ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым оксадиазаспиросоединениям, обладающим аффинностью к сигма-рецепторам, в частности к сигма-1 (σ₁) рецепторам, а также к способу их получения, к содержащим их композициям и к их применению в качестве лекарственных средств против злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В последние годы поиску новых терапевтических средств сильно способствовало лучшее понимание структуры белков и других биомолекул, связанных с целевыми заболеваниями. Один важный класс этих белков представляет собой сигма (σ) рецепторы, рецепторы клеточной поверхности центральной нервной системы (ЦНС), которые могут быть связаны с дисфорическими, галлюциногенными эффектами и эффектами стимуляторов сердечной деятельности из опиоидов. Из исследований биологии и действия сигма-рецепторов были представлены доказательства того, что лиганды сигма-рецепторов могут быть пригодны при лечении психоза и нарушений движения, таких как дистония и поздняя дискинезия, а также двигательных расстройств, связанных с хореей Гентингтона или синдромом Туретта и болезнью Паркинсона (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Сообщалось, что известный лиганд сигма-рецептора - римказол - клинически показывает эффекты при лечении психоза (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7).

Сигма-рецептор имеет по меньшей мере два подтипа, сайт сигма-1 (σ₁) и сайт сигма-2 (σ₂).

σ1 рецептор представляет собой рецептор неопиатного типа, экспрессируемый во множестве тканей взрослого млекопитающего (например, центральной нервной системе, яичнике, яичке, плаценте, надпочечнике, селезенке, печени, почке, желудочно-кишечном тракте), а также при развитии зародыша с его самых ранних стадий, и, очевидно, вовлечен в большое число физиологических функций. Была описана его высокая аффинность к различным фармацевтическим препаратам, например, к (+)SKF-10047, (+)-пентазоцину, галоперидолу и римказолу, помимо прочего, известным лигандам с болеутоляющей, анксиолитической, антидепрессивной, антиамнестической, нейролептической и нейропротективной активностью.

σ₂ рецептор также экспрессируется во множестве тканей взрослого млекопитающего (например, нервной системы, иммунной системы, эндокринной системы, печени, почек). σ₂ рецепторы могут быть компонентами в новом пути апоптоза, который может играть важную роль в регуляции пролиферации клеток или в развитии клеток. Этот путь, видимо, состоит из σ₂ рецепторов, прикрепленных к внутриклеточным мембранам, расположенным в органеллах, хранящих кальций, таких как эндоплазматический ретикулум и митохондрия, которые также имеют способность высвобождать кальций из этих органелл. Кальциевые сигналы можно использовать в пути сигналинга для нормальных клеток и/или при индуцировании апоптоза.

Эндогенные сигма-лиганды неизвестны, хотя предлагалось, что прогестерон является одним из них. Возможные опосредованные сигма-сайтом последствия применения лекарственных средств включают модуляцию функции рецептора глютамата, реакцию нейромедиатора, нейропротективное действие, поведение и узнавание (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). Большинство исследований подразумевали, что сигма-связывающие сайты (рецепторы) представляют собой элементы плазмолеммы каскада сигнальной трансдукции. Лекарственные средства, указанные как селективные сигма-лиганды, оценивались в качестве нейролептиков (Hanner, М. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Существование сигма-рецепторов в ЦНС, иммунной и эндокринной системах, предполагало вероятность того, что они могут служить в качестве связи между тремя системами.

Ввиду потенциальных терапевтических применений агонистов или антагонистов сигма-рецептора большие усилия были направлены на поиск селективных лигандов. Таким образом, в уровне техники раскрыты различные лиганды сигма-рецепторов.

Например, в международной заявке на выдачу патента WO 2007/098961 описаны производные 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофена, обладающие фармакологической активностью против сигма-рецептора.

Производные спиро[бензопирана] или спиро[бензофурана] также были раскрыты в ЕР 1847542, а также производные пиразола (ЕР 1634873) с фармакологической активностью к сигма-рецепторам.

В документе WO 2009/071657 раскрыты некоторые трициклические триазольные соединения, обладающие активностью против сигма-рецепторов, хотя по своей структуре они отличаются от соединений настоящего изобретения.

Кроме того, σ₁ рецептор стал перспективной целью для разработки новых терапий, нацеленных на лечение влияния разнообразных наркотиков (Robson et al., Curr Pharm Des. 2012;18(7):902-19). Известно, что σ₁ рецептор экспрессируется в участках мозга, вовлеченных в вызывающие зависимость процессы, например, гиппокамп, стриарное ядро, прилежащее ядро и миндалевидное тело (Alonso et al., Neuroscience. 2000;97(1): 155-70). Он также экспрессируется в таких органах, как сердце (Ela et al., J Pharmacol Exp Ther 1994; 269: 1300-9), печень (Samovilova and Vinogradov, Eur J Pharmacol 1992; 225: 69-74.) или желудочно-кишечный тракт (Roman et al, Gastroenterology 1989; 97:76-82.), органах, вовлеченных в некоторые побочные эффекты и множество токсичностей наркотических веществ. Наркотические средства, такие как кокаин (Matsumoto et al., Neuropharmacology 2001; 41: 878-86, 2007), метамфетамин (Nguyen et al., Neuropharmacology 2005; 49: 638-45) или фенилциклидин (Morris et al., Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 101-6.) взаимодействуют непосредственно с σ₁ рецептором, который вовлечен в некоторые эффекты этих веществ. Однако σ₁ рецептор может также модулировать влияние других наркотических средств, даже если они не имеют аффинности к σ₁ рецептору. Это происходит в случае опиатов, таких как морфин (Chen et al., Drug Alcohol Depend 2011; 117: 164-9), этанол (Blasio et al., Behav Brain Res 2015; 287:315-22) или никотин (Horan et al., Eur J Pharmacol 2001; 426: Rl-2).

