Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

I,

где

R¹ представляет собой водород, F или Cl;

L представляет собой связь или низший алкилен;

R² представляет собой -(CH₂)_nO-низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, -(CH₂)_nC(O)O-низший алкил, фенил, замещенный низшим алкилом или галогеном, или представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, имидазолила, пиразолила или триазолила, которые необязательно замещены низшим алкилом, галогеном, низшим алкокси, =O, бензилокси, циклоалкилокси, гидрокси, циано, низшим алкилом, замещенным галогеном, или -(CH₂)_nO-низшим алкилом;

n представляет собой 1, 2 или 3;

R³ представляет собой водород, низший алкил или -(CH₂)_nO-низший алкил;

R⁴ представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, необязательно замещенные F;

Y представляет собой CF или CCl;

или к их фармацевтически приемлемой соли или соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомерам.

Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются положительными аллостерическими модуляторами (ПАМы) метаботропного глутаматного рецептора 4 (mGluR4, от англ. "metabotropic glutamate receptor 4"). Метаботропный глутаматный рецептор 4 является белком, который кодируется у людей геном GRM4.

Вместе с GRM6, GRM7 и GRM8 он принадлежит группе III семейства метаботропных глутаматных рецепторов и отрицательно связывается с аденилатциклазой в ходе активации белка Gαi/o. Он экспрессирован главным образом на пресинаптических окончаниях, выполняющих функцию ауторецептора или гетерорецептора, и его активация приводит к уменьшению высвобождения медиатора из пресинаптических окончаний. В настоящее время mGluR4 привлекает больше внимания главным образом из-за его уникального распределения и недавнего доказательства того, что активация этого рецептора играет ключевую модулирующую роль во многих путях центральной нервной системы (ЦНС) и не ЦНС (Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012).

Сходство в лиганд-связывающих доменах группы III mGluRs создает проблему для выявления селективных ортостерических агонистов этого рецептора, несмотря на то, что некоторый прогресс в этой области был достигнут. Однако целевые положительные аллостерические модуляторы (ПАМы), а не ортостерические агонисты, дают более широкие возможности для установления молекул, которые являются исключительно селективными между mGluRs.

ПАМ mGluR4 становится многообещающей мишенью для лечения двигательных (и недвигательных) симптомов, а также модифицирующим заболевание агентом при болезни Паркинсона посредством недофаминергического подхода.

Болезнь Паркинсона является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, которое приводит к потере дофаминергических нейронов черной субстанции (ЧС). Одним последствием снижения дофамина при этом заболевании является группа двигательных расстройств, включая брадикинезию, акинезию, тремор, нарушения походки и проблемы с равновесием. Эти двигательные нарушения являются признаком болезни Паркинсона (БП), хотя существует много других недвигательных симптомов, которые связаны с этим заболеванием. На ранней стадии заболевания симптомы БП эффективно лечатся дофаминовым замещением или прибавлением с использованием агонистов дофаминовых рецепторов D2, леводопы или ингибиторов моноаминоксидазы B. Однако при прогрессировании заболевания эти агенты становятся менее эффективными в управлении двигательными симптомами. Кроме того, их применение ограничено появлением отрицательных побочных действий, включая дискинезию, вызванную агонистами дофамина. Следовательно, сохраняется потребность в новых подходах к лечению БП, которые улучшат эффективность управления двигательными симптомами.

Активация метаботропного глутаматного рецептора 4 (mGluR4) была предложена в качестве возможного терапевтического подхода к болезни Паркинсона. mGluR4, член группы III mGluRs, является преимущественно предсинаптическим глутаматным рецептором, который экспрессирован в нескольких ключевых участках в цепях базальных ядер, которые управляют движением. Активация mGluR4 агонистами, предпочтительными для группы III, уменьшает ингибирующие и возбуждающие постсинаптические потенциалы, предположительно, за счет снижения высвобождения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глутамата, соответственно.

Особый интерес представляет поиск новых лекарственных средств, которые облегчают двигательные симптомы паркинсонизма, при этом ослабляя непрерывную дегенерацию нигростриарных нейронов. Ортостерический агонист mGluR4 L-AP4 (L-2-амино-4-фосфономасляная кислота) проявил нейропротекторные эффекты на модели 6-OHDA БП грызунов, и первый положительный аллостерический модулятор (-)-PHCCC снижал нигростриарную дегенерацию у мышей, получавших 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП). Эти исследования обеспечивают доклиническое доказательство, указывающее на то, что активаторы mGluR4 представляют сильное направление не только для симптоматического лечения БП, но также могут рассматриваться в качестве средств, модифицирующих течение заболевания.

Нейропротекторный эффект селективных агонистов mGluR4 также описан в Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008, Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003, и J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006, и Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008.

Тревожные расстройства относятся к наиболее распространенным психическим расстройствам в мире и сопутствуют болезни Паркинсона (Prediger R, et al. Neuropharmacology, 2012, 62: 115-24). Чрезмерная глутаматергическая нейротрансмиссия является одной важной особенностью патофизиологии тревоги. Исходя из предсинаптической локализации mGluR4 в областях головного мозга, связанных с тревогой и расстройствами настроения, и ослабления чрезмерной возбудимости головного мозга, активаторы mGluR4 могут представлять собой новое поколение анксиолитических терапевтических средств (Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004).

Addex сообщал в 2010 году, что ADX88178 был активен в двух доклинических моделях тревоги на грызунах: в тесте "закапывание шариков" на мышах и EPM (elevated plus maze - приподнятый крестообразный лабиринт) на мышах и крысах. ADX88178 также показал анксиолитически-подобный профиль в тесте EPM на крысах после перорального дозирования.

Также было показано, что модуляторы mGluR4 проявляют антидепрессивное действие (Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004).

Кроме того, также было показано, что mGluR4 участвует в ингибировании секреции глюкагона (Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004). Следовательно, ортостерические или положительные аллостерические модуляторы mGluR4 могут быть применимы для лечения диабета 2-го типа благодаря его гипогликемическому эффекту.

Кроме того, было показано, что mGluR4 экспрессирован в клеточной линии рака предстательной железы (Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009) или колоректальной карциноме (Cli. Cancer Research, 11(9), 3288-95, 2005). Следовательно, модуляторы mGluR4 также могут использоваться для лечения раковых заболеваний.

Можно ожидать, что другие предполагаемые воздействия ПАМ mGluR4 будут применимы для лечения рвоты, обсессивно-компульсивного расстройства и аутизма.

Соединения формулы I отличаются наличием ценных терапевтических свойств. Их можно применять в лечении или профилактике расстройств, связанных с аллостерическими модуляторами рецептора mGluR4.

Наиболее предпочтительными показаниями для соединений, которые являются аллостерическими модуляторами рецептора mGluR4, являются болезнь Паркинсона, тревога, рвота, обсессивно-компульсивное расстройство, аутизм, нейропротекция, рак, депрессия и диабет 2-го типа.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, к этим соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их получения, а также к применению в лечении или профилактике расстройств, связанных с аллостерическими модуляторами рецептора mGluR4, таких как болезнь Паркинсона, тревога, рвота, обсессивно-компульсивное расстройство, анорексия, аутизм, нейропротекция, рак, депрессия и диабет 2-го типа, и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики болезни Паркинсона, тревоги, рвоты, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, нейропротекции, рака, депрессии и диабета 2-го типа, который включает введение эффективного количества соединения формулы I млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Кроме того, изобретение включает все рацемические смеси, все соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры.

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, встречаются ли рассматриваемые термины отдельно или в сочетании.

Термин "низший алкил", используемый в данном документе, означает насыщенную неразветвленную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и подобные. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1 - 4 атомами углерода.

Термин "низший алкил, замещенный галогеном" означает низшую алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен атомом галогена.

Термин "низший алкокси" означает низшую алкильную группу, как определено выше, где эта группа связана с атомом кислорода.

Термин "низший алкилен" означает связывающие группы, подобные -CH₂- или -CH₂CH₂-.

Термин "циклоалкил" означает насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин "циклоалкокси" означает циклоалкильную группу, связанную с атомом кислорода.

Термин "галоген" означает хлор, йод, фтор и бром.

Термин "5- или 6-членная гетероарильная группа, выбранная из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, имидазолила, пиразолила или триазолила" означает следующие группы:

,, , , , , , , , , , , , или .

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Одним объектом изобретения являются соединения формулы Ia,

Ia,

R¹ представляет собой F или Cl;

R² представляет собой -(CH₂)_nO-низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или -(CH₂)_nC(O)O-низший алкил,

n представляет собой 1, 2 или 3;

R³ водород, низший алкил или -(CH₂)_nO-низший алкил;

или их фармацевтически приемлемая соль или соль присоединения кислоты, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомеры,

например, следующие соединения:

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-метоксиэтил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3-метоксипропил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион или

этил-4-[(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-1,6,8-триоксо-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-2-ил]бутаноат.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы Ib

Ib,

где

R¹ представляет собой F или Cl;

L представляет собой низший алкилен;

R² представляет собой фенил, замещенный низшим алкилом или галогеном;

R³ водород, низший алкил или -(CH₂)_nO-низший алкил;

n представляет собой 1, 2 или 3;

или их фармацевтически приемлемая соль или соль присоединения кислоты, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомеры, например, следующие соединения:

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(м-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(п-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(о-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-2-[(2-хлорфенил)метил]-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-2-[(3-хлорфенил)метил]-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(2-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(3-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион или

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(4-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион.

Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы Ic

Ic,

где

R¹ представляет собой водород, F или Cl;

L представляет собой связь или низший алкилен;

R² представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, имидазолила, пиразолила или триазолила, которые необязательно замещены низшим алкилом, галогеном, низшим алкокси, =O, бензилокси, циклоалкилокси, гидрокси, циано, низшим алкилом, замещенным галогеном, или -(CH₂)_nO-низшим алкилом;

n представляет собой 1, 2 или 3;

R³ представляет собой водород, низший алкил или -(CH₂)_nO-низший алкил;

R⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный F;

Y представляет собой CF или CCl;

или их фармацевтически приемлемая соль или соль присоединения кислоты, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомеры, например, следующие соединения:

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3-пиридил)-3,4,9,9a-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-пиримидин-4-ил-3,4,9,9a-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-пиридил)-3,4,9,9a-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метил-2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метил-4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-(2,6-дифтор-4-(фенилэтинил)фенил)-9a-метил-2-(4-метилпиридин-2-ил)тетрагидро-1H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8(2H,7H)-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(5-метил-3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(5-метил-3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метил-3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3,5-диметил-4-пиридил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-2-(2-хлор-4-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-2-(2-хлор-4-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-2-(6-хлор-3-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-2-(6-хлор-3-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(6-метокси-3-пиридил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(6-метокси-3-пиридил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-5-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиразин-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиразин-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метилпиразин-2-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(5-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-2-(2-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS или 9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-этоксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-2-(2-бензилоксипиримидин-5-ил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-2-[2-(циклопропокси)пиримидин-5-ил]-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(5-метоксипиразин-2-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-2-(5-бензилоксипиразин-2-ил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиридазин-3-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиразин-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метилпиридазин-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиридазин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-тиазол-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(5-метилтиазол-2-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

2-[(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-1,6,8-триоксо-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-2-ил]тиазол-4-карбонитрил,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[5-(трифторметил)тиазол-2-ил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилимидазол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1,4-диметилимидазол-2-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1,2-диметилимидазол-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)имидазол-4-ил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1-этилпиразол-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1-изопропилпиразол-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1H-пиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[1-(3-метоксипропил)пиразол-4-ил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(пиримидин-4-илметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[(2-метилпиразол-3-ил)метил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-имидазол-1-илэтил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-(2-метилимидазол-1-ил)этил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-(2-метилпиразол-3-ил)этил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-(1-метилпиразол-4-ил)этил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2-пиримидин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион или

(9aS)-7-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион.

Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть выполнено последовательными или конвергентными способами синтеза. Синтезы соединений по изобретению показаны на следующей схеме 1. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов, известны квалифицированным специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в последующем описании способов, имеют значения, приведенные в данном документе выше.

Соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие реакционные условия для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакций не ограничивается той, что показана на схемах, однако, в зависимости от исходных материалов и их относительной реакционной способности, последовательность реакционных стадий может быть свободно изменена. Исходные материалы либо имеются в продаже, либо их можно получить способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в документах, упомянутых в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.

Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способами, известными в данной области техники, например, способом, описанным ниже, согласно которому

a) подвергают взаимодействию соединение формулы IV

IV

с соединением формулы XLR², где X представляет собой галоген,

с получением соединения формулы I

I

и при необходимости превращают полученные соединения в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Получение соединений формулы I дополнительно описано более подробно на схемах 1 и 2 и в примерах 1 - 112.

Схема 1

Соединение замещенного пиримидин-2,6-диона общей формулы I можно получить, например, путем сочетания Соногаширы соответствующим образом замещенного анилина или аминопиридина 1 с фенил-ацетиленом 2, что дает требуемые этинильные соединения формулы II. Взаимодействие этинильных соединений формулы II с соответствующим образом замещенным аминоэфиром или аминокислотой формулы III с фосгеном или эквивалентом фосгена, таким как трифосген, или карбонилдиимидазолом (КДИ) в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как толуол или диоксан, дает требуемые этинил-фенил, этинил-пиридил или этинил-пиримидинил замещенные соединения имидазолидин-2,4-диона общей формулы IV (схема 1). Две стадии, включая реакцию промежуточных соединений II и III с образованием производного мочевины, которое затем подвергают взаимодействию со сложноэфирной группой с образованием пиримидин-диона формулы IV, можно проводить в ходе однореакторной двухстадийной реакции, или эти две стадии можно проводить последовательно в нормальном или обратном порядке (образование амида с последующим образованием мочевины), в зависимости от имеющихся исходных материалов. Введение заместителя L-R² также можно выполнять в разные моменты синтетической последовательности посредством функционализации соответствующих промежуточных соединений III или IV.

Заместитель R⁴ также может быть введен путем реакции соединения формулы I с триметилсилилацетиленом с последующей второй реакцией Соногаширы в присутствии фторида с арилиодидом или бромидом R⁴-X с получением соответствующего замещенного R⁴ ацетиленового производного II.

В общем-то, в некоторых случаях последовательность стадий, используемых для синтеза соединений формулы I, может быть дополнительно изменена. Также возможно разделить рацемические смеси соединений формулы I, III или IV на хиральной неподвижной фазе, чтобы получить соответствующие оптически чистые энантиомеры. Промежуточное соединение формулы IV также можно синтезировать, например, используя следующий способ (схема 2):

Схема 2

Соответствующим образом замещенный эпоксид (1) подвергают раскрытию кольца в основных или кислотных условиях со спиртом (2), который имеет присоединенную защитную группу, таким как аллиловый спирт или коричный спирт. Образующийся вторичный спирт (3) окисляют до соответствующего кетона 4, который затем преобразуют в соответствующий α,β-ненасыщенный сложный эфир 5, используя условия Виттига или Виттига-Хорнера. Затем сложный эфир обрабатывают аммиаком, что дает продукт присоединения Михаэля 6, который подвергают циклизации, используя те же условия, что упомянуты выше при получении соединения 8. Затем азот мочевины алкилируют, используя подходящее защищенное бромэтиламино-производное, с получением алкилированного соединения 9. Удаление защитной группы спирта с последующим окислением до карбоновой кислоты приводит к циклическому продукту (10), удаление защитной группы которого дает промежуточное соединение V, которое затем можно дополнительно преобразовать с образованием соединений формулы I.

Биологический анализ и данные:

Определение значений EC₅₀ при использовании in vitro анализа мобилизации Ca2+ на рекомбинантном mGlu4 человека, экспрессированном в клетках HEK293:

Моноклональная клеточная линия HEK-293, стабильно трансфицированная с комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислотой (кДНК), кодирующей рецептор mGlu4 человека, была образована; для работы с положительными аллостерическими модуляторами (ПАМ) mGlu4 клеточная линия с низкими уровнями экспрессии рецептора и низкой активностью конститутивного рецептора была выбрана для дифференцировки агонистической активности в отношении ПАМ. Клетки культивировали в соответствии со стандартными протоколами (Freshney, 2000) в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с высоким содержанием глюкозы, дополненной 1 мМ глутамином, 10 % (об/об) термоинактивированной бычьей сывороткой, пенициллином/стрептомицином, 50 мкг/мл гигромицином и 15 мкг/мл бластицидином (все реагенты для клеточной культуры и антибиотики от Invitrogen, Базель, Швейцария).

Приблизительно за 24 часа до эксперимента 5×10⁴ клеток/лунка высевали в покрытые поли-D-лизином 96-луночные планшеты с черным/прозрачным дном. Клетки нагружали 2,5 мкМ Fluo-4AM в загрузочном буфере (1xHBSS (Hank's balanced salt solution - сбалансированный солевой раствор Хэнка), 20 мМ ГЭПЭС (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновоя кислота)) в течение 1 часа при 37°C и промывали пять раз загрузочным буфером. Клетки переносили в Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Париж, Франция) и добавляли 11 полулогарифмически последовательно разбавленных растворов исследуемого соединения при 37°C, и клетки инкубировали в течение 10-30 минут с онлайн-регистрацией флуоресценции. После этой стадии предварительной инкубации добавляли агонист (2S)-2-амино-4-фосфономасляную кислоту (L-AP4) в клетки при концентрации, соответствующей EC₂₀, с онлайн-регистрацией флуоресценции; чтобы учесть суточные изменения в ответной реакции клеток, EC₂₀ L-AP4 определяли непосредственно перед каждым экспериментом, регистрируя кривую зависимости “доза - отклик” L-AP4.

