9, 73,8, 72,7, 69,6, 68,5, 66,3, 65,7, 63,2, 49,4, 45,5, 44,9, 44,8, 41,2, 39,7, 38,2, 38,1, 37,8, 37,4, 37,2, 35,8, 35,4, 33,0, 31,8, 31,2, 31,0, 30,8, 30,1, 29,4, 27,3, 18,4, 18,1, 17,4, 15,8 м.д. FTIR (пленка): 3476, 2956, 2918, 2850, 1733, 1668, 1589, 1433, 1207, 1134, 1097, 1021 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₅₈H₈₂O₁₈Na, 1089,5393; обнаружено, 1089,5378.

[00680] С38-эпи-2-11: [a]²⁰_D -68,3 (с 0,20, MeOH). ¹Н-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 5,04 (1H, с), 5,00 (1Н, с), 4,87 (1H, с), 4,80 (1H, с), 4,72 (1H, дд, J=12,0, 7,2 Гц), 4,70 (1Н, дд, J=6,0, 5,4 Гц), 4,60 (1H, дд, J=5,4, 5,4 Гц), 4,43 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,36 (1H, ддд, J=12,0, 12,0, 4,8 Гц), 4,27 (1H, м), 4,18-4,05 (6Н, м), 4,10 (1H, дд, J=5,4, 1,8 Гц), 3,91-3,84 (3Н, м), 3,78 (1H, с), 3,70-3,60 (4Н, м), 3,57 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,42 (1H, дд, J=7,8, 6,6 Гц), 3,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 3,32-3,31 (2Н, м), 3,16 (1H, дд, J=10,6, 7,6 Гц), 2,99 (1H, д, J=11,4 Гц), 2,84-2,79 (1H, м), 2,55 (1Н, дд, J=20,7, 10,5 Гц), 2,45 (1H, дд, J=20,7, 2,4 Гц), 2,35-1,90 (20Н, м), 1,86-1,70 (3Н, м), 1,74-1,51 (5Н, м), 1,51-1,29 (9Н, м), 1,10 (3Н, д, J=7,8 Гц), 1,03 (3Н, д, J=8,4 Гц), 1,05-0,99 (1H, м), 1,01 (3Н, д, J=7,8 Гц), 1,00 (3Н, д, J=7,8 Гц) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ: 172,8, 153,3, 152,8, 115,6, 111,3, 105,1, 104,7, 98,4, 83,8, 82,4, 81,5, 79,8, 79,2, 79,0, 78,9, 78,4, 77,9, 77,9, 77,0, 76,5, 76,1, 76,1, 76,0, 75,2, 75,2, 75,0, 74,7, 73,2, 73,2, 69,5, 68,5, 68,3, 66,3, 63,2, 49,5, 45,5, 45,0, 44,8, 41,2, 39,6, 38,7, 38,2, 38,2, 37,5, 37,4, 37,2, 35,4, 35,3, 34,6, 33,3, 31,8, 31,3, 31,0, 30,7, 30,1, 29,2, 27,0, 18,4, 18,3, 17,4, 15,2 м.д. FTIR (пленка): 3465, 2960, 2918, 2850, 1735, 1668, 1590, 1433, 1210, 1134, 1097, 1022 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₅₈H₈₂O₁₈Na, 1089,5393; обнаружено, 1089,5367. С38-эпи-2-11 эпимеризовали до 2-11 в соответствии со следующей методикой:

[00681] К раствору С38-эпи-2-11 (10,1 мг, 0,0095 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (4,7 мл) при -78°С добавляли TMSOTf (95 мкл, 0,525 ммоль, избыток). После перемешивания в течение 15 мин при той же температуре, реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. NaHCO₃. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой CH₂Cl₂. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в Н₂О до 100% MeCN) с получением 2-11 (6,9 мг, 0,0065 ммоль, 68%) в виде белого твердого вещества.

[00682] Иллюстративная последовательность реакций для преобразования соединения (2) до соединения (1) представлена ниже на Схеме 3. Иллюстративные экспериментальные методики представлены ниже.

Схема 3

[00683] В перчаточной камере к раствору йодида 2-5 (200 мг, 0,203 ммоль, 1 экв.) и тиоэфира 2-14 (252,5 мг, 0,264 ммоль, 1,3 эквив.) в DMI (1,7 мл) и EtOAc (0,34 мл) при комнатной температуре добавляли DTBMP (167 мг, 0,816 ммоль, 4 экв.), Zn порошок (80,0 мг, 1,22 ммоль, 6 экв.), Cp₂ZrCl₂ (178,4 мг, 0,612 ммоль, 3 экв.) и NiBr₂-dtbbpy (29,7 мг, 0,062 ммоль, 30 мол. %). После перемешивания в течение 1,5 ч при той же температуре, реакционную смесь удаляли из перчаточной камеры и разбавляли EtOAc и нас. водн. NaHCO₃. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное неочищенное вещество очищали на системе очистки YAMAZEN на нейтральном силикагеле с получением кетона 2-S-1 (303 мг, 0,178 ммоль, 88%) в виде белого аморфного твердого вещества. (2-S-1): [α]²⁰_D -58,3 (с 1,20, CHCl₃). ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ: 5,21 (1Н, с), 5,11 (1Н, с), 4,94 (1Н, с), 4,85 (1Н, д, J=7,2 Гц), 4,81-4,78 (2Н, м), 4,69 (1Н, д, J=10,2 Гц), 4,54-4,51 (2Н, м), 4,36 (1Н, д, J=7,8 Гц), 4,27 (1Н, с), 4,24 (1Н, м), 4,18-4,13 (2Н, м), 4,10-4,07 (2Н, м), 3,93-3,88 (2Н, м), 3,83-3,81 (3Н, м), 3,78-3,75 (2Н, м), 3,63 (1Н, дд, J=6,0, 4,2 Гц), 3,44 (2Н, м), 3,33 (1Н, с), 3,19 (1Н, дд, J=16,2, 10,2 Гц), 3,16 (1Н, д, J=5,4 Гц), 3,11-3,02 (2Н, м), 2,78 (1Н, дд, J=16,8, 7,2 Гц), 2,60 (1Н, д, J=9,6 Гц), 2,49-2,43 (1Н, м), 2,41-2,31 (5Н, м), 2,28-2,24 (3Н, м), 2,19-1,96 (10Н, м), 1,93 (1Н, д, J=13,2 Гц), 1,87-1,64 (7Н, м), 1,61 (1Н, ддд, J=15,0, 4,8, 4,8 Гц), 1,56-1,43 (7Н, м), 1,40 (1Н, дд, J=13,2, 4,8 Гц), 1,33 (1Н, дд, J=9,6, 9,6 Гц), 1,18 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,15 (3Н, д, J=7,2 Гц), 1,12-1,04 (27Н, м), 1,10 (9Н, с), 1,04 (9Н, с), 1,00 (3Н, д, J=6,6 Гц), 0,96 (3Н, д, J=6,0 Гц), 0,78 (6Н, кв, J=8,0 Гц), 0,69-0,65 (12Н, м), 0,28 (6Н, с), 0,150 (3Н, с), 0,148 (3Н, с) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, C₆D₆) δ: 206,8, 171,3, 153,0, 152,7, 110,0, 104,9, 103,8, 97,0, 82,4, 81,5, 81,0, 80,4, 78,4, 78,1, 77,6, 76,9, 75,5, 74,9, 74,7, 74,1, 74,0, 73,8, 72,9, 72,0, 71,8, 71,5, 70,5, 69,9, 68,4, 68,3, 65,9, 64,6, 48,6, 46,8, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,3, 38,5, 38,2, 37,8, 36,4, 35,5, 35,4, 35,3, 32,5, 31,3, 30,7, 30,6, 29,0, 26,6, 26,3(×6), 26,3(×6), 18,7, 18,6, 18,5, 18,4, 18,1, 16,4, 7,4(×6), 7,4(×6), 7,3(×6), 6,0(×3), 5,7(×3), 5,3(×3), -4,0, -4,2, -5,1, -5,2 м.д. FTIR (пленка): 3450, 2936, 2864, 1734, 1642, 1547, 1147, 1112, 1055, 1021, 997 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₉₀H₁₅₈O₂₀S_i5Na, 1722,0085; обнаружено, 1722,0061.