Известно, что модуляция σ₁ рецептора эффективна при блокировании усиливающих эффектов кокаина (Romieu et al., Neuroreport 2000; 11: 2885-8), этанола (Maurice et al., Pharmacol Biochem Behav 2003; 74: 869-76) или никотина (Horan et al., Eur J Pharmacol 2001; 426: R1-2.) у грызунов, что было оценено в тесте «предпочтение места», а также может снижать восполнение никотина (Martin-Fardon et al., Neuropsychopharmacology. 2007 Sep;32(9): 1967-73) или этанола (Martin-Fardon et al., Neuroreport. 2012 Oct 3;23(14):809-13) при реакции на самовведение. Он также ингибирует стимулирующее действие на двигательную активность, индуцируемую кокаином (McCracken et al., Eur J Pharmacol 1999; 370(3):225-32) или метамфетамином (Okuyama et al., Life Sci. 1993;53(18):PL285-90).

Точные механизмы, при помощи которых лиганды σ₁ рецептора влияют на наблюдаемые эффекты, полностью не объяснены. Хорошо известно, что σ₁ рецептор модулирует нейромедиаторную систему, такую как дофаминергическую, серотонинергическую и глутаматергическую, а также активность ионных каналов, путей сигналинга и экспрессию некоторых генов, все эти процессы вовлечены в действие наркотиков (Matsumoto, Expert Rev Clin Pharmacol. 2009 Jul;2(4):351-8).

Зависимость от наркотических средств является одной из наиболее серьезных проблем со здоровьем во всем мире, которая воздействует на общество на множестве уровней. Наркотическая зависимость несет ответственность за значительные затраты на медицину, экономику и социальное здоровье. Неэффективность в некоторых случаях современного фармакологического лечения или, даже, отсутствие лечения также усугубляет проблему. Все это вместе подтверждает необходимость более глубокого понимания нейробиологических эффектов механизмов злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них, для обнаружения новых терапевтических целей для разработки альтернативных методов лечения.

Кроме того, все еще существует необходимость в поиске соединений, обладающих фармакологической активностью к сигма-рецептору, которые являются как эффективными, так и селективными, и/или имеют хорошие свойства «использования в качестве лекарственных препаратов», т.е. хорошие фармацевтические свойства, относящиеся к введению, распределению, метаболизму и выведению.

Неожиданно было обнаружено, что новые оксадиазаспиросоединения с общей формулой (I) демонстрируют аффинность к σ₁ рецептору в диапазоне от хорошей до превосходной. Эти соединения, таким образом, особенно пригодны в качестве фармакологически активных средств в лекарственных средствах для профилактики и/или лечения расстройств или заболеваний, связанных с сигма-рецепторами, в частности против злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение раскрывает новые соединения с хорошей аффинностью к сигма-рецепторам и обладающие высокой растворимостью в физиологической среде, которые можно использовать для лечения связанных с сигма-рецепторам расстройств или заболеваний, в частности против злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них.

Поскольку настоящее изобретение направлено на обеспечение соединения или химически связанного ряда соединений, которые выступают в качестве лигандов σ₁ рецептора, очень предпочтителен вариант реализации, если соединение имеет связывание, выраженное как K_i, которое предпочтительно составляет < 1000 нМ, более предпочтительно < 500 нМ, еще более предпочтительно < 100 нМ.

Настоящее изобретение в основном аспекте направлено на соединение общей формулы (I),

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', R₆, R_6', X, Y, m, n и p являются такими, как определено ниже в подробном описании.

Еще одна цель настоящего изобретения относится к способам получения соединений общей формулы (I).

Еще одна цель настоящего изобретения относится к применению промежуточных соединений для получения соединения общей формулы (I).

Кроме того, целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I).

Наконец, целью настоящего изобретения является применение соединения в качестве лекарственного средства и, более конкретно, для лечения боли и болезненных состояний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение раскрывает новые соединения с аффинностью к сигма-рецепторам и обладающие высокой растворимостью в физиологической среде, которые можно использовать для лечения связанных с сигма-рецепторам расстройств или заболеваний.

Поскольку настоящее изобретение направлено на обеспечение соединения или химически связанного ряда соединений, которые выступают в качестве лигандов σ₁ рецептора, очень предпочтителен вариант реализации, если соединение имеет связывание, выраженное как K_i, которое предпочтительно составляет < 1000 нМ, более предпочтительно < 500 нМ, еще более предпочтительно < 100 нМ.

Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению будут, кроме того, демонстрировать одну или более из следующих функциональных возможностей: антагонизм к σ₁ рецептору. Следует отметить, однако, что функциональные возможности «антагонизм» и «агонизм» также подразделяются по оказываемому ими эффекту на дополнительные функциональные возможности, такие как частичный агонизм или обратимый агонизм. Следовательно, функциональные возможности соединения следует рассматривать в относительно широком диапазоне.

Антагонист блокирует или гасит опосредованные агонистом реакции. Известные дополнительные функциональные возможности представляют собой нейтральные антагонисты или обратимые агонисты.

Агонист увеличивает активность рецептора выше его базового уровня. Известные дополнительные функциональные возможности представляют собой полные агонисты или частичные агонисты.

Настоящее изобретение в основном аспекте направлено на соединение общей формулы (I).

