ГРАНУЛЫ ШЭНЬ ЛИН БАЙ ЧЖУ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК A61K36/9064 A61K36/899 A61K36/8945 A61K36/62 A61K36/484 A61K36/34 A61K36/284 A61K36/258 A61K36/76 A61P1/00 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет китайской заявки CN 201510520582.0, поданной 21 августа 2015 года, описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области получения средств традиционной китайской медицины и, в частности, относится к новым гранулам Шэнь Лин Бай Чжу, которые применяют для укрепления селезенки и желудка, и благотворного воздействия на энергию ци и особенно для лечения недостаточности селезенки и желудка, анорексии и жидкого стула, одышки и кашля и/или утомляемости конечностей и гиподинамии у детей, и способ их получения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВНЬ ТЕХНИКИ

Гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, описанные в Фармакопее Китайской Народной Республики, эффективны в укреплении селезенки и желудка, а также пополнении и восстановлении энергии ци и применяются для лечения недостаточности селезенки и желудка, анорексии и жидкого стула, одышки и кашля и/или утомляемости конечностей и гиподинамии. Состав композиции выглядит следующим образом:

Radix Ginseng 400 г, Poria 400 г, обжаренные с отрубями Rhizoma Atractylodis Macrocephalae 400 г, Rhizoma Dioscoreae 400 г, обжаренные Semen Dolichoris Album 300 г, Semen Nelumbinis 200 г обжаренные с отрубями Semen Coicis 200 г, Fructus Amomi Villosi 200 г, Radix Platycodonis 200 г, Radix Glycyrrhizae 400 г.

Способ получения гранул Шэнь Лин Бай Чжу описан во многих известных областях техники. Например, способ получения гранул Шэнь Лин Бай Чжу, описанный в рекомендациях министерства традиционной китайской медицины (том двадцать), включает следующие стадии: экстрагирование эфирных масел из Fructus Amomi Villosi и Rhizoma Atractylodis Macrocephalae и сбор водных растворов, полученных при дистилляции, в другом контейнере, соответственно; добавление воды к остаткам и других восьми сырьевых лекарственных веществ, включая Radix Ginseng и т.п., и отваривание их в воде, фильтрование полученного отвара и объединение фильтрата с водным раствором, как указано выше, и концентрирование в виде прозрачной пасты; затем объединение 1 части прозрачной пасты, 2 частей сахарозы, 2,5 частей декстрина и необходимого количества этанола, и гранулирование, сушка и добавление эфирного масла Rhizoma Atractylodis Macrocephalae и эфирного масла Fructus Amomi Villosi, как указано выше, и равномерное перемешивание, с получением гранул Шэнь Лин Бай Чжу. Данный способ является не вполне приемлемым, поскольку ингредиенты сапонина, содержащиеся в Rhizoma Dioscoreae, Radix Ginseng, Radix Platycodonis и т.п., не могут быть полностью экстрагированы водой.

В качестве другого примера в китайской патентной заявке CN1788783A (дата публикации 21 июня 2006 года) раскрыт способ получения гранул Шэнь Лин Бай Чжу. Способ подробно описан далее: получение десяти сырьевых лекарственных веществ, как указано выше, и измельчение Rhizoma Dioscoreae в тонкий порошок для последующего применения; экстрагирование эфирного масла из Fructus Amomi Villosi и сбор водного раствора, полученного при дистилляции, в другом контейнере; добавление 4-кратного количества 95 % этанола к остаткам, Radix Ginseng и обжаренных с отрубями Rhizoma Atractyldis Macrocephalae и вымачивание их в этаноле в течение 24 часов с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3 часов и фильтрованием; после извлечения этанола, концентрирование фильтрата с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,0 (65 °С); и дополнительно добавление 4-кратного количества 50 % этанола в остатки с фильтра и нагревание с обратным холодильником в течение 3 часов, фильтрование и, после извлечения этанола, концентрирование фильтрата с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,12-1,13 (80 °C) и сохранение остатков с фильтра для последующего применения; добавление 8-кратного количества воды к оставшимся шести сырьевым лекарственным веществам, включая Poria и т.п., и отваривание их в этаноле в течение 2 часов и фильтрование и добавление 8-кратного количества воды к остаткам с фильтра и остатки с фильтра, как указано выше, и отваривание их в воде в течение 1,5 часов и фильтрование; объединение фильтратов и водного раствора, как указано выше, фильтрование и концентрирование фильтрата до его относительной плотности 1,2 (80 °С); добавление двух указанных прозрачных паст, как указано выше, и дополнительное концентрирование с получением густой пасты с относительной плотностью 1,30-1,34 (80 °С); затем добавление тонкого порошка Rhizoma Dioscoreae, просеянного через сито 100 меш, равномерное перемешивание, сушка смеси при низкой температуре 60 °С и измельчение; и равномерное перемешивание 1 части сухой пасты и 0,4 частей лактозного порошка, гранулирование с 70 % этанолом, распыление эфирного масла Fructus Amomi Villosi и равномерное перемешивание, с получением гранул в общем количестве 1000 г.

Такие гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, полученные вышеописанными способами, упаковывают по 3 г на пакет и принимают три раза в сутки по 2-3 г за один раз. В клинической практике гранулы Шэнь Лин Бай Чжу оказывают хорошее влияние на недостаточность селезенки и желудка у детей. Тем не менее, при добавлении воды в гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, известные из уровня техники, как указано выше, образуется мутный лекарственный раствор, имеющий плохие органолептические свойства и плохой вкус, и дети его неохотно принимают и, следовательно, это приводит к несоблюдению режима терапии.

Кроме того, гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, известные из уровня техники, как указано выше, не имеют упаковки, содержащей лекарственное средство в дозах на один приём для детей, а также в препаратах для взрослых не обеспечены применение и дозировка для детей, что приводит к нестандартным применениям и неточным режимам дозирования таких препаратов для детей. Если дозировка недостаточна, соответствующий лечебный эффект не будет достигнут, а период лечения и реабилитации может быть продлен. Таким образом, необходимо обеспечить гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, которые будут особенно подходить для детей, и улучшить способ получения гранул Шэнь Лин Бай Чжу, с одной стороны, для улучшения их лечебного эффекта, а с другой стороны для улучшения соблюдения режима терапии у детей, тем самым удовлетворяя требованиям клинической терапии детей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для решения проблем, существующих в предшествующем уровне техники, настоящее изобретение обеспечивает новый вид гранул Шэнь Лин Бай Чжу и способ их получения. Прозрачный раствор с хорошим вкусом может быть получен после диспергирования путем добавления необходимого количества воды к новым гранулам Шэнь Лин Бай Чжу; таким образом, соблюдение режима приема лекарственного средства у детей может быть улучшено. Кроме того, новые гранулы Шэнь Лин Бай Чжу по настоящему изобретению имеют общую клиническую эффективность, сравнимую с гранулами, известными из уровня техники, но проявляют значительно более сильный эффект в отношении недостаточности селезенки и желудка у детей по сравнению с гранулами, известными из уровня техники; а также в настоящем изобретении для детей установлены конкретные применение и дозировка.

Для достижения вышеуказанных целей настоящее изобретение обеспечивает следующие технические решения:

гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, содержащие экстракт сырьевых лекарственных веществ и эксципиентов, где сырьевые лекарственные вещества включают 400 мас. ч. Radix Ginseng, 400 мас. ч. Poria, 400 мас. ч. обжаренных с отрубями Rhizoma Atractyldis Macrocephalae , 400 мас. ч. Rhizoma Dioscoreae, 300 мас. ч. обжаренных Semen Dolichoris Album, 200 мас. ч. Semen Nelumbinis, 200 мас. ч. обжаренных с отрубями Semen Coicis , 200 мас. ч. Fructus Amomi Villosi, 200 мас. ч. Radix Platycodonis и 400 мас. ч. Radix Glycyrrhizae, и эксципиенты включают лимонную кислоту, стевиозид и лактозу, и при этом прозрачный раствор может быть получен после диспергирования путем добавления необходимого количества воды к гранулам Шэнь Лин Бай Чжу.