[00684] Забуференный раствор TBAF получали путем смешивания раствора TBAF (TCI #Т1125; 3,52 мл, 1 М в THF, 3,52 ммоль, 10 экв.) и PivOH (180 мг, 1,76 ммоль, 5 экв.). К перемешанному раствору 2-S-1 (303 мг, 0,178 ммоль, 1 эквив.) в DMF (8,8 мл) при комнатной температуре добавляли забуференный раствор TBAF. После перемешивания в течение 4 ч при той же температуре, добавляли СаСО₃ (6,0 г) и DOWEX 50WX8-400 (6,0 г). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, полученную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite. Осадок на фильтре тщательно промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К перемешанному раствору неочищенного вещества (по расчетам 0,178 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (17,6 мл) при комнатной температуре добавляли PPTS (221,8 мг, 0,882 ммоль, 5 экв.). После перемешивания в течение 4 ч при той же температуре, реакционную смесь немедленно подвергали колоночной хроматографии на аминосиликагеле (100% EtOAc, затем 9% МеОН в EtOAc) с получением неочищенного 2-17 и его С38-эпимера. Смесь очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в Н₂О до 100% MeCN) с получением галихондрина В 17 (133,0 мг, 0,120 ммоль, 68% после 2 стадий) в виде белого кристаллического вещества и С38-эпи-17 (25,0 мг, 0,0225 ммоль, 13% после 2 стадий) в виде белого твердого вещества. Галихондрин В (17): [α]²⁰_D -62,3 (с 1,00, МеОН). т.пл.: 164-166°С (перекристаллизовывали из гексанов-CH₂Cl₂). ¹H-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 5,07 (1Н, д, J=1,8 Гц), 5,02 (1Н, д, J=1,8 Гц), 4,89 (1Н, с), 4,81 (1Н, с), 4,70 (1Н, дд, J=4,8, 3,6 Гц), 4,63 (1Н, дд, J=7,2, 4,8 Гц), 4,60 (1Н, дд, J=4,2, 4,2 Гц), 4,45 (1Н, д, J=10,8 Гц), 4,33 (1Н, ддд, J=9,6, 9,6, 4,2 Гц), 4,30 (1Н, м), 4,25-4,23 (1Н, м), 4,18 (1Н, дд, J=6,6, 4,2 Гц), 4,13-4,05 (6Н, м), 3,99 (1Н, ддд, J=9,6, 4,8, 4,8 Гц), 3,90-3,85 (3Н, м), 3,71 (1Н, дд, J=10,2, 10,2 Гц), 3,70 (1Н, м), 3,61 (1Н, д, J=7,6 Гц), 3,56 (1H, s), 3,53 (1Н, дд, J=10,4, 4,2 Гц), 3,47 (1Н, дд, J=10,8, 6,0 Гц), 3,22 (1Н, дд, J=6,6, 4,8 Гц), 2,98 (1Н, дд, J=9,6, 2,4 Гц), 2,82-2,78 (1Н, м), 2,56 (1Н, дд, J=17,4, 9,6 Гц), 2,45 (1Н, дд, J=17,4, 2,4 Гц), 2,39 (1Н, дд, J=13,8, 5,7 Гц), 2,38-2,22 (7Н, м), 2,22-2,16 (2Н, м), 2,09-1,97 (7Н, м), 1,86-1,81 (3Н, м), 1,77-1,67 (4Н, м), 1,62-1,58 (2Н, м), 1,57-1,29 (9Н, м), 1,10 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,06 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,05-0,99 (1Н, м), 1,02 (3Н, д, J=6,6 Гц), 0,97 (3Н, д, J=6,6 Гц) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ: 172,8, 153,3, 153,2, 114,8, 111,3, 105,7, 104,8, 98,4, 83,8, 82,4, 81,3, 81,3, 80,7, 79,1, 78,1, 77,9, 77,9, 77,4, 77,2, 76,3, 76,1, 75,8, 75,4, 75,0, 75,0, 74,9, 73,7, 73,3, 73,1, 73,0, 71,6, 69,6, 67,2, 65,7, 49,4, 45,5, 44,9, 44,9, 41,2, 39,7, 37,9, 37,9, 37,8, 37,5, 37,5, 37,2, 36,3, 35,8, 33,0, 31,8, 31,3, 31,0, 30,8, 29,4, 27,1, 27,1, 18,4, 18,3, 18,1, 15,8 м.д. FTIR (пленка): 3460, 2936, 2864, 1736, 1642, 1557, 1167, 1122, 1105, 1054, 1041, 1021, 997 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₆₀H₈₆O₁₉Na, 1133,5656; обнаружено, 1133,5651.

[00685] С38-эпи-галихондрин В: [α]²⁰_D -66,0 (с 1,00, МеОН). ¹H-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 5,04 (1Н, с), 5,00 (1Н, с), 4,87 (1Н, с), 4,81 (1Н, с), 4,72 (1Н, дд, J=10,2, 6,6 Гц), 4,70 (1Н, дд, J=4,2, 4,2 Гц), 4,60 (1Н, дд, J=4,8, 4,8 Гц), 4,43 (1Н, д, J=10,8 Гц), 4,37 (1Н, ддд, J=12,0, 12,0, 4,8 Гц), 4,27 (1Н, м), 4,19-4,06 (8Н, м), 3,99 (1Н, ддд, J=9,6, 5,4, 4,2 Гц), 3,91-3,82 (4Н, м), 3,78 (1Н, ддд, J=14,4 4,8, 4,2 Гц), 3,64-3,56 (3Н, м), 3,53 (1Н, дд, J=11,4, 4,5 Гц), 3,46 (1Н, дд, J=11,4, 6,0 Гц), 3,34 (2Н, м), 3,17 (1Н, дд, J=8,7, 6,3 Гц), 2,99 (1Н, дд, J=9,6, 1,8 Гц), 2,84-2,79 (1Н, м), 2,55 (1Н, дд, J=16,8, 8,4 Гц), 2,47 (1Н, дд, J=16,8, 2,4 Гц), 2,35-1,93 (20Н, м), 1,86-1,82 (2Н, м), 1,79-1,70 (5Н, м), 1,67-1,33 (12Н, м), 1,10 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,04 (3Н, д, J=8,4 Гц), 1,05-0,99 (1Н, м), 1,02 (3Н, д, J=7,8 Гц), 1,00 (3Н, д, J=6,6 Гц) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ: 172,8, 153,3, 152,8, 115,5, 111,3, 105,1, 104,7, 98,2, 83,8, 82,4, 81,3, 81,1, 79,9, 79,2, 78,9, 78,9, 78,4, 77,9, 77,9, 76,5, 76,1, 76,1, 76,0, 75,2, 75,2, 74,7, 73,5, 73,3, 73,1, 73,0, 71,7, 69,5, 68,2, 67,1, 49,9, 45,6, 45,0, 44,7, 41,2, 39,6, 38,3, 38,2, 38,1, 37,5, 37,5, 37,2, 36,2, 35,4, 33,3, 31,8, 31,3, 30,9, 30,5, 30,2, 29,3, 27,1, 26,8, 18,4, 18,3, 15,2 м.д. FTIR (пленка): 3460, 2936, 2864, 1736, 1642, 1557, 1167, 1122, 1105, 1054, 1041, 1021, 997 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₆₀H₈₆O₁₉Na, 1133,5656; обнаружено, 1133,5651. С38-эпи-17 эпимеризовали до галихондрина В (17) в соответствии со следующей методикой:

[00686] К раствору С38-эпи-17 (25,0 мг, 0,0225 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (11,2 мл) при -78°С добавляли TMSOTf (0,225 мл, 0,719 ммоль, избыток). После перемешивания в течение 15 мин, реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. NaHCO₃. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой CH₂Cl₂. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в Н₂О до 100% MeCN) с получением галихондрина В (17) (17,1 мг, 0,0154 ммоль, 68%) в виде бесцветного твердого вещества.