В конкретном аспекте настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы (I):

где

р равняется 0, или 1, или 2; предпочтительно р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

n равняется 0, 1 или 2;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

X представляет собой связь, -C(R_xR_x')-, -С(О)- или -О-;

где R_x выбран из галогена, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и -OR₈;

R_x' выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₈ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₁ выбран из замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

где указанный циклоалкил в R₁, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₁, -OR₁₁, -NO₂, -NR₁₁R_11''', NR₁₁C(O)R_11', -NR₁₁S(O)₂R_11', -S(O)₂NR₁₁R_11', -NR₁₁C(O)NR_11'R_11'', -SR₁₁, -S(O)R₁₁, S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₁, -C(O)NR₁₁R_11', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₁S(O)₂NR_11'R_11'' и C(CH₃)₂OR₁₁;

кроме того, циклоалкил в R₁, если замещен, может также быть замещен на или =O;

где алкил, алкенил или алкинил в R₁, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₁R_11''';

где R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_11''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Вос;

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

где указанный циклоалкил, арил или гетероциклил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₂, -OR₁₂, -NO₂, -NR₁₂R₁₂''', NR₁₂C(O)R_12', -NR₁₂S(O)₂R_12', -S(O)₂NR₁₂R_12', -NR₁₂C(O)NR_12'R_12'', -SR₁₂, -S(O)R₁₂, S(O)₂R₁₂, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₂, -C(O)NR₁₂R_12', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₂S(O)₂NR_12'R_12'' и C(CH₃)₂OR₁₂;

кроме того, циклоалкил или неароматический гетероциклил в R₂, если замещен, может также быть замещен на или =O;

где алкил, алкенил или алкинил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₂, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₂R_12''';

где R₁₂, R_12' и R_12'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_12''' - выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R₃ и R_3' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

альтернативно, R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил;

R₄ и R_4' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила, -CHOR₉ и -C(O)OR₉;

где R₉ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила;

R₅ и R_5' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -CHOR₇ и -C(O)OR₇;

где R₇ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

альтернативно, R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -OR₁₀, -CHOR₁₀ и -C(O)OR₁₀;

где R₁₀ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата;

В конкретном аспекте настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы (I):

где

р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

n равняется 0, 1 или 2;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

X представляет собой связь, -C(R_xR_x')-, -С(О)- или -О-;

где R_x выбран из галогена или замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и -OR₈;

R_x' выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₈ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₁ выбран из замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

R₃ и R_3' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

альтернативно, R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил;

R₄ и R_4' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила, -CHOR₉ и -C(O)OR₉;

где R₉ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила;

R₅ и R_5' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -CHOR₇ и -C(O)OR₇;

где R₇ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

альтернативно, R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -OR₁₀, -CHOR₁₀ и -С(O)OR₁₀;

где R₁₀ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

Эти соединения согласно настоящему изобретению необязательно находятся в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом варианте реализации эти соединения согласно настоящему изобретению необязательно находятся в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли.

Еще в одном варианте реализации применяется следующее условие:

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил, тогда m равняется 1, X представляет собой связь, n равняется 0, a R₃ не является водородом.

Еще в одном варианте реализации применяется следующее условие:

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил, тогда m равняется 1, X представляет собой связь, n равняется 0, a R₃ не является водородом.

Еще в одном варианте реализации применяется следующее условие:

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил, тогда m равняется 1, X представляет собой связь, а n равняется 0.

Еще в одном варианте реализации применяется следующее условие:

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил, тогда m равняется 1, X представляет собой связь, а n равняется 0.

Еще в одном варианте реализации применяется следующее условие:

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил, тогда -[CR₅R_5']_m-X-[CR₆R_6']_n- не является ни -СН₂СН₂-, ни -СН₂СН(ОН)-, a R₃ не является водородом.

Из соображений ясности в отношении -СН₂СН(ОН)-, это будет означать, что, когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил, тогда -[CR₅R_5']_m-X-[CR₆R_6']_n-

не может быть -СН₂СН(ОН)-, читая в направлении от "N" спирочасти ядра в направлении R₂.

Еще в одном варианте реализации следующее соединение также исключено:

Еще в одном варианте реализации следующее соединение исключено:

Еще в одном варианте реализации оба следующих соединений также исключены:

и

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I’)

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', X, Y, m и р являются такими, как определено описании.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I^a’)

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', X, Y, m и р являются такими, как определено описании.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I^b’)

где R₁, R₂, R₄, R_4', R₅, R_5', X, Y, m и р являются такими, как определено в описании.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I^c’)

где R₁, R₂, R₄, R_4', R₅, R_5', X, Y, m и р являются такими, как определено в описании.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I²’)

где R₁, R₂, R₄, R_4', R₅, R_5', X, Y, m и р являются такими, как определено в описании.

Еще в одном варианте реализации соединения с общей формулой (I) представляют собой соединения с общей формулой (I^3’)

где R₁, R₂, R₄, R_4', R₅, R_5', X, m и р являются такими, как определено в описании.

Еще в одном варианте реализации соединения с общей формулой (I) представляют собой соединения с общей формулой (I^4’)

где R₁, R₂, m и р являются такими, как определено в описании.

Еще в одном варианте реализации соединения с общей формулой (I) представляют собой соединения с общей формулой (I^5’)

где R₁, R₂ и m являются такими, как определено в описании.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I⁶’)

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₅, R_5', X, Y и m являются такими, как определено в описании.

Из соображений ясности ссылка также сделана на следующие утверждения ниже в определениях замещений на алкиле и т.д. или ариле и т.д., состоящая в том, что «причем, когда различные радикалы R₁-R_14'''' и R_x, R_x' присутствуют одновременно в формуле I, они могут быть идентичными или отличаться». Данное утверждение отражено в общей формуле (I⁷’) ниже, полученной из общей формулы (I) и подпадающей под нее.

