Гемостатическая композиция с репаративными свойствами (варианты) Российский патент 2020 года по МПК A61K31/722 A61K31/505 A61P7/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для остановки крови с репаративными свойствами, в частности к вариантам биоразлагаемой гемостатической композиции на основе модифицированного хитозана и ксимедона.

Известна фармацевтическая композиция для лечения ожогов (Фармацевтическая композиция для лечения ожогов (варианты) и способ ее получения (варианты): патент №2317811, Российская Федерация, заявка №RU2006121794; заявл. 19.06.2006; опубл. 27.02.2008), содержащая активное вещество N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидон-2 (ксимедон) и основообразующие средства. В качестве основообразующих средств данная композиция содержит гелеобразователь, представляющий собой натриевые соли биополимеров, влагоудерживающее средство глицерин, в количестве не менее 20 мас. %, стабилизатор, консервант и дистиллированную воду. Варианты композиции дополнительно к ксимедону могут содержать активное вещество нитрат серебра, или нитрат серебра и сульфацил натрия, или левомицетин и янтарную кислоту. Согласно патенту испытания показали высокую эффективность созданной фармкомпозиции, отвечающей всем медико-биологическим требованиям, предъявляемым к созданию современных лекарственных средств для лечения ожогов и ран. Фармацевтическая композиция по данному изобретению может быть использована в качестве высокоэффективного регенерирующего, ранозаживляющего, улучшающего микроциркуляцию средства для лечения инфицированной ожоговой раны. В качестве натриевой соли биополимеров используют альгинат натрия, обеспечивающий гемостатические свойства композиции. Данная композиция принята за прототип.

Недостатками прототипа являются относительно низкие гемостатические свойства и возможная аллергенность, связанная с использованием серебра. Относительно низкие гемостатические свойства обусловлены отсутствием сильных гемостатиков в составе композиции. Кроме того, глицерин, присутствующий в композиции в достаточно высоких концентрациях, негативно влияет на стабильность изделия при хранении. Это объясняется целенаправленным созданием данной композиции для лечения ожогов с регенеративными способностями, что не предусматривает высокие гемостатические свойства. Еще одним недостатком прототипа является длительный срок биологического разложения композиции, обусловленный общим существенным недостатком альгинатов, выпускаемых в настоящее время промышленностью, которым является их низкая растворимость в воде. Это связано, в первую очередь, со склонностью частиц альгината к интенсивному взаимному слипанию в водной среде с образованием труднорастворимых агломератов.

Техническая проблема заключается в необходимости разработки биоразлагаемой и гипоаллергенной гемостатической композиции с репаративными свойствами, лишенной вышеприведенных недостатков.

Технический результат состоит в повышении гемостатических свойств и обеспечении биоразлагаемости и гипоаллергенности композиции при одновременном сохранении высоких репаративных свойств.

Технический результат достигается тем, что гемостатическая композиция с репаративными свойствами в виде геля, содержащая ксимедон, биополимер и воду, согласно изобретению в качестве биополимера содержит модифицированный хитозан (MX), при следующих соотношениях компонентов, мас. %:

ксимедон 2,00-5,00 MX 2,25-5,00 вода остальное

В наиболее предпочтительном варианте реализации композиция дополнительно содержит антисептик, при этом его массовая доля может составлять мас. % от 0,05 до 0,15.

Технический результат также достигается тем, что гемостатическая композиция с репаративными свойствами в виде губки, содержащая ксимедон, биополимер, глицерин и воду, согласно изобретению в качестве биополимера содержит MX, при следующих соотношениях компонентов, мас. %:

ксимедон 42,80-45,00 MX 40,10-48,20 глицерин 6,40-11,75 вода остальное

В наиболее предпочтительном варианте реализации композиция дополнительно содержит антисептик, при этом его массовая доля может составлять мас. % от 1,20 до 1,75. В качестве антисептика возможно использование вещества из ряда четвертичных аммониевых соединений (например, мирамистин, октенидин, полигексаметиленгуанидин гидрохлорид, бензалкония хлорид, деквалиния хлорид).

Сочетание ксимедона с MX позволяет в композиции получить синергетический эффект, заключающийся в одновременно высоких гемостатических и репаративных свойствах. При этом глицерин выступает в роли пластификатора и позволяет регулировать свойства композиции для получения различных готовых продуктов, в частности губки. Использование именно модифицированного хитозана обусловлено его высокими гемостатическими свойствами по сравнению с нативным хитозаном.

Выбор количественного состава осуществляли следующим образом. Была приготовлена серия образцов с различными концентрациями основных компонентов для исследования влияния количественного состава на терапевтические и потребительские свойства заявляемой композиции. При разработке композиции, учитывалось в каком виде будет использовано предлагаемое изделие - гель или губка.

Так для гелевой формы необходимо учитывать вязкость состава. Для гемостатических свойств важно, чтобы гель, наносимый на рану, не смывался током экссудата или крови и мог удерживаться поверхностным натяжением, обеспечивая гемостатический эффект. С этой целью в композицию вводилось разное количество MX, являющегося помимо гемостатического средства и гелеобразующим веществом. Приемлемым диапазоном динамической вязкости было принято значение, лежащее в пределах 45-65 Па⋅с, который соответствует содержанию MX от 2,5 до 5,0 мас. %. Ниже этого значения консистенция геля была достаточно жидкой, что может приводить к его смыванию с раны. Изготовление гелей с концентрацией выше 5,0 мас. % связано с большими технологическими трудностями - длительного времени растворения, использование повышенных температур, больших энергетических затрат.