Норгалихондрин В (18)

[00687] В перчаточной камере к раствору йодида 2-5 (100 мг, 0,102 ммоль, 1 экв.) и тиоэфира 2-16 (95,5 мг, 0,132 ммоль, 1,3 экв.) в DMI (0,85 мл) и EtOAc (0,17 мл) при комнатной температуре добавляли DTBMP (83,8 мг, 0,408 ммоль, 4 экв.), Zn порошок (40,0 мг, 0,612 ммоль, 6 экв.), Cp₂ZrCl₂ (89,4 мг, 0,306 ммоль, 3 экв.) и NiBr₂-dtbbpy (14,9 мг, 0,0306 ммоль, 30 мол. %). После перемешивания в течение 1,5 ч при той же температуре, реакционную смесь удаляли из перчаточной камеры и разбавляли Et₂O и нас. водн. NaHCO₃. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой Et₂O. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии на нейтральном силикагеле (0%, 15%, 25% EtOAc в гексанах) с получением кетона 2-S-2 (125,7 мг, 0,0856 ммоль, 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. (2-S-2): [α]²⁰_D -68,4 (с 1,00, CHCl₃). ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ: 5,21 (1Н, с), 5,11 (1Н, с), 4,94 (1Н, с), 4,85 (1Н, т, J=6,6 Гц), 4,81-4,77 (2Н, м), 4,69 (1Н, д, J=10,2 Гц), 4,52 (1Н, ддд, J=9,8, 9,8, 4,2 Гц), 4,36 (1Н, д, J=9,6 Гц), 4,27 (1Н, с), 4,14 (1Н, дд, J=4,2, 4,2 Гц), 4,11-4,06 (2Н, м), 4,03-3,97 (3Н, м), 3,89 (1Н, дд, J=5,7, 5,7 Гц), 3,84-3,72 (4Н, м), 3,78-3,68 (5Н, м), 3,64 (1Н, дд, J=6,3, 3,9 Гц), 3,59 (1Н, ушир. с), 3,45 (1Н, кв, J=4,0 Гц), 3,38 (3Н, с), 3,37 (1Н, с), 3,20-3,14 (2Н, м), 3,13 (1Н, с), 3,07 (1Н, дд, J=17,8, 6,0 Гц), 2,99 (1Н, дд, J=17,8, 6,0 Гц), 2,84 (1Н, дд, J=14,4, 7,8 Гц), 2,81-2,75 (2Н, м), 2,61 (1Н, д, J=10,2 Гц), 2,58 (1Н, дд, J=14,8, 5,4 Гц), 2,42-2,21 (7Н, м), 2,21-2,06 (5Н, м), 1,99 (1Н, дд, J=12,6, 12,6 Гц), 1,93 (1Н, д, J=13,2 Гц), 1,89-1,82 (1Н, м), 1,79-1,64 (3Н, м), 1,62-1,30 (9Н, м), 1,18 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,12-1,04 (31Н, м), 1,01 (3Н, д, J=6,6 Гц), 0,98 (3Н, д, J=6,6 Гц), 0,70-0,61 (18Н, м) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, C₆D₆) δ: 206,9, 171,7, 171,3, 153,0, 152,6, 110,0, 104,9, 103,7, 96,9, 82,4, 81,0, 78,3, 78,0, 77,7, 77,2, 76,9, 76,5, 76,1, 75,5, 74,8, 74,70, 74,67, 74,1, 74,0, 73,8, 73,0, 70,3, 69,6, 68,4, 65,9, 65,7, 64,6, 64,5, 50,9, 48,6, 46,8, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,3, 38,6, 37,5, 36,3, 35,5, 35,4, 32,5, 31,1, 31,0, 30,7, 30,6, 29,2, 29,0, 26,2, 18,6, 18,1, 17,2, 16,4, 7,4, 7,28, 7,25, 6,0, 5,4, 5,3 м.д.; FTIR (пленка): 2954, 2921, 2876, 1737, 1458, 1436, 1372, 1287, 1262, 1239, 1207, 1187, 1154, 1073, 740, 728 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₇₈H₁₂₈O₂₀Si₃Na, 1491,8204; обнаружено, 1491,8181.

[00688] Забуференный раствор TBAF получали путем смешивания раствора TBAF (TCI #Т1125; 0,86 мл, 1 М в THF, 0,86 ммоль, 10 экв.) и PivOH (43,9 мг, 0,430 ммоль, 5 экв.). К перемешанному раствору кетона 2-S-2 (125,7 мг, 0,0856 ммоль, 1 экв.) в DMF (4,3 мл) при комнатной температуре добавляли забуференный раствор TBAF. После перемешивания в течение 6 ч при той же температуре, после разбавления 10 мл EtOAc добавляли СаСО₃ (2,4 г) и DOWEX 50WX8-400 (2,4 г). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, полученную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite. Осадок на фильтре тщательно промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного тетраола, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К перемешанному раствору неочищенного тетраола (по расчетам 0,0856 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (8,5 мл) при комнатной температуре добавляли PPTS (86,4 мг, 0,344 ммоль, 4 экв.). После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре, реакционную смесь немедленно подвергали колоночной хроматографии на аминосиликагеле (CH₂Cl₂, затем 25%, 50%, 75%, затем 100% EtOAc в гексанах, затем 2% МеОН в EtOAc) с получением неочищенного сложного метилового эфира норгалихондрина В и его С38-эпимера. Соединение использовали на следующей стадии после концентрирования без дополнительной очистки.

К перемешанному раствору неочищенного сложного метилового эфира (по расчетам 0,0856 ммоль, 1 экв.) в THF (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1 М Водн. LiOH (3,3 мл), 3 После перемешивания в течение 2 ч при той же температуре, реакционную смесь разбавляли 6,6 мл воды. Затем, из смеси на испарителе удаляли THF. После охлаждения реакционной смеси до 0°С, добавляли 1 М HCl водн. (3,3 мл), и оставляли реакционную смесь дополнительно перемешиваться в течение 2 мин. Полученную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученную смесь очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в Н₂О до 100% MeCN) с получением норгалихондрина В (18) (62,4 мг, 0,0570 ммоль, 67% после 3 стадий) в виде бесцветного твердого вещества и 38-эпи-норгалихондрина В (С38-эпи-18) (8,4 мг, 0,0077 ммоль, 9% после 3 стадий) в виде бесцветного твердого вещества. Норгалихондрин В (18): [α]²⁰_D -54,6 (с 1,00, МеОН). ¹Н-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 5,06 (1Н, д, J=1,5 Гц), 5,01 (1Н, д, J=1,5 Гц), 4,88 (1Н, с), 4,81 (1Н, д, J=1,5 Гц), 4,70 (1Н, т, J=4,0 Гц), 4,63 (1Н, дд, J=7,8, 4,7 Гц), 4,60 (1Н, т, J=4,0 Гц), 4,45 (1Н, д, J=9,6 Гц), 4,32 (1Н, тд, J=10,2, 4,6 Гц), 4,31-4,29 (1Н, м), 4,24 (1Н, ддд, J=11,2, 4,2, 1,8 Гц), 4,18 (1Н, дд, J=6,6, 4,8 Гц), 4,14-4,09 (3Н, м), 4,07 (1Н, дд, J=9,6, 9,3 Гц), 3,99 (1Н, дд, J=5,8, 2,4 Гц), 3,91-3,85 (2Н, м), 3,82-3,78 (2Н, м), 3,74-3,69 (2Н, м), 3,61 (1Н, д, J=10,4 Гц), 3,59-3,56 (1Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J=6,6, 5,1 Гц), 2,98 (1Н, дд, J=9,6, 1,8 Гц), 2,81 (1Н, ддд, J=16,0, 8,0, 2,1 Гц), 2,59 (1Н, дд, J=15,0, 7,8 Гц), 2,57-2,52 (2Н, м), 2,45 (1Н, дд, J=17,6, 1,8 Гц), 2,40 (1Н, дд, J=13,2, 6,2 Гц), 2,34-2,32 (2Н, м), 2,32-2,24 (4Н, м), 2,21-2,15 (3Н, м), 2,13-1,93 (8Н, м), 1,87-1,79 (2Н, м), 1,76-1,71 (3Н, м), 1,70-1,66 (1Н, м), 1,64-1,57 (1Н, м), 1,56-1,47 (4Н, м), 1,46-1,29 (5Н, м), 1,10 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,06 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,02 (1Н, д, J=12,0 Гц), 0,98 (3Н, д, J=7,2 Гц), 0,95 (3Н, д, J=7,2 Гц) м.д. ¹³С-ЯМР (150 МГц, CD₃OD) δ: 172,8 (2С), 153,3, 153,2, 114,7, 111,2, 105,6, 104,8, 98,5, 83,8, 82,4, 80,6, 79,0, 78,1, 77,90, 77,85, 77,76, 77,4, 77,23, 77,18, 76,3, 76,1, 75,8, 75,4, 75,02, 74,98, 74,9, 73,7, 72,7, 69,6, 68,0, 67,8, 65,8, 49,4, 45,4, 44,9, 44,7, 41,2, 39,8, 38,22, 38,20, 38,0, 37,8, 37,5, 37,2, 35,7, 35,5, 33,0, 31,8, 31,3, 31,0, 30,8, 30,0, 29,4, 27,3, 18,4, 18,1, 17,3, 15,8 м.д. FTIR (пленка): 3480, 2926, 2873, 2853, 1736, 1676, 1565, 1395, 1334, 1265, 1207, 1188, 1152, 1134, 1118, 1086, 1072, 1045, 1020, 996 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₅₉H₈₂O₁₉Na, 117,5348; обнаружено 1117,5292.