Предпочтительно, гранулы Шэнь Лин Бай Чжу вводят ребенку 3-5 лет, нуждающемуся в этом, 3 раза в сутки по 1 г за один раз; и ребенку 5-14 лет, нуждающемуся в этом, гранулы вводят 3 раза в сутки по 2 г за один раз.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения гранул Шэнь Лин Бай Чжу, как указано выше, включающих следующие сырьевые лекарственные вещества:

400 мас. ч. Radix Ginseng, 400 мас. ч. Poria, 400 мас. ч. обжаренных с отрубями Rhizoma Atractyldis Macrocephalae , 400 мас. ч. Rhizoma Dioscoreae, 300 мас. ч. обжаренных Semen Dolichoris Album, 200 мас. ч. Semen Nelumbinis, 200 мас. ч. обжаренных с отрубями Semen Coicis , 200 мас. ч. Fructus Amomi Villosi, 200 мас. ч. Radix Platycodonis и 400 мас. ч. Radix Glycyrrhizae;

где способ получения включает следующие стадии:

(1) получение сырьевых лекарственных веществ, как указано выше;

(2) экстрагирование Fructus Amomi Villosi с применением способа паровой дистилляции для получения эфирного масла Fructus Amomi Villosi, сбор водного раствора, полученного при дистилляции, в другом контейнере, и сохранение остатков для последующего применения;

(3) добавление 80-95 % этанола к остаткам, полученным на стадии (2), вместе с Radix Ginseng, Rhizoma Atractyldis Macrocephalae и Radix Platycodonis и вымачивание их в этаноле в течение 24 часов, причем объем этанола в 8-12 раз больше массы вымачиваемых материалов, нагревание с обратным холодильником в течение 2-3 часов, фильтрование и, после извлечения этанола, концентрирование фильтрата с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,20 при 65 °С; и, дополнительно, добавление 30-60 % этанола к остаткам с фильтра и нагревание с обратным холодильником остатков с фильтра в этаноле в течение 2-3 часов, причем объем этанола в 8-10 раз больше массы остатков с фильтра, нагреваемых с обратным холодильником, фильтрование и, после извлечения этанола, концентрирование фильтрата с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,20 при 80 °С и сохранение остатков с фильтра для последующего применения;

(4) добавление воды к остаткам с фильтра, полученным на стадии (3), вместе с Poria, Rhizoma Dioscoreae, обжаренными Semen Dolichoris Album, Semen Nelumbinis, обжаренными с отрубями Semen Coicis и Radix Glycyrrhizae и отваривание их в воде дважды, в течение 1-3 часов в первый раз и 1-2 часов во второй раз, при этом объем добавляемой воды за один раз в 8-12 раз больше массы отвариваемых материалов, объединение отваров, фильтрование и объединение фильтрата с водным раствором, полученным на стадии (2), выдерживание, фильтрование и концентрирование фильтрата до тех пор, пока его относительная плотность не будет составлять 1,15-1,30 при 80 °С, а затем добавление к нему двух указанных прозрачных паст, полученных на стадии (3), с последующим дополнительным концентрированием, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,25 при 80 °С, и сушка распылением прозрачной пасты с получением порошков, полученных сушкой распылением;

(5) добавление к порошкам, полученным сушкой распылением на стадии (4), 0,5-1 % лимонной кислоты и 0,01-0,05 % стевиозида относительно массы порошков, полученных сушкой распылением, а также необходимого количества лактозы, равномерное перемешивание и гранулирование смеси способом сухого гранулирования, распыление на нее эфирного масла Fructus Amomi Villosi, полученного на стадии (2), равномерное перемешивание и получение из смеси 1000 мас. ч. гранул;

(6) упаковка гранул, полученных на стадии (5), по 1 г на пакет.

Предпочтительно стадия (2) дополнительно включает перед экстрагированием Fructus Amomi Villosi для получения эфирного масла Fructus Amomi Villosi, добавление воды к Fructus Amomi Villosi и вымачивание их в воде в течение 1 часа, при этом количество добавляемой воды в 8-12 раз больше массы Fructus Amomi Villosi.

Более предпочтительно стадия (2) дополнительно включает перед экстрагированием Fructus Amomi Villosi для получения эфирного масла Fructus Amomi Villosi, добавление воды к Fructus Amomi Villosi и вымачивание его в воде в течение 1 часа, при этом количество добавляемой воды в 10 раз больше массы Fructus Amomi Villosi.

Предпочтительно Fructus Amomi Villosi экстрагируют с применением способа паровой дистилляции в течение 4-8 часов, предпочтительно 6 часов, с получением эфирного масла Fructus Amomi Villosi.

Предпочтительно на стадии (3) остатки, полученные на стадии (2), вместе с Radix Ginseng, Rhizoma Atractyldis Macrocephalae и Radix Platycodonis экстрагируют в 95 % этаноле и, дополнительно, остатки с фильтра экстрагируют в 50 % этаноле.

Кроме того, предпочтительно на стадии (3) объем 95 % этанола в 8-10 раз больше массы веществ, а объем 50 % этанола в 8 раз больше массы остатков с фильтра.

В качестве предпочтительного варианта осуществления настоящее изобретение относится к способу получения гранул Шэнь Лин Бай Чжу, включающих следующие сырьевые лекарственные вещества:

400 мас. ч. Radix Ginseng, 400 мас. ч. Poria, 400 мас. ч. обжаренных с отрубями Rhizoma Atractyldis Macrocephalae , 400 мас. ч. Rhizoma Dioscoreae, 300 мас. ч. обжаренных Semen Dolichoris Album, 200 мас. ч. Semen Nelumbinis, 200 мас. ч. обжаренных с отрубями Semen Coicis , 200 мас. ч. Fructus Amomi Villosi, 200 мас. ч. Radix Platycodonis и 400 мас. ч. Radix Glycyrrhizae;

где способ получения включает следующие стадии:

(1) получение сырьевых лекарственных веществ, как указано выше;

(2) добавление воды к Fructus Amomi Villosi и вымачивание его в воде в течение 1 часа, при этом количество добавляемой воды в 10 раз больше массы Fructus Amomi Villosi, экстрагирование Fructus Amomi Villosi с применением способа паровой дистилляции в течение 6 часов и сбор эфирного масла Fructus Amomi Villosi для последующего применения; сбор водного раствора, полученного при дистилляции, в другом контейнере для последующего применения; и сохранение остатков для последующего применения;

(3) добавление 95 % этанола к остаткам, полученным на стадии (2), вместе с Radix Ginseng, Rhizoma Atractyldis Macrocephalae и Radix Platycodonis и вымачивание их в этаноле в течение 24 часов, при этом объем 95 % этанола составляет в 8-10 раз больше массы вымачиваемых материалов, нагревание с обратным холодильником в течение 3 часов, фильтрование и, после извлечения этанола, концентрирование фильтрата, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,20 при 65 °С; и, дополнительно, добавление 50 % этанола к остаткам с фильтра и нагревание с обратным холодильником остатков с фильтра в этаноле в течение 3 часов, при этом объем 50 % этанола в 8 раз больше массы остатков с фильтра, нагреваемых с обратным холодильником, фильтрование и, после извлечения этанола, концентрирование фильтрата с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,20 при 80 °С и сохранение остатков с фильтра для последующего применения;

(4) добавление воды к остаткам с фильтра, полученным на стадии (3), вместе с Poria, Rhizoma Dioscoreae, обжаренными Semen Dolichoris Album, Semen Nelumbinis, обжаренными с отрубями Semen Coicis и Radix Glycyrrhizae и отваривание их в воде дважды в течение 2 часов в первый раз и 1,5 часов во второй раз, при этом объем добавляемой воды за один раз в 10 раз больше массы отвариваемых материалов, объединение отваров, фильтрование и объединение фильтрата с водным раствором, полученным на стадии (2), выдерживание, фильтрование и концентрирование фильтрата до тех пор, пока его относительная плотность не будет составлять 1,15-1,30 при 80 °С, а затем добавление к нему двух указанных прозрачных паст, полученных на стадии (3), с последующим дополнительным концентрированием, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,15-1,20 при 80 °С и сушка распылением прозрачной пасты для получения порошков, полученных сушкой распылением;

(5) добавление к порошкам, полученным сушкой распылением на стадии (4), 1 % лимонной кислоты и 0,01-0,05 % стевиозида по отношению к массе порошков, полученных сушкой распылением, а также необходимого количества лактозы, равномерное перемешивание и гранулирование смеси способом сухого гранулирования, распыление на нее эфирного масла Fructus Amomi Villosi, полученного на стадии (2), равномерное перемешивание и получение из смеси 1000 мас. ч. гранул;

(6) упаковка гранул, полученных на стадии (5), по 1 г на пакет.

Другой целью настоящего изобретения является получение гранул Шэнь Лин Бай Чжу способом получения, описанным выше, где прозрачный раствор может быть получен после диспергирования путем добавления необходимого количества воды к гранулам Шэнь Лин Бай Чжу.

Очевидно, что 1000 мас. ч. гранул Шэнь Лин Бай Чжу, полученных с применением способа получения в соответствии с настоящим изобретением, включают:

порошки, полученные сушкой распылением, эфирное масло Fructus Amomi Villosi, 0,5-1 % лимонной кислоты (мас. ч. порошков, полученных сушкой распылением) и 0,01-0,05 % стевиозида (мас. ч. порошков, полученных сушкой распылением), и оставшаяся часть представляет собой лактозу.

Из-за неизбежных различий между различными партиями сырьевых лекарственных веществ, количество порошков, полученных сушкой распылением, и эфирного масла Fructus Amomi Villosi, полученного способом получения по настоящему изобретению, может варьироваться, поэтому количество лактозы, используемой для каждой партии, может варьироваться соответственно, в зависимости от реальных ситуаций, таким образом, чтобы общее количество гранул составляло 1000 мас. ч..