Отклики измеряли как увеличение пика флуоресценции за вычетом базовой (т.е. флуоресценции без добавления L-AP4), нормировали к максимальному стимулирующему эффекту, полученному с концентрациями насыщения L-AP4. Графики строили с % максимальной стимуляции, используя XLfit, программу построения кривых, которая итерационно наносит данные, используя алгоритм Левенберга-Марквардта. Используемое уравнение анализа конкуренции одного участка представляло собой y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), где y представляет собой % максимального стимулирующего эффекта, A представляет собой минимум y, B представляет собой максимум y, C представляет собой EC₅₀, x представляет собой log10 концентрации конкурирующего соединения, и D представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). По этим кривым вычисляли EC₅₀ (концентрацию лекарственного средства, при которой достигается 50% максимальной активации рецептора), коэффициент Хилла, а также максимальный отклик в % максимального стимулирующего эффекта, полученного с концентрациями насыщения L-AP4 (смотрите Фиг. 1).

Положительные сигналы, полученные в ходе предварительной инкубации с исследуемыми соединениями ПАМ (т.е. до применения концентрации EC₂₀ L-AP4), свидетельствовали об агонистической активности, отсутствие таких сигналов демонстрировало нехватку агонистических активностей. Подавление сигнала, наблюдаемое после добавления концентрации EC₂₀ L-AP4, свидетельствовало об ингибирующей активности исследуемого соединения.

Фиг. 1: Иллюстрация экспериментальной схемы скринингового анализа мобилизации Ca²⁺ ПАМ mGlu4 и определения значений EC₅₀ и % E_max.

Список примеров и данных:

Пр. Структура Название EC₅₀ (нМ)
ПАМ mGlu4 Эфф. (%) 1 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3-пиридил)-3,4,9,9a-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 224 105 2 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-пиримидин-4-ил-3,4,9,9a-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 85 88 3 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-пиридил)-3,4,9,9a-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 235 116 4 (9aRS)-7-(2,6-дифтор-4-(фенилэтинил)фенил)-9a-метил-2-(пиридин-2-ил)тетрагидро-1H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8(2H,7H)-трион 119 110 5 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 46 92 6 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 118 122 7 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 73 126 8 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 129 118 9 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 29 85 10 (9aRS)-7-(2,6-дифтор-4-(фенилэтинил)фенил)-9a-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)тетрагидро-1H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8(2H,7H)-трион 163 127 11 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метил-4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 214 119 12 (9aRS)-7-(2,6-дифтор-4-(фенилэтинил)фенил)-9a-метил-2-(4-метилпиридин-2-ил)тетрагидро-1H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8(2H,7H)-трион 131 126 13
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-метил-2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 131 148 14 (9aRS)-7-(2,6-дифтор-4-(фенилэтинил)фенил)-9a-метил-2-(5-метилпиридин-3-ил)тетрагидро-1H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8(2H,7H)-трион 105 129 15 (9aS)-7-(2,6-дифтор-4-(фенилэтинил)фенил)-9a-метил-2-(5-метилпиридин-3-ил)тетрагидро-1H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8(2H,7H)-трион 152 90 16 (9aRS)-7-(2,6-дифтор-4-(фенилэтинил)фенил)-9a-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)тетрагидро-1H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8(2H,7H)-трион 298 125 17
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3,5-диметил-4-пиридил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 201 136 18 (9aRS)-2-(2-хлор-4-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 114 131 19
Хиральный
(9aS)-2-(2-хлор-4-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 69 100 20 (9aRS)-2-(6-хлор-3-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 116 101 21
Хиральный
(9aS)-2-(6-хлор-3-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 73 142 22
Хиральный
(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(6-метокси-3-пиридил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 105 106 23
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(6-метокси-3-пиридил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 61 114 24 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 128 103 25 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 135 122 26 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 36 101 27
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 39 136 28 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-5-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 145 120 29 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 177 112 30 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 113 101 31
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 88 91 32 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиразин-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 88 112 33
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиразин-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 46 107 34 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метилпиразин-2-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 148 114 35
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 91 121 36
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(5-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 86 132 37
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 55 90 38
Хиральный
(9aS)-2-(2-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 157 107 39
Хиральный
(9aS или 9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-этоксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 96 103 40
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 113 103 41
Хиральный

Хиральный
(9aS)-2-(2-бензилоксипиримидин-5-ил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 81 99 42
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 73 129 43
Хиральный
(9aS)-2-[2-(циклопропокси)пиримидин-5-ил]-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 171 153 44
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(5-метоксипиразин-2-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 123 107 45 (9aS)-2-(5-бензилоксипиразин-2-ил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 190 122 46
Хиральный
(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиридазин-3-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 132 106 47 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиридазин-3-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 55 98 48 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метилпиридазин-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 198 120 49
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 197 109 50
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиридазин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 74 133 51 (9aRS)-7-(2,6-дифтор-4-(фенилэтинил)фенил)-9a-метил-2-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)тетрагидро-1H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8(2H,7H)-трион 191 120 52 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-тиазол-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 113 97 53 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(5-метилтиазол-2-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 88 100 54 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 48 97 55 2-[(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-1,6,8-триоксо-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-2-ил]тиазол-4-карбонитрил 77 94 56 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 166 88 57 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[5-(трифторметил)тиазол-2-ил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 108 103 58 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилимидазол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 214 91 59 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1,4-диметилимидазол-2-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 104 107 60 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1,2-диметилимидазол-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 145 137 61
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-имидазол-4-ил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 272 172 62 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 149 112 63
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 165 136 64 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 125 155 65
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 92 92 66 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 85 142 67 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 113 129 68
Хиральный

Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 90 135 69 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1-этилпиразол-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 151 184 70
Хиральный

Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1-изопропилпиразол-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 139 150 71 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1H-пиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 101 182 72
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[1-(3-метоксипропил)пиразол-4-ил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 122 149 73
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 244 138 74 (9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 102 120 75 (9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 210 128 76 (9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 128 150 77
Хиральный
(9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 104 111 78 (9aS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 75 117 79
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-метоксиэтил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 137 122 80
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3-метоксипропил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 135 132 81
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 112 172 82
Хиральный
Этил 4-[(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-1,6,8-триоксо-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-2-ил]бутаноат 201 134 83 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(м-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 173 79 84 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(п-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 117 87 85 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(o-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 205 83 86 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 68 118 87 (9aRS)-2-[(2-хлорфенил)метил]-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 87 131 88 (9aRS)-2-[(3-хлорфенил)метил]-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 73 134 89
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(2-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 149 98 90
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(3-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 187 109 91
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(4-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 147 101 92 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 198 91 93 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 217 90 94 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 127 84 95 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(пиримидин-4-илметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 142 96 96 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 214 151 97
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[(2-метилпиразол-3-ил)метил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 76 128 98
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-имидазол-1-илэтил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 283 135 99
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-(2-метилимидазол-1-ил)этил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 282 146 100
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-(2-метилпиразол-3-ил)этил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 219 123 101
Хиральный
(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-(1-метилпиразол-4-ил)этил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 125 129 102 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 129 136 103 (9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 169 118 104 (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 273 148 105 (9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 61 144 106 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 95 112 107 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 104 125 108 (9aRS)-7-[2-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 267 103 109 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 56 85 110 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2-пиримидин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 31 90 111 (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион 56 120 112 (9aS)-7-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть ректальное введение, например, в форме суппозиториев, или парентеральное, например, в форме растворов для инъекций.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть подвергнуты обработке с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и подобные могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и подобные; однако в зависимости от природы активного вещества носители обычно не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы (I), но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать еще другие терапевтически ценные вещества.

Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, при котором одно или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, если необходимо, одно или более других терапевтически ценных веществ превращают в галеновую лекарственную форму вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.

Как дополнительно упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для получения лекарственных средств, полезных для профилактики и/или лечения вышеперечисленных заболеваний, также является объектом настоящего изобретения.

Дозировка может изменяться в широких пределах и, конечно, будет подобрана в соответствии с индивидуальными потребностями в каждом конкретном случае. В основном, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день, при этом дозировка 0,1-10 мг/кг/день является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная дозировка для взрослого человека весом 70 кг, соответственно, находится в диапазоне 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.

Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению

Таблетки следующего состава готовят традиционным способом:

мг/таблетка Активный ингредиент 100 Порошкообразная лактоза 95 Белый кукурузный крахмал 35 Поливинилпирролидон 8 Na карбоксиметилкрахмал 10 Стеарат магния 2 Вес таблетки 250

Экспериментальный раздел:

Пример 1

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3-пиридил)-3,4,9,9a-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Стадия 1: 2,6-Дифтор-4-фенилэтинил-фениламин

Бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) дихлорид (826 мг, 1,18 ммоль, 0,02 эквив.) растворяли в 100 мл тетрагидрофурана (ТГФ). 2,6-Дифтор-4-йоданилин (15 г, 58,8 ммоль) и фенилацетилен (7,2 г, 7,8 мл, 70,6 ммоль, 1,2 эквив.) добавляли при комнатной температуре. Добавляли триэтиламин (29,8 г, 41 мл, 0,29 моль, 5 эквив.), трифенилфосфин (617 мг, 2,35 ммоль, 0,04 эквив.) и иодид меди (I) (112 мг, 0,58 ммоль, 0,01 эквив.), и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ и два раза этилацетатом. Органические слои промывали три раза водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан 0:100 до 40:60. Требуемый 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламин (12,6 г, выход 93 %) получали в виде желтого твердого вещества, масс-спектрометрия (МС): m/e = 230,1 (M+H⁺).