[00689] 38-эпи-норгалихондрин В (С38-эпи-18): [α]²⁰_D -69,7 (с 0,400, МеОН). ¹Н-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 5,04 (1Н, д, J=1,5 Гц), 4,96 (1Н, д, J=1,5 Гц), 4,87 (1Н, д, J=1,5 Гц), 4,80 (1Н, с), 4,74-4,68 (2Н, м), 4,60 (1Н, т, J=4,5 Гц), 4,43 (1Н, д, J=9,6 Гц), 4,37 (1Н, тд, J=10,2, 4,6 Гц), 4,30-4,25 (1Н, м), 4,20-4,04 (4Н, м), 4,01 (1Н, дд, J=5,8, 2,4 Гц), 3,91-3,83 (2Н, м), 3,80 (1Н, т, J=7,8 Гц), 3,75 (1Н, ушир. с), 3,65-3,55 (2Н, м), 3,34 (1Н, м), 3,17 (1Н, дд, J=6,6, 5,0 Гц), 2,99 (1Н, дд, J=9,6, 1,8 Гц), 2,82 (1Н, ддд, J=16,0, 8,0, 2,1 Гц), 2,63-2,51 (2Н, м), 2,48 (1Н, дд, J=15,0, 7,8 Гц), 2,36-2,24 (4Н, м), 2,23-2,13 (4Н, м), 2,13-1,92 (5Н, м), 2,47 (1Н, дд, J=17,6, 1,8 Гц), 2,40 (1Н, дд, J=13,2, 6,2 Гц), 2,34-2,32 (2Н, м), 2,32-2,24 (4Н, м), 2,21-2,15 (2Н, м), 2,13-1,93 (6Н, м), 1,82 (1Н, тд, J=12,0, 2,0 Гц), 1,77 (1Н, д, J=12,0 Гц), 1,72 (1Н, д, J=12,0 Гц), 1,69-1,60 (2Н, м), 1,59-1,47 (3Н, м), 1,47-1,34 (4Н, м), 1,10 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,06 (1Н, д, J=12,0 Гц), 1,04 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,00 (3Н, д, J=7,2 Гц), 0,97 (3Н, д, J=7,2 Гц) м.д. ¹³С-ЯМР (150 МГц, CD₃OD) δ: 172,9 (2С), 153,3, 152,9, 115,6, 111,4, 105,1, 104,7, 98,4, 83,8, 82,4, 79,9, 79,2, 79,0, 78,4, 78,0, 77,9, 77,1, 76,5, 76,1, 76,0, 75,2, 74,8, 73,3, 73,2, 69,5, 68,3, 68,0, 67,9, 45,6, 45,0, 44,7, 41,2, 38,9, 38,7, 38,3, 38,2, 37,5, 37,2, 35,5, 33,3, 31,8, 31,3, 31,0, 30,2, 30,0, 29,3, 27,0, 18,4, 18,3, 17,4, 15,2 м.д. FTIR (пленка): HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₅₉H₈₂O₁₉Na, 117,5348; обнаружено 1117,5292. С38-эпи-18 эпимеризовали до норгалихондрина В (18) в соответствии со следующей методикой:

[00690] К раствору С38-эпи-18 (8,4 мг, 0,0077 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (3 мл) при -78°С добавляли TMSOTf (0,07 мл, 0,385 ммоль, избыток). После перемешивания в течение 15 мин при той же температуре, реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. NaHCO₃. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой CH₂Cl₂. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в Н₂О до 100% MeCN) с получением норгалихондрина В (18) (5,0 мг, 0,0046 ммоль, 60%) в виде бесцветного твердого вещества.

Гомогалихондрин В (19)

[00691] В перчаточной камере к раствору йодида 2-5 (103 мг, 0,105 ммоль, 1 экв.) и тиоэфира 2-16 (113 мг, 0,132 ммоль, 1,3 экв.) в DMI (0,85 мл) и EtOAc (0,17 мл) при комнатной температуре добавляли DTBMP (83,8 мг, 0,408 ммоль, 4 экв.), Zn порошок (40,0 мг, 0,612 ммоль, 6 экв.), Cp₂ZrCl₂ (89,4 мг, 0,306 ммоль, 3 экв.) и NiBr₂-dtbbpy (14,9 мг, 0,0306 ммоль, 30 мол. %). После перемешивания в течение 1,5 ч при той же температуре, реакционную смесь удаляли из перчаточной камеры и разбавляли Et₂O и нас. водн. NaHCO₃. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой Et₂O. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии на нейтральном силикагеле (0%, 9%, 17% EtOAc в гексанах) с получением кетона 2-S-3 (137 мг, 0,0857 ммоль, 82%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. В предварительном исследовании, в реакции сочетания йодида 5 (25,0 мг, 0,0254 ммоль) и тиоэфира 16 (30,0 мг, 0,0352 ммоль) получали целевой кетон (35,7 мг 0,0223 ммоль) с выходом 88%. (2-S-3): [α]²⁰_D -50,8 (с 1,00, CHCl₃). ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ: 5,21 (1Н, с), 5,11 (1Н, с), 4,93 (1Н, с), 4,85-4,78 (3Н, м), 4,69 (1Н, д, J=10,2 Гц), 4,52 (1Н, ддд, J=9,8, 9,8, 4,2 Гц), 4,47 (1Н, ддд, J=10,4, 5,3, 5,3 Гц), 4,34 (1Н, д, J=9,6 Гц), 4,27 (1Н, с), 4,14 (1Н, дд, J=4,2, 4,2 Гц), 4,11-4,07 (2Н, м), 4,02-4,00 (3Н, м), 3,89 (1Н, дд, J=5,7, 5,7 Гц), 3,84-3,80 (3Н, м), 3,78-3,68 (5Н, м), 3,64 (1Н, дд, J=6,3, 3,9 Гц), 3,45 (1Н, д, J=3,6 Гц), 3,29 (1Н, с), 3,20-3,16 (2Н, м), 3,06 (1Н, дд, J=17,6, 5,7 Гц), 3,01 (1Н, дд, J=17,6, 6,9 Гц), 2,93 (1Н, с), 2,80 (1Н, д, J=7,8 Гц), 2,77 (1Н, д, J=7,2 Гц), 2,61 (1Н, д, J=10,2 Гц), 2,46 (1Н, д, J=15,0 Гц), 2,39-2,22 (9Н, м), 2,20-2,05 (6Н, м), 1,98 (1Н, дд, J=12,6, 12,6 Гц), 1,93 (1Н, д, J=13,2 Гц), 1,87-1,84 (2Н, м), 1,75-1,65 (4Н, м), 1,62-1,30 (11Н, м), 1,18 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,12-1,04 (30Н, м), 1,04-1,03 (12Н, м), 0,96 (3Н, д, J=6,6 Гц), 0,77 (6Н, кв, J=8,0 Гц), 0,69-0,64 (12Н, м), 0,14 (3Н, с), 0,13 (3Н, с) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, C₆D₆) δ: 206,7, 171,3, 153,0, 152,6, 110,0, 104,9, 103,7, 96,9, 82,4, 81,0, 79,1, 78,3, 78,0, 77,9, 77,7, 76,9, 76,8, 76,1, 75,5, 74,8, 74,7, 74,2, 74,1, 74,0, 73,8, 73,6, 73,0, 70,4, 69,3, 68,4, 66,1, 65,9, 64,7, 63,7, 48,6, 46,8, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,3, 38,6, 37,7, 37,6, 36,5, 36,3, 35,5, 35,3, 32,5, 31,6, 31,1, 30,7, 30,65, 30,60, 29,5, 29,0, 26,2, 18,7, 18,6, 18,1, 17,6, 16,4, 7,5, 7,34, 7,28, 6,0, 5,7, 5,3, -5,1, -5,3 м.д. FTIR (пленка): 2953, 2927, 2875, 1720, 1459, 1086, 1015, 834, 725 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₈₅H₁₄₄O₂₀Si₄Na, 1619,9220; обнаружено, 1619,9298.