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении способа введения гранул Шэнь Лин Бай Чжу, как указано выше. Предпочтительно гранулы Шэнь Лин Бай Чжу получают способом получения, как указано выше, и способ введения включает введение гранул Шэнь Лин Бай Чжу ребенку, страдающему от недостаточности селезенки и желудка, анорексии и жидкого стула, одышки и кашля и/или утомляемости конечностей и гиподинамии, где ребенку 3-5 лет введение осуществляют 3 раза в сутки по 1 г за один раз, и ребенку 5-14 лет введение осуществляют 3 раза в сутки по 2 г за один раз.

Кроме того, еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении применения гранул Шэнь Лин Бай Чжу, как указано выше, или гранул Шэнь Лин Бай Чжу, полученных способом получения, как указано выше, для получения лекарственного средства для лечения ребенка, страдающего от недостаточности селезенки и желудка, анорексии и жидкого стула, одышки и кашля и/или утомляемости конечностей и гиподинамии.

Конечно, гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, обеспеченные настоящим изобретением, могут быть применены не только у ребенка, страдающего от недостаточности селезенки и желудка, анорексии и жидкого стула, одышки и кашля и/или утомляемости конечностей и гиподинамии, но также могут быть применены у взрослого, страдающего от или имеющего эти состояния и симптомы. Когда гранулы применяются взрослым, необходимо только соответственно увеличить дозировку. Как правило, дозировка для взрослого составляет 3 раза в сутки по 3 г за один раз.

"Мас. ч.", используемые в настоящем изобретении, относятся к пропорциональному соотношению относительно массы сырьевых лекарственных веществ и пропорциональному соотношению относительно массы окончательно полученных гранул Шэнь Лин Бай Чжу. В соответствии с реальными ситуациями, 1 мас. ч. может составлять 1 г, 1 кг, 100 г или любую другую массу (например, 20 г, 50 г и т.п.). Когда 1 мас. ч. составляет 1 г, 1000 г гранул Шэнь Лин Бай Чжу могут быть получены в соответствии со способом получения, как указано выше, и могут быть упакованы в 1000 пакетов по 1 г на пакет.

Концентрация этанола, упомянутая в описании настоящего изобретения, такая как 80-95 % этанол, 30-60 % этанол, 95 % этанол, 50 % этанол и т.д., относится к объемной процентной концентрации.

Преимущественные технические эффекты настоящего изобретения заключаются в следующем:

1. Соблюдение режима приема лекарственного средства у детей выше, по сравнению с препаратами, известными из уровня техники. Результаты определения параметров, полученные в примере эффекта 1, показали, что гранулы по настоящему изобретению обладают лучшей растворимостью и вкусовыми качествами, по сравнению с каждым сравнительным примером, и приемлемость для детей также значительно выше, по сравнению с каждым сравнительным примером.

2. Гранулы, полученные в соответствии с настоящим изобретением, имеют высокое содержание активных ингредиентов, что указывает на то, что эффективность экстракции высока и таким образом может быть гарантирована эффективность лекарственного средства. Содержание полисахарида, определенное в примере эффекта 2, и содержание гинзенозида Rg1, определенное в примере эффекта 3, показало, что как гранулы, полученные по настоящему изобретению, так и гранулы, полученные в сравнительном примере 3 (гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, раскрытые в патентной публикации CN1788783A), имели более высокое содержание, по сравнению с гранулами, полученными в сравнительных примерах 1 и 2, а в примере 1 достигнуто наивысшее содержание и, следовательно, он представляет собой предпочтительный вариант осуществления.

3. Результаты клинического применения показали, что гранулы Шэнь Лин Бай Чжу по настоящему изобретению достигают более высокой общей эффективности и частоты выздоровления у детей, страдающих от недостаточности селезенки и желудка, по сравнению с гранулами, полученными в сравнительном примере 3, и имеют лучшую эффективность, по сравнению с гранулами, полученными в сравнительном примере 3 в улучшении частоты стула у детей, и такие симптомы, как утомляемость и одышка у детей, были значительно облегчены введением гранул по настоящему изобретению. Показано, что гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, полученные в соответствии с настоящим изобретением, имеют лучшую эффективность.

4. В настоящее время коммерчески доступные гранулы Шэнь Лин Бай Чжу обеспечены только для применения взрослыми с указаниями применения, дозировки и упаковки, предназначенными для взрослых. В настоящем изобретении обеспечены указания применения, дозировки и упаковки для детей разного возраста, и таким образом, детям будет обеспечено более удобное и точное введение гранул Шэнь Лин Бай Чжу.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение будет описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления. Специалисту в данной области техники будет понятно, что эти варианты осуществления используются только для иллюстрации настоящего изобретения и никак не ограничивают объем настоящего изобретения.

Сырьевые вещества, реагенты, в том числе сырьевые лекарственные вещества и т.п., в следующих примерах получены из общедоступных коммерческих каналов, если не указано иное. Способы проведения экспериментов, применяемые в следующих примерах и экспериментальных примерах, являются общепринятыми способами в данной области техники, если не указано иное.

Гранулы Шэнь Лин Бай Чжу в следующих примерах и сравнительных примерах получают из тех же самых сырьевых лекарственных веществ, которые представляют собой:

Radix Ginseng 400 г, Poria 400 г, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (обжаренные с отрубями) 400 г, Rhizoma Dioscoreae 400 г, Semen Dolichoris Album (обжаренные) 300 г, Radix Platycodonis 200 г, Semen Nelumbinis 200 г, Semen Coicis (обжаренные) 200 г, Fructus Amomi Villosi 200 г, Radix Glycyrrhizae 400 г.

Место происхождения и поставщик каждого сырьевого лекарственного вещества представлены в следующей таблице:

Сырьевое лекарственное вещество Место происхождения (Китай) Поставщик Radix Ginseng Гирин Fructus Amomi Villosi Хайнань Haozhou Holyou Chinese Herbal Pieces Co., Ltd. Radix Platycodonis Внутренняя Монголия Haozhou Holyou Chinese Herbal Pieces Co., Ltd. Poria Аньхой Haozhou Holyou Chinese Herbal Pieces Co., Ltd. Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (обжаренные) Чжэцзян Haozhou Holyou Chinese Herbal Pieces Co., Ltd. Rhizoma Dioscoreae Хэбэй Haozhou Holyou Chinese Herbal Pieces Co., Ltd. Semen Dolichoris Album (обжаренные) Гуанси Haozhou Holyou Chinese Herbal Pieces Co., Ltd. Semen Nelumbinis Хунань Haozhou Holyou Chinese Herbal Pieces Co., Ltd. Обжаренные с отрубями Semen Coicis Гуйчжоу Haozhou Holyou Chinese Herbal Pieces Co., Ltd. Radix Glycyrrhizae Ганьсу Haozhou Holyou Chinese Herbal Pieces Co., Ltd.

Пример 1. Способ получения гранул Шэнь Лин Бай Чжу и гранул Шэнь Лин Бай Чжу, полученных тем же образом

Способ получения включает следующие стадии:

(1) Сырьевые лекарственные вещества получали, как указано выше.

(2) К Fructus Amomi Villosi добавляли 10-кратное количество воды, для вымачивания их в течение 1 часа. Затем Fructus Amomi Villosi экстрагировали с применением способа паровой дистилляции в течение 6 часов, а полученное эфирное масло Fructus Amomi Villosi собирали для последующего применения. Кроме того, водный раствор, полученный при дистилляции, собирали в другом контейнере для последующего применения, а остатки также оставляли для последующего применения.

(3) 10-кратное количество 95 % этанола (об./мас.) добавляли к остаткам, полученным на стадии (2), вместе с Radix Ginseng, Rhizoma Atractyldis Macrocephalae и Radix Platycodonis, для вымачивания их в течение 24 часов. Затем вещества нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, фильтровали и, после извлечения этанола, фильтрат концентрировали, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,15-1,20 (65 °С). Дополнительно, к остаткам с фильтра добавляли 8-кратное количество 50 % этанола (об./мас.) и остатки с фильтра нагревали с обратным холодильником в этаноле в течение 3 часов, фильтровали и, после извлечения этанола, фильтрат концентрировали, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,12-1,13 (80 °C). Кроме того, остатки с фильтра сохраняли для последующего применения.

(4) К остаткам с фильтра, полученным на стадии (3), добавляли воду с остальными шестью сырьевыми лекарственными веществами, включая Poria и т.п., для отваривания их дважды в течение 2 часов в первый раз и 1,5 часов во второй раз, при этом объем воды, добавляемый за один раз, в 10 раз больше массы отвариваемых веществ (об./мас.). Отвары объединяли, фильтровали и фильтрат объединяли с водным раствором, полученным на стадии (2). Объединенную смесь выдерживали, фильтровали и фильтрат концентрировали до тех пор, пока его относительная плотность не составляла 1,20-1,25 (80 °С). Затем туда добавляли две указанные прозрачные пасты, полученные на стадии (3), и полученную смесь дополнительно концентрировали, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,15-1,20 (80 °С). Прозрачную пасту подвергали сушке распылением и получали 850 г порошков, полученных сушкой распылением.

