Способ коррекции тромбообразования никорандилом при ADMA-подобной модели преэклампсии Российский патент 2020 года по МПК A61M31/00 A61K31/452 A61P15/00 G09B23/28 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и может быть использовано для коррекции гемостаза у беременных.

Одним из тяжелых осложнений преэклампсии является синдром диссиминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Развивается он в результате нарушений возникающих в системе гемостаза, а точнее смещение ее в протромбогенную сторону (Vucić N, Frleta M, Petrović D, Ostojić V. Thrombophilia, preeclampsia and other pregnancy complications. Acta Medica Croatica. 2009; 63: 4: 297—305). Поэтому поиск новых способов коррекции тромбообразования при преэклампсии, является актуальной задачей современной медицины.

Одним из вариантов коррекции является способ коррекции тромбообразования у беременных животных с помощью производных ГАМК – соединений РГПУ-151, РГПУ-152 и фенибута (Карамышева В. И. Влияние производных ГАМК на кровоснабжение маточно-плацентарного комплекса в условиях нормы и экспериментального гестоза : автореф. дис. канд. мед. наук. Волгоград, 2014).

Недостатком указанного способа является то, что производные ГАМК не оказывают активирующего влияния на АТФ-зависимые (К⁺_АТФ) каналы. Активация этих каналов оказывает антиишемический эффект и уменьшает ишемические явления в плаценте. Согласно современным представлениям о патогенезе преэклампсии ишемия плаценты – одно из основных ее патогенетических звеньев (Ahmed A, Dunk C, Ahmad S, Khaliq A. Regulation of placental vascular endothelial growth factor (VEGF) and placenta growth factor (PIGF) and soluble Flt-1 by oxygen–a review. Placenta (2000) 21([Suppl A]):S16–S24).

В связи свыше изложенным, задачей изобретения является создание более эффективного способа коррекции тромбообразования при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающего использование никорандила, являющегося активатором К⁺_АФТ каналов (Acute effects of intravenous nicorandil on hemodynamics in patients hospitalized with acute decompensated heart failure / Tanaka K, Kato K, Takano T, Katagiri T, Asanoi H, Nejima J, Nakashima M, Kamijo T, Sakanashi M. // Journal of Cardiology. 2010. 56(3). 291–299. doi.org/10.1016/j.jjcc.2010.06.009). Acute effects of intravenous nicorandil on hemodynamics in patients hospitalized with acute decompensated heart failure / Tanaka K, Kato K, Takano T, Katagiri T, Asanoi H, Neji].

Задача достигается тем, что на фоне моделирования преэклампсии в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток (с 14 по 20 день беременности) ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится пероральное введение никорандила дважды в день в дозировке 10 мг/кг с 14 по 20 день беременности. Это приводит к выраженной коррекции тромбообразования при моделируемой патологии.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Эксперимент выполнен на белых крысах-самках линии Wistar массой 250-300 г. ADMA-подобный агент – неселективный блокатор NO-синтазы N-нитро-L-аргинин-метиловый эфир (L-NAME) вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение семи дней (14-20-е сутки беременности). Введение никорандила осуществляли дважды в день перорально в дозировке 10мг/кг с 14 по 20 сутки беременности.

Тромбообразование вызывали на 21 день аппликацией 50% раствора хлорида железа (III), для чего участок выделенной сонной артерии изолировали от окружающих тканей, на него помещали ватный диск, смоченный 50% раствором хлорида железа (0,025 мл). Регистрацию кровотока осуществляли выше места аппликации с помощью датчика допплерографа (Минимакс – Допплер-К, Санкт-Петербург). Отмечалось время образования тромба от момента аппликации раствора хлорида железа (III) до полного прекращения кровотока в сонной артерии [Kurz, K.D. Rat model of arterial thrombosis induced by ferric chlo-ride/ K.D.Kurz, B.W.Main, G.E.Sandusky // Thromb. Res. – 1990. - V.15. - P. 269 - 280].

Результаты подвергаются статистической обработке путем расчета среднего арифметического (M) и стандартной ошибки среднего (±m). Оценка статистической значимости различий при межгрупповых сравнениях производится по двустороннему t-критерию Стьюдента для независимых групп. Различия считаются статистически значимыми при значениях p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Моделирование ADMA-подобной преэклампсии приводило к статистически значимому (p<0,05) укорочению времени до прекращения кровотока в сонной артерии после наложения FeCl3 c 1189±18 сек до 841±42 сек (табл. 1). В группе животных с экспериментальной преэклампсией при введении никорандила время свертывания увеличивалось до 1034±26 сек, что статистически отличимо от группы L-NAME («не леченных» животных).

Влияние никорандила на время образования тромба в сонной артерии при ADMA-подобной преэклампсии приведено в таблице 1.

Таблица 1

Показатель
Группа Время тромбообразования,
сек Интактные беременные 1189±18 L-NAME («не леченные» животные) 841±42^y L-NAME + Никорандил (2*10мг/кг/сут) 1034±26*^y

Примечание: *- p<0,05 - в сравнении с L-NAME; ^y - р<0,05 – в сравнении с интактными.

Таким образом, выявлена выраженная коррекция тромбообразования пероральным введением никорандила в дозировке 10 мг/кг дважды в день с 14 по 20 сутки беременности, проявляющаяся в увеличении времени тромбообразования по сравнению с группой контроля (L-NAME), в эксперименте.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции тромбообразования при ADMA-подобной модели преэклампсии. Для этого осуществляют воспроизведение модели экспериментальной ADMA-подобной преэклампсии у крыс линии Wistar. При этом для коррекции тромбообразования вводят перорально через зонд никорандил в дозировке 10 мг/кг дважды в день с 14 по 20 сутки беременности. Способ обеспечивает выраженную коррекцию тромбообразования при моделируемой патологии, проявляющуюся в увеличении времени тромбообразования. 1 табл., 1 пр.

Способ коррекции тромбообразования при ADMA-подобной модели

преэклампсии, включающий воспроизведение модели экспериментальной преэклампсии у крыс линии Wistar, отличающийся тем, что для коррекции тромбообразования вводят перорально через зонд никорандил в дозировке 10 мг/кг дважды в день с 14 по 20 сутки беременности.