(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЮИЗВОДНЫХ АМИНОФЕНИЛКЕТОНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
алкокашыюи 1ру1111ой прямые и разветвленные алкильные или алкоксильные группы, такие как метил, лил, )i-iiporiHJi, изопролил, н-бушл, метокси, JTOKCH, н-пропокси, изопропокси и подобные им. Под арильной группой подразумевают преимущественно фенил или замещенный фенил. Заместителями могут быть галоген. С)-€4 - алкильная группа. С,-€4 -- алкоксильная группа, т)ифторметил и им подобные. Под аралкильной группой полфазумевают, например, необязательно замешенный бензил, фенэтил и им подобные. Под С)-С4 - алканоильной группой подразумевают, например, ацетил, пропионил и им подобные.
При окислении исходных 3-у - пиперндинопропилиндолов формулы И предпочтительно использовать такие окислители, как озон, перекись водорода, пермуравьиную, перуксусную, пербензойную и хромовую кислоты, перманганат калия или перисдат натрия, ходя этим рядом не ограничиваются окислители, которые могут быть использованы в данной реакции.
Обычно реакция легко протекает при комнатной температуре, однако тег шература может быть выше или ниже, если необходимо осуществить требуемый контроль над реакцией. Желательно использовать в качестве окислителя хромовую кислоту или озон. Реакцию желательно проводить в присутствии растворителя, растворитель зависит от используемого окислителя и выбирается до следующих соединений: вода, ацетон, четыреххлористый углерод, хлороформ, уксусная кислота, серная кислота. Окислитель применяют в стехиометрических или больших количествах. Температуру реакции варьируют в зависимости от используемого окислителя.
Когда окисление проводят хромовой кислотой в присутствии уксусной кислоты, желательно, чтобы хромовая кислота применялась в 2-3 раза больше эквимолекулярного количества и чтобы реакция могла проводиться при комнатной температуре, 3 -(7 - пиперидинопропил) - индольное производное или его соль растворяют или суспендируют в растворителе и при перемешивании в раствор или суспензию добавляют окислитель. Обычно реакция заканчивается примерно за24 часа.
Когда окисление осуществляют озоном, реакцию желательно проводить при комнатной температуре, 3 - (7 пиперидинопропил) .- индольное прсщзводное или его соль растворяют или сушендируют в растворителе таком, как муравьиная и уксусная кислоты, тетрахлорид углерода или им подобные, и озонированный кислород пропускают в раствор или суспензию при перемешивании.
Производное аминофенилкетона {) можно отделить от реакционной смеси в сыром виде экстракцией или фильтрованием с предварительной нейтрализацией или без нее. В дальнейшем продукт очищают, ес/ш требуется, перекристаллизацией из подходящего растворителя такого, как этанол, изоП|)о11анол или им подобные с помощью сгандаршых приемов.
« Конечный продукт фрмулы 1 можно подвергагь гидролизу для образования соответстаующего деаци;шрованного соединения. Гидролиз осуществляют в кислой ияк щелочной среде в соответс1вии с обычной процедурой гидролиза.
Полученное таким образом производное аминофенилкетона формулы 1 можно пр,;вратить в соответствующие соли неорганической и;ш органической кислоты по известному методу. Эти соли включают фармацевтически пригодные соединения, так, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, сульфамат, цитрат, лактат, малеаг, малат, сукцинат, тартрат, циннамат, ацетат, бензоат, глюконат, аскорбат и им подобньЕе.