[00692] Забуференный раствор TBAF получали путем смешивания раствора TBAF (TCI #Т1125; 0,86 мл, 1 М в THF, 0,86 ммоль, 10 экв.) и PivOH (43,9 мг, 0,430 ммоль, 5 экв.). К перемешанному раствору кетона 2-S-3 (137 мг, 0,0857 ммоль, 1 экв.) в DMF (4,3 мл) при комнатной температуре добавляли забуференный раствор TBAF. После перемешивания в течение 7 ч при той же температуре, добавляли СаСО₃ (2,4 г) и DOWEX 50WX8-400 (2,4 г). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, полученную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite. Осадок на фильтре тщательно промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного тетраола, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К перемешанному раствору неочищенного тетраола (по расчетам 0,0857 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (8,6 мл) при комнатной температуре добавляли PPTS (108 мг, 0,430 ммоль, 5 экв.). После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре, реакционную смесь немедленно подвергали колоночной хроматографии на аминосиликагеле (CH₂Cl₂, затем 25%, 50%, 75%, затем 100% EtOAc в гексанах, затем 2% МеОН в EtOAc) с получением неочищенного гомогалихондрина В и его С38-эпимера. Смесь очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в Н₂О до 100% MeCN) с получением гомогалихондрина В (19) (63,8 мг, 0,0568 ммоль, 66% после 2 стадий) в виде бесцветного твердого вещества и 38-эпи-гомогалихондрина В (С38-эпи-19) (14,4 мг, 0,0128 ммоль, 15% после 2 стадий) в виде бесцветного твердого вещества. Гомогалихондрин В (19): [α]²⁰_D -43,7 (с 1,02, МеОН). ¹Н-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 5,06 (1Н, с), 5,01 (1Н, с), 4,88 (1Н, с), 4,81 (1Н, с), 4,70 (1Н, дд, J=4,5, 4,5 Гц), 4,63 (1Н, дд, J=7,8, 4,8 Гц), 4,60 (1Н, дд, J=4,5, 4,5 Гц), 4,45 (1Н, д, J=10,8 Гц), 4,33 (1Н, ддд, J=9,6, 9,6, 4,2 Гц), 4,30 (1Н, с), 4,25-4,21 (2Н, м), 4,18 (1Н, дд, J=5,7, 5,7 Гц), 4,06-4,13 (4Н, м), 4,02 (1Н, с), 3,95 (1Н, с), 3,87-3,88 (3Н, м), 3,71 (1Н, дд, J=10,2, 10,2 Гц), 3,66 (1Н, с), 3,61 (1Н, д, J=10,8 Гц), 3,55-3,60 (3Н, м), 3,50 (1Н, ддд, J=5,4, 5,4, 5,4 Гц), 3,21 (1Н, дд, J=5,7, 5,7 Гц), 3,12 (1Н, с), 2,98 (1Н, д, J=10,2 Гц), 2,80 (1Н, дд, J=9,0, 6,6 Гц), 2,56 (1Н, дд, J=17,4, 9,6 Гц), 2,45 (1Н, д, J=17,4 Гц), 2,39 (1Н, дд, J=13,2, 5,4 Гц), 2,38-2,24 (6Н, м), 2,22-2,13 (4Н, м), 2,09-1,97 (9Н, м), 1,90 (1Н, ддд, J=15,6, 4,2, 4,2 Гц), 1,80-1,84 (2Н, м), 1,74-1,67 (3Н, м), 1,60 (1Н, ддд, J=12,0, 12,0, 6,0 Гц), 1,51-1,29 (9Н, м), 1,10 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,05 (3Н, д, J=7,2 Гц), 1,05-0,99 (1Н, м), 0,95 (3Н, д, J=6,6 Гц), 0,94 (3Н, д, J=5,4 Гц) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ: 171,2, 151,8, 151,6, 112,4, 110,1, 104,4, 104,1, 96,6, 82,2, 81,1, 79,8, 78,4, 77,7, 77,6, 76,6, 76,29, 76,25, 75,4, 75,3, 75,1, 74,9, 74,8, 74,4, 73,9, 73,7, 73,5, 72,8, 71,9, 71,2, 70,8, 68,2, 66,7, 65,7, 63,7, 48,4, 43,4, 42,5, 40,4, 38,7, 37,3, 37,0, 36,92, 36,87, 36,6, 36,0, 34,4, 32,1, 31,4, 30,7, 30,1, 29,4, 29,0, 28,9, 28,2, 25,8, 18,0, 17,8, 17,1, 15,0 м.д. FTIR (пленка): 3460, 2926, 2874, 1736, 1652, 1567, 1187, 1132, 1105, 1074, 1041, 1021, 997 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₆₁H₈₆O₁₉Na, 1145,5656; обнаружено, 1145,5770.

[00693] 38-эпи-гомогалихондрин В (С38-эпи-19): [α]²⁰_D -86,6 (с 0,860, МеОН). ¹Н-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 5,04 (1Н, д, J=1,8 Гц), 4,96 (1Н, д, J=1,8 Гц), 4,87 (1Н, с), 4,80 (1Н, с), 4,72 (1Н, дд, J=10,2, 6,6 Гц), 4,70 (1Н, дд, J=4,2, 4,2 Гц), 4,60 (1Н, дд, J=4,5, 4,5 Гц), 4,44 (1Н, д, J=10,8 Гц), 4,37 (1Н, ддд, J=10,2, 10,2, 4,2 Гц), 4,28 (1Н, д, J=2,4 Гц), 4,23 (1Н, ддд, J=9,6, 4,8, 4,8 Гц), 4,19-4,05 (6Н, м), 4,02 (1Н, с), 3,98 (1Н, дд, J=4,8, 1,8 Гц), 3,91-3,85 (3Н, м), 3,81 (1Н, с), 3,63 (1Н, дд, J=10,5, 10,5 Гц), 3,59-3,56 (3Н, м), 3,54 (1Н, д, J=2,4 Гц), 3,51-3,47 (1Н, м), 3,17 (1Н, дд, J=8,4, 6,0 Гц), 3,15 (1Н, с), 2,99 (1Н, дд, J=9,6, 1,2 Гц), 2,83-2,79 (1Н, м), 2,56 (1Н, дд, J=17,0, 8,7 Гц), 2,47 (1Н, дд, J=17,0, 2,4 Гц), 2,35-1,93 (21Н, м), 1,91 (1Н, ддд, J=15,6, 4,5, 4,5 Гц), 1,83 (1Н, ддд, J=11,1, 11,1, 2,4 Гц), 1,77 (1Н, д, J=13,2 Гц), 1,71 (1Н, дд, 13,2, 2,4 Гц), 1,68-1,60 (2Н, м), 1,58-1,54 (1Н, м), 1,50-1,33 (7Н, м), 1,29 (1Н, дд, J=12,6, 4,2 Гц), 1,10 (3Н, д, J=7,2 Гц), 1,05-0,98 (1Н, м), 1,004 (3Н, д, J=7,2 Гц), 0,995 (3Н, д, J=6,6 Гц), 0,96 (3Н, д, J=7,2 Гц) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ: 172,9, 153,3, 152,8, 115,6, 111,3, 105,1, 104,7, 98,0, 83,8, 82,4, 80,2, 79,8, 79,2, 78,9, 78,5, 78,4, 77,9, 77,8, 76,5, 76,12, 76,09, 76,0, 75,7, 75,2, 75,1, 74,8, 74,4, 73,2, 72,9, 69,5, 68,3, 65,3, 65,1, 45,6, 45,0, 44,7, 41,2, 39,6, 38,6, 38,2, 38,1, 37,5, 37,2, 35,4, 33,3, 31,9, 31,8, 31,3, 30,9, 30,19, 30,16, 29,3, 26,8, 18,4, 17,7, 15,2 pm. FTIR (пленка): 3487, 2925, 2872, 1737, 1188, 1119, 1074, 1019, 996, 896, 735 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₆₁H₈₆O₁₉Na, 1145,5656; обнаружено, 1145,5631. С38-эпи-19 эпимеризовали до гомогалихондрина В (19) в соответствии со следующей методикой:

[00694] К раствору С38-эпи-19 (14,4 мг, 0,0128 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (6,4 мл) добавляли TMSOTf (0,13 мл, 0,719 ммоль, избыток). После перемешивания в при -78°С течение 15 мин при той же температуре, реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. NaHCO₃. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой CH₂Cl₂. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в H₂O до 100% MeCN) с получением гомогалихондрина В (19) (8,9 мг, 0,00792 ммоль, 62%) в виде бесцветного твердого вещества.