Стадия 2: (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-3,4,9,9a-тетрагидро-2H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

В 6 мл закрытый сосуд вносили 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламин (пример 1, стадия 1) (100 мг, 0,44 ммоль) и толуол (2,5 мл). Добавляли карбонилдиимидазол (149 мг, 0,92 ммоль, 2,1 эквив.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 40 минут при 115°C. К смеси добавляли этил 2-(3-оксопиперазин-2-ил)ацетат [Abelman & al., Tetrahedron Lett. 44, 1823 (2003)] (81 мг, 0,44 ммоль, 1,0 эквив.) и перемешивали в течение 16 часов при 115°C. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и непосредственно загружали в колонку с силикагелем. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя градиентом 10:90 до 100:0 этилацетат:гептан. Указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 29 %) получали в виде светло- желтого твердого вещества, МС: m/e = 396,1 (M+H⁺).

Стадия 3: (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3-пиридил)-3,4,9,9a-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

(9aRS)-7-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-3,4,9,9a-тетрагидро-2H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион (70 мг, 0,177 ммоль) растворяли в диоксане (2,0 мл). Добавляли Cs₂CO₃ (115 мг, 0,354 ммоль, 2,0 эквив.), 3-бромпиридин (31 мг, 0,195 ммоль, 1,1 эквив.), ацетат палладия (II) (8,0 мг, 0,035 ммоль, 0,2 эквив.) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен [Xantphos®] (30,7 мг, 0,053 ммоль, 0,3 эквив.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 4 часов при 110°C. Реакционную смесь выпаривали и непосредственно загружали в колонку с силикагелем. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя градиентом этилацетат:гептан 0:100 до 100:0. Указанное в заголовке соединение (47 мг, выход 56%) получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 473,2 (M+H+).

Пример 2

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-пиримидин-4-ил-3,4,9,9a-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 474,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-3,4,9,9a-тетрагидро-2H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 1, стадия 2) и 4-бромпиримидина гидрохлорида.

Пример 3

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-пиридил)-3,4,9,9a-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 473,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-3,4,9,9a-тетрагидро-2H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 1, стадия 2) и 2-бромпиримидина.

Пример 4

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Стадия 1: (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион (4.1):

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 410,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 2, из 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) и метил 2-[(2RS)-2-метил-3-оксо-пиперазин-2-ил]ацетата [Abelman & al., Tetrahedron Lett. 44, 1823 (2003)].

Стадия 2: (9aS)- и (9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трионы (4.2a и 4.2b):

Хиральное разделение энантиомеров выполняли с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя колонку Chiralpak IE, используя (гексан/EtOH/дихлорметан (ДХМ)/Et₂N-70/20/10/0,1 %), чтобы получить (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион (4.2a) в виде твердого вещества почти белого цвета (МС: 410,1 (M+H⁺)); и (9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион (4.2b) в виде твердого вещества почти белого цвета (МС: 410,1 (M+H⁺)).

Стадия 2: (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 487,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (4.1) (пример 4, стадия 1) и 2-бромпиридина.

Пример 5

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

(9aS)-7-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион (4.2a) (пример 4, стадия 2) (60 мг, 0,15 ммоль), 2-йодпиридин (60,1 мг, 0,29 ммоль, 2,0 эквив.) и K₂CO₃ (40,5 мг, 0,29 ммоль, 2,0 эквив.) объединяли с диоксаном (1,8 мл), получая коричневую суспензию. После обработки ультразвуком в атмосфере аргона в течение 3 минут добавляли иодид меди (I) (5,58 мг, 0,29 ммоль, 0,2 эквив.) и транс-N,N’-диметилциклогексан-1,2-диамин (8,34 мг, 9,27 мкл, 0,59 ммоль, 0,4 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 140°C в течение 2 часов.

Реакционную смесь концентрировали в вакууме и абсорбировали на аминофазе силикагеле. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на 20 г силикагеля, элюируя градиентом 20%-100% EtOAc/гептан. Указанное в заголовке соединение (46 мг, выход 65%) получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 487,3 (M+H⁺).

Пример 6

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества почти белого цвета, МС: m/e = 487,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 3-бромпиридина.

Пример 7

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества почти белого цвета, МС: m/e = 487,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 3-йодпиридина.

Пример 8

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества почти белого цвета, МС: m/e = 487,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 4-бромпиридина.

Пример 9

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 487,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 4-йодпиридина.

Пример 10

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метил-2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 501,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бром-6-метил-пиридина.

Пример 11

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метил-4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 501,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 4-бром-2-метилпиридина.

Пример 12

(9aRS)-7-(2,6-дифтор-4-(фенилэтинил)фенил)-9a-метил-2-(4-метилпиридин-2-ил)тетрагидро-1H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8(2H,7H)-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 501,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бром-4-метилпиридина.

Пример 13

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 501,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 2-бром-4-метилпиридина.

Пример 14

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(5-метил-3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 501,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 3-бром-5-метилпиридина.

Пример 15

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(5-метил-3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого оттенка, МС: m/e = 501,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 3-бром-5-метилпиридина.

Пример 16

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метил-3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 501,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 5-бром-2-метилпиридина.

Хиральный
Пример 17

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3,5-диметил-4-пиридил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 515,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 4-бром-3,5-диметилпиридина гидрохлорида.

Пример 18

(9aRS)-2-(2-хлор-4-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 521,2, 523,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-хлор-4-йодпиридина.

Пример 19

(9aS)-2-(2-хлор-4-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 521,2, 523,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 2-хлор-4-йодпиридина.

Пример 20

(9aRS)-2-(6-хлор-3-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 521,2, 523,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-хлор-5-йодпиридина.

Пример 21

(9aS)-2-(6-хлор-3-пиридил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 521,2, 523,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 2-хлор-5-йодпиридина.

Пример 22

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(6-метокси-3-пиридил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 517,4 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 5-йод-2-метоксипиридина.

Пример 23

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(6-метокси-3-пиридил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 517,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 5-йод-2-метоксипиридина.

Пример 24

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 517,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-она.

Пример 25

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 488,1 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бромпиримидина.

Пример 26

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 488,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 4-бромпиримидина гидрохлорида.

Пример 27

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 488,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 4-бромпиримидина гидрохлорида.

Пример 28

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиримидин-5-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 488,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 5-бромпиримидина.

Пример 29

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 516,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 4-бром-2,6-диметилпиримидина.

Пример 30

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 502,4 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 4-бром-2-метилпиримидина.

Пример 31

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 502,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 4-бром-2-метилпиримидина.

Пример 32

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиразин-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 488,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бромпиразина.

Пример 33

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиразин-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 488,4 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 2-бромпиразина.

Пример 34

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метилпиразин-2-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 502,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бромпиразина.

Пример 35

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 502,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 4-бром-6-метилпиримидина.

Пример 36

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(5-метилпиримидин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 502,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 4-бром-6-метилпиримидина.

Пример 37

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 518,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 5-бром-2-метоксипиримидина.

Пример 38

(9aS)-2-(2-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 504,3 ([M-tBu]+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 5-бром-2-(трет-бутокси)пиримидина.

Пример 39

(9aS или 9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-этоксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 532,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 5-бром-2-этоксипиримидина.

Пример 40

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 546,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 5-бром-2-изопропоксипиримидина.

Пример 41

(9aS)-2-(2-бензилоксипиримидин-5-ил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 594,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 2-(бензилокси)-5-бромпиримидина.

Пример 42

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

(9aS)-7-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион (пример 36) (60 мг, 0,116 ммоль) растворяли в хлороформе (3,0 мл). Добавляли раствор 0,139 мл (0,139 ммоль, 1,2 экв.) 1M раствора трибромида бора в дихлорметане в 0,5 мл хлороформа в течение 5 минут. Смесь перемешивали в течение 3,5 часа при комнатной температуре и затем гасили, добавляя 5% раствор NaHCO₃ (0,6 мл). Реакционную смесь разбавляли 30 мл этилацетата и выпаривали. Данный процесс повторяли дважды. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя градиентом этилацетат:гептан 50:50 до 100:0, затем MeOH:этилацетат 6:94, затем MeOH:дихлорметан 15:85. Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход 33 %) получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 504,2 (M+H+).

Пример 43

(9aS)-2-[2-(циклопропокси)пиримидин-5-ил]-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 544,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 5-бром-2-циклопропоксипиримидина.

