Способ выбора тактики лечения миомы матки и ее сочетания с аденомиозом у женщин Российский патент 2020 года по МПК A61B5/00 A61B17/42 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и может быть использовано для выбора тактики лечения у пациенток с миомой матки, в том числе ее сочетания с аденомиозом. Вероятность рецидивов миомы матки, ухудшение репродуктивного здоровья и утрата фертильности после оперативного лечения наиболее распространенной доброкачественной опухоли матки (18-40%) требуют пристального внимания к женщинам, заинтересованным в деторождении.

Традиционные устои оперативной гинекологии существенно видоизменились с появлением технологических новинок: конкуренцию радикальной гистерэктомии составляют органосохраняющие малоинвазивные эндоскопические и эндоваскулярные вмешательства. Однако изобилие существующих методик лечения миомы матки в отсутствие оптимальных критериев доступа и объема оперативного вмешательства стало предметом конфронтационных воззрений об эффективности каждой технологии лечения.

Приоритетности лапароскопических миомэктомий при субсерозной миоме матки противостоят устойчиво высокие показатели разрывов матки в родах по рубцу, указывая на необходимость стратификации выбора технологии лечения с учетом репродуктивных планов. По определению, выбор базируется на ряде факторов: симптомы, размеры и локализация опухоли, количество миоматозных узлов, желание пациентки сохранить матку и репродуктивную функцию.

Дефицит и противоречивость информации о безопасности и эффективности современных методик делает затруднительным продуктивное использование возможностей малоинвазивной хирургии, требует детального анализа принципов, преимуществ, недостатков и рисков технологий, направленных на устранение или сокращение перфузии в тканях миомы матки. Многолетнее изучение причин неэффективного лечения миомы матки и ее сочетания с аденомиозом привело к выводу о том, что удаление узлов не решает проблему рецидивов миоматозного роста (от 2,5% до 23%, по разным данным), что связывают с отсутствием алгоритмизированного подхода.

Для прогнозирования риска развития рецидивов миомы матки и ее сочетания с аденомиозом была построена модель бинарной логистической регрессии - пошагового включения/исключения с выбором наиболее значимых факторов по данным клинико-анамнестичесхого и лабораторно-инструментального обследования. Разработанная математическая модель позволила сформировать группы повышенного риска рецидивов миомы матки и ее сочетания с аденомиозом с пограничным значением p: p>0,5 имеет место высокий риск, p<0,5 - низкий.

Аналогом предложенного способа является способ определения прогноза рецидивов миомы матки и восстановления фертильности, описанный коллективом авторов Кыргызского научного центра репродукции человека при МЗ Кыргызской Республики [Третьякова Н.В., Рыскельдиева В.Т., Гурьянов В.Г. Рецидив лейомиомы матки у женщин: частота и прогноз // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №5; DOI: 10.17513/spno.28035].

За ближайший аналог принят способ определения прогноза рецидива миомы матки, описанный в статье «Рецидив лейомиомы матки у женщин: частота и прогноз», опубликованной в журнале «Современные проблемы науки и образования» сотрудниками Кыргызского научного центра репродукции человека при МЗ Кыргызской Республики. Недостатком способа является то, что он имеет только информационную ценность, но не предполагает изменений в тактике ведения пациенток, направленных на уменьшение сроков реабилитации и улучшение репродуктивного прогноза. Кроме того, в качестве факторов риска рассматривают только анамнестические данные (возраст, вес, семейное положение, наличие занятости, родов, абортов, самопроизвольных выкидышей, неразвивающихся беременностей, наличие кистозных образований придатков матки в анамнезе, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, нарушения менструального цикла, псевдоэрозии шейки матки, перенесенные оперативные вмешательства, на органах малого таза, заболевания мочевыделительной системы заболевания органов дыхания, заболевания со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, сосудов, заболевания эндокринной системы, заболевания крови, заболевания органов зрения), и не учитываются данные психо-эмоционального и иммунологического статуса, морфологические, лабораторно-инструментальные данные. Также способ-аналог не ставит задачу улучшения качества жизни пациенток после проведенного лечения.

Задачами изобретения являются:

1. включение в определение прогноза рецидива миомы матки и ее сочетания с аденомиозом достоверно значимые анамнестические, клинические, иммунологические, морфологические и лабораторно-инструментальные показатели, а также данные психо-эмоционального статуса:

2. уменьшение сроков реабилитации пациенток и восстановления репродуктивной функции после миомэктомии:

3. снижение частоты рецидивов миомы матки и ее сочетания с аденомиозом после органосохраняющего лечения;

4. улучшение качества жизни пациенток с миомой матки и ее сочетанием с аденомиозом за счет персонифицированного подхода к выбору тактики лечения и снижения частоты повторных хирургических вмешательств.

Сущность изобретения заключается в том, что у женщины при комплексном обследовании предварительно выявляют факторы риска рецидива миоматозного роста - коэффициенты регрессии (k) в соответствии с таблицей 1: множественные узлы (k₁), анемию средней степени тяжести (k₂), бактериальную обсемененность цервикального канала с рецидивирующим бактериальным вагинозом (k₃), обсемененность цервикального канала и инфицирование миоматозных узлов (k₄), умеренную экспрессию Ki-67 (k₅), умеренную или высокую экспрессию рецепторов к прогестерону (k₆), умеренную или высокую экспрессию рецепторов к виментину (k₇), умеренную или высокую экспрессию рецепторов к коллагену (k₈), наличие сосудистых анастомозов между маткой и яичниками или другими сосудами (k₉), реакцию хронического стресса (k₁₀), реакцию тренировки (k₁₁), гипс реактивность (k₁₂), гиперреактивность (k₁₃), гиперплазию эндометрия (k₁₄), полиморфизм D гена GSTP1 (k₁₅), нулевой вариант гена GSTT1 (k₁₆), проведенную предварительно комплексную реабилитацию (k₁₇), диаметр сосудов со стенкой - более 99,6 μm (k₁₈), нулевой вариант гена GSTM1 (k₁₉), константа (k₂₀); затем индивидуальную степень риска рецидива заболевания вычисляют по формуле:

где е - основание натурального логарифма, k - сумма коэффициентов регрессии факторов риска, выявленных у данной пациентки, и константы k₂₀, и при условии p<0,5 определяют низкий риск рецидива заболевания и последующее хирургическое вмешательство, а при p≥0,5 определяют высокий риск рецидива заболевания и тактику, включающую расширенную предоперационную подготовку - лечение анемии, восстановление нормобиоценоза, коррекцию аномальных адаптационных реакций, гипо- или гиперреактивности, затем выбирают тактику хирургического доступа: при заинтересованности в беременности - в пользу лапаротомии, а при незаинтересованности в беременности - лапароскопическое удаление клинически значимых узлов, затем проводят расширенную послеоперационную реабилитацию - противорецидивную гормонотерапию, коррекцию аномальной иммунореактивности, цитокинового профиля, метаболическую терапию.

Технический результат: предлагаемый способ предполагает включение в определение прогноза рецидива миомы матки и ее сочетания с аденомиозом достоверно значимых анамнестических, клинических, иммунологических, морфологических и лабораторно-инструментальных показателей, а также данных психо-эмоционального статуса. Таким образом, за счет расширения комплекса учитываемых показателей и персинификации подхода, способ позволяет уточнять тактику лечения и снизить частоту рецидивов миомы матки и ее сочетания с аденомиозом, уменьшить сроки реабилитации пациенток и восстановления репродуктивной функции после миомэктомии, улучшить качество жизни пациенток с миомой матки, в том числе в сочетании с аденомиозом.

Способ актуален, учитывая рост количества пациенток с миомой матки и нереализованной репродуктивной функцией, что обусловлено глобальными изменениями в репродуктивном поведении современных женщин (увеличение возраста первых родов), высокой частотой гормонального дисбаланса на фоне хронического стресса, а также повышением требований пациенток к качеству жизни.

Способ осуществляют следующим образом. Для пациенток с наличием миомы матки, в том числе в сочетании с аденомиозом, расширяют диагностический комплекс на всех этапах - дооперационном, интраоперационном и послеоперационном (раннем и позднем).

На этапе подготовки к операции определяют следующие факторы риска (эхографические, лабораторные): множественность узлов, наличие гиперплазии эндометрия, сосудистых анастомозов между маткой и яичниками или другими сосудами, наличие анемии средней степени тяжести, бактериальной обсемененности цервикального канала с рецидивирующим бактериальным вагинозом, обсемененность цервикального канала и инфицирование миоматозных узлов. В пользу последней свидетельствуют наличие хламидийной инфекции, анаэробных микроорганизмов (гарднереллы), уреаплазменная и/или микоплазменная инфекция, инфицирование вирусом простого герпеса, данные 3D-допплерометрии. При патогистологическом и иммуногистохимическом исследовании возможно выявление умеренной экспрессии маркера Ki-67, умеренную или высокую экспрессию рецепторов к прогестерону, умеренную или высокую экспрессию рецепторов к виментину, умеренную или высокую экспрессию рецепторов к коллагену, а также наличие сосудов, диаметр которых со стенкой превышает 99,6 μm. К генетическим маркерам рецидива миомы матки относят полиморфизм D гена GSTP1, нулевой вариант гена GSTT1, нулевой вариант гена GSTM1 Также определяют иммунологические предикторы рецидиве в «ложного» роста узлов - реакцию хронического стресса, наличие гипореактивности, а также предикторы рецидивов «истинного» роста узлов - гиперреактивность, реакция тренировки. Учитывается также факт проведенной комплексной реабилитации.

Затем индивидуальную степень риска рецидива заболевания вычисляют по формуле:

где P - вероятность наступления исхода (рецидива миомы матки), е - основание натурального логарифма, k - сумма константы k₂₀ и коэффициентов регрессии факторов риска, выявленных у данной пациентки. Значения коэффициентов регрессии различных факторов риска указаны в таблице 1.

При условии р<0,5 определяют низкий риск рецидива заболевания, и дальнейшая тактика лечения будет включать в себя лапароскопическую миомэктомию и предгравидарную подготовку согласно существующим стандартам оказания медицинской помощи женщинам с миомой матки и аденомиозом. При условии р≥0,5 определяют высокий риск рецидива заболевание и тогда выбирают тактику включающую расширенную предоперационную подготовку - лечение анемии (антианемическая терапия препаратами железа по общепринятым схемам), восстановление нормобиоценоза (пероральные препараты эубиотиков, санация влагалища с последующим курсом вагинальных пробиотиков), коррекцию аномальных адаптационных реакций (лечебная физкультура, физиотерапия, психотерапия), гипо- или гиперреактивности (коррекция иммунологического профиля).

Затем осуществляют повторное обследование пациентки с целью оценки эффективности проведенной терапии и повторный расчет степени риска рецидива миомы матки. При сохраняющемся высоком риске и заинтересованности пациентки в наступлении беременности выбор тактики хирургического доступа делают в пользу лапаротомии, которая позволит удалить все узлы и улучшит прогноз фертильности. При низком же риске рецидива после повторного расчета и незаинтересованности пациентки в беременности оптимальной тактикой будет лапароскопическое удаление клинически значимых узлов

При исследовании удаленных узлов можно выявить такие предикторы рецидива миомы матки, как умеренную экспрессию маркера Ki-67, умеренную или высокую экспрессию рецепторов прогестерона, умеренную или высокую экспрессию виментина, умеренную и высокую экспрессию коллагена IV типа, диаметр сосудов миоматозных узлов со стенкой - более 99,6 μm. Данную информацию используют для дальнейшего расчета риска рецидива миоматозного роста и определения дальнейшей тактики лечения и реабилитации пациентки.

В послеоперационном периоде обеим группам проводят расширенную послеоперационную реабилитацию - противорецидивную гормонотерапию (агонисты гонадотропин-релизинг гормона, диеногестсодержащие препараты), коррекцию аномальной иммунореактивности (дальнейшую коррекцию иммунологического профиля), цитокинового профиля (иммуномодуляторы), восстановительную терапию (метаболический курс, физиотерапия, психотерапия) терапию. Длительность и интенсивность реабилитационных мероприятий зависит от окончательной степени риска рецидива, определенной с учетом всех данных о пациентке. Так, появление в отдаленном послеоперационном периоде такого фактора риска, как гиперпластический процесс эндометрия, так же свидетельствует о высоком риске рецидивирования миоматозного роста, что требует увеличения интенсивности и длительности послеоперационной реабилитации.

Способ апробирован в течение 3-х лет на 100 женщинах с миомой матки, в том числе в сочетании с аденомиозом. Высокий риск рецидива был определен у 38 наблюдаемых, низкий - у 62. Для всех пациенток был проведен индивидуальный подбор тактики лечения (предоперационная подготовка, выбор хирургического доступа, послеоперационная реабилитация) на основании определенной по разработанной модели степени риска. Среди пациенток с высоким риском рецидива миомы матки 49,5% планировали беременность в течение 2 лет после операции, клиническая беременность наступила у 64,3% из них. Среди пациенток с низким риском рецидива планировали беременность 58,4%, в течение 2 лет клиническая беременность была отмечена у 68,4% из них. В течение 5 лет наблюдения в группе с определенным высоким риском рецидива миомы матки появление новых узлов было отмечено у 4,5% наблюдаемых, в группе же с низким риском рецидива - у 5,1%. Разница между группами по таким показателям, как наступление беременности и рецидива миомы матки оказалась статистически незначима (р>0,05).

Пример. Пациентка Г., 39 лет обратилась в клинико-диагностическое отделение с жалобами на постоянное чувство тяжести в низу живота, боль при половом контакте, учащенное мочеиспускание, частые вагиниты. В анамнезе - 4 беременности, из них 2 - срочные роды, без особенностей, 2 - артифициальные аборты в малых сроках, без особенностей. Пациентка беременность в будущем не планировала. При комплексном обследовании были выявлены такие факторы риска рецидива как: множественные узлы (k₁=1,219) и признаки аденомиоза по данным УЗИ, анемия умеренной степени тяжести (k₂=1,989), бактериальный вагиноз (k₃=1,328), полиморфизм D гена GSTP1 (k₁₅=1,314), нулевой вариант гена GSTT1 (k₁₆=1,923), гиперреактивность (k₁₃=1,551), ангиографические признаки множественных анастомозов между маткой и яичниками (k₉=1,217), реакция тренировки (k₁₁=1,984), Сумма k₁, k₂, k₃, k₁₀, k₁₅ и константы k₂₀ (-11,764) равна - 0,76]. При вычислении по формуле значение Р было определено равным 0,68.

Согласно существующим нормативным актам в качестве предоперационной подготовки была произведена гистероскопия с биопсией эндометрия, результаты ПГИ - хронический эндометрит умеренной степени активности В предоперационном периоде был проведен курс противовоспалительной терапии (эмпирическая антибактериальная терапия препаратами широкого спектра активности, нестероидные противовоспалительные препараты, санация влагалища суппозиториями с антисептиком с последующим восстановлением нормальной микрофлоры влагалища суппозиториями с пробиотиком), гормонотерапия (2 инъекции агониста гонадотропин-релизинг гормона с интервалом 28 дней), коррекция реакции адаптационного профиля (иммуномодулирующая терапия).

Хирургическое лечение было проведено в объеме лапароскопии, миомэктомии (были удалены 3 узла, диаметр которых превышал 3 см, 2 оставшихся узла - интерстициальные, диаметром 1-1,5 см, что клинически не значимо) с ушиванием стенок матки двухрядным узловым швом монофиламентной нитью. По данным морфометрии ПГИ в срезах ткани удаленных узлов было умеренное количество сосудов, диаметр которых со стенкой превышал 99,6 μm (k₁₈=2,660). По данным ИГХ-исследования узлов были выявлены: умеренная экспрессия рецепторов к прогестерону (k₆=1,640) и коллагену (k₈=1,120). В послеоперационном периоде была проведена комплексная реабилитация (k₁₇=-1,578) в объеме: метаболическая терапия (препараты магния, меди, цинка, железа, витамина С), гормонотерапия (были продолжены инъекции агонистов гонадотропин-релизинг гормона - до 6 с интервалом 28 дней), коррекция реакции адаптационного профиля (лечебная физкультура, физиотерапия, психотерапия), антианемическая терапия. Повторное исследование иммунологического профиля показало отсутствие гиперреактивности и реакции тренировки.

Таким образом, повторное определение риска рецидива после операции показало следующие результаты: полиморфизм D гена GSTP1 (k₁₅=1,314) нулевой вариант гена GSTT1 (k₁₆=1,923), ангиографические признаки множественных анастомозов между маткой и яичниками (k₉=1,217), умеренное количество сосудов, диаметр которых со стенкой превышал 99.6 μm (k₁₈=2,660), умеренная экспрессия рецепторов к прогестерону (k₆=1,640) и коллагену (k₈=1,120), проведенная комплексная реабилитация (k₁₇=-1,578). Сумма данных факторов с константой k₂₀ составила - -3,468. При вычислении по формуле значение Р было определено равным 0,03.

По окончании гормонотерапии был рекомендован прием комбинированных оральных контрацептивов, содержащих диеногест, длительно. При ежегодных контрольных осмотрах в течение 5 лет после операции был обнаружен умеренный регресс (уменьшение объема до 50% от первоначального) оставшихся двух миоматозных узлов, признаков роста новых узлов не отмечено Пациентка также отметила значительное уменьшение выраженности исходных симптомов после комплексного лечения, вплоть до полного их исчезновения через 1 год после операции.

Пример. Пациентка С., 27 лет обратилась в клинико-диагностическое отделение с жалобами на отсутствие беременности в браке, обильные и болезненные менструации, боль при половом контакте. В анамнезе - 1 беременность, артифициальный аборт в малых сроках, без осложнений. Миома матки была впервые обнаружена 1 год назад, рост узла за этот период составил 50% от первоначального. При комплексном обследовании были выявлены такие факторы риска рецидива, как: анемия умеренной степени тяжести (k₂=1,989), бактериальный вагиноз (k₃=1,328), наличие активного кровотока в узле (множественные сосудистые анастомозы) (k₉=1,217), признаки аденомиоза по данным УЗИ, реакция тренировки (k₁₁=1,984), нулевой вариант гена GSTM1 (k₁₉=1,800). Сумма коэффициентов регрессии данных факторов риска и константы k₂₀ составила - -3,446. При вычислении по формуле значение Р было определено равным 0,03.

Согласно существующим нормативным актам в качестве предоперационной подготовки была произведена гистероскопия с биопсией эндометрия, результаты ПГИ - хронический эндометрит слабой степени активности. В предоперационном периоде был проведен курс противовоспалительной терапии (эмпирическая антибактериальная терапия препаратами широкого спектра активности, нестероидные противовоспалительные препараты, санация влагалища суппозиториями с антисептиком с последующим восстановлением нормальной микрофлоры влагалища суппозиториями с пробиотиком), коррекция адаптационного профиля (k₁₇=-1,578).

Хирургическое лечение было проведено в объеме лапароскопии, миомэктомии с ушиванием стенок матки двухрядным непрерывным швом самофиксирующейся нитью. По данным ИГХ узлов были выявлены: умеренная экспрессия маркера пролиферации Ki-67 (k₅=1,450).

Таким образом, повторное определение риска рецидива после операции показало следующие результаты: нулевой вариант гена GSTM1 (k₁₇=1,800), ангиографические признаки множественных анастомозов между маткой и яичниками (k₉=1,217), умеренная экспрессия маркера пролиферации Ki-67 (k₅=1,450), проведенная комплексная реабилитация (k₁₇=-1,578). Сумма данных факторов с константой k₂₀ составила - -8,875. При вычислении по формуле значение Р было определено равным 0,0001.

В связи с чем пациентке была рекомендована контрацепция комбинированными оральными контрацептивами в течение 6 месяцев, с параллельной предгравидарной подготовкой (прием препаратов фолиевой кислоты, железа, йода), после чего - планирование беременности. Беременность наступила самостоятельно через 5 месяцев планирования, завершилась срочными родами живым плодом. При ежегодных контрольных осмотрах в течение 5 лет после операции признаков рецидива миоматозного роста не отмечено. Пациентка отмечала полное купирование исходных симптомов после комплексного лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для выбора тактики лечения у пациенток с миомой матки, в том числе ее сочетания с аденомиозом. Выявляют факторы риска рецидива миоматозного роста - множественные узлы, анемию средней степени тяжести, бактериальную обсемененность цервикального канала с рецидивирующим бактериальным вагинозом, обсемененность цервикального канала и инфицирование миоматозных узлов, умеренную экспрессию Ki-67, умеренную или высокую экспрессию рецепторов к прогестерону, умеренную или высокую экспрессию рецепторов к виментину, умеренную или высокую экспрессию рецепторов к коллагену, наличие сосудистых анастомозов между маткой и яичниками или другими сосудами, реакцию хронического стресса, реакцию тренировки, гипореактивность, гиперреактивность, гиперплазию эндометрия, полиморфизм D гена GSTP1, нулевой вариант гена GSTT1, проведенную предварительно комплексную реабилитацию, диаметр сосудов со стенкой более 99,6 мкм, нулевой вариант гена GSTM1. Затем индивидуальную степень риска рецидива заболевания (р) вычисляют по заявленной формуле. При условии р<0,5 определяют низкий риск рецидива и последующее хирургическое вмешательство, а при р≥0,5 определяют высокий риск рецидива и тактику, включающую расширенную предоперационную подготовку. Затем выбирают тактику хирургического доступа: при заинтересованности в беременности - в пользу лапаротомии, а при незаинтересованности в беременности - лапароскопическое удаление клинически значимых узлов. Затем проводят расширенную реабилитацию. Способ позволяет уточнять тактику лечения при миоме матки и ее сочетания с аденомиозом, уменьшить сроки реабилитации пациенток и восстановления репродуктивной функции после миомэктомии, улучшить качество жизни пациенток с миомой матки за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей. 1 табл., 2 пр.

Способ выбора тактики лечения миомы матки и ее сочетания с аденомиозом у женщин, заключающийся в том, что у женщины при комплексном обследовании предварительно выявляют факторы риска рецидива миоматозного роста - коэффициенты экспрессии (k) согласно таблице 1 в описании: множественные узлы (k₁), анемию средней степени тяжести (k₂), бактериальную обсемененность цервикального канала с рецидивирующим бактериальным вагинозом (k₃), обсемененность цервикального канала и инфицирование миоматозных узлов (k₄), умеренную экспрессию Ki-67 (k₅), умеренную или высокую экспрессию рецепторов к прогестерону (k₆), умеренную или высокую экспрессию рецепторов к виментину (k₇), умеренную или высокую экспрессию рецепторов к коллагену (k₈), наличие сосудистых анастомозов между маткой и яичниками или другими сосудами (k₉), реакцию хронического стресса (k₁₀), реакцию тренировки (k₁₁), гипореактивность (k₁₂), гиперреактивность (k₁₃), гиперплазию эндометрия (k₁₄), полиморфизм D гена GSTP1 (k₁₅), нулевой вариант гена GSTT1 (k₁₆), проведенную предварительно комплексную реабилитацию (k₁₇), диаметр сосудов со стенкой более 99,6 мкм (k₁₈), нулевой вариант гена GSTM1 (k₁₉), константу (k₂₀), затем индивидуальную степень риска рецидива заболевания вычисляют по формуле:

где е - основание натурального логарифма, k - сумма коэффициентов регрессии факторов риска, выявленных у данной пациентки, и константы k₂₀ и при условии р<0,5 определяют низкий риск рецидива заболевания и последующее хирургическое вмешательство, а при р≥0,5 определяют высокий риск рецидива заболевания и тактику, включающую расширенную предоперационную подготовку - лечение анемии, восстановление нормобиоценоза, коррекцию аномальных адаптационных реакций, гипо- или гиперреактивности, затем выбирают тактику хирургического доступа: при заинтересованности в беременности - в пользу лапаротомии, а при незаинтересованности в беременности - лапароскопическое удаление клинически значимых узлов, затем проводят расширенную послеоперационную реабилитацию - противорецидивную гормонотерапию, коррекцию аномальной иммунореактивности, цитокинового профиля, метаболическую терапию.