Галихондрин А (20)

[00695] В перчаточной камере к раствору йодида 2-12 (100,0 мг, 0,0883 ммоль, 1 экв.) и тиоэфира 2-14 (109,5 мг, 0,115 ммоль, 1,3 экв.) в DMI (0,75 мл) и EtOAc (0,15 мл) при комнатной температуре добавляли DTBMP (72,5 мг, 0,353 ммоль, 4 экв.), Zn порошок (34,6 мг, 0,529 ммоль, 6 экв.), Cp₂ZrCl₂ (77,4 мг, 0,265 ммоль, 3 экв.) и NiBr_2-dtbbpy (12,9 мг, 0,027 ммоль, 30 мол. %). После перемешивания в течение 1,5 ч при той же температуре, реакционную смесь удаляли из перчаточной камеры и разбавляли EtOAc и нас. водн. NaHCO₃. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное неочищенное вещество очищали на системе очистки YAMAZEN на нейтральном силикагеле (0%, 9%, затем 20% EtOAc в гексанах) с получением кетона 2-S-4 (140,0 мг, 0,0756 ммоль, 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. (2-S-4): [α]²⁰_D -64,8 (с 1,00, CHCl₃). ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ: 7,35 (2Н, д, J=8,4 Гц), 6,72 (2Н, д, J=8,4 Гц), 6,07 (1Н, с), 5,19 (1Н, с), 5,08 (1Н, с), 4,94 (1Н, с), 4,84-4,79 (3Н, м), 4,66 (1Н, д, J=10,8 Гц), 4,51-4,46 (2Н, м), 4,39 (1Н, ушир. с), 4,35 (1Н, дд, J=5,4, 1,2 Гц), 4,33 (1Н, дд, J=8,4, 1,2 Гц), 4,23-4,21 (1Н, м), 4,14-4,11 (1Н, м), 3,83-3,80 (3Н, м), 4,05 (1Н, с), 4,03-3,95 (4Н, м), 3,91-3,87 (1Н, м), 3,82-3,79 (3Н, м), 3,76-3,71 (3Н, м), 3,46 (1Н, дд, J=8,4, 4,8 Гц), 3,41 (1Н, с), 3,31 (1Н, с), 3,24 (3Н, с), 3,18-3,13 (2Н, м), 3,07-2,99 (2Н, м), 2,76 (1Н, дд, J=16,8, 4,8 Гц), 2,74-2,70 (1Н, м), 2,52 (1Н, д, J=9,6 Гц), 2,47-2,41 (1Н, м), 2,37-2,29 (6Н, м), 2,27-2,18 (5Н, м), 2,13-1,92 (11Н, м), 1,83-1,46 (12Н, м), 1,38-1,27 (1Н, м), 1,18 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,12 (3Н, д, J=7,2 Гц), 1,09 (9Н, т, J=7,2 Гц), 1,08 (9Н, с), 1,07-1,03 (21Н, м), 1,02 (9Н, с), 0,94 (3Н, д, J=7,2 Гц), 0,76 (6Н, кв, J=7,8 Гц), 0,69-0,64 (12Н, м), 0,26 (6Н, с), 0,13 (3Н, с), 0,13 (3Н, с) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, C₆D₆) δ 206,7, 171,1, 161,4, 152,9, 152,7, 119,0, 114,1, 109,3, 109,0, 105,0, 103,8, 97,0, 90,2, 83,8, 81,5, 80,3, 78,4, 78,1, 77,9, 76,0, 76,0, 75,5, 74,8, 74,7, 74,2, 74,0, 73,6, 72,9, 72,0, 71,8, 71,5, 70,1, 69,8, 68,3, 68,3, 65,9, 64,6, 54,8, 46,8, 46,2, 44,0, 41,3, 39,5, 38,7, 38,2, 37,7, 36,4, 35,4, 35,4, 32,4, 31,0, 30,9, 30,7, 30,3, 27,6, 26,6, 26,3(×6), 26,3(×6), 18,7, 18,6, 18,5, 18,4, 18,1, 16,4, 7,4(×6), 7,3(×6), 7,3(×3), 7,3(×3), 6,0(×6), 5,7(×6), 5,3(×6) м.д. FTIR (пленка): 2955, 2917, 2876, 1736, 1648, 1519, 1253, 1096, 1032, 1009, 851 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₉₈H₁₆₄O₂₃Si₅Na, 1849,0510; обнаружено, 1849,0490.

[00696] К перемешанному раствору 2-S-5 (138 мг, 0,0735 ммоль, 1 эквив.) в DMF (3,7 мл, 0,02 М) при комнатной температуре добавляли забуференный раствор TBAF (0,74 мл, 10 эквив., свеже получен из 1,48 мл раствора TBAF (1M в THF) и 75 мг PivOH). После перемешивания в течение 3 ч при той же температуре, добавляли СаСО₃ (3,0 г) и DOWEX 50WX8-400 (3,0 г), 1 После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, полученную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite. Осадок на фильтре тщательно промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К перемешанному раствору неочищенного вещества (по расчетам 0,0735 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (3,7 мл, 0,02 М) при комнатной температуре добавляли PPTS (184,6 мг, 0,735 ммоль, 10 эквив.). После перемешивания в течение 1,5 ч при той же температуре, анализ методом TLC указывал на исчезновение исходного вещества. К полученному раствору при той же температуре добавляли iPrOH (1,2 мл) и дополнительно PPTS (184,6 мг, 0,735 ммоль, 10 экв.). После перемешивания в течение 20 ч, реакционную смесь немедленно подвергали колоночной хроматографии на аминосиликагеле (CH₂Cl₂, затем 100% EtOAc, затем 16% МеОН в EtOAc) с получением неочищенного галихондрина А и его С-38-эпимера. Смесь очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в H₂O до 50% MeCN в H₂O) с получением галихондрина А (20) (40,0 мг, 0,035 ммоль, 48% после 3 стадий) в виде белого кристаллического вещества и 38-эпи-галихондрина А (С38-эпи-20) (13,5 мг, 0,0118 ммоль, 16% после 3 стадий) в виде белого твердого вещества. Галихондрин А (20): [α]²⁰_D -73,2 (с 0,11, МеОН). т.пл.: 168-170°С (перекристаллизовывали из гексанов-CH₂Cl₂) ¹H-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 5,08 (1Н, с), 5,03 (1Н, с), 4,88 (1Н, с), 4,82 (1Н, с), 4,62 (1Н, дд, J=7,2, 4,2 Гц), 4,45 (1Н, д, J=11,2 Гц), 4,37 (1Н, дд, J=4,8, 3,0 Гц), 4,32 (1Н, ддд, J=10,0, 10,0, 4,2 Гц), 4,32-4,28 (2Н, м), 4,25 (1Н, ддд, J=11,2, 4,4, 2,4 Гц), 4,20 (1Н, дд, J=3,2, 2,1 Гц), 4,14-4,07 (4Н, м), 4,05 (1Н, ддд, J=2,4, 2,4, 2,4 Гц), 3,99 (1Н, ддд, J=9,6, 4,8, 4,2 Гц), 3,91-3,84 (3Н, м), 3,78 (1Н, ддд, J=8,8, 4,8, 4,4 Гц), 3,75-3,70 (1Н, м), 3,69 (1Н, дд, J=2,3, 2,3 Гц,), 3,61 (1Н, д, J=11,7 Гц), 3,56 (1Н, дд, J=2,3, 1,8 Гц), 3,53 (1Н, с), 3,53 (1Н, дд, J=11,2, 4,7, Гц), 3,47 (1Н, дд, J=11,2, 6,5 Гц), 3,22 (1Н, дд, J=6,5, 4,7 Гц), 2,94 (1Н, дд, J=10,0, 2,3 Гц), 2,82 (1Н, дддд, J=15,8, 7,6, 4,7, 2,9 Гц), 2,57 (1Н, дд, J=17,9, 9,7 Гц), 2,45 (1Н, дд, J=17,9, 1,8 Гц), 2,40 (1Н, дд, J=13,2, 6,2 Гц), 2,36-2,24 (8Н, м), 2,20-2,13 (1Н, м), 2,10-1,97 (6Н, м), 1,92-1,79 (4Н, м), 1,78-1,67 (4Н, м), 1,60 (1Н, ддд, J=14,2, 8,4, 8,4 Гц), 1,56-1,42 (4Н, м), 1,42-1,28 (5Н, м), 1,10 (3Н, д, J=6,5 Гц), 1,06 (3Н, д, J=7,6 Гц), 1,02 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,04-0,98 (1Н, м), 0,97 (3Н, д, J=7,0 Гц) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, ¹²CD₃OD) δ 172,8, 153,3, 153,1, 114,8, 113,4, 112,9, 105,7, 104,8, 98,4, 85,5, 82,3, 81,3, 81,2, 80,8, 79,0, 78,0, 77,9, 77,6, 77,4, 76,3, 76,0, 75,8, 75,5, 75,2, 75,1, 75,1, 73,8, 73,7, 73,3, 73,1, 73,0, 71,6, 69,6, 67,2, 65,6, 45,6, 45,0, 44,9, 41,1, 39,8, 37,9, 37,9, 37,8, 37,5, 37,5, 37,2, 36,3, 33,0, 31,8, 31,3, 31,3, 30,9, 30,8, 28,4, 27,1, 27,1, 18,4, 18,3, 18,1, 15,9 м.д. FTIR (пленка): 3429, 2925, 2872, 1736, 1454, 1372, 1269, 1191, 1129, 1109, 1073, 1020, 753 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [М+Н]⁺ рассчит. для C₆₀H₈₇C₂₁, 1143,5734; обнаружено, 1143,5720.