Пример 44

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(5-метоксипиразин-2-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 518,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 2-бром-5-метоксипиразина.

Пример 45

(9aS)-2-(5-бензилоксипиразин-2-ил)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 594,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 2-(бензилокси)-5-бромпиразина.

Пример 46

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиридазин-3-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 488,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 3-йодпиридазина.

Пример 47

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиразин-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого оттенка, МС: m/e = 488,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 3-йодпиридазина.

Пример 48

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(6-метилпиридазин-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 502,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 3-йод-6-метилпиридазина.

Пример 49

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 518,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 6-бром-2-метилпиридазин-3(2H)-она (CAS: 1123169-25-4).

Пример 50

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-пиридазин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/e = 488,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 4-бромпиридазина гидробромида.

Пример 51

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метил-6-оксо-пиридазин-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-красного твердого вещества, МС: m/e = 518,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 5-йод-2-метилпиридазин-3(2H)-она (CAS: 153239-91-9).

Пример 52

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-тиазол-2-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 493,1 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бромтиазола.

Пример 53

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(5-метилтиазол-2-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 507,1 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бром-5-метилтиазола.

Пример 54

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/e = 507,1 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бром-4-метилтиазола.

Пример 55

2-[(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-1,6,8-триоксо-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-2-ил]тиазол-4-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 518,1 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бромтиазол-4-карбонитрила.

Пример 56

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/e = 561,1 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бром-4-(трифторметил)тиазола.

Пример 57

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[5-(трифторметил)тиазол-2-ил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 561,1 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бром-5-(трифторметил)тиазола.

Пример 58

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилимидазол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 490,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 4-бром-1-метил-1H-имидазола.

Пример 59

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1,4-диметилимидазол-2-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 504,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-бром-1,4-диметил-1H-имидазола.

Пример 60

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1,2-диметилимидазол-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 504,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 4-бром-1,2-диметил-1H-имидазола.

Пример 61

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)имидазол-4-ил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 572,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 4-йод-2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазола.

Пример 62

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 490,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 3-бром-1-метил-1H-пиразола.

Пример 63

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 490,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 3-бром-1-метил-1H-пиразола.

Пример 64

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 490,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 5-йод-1-метил-1H-пиразола.

Пример 65

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-метилпиразол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 490,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 5-йод-1-метил-1H-пиразола.

Пример 66

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 504,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 5-бром-1,3-диметил-1H-пиразола.

Пример 67

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 490,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 3-бром-1-метил-1H-пиразола.

Пример 68

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 490,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 3-бром-1-метил-1H-пиразола.

Пример 69

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1-этилпиразол-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 504,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 1-этил-4-йод-1H-пиразола.

Пример 70

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(1-изопропилпиразол-4-ил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 518,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 1-изопропил-4-йод-1H-пиразола.

Пример 71

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1H-пиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Стадия 1: (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 4-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (CAS: [220299-49-0]).

Стадия 2: (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1H-пиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

К хорошо перемешанному раствору (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (85 мг, 0,140 ммоль) в 2 мл диоксана добавляли 0,35 мл (1,4 ммоль, 10 экв.) 4 M раствора HCl в диоксане. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 55°C и 16 часов при комнатной температуре (к.т.). рН раствора доводили до > 8, добавляя 25% раствор гидроксида аммония (0,48 мл, 3,08 ммоль, 22 экв.), и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на SiO₂ (20 г), используя градиент 50:50 до 0:100 гептан-этилацетат, затем 4% MeOH в этилацетате в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение (43 мг, выход 64%) получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 476,2 (M+H⁺).

Пример 72

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[1-(3-метоксипропил)пиразол-4-ил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

К раствору (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1H-пиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (36 мг, 0,076 ммоль) в диметилформамиде (ДМФА) (2 мл) добавляли при 0°C 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (3,9 мг, 0,1 ммоль, 1,3 экв.). Перемешивали реакционную смесь в течение 5 минут и добавляли 1-бром-3-метоксипропан (12,7 мг, 9,3 мкл, 0,083 ммоль, 1,1 экв.). Желтый раствор нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой. После стандартной обработки этилацетатом/водой органические слои сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO₂ (20 г)), используя градиент 50% - 100% этилацетата в гептане. Указанное в заголовке соединение (16 мг, выход 39%) получали в виде твердого вещества почти белого цвета, МС: m/e = 548,2 (M+H⁺).

Пример 73

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 491,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 3-йод-1-метил-1H-1,2,4-триазола.

Пример 74

(9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Стадия 1: 2-хлор-6-фтор-4-фенилэтинил-фениламин

Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого твердого вещества, МС: m/e = 246,1, 248,1 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 1, из 2-хлор-6-фтор-4-йоданилина и фенилацетилена.

Стадия 2: (9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 424,3, 426,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 2, из 2-хлор-6-фтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 73, стадия 1) и метил-2-[(2RS)-2-метил-3-оксо-пиперазин-2-ил]ацетата.

Стадия 3: (9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 503,2, 505,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 73, стадия 2) и 3-йодпиридина.

Пример 75

(9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/e = 503,2, 505,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 73, стадия 2) и 4-йодпиридина.

Пример 76

(9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 503,2, 505,1 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 73, стадия 2) и 2-йодпиридина.

Пример 77

(9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого оттенка, МС: m/e = 506,2, 508,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 73, стадия 2) и 4-йод-1-метил-1H-пиразола.

Пример 78

(9aS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Используя подобные методики разделения, что описаны в примере 4, стадия 2, хиральное разделение энантиомеров выполняли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя колонку Chiralpak AD, используя (гептан/EtOH/NH₄OAc-60/39,9/0,1 %) в качестве элюента, чтобы получить (9aS)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион (1:1 смесь стабильных атропоизомеров) в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/e = 506,3, 508,2 (M+H⁺); а также (9aR)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион (1 стабильный атропоизомер = молекула A) в виде светло-коричневого твердого вещества (МС: 506,2, 508,2 (M+H⁺)); и (9aR)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион (1 стабильный атропоизомер = молекула B) в виде светло-коричневого твердого вещества (МС: 506,2, 508,1 (M+H⁺)).

Пример 79

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-метоксиэтил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

К раствору (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1H-пиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (60 мг, 0,147 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли при 0°C 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (12 мг, 0,3 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и добавляли 2-бром-2-метоксиэтан (61 мг, 42 мкл, 0,44 ммоль, 3 экв.). Раствор перемешивали в течение 2 часов при 0°C и затем нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой. После стандартной обработки этилацетатом/водой органические слои сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO₂ (20 г)), используя градиент 20% - 100% этилацетата в гептане. Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 26%) получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 468,2 (M+H⁺).

Пример 80

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3-метоксипропил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 482,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 79, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 1-бром-3-метоксипропана.

Пример 81

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

К раствору (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1H-пиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (60 мг, 0,147 ммоль) и 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфоната (61 мг, 38 мкл, 0,26 ммоль, 1,8 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли при к.т. K₂CO₃ (61 мг, 0,44 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и добавляли 2-бром-2-метоксиэтан (61 мг, 42 мкл, 0,44 ммоль, 3 экв.). Раствор перемешивали в течение 1 часа при к.т. и затем нагревали до 65°C и перемешивали в течение 6 часов. Потом добавляли 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфонат (20 мкл) и перемешивали реакционную смесь в при 65°C течение 16 часов. Добавляли еще 20 мкл 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфоната и перемешивали смесь при 65°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой. После стандартной обработки этилацетатом/водой органические слои сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали и отделяли от непрореагировавшего исходного вещества с помощью флэш-хроматографии (SiO₂ (20 г)), используя градиент 10% - 100% этилацетата в гептане. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 492,2 (M+H+).

Пример 82

Этил-4-[(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-1,6,8-триоксо-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-2-ил]бутаноат

К раствору (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1H-пиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) (55 мг, 0,134 ммоль) и этил-4-бромбутаноата (52 мг, 39 мкл, 0,27 ммоль, 2,0 экв.) в ДМФА (1,5 мл) добавляли при к.т. Cs₂CO₃ (88 мг, 0,27 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой. После стандартной обработки этилацетатом/водой органические слои сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали и отделяли от непрореагировавшего исходного вещества с помощью флэш-хроматографии (SiO₂ (20 г)), используя градиент 10% - 100% этилацетата в гептане. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого воскообразного твердого вещества, МС: m/e = 524,3 (M+H+).

Пример 83

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(м-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

К раствору (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1H-пиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) (50 мг, 0,122 ммоль) и 1-(бромметил)-3-метилбензола (27 мг, 20 мкл, 0,147 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФА (1,8 мл) добавляли при к.т. Cs₂CO₃ (80 мг, 0,24 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при к.т. Реакционную смесь гасили водой. После стандартной обработки этилацетатом/водой органические слои сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали и отделяли от непрореагировавшего исходного вещества с помощью флэш-хроматографии (SiO₂ (20 г)), используя градиент 10% - 80% этилацетата в гептане. Указанное в заголовке соединение (59 мг, 94%) получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 514,3 (M+H+).