Для изделий в виде губки, основным критерием являлась поглотительная способность губок, которая измерялась по физиологическому раствору - 0,9% раствору хлорида натрия в воде. В диапазоне мас% MX 40,10-48,20 была достигнута максимальная поглотительная способность - 50 г физиологического раствора на 1 г губки с незначительными отклонениями, которые нивелируется варьированием содержания других компонентов. Увеличение содержания MX сверх 48,2 мас. % приводит к незначительному, но уменьшению этого показателя.

Содержание ксимедона в композиции влияет как на репаративную активность целевого изделия, так и на его потребительские свойства. Увеличение содержания ксимедона выше 45,00 мас. % уменьшает эластичность губки, приводит к повышению жесткости губки, может привести к ее растрескиванию и разрыву и может вызывать неприятные ощущения в первый момент ее контакта с раневой поверхностью. Оптимальным содержанием ксимедона следует считать 42,80-45,00 мас. %, при котором происходит сокращение сроков заживления ран при хорошей эластичности и прочности губки. Уменьшение нижнего предела приводит к увеличению времени заживления и увеличению периодов смены раневого покрытия на поврежденных участках живой ткани.

Действие глицерина противоположно действию ксимедона. Использование гелевого изделия возможно без глицерина. Для изделия в виде губки - глицерин выступает в роли пластификатора и увеличивает эластичность изделия до определенных пределов. Содержание его ниже 6,40 мас. % в губке, приводит к повышенной ломкости изделия при сгибании. Увеличение содержания глицерина выше 11,75 мас. %, губки становятся липкими, вязкими. Заявляемое изобретение поясняется примерами.

Пример 1.

Получение геля.

В термостатируемый реактор помещали воду очищенную в количестве 95,6 г, при комнатной температуре и перемешивании добавляли 2 г кристаллического ксимедона и доводили до визуального растворения ксимедона. В полученный раствор вводили 0,15 г антисептического вещества - мирамистина, продолжая перемешивание. После полного растворения, температуру поднимали до 35 градусов Цельсия, подачей теплой воды в рубашку реактора. При этой температуре в раствор вводили 2,25 г модифицированного хитозана и перемешивали образующийся гель до полной однородности. Полученную вязкую массу без охлаждения переносили в шприц на 150 мл и запаивали его под вакуумом в полиэтилен.

Пример 2.

Применение геля.

Гель, полученный по примеру 1, применяли для остановки крови у животного. Проводили экспериментальную оценку эффективности геля при остановке кровотечений из паренхиматозных органов в условиях моделирование массивного кровотечения из раны печени I степени (по классификации American Association for Surgery of Trauma) на крупных лабораторных животных (свиньи).

На печени отсекалась капсула размерами 5×5 см, возникавшее кровотечение не останавливалось в течение 1 минуты. Излившуюся кровь собирали салфетками с последующим их взвешиванием.

Остановка кровотечения из нанесенной раны печени осуществлялась путем нанесения гемостатического геля на рану. Затем производили временное прижатие геля к ране печени салфеткой в течение 3 минут, после чего салфетка убиралась. За прошедшее время наступал полный гемостаз крови, который оценивали по отсутствию подтекания крови из раны.

Пример 3.

Получения губки из геля.

Гель, полученный по примеру 1, применяли для получения гемостатической губки с единственным отличием, что после получения однородного геля, к нему прибавляли 1,0 г глицерина и вновь перемешивали до полной однородности. Полученную массу разливали тонким слоем в приготовленные формы и подвергали низкотемпературной сублимационной сушке в течении 24 часов при медленном подъеме температуру от -40°С до +26°С. Полученную губку запаивали под вакуумом в пакеты из буфлена.

Пример 4.

Применение губки.

Губка, полученная по примеру 3 была экспериментально оценена на серых кроликах на эффективность при лечении осадненных участков и ран кожи, поверхностных и глубоких ожогов кожи (IIIа) при наружной накожной аппликации в области ожоговой раны. Эффективность оценивалась по относительному уменьшению площади ожоговой раны.

Выраженность стимулирующего действия на заживление ран максимально проявлялась в первые 5-7 дней после повреждения. Площадь раны уменьшалась в 4-5 раз за этот период. Наблюдалось отторжение раневого струпа и регенерация тканей. Это превосходило традиционно используемые методы заживления в аналогичных условиях в 1,3-1,5 раза с использованием салфеток, пропитанных 10% метилурациловой мазью.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к гемостатической композиции с репаративными свойствами (варианты). Гемостатическая композиция с репаративными свойствами в виде геля, содержащая ксимедон, модифицированный хитозан и воду, при определенных соотношениях компонентов. Гемостатическая композиция с репаративными свойствами в виде губки, содержащая ксимедон, модифицированный хитозан, глицерин и воду, при определенных соотношениях компонентов. Вышеописанные композиции обладают повышенным гемостатическим свойством, состав композиций обеспечивает биоразлагаемость и гипоаллергенность композиций при одновременном сохранении высоких репаративных свойств. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Гемостатическая композиция с репаративными свойствами в виде геля, содержащая ксимедон, биополимер и воду, отличающаяся тем, что в качестве биополимера содержит модифицированный хитозан, при следующих соотношениях компонентов, мас. %:

ксимедон 2,00-5,00 модифицированный хитозан 2,25-5,00 вода остальное

2. Гемостатическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит антисептик.

3. Гемостатическая композиция с репаративными свойствами в виде губки, содержащая ксимедон, биополимер, глицерин и воду, отличающаяся тем, что в качестве биополимера содержит модифицированный хитозан, при следующих соотношениях компонентов, мас. %:

ксимедон 42,80-45,00 модифицированный хитозан 40,10-48,20 глицерин 6,40-11,75 вода остальное

4. Гемостатическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит антисептик.