Способ определения вероятности развития кардиоваскулярной токсичности на фоне противоопухолевой терапии по схеме R-CHOP на основании показателей спекл-трекинг эхокардиографии Российский патент 2024 года по МПК A61B5/00 A61B8/08 

Изобретение относится к области медицины, а конкретнее к области кардиологии, кардиоонкологии, онкологии и онкогематологии, и касается способа определения вероятности развития кардиоваскулярной токсичности у онкологических больных на фоне шестимесячной противоопухолевой терапии по схеме R-CHOP.

В современном мире отмечается тенденция к росту частоты верификации злокачественных новообразований. С учетом этого, в настоящее время широко распространены различные виды лекарственных препаратов, относящихся к категории противоопухолевых. Применение таких химических соединений всегда сопряжено с риском развития нежелательных явлений. Согласно литературным данным, чаще всего осложнения, ассоциированные с противоопухолевой терапией, возникают со стороны сердечно-сосудистой системы.

Существуют некоторые общепринятые факторы риска развития кардиоваскулярной токсичности: возраст старше 65 или младше 15 лет, пол (женский), избыточная масса тела, табакокурение, гиподинамия, дислипидемия, отягощенный сердечно-сосудистый анамнез, лучевая терапия на область средостения, а также прием потенциально агрессивных для миокарда лекарств.

В настоящее время сердечно-сосудистые осложнения, возникшие в процессе терапии злокачественного новообразования, принято верифицировать на основании инструментальных показателей, отражающих состояние миокарда (эхокардиографическое исследование, электрокардиограмма); лабораторных маркеров повреждения кардиомиоцитов (кардиоферменты); предикторов изменений камер сердца (N-концевой пропептид натрийуретического гормона В-типа). Продолжаются попытки расширить протокол диагностики кардиоваскулярной токсичности, что подтверждается широким списком публикаций по теме на отечественных базах данных.

Известны несколько способов определения кардиоваскулярной токсичности у пациентов со злокачественными новообразованиями (Патент № 2722111 C1 Российская Федерация, Патент № 2744682 C1 Российская Федерация, Патент № 2790788 C1 Российская Федерация).

Недостатками данных способов являются отсутствие прямого корреляционного анализа клