СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ У ЖЕНЩИН С МИОМОЙ МАТКИ Российский патент 2016 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для выбора тактики лечения бесплодия путем определения аутоантител к ХГЧ в сыворотке крови.

Способ позволяет с высокой эффективностью подобрать наиболее подходящую тактику лечения бесплодия у пациенток с миомой матки на основании данных уровня аутоантител к ХГЧ в сыворотке крови.

Все чаще врачи разных специальностей рассматривают организм как целостную структуру. Такой системный подход к диагностике и лечению не сосредоточивается на отдельно взятом заболевании - эндометрите, мастопатии, гастрите, а обнаруживает определенные нарушения множества факторов, регулирующих функцию каждого отдельного органа и межорганные и межтканевые взаимоотношения. Отметим, что одним из важнейших условий длительного сохранения здоровья является гомеостаз в рамках целостного организма. К подобным факторам, опосредованно влияющим на гомеостаз, можно отнести микроэлементы, витамины, токсические факторы, инфекционные агенты (вирусные, бактериальные, грибковые) и т.п.

Одним из базовых внутренних факторов поддержания порядка в организме (гармонии, гомеостаза) являются регуляторные аутоантитела (ауто-АТ).

За последние 10-15 лет наше понимание биологического предназначения иммунной системы, ее роли и места среди других регуляторных систем организма существенно изменилось. В первую очередь это касается нового (физиологического) взгляда на естественные аутоиммунные процессы, переосмысления значимости естественных аутоантител и аутореактивных лимфоцитов, являющихся обязательными компонентами иммунной системы любого здорового человека.

Технология ЭЛИ-Тест - это группа методов, используемых для ранней диагностики заболеваний и динамического мониторинга изменений в состоянии организма человека. ЭЛИ-Тесты могут использоваться не только для диспансерного наблюдения, они позволяют выявить причины и разобраться с патогенезом атипичных клинических форм многих заболеваний, то есть помогают установить правильный диагноз в сложных и не вполне ясных случаях, спрогнозировать развитие клинической симптоматики и внести коррективы в методы лечения на более ранней стадии развития заболевания.

Особо необходимо отметить незаменимость метода группы ЭЛИ-Тест при планировании и подготовке беременности, преимущественно у женщин с отягощенным акушерским анамнезом и вторичным бесплодием. Использование метода ЭЛИ-Тест иногда является единственным способом, позволяющим разобраться с причинами нарушений репродуктивной функции, провести адекватное лечение и обеспечить женщине возможность родить здорового ребенка.

Специально отметим, что стойкие сдвиги в продукции и сывороточном содержании тех или иных маркерных ауто-АТ начинаются на самых начальных этапах возникновения патологических изменений. Биохимические изменения, отражающие нарушения функций органа (стандартно определяемые в клинических лабораториях), присоединяются значительно позже. Еще позже манифестируют клинические проявления болезни (характерные симптомы). Поэтому возможность выявления дисбаланса со стороны системы ауто-АТ и коррекция патологических изменений, ведущих к этому дисбалансу, - это важнейший фактор, позволяющий не на словах, а на деле переходить на новый уровень медицины, а именно на уровень превентивной медицины как основной медицинской идеологии (Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). - М., Миклош. - 2010. - 219 с.).

Прогнозирование развития симптомного течения миомы матки при первичном обнаружении опухоли и отсутствии клинических проявлений опухолевого роста позволит оптимизировать результаты лечения больных этой категории, своевременно корригировать выявляемые при этом нарушения, принимать решение о тактике ведения больной в случае сложной ситуации, когда отсутствуют строгие показания к операции (решение вопроса о возможности консервативного или необходимости хирургического лечения пациентки).