Пример 84

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(п-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 514,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 1-(бромметил)-4-метилбензола.

Пример 85

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(o-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 514,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 1-(бромметил)-2-метилбензола.

Пример 86

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 528,4 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-(бромметил)-1,3-диметилбензола.

Пример 87

(9aRS)-2-[(2-хлорфенил)метил]-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 534,3, 536,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 1-(бромметил)-2-хлорбензола.

Пример 88

(9aRS)-2-[(3-хлорфенил)метил]-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 534,3, 536,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 1-(бромметил)-3-хлорбензола.

Пример 89

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(2-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 518,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 1-(бромметил)-2-фторбензола.

Пример 90

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(3-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 518,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 1-(бромметил)-3-фторбензола.

Пример 91

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(4-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 518,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 1-(бромметил)-3-фторбензола.

Пример 92

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2-пиридилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 501,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 2-(бромметил)пиридина гидробромида.

Пример 93

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 501,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 3-(бромметил)пиридина гидробромида.

Пример 94

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(4-пиридилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 501,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 4-(бромметил)пиридина гидробромида.

Пример 95

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(пиримидин-4-илметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 502,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 83, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 4-(бромметил)пиримидина гидробромида.

Пример 96

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/e = 504,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 79, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 1) и 4-(бромметил)-1-метил-1H-пиразола гидробромида.

Пример 97

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[(2-метилпиразол-3-ил)метил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 504,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 79, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 5-(бромметил)-1-метил-1H-пиразола.

Пример 98

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-имидазол-1-илэтил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 504,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 79, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 5-(бромметил)-1-метил-1H-пиразола.

Пример 99

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-(2-метилимидазол-1-ил)этил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 518,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 79, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 1-(2-бромэтил)-2-метил-1H-имидазола гидробромида.

Пример 100

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-(2-метилпиразол-3-ил)этил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 518,3 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 79, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 5-(2-бромэтил)-1-метил-1H-пиразола.

Пример 101

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-[2-(1-метилпиразол-4-ил)этил]-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 518,2 (M+H+), используя химию, подобную той, что описана в примере 79, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 4, стадия 2) и 4-(2-бромэтил)-1-метил-1H-пиразола.

Пример 102

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Стадия 1: 1-[(E)-циннамил]окси-3-метокси-пропан-2-ол:

NaH (60% в масле) (5,44 г, 136,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору транс-коричного спирта (18,27 г, 136,2 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли глицидил-метиловый эфир (10 г, 113,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2 x 250 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-12% EtOAc/гексан). Указанное в заголовке соединение (8,4 г, 25%) получали в виде желтой жидкости.

Стадия 2: 1-[(E)-циннамил]окси-3-метокси-пропан-2-он:

Добавляли периодинан Десса-Мартина (6,93 г, 16,4 ммоль) к перемешиваемому раствору 1-[(E)-циннамил]окси-3-метокси-пропан-2-ола (пример 102, стадия 1) (2,42 г, 10,9 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 часов, гасили водой и экстрагировали дихлорметаном (2 x 60 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15% EtOAc/гексан). Указанное в заголовке соединение (2,00 г, 83%) получали в виде желтого масла.

Стадия 3: Этил-(Z)-3-[[(E)-циннамил]оксиметил]-4-метокси-бут-2-еноат:

К раствору 1-[(E)-циннамил]окси-3-метокси-пропан-2-она (пример 102, стадия 2) (3,00 г, 13,6 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли (карбэтоксиметилен)трифенил-фосфоран (9,50 г, 27,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 часов. Растворитель выпаривали и полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (10-15% EtOAc/гексан). Указанное в заголовке соединение (3,26 г, 82%) получали в виде светло-желтого масла, МС: m/e = 291,3 (M+H+).

Стадия 4: Этил-(3RS)-3-амино-3-[[(E)-циннамил]оксиметил]-4-метокси-бутаноат:

Этил-(Z)-3-[[(E)-циннамил]оксиметил]-4-метокси-бут-2-еноат (пример 102, стадия 3) (3,62 г, 12,5 ммоль) растворяли в насыщенном растворе NH₃ в этаноле (4 мл) в закрытой пробирке, которую нагревали при 90°C в течение 24 часов. Растворитель выпаривали и полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc). Указанное в заголовке соединение (1,9 г, 85%, исходя из восстановленного исходного вещества) получали в виде желтого масла, МС: m/e = 307,9 (M+H+).

Стадия 5: Этил-(3RS)-3-[[(E)-циннамил]оксиметил]-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-карбамоиламино]-4-метокси-бутаноат:

Добавляли трифосген (1,29 г, 4,37 ммоль) к перемешиваемому раствору 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фенил-амина (пример 1, стадия 1) (1,00 г, 4,37 ммоль) в толуоле (100 мл) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, полученный в результате изоцианат разбавляли дихлорметаном (50 мл) и добавляли к перемешиваемому раствору этил-(3RS)-3-амино-3-[[(E)-циннамил]оксиметил]-4-метокси-бутаноата (пример 102, стадия 4) (1,34 г, 4,37 ммоль) и Et₃N (1,82 мл, 13,1 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30-40% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,38 г, 56%) в виде твердого вещества почти белого цвета, МС: m/e = 563,2 (M+H+).

Стадия 6: (6RS)-6-[[(E)-циннамил]оксиметил]-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(метоксиметил)гексагидропиримидин-2,4-дион:

Раствор этил-(3RS)-3-[[(E)-циннамил]оксиметил]-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)-фенил]-карбамоиламино]-4-метокси-бутаноата (пример 102, стадия 5) (3,00 г, 5,34 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли к хорошо перемешанному раствору NaH (60% в масле) (320 мг, 8,01 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (2 x 120 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-30% этилацетат (ЭА)/гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,50 г, 91%) в виде твердого вещества почти белого цвета, МС: m/e = 517,0 (M+H+).

Стадия 7: трет-бутил-N-[2-[(6RS)-6-[[(E)-циннамил]оксиметил]-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(метоксиметил)-2,4-диоксо-гексагидропиримидин-1-ил]этил]карбамат:

К раствору (6RS)-6-[[(E)-циннамил]оксиметил]-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)-фенил]-6-(метоксиметил)гексагидропиримидин-2,4-диона (пример 102, стадия 6) (1,00 г, 1,94 ммоль) в ДМФА (6,7 мл) добавляли трет-бутил (2-бромэтил)карбамат (0,868 г, 3,87 ммоль) и карбонат цезия (1,39 г, 4,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 55°C. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток переносили в 60 мл EtOAc/гептана 3:1. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-40% EtOAc в гексане, получая указанное в заголовке соединение (1,18 г, 92%) в виде белой пены, МС: m/e = 560,2 ((M-Boc)+H+).

Стадия 8: трет-бутил-N-[2-[(6RS)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(гидроксиметил)-6-(метоксиметил)-2,4-диоксо-гексагидропиримидин-1-ил]этил]карбамат:

К раствору трет-бутил-N-[2-[(6RS)-6-[[(E)-циннамил]оксиметил]-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(метоксиметил)-2,4-диоксо-гексагидропиримидин-1-ил]этил]карбамата (пример 102, стадия 7) (1,150 г, 1,74 ммоль) в нитрометане (30 мл) добавляли гептагидрат хлорида церия (III) (0,714 г, 1,92 ммоль), иодид натрия (0,287 г, 1,92 ммоль) и 1,3-пропандиол (0,208 г, 194 мкл, 1,92 ммоль). Смесь перемешивали 32 часа при 100°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и переносили в 60 мл дихлорметана/MeOH 93:7. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат промывали водой. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке силикагель-аминофаза, используя 1:1 EtOAc/гептан, затем EtOAc и в конце EtOAc/MeOH 95:5 в качестве элюента, получая 490 мг светло-желтого твердого вещества, содержащего вещество без Boc-группы и трудноотделимую примесь. Это вещество растворяли в ТГФ (22 мл), добавляли триэтиламин (0,168 г, 231 мкл, 1,66 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (0,289 г, 1,33 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 25°C. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-100% EtOAc в гептане, получая указанное в заголовке соединение (0,362 г, 38%) в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 444,2 ((M-Boc)+H+).

Стадия 9: трет-бутил-(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-1,6,8-триоксо-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-2-карбоксилат:

К раствору трет-бутил-N-[2-[(6RS)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(гидроксиметил)-6-(метоксиметил)-2,4-диоксо-гексагидропиримидин-1-ил]этил]карбамата (пример 102, стадия 8) (0,260 г, 0,478 ммоль) в дихлорметане (11 мл) и ДМФА (1,6 мл) добавляли 0,900 г порошкообразных активированных 4A молекулярных сит, пиридиния дихромат (0,675 г, 1,79 ммоль, 3,75 экв.) и уксусную кислоту (0,124 г, 118 мкл, 2,06 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при к.т. Реакционную смесь разбавляли 50 мл EtOAc, затем добавляли Speedex (около 5 г) и суспензию перемешивали в течение 5 минут. Твердые вещества отфильтровывали и промывали 50 мл EtOAc. Фильтрат сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-80% EtOAc в гептане, получая указанное в заголовке соединение (0,114 г, 54%) в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 440,2 ((M-Boc)+H+).

Стадия 10: (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Раствор трет-бутил-(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-1,6,8-триоксо-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-2-карбоксилата (пример 102, стадия 9) (0,140 г, 0,259 ммоль) в 7 мл дихлорметана охлаждали до 0-2°C. Затем добавляли 4н раствор (0,519 мл, 2,08 ммоль, 8 экв.) HCl/диоксан. После перемешивания в течение 2 часов при к.т. раствор разбавляли 20 мл дихлорметана, гасили, добавляя 5 мл 5% раствора NaHCO₃, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,109 г, 96%) в виде кристаллического белого твердого вещества, МС: m/e = 440,2 (M+H+).

Стадия 11: (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 517,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 102, стадия 10) и 3-йодпиридина.

Пример 103

(9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Хиральное разделение рацемата примера 102 выполняли с помощью хиральной ВЭЖХ на колонке Reprosil Chiral-NR, используя (гексан/EtOH/NH₄OAc-70/30/0,1%) в качестве элюента, получая (9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион в виде белого твердого вещества (МС: 517,3 (M+H⁺)); и (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион в виде белого твердого вещества (МС: 517,3 (M+H⁺)).

Пример 104

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 520,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 102, стадия 10) и 4-йод-1-метил-1H-пиразола.

Пример 105

(9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества почти белого цвета, МС: m/e = 520,2 (M+H⁺), путем хирального разделения ВЭЖХ рацемического (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-(метоксиметил)-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 104) на колонке Chiralpak AD, используя (гептан/EtOH/NH₄OAc-60/40/0,1%) в качестве элюента.

Пример 106

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Стадия 1: 1-аллилоксибутан-2-ол:

Раствор 1,2-эпоксибутана (19,33 г, 332,82 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли к суспензии NaH (13,31 г, 332,82 ммоль) в ТГФ (130 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Затем добавляли раствор аллилового спирта (20,0 г, 277,35 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 25°C и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После гашения водой и экстракции EtOAc (2 x 500 мл) объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-20% EtOAc/гексан). Указанное в заголовке соединение (13 г, 36%) получали в виде желтой жидкости.

Стадия 2: 1-аллилоксибутан-2-он:

К раствору 1-аллилокси-бутан-2-ола (пример 106, стадия 1) (5,0 г, 38,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 25°C добавляли пиридиния дихромат (20,72 г, 96,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 часов, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Указанное в заголовке соединение (4,3 г, 87%) получали в виде коричневого масла, которое было достаточно чистым, чтобы использовать его непосредственно на следующей стадии.

Стадия 3: этил-(EZ)-3-(аллилоксиметил)пент-2-еноат:

К суспензии NaH (405 мг, 10,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C добавляли триэтил-фосфоноацетат (2,62 г, 11,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 1-аллилокси-бутан-2-она (пример 106, стадия 2) (1 г, 7,80 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (2 x 40 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-15% EtOAc/гексан). Указанное в заголовке соединение (1,0 г, 65%) получали в виде желтой жидкости.

Стадия 4: Этил-(3RS)-3-(аллилоксиметил)-3-амино-пентаноат:

Этил-(EZ)-3-(аллилоксиметил)пент-2-еноат (пример 102, стадия 3) (2,8 г, 14,12 ммоль) растворяли в насыщенном растворе NH₃ в этаноле (5 мл) в закрытой пробирке и нагревали при 90°C в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80-100% EtOAc/гексан). Указанное в заголовке соединение (1,5 г, 49%, исходя из восстановленного исходного вещества (1,0 г)) получали в виде светло-желтой жидкости.

Стадия 5: Этил-(3RS)-3-(аллилоксиметил)-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-карбамоиламино]пентаноат:

Добавляли трифосген (2,76 г, 9,3 ммоль) к перемешиваемому раствору 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) (2,13 г, 9,3 ммоль) в толуоле (100 мл) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, и полученный в результате изоцианат разбавляли дихлорметаном (50 мл) и добавляли к перемешиваемому раствору этил-(3RS)-3-(аллилоксиметил)-3-амино-пентаноата (пример 106, стадия 4) (2,0 г, 9,3 ммоль) и Et₃N (3,91 мл, 27,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,0 г, 46%) в виде твердого вещества почти белого цвета, МС: m/e = 471,1 (M+H+).

Стадия 6: (6RS)-6-(аллилоксиметил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-этил-гексагидропиримидин-2,4-дион:

Раствор этил-(3RS)-3-(аллилоксиметил)-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-карбамоиламино]пентаноата (пример 106, стадия 5) (3,1 г, 5,51 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли к хорошо перемешанной суспензии NaH (60 % в масле) (0,220 г, 5,51 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (2 x 200 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,0 г, 85%) в виде твердого вещества почти белого цвета, МС: m/e = 425,4 (M+H+).

Стадия 7: трет-бутил-N-[2-[(6RS)-6-(аллилоксиметил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-этил-2,4-диоксо-гексагидропиримидин-1-ил]этил]карбамат:

К раствору этил-(3RS)-3-(аллилоксиметил)-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-карбамоиламино]пентаноата (пример 106, стадия 6) (1,00 г, 2,36 ммоль) в ДМФА (8,0 мл) добавляли трет-бутил-(2-бромэтил)карбамат (1,06 г, 4,71 ммоль) и карбонат цезия (1,69 г, 5,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 55°C и 6 часов при 70°C. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток переносили в 60 мл EtOAc/гептана 3:1. Нерастворимое вещество отфильтровывали, и фильтрат промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-40% EtOAc в гексане, получая указанное в заголовке соединение (1,34 г, 92%) в виде светло-желтой пены, МС: m/e = 468,3 ((M-Boc)+H+).

Стадия 8: трет-бутил-N-[2-[(6RS)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-этил-6-(гидроксиметил)-2,4-диоксо-гексагидропиримидин-1-ил]этил]карбамат:

В 25 мл стеклянном сосуде высокого давления раствор трет-бутил-N-[2-[(6RS)-6-(аллилоксиметил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-этил-2,4-диоксо-гексагидропиримидин-1-ил]этил]карбамата (пример 106, стадия 7) (0,525 г, 0,925 ммоль) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты (0,289 г, 1,85 ммоль) в метаноле (10 мл) дегазировали потоком аргона и добавляли катализатор Pd(TPP)₄ (53,4 мг, 46,2 мкмоль, 5 мол. %). Сосуд закрывали и смесь перемешивали в течение 3 часов при 80°C и затем еще 16 часов при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-100% EtOAc в гептане, получая указанное в заголовке соединение (0,34 г, 70%) в виде аморфной бесцветной смолы, МС: m/e = 428,3 ((M-Boc)+H+).

Стадия 9: трет-бутил-(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-1,6,8-триоксо-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-2-карбоксилат:

К раствору трет-бутил-N-[2-[(6RS)-6-(аллилоксиметил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-этил-2,4-диоксо-гексагидропиримидин-1-ил]этил]карбамата (пример 106, стадия 8) (0,620 г, 1,18 ммоль) в дихлорметане (33 мл) и ДМФА (3,5 мл) добавляли 1,5 г порошкообразных активированных 4A молекулярных сит, пиридиния дихромат (1,55 г, 4,11 ммоль) и уксусную кислоту (0,282 г, 269 мкл, 4,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при к.т. Реакционную смесь разбавляли 60 мл EtOAc, затем добавляли Speedex (около 5 г) и суспензию перемешивали в течение 5 минут. Твердые вещества отфильтровывали и промывали 60 мл EtOAc. Фильтрат сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-80% EtOAc в гептане, получая указанное в заголовке соединение (0,274 г, 45%) в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 424,2 ((M-Boc)+H+).

Стадия 10: (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Раствор трет-бутил-(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-1,6,8-триоксо-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-2-карбоксилата (пример 106, стадия 9) (0,280 г, 0,535 ммоль) в 12 мл дихлорметана охлаждали до 0-2°C. Затем добавляли 4н раствор (1,07 мл, 4,28 ммоль, 8 эквив.) HCl в диоксане. После перемешивания в течение 2 часов при к.т. раствор разбавляли 20 мл дихлорметана, гасили, добавляя 5 мл 5% раствора NaHCO₃, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,221 г, 98%) в виде кристаллического белого твердого вещества, МС: m/e = 424,2 (M+H+).

Стадия 11: (9aS)- и (9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трионы:

Хиральное разделение энантиомеров выполняли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя колонку Chiralpak IE, используя (гексан/EtOH/ДХМ/Et₂N-70/20/10/0,1%) в качестве элюента, получая (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион в виде светло-желтого твердого вещества (МС: 424,2 (M+H⁺)); и (9aR)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)-фенил]-9a-этил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион в виде светло-желтого твердого вещества (МС: 424,2 (M+H⁺)).