(5) 8,5 г лимонной кислоты, 0,09 г стевиозида и 114,43 г лактозы добавляли к порошкам, полученным сушкой распылением на стадии (4), и равномерно перемешивали и гранулировали способом сухого гранулирования. Затем распыляли эфирное масло Fructus Amomi Villosi, полученное на стадии (2), равномерно перемешивали и получали из смеси 1000 г гранул.

(6) Гранулы, полученные на стадии (5), упаковывали по 1 г на пакет.

Гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, полученные вышеуказанным способом получения имеют следующие характеристики и показания: гранулы укрепляют селезенку и желудок, и пополняют и восстанавливают энергию ци; и применяются для лечения недостаточности селезенки и желудка, анорексии и жидкого стула, одышки и кашля и/или утомляемости конечностей и гиподинамии у детей. Гранулы могут быть применены следующим образом: ребенку 3-5 лет введение осуществляют 3 раза в сутки по 1 г за один раз, а ребенку 5-14 лет введение осуществляют 3 раза в сутки по 2 г за один раз.

Пример 2. Способ получения гранул Шэнь Лин Бай Чжу и гранул Шэнь Лин Бай Чжу, полученных тем же образом

Способ получения включает следующие стадии:

(1) Сырьевые лекарственные вещества получали, как указано выше.

(2) К Fructus Amomi Villosi добавляли 8-кратное количество воды, для вымачивания их в течение 1 часа. Затем Fructus Amomi Villosi экстрагировали с применением способа паровой дистилляции в течение 8 часов, а полученное эфирное масло Fructus Amomi Villosi собирали для последующего применения. Кроме того, водный раствор, полученный при дистилляции, собирали в другом контейнере для последующего применения, а остатки также оставляли для последующего применения.

(3) 12-кратное количество 95 % этанола (об./мас.) добавляли к остаткам, полученным на стадии (2), вместе с Radix Ginseng, Rhizoma Atractyldis Macrocephalae и Radix Platycodonis, для вымачивания их в течение 24 часов. Затем вещества нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, фильтровали и, после извлечения этанола, фильтрат концентрировали, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,15 (65 °С). Дополнительно, к остаткам с фильтра добавляли 10-кратное количество 30 % этанола (об./мас.) и остатки с фильтра нагревали с обратным холодильником в этаноле в течение 2 часов, фильтровали и, после извлечения этанола, фильтрат концентрировали, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,12-1,13 (80 °C). Кроме того, остатки с фильтра сохраняли для последующего применения.

(4) К остаткам с фильтра, полученным на стадии (3), добавляли воду с остальными шестью сырьевыми лекарственными веществами, включая Poria и т.п., для отваривания их дважды в течение 3 часов в первый раз и 2 часов во второй раз, при этом объем воды, добавляемый за один раз, в 12 раз больше массы отвариваемых веществ (об./мас.). Отвары объединяли, фильтровали и фильтрат объединяли с водным раствором, полученным на стадии (2). Объединенную смесь выдерживали, фильтровали и фильтрат концентрировали до тех пор, пока его относительная плотность не составляла 1,15-1,20 (80 °С). Затем туда добавляли две указанные прозрачные пасты, полученные на стадии (3), и полученную смесь дополнительно концентрировали, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,15-1,20 (80 °С). Прозрачную пасту подвергали сушке распылением и получали 870 г порошков, полученных сушкой распылением.

(5) 8,7 г лимонной кислоты, 0,09 г стевиозида и 120,4 г лактозы добавляли к порошкам, полученным сушкой распылением на стадии (4), и равномерно перемешивали и гранулировали способом сухого гранулирования. Затем распыляли эфирное масло Fructus Amomi Villosi, полученное на стадии (2), равномерно перемешивали и получали из смеси 1000 г гранул.

(6) Гранулы, полученные на стадии (5), упаковывали по 1 г на пакет.

Гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, полученные вышеуказанным способом получения имеют следующие характеристики и показания: гранулы укрепляют селезенку и желудок, и пополняют и восстанавливают энергию ци; и применяются для лечения недостаточности селезенки и желудка, анорексии и жидкого стула, одышки и кашля и/или утомляемости конечностей и гиподинамии у детей. Гранулы могут быть применены следующим образом: ребенку 3-5 лет осуществляют введение 3 раза в сутки по 1 г за один раз, а ребенку 5- 14 лет осуществляют введение 3 раза в сутки по 2 г за один раз.

Пример 3. Способ получения гранул Шэнь Лин Бай Чжу и гранул Шэнь Лин Бай Чжу, полученных тем же образом

Способ получения включает следующие стадии:

(1) Сырьевые лекарственные вещества получали, как указано выше.

(2) К Fructus Amomi Villosi добавляли 12-кратное количество воды, для вымачивания их в течение 1 часа. Затем Fructus Amomi Villosi экстрагировали с применением способа паровой дистилляции в течение 4 часов, и полученное эфирное масло Fructus Amomi Villosi собирали для последующего применения. Кроме того, водный раствор, полученный при дистилляции, собирали в другом контейнере для последующего применения, а остатки также оставляли для последующего применения.

(3) 8-кратное количество 85 % этанола (об./мас.) добавляли к остаткам, полученным на стадии (2), вместе с Radix Ginseng, Rhizoma Atractyldis Macrocephalae и Radix Platycodonis, для вымачивания их в течение 24 часов. Затем вещества нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов, фильтровали и, после извлечения этанола, фильтрат концентрировали, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,15 (65 °С). Дополнительно, к остаткам с фильтра добавляли 60 % этанол, и остатки с фильтра нагревали с обратным холодильником в этаноле в течение 3 часов, фильтровали и, после извлечения этанола, фильтрат концентрировали с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,12-1,13 (80 °С). Кроме того, остатки с фильтра сохраняли для последующего применения.

(4) К остаткам с фильтра, полученным на стадии (3), добавляли воду с остальными шестью сырьевыми лекарственными веществами, включая Poria и т.п., для отваривания их дважды в течение 1 часа в первый раз и 1 часа во второй раз, при этом объем воды, добавляемый за один раз, в 8 раз больше массы отвариваемых веществ (об./мас.). Отвары объединяли, фильтровали и фильтрат объединяли с водным раствором, полученным на стадии (2). Объединенную смесь выдерживали, фильтровали и фильтрат концентрировали до тех пор, пока его относительная плотность не составляла 1,25-1,30 (80 °С). Затем туда добавляли обе прозрачные пасты, полученные на стадии (3), и полученную смесь дополнительно концентрировали, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,15-1,20 (80 °С). Прозрачную пасту подвергали сушке распылением и получали 840 г порошков, полученных сушкой распылением.

(5) 8,4 г лимонной кислоты, 0,08 г стевиозида и 151,52 г лактозы добавляли к порошкам, полученным сушкой распылением на стадии (4), и равномерно перемешивали и гранулировали способом сухого гранулирования. Затем распыляли эфирное масло Fructus Amomi Villosi, полученное на стадии (2), равномерно перемешивали и получали из смеси 1000 г гранул.

(6) Гранулы, полученные на стадии (5), упаковывали по 1 г на пакет.

Гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, полученные способом получения, как указано выше, имеют следующие характеристики и показания: гранулы укрепляют селезенку и желудок, а также пополняют и восстанавливают энергию ци, и применяются для лечения недостаточности селезенки и желудка, анорексии и жидкого стула, одышки и кашля и/или утомляемости конечностей и гиподинамии у детей. Гранулы могут быть применены следующим образом: ребенку 3-5 лет осуществляют введение 3 раза в сутки по 1 г за один раз, а ребенку 5-14 лет осуществляют введение 3 раза в сутки по 2 г за один раз.

Сравнительный пример 1. Раствор для перорального применения Шэнь Лин Бай Чжу

Раствор для перорального применения Шэнь Лин Бай Чжу получали следующим способом:

(1) Radix Ginseng измельчали в тонкие порошки, и соответственно добавляли 1400 мл и 1000 мл 50 % этанола и дважды нагревали с обратным холодильником для экстракции (температуру нагревания с обратным холодильником и индекс рефлюкса регулировали соответственно) в течение 1,5 часов в первый раз нагревания, и в течение 1 часа во второй раз нагревания. Экстракты, полученные нагреванием с обратным холодильником, фильтровали с применением фильтра, и фильтраты объединяли. Этанол извлекали при пониженном давлении из объединенного фильтрата до тех пор, пока он не становился сиропообразным, а раствор концентрата получали и охлаждали для последующего применения.