По данным современных научных источников, определены основные факторы риска быстрого роста миомы матки, в частности: воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе, хроническая урогенитальная инфекция (хламидиоз и тд.), сопутствующий миоме матки наружный и внутренний генитальный эндометриоз (Faerstein E.,et al.. Risk factors for uterine leiomyoma: a practice-based case-control study. // Am. J. Epidemiol. - 2001. - Vol. 153. - №1. - P. 11-19), внутриматочные вмешательства (аборты, диагностические вмешательства, наличие ВМС) (Тихомиров А.Л. Этиология и патогенез лейомиомы матки - факты, гипотезы, размышления // аг-инфо. - 2006. - №3. - С. 3-8), экстрагенитальная патология (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, избыточная масса тела (Брехман Г.И. Миома матки и экстрагенитальные заболевания // Акуш. и гинекол. - 1978. - №6. - С.19-23., Marshall L.M., Spiegelman D., Manson J.E. et al. Risk of uterine leiomyomata among premenopausal women in relation to body size and cigarette smoking. // Epidemiology. - 1998. - Vol. 9. - №5. - P. 511-517), высокая частота респираторно-вирусных заболеваний в анамнезе, хронический часто рецидивирующий назолабиальный герпес (Малышкина А.И. Иммунные механизмы быстрого роста миомы матки. Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. - М., 2006. - 48 с). На фоне миомы матки часто встречается первичное и вторичное бесплодие и невынашивание беременности. Известно, что бесплодием страдают более 55% женщин с миомой матки. На долю первичного бесплодия приходится более 23%, а вторичного бесплодия - 32%. При этом наличию опухоли часто сопутствуют дополнительные факторы бесплодия - эндометриоз, воспалительные заболевания придатков и тела матки, спаечный процесс в малом тазу, иммунологические, нейроэндокринные нарушения. Все эти патологии являются отягощающим фактором при лечении бесплодия. Нарушения имплантации эмбриона возникает только при миомах, деформирующих полость матки. Частота наступления беременности практически одинакова у женщин после консервативной миомэктомии (около 21%) и у пациенток с миомой, не деформирующей полость матки (около 17%). Такие низкие показатели восстановления фертильности требуют разработки определенных показаний к консервативной миомэктомии с учетом размеров, локализации узлов, возраста пациентки, длительности заболевания (Е.А. Калинина, Д.В. Широкова, Г.Д. Попов, В.А. Лукин, В.И. Коренев, И.И. Калинина. Тактика ведения пациенток с миомой матки при экстракорпоральном оплодотворении. - М., 2011).

Основными методами диагностики и определения причины бесплодия при данной патологии до недавнего времени являлись: УЗИ органов малого таза, щитовидной железы, надпочечников, гистероскопия, гистеросальпингография, диагностическая лапароскопия, хромосальпингоскопия, МРТ органов малого таза, гипофиза, надпочечников. При данной патологии пациентки также обследуются на гормональный профиль, инфекции, передающиеся половым путем, TORCH-комплекс, туберкулез.

К недостаткам описанных способов следует отнести их низкую прогностическую ценность в связи с отсутствием комплексной оценки всех значимых факторов риска бесплодия, кроме того, они имеют достаточно высокую стоимость.

Хорионический гонадотропин является необходимым фактором наступления беременности. Он отвечает за процесс оплодотворения яйцеклетки, имплантации плодного яйца в эндометрий и прогрессирования беременности.

Было выявлено повышение уровня аутоантител к ХГЧ в сыворотке крови у пациенток с миомой матки и с бесплодием, что свидетельствует о снижении уровня ХГЧ в сыворотке крови и, соответственно, снижении вероятности наступления беременности. Причинами повышения ауто-АТ к ХГЧ являются: а) предшествующее получение женщиной препаратов ХГЧ в фармакологических дозах, например, при подготовке к ЭКО; б) преждевременное угасание яичников; в) ХГЧ-продуцирующие опухоли гипофиза.

В качестве прототипа выбран способ лечения бесплодия методом ЭКО.

Стимуляция овуляции в цикле ЭКО при миоме матки

При проведении стимуляции суперовуляции в цикле ЭКО лечения при миоме матки в анамнезе используют следующие схемы:

«Длинный протокол» - включает использование ежедневных инъекций агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) - диферелин, декапептил, супрефакт, подкожно в область пупка, начиная с 19-22-го дня менструального цикла (середина лютеиновой фазы).

«Короткий» протокол - а-ГнРГ вводят одновременно с гонадотропными препаратами со 2-3-го дня менструального цикла.

Использование антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона - (ант-ГнРГ) - оргалутран, цитротайд, в сочетании с гонадотропинами.

Эффективность процедуры ЭКО при разных формах миомы матки различна. Миоматозный узел, не деформирующий полость матки, размером до 3 см не оказывает негативного влияния на проведение процедуры ЭКО. Частота наступления беременностей на одну попытку составляет 37,3%. Это делает допустимым применение процедуры ЭКО при данной форме миомы матки без предварительного оперативного вмешательства.

Частота наступления маточной беременности после консервативной миомэктомии при использовании «длинных» протоколов стимуляции суперовуляции с а-ГнРГ составляет около 37%, при «коротких» протоколах - 35%; при использовании ант-ГнРГ - 25%. Эти показатели эффективности ЭКО приближаются к таковым у пациенток без применения оперативных вмешательств с миомой размером до 3 см, которая не деформирует полость матки.

Интрамуальная локализация миоматозного узла (миома расположена в среднем мышечном слое матки, деформирует ее и приводит к увеличению размеров матки) значительно снижает результативность программы ЭКО. Маточная беременность после 1-й попытки процедуры ЭКО наступает лишь у 12,5% женщин. Беременность после ЭКО у большинства женщин с интрамуальной миомой часто прерывается самопроизвольными выкидышами либо осложняется преждевременными родами. Таким образом, при данной форме миомы необходимо проведение оперативного лечения перед процедурой ЭКО. При консервативной миомэктомии процедуру ЭКО лучше проводить не позже, чем через 1 год после данного вида лечения, т.к. по окончании этого периода увеличивается частота рецидива миомы. Рецидив миомы матки является неблагоприятным фактором для проведения процедуры ЭКО, снижая ее эффективность. При этом даже применение длинных протоколов стимуляции суперовуляции с а-ГнРГ (диферелин, декапептил, супрефакт) приводит к низкой частоте наступления маточной беременности.

Оптимальный протокол стимуляции при миоме матки

Оценка эффективности различных схем стимуляции овуляции показала, что при нормальном фолликулярном запасе оптимальным протоколом стимуляции суперовуляции у пациенток с миомой матки является «длинный» протокол с использованием а-ГнРГ. Маточная беременность наступает в 38%.

При мультифолликулярных яичниках возможно применение любых схем стимуляции с учетом риска возникновения синдрома гиперстимуляции яичников. Оптимальным протоколом при мультифолликулярных яичниках является «короткий» протокол с использованием а-ГнРГ, маточная беременность наступает в 36% (Е.А. Калинина, Д.В. Широкова, Г.Д. Попов, В.А. Лукин, В.И. Коренев, И.И. Калинина. Тактика ведения пациенток с миомой матки при экстракорпоральном оплодотворении. - М., 2011). Этот метод очень дорогостоящий и дает высокую нагрузку на организм женщины высокими дозами гормонов. Нередко приводит к синдрому гиперстимуляции яичников, опасному для жизни женщины.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в выборе оптимальной тактики лечения бесплодия у женщин с миомой матки, менее затратный и более безопасный. Кроме того, способ позволяет оптимизировать процесс стимуляции овуляции в процессе подготовки к ЭКО в случае необходимости за счет своевременного выявления анти - ХГЧ синдрома.

Сущность изобретения заключается в достижении заявленного технического результата путем определения уровня аутоантител к ХГЧ в сыворотке крови у пациенток с миомой матки. Избыточное связывание ХГЧ антителами ведет к функциональной недостаточности данного гормона в организме женщины, что сопровождается нарушениями имплантации оплодотворенной яйцеклетки и нарушении формирования хориона.

Изначально вели наблюдение за женщинами, обратившимися к врачу по поводу бесплодия с сопутствующей миомой матки, проводя анализ крови на уровень ХГЧ до начала лечения, во время лечения, и после достижения результата лечения. Такой же анализ проводили у контрольной группы здоровых женщин. Впоследствии было выявлено, что повышение уровня представленных аутоантител в сыворотке крови у данной группы пациенток свидетельствовало о снижении уровня гормона ХГЧ в сыворотке крови и, соответственно, снижении вероятности наступления беременности.

Ниже приведены клинические примеры, иллюстрирующие соответствие уровня аутоантител к ХГЧ при уже проявившейся клинической симптоматике.

Больная В., 32 г.

Беспокоят тянущие боли внизу живота, вторичное бесплодие. В анамнезе миома матки выявлена в течение 10 лет. 1 срочные самопроизольные роды без осложнений, после чего в течение 10 лет вторичное бесплодие. Исходный уровень анти ХГЧ ауАТ: 25. Метод лечения - консервативная миомэктомия. При контрольном осмотре спустя 5 месяцев - жалоб нет, самопроизвольно наступила беременность, которая, однако, закончилась выкидышем на раннем сроке. Уровень после лечения - уровень ауто-AT к ХГЧ: 15.

Больная Г., 36 лет.

Беспокоит вторичное бесплодие. В анамнезе 1 внематочная беременность (тубэктомия) и 1 медаборт в 9 нед. без осложнений. По результатам ГСГ оставшаяся труба проходима. Миома матки в течение 2 лет. В анамнезе - консервативная миомэктомия, рецедив миомы.

По УЗИ: узел в районе перешейка 16×14×10 мм по передней стенке. Исходный уровень анти ХГЧ ауАТ: 45. Метод лечения - консервативная миомэктомия. При контрольном осмотре спустя 6 месяцев - жалоб нет, наступила беременность в результате удавшейся попытки ЭКО, успешно завершившаяся родами. Уровень после лечения уровень ауто-AT к ХГЧ: 4.

Больная М., 35 лет. Беспокоит вторичное бесплодие. В анамнезе 1 беременность, закончившася медабортом без осложнений. Миома матки 5 лет с динамикой постепенного роста. По УЗИ матка: 101×86×94 мм. 1 миоматозный узел интерстициальный диаметром 78 мм.

Исходный уровень анти ХГЧ ауАТ: 27. Метод лечения - эмболизация маточных артерий. При контрольном осмотре спустя 4 месяца - жалоб нет, самопроизвольно наступила беременность. Уровень после лечения - уровень ауто-AT к ХГЧ: -11.

При пограничных значениях уровня аутоантител к ХГЧ была выбрана консервативная тактика лечения (как правило, этому сопутствовали небольшие размеры миомы матки), заключающаяся в проведении противовоспалительной терапии, коротких курсов комбинированных оральных контрацептивов с последующим планированием беременности в первый цикл отмены контрацептивов. При значительных отклонениях уровня аутоантител к ХГЧ была выбрана хирургическая тактика лечения: в большинстве случаев консервативная миомэктомия при интерстициальном или субсерозном расположении узла, либо гистерорезектоскопия при субмукозном расположении узла, реже - эмболизация маточных артерий.

Усредненные показатели 28 женщин до и после лечения приведены в таблице 1, откуда видно, что показатель уровня ауто-AT к ХГЧ снижается сразу после проведения лечения, а затем подходит к значениям, близким к норме в течение 5 месяцев после лечения (таблица 1).

В дальнейшем у женщин с миомой матки с отсутствующей клинической симптоматикой после анализа крови на уровень ауто-AT к ХГЧ частота наступления беременности составила 53% в течение 1 года, после хирургического лечения 75%.

Нормальные (оптимальные) диапазоны колебаний средней индивидуальной реактивности (СИР) сыворотки обследуемого должны находиться в пределах от -30 до 0 условных единиц. Значения индивидуальной средней ниже -30 У.Е. свидетельствуют об иммунодепрессивном состоянии, а при превышении +1 У.Е. - о поликлональной активации иммунной системы (А.Б. Полетаев Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). - М., Миклош. - 2010. - 219 с.).

Способ осуществляют, например, следующим образом: по среднему уровню отклонений реакции сыворотки обследуемого от эталонной сыворотки рассчитывают суммарное среднее отклонение индивидуальной иммунореактивности сыворотки обследуемого от контрольных эталонных (популяционных) значений. Количественное сравнение средней индивидуальной иммунореактивности (СИР) обследуемого со средней популяционной нормой позволяет выявить как иммуносупрессию, так и иммуноактивацию.

Оценка полученных данным методом результатов осуществляется следующим образом: при значении уровня ауто-AT к ХГЧ в диапазонах от +11% до +20% или от -21% до -30% выбирают консервативную тактику лечения пациенток с бесплодием с сопутствующей миомой матки; при значении уровня ауто-AT к ХГЧ выше +20% и ниже -30% хирургическое лечение - консервативная миомэктомия, гистерорезектоскопия, реже - эмболизацию маточных артерий.

Использование предлагаемого способа позволяет подобрать оптимальный и максимально индивидуальный способ лечения бесплодия у женщин с миомой матки на основании изменения уровня показателей ауто-AT в сыворотке крови к ХГЧ. Способ обладает простотой, общедоступностью и экономической целесообразностью, так как не требует использования дорогостоящего лабораторного оборудования.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечение бесплодия у женщин с миомой матки. Для этого определяют уровень аутоантител к ХГЧ в сыворотке крови и при их значениях от +11% до +20% и от -21% до -30% назначают профилактическое лечение, при их значениях выше +20% и ниже -30% назначают хирургическое лечение. Способ позволяет выбрать оптимальную тактику лечения бесплодия у женщин с миомой матки при его безопасности и низкой затратности. 1 табл., 3 пр.

Способ лечения бесплодия у женщин с миомой матки, заключающийся в том, что определяют показатель уровня аутоантител к ХГЧ в сыворотке крови, при их значениях в диапазонах от +11% до +20% или от -21% до -30% диагностируют аутоиммунную природу бесплодия и назначают профилактическое консервативное лечение с контролем показателей названных аутоантител, а при их значениях выше +20% и ниже -30% хирургическое лечение - консервативная миомэктомия, гистерорезектоскопия, либо эмболизацию маточных артерий.