В соответствии с описанным методом мохфо легко синтезировать следующие аминофенилкетоны:
8 - Ij - (2 - .ацетаминобензоил) пропил - 4 - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан;
8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбенэоил) пропил - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан;
8 - (7 - (2 - амино - 4 - фторбензоил) пропил -4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан;
8 - (7 - (2 - этиламино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8- триазаспиро 1 (4,5 декан;
8 - 7 - (2 бензоиламино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - I - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан;
8 - 7 (2 - метиламино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан;
8 - 7 - (2 - N - этилацетамино 4 -фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 1 - фенил - ,8 -триазаспиро 4,5 декан;
8 - 7 (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспнро 4,5 декан;
8 - 7- (2 - амино - 4 - фторбензоил) пропил} - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан; I 8 - 7 (2 - зтиламино - 4 - фторбензоил) пропил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан;
В - 7(2 - метиламино 4 - фторбензоил) пропип - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан;
8 - 7 - (2 - N - метилацетамино - 4 -фторбензоил) пропил - 4- оксо - 1 - фенил- 1,3,8 -триазаспиро 4,5 декан;
8 - 7 - (2 - ацетамино
фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 3 - метил фенил - 1,3,8 -триазаспиро 4,5 декан;
8 - 7 - (2 - аиетамиио
4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 3 - ацетил I - фекил - ,3,8 -триазаспиро 4,51 декаи;
8 - у - (2 - iiueraMMHo
4 - фторбенчоил) 55154 пропил) - 4- оксо- 3- пропаноил-.l - фенил- 1,3,8г - триазаспиро (4,5 декан; 8 - у (2 - амино - 4-фторбеизоил) пропил -4 оксо - 3 метил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан;5 8 - у (2 - амино - 4 - фторбензоил) пропил -4 оксо - 3 - ацетил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан; 8 - 17 (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 3 - метил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 фторбензоил) пропил - 3 - ацетил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан; I 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 3 - этил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5 декан; 8 - 7 (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 3 - метил - 1 - фенил- 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан;20 8 - 7 - (2 - авдтамино - 4 - фторбензоил) пропил - 3 - ацетил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 3 - этил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро25 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - амино-4-фторбензоил) пропил -3 - метил - 1 - фенил - 1,3,8 триазаспиро 4, декан; 8 - 7 - (2 - ацетамиио - 4 - фторбензоил) ;зо пропил - 4 - оксо - 2 - метил- I - фенил - 1,3,8 -триазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 {2 - ацетамино.- 4 - фторбе} зоил) пропил - 2 - метил - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декаи;35 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 1 - метил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамиио - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 1 - н-пропнл - 1,3,8 -40 -триазаспиро 45 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензонл) пропил - 4 - оксо - 1 - изопропил - 1,3,8 -триазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 фторбензоил)45 пропил - 4 - оксо - 1 - н-бутил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 1 - н-толил-- 1,3,8- триазаспиро 4,5 декаи; 50 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 1 - п - анизил - 1,3,8 триазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - Лтообензоил) пропил - 4 - оксо - 1 -п - хлорфенил - 1,3,8 -55 -триазаспиро 4,5 декан; 8 7 - (2 ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 1 - п - фторфенил - 1,3,8 -триазаспиро 4,5 декан; . 8 - 7 (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил)60 1 пропил - 1 - п - фторфе(шл - 1,3,8 - триазасп -фо 4,5 декан; 8 - у - (2 - ацетамино - 5 - фторбензоип) пропил - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаслиро 4,5 декан; 8 - (2 - ацгтамино - 4 - хлорбензоил) пропил - 4 - оксо - 1 фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 ацетамино. - 4 - метоксибензоил) пропил - 4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан; 8 - 17 - (2 ацетамино - 4 - метилбензонл) пропил - 4 - оксо - 1 - фе1шл - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамнно - 4- трифторметилбензоил) прсяил - 4 - оксо - 1 фенил - 1,3,8 триазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 4- оксо - 2 - фе1шл - 1,3,8 - оксадиазаспиРО И,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 2-2 - днмегил - 1,3,8 -оксадиазасшфо 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 2 - спироциклогексан - 1,3,8 -оксадиазаспирс (4,5) декан; 8 - ly - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 2 - о - хлорфенил - 1,3,8 -оксадиазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 2 - п - хлорфенил - 1,3,8 -оксадиазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 2 - бензил - 1,3,8 - оксадиазаспиро 4,5 декан; g . . - ацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 2 - фенил - 1,3,8 - оксадиазаспиро 4,5 . g - {7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) „ . 2 - спироциклогексил - 1,3,8 - оксад азасшро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - ацетамино - 4 - фторбензоил) j . , . . ,8 - оксадиазаспиро j,... 8 - 7 - (2 - амино - 4 - фторбензоил) пропил оксо - 2 - фенил - 1,3,8 - оксадиазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - амино - 4 - фторбензоил) пропил 2 - фенил- 1,3,8 - оксадиазаспиро 4,5 декан; 8 - 7 - (2 - зтиламино - 4 - фторбензоилд пропил - 4 оксо - 4- фенил- 1,3,8 - оксадаазаспиРо 1,5 дакан; 8 - 7 - (2 - N - зтилацетамино - 4 - фторбензоил) пропил - 4 - оксо - 2 - фенил - 1,3,8 -оксадиазасйиро 4,5}- декан; 8 - 7 - (2 - метиламино - 4 - фторбензоил) пропил - .2 - фенил - 1,3,8 - оксадиазаспиро Г4,5 декан; 8 - 7 - (2 - N метилацетамино - 4 - фторбен