(2) Rhizoma Atractylodis Macrocephalae и Fructus Amomi Villosi помещали в водяной пар для дистилляции, а затем собирали эфирное масло и дистиллят.

(3) Остатки, полученные при экстрагировании нагреванием с обратным холодильником, Radix Ginseng, остатки, полученные при дистилляции Rhizoma Atractylodis Macrocephalae и Fructus Amomi Villosi, помещали вместе с другими семью сырьевыми лекарственными веществами в чашу для отваривания, и отваривание производили дважды, в течение 1,5 часов в первый раз и 1 часа во второй раз, соответственно, при этом объем воды, добавляемой за один раз, составлял 1800 мл. Отвары собирали, фильтровали и фильтрат концентрировали до сиропообразного состояния, а затем добавляли необходимое количество этанола для получения смеси с содержанием этанола 65 %. Смесь охлаждали и выдерживали. Затем полученный супернатант фильтровали и получали концентрированный раствор после извлечения этанола при пониженном давлении из фильтрата до тех пор, пока он не становился сиропообразным.

(4) Концентрированные растворы, полученные на стадии (1) и стадии (3), равномерно перемешивали и добавляли к ним необходимое количество воды. Полученную смесь перемешивали, выдерживали и фильтровали. К фильтрату добавляли эфирное масло и дистиллят, полученные на стадии (2), перед добавлением необходимых количеств твин-80 и сорбита. Затем добавляли дополнительную воду, до достижения общего объема 3300 мл и получали раствор. После этого раствор фильтровали и фильтрат помещали в ампулы, которые затем подвергали стерилизации под высоким давлением и упаковке с получением раствора для перорального применения Шэнь Лин Бай Чжу.

Сравнительный пример 2. Гранулы Шэнь Лин Бай Чжу

Гранулы Шэнь Лин Бай Чжу получали следующим способом:

(1) Сырьевые лекарственные вещества получали, как указано выше.

(2) К Fructus Amomi Villosi и Rhizoma Atractylodis Macrocephalae добавляли 10-кратное количество воды для экстрагирования эфирных масел, соответственно, путем дистилляции в течение 6 часов. Водный раствор, полученный при дистилляции, собирали в другом контейнере.

(3) К остаткам, полученным на стадии (2), добавляли воду вместе с восемью сырьевыми лекарственными веществами, включая Radix Ginseng и т.п., для отваривания их трижды в течение 1,5 часов в первый раз и 1 часа во второй или третий раз, при этом объем воды, добавляемый за один раз, в 10 раз больше массы отвариваемых веществ. Отвары объединяли, фильтровали и фильтрат объединяли с водным раствором, как указано выше, с получением смеси. Смесь концентрировали, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,20-1,25 при 55 °С.

(4) 1 часть прозрачной пасты, 2 части сахарозы, 2,5 части декстрина и необходимое количество этанола смешивали, гранулировали и сушили. Затем добавляли эфирное масло Rhizoma Atractylodis Macrocephalae и эфирное масло Fructus Amomi Villosi, равномерно перемешивали и смесь упаковывали по 6 г на пакет.

Характеристики и показания: гранулы укрепляют селезенку и желудок, а также пополняют и восстанавливают энергию ци; и применяются для лечения недостаточности селезенки и желудка, анорексии и жидкого стула, одышки и кашля и/или утомляемости конечностей и гиподинамии у детей.

Применение и дозировка: гранулы принимают вместе с кипяченой водой три раза в сутки по 6 г за один раз.

Сравнительный пример 3. Гранулы Шэнь Лин Бай Чжу

(1) Сырьевые лекарственные вещества получали, как указано выше.

(2) Rhizoma Dioscoreae измельчали в тонкие порошки для последующего применения.

(3) К Fructus Amomi Villosi добавляли 10-кратное количество воды для экстрагирования эфирного масла путем дистилляции. Водный раствор, полученный при дистилляции, собирали в другом контейнере.

(4) К остаткам, полученным на стадии (2), добавляли 4-кратное количество 95 % этанола вместе с Radix Ginseng и Rhizoma Atractyldis Macrocephalae, для вымачивания их в течение 24 часов. Затем вещества нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, фильтровали и, после извлечения этанола, фильтрат концентрировали, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,0 (65 °С). Дополнительно, к остаткам с фильтра добавляли 4-кратное количество 50 % этанола, а остатки с фильтра нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, фильтровали и, после извлечения этанола, фильтрат концентрировали, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,12-1,13 (80 °С). Кроме того, остатки с фильтра сохраняли для последующего применения.

(5) К оставшимся шести сырьевым лекарственным веществам, включая Poria и т.п., добавляли 8-кратное количество воды для их отваривания в течение 2 часов. Отвар фильтровали, а остатки с фильтра объединяли с остатками с фильтра, полученными на стадии (4). Затем к объединенным остаткам добавляли 8-кратное количество воды для их отваривания в течение 1,5 часов, а полученный отвар фильтровали. Два полученных фильтрата объединяли с водным раствором, как указано выше, фильтровали и фильтрат концентрировали до тех пор, пока его относительная плотность не составляла 1,2 (80 °С). Добавляли две указанные прозрачные пасты, полученные на стадии (4), и полученную смесь дополнительно концентрировали с получением густой пасты с относительной плотностью 1,30-1,34 (80 °С).

(6) Тонкие порошки Rhizoma Dioscoreae просеивали через сито 100 меш и добавляли в густую пасту, полученную на стадии (5). Их равномерно перемешивали, сушили при низкой температуре 60 °С и измельчали. 1 часть сухой пасты и 0,4 частей лактозного порошка равномерно перемешивали и гранулировали с 70 % этанолом. Распыляли эфирное масло Fructus Amomi Villosi и равномерно перемешивали. Получали гранулы в общем количестве 1000 г и упаковывали по 3 г на пакет, получая таким образом гранулы Шэнь Лин Бай Чжу.

Характеристики и показания: гранулы укрепляют селезенку и желудок, а также пополняют и восстанавливают энергию ци, и применяются для лечения недостаточности селезенки и желудка, анорексии и жидкого стула, одышки и кашля и/или утомляемости конечностей и гиподинамии у детей.

Применение и дозировка: гранулы принимают вместе с кипяченой водой три раза в сутки по 2-3 г за один раз.

Пример эффекта 1. Определение растворимости и вкуса гранул Шэнь Лин Бай Чжу, полученных в примерах 1-3 и сравнительных примерах 1-3

Растворимость образцов гранул Шэнь Лин Бай Чжу, полученных в примерах 1-3 и сравнительных примерах 2-3, определяли в соответствии со способом определения в разделе "Гранулы" в Общем положении 0104 "Фармакопеи Китайской Народной Республики", издание 2015 года (200 мл воды добавляли к каждому пакету с гранулами).

Кроме того, для определения вкуса образцов, полученных в примерах 1-3 и сравнительных примерах 1-3, были выбраны пять детей. Каждый образец оценивали по приемлемости: оценка 5 означает полностью приемлемый, приемлемость, представленная оценками 4, 3 и 2, постепенно уменьшается, а 1 означает неприемлемый; и среднее значение оценок принимали за оценку приемлемости каждой группы образцов.

Результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1. Результаты определения растворимости и вкуса

Образец Растворимость Вкус Приемлемость Пример 1 все растворимы, прозрачный раствор и хранятся без осадков кисло-сладкий 5,0 Пример 2 5,0 Пример 3 5,0 Сравнительный Пример 1 - немного горький 2,5 Сравнительный Пример 2 прозрачный и хранится без осадка немного горький 2,5 Сравнительный Пример 3 мутный и хранится с большим количеством осадка немного горький 1,0

Вывод: гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, полученные в примерах 1-3 по настоящему изобретению, имели значительно лучшую растворимость, по сравнению с полученными в сравнительном примере 3; имели кисло-сладкий вкус и более высокую приемлемость для детей, по сравнению с полученными в сравнительных примерах 1-3. Что касается гранул, полученных в сравнительном примере 3, при добавлении воды появлялось большое количество осадка в растворе, имевшем плохой вкус для детей, и его трудно было проглотить, поэтому приемлемость была самой низкой.

Таким образом, вышеуказанные экспериментальные результаты показывают, что гранулы Шэнь Лин Бай Чжу по настоящему изобретению более подходят для детей.

Пример эффекта 2. Определение содержания полисахарида в составах примеров 1-3 и сравнительных примеров 1-3

Сырьевые лекарственные вещества, такие как Poria, Radix Ginseng и т.п. в рецептуре гранул Шэнь Лин Бай Чжу, содержат полисахарид, который может укрепить иммунитет организма, а уровни полисахаридов могут быть применены в качестве одного из показателей эффективности лекарственного средства. Таким образом, содержание полисахарида в составах, полученных в примерах и сравнительных примерах, определяли следующим способом.