[00697] 38-эпи-Галихондрин А (С38-эпи-20): [α]²⁰_D -74,3 (с 0,50, МеОН). ¹Н-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 5,04 (1Н, с), 4,96 (1Н, с), 4,87 (1Н, с), 4,81 (1Н, с), 4,72 (1Н, дд, J=10,2, 6,6 Гц), 4,43 (1Н, д, J=10,2 Гц), 4,38-4,31 (4Н, м), 4,37 (1Н, ддд, J=12,0, 12,0, 4,8 Гц), 4,20 (1Н, м), 4,18-4,06 (7Н, м), 3,99 (1Н, ддд, J=9,6, 5,4, 4,2 Гц), 3,91-3,83 (4Н, м), 3,78 (1Н, ддд, J=14,4 4,8, 4,2 Гц), 3,64 (1Н, д, J=9,6 Гц), 3,59-3,56 (2Н, м), 3,53 (1Н, дд, J=10,8, 4,5 Гц), 3,47 (1Н, дд, J=11,4, 6,0 Гц), 3,17 (1Н, дд, J=9,0, 6,6 Гц), 2,95 (1Н, дд, J=9,6, 1,8 Гц), 2,86-2,80 (1Н, м), 2,56 (1Н, дд, J=17,4, 9,6 Гц), 2,47 (1Н, дд, J=17,4, 2,4 Гц), 2,36-2,18 (9Н, м), 2,12-2,07 (3Н, м), 2,04-1,96 (4Н, м), 1,88-1,81 (3Н, м), 1,77-1,73 (2Н, м), 1,69-1,65 (2Н, м), 1,62-1,34 (10Н, м), 1,09 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,04 (3Н, д, J=8,4 Гц), 1,05-0,99 (1Н, м), 1,02 (3Н, д, J=7,8 Гц), 1,00 (3Н, д, J=6,6 Гц) м.д. ¹³С-ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ: 172,9, 153,3, 152,8, 115,6, 113,3, 113,0, 105,1, 104,7, 98,3, 85,5, 82,4, 81,3, 81,1, 80,0, 79,1, 78,9, 78,9, 78,5, 77,9, 76,7, 76,1, 76,0, 75,9, 75,5, 75,3, 74,8, 73,9, 73,5, 73,3, 73,2, 73,2, 71,7, 69,5, 68,3, 67,2, 45,6, 44,9, 44,8, 41,2, 39,7, 38,3, 38,3, 38,1, 37,5, 37,5, 37,2, 36,2, 33,3, 31,8, 31,3, 31,0, 30,9, 29,9, 28,3, 27,1, 26,8, 18,4, 18,3, 18,3, 15,2 м.д. FTIR (пленка): 3439, 2925, 2872, 1736, 1454, 1372, 1279, 1192, 1119, 1073, 1020, 753 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ рассчит. для C₆₀H₈₇O₂₁, 1143,5734; обнаружено, 1143,5721. С38-эпи-20 эпимеризовали до галихондрина А (20) в соответствии со следующей методикой:

[00698] К перемешанному раствору С38-эпи-20 (13,0 мг, 0,0114 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (5,7 мл) при -78°С добавляли TMSOTf (0,114 мл, 0,631 ммоль, избыток). После перемешивания в течение 15 мин, реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. NaHCO₃. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой CH₂Cl₂. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в H₂O до 50% MeCN в H₂O) с получением галихондрина А (20) (11,3 мг, 0,00988 ммоль, 86%) в виде белого твердого вещества.

Норгалихондрин А (21)

[00699] В перчаточной камере к раствору йодида 2-5 (55 мг, 0,0487 ммоль, 1 экв.) и тиоэфира 2-16 (45,9 мг, 0,0634 ммоль, 1,3 экв.) в DMI (0,4 мл) и EtOAc (0,08 мл) при комнатной температуре добавляли DTBMP (40 мг, 0,195 ммоль, 4 экв.), Zn порошок (19,0 мг, 0,292 ммоль, 6 экв.), Cp₂ZrCl₂ (42,7 мг, 0,146 ммоль, 3 экв.) и NiBr_2-dtbbpy (7,1 мг, 0,0146 ммоль, 30 мол. %). После перемешивания в течение 1,5 ч при той же температуре, реакционную смесь удаляли из перчаточной камеры и разбавляли Et₂O и нас. водн. NaHCO₃. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой Et₂O. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии на нейтральном силикагеле (0%, 15%, 25% EtOAc в гексанах) с получением кетона 2-S-5 (68,4 мг, 0,0423 ммоль, 87%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. 2-S-5: [α]²⁰_D -61,5 (с 1,00, CHCl₃). ¹Н-ЯМР (600 МГц, C₆D₆) δ: 7,36 (2Н, д, J=8,4 Гц), 6,73 (2Н, д, J=8,4 Гц), 6,08 (1Н, с), 5,22 (1Н, с), 5,11 (1Н, с), 4,96 (1Н, с), 4,84-4,80 (3Н, м), 4,69 (1Н, д, J=10,2 Гц), 4,50 (1Н, ддд, J=9,6, 9,3, 2,0 Гц), 4,41 (1Н, с), 4,39-4,34 (2Н, м), 4,06 (1Н, с), 4,05-3,96 (4Н, м), 3,84-3,77 (2Н, м), 3,77-3,70 (3Н, м), 3,58 (1Н, с), 3,45 (1Н, дд, J=8,4, 4,2 Гц), 3,37 (3Н, с), 3,35 (1Н, с), 3,22 (3Н, с), 3,20-3,14 (1Н, м), 3,11 (1Н, с), 3,07 (1Н, дд, J=17,4, 5,7 Гц), 2,99 (1Н, дд, J=17,4, 6,9 Гц), 2,84 (1Н, дд, J=14,4, 7,2 Гц), 2,78 (1Н, дд, J=14,8, 7,2 Гц), 2,76-2,70 (1Н, м), 2,57 (1Н, дд, J=15,0, 5,4 Гц), 2,53 (1Н, д, J=9,6 Гц), 2,43-2,20 (10Н, м), 2,16-2,06 (5Н, м), 2,06-2,01 (1Н, м), 1,98 (1Н, дд, J=12,0, 12,0 Гц), 1,87-1,80 (1Н, м), 1,78-1,63 (4Н, м), 1,62-1,44 (7Н, м), 1,38-1,30 (3Н, м), 1,20 (3Н, д, J=7,2 Гц), 1,13-1,02 (34Н, м), 0,98 (3Н, д, J=7,2 Гц), 0,71-0,60 (18Н, м) м.д. ¹³С-ЯМР (150 МГц, C₆D₆) δ: 206,9, 171,8, 171,2, 161,4, 153,0, 152,6, 128,8, 128,7, 119,0, 114,1, 109,3, 109,0, 105,1, 103,8, 96,9, 90,2, 83,8, 78,3, 78,1, 78,0, 77,2, 76,5, 76,1, 76,0, 75,5, 74,8, 74,7, 74,2, 74,0, 73,8, 73,6, 73,0, 70,1, 69,5, 68,4, 65,9, 65,7, 64,6, 64,5, 54,8, 50,9, 46,9, 46,3, 44,0, 41,3, 39,50, 38,7, 37,5, 37,2, 36,4, 36,3, 35,5, 32,4, 31,1, 31,0, 30,9, 30,3, 30,2, 29,2, 27,6, 18,6, 18,2, 17,3, 16,5, 7,5, 7,3, 7,2, 6,0, 5,4, 5,3 м.д. FTIR (пленка): 2953, 2934, 2876, 2104, 1738, 1518, 1458, 1373, 1304, 1154, 1090, 1033, 1014, 855, 830, 740 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₈₆H₁₃₄O₂₃Si₃Na, 1641,8521; обнаружено, 1641,8591.