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', X, Y и р являются такими, как определено в описании. Кроме того, добавляют m' (равняющийся 0 или 1), R_5'' и R_5'''. Как указано выше, данное утверждение, таким образом, отражено в том, что R_5'' и R_5''' - являются или могут быть отличными от R₅ и R_5' или нет, и, следовательно, m', равняющийся 0 или 1, естественно получен из m (в общих формулах (I)-(I^6’) равняющегося 1 или 2).

То же самое будет применимо с соответствующими изменениями для общих формул, таких как общая формула (I), а также других общих формул (I’) -(I^6’) выше, а также для всех промежуточных соединений синтеза.

Из соображений ясности все группы и определения, описанные в описании и относящиеся к соединениям общей формулы (I), также относятся к соединениям общей формулы (I’), (I^a’), (1^b’), (I^c’), (I²’), (I³’), (I⁴’), (I⁵’) или (I⁶’), а также (I^7’), а также ко всем промежуточным соединениям синтеза, когда эти группы находятся в указанных общих формулах Маркуша, поскольку соединения общей формулы (I’), (I^a’), (1^b’), (I^c’), (I²’), (I³’), (I⁴’), (I^5’) или (I⁶’), или (I⁷’) включены в общую формулу (I).

Из соображений ясности общая формула Маркуша (I)

эквивалентна

где только -C(R₄R_4')-, -C(R₅R_5')- и -C(R₆R_6')- заключены в скобки, а р, m и n означают число раз, которое -C(R₄R_4')-, -C(R₅R_5')- и -C(R₆R_6')- повторяются, соответственно. То же самое будет применимо к общим формулам Маркуша (I’), (I^a’), (1^b’), (I^c’), (I²’), (I³’), (I⁴’), (I^5’) или (I^6’), а также ко всем промежуточным соединениям синтеза.

Таким образом, общая формула (I’) также может быть выражена как общая формула (IZ’) и т.д.:

Кроме того, и из соображений ясности, следует также понимать, что, разумеется, если р, m или n равняются 0, тогда R₁, X или R₂ все еще находятся в общих формулах Маркуша (I’), (I^a’), (1^b’), (I^c’), (I²’), (I³’), (I⁴’), (I^5’) или (I^6’), а также во всех промежуточных соединениях синтеза.

В контексте настоящего изобретения алкил следует понимать как означающий насыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один раз или несколько раз. Он охватывает, например, -СН₃ и -СН₂-СН₃. В этих радикалах C_1-2-алкил представляет собой С1- или С2-алкил, C_1-3-алкил представляет собой С1-, С2- или С3-алкил, C_1-4-алкил представляет собой С1-, С2-, С3- или С4-алкил, С_1-5-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4- или С5-алкил, C_1-6-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5- или С6-алкил, C_1-7-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6- или С7-алкил, С_1-8-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7- или С8-алкил, С_1-10-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, С8-, С9- или С10-алкил, а С_1-8-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, С8-, С9-, С10-, С11-, С12-, С13-, С14-, С15-, С16-, С17- или С18-алкил. Алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, если замещены, также CHF₂, CF₃ или СН₂ОН и т.д. Предпочтительно, алкил следует понимать в контексте настоящего изобретения как С_1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно, он представляет собой С_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно, он представляет собой С_1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил.

Алкенил следует понимать как означающий ненасыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещены или замещены один раз или несколько раз. Он охватывает такие группы, как, например, -СН=СН-СН₃. Алкенильные радикалы, предпочтительно, представляют собой винил (этенил), аллил (2-пропенил). Предпочтительно, в контексте настоящего изобретения алкенил представляет собой С_2-10-алкенил или С_2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; или представляет собой С_2-6-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; или представляет собой С_2-4-алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилены.

Алкинил следует понимать как означающий ненасыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещены или замещены один раз или несколько раз. Он охватывает такие группы, как, например, -С=С-СН₃ (1-пропинил). Предпочтительно, алкинил в контексте настоящего изобретения представляет собой С_2-10-алкинил или С_2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; или представляет собой С_2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; или представляет собой C_2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин.

Применительно к алкилу (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенилу, алкинилу и О-алкилу - если не указано иное - термин «замещенный» в контексте настоящего изобретения следует понимать как означающий замещение по меньшей мере одного водородного радикала на атоме углерода галогеном (F, Cl, Br, I), -NR_cR_c''', -SR_c, -S(O)R_c, -S(O)₂R_c, -OR_c, -C(O)OR_c, -CN, -C(O)NR_cR_c'; гелогеналкилом, галогеналкокси или -ОС_1-6алкилом, являясь R_c, представленным при помощи R₁₁, R₁₂, R₁₃, (являясь R_c', представленным при помощи R_11', R_12', R_13'; являясь R_c'', представленным при помощи R_11'', R_12'', R_13''; являясь R_c''', представленным при помощи R_11''', R_12''', R_13''', являясь R_c'''', представленным при помощи R_11'''', R_12''''-, R_13''''), где R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n являются такими, как определено в описании, и причем, когда различные радикалы R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n одновременно присутствуют в формуле I, они могут быть идентичными или отличаться.

Наиболее предпочтительно, применительно к алкилу (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенилу, алкинилу или О-алкилу, «замещенный» следует понимать в контексте данного изобретения так, что любой алкил (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенил, алкинил или О-алкил, который замещен одним или более из галогена (F, Cl, Br, I), -OR_c, -CN, -NR_cR_c''', галогеналкила, галогеналкокси или -OC_1-6алкила, являясь R_c, представленным при помощи R₁₁, R₁₂, R₁₃, (являясь R_c', представленным при помощи R_11', R_12', R_13'; являясь R_c'', представленным при помощи R_11'', R_12'', R_13''; являясь R_c''', представленным при помощи R_11''', R_12''', R_13''', являясь R_c'''', представленным при помощи R_11'''', R_12'''', R_13''''), где R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n являются такими, как определено в описании, и причем, когда различные радикалы R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n одновременно присутствуют в формуле I, они могут быть идентичными или отличаться.

Более одного замещения на одной и той же молекуле, а также на одном и том же атоме углерода, возможно при помощи одного и того же или различных заместителей. Это включает, например, замещение 3 водородов на одном и том же атоме С, как в случае с CF₃, или в различных местах одной и той же молекулы, как в случае, например, с -СН(ОН)-СН=СН-CHCl₂.

В контексте настоящего изобретения галогеналкил следует понимать как означающий алкил, замещенный один раз или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -CH₂Cl, -CH₂F, -CHCl₂, -CHF₂, -CCl₃, -CF₃ и -СН₂-CHCl₂. Предпочтительно, галогеналкил следует понимать в контексте настоящего изобретения как галоген-замещенный С_1-4-алкил, представляющий замещенный галогеном С1-, С2-, С3- или С4-алкил. Галогензамещенные алкильные радикалы, таким образом, предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил и бутил. Предпочтительные примеры включают -CH₂Cl, -CH₂F, -CHCl₂, -CHF₂ и -CF₃.

В контексте настоящего изобретения галогеналкокси следует понимать как означающий -О-алкил, замещенный один раз или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCHCl₂, -OCHF₂, -OCCl₃, -OCF₃ и -OCH₂-CHCl₂. Предпочтительно, галогеналкил следует понимать в контексте настоящего изобретения как галоген-замещенный -ОС_1-4алкил, представляющий замещенный галогеном С1-, С2-, С3- или С4-алкокси. Галогензамещенные алкильные радикалы, таким образом, предпочтительно представляют собой О-метил, О-этил, О-пропил и О-бутил. Предпочтительные примеры включают -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCHCl₂, -OCHF₂ и -OCF₃.

В контексте настоящего изобретения циклоалкил следует понимать как означающий насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические) циклические углеводороды (без гетероатома в кольце), которые могут быть незамещенными или замещенными один раз или несколько раз. Кроме того, С_3-4-циклоалкил представляет собой С3- или С4-циклоалкил, С_3-5-циклоалкил представляет собой С3-, С4- или С5-циклоалкил, С_3-6-циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5- или С6-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5-, С6- или С7-циклоалкил, С_3-8-циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5-, С6-, С7- или С8-циклоалкил, С_4-5-циклоалкил представляет собой С4- или С5-циклоалкил, С_4-6-циклоалкил представляет собой С4-, С5- или С6-циклоалкил, С_4-7-циклоалкил представляет собой С4-, С5-, С6- или С7-циклоалкил, С_5-6-циклоалкил представляет собой С5- или С6-циклоалкил, а С_5-7-циклоалкил представляет собой С5-, С6- или С7-циклоалкил. Примерами являются циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также адамантил. Предпочтительно, в контексте настоящего изобретения циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; или представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; или представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в частности циклопентил или циклогексил.

Арил следует понимать как означающий 5-18-членные моно- или полициклические кольцевые системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов даже только в одном из колец. Примерами являются фенильные, нафтильные, фторантенильные, фторенильные, тетралинильные или инданильные, 9Н-фторенильные или антраценильные радикалы, которые могут быть незамещенными или замещенными один раз или несколько раз. Наиболее предпочтительно, арил следует понимать в контексте настоящего изобретения как фенил, нафтил или антраценил, предпочтительно, он представляет собой фенил.

Гетероциклильный радикал или группу (также называемые далее гетероциклилом) следует понимать как означающий/означающую 5-18-членные моно- или полициклические гетероциклические кольцевые системы по меньшей мере с одним насыщенным или ненасыщенным кольцом, которое содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце. Гетероциклическая группа также может быть замещенной один раз или несколько раз.

Примеры включают неароматические гетероциклилы, такие как тетрагидропиран, оксазепан, морфолин, пиперидин, пирролидин, а также гетероарилы, такие как фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, тиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, карбазол и хиназолин.

Подгруппы внутри гетероциклилов, как следует понимать в настоящем документе, включают гетероарилы и неароматические гетероциклилы.

- гетероарил (являющийся эквивалентом гетероароматическим радикалам или ароматическим гетероциклилам) представляет собой ароматическую 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или более колец которой по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце; предпочтительно, он представляет собой ароматическую 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или двух колец которой по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце, более предпочтительно, он выбран из фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, пиримидина, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензотиазола, индола, бензотриазола, карбазола, хиназолина, тиазола, имидазола, пиразола, оксазола, тиофена и бензимидазола;

- неароматический гетероциклил представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или более колец которой по меньшей мере одно кольцо - причем это (или эти) кольцо(а) тогда не являются ароматическими - содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце; предпочтительно, он представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или двух колец которой по меньшей мере одно или оба кольца - причем это одно или два кольца тогда не являются ароматическими - содержат один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце, более предпочтительно, он выбран из оксазепама, пирролидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, морфолина, индолина, оксопирролидина, бензодиоксана, оксетана, в частности он представляет собой бензодиоксан, морфолин, тетрагидропиран, пиперидин, оксопирролидин, оксетан и пирролидин.

Предпочтительно, в контексте настоящего изобретения гетероциклил определен как 5-18-членная моно- или полициклическая гетероциклическая кольцевая система, причем из одного или более насыщенных или ненасыщенных колец которой по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце.

Предпочтительные примеры гетероциклилов включают оксетан, оксазепан, пирролидин, имидазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, бензофуран, бензимидазол, индазол, бензодиазол, тиазол, бензотиазол, тетрагидропиран, морфолин, индолин, фуран, триазол, изоксазол, пиразол, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиразин, пирроло[2,3b]пиридин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазол, индол, бензотриазол, бензоксазол оксопирролидин, пиримидин, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол и хиназолин, в частности он представляет собой пиридин, пиразин, индазол, бензодиоксан, тиазол, бензотиазол, морфолин, тетрагидропиран, пиразол, имидазол, пиперидин, тиофен, индол, бензимидазол, пирроло[2,3b]пиридин, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин, оксазепан, оксетан и пирролидин.

В контексте настоящего изобретения оксопирролидин следует понимать как означающий пирролидин-2-он.

Применительно к ароматическим гетероциклилам (гетероарилам), неароматическим гетероциклилам, арилам и циклоалкилам, когда кольцевая система попадает в пределы двух или более из вышеуказанных определений циклов одновременно, то кольцевая система определяется сначала как ароматический гетероциклил (гетероарил), если по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит гетероатом. Если ни одно из ароматических колец не содержит гетероатом, то кольцевая система определяется как неароматический гетероциклил, если по меньшей мере одно неароматическое кольцо содержит гетероатом. Если ни одно из неароматических колец не содержит гетероатом, то кольцевая система определяется как арил, если она содержит по меньшей мере один арильный цикл. Если арил отсутствует, то кольцевая система определяется как циклоалкил, если присутствует по меньшей мере один неароматический циклический углеводород.

В контексте настоящего изобретения алкиларил следует понимать как означающий арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством C_1-6-алкила (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и является незамещенным или замещенным один раз или несколько раз. Предпочтительно, алкиларил следует понимать как означающий арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 (-СН₂-) групп. Наиболее предпочтительно, алкиларил представляет собой бензил (т.е. -СН₂-фенил).

В контексте настоящего изобретения алкилгетероциклил следует понимать как означающий гетероциклильную группу, соединенную с другим атомом посредством С_1-6-алкил (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и является незамещенным или замещенным один раз или несколько раз. Предпочтительно, алкилгетероциклил следует понимать как означающий гетероциклильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 (-СН₂-) групп. Наиболее предпочтительно, алкилгетероциклил представляет собой -СН₂-пиридин.

В контексте настоящего изобретения алкилциклоалкил следует понимать как означающий циклоалкильную группу, соединенную с другим атомом посредством C_1-6-алкила (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и является незамещенным или замещенным один раз или несколько раз. Предпочтительно, алкилциклоалкил следует понимать как означающий циклоалкильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 (-СН₂-) групп. Наиболее предпочтительно, алкилциклоалкил представляет собой -СН₂-циклопропил.

Предпочтительно, арил представляет собой моноциклический арил. Более предпочтительно, арил представляет собой 5-, 6- или 7-членный моноциклический арил. Еще более предпочтительно, арил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический арил.

Предпочтительно, гетероарил представляет собой моноциклический гетероарил. Более предпочтительно, гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероарил. Еще более предпочтительно, гетероарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил.

Предпочтительно, неароматический гетероциклил представляет собой моноциклический неароматический гетероциклил. Более предпочтительно, неароматический гетероциклил представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический неароматический гетероциклил. Еще более предпочтительно, неароматический гетероциклил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический неароматический гетероциклил.

Предпочтительно, циклоалкил представляет собой моно циклический циклоалкил. Более предпочтительно, циклоалкил представляет собой 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный моноциклический циклоалкил. Еще более предпочтительно, циклоалкил представляет собой 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический циклоалкил.

Применительно к арилу (включая алкиларил), циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), «замещенный» следует понимать - если не указано иное - как означающий замещение кольцевой системы арила или алкиларила, циклоалкила или алкилциклоалкила; гетероциклила или алкилгетероциклила одним или более из галогена (F, Cl, Br, I), -R_c,-OR_c, -CN, -NO₂, -NR_cR_c''', -C(O)OR_c, NR_cC(O)R_c', -C(O)NR_cR_c', -NR_cS(O)₂R_c', =O, -OCH₂CH₂OH, -NR_cC(O)NR_c'R_c'', -S(O)₂NR_cR_c', -NR_cS(O)₂NR_c'Rc_'', галогеналкила, галогеналкокси, -SR_c, -S(O)R_c, -S(O)₂R_c или C(CH₃)OR_c; NR_cR_c''', причем R_c, R_c', R_c'' и R_c''' независимо представляют собой или Н, или насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный С_1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный -О-С_1-6-алкил (алкокси); насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный -S-C_1-6-алкил; насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную -С(O)-С_1-6-алкильную группу; насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную -С(O)-O-С_1-6-алкильную группу; замещенный или незамещенный арил или алкиларил; замещенный или незамещенный циклоалкил или алкилциклоалкил; замещенный или незамещенный гетероциклил или алкилгетероциклил, причем R_c представляет собой одно из R₁₁, R₁₂ или R₁₄, (причем R_c' представляет собой одно из R_11', R_12' или R_14'; причем R_c'' представляет собой одно из R_11'', R_12'' или R_14''; причем R_c''' представляет собой одно из R_11''', R_12''' или R_14'''; причем R_c'''' представляет собой одно из R_11'''', R_12'''' или R_14''''), где R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n являются такими, как определено в описании, и причем, когда различные радикалы R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n присутствуют одновременно в формуле I, они могут быть идентичными или отличаться.

Наиболее предпочтительно, применительно к арилу (включая алкиларил), циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), «замещенный» следует понимать в контексте настоящего изобретения так, что любой арил, циклоалкил и гетероциклил, который замещен, является замещенным (также в алкилариле, алкилциклоалкиле или алкилгетероциклиле) одним или более из галогена (F, Cl, Br, I), -R_c, -OR_c, -CN, -NO₂, -NR_cR_c''', NR_cC(O)R_c', -NRcS(O)₂R_c', =O, галогеналкила, галогеналкокси или С(СН₃)OR_c; причем -ОС_1-4алкил является незамещенным или замещенным одним или более из OR_c или галогена (F, Cl, I, Br), -CN, или -С_1-4алкил является незамещенным или замещенным одним или более из OR_c или галогена (F, Cl, I, Br), причем R_c является одним из R₁₁, R₁₂ или R₁₄, (причем R_c' является одним из R_11', R_12' или R_14'; причем R_c'' является одним из R_11'', R_12'' и R_14''; причем R_c''' является одним из R_11''', R_12''' или R_14'''; причем R_c'''' является одним из R_11'''', R_12'''' или R_14''''), где R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n являются такими, как определено в описании, и причем, когда различные радикалы R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n присутствуют одновременно в формуле I, они могут быть идентичными или отличаться.

Помимо вышеуказанных замещений, применительно к циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), а именно неароматическому гетероциклилу (включая неароматический алкилгетероциклил), «замещенный» также следует понимать - если не указано иное - как означающий замещение кольцевой системы циклоалкила или алкилциклоалкила; неароматического гетероциклила или неароматического алкилгетероциклила на или =O.

Применительно к циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), а именно неароматическому гетероциклилу (включая неароматический алкилгетероциклил), «замещенный» также следует понимать - если не указано иное - как означающий замещение кольцевой системы циклоалкила или алкилциклоалкила; неароматического гетероциклила или неароматического алкилгетероциклила на (что дает спироструктуру) или на =O.

Кольцевая система представляет собой систему, состоящую по меньшей мере из одного кольца соединенных атомов, но включая также системы, в которых два или более колец соединенных атомов прикреплены, причем «прикрепленный» означает, что соответствующие кольца имеют один (как спироструктура), два или более общих атомов, являющихся членом или членами обоих прикрепленных колец.

Термин «уходящая группа» означает фрагмент молекулы, который уходит с парой электронов при гетеролитическом разрыве связи. Уходящие группы могут быть анионами или нейтральными молекулами. Обычные анионные уходящие группы представляют собой галогениды, такие как Cl-, Br- и I-, и сульфонатные сложные эфиры, такие как тозилат (TsO-) или мезилат.

Термин «соль» следует понимать как означающий любую форму активного соединения, используемую согласно настоящему изобретению, в которой она предполагает ионную форму, или заряжена и соединена с противоионом (катионом или анионом), или находится в растворе. Под ним также следует понимать комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности комплексы посредством ионных взаимодействий.

Термин «физиологически приемлемая соль» означает в контексте настоящего изобретения любую соль, которая является физиологически допустимой (означая, что большую часть времени она не является токсичной, в частности не вызывается противоионом), при использовании, соответственно, для лечения, в частности при использовании на людях и/или млекопитающих или применимо к ним.

Эти физиологически приемлемые соли могут быть образованы с катионами или основаниями и в контексте настоящего изобретения их следует понимать как означающие соли по меньшей мере одного из соединений, используемых согласно настоящему изобретению - обычно (депротонированной) кислоты - как анион по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, который является физиологически допустимым - в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов являются особенно предпочтительными, а также соли с NH₄, но в частности соли (моно)- или (ди)натрия, (моно)- или (ди)калия, магния или кальция.

Физиологически приемлемые соли также могут быть образованы с анионами или кислотами и в контексте настоящего изобретения их следует понимать как означающие соли по меньшей мере одного из соединений, используемых согласно настоящему изобретению в виде катиона по меньшей мере с одним анионом, которые физиологически допустимы - в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Под этим следует понимать, в частности, в контексте настоящего изобретения, соль, образованную с физиологически допустимой кислотой, другими словами, соли конкретного активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые физиологически допустимы - в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Примерами физиологически допустимых солей конкретных кислот являются соли: соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, виннокаменной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты или лимонной кислоты.

Соединения настоящего изобретения могут находиться в кристаллической форме или в виде свободных соединений, таких как свободное основание или кислота.

Любое соединение, которое является сольватом соединения согласно настоящему изобретению, такого как соединение общей формулы I, определенной выше, следует также понимать как включенное в объем настоящего изобретения. Способы сольватации в целом известны в данной области техники. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты. Термин «сольват», согласно данному изобретению, следует понимать как означающий любую форму активного соединения согласно настоящему изобретению, в которой данное соединение было прикреплено к нему посредством нековалетного связывания с другой молекулой (наиболее вероятно, с полярным растворителем). Особенно предпочтительные примеры включают гидраты и алкоголяты, такие как метаноляты или этаноляты.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство соединения согласно настоящему изобретению, такого как соединение общей формулы I, определенной выше, следует понимать как также включенное в объем настоящего изобретения. Термин «пролекарство» используют в его наиболее широком смысле и он охватывает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения настоящего изобретения. Такие производные будут явным образом очевидны для специалистов в данной области техники и включают, в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле и без ограничения, следующие производные соединений настоящего изобретения: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, фосфатные сложные эфиры, сульфонатные сложные эфиры солей металов, карбаматы и амиды. Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного активного соединения известны специалистам в данной области и их можно найти, например, в Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002).