Способ эксперимента:

Получение эталонного раствора

50 мг безводной глюкозы в качестве эталонного образца точно взвешивали и сушили при 105 °С до достижения постоянного веса. Затем образец растворяли в добавленной сверхчистой воде и получали 50 мл раствора в 50 мл мерной колбе. Колбу равномерно встряхивали и 5 мл раствора точно пипетировали в другую 50 мл мерную колбу, разбавляли сверхчистой водой, с получением эталонного раствора глюкозы 0,1 мг/мл.

Построение стандартной кривой

Следующие количества 0, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 и 1,0 мл эталонного раствора глюкозы, как указано выше, точно пипетировали в 50 мл мерные колбы соответственно, в которые добавляли воду до метки. Мерные колбы равномерно встряхивали, а затем из каждой колбы точно пипетировали 2 мл раствора в пробирку с пробкой, соответственно. В каждую тестируемую пробирку добавляли 1 мл 4 % раствора фенола, равномерно перемешивали, а затем в каждую тестируемую пробирку быстро добавляли 7,0 мл серной кислоты. Тестируемые пробирки равномерно встряхивали, а затем помещали на водяную баню при 40 °С в течение 30 минут, вынимали и помещали на ледяную баню в течение 5 минут. Затем все тестируемые пробирки вынимали и устанавливали раствор в первой пробирке, содержащей 0 мл эталонного раствора глюкозы, в качестве необработанного, поглощение при длине волны 490 нм каждого раствора определяли спектрофотометрически в соответствии с Общим положением 0401, Фармакопеи Китайской Народной Республики, издание 2015 года. При построении стандартной кривой по вертикальной оси откладывали поглощение, а по горизонтальной оси откладывали концентрацию.

Способ определения

1 г (или 1 мл) каждого образца из примеров 1-3 и сравнительных примеров 2-3 (влажность в каждом дополнительном порошке образца также определяли в соответствии с Общим положением 0832, Фармакопеи Китайской Народной Республики, издание 2015 года) точно взвешивали и помещали в 100 мл мерную колбу. Затем каждый образец растворяли в добавленной воде и получали раствор, достигающий метки и равномерно встряхивали. 2 мл каждого раствора точно взвешивали из колб, в которые добавляли 10 мл этанола и перемешивали. Затем каждый раствор центрифугировали и полученные гранулы растворяли в добавленной воде и затем помещали в 50 мл мерную колбу и разбавляли водой до метки. 2 мл каждого раствора точно пипетировали из каждой колбы и в соответствии со способом, описанным в разделе "Построение стандартной кривой", начиная со слов "добавляли 1 мл 4 % раствора фенола", определяли поглощение и получали содержание полисахарида в каждом растворе образца со ссылкой на стандартную кривую.

Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2. Результаты определения содержания полисахарида

Группа Содержание полисахарида
(мг/г или мг/мл) Пример 1 768,39 Пример 2 742,05 Пример 3 747,63 Сравнительный Пример 1 56,8 Сравнительный Пример 2 371,76 Сравнительный Пример 3 743,18

Выводы: содержание полисахаридов в растворе для перорального применения, полученном в сравнительном примере 1, и в гранулах, полученных в сравнительном примере 2, было значительно ниже, чем содержание в других образцах, что указывает на то, что полисахарид не может быть экстрагирован в достаточной степени с применением способов получения сравнительного примера 1 и сравнительного примера 2, что неблагоприятно отражается на эффективности лекарственного средства. Содержание полисахаридов на грамм гранул примеров 1-3 и сравнительного примера 3 было по существу одинаковым, при этом содержание полисахаридов в примере 1 было самым высоким, что указывает на то, что способ получения примера 1 является более предпочтительным техническим решением для экстрагирования полисахарида.

Пример эффекта 3. Определение содержания гинзенозида Rg1 в составах примеров и сравнительных примеров

Содержание гинзенозида Rg1 определяли в соответствии со способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (Общее положение 0512, Фармакопея Китайской Народной Республики, издание 2015 года).

Хроматографические условия и проверка пригодности системы

В качестве наполнителя применяли химически связанный октадецилсилированный силикагель (ОДС), в качестве подвижной фазы применяли ацетонитрил-0,1 % фосфорную кислоту (18:82), длина волны детектирования составляла 203 нм, а число теоретических тарелок, рассчитанное для пика гинзенозида Rg1, должно быть не менее 2500.

Получение эталонного раствора

Необходимое количество эталонного образца гинзенозида Rg1 точно взвешивали и растворяли в добавленном метаноле для получения раствора, содержащего 0,3 мг гинзенозида Rg1 на 1 мл.

Получение тестируемого раствора

Гранулы брали и тонко измельчали. 10,0 г измельчённых гранул точно взвешивали, добавляли 100 мл метанола и затем взвешивали вместе до нагревания с обратным холодильником в течение 1 часа. При охлаждении снова взвешивали и добавляли метанол, чтобы дополнить потерю массы, перед равномерным встряхиванием и фильтрованием. 50 мл полученного фильтрата точно взвешивали и выпаривали досуха в чаше для выпаривания, а 50 мл воды добавляли в остаток для получения раствора. Затем раствор дважды экстрагировали петролейным эфиром (60-90 °С) по 30 мл каждый раз. Эфирный раствор отбрасывали и водный раствор экстрагировали при встряхивании насыщенным водой н-бутиловым спиртом 5 раз (30 мл, 25 мл, 25 мл, 20 мл, 20 мл, соответственно). Растворы, экстрагированные н-бутиловым спиртом, объединяли и затем дважды экстрагировали 1 % раствором NaOH по 20 мл каждый раз. Щелочной раствор отбрасывали, а остаток дважды промывали водой, насыщенной н-бутиловым спиртом, по 20 мл каждый раз. Затем полученный раствор н-бутилового спирта выпаривали досуха и остаток растворяли в добавленном метаноле и переносили в 5 мл мерную колбу. Метанол добавляли в колбу до метки и равномерно встряхивали. Полученный раствор фильтровали через микропористую мембрану (0,45 мкм), получая таким образом тестируемый раствор.

Брали 10 мл раствора для перорального применения, в который добавляли воду до 50 мл. Следуя способу, описанному выше, начиная со слов "дважды экстрагировали петролейным эфиром (60-90 °С) ...", образец получали тем же способом, как получали тестируемый раствор гранул.

Определение

10 мкл эталонного раствора и 10 мкл каждого тестируемого раствора точно пипетировали и вводили в высокоэффективный жидкостный хроматограф для определения соответственно. Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3. Результаты определения содержания гинзенозида Rg1

Тестируемый образец Содержание гинзенозида Rg1
(мг/г или мг/мл) Пример 1 1,39 Пример 2 1,35 Пример 3 1,36 Сравнительный Пример 1 1,23 Сравнительный Пример 2 0,68 Сравнительный Пример 3 1,34

Выводы: содержание гинзенозида как в примерах 1-3 по настоящему изобретению, так и в сравнительном примере 1 и сравнительном примере 3 выше, по сравнению с содержанием в сравнительном примере 2, а содержание в примерах 1-3 и сравнительном примере 3 по существу одинаковы, содержание в них выше по сравнению с содержанием в сравнительных примерах 1 и 2. Следовательно, по эффективности экстрагирования ингредиентов гинзенозида, представленных гинзенозидом Rg1, можно показать, что способы получения по настоящему изобретению и в сравнительном примере 3 являются более приемлемыми. При этом содержание гинзенозида Rg1 в гранулах примера 1 является наивысшим, поэтому пример 1 является более предпочтительным техническим решением.

Пример эффекта 4. Исследование влияния гранул Шэнь Лин Бай Чжу на барьер слизистой оболочки кишки у неполовозрелой крысы с хронической диареей

Цели тестирования

Наблюдение влияния гранул Шэнь Лин Бай Чжу примера 1 и сравнительных примеров 1-3 на барьерную функцию слизистой оболочки кишки у неполовозрелых крыс с хронической диареей.

Тестируемые лекарственные средства

Гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, полученные в примере 1, сравнительном примере 2 и сравнительном примере 3, и раствор для перорального применения Шэнь Лин Бай Чжу, полученный в сравнительном примере 1.

Способ

Крыс Wistar 4-недельного возраста случайным образом разделяли на контрольную необработанную группу, группу естественного восстановления (без обработки лекарственными средствами), группу глутамина и группу примера 1 (0,9 г/кг), группу сравнительного примера 1 (3 мл/кг), группу сравнительного примера 2 (1,8 г/кг) и группу контрольной группы 3 (0,9 г/кг) (все дозировки были подобраны для крыс путем преобразования эквивалентной клинической дозы каждого состава). За исключением контрольной необработанной группы и группы естественного восстановления, неполовозрелые крысы других групп получали отвар сырого ревеня через зонд, тем самым создавали модель хронической диареи. После успешного моделирования каждой неполовозрелой крысе из соответствующих групп вводили соответствующее лекарственное средство 1 раз в сутки через зонд, в то время как каждой неполовозрелой крысе из контрольной группы и группы естественного восстановления вводили равнообъемную стерильную дистиллированную воду через зонд, всего в течение 2 недель. После обработки, собирали мочу для определения соотношения лактулозы к манниту (L/M) в моче и собирали кровь бедренной артерии для определения эндотоксина в плазме.

Результат: результаты определения соотношения лактулозы/маннита (L/M) в моче и эндотоксина в плазме в каждой группе соответственно показаны в таблице 4 и таблице 5.

Данные в таблице 4 и таблице 5 показывают, что после 2 недель введения, соотношение L/M в моче и уровень эндотоксина в плазме у неполовозрелых крыс в группе естественного восстановления значительно увеличились (P менее 0,01) по сравнению с контрольной группой; и по сравнению с группой естественного восстановления, соотношение L/M в моче и уровень эндотоксина в плазме у неполовозрелых крыс в группах примера 1, сравнительного примера 1, сравнительного примера 2, сравнительного примера 3 и глутамина значительно снижаются (P менее 0,05, P менее 0,01). Однако уменьшение соотношения L/M в моче и уровня эндотоксина в плазме у неполовозрелых крыс в группе примера 1 было значительно больше, чем в группах сравнительного примера 1, сравнительного примера 2 и сравнительного примера 3.

Таблица 4. Сравнение соотношения лактулозы/маннита в моче каждой группы неполовозрелых крыс ( ± s)

Группа Количество животных Доза введения Объем мочи (мл) Лактулоза/маннит (L/M) Контрольная необработанная группа 10 - 8,5±1,4 0,20±0,06 Группа естественного восстановления 10 - 8,0±1,8 0,29±0,06** Группа глутамина 10 6,0 г/кг 8,3±1,7 0,21±0,05^# Пример 1 10 0,9 г/кг 8,0±1,3 0,20±0,04^# Сравнительный пример 1 10 3 мл/кг 8,1±1,2 0,23±0,05^# Сравнительный пример 2 10 1,8 г/кг 8,2±1,6 0,25±0,04 Сравнительный пример 3 10 0,9 г/кг 8,2±1,4 0,24±0,04

По сравнению с контрольной необработанной группой, **P менее 0,01; и по сравнению с группой естественного восстановления, ^#P менее 0,05.

Таблица 5. Сравнение уровня эндотоксина в плазме в каждой группе неполовозрелых крыс ( ± s)

Группа Количество животных Доза введения (г/кг) Эндотоксин (ед./л) Контрольная необработанная группа 10 - 8,3±1,7 Группа естественного восстановления 10 - 14,4±2,9** Группа глутамина 10 6,0 11,4±1,9^# Пример 1 10 0,9 г/кг 11,1±1,7^## Сравнительный пример 1 10 3 мл/кг 11,6±1,8^# Сравнительный пример 2 10 1,8 г/кг 12,9,0±1,6 Сравнительный пример 3 10 0,9 г/кг 11,5±1,5^#

По сравнению с контрольной необработанной группой **P менее 0,01; и по сравнению с группой естественного восстановления, ^#P менее 0,05 и ^##P менее 0,01.

Пример эффекта 5 (пример клинического наблюдения). Наблюдение и сравнение клинического применения гранул Шэнь Лин Бай Чжу, полученных в примере 1 и сравнительном примере 3

Цели тестирования

Изучить эффективность и безопасность гранул Шэнь Лин Бай Чжу, полученных по настоящему изобретению, для детей, при лечении недостаточности селезенки и желудка у детей с помощью клинической проверки.

1. Выбор пациентов

(1) возраст 3-14 лет, независимо от пола; (2) соблюдение дифференцировки синдромов в соответствии с традиционной китайской медициной: недостаточность селезенки и желудка (жидкий стул или диарея, снижение аппетита, вздутие живота после еды, жирное и бледное тело языка или следы зубов на языке, тонкий и белый налет на языке, нитевидный и слабый пульс); и/или соблюдение западных диагностических критериев хронической диареи (длительная диарея, продолжительностью не менее полумесяца, или хроническая диарея продолжительностью не менее 2 месяцев, повышенная частота стула не менее 3 раз в сутки, сопровождающаяся изменениями объема и типа стула); (3) неинфекционная диарея продолжительностью не менее полумесяца; (4) частота стула не менее 3 раз в сутки и не более 7 раз в сутки.

2. Способ тестирования

Выполнили рандомизированное групповое и односторонне слепое контрольное исследование.

Тестируемая группа: 40 пациентов получали гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, полученные в примере 1 настоящего изобретения: ребенку 3-5 лет введение осуществляли 3 раза в сутки по 1 г за один раз; и ребенку 5-14 лет введение осуществляли 3 раза в сутки по 2 г за один раз.

Контрольная группа: 40 пациентов получали гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, полученные в сравнительном примере 3: ребенку 3-5 лет введение осуществляли 3 раза в сутки по 1 г за один раз; и ребенку 5-14 лет введение осуществляли 3 раза в сутки по 2 г за один раз.

Курс лечения составлял 3 недели.

3. Критерии оценки эффективности

Клиническое выздоровление: исчезли все симптомы недостаточности селезенки и желудка; и значительное улучшение контрольных показателей селезенки и желудка.

Существенная эффективность: значительное облегчение симптомов недостаточности селезенки и желудка, составляющее не менее уровня 2; и улучшение контрольных показателей селезенки и желудка.

Эффективность: облегчение симптомов недостаточности селезенки и желудка, составляющее не менее уровня 1; и объективные показатели пациентов были стабильными.

Неэффективная терапия: симптомы недостаточности селезенки и желудка, и диагностические показатели наблюдаемых пациентов не улучшались или не ухудшались.

2.1.4 Экспериментальные результаты

Общая эффективность составила 100 %, а частота выздоровления составила 82,5 % в тестируемой группе, тогда как в контрольной группе общая эффективность составила 90 %, а частота выздоровления составила 65 %. Хотя между этими двумя группами не было значимых различий (p более 0,05), в отношении улучшения частоты стула, тестируемая группа превосходила контрольную группу; результаты показаны в таблице 6. Кроме того, тестируемая группа также превосходила контрольную группу в отношении соблюдения режима и приемлемости при приеме лекарственного средства.

Таблица 6. Результаты клинического наблюдения

Группа Частота стула перед лечением Частота стула после лечения Число людей с нарушениями стула перед лечением Число людей с нарушениями стула после лечения Тестируемая группа В среднем 6,8 раз/ сутки В среднем 1,4 раз/ сутки 40 5 Контрольная группа В среднем 6,6 раз/ сутки В среднем 1,8 раз/ сутки 40 8

Ни у одного из 40 пациентов детского возраста в тестируемой группе не было обнаружено никаких побочных реакций и печеночной и почечной дисфункции, что указывает на то, что гранулы по настоящему изобретению полностью безопасны.

Таким образом, приведенные выше клинические испытания доказали, что гранулы Шэнь Лин Бай Чжу, полученные способом получения по настоящему изобретению, имеют определенные преимущества при лечении детей, страдающих от недостаточности селезенки и желудка, по сравнению с таковыми в сравнительном примере 3, и, кроме того, гранулы полностью безопасны, что подходит при применении у детей.

Описание конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения не предназначено для ограничения настоящего изобретения, и различные изменения или модификации могут быть сделаны специалистами в данной области техники в свете настоящего изобретения, и должны подпадать под объем прилагаемой формулы изобретения, до тех пор, пока они не отходят от сущности настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к гранулам для традиционной китайской медицины и к способу их получения. Способ получения гранулы для традиционной китайской медицины, причем сырьевые лекарственные вещества включают:400 мас. ч. Radix Ginseng, 400 мас. ч. Poria, 400 мас. ч. обжаренных с отрубями Rhizoma Atractyldis Macrocephalae, 400 мас. ч. Rhizoma Dioscoreae, 300 мас. ч. обжаренных Semen Dolichoris Album, 200 мас. ч. Semen Nelumbinis, 200 мас. ч. обжаренных с отрубями Semen Coicis, 200 мас. ч. Fructus Amomi Villosi, 200 мас. ч. Radix Platycodonis и 400 мас. ч. Radix Glycyrrhizae, где способ получения включает определенные стадии (варианты). Способ введения гранулы, полученной вышеописанными способами, включающий введение гранулы ребенку, страдающему от диареи, где ребенку 3-5 лет, введение осуществляют 3 раза в сутки по 1 г за один раз, и ребенку 5-14 лет введение осуществляют 3 раза в сутки по 2 г за один раз. Применение гранулы, полученной вышеописанными способами, для получения лекарственного средства для лечения ребенка, страдающего от диареи. Вышеописанные способы позволяют получить безопасные гранулы для традиционной китайской медицины, с хорошей растворимостью, хорошим вкусом, высокой приемлемостью для детей, высоким содержанием полисахаридов. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл., 5 пр.

1. Способ получения гранулы для традиционной китайской медицины, причем сырьевые лекарственные вещества включают:

400 мас. ч. Radix Ginseng, 400 мас. ч. Poria, 400 мас. ч. обжаренных с отрубями Rhizoma Atractyldis Macrocephalae, 400 мас. ч. Rhizoma Dioscoreae, 300 мас. ч. обжаренных Semen Dolichoris Album, 200 мас. ч. Semen Nelumbinis, 200 мас. ч. обжаренных с отрубями Semen Coicis, 200 мас. ч. Fructus Amomi Villosi, 200 мас. ч. Radix Platycodonis и 400 мас. ч. Radix Glycyrrhizae,

где способ получения включает следующие стадии:

(1) получение сырьевых лекарственных веществ, как указано выше,

(2) экстрагирование Fructus Amomi Villosi с применением способа паровой дистилляции для получения эфирного масла Fructus Amomi Villosi, сбор водного раствора, полученного при дистилляции, в другом контейнере и сохранение остатков для последующего применения,

(3) добавление 80-95 % этанола к остаткам, полученным на стадии (2), вместе с Radix Ginseng, Rhizoma Atractyldis Macrocephalae и Radix Platycodonis и вымачивание их в этаноле в течение 24 часов, причем объем этанола в 8-12 раз больше массы вымачиваемых материалов, нагревание с обратным холодильником в течение 2-3 часов, фильтрование и, после извлечения этанола, концентрирование фильтрата с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,20 при 65 °С, и, дополнительно, добавление 30-60 % этанола к остаткам с фильтра и нагревание с обратным холодильником остатков с фильтра в этаноле в течение 2-3 часов, при этом объем этанола в 8-10 раз больше массы остатков с фильтра, нагреваемых с обратным холодильником, фильтрование и, после извлечения этанола, концентрирование фильтрата с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,20 при 80 °С и сохранение остатков с фильтра для последующего применения,

(4) добавление воды к остаткам с фильтра, полученным на стадии (3), вместе с Poria, Rhizoma Dioscoreae, обжаренными Semen Dolichoris Album, Semen Nelumbinis, обжаренными с отрубями Semen Coicis и Radix Glycyrrhizae и отваривание их в воде дважды в течение 1-3 часов в первый раз и 1-2 часов во второй раз, при этом объем добавляемой воды за один раз в 8-12 раз больше массы отвариваемых материалов, объединение отваров, фильтрование и объединение фильтрата с водным раствором, полученным на стадии (2), выдерживание, фильтрование и концентрирование фильтрата до тех пор, пока его относительная плотность не будет составлять 1,15-1,30 при 80 °С, а затем добавление к нему двух указанных прозрачных паст, полученных на стадии (3), с последующим дополнительным концентрированием, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,25 при 80 °С и сушка распылением прозрачной пасты с получением порошков, полученных сушкой распылением,

(5) добавление к порошкам, полученным сушкой распылением на стадии (4), 0,5-1 % лимонной кислоты и 0,01-0,05 % стевиозида относительно массы порошков, полученных сушкой распылением, а также необходимого количества лактозы, равномерное перемешивание и гранулирование смеси способом сухого гранулирования, распыление на нее эфирного масла Fructus Amomi Villosi, полученного на стадии (2), равномерное перемешивание и получение из смеси 1000 мас. ч. гранул,

(6) упаковка гранул, полученных на стадии (5), по 1 г на пакет.

2. Способ получения по п. 1, где стадия (2) дополнительно включает перед экстрагированием Fructus Amomi Villosi для получения эфирного масла Fructus Amomi Villosi добавление воды к Fructus Amomi Villosi и вымачивание его в воде в течение 1 часа, при этом количество добавляемой воды в 8-12 раз больше массы Fructus Amomi Villosi.

3. Способ получения по п. 2, где стадия (2) дополнительно включает перед экстрагированием Fructus Amomi Villosi для получения эфирного масла Fructus Amomi Villosi добавление воды к Fructus Amomi Villosi и вымачивание его в воде в течение 1 часа, при этом количество добавляемой воды в 10 раз больше массы Fructus Amomi Villosi.

4. Способ получения по любому из пп. 1-3, где Fructus Amomi Villosi экстрагируют с применением способа паровой дистилляции в течение 4-8 часов, предпочтительно 6 часов, с получением эфирного масла Fructus Amomi Villosi.

5. Способ получения по любому из пп. 1-3, где на стадии (3) остатки, полученные на стадии (2), вместе с Radix Ginseng, Rhizoma Atractyldis Macrocephalae и Radix Platycodonis экстрагируют в 95 % этаноле и, дополнительно, остатки с фильтра экстрагируют в 50 % этаноле.

6. Способ получения по п. 5, где на стадии (3) объем 95 % этанола в 8-10 раз больше массы материалов, а объем 50 % этанола в 8 раз больше массы остатков с фильтра.

7. Способ получения гранулы для традиционной китайской медицины, причем сырьевые лекарственные вещества включают:

400 мас. ч. Radix Ginseng, 400 мас. ч. Poria, 400 мас. ч. обжаренных с отрубями Rhizoma Atractyldis Macrocephalae, 400 мас. ч. Rhizoma Dioscoreae, 300 мас. ч. обжаренных Semen Dolichoris Album, 200 мас. ч. Semen Nelumbinis, 200 мас. ч. обжаренных с отрубями Semen Coicis, 200 мас. ч. Fructus Amomi Villosi, 200 мас. ч. Radix Platycodonis и 400 мас. ч. Radix Glycyrrhizae;

где способ получения включает следующие стадии:

(1) получение сырьевых лекарственных веществ, как указано выше;

(2) добавление воды к Fructus Amomi Villosi и вымачивание его в воде в течение 1 часа, при этом количество добавляемой воды в 10 раз больше массы Fructus Amomi Villosi, экстрагирование Fructus Amomi Villosi с применением способа паровой дистилляции в течение 6 часов и сбор эфирного масла Fructus Amomi Villosi для последующего применения, сбор водного раствора, полученного при дистилляции, в другом контейнере для последующего применения и сохранение остатков для последующего применения;

(3) добавление 95 % этанола к остаткам, полученным на стадии (2), вместе с Radix Ginseng, Rhizoma Atractyldis Macrocephalae и Radix Platycodonis и вымачивание их в этаноле в течение 24 часов, при этом объем 95 % этанола в 8-10 раз больше массы вымачиваемых материалов, нагревание с обратным холодильником в течение 3 часов, фильтрование и, после извлечения этанола, концентрирование фильтрата, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,20 при 65 °С, и, дополнительно, добавление 50 % этанола к остаткам с фильтра и нагревание с обратным холодильником остатков с фильтра в этаноле в течение 3 часов, при этом объем 50 % этанола в 8 раз больше массы остатков с фильтра, нагреваемых с обратным холодильником, фильтрование и, после извлечения этанола, концентрирование фильтрата с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,10-1,20 при 80 °С и сохранение остатков с фильтра для последующего применения;

(4) добавление воды к остаткам с фильтра, полученным на стадии (3), вместе с Poria, Rhizoma Dioscoreae, обжаренными Semen Dolichoris Album, Semen Nelumbinis, обжаренными с отрубями Semen Coicis и Radix Glycyrrhizae, и отваривание их в воде дважды в течение 2 часов в первый раз и 1,5 часов во второй раз, при этом объем добавляемой воды за один раз в 10 раз больше массы отвариваемых материалов, объединение отваров, фильтрование и объединение фильтрата с водным раствором, полученным на стадии (2), выдерживание, фильтрование и концентрирование фильтрата до тех пор, пока его относительная плотность не будет составлять 1,15-1,30 при 80 °С, а затем добавление к нему двух указанных прозрачных паст, полученных на стадии (3), с последующим дополнительным концентрированием, с получением прозрачной пасты с относительной плотностью 1,15-1,20 при 80 °С и сушка распылением прозрачной пасты с получением порошков, полученных сушкой распылением;

(5) добавление к порошкам, полученным сушкой распылением на стадии (4), 1 % лимонной кислоты и 0,01-0,05 % стевиозида относительно массы порошков, полученных сушкой распылением, а также необходимого количества лактозы, равномерное перемешивание и гранулирование смеси способом сухого гранулирования, распыление на нее эфирного масла Fructus Amomi Villosi, полученного на стадии (2), равномерное перемешивание и получение из смеси 1000 мас. ч. гранул;

(6) упаковка гранул, полученных на стадии (5), по 1 г на пакет.

8. Способ введения гранулы, полученной способом по любому из пп. 1-7, включающий введение гранулы ребенку, страдающему от диареи, где ребенку 3-5 лет введение осуществляют 3 раза в сутки по 1 г за один раз и ребенку 5-14 лет введение осуществляют 3 раза в сутки по 2 г за один раз.

9. Применение гранулы, полученной способом по любому из пп. 1-7, для получения лекарственного средства для лечения ребенка, страдающего от диареи.