[00700] Забуференный раствор TBAF получали путем смешивания раствора TBAF (TCI #Т1125; 0,37 мл, 1 М в THF, 0,37 ммоль, 10 экв.) и PivOH (18,5 мг, 0,182 ммоль, 5 экв.). К перемешанному раствору кетона 2-S-5 (59 мг, 0,0364 ммоль, 1 экв.) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли забуференный раствор TBAF. После перемешивания в течение 6 ч при той же температуре, после разбавления 5 мл EtOAc добавляли СаСО₃ (1,0 г) и DOWEX 50WX8-400 (1,0 г). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, полученную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite. Осадок на фильтре тщательно промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного тетраола, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К перемешанному раствору неочищенного тетраола (по расчетам 0,0364 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (8,5 мл) при комнатной температуре добавляли PPTS (36,8 мг, 0,146 ммоль, 4 экв.). Спустя 1 ч, анализ методом TLC указывал на исчезновение исходного вещества. К полученному раствору при той же температуре добавляли iPrOH (0,4 мл) и дополнительно PPTS (46,0 мг, 0,183 ммоль, 5 экв.). После перемешивания в течение 12 ч при той же температуре, реакционную смесь немедленно подвергали колоночной хроматографии на аминосиликагеле (CH₂Cl₂, затем 25%, 50%, 75%, затем 100% EtOAc в гексанах, затем 2% МеОН в EtOAc) с получением неочищенного сложного метилового эфира норгалихондрина А и его С38-эпимера. Соединение использовали на следующей стадии после концентрирования без дополнительной очистки. К перемешанному раствору неочищенного сложного метилового эфира (по расчетам 0,0364 ммоль, 1 экв.) в THF (5 мл) при комнатной температуре добавляли 1 М Водн. LiOH (1,5 мл), 3 После перемешивания в течение 2 ч при той же температуре, реакционную смесь разбавляли водой (3 мл). Затем, из смеси на испарителе удаляли THF. После охлаждения реакционной смеси до 0°С, добавляли 1 М водн. HCl (1,5 мл), и оставляли реакционную смесь дополнительно перемешиваться в течение 2 мин. Полученную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученную смесь очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в Н₂О до 100% MeCN) с получением норгалихондрина А (21) (20,2 мг, 0,0179 ммоль, 49% после 3 стадий) в виде бесцветного твердого вещества и 38-эпи-норгалихондрина А (С38-эпи-21) (9,8 мг, 0,0087 ммоль, 24% после 3 стадий) в виде бесцветного твердого вещества. Норгалихондрин А (21) [α]²⁰_D -70,3 (с 0,37, МеОН) ¹Н-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 5,06 (1Н, с), 5,02 (1Н, с), 4,88 (1Н, с), 4,81 (1Н, с), 4,62 (1Н, дд, J=7,3, 4,7 Гц), 4,45 (1Н, д, J=9,6 Гц), 4,39-1,35 (1Н, м), 4,35-4,29 (3Н, м), 4,25 (1Н, ддд, J=11,2, 4,2, 1,8 Гц), 4,21 (1Н, дд, J=3,2, 2,4 Гц), 4,13-4,07 (3Н, м), 3,98 (1Н, д, J=2,l Гц), 3,91-3,86 (2Н, м), 3,82-3,76 (2Н, м), 3,74-3,69 (2Н, м), 3,63-3,58 (2Н, м), 3,53 (1Н, с), 3,33-3,28 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J=6,6, 4,7 Гц), 2,93 (1Н, дд, J=9,6, 1,8 Гц), 2,83 (1Н, ддд, J=16,0, 8,0, 2,1 Гц), 2,58 (1Н, дд, J=16,2, 9,6 Гц), 2,53-2,47 (2Н, ушир. с), 2,44 (1Н, дд, J=17,6, 1,8 Гц), 2,39 (1Н, дд, J=13,2, 6,2 Гц), 2,36-2,23 (6Н, м), 2,20-2,12 (2Н, м), 2,11-1,99 (6Н, м), 1,94 (1Н, ддд, J=14,8, 3,0, 3,0 Гц), 1,90-1,79 (2Н, м), 1,76-1,66 (3Н, м), 1,57-1,47 (4Н, м), 1,43-1,31 (7Н, м), 1,10 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,06 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,04-1,03 (1Н, м), 0,98 (3Н, д, J=7,2 Гц), 0,96 (3Н, д, J=7,2 Гц) м.д. ¹³С-ЯМР (150 МГц, CD₃OD) δ: 172,8 (2С), 153,3, 153,2, 114,8, 113,4, 112,9, 105,7, 104,8, 98,5, 85,5, 82,3, 80,7, 79,0, 78,8, 78,0 (2С), 77,6, 77,4, 77,3, 76,3, 76,0, 75,8, 75,5, 75,3, 75,1 (2С), 73,8, 73,7, 72,7, 69,6, 68,1, 68,0, 65,7, 45,5, 44,9 (2С), 41,1, 39,8, 38,2, 38,1, 37,8, 37,5, 37,1, 35,7, 33,0, 31,8, 31,34, 31,30, 30,8 (2С), 30,7, 30,1, 28,4, 27,3, 18,4, 18,1, 17,4, 15,8 м.д. FTIR (пленка): 3458, 2927, 2873, 1750, 1579, 1410, 1269, 1195, 1074, 1019, 991, 967 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₅₉H₈₂O₂₁Na, 1149,5246; обнаружено, 1149,5189.

[00701] 38-эпи-норгалихондрин А (С38-эпи-21): [α]²⁰_D -83,8 (с 0,277, МеОН) δ: 5,05 (1Н, с), 4,96 (1Н, с), 4,87 (1Н, с), 4,80 (1Н, с), 4,62 (1Н, дд, J=9,6, 6,6 Гц), 4,43 (1Н, д, J=9,6 Гц), 4,39-4,33 (2Н, м), 4,32-4,29 (2Н, м), 4,20 (1Н, т, J=3,2 Гц), 4,17-4,05 (4Н, м), 4,00 (1Н, дд, J=5,4, 2,1 Гц), 3,93-3,83 (4Н, м), 3,79 (1Н, т, J=6,4 Гц), 3,75-3,73 (1Н, м), 3,67-3,56 (2Н, м), 3,52 (1Н, с), 3,34-3,32 (1Н, м), 3,17 (1Н, дд, J=9,6, 6,0 Гц), 2,94 (1Н, дд, J=9,6, 1,8 Гц), 2,83 (1Н, ддд, J=16,0, 8,0, 2,1 Гц), 2,56 (1Н, дд, J=16,2, 9,6 Гц), 2,53-2,47 (2Н, ушир. с), 2,47 (1Н, дд, J=17,6, 1,8 Гц), 2,35 (1Н, д, J=15,6 Гц), 2,33-2,17 (6Н, м), 2,14-2,06 (4Н, м), 2,05-1,95 (4Н, м), 1,92-1,80 (м, 3Н), 1,77-1,64 (3Н, м), 1,59-1,46 (4Н, м), 1,43-1,31 (7Н, м), 1,09 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,03 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,01-0,99 (1Н, м), 0,99 (3Н, д, J=7,2 Гц), 0,98 (3Н, д, J=7,2 Гц). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CD₃OD) 172,9 (2С), 153,4, 152,7, 115,6, 113,4, 113,0, 105,2, 104,7, 98,4, 85,5, 82,4, 79,9, 79,1, 79,0, 78,9, 78,8, 78,6, 78,0, 77,0, 76,7, 76,1, 75,9, 75,8, 75,6, 75,3, 74,8, 74,0, 73,3, 73,2, 69,5, 68,4, 68,2, 68,0, 65,9, 45,5, 44,9, 44,8, 41,2, 39,7, 38,6, 38,2, 38,1, 37,5, 37,2, 35,7, 33,2, 31,8, 31,3, 31,0, 30,9, 30,1, 29,9, 27,0, 18,4, 18,3, 17,5, 15,1 м.д. FTIR (пленка): 3500 (br), 2927, 2873, 1736, 1579, 1191, 1075, 1020, 1009, 882, 756 см^-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ рассчит. для C₅₉H₈₂O₂₁Na, 1149,5246; обнаружено, 1149,5156. С38-эпи-21 эпимеризовали до норгалихондрина А (21) в соответствии со следующей методикой:

[00702] К раствору С38-эпи-21 (9,8 мг, 0,0087 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (3,5 мл) при -78°С добавляли TMSOTf (0,11 мл, 0,435 ммоль, избыток). После перемешивания в течение 15 мин, реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. NaHCO₃. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой CH₂Cl₂. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали на системе очистки YAMAZEN с ODS-колонкой (Rf градиент: от 10% MeCN в Н₂О до 100% MeCN) с получением норгалихондрина В (21) (6,2 мг, 0,0055 ммоль, 63%) в виде бесцветного твердого вещества.