Стадия 12: (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 501,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 106, стадия 11) и 3-йодпиридина.

Пример 107

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 504,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-этил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 106, стадия 11) и 4-йод-1-метил-1H-пиразола.

Пример 108

(9aRS)-7-[2-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Стадия 1: 2-фтор-4-фенилэтинил-фениламин

Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/e = 212,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 1, из 2-фтор-4-йоданилина и фенилацетилена.

Стадия 2: (9aRS)-7-[2-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 392,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 2, из 2-фтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 107, стадия 1) и метил-2-[(2RS)-2-метил-3-оксо-пиперазин-2-ил]ацетата.

Стадия 3: (9aRS)-7-[2-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 469,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aRS)-7-[2-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 107, стадия 2) и 3-йодпиридина.

Пример 109

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Стадия 1: (9aRS)-7-(2,6-дифтор-4-йод-фенил)-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

К раствору 2,6-дифтор-4-йод-фенил-амина (3,00 г, 11,8 ммоль) в толуоле (80 мл) добавляли КДИ (5,72 г, 35,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 110°C. Затем добавляли метиловый эфир (2-метил-3-оксо-пиперазин-2-ил)-уксусной кислоты (2,63 г, 14,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (70% ЭА/гексан), получая указанное в заголовке соединение (4,37 г, 85%) в виде твердого вещества почти белого цвета, МС: m/e = 436,2 (M+H⁺).

Стадия 2: (9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

К раствору (9aRS)-7-(2,6-дифтор-4-йодфенил)-9a-метилтетрагидро-1H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8(2H,7H)-триона (пример 109, стадия 1) (2,5 г, 5,74 ммоль) в атмосфере аргона в ТГФ (15 мл) добавляли 1-этинил-2-фторбензол (1,04 г, 977 мкл, 8,62 ммоль), Et₃N (2,91 г, 4 мл, 28,7 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорид (80,6 мг, 115 мкмоль, 0,02 экв.), трифенилфосфин (15,1 мг, 57,4 мкмоль, 0,01 экв.) и иодид меди (I) (5,47 мг, 28,7 мкмоль, 0,005 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 2 часов. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, 50% - 100% EtOAc в гептане). Фракции концентрировали в вакууме, получая 2,00 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, МС: m/e = 428,2 (M+H⁺).

Стадия 3: (9aS)- и (9aR)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трионы:

Хиральное разделение энантиомеров выполняли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя колонку Chiral AD, используя (гептан/EtOH - 60/40), чтобы получить (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион в виде светло-желтого твердого вещества (МС: 428,3 (M+H⁺)); и (9aR)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион в виде светло-желтого твердого вещества (МС: 428,3 (M+H⁺)).

Стадия 4: (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2-(3-пиридил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 505,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 109, стадия 3) и 3-йодпиридина.

Пример 110

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2-пиримидин-4-ил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/e = 506,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 3; из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 109, стадия 3) и 4-бромпиримидина гидрохлорида.

Пример 111

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, МС: m/e = 508,3 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фторфенил)этинил]фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 109, стадия 3) и 4-йод-1-метил-1H-пиразола.

Пример 112

(9aS)-7-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион

Стадия 1: 2-хлор-4-фенилэтинил-фениламин

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/e = 228,1, 230,0 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 1, из 2-хлор-4-йоданилина и фенилацетилена.

Стадия 2: (9aRS)-7-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/e = 406,3, 408,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 1, стадия 2, из 2-хлор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 112, стадия 1) и метил-2-[(2RS)-2-метил-3-оксо-пиперазин-2-ил]ацетата.

Стадия 3: (9aS)- и (9aR)-7-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трионы:

Хиральное разделение энантиомеров выполняли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя колонку Reprosil Chiral NR, используя (гептан/EtOH - 60/40), чтобы получить (9aS)-7-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион в виде белого твердого вещества (МС: 428,3 (M+H⁺)); и (9aR)-7-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион в виде белого твердого вещества (МС: 428,3 (M+H⁺)).

Стадия 4: (9aS)-7-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион:

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества почти белого цвета, МС: m/e = 488,2, 490,2 (M+H⁺), используя химию, подобную той, что описана в примере 5, из (9aS)-7-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-триона (пример 112, стадия 3) и 4-йод-1-метил-1H-пиразола.

Изобретение относится к применимому в медицине соединению формулы I и фармацевтическим композициям на его основе:

I,

где R1 представляет собой водород, F или Cl; L представляет собой связь или низший алкилен; R2 представляет собой –(CH₂)_nO-низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, –(CH₂)_nC(O)O-низший алкил, фенил, замещенный низшим алкилом или галогеном, или представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, имидазолила, пиразолила или триазолила, которые необязательно замещены низшим алкилом, галогеном, низшим алкокси, =O, бензилокси, циклоалкилокси, гидрокси, циано, низшим алкилом, замещенным галогеном, или –(CH₂)_nO-низшим алкилом; представляет собой 1, 2 или 3; R3 представляет собой водород, низший алкил или -(CH₂)_nO-низший алкил; R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный F; Y представляет собой CF или CCl; или его фармацевтически приемлемая соль, или соль присоединения кислоты, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер. Предложено новое соединение и фармацевтическая композиция на его основе, эффективные для лечения болезни Паркинсона, тревоги, рвоты, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, рака, депрессии, диабета 2-го типа, связанных с нарушением активности метаботропного рецептора глутамата 4, и для нейропротекции. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 112 пр.

1. Соединение формулы I

I,

где R¹ представляет собой водород, F или Cl;

L представляет собой связь или низший алкилен;

R² представляет собой –(CH₂)_nO-низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, –(CH₂)_nC(O)O-низший алкил, фенил, замещенный низшим алкилом или галогеном, или представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, имидазолила, пиразолила или триазолила, которые необязательно замещены низшим алкилом, галогеном, низшим алкокси, =O, бензилокси, циклоалкилокси, гидрокси, циано, низшим алкилом, замещенным галогеном, или –(CH₂)_nO-низшим алкилом;

представляет собой 1, 2 или 3;

R³ представляет собой водород, низший алкил или -(CH₂)_nO-низший алкил;

R⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный F;

Y представляет собой CF или CCl;

или его фармацевтически приемлемая соль, или соль присоединения кислоты, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер.

2. Соединение формулы Ia по п. 1

Ia,

где

R¹ представляет собой F или Cl;

R² представляет собой –(CH₂)_nO-низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или –(CH₂)_nC(O)O-низший алкил,

n представляет собой 1, 2 или 3; R³ - водород, низший алкил или –(CH₂)_nO-низший алкил; или его фармацевтически приемлемая соль или соль присоединения кислоты, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер.

3. Соединение формулы Ia по пп. 1 и 2, где соединения представляют собой:

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-метоксиэтил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3-метоксипропил)-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион или

этил-4-[(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-1,6,8-триоксо-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-2-ил]бутаноат.

4. Соединение формулы Ib по п. 1

Ib,

где

R¹ представляет собой F или Cl;

L представляет собой низший алкилен;

R² представляет собой фенил, замещенный низшим алкилом или галогеном;

R³ представляет собой водород, низший алкил или –(CH₂)_nO-низший алкил;

n представляет собой 1, 2 или 3;

или его фармацевтически приемлемая соль, или соль присоединения кислоты, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер.

5. Соединение формулы Ib по пп. 1 и 4, где соединения представляют собой

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(м-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(п-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-2-(o-толилметил)-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-2-[(2-хлорфенил)метил]-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-2-[(3-хлорфенил)метил]-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(2-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(3-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион или

(9aS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[(4-фторфенил)метил]-9a-метил-4,9-дигидро-3H-пиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион.

6. Соединение формулы Ic по п. 1

I,

где

R¹ представляет собой водород, F или Cl;

L представляет собой связь или низший алкилен;

R² представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, имидазолила, пиразолила или триазолила, которые необязательно замещены низшим алкилом, галогеном, низшим алкокси, =O, бензилокси, циклоалкилокси, гидрокси, циано, низшим алкилом, замещенным галогеном, или –(CH₂)_nO-низшим алкилом;

n представляет собой 1, 2 или 3;

R³ представляет собой водород, низший алкил или -(CH₂)_nO-низший алкил;

R⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный F;

Y представляет собой CF или CCl;

или его фармацевтически приемлемая соль, или соль присоединения кислоты, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер.

7. Соединение формулы Ic по пп. 1 и 6, где соединения представляют собой

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(3-пиридил)-3,4,9,9a-

тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-пиримидин-4-ил-3,4,9,9a-

тетрагидропиразино[1,2-c]пиримидин-1,6,8-трион,

(9aRS)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(2-пиридил)-3,4,9,9a-