Любое соединение, которое представляет собой N-оксид соединения согласно настоящему изобретению, такого как соединение общей формулы I, определенной выше, следует понимать как также включенное в объем настоящего изобретения.

Если не указано иное, соединения настоящего изобретения также следует понимать как включающие соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения с данными структурами, за исключением замены водорода на дейтерий или тритий, или заменой углерода на ¹³С-или ¹⁴С-обогащенный углерод, или азота на ¹⁵N-обогащенный азот, находятся в объеме настоящего изобретения. Это будет, в частности, также относиться к условиям, описанным выше, так что любое упоминание водорода или любого "Н" в формуле будет также охватывать дейтерий или тритий.

Соединения формулы (I), а также их соли или сольваты соединений находятся предпочтительно в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевается, помимо прочего, наличие фармацевтически приемлемого уровня чистоты, исключая обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и исключая материал, считающийся токсичным при нормальных уровнях доз. Уровни чистоты для лекарственного вещества предпочтительно составляют выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте реализации он составляет выше 95% соединения формулы (I) или его солей. Это также применимо к его сольватам или пролекарствам.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I)

представляет собой соединение, где

р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

n равняется 0, 1 или 2;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

X представляет собой связь, -C(R_xR_x')-, -С(О)- или -О-;

где R_x выбран из галогена или замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и -OR₈;

R_x' выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₈ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₁ выбран из замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

где указанный циклоалкил в R₁, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₁, -OR₁₁, -NO₂, -NR₁₁R_11''', NR₁₁C(O)R_11', -NR₁₁S(O)₂R_11', -S(O)₂NR₁₁R_11', -NR₁₁C(O)NR_11'R_11'', -SR₁₁, -S(O)R₁₁, S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₁, -C(O)NR₁₁R_11', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₁S(O)₂NR_11'R_11'' и C(CH₃)₂OR₁₁;

кроме того, циклоалкил в R₁, если замещен, может также быть замещен на или =O;

где алкил, алкенил или алкинил в R₁, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₁R_11''';

где R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_11''' выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

где указанный циклоалкил, арил или гетероциклил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₂, -OR₁₂, -NO₂, -NR₁₂R_12''', NR₁₂C(O)R_12', -NR₁₂S(O)₂R_12', -S(O)₂NR₁₂R_12', -NR₁₂C(O)NR_12'R_12'', -SR₁₂, -S(O)R₁₂, S(O)₂R₁₂, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₂, -C(O)NR₁₂R_12', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₂S(O)₂NR_12'R_12'' и C(CH₃)₂OR₁₂;

кроме того, циклоалкил или неароматический гетероциклил в R₂, если замещен, может также быть замещен на или =O;

где алкил, алкенил или алкинил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₂, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₂R_12''';

где R₁₂, R_12' и R_12'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_12''' - выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R₃ и R_3', независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

альтернативно, R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил;

R₄ и R_4' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила, -CHOR₉ и -C(O)OR₉;

где R₉ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила;

R₅ и R_5' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -CHOR₇ и -C(O)OR₇;

где R₇ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

альтернативно, R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -OR₁₀, -CHOR₁₀ и -C(O)OR₁₀;

где R₁₀ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

алкил, алкенил или алкинил, отличный от определенных в R₁ или R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₃, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₃R_13''';

где R₁₃ выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

R_13''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

арил, гетероциклил или циклоалкил, отличный от определенных в R₁ или R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₄, -OR₁₄, -NO₂, -NR₁₄R_14''', NR₁₄C(O)R_14', -NR₁₄S(O)₂R_14', -S(O)₂NR₁₄R_14', -NR₁₄C(O)NR_14'R_14'', -SR₁₄, -S(O)R₁₄, S(O)₂R₁₄, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₄, -C(O)NR₁₄R_14', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₄S(O)₂NR_14'R_14'' и C(CH₃)₂OR₁₄;

кроме того, где циклоалкил или неароматический гетероциклил, отличный от определенных в R₁ или R₂, если замещен, может также быть замещен на или =O;

где R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила;

и где R_14''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_1-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

Эти предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению необязательно находятся в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

m равняется 1, 2 или 3;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

n равняется 0, 1 или 2;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

р равняется 0 или 1;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

X представляет собой связь, -C(R_xR_x')-, -С(О)- или -О-;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

X представляет собой связь;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

X представляет собой -C(R_xR_x')-;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

X представляет собой -О-;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

X представляет собой -С(О)-;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

Y представляет собой -СН₂-;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

Y представляет собой -С(О)-;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из замещенного или незамещенного C_1-6 алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где R₃ и R_3' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₃ и R_3' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6 алкила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, образовывают замещенный или незамещенный циклоалкил;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₄ и R_4' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила, -CHOR₉ и -C(O)OR₉;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₄ и R_4' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₄ и R_4' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-9 алкила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₅ и R_5' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -CHOR₇ и -C(O)OR₇;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, образовывают замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, образовывают замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, m равняется 1, X представляет собой связь, n равняется 0, a R₂ представляет собой водород;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, образовывают замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный насыщенный гетероциклил, m равняется 1, X представляет собой связь, n равняется 0, a R₂ представляет собой водород;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -OR₁₀, -CHOR₁₀ и -C(O)OR₁₀;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₇ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₈ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₉ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁₀ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_11''' выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R_11''' выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁₂, R_12' и R_12'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_12''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁₂, R_12' и R_12'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R_12''' выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁₃ выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

R_13''' - выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁₃ выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R_13''' - выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила;

и где R_14''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R_14''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R_x выбран из галогена, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и -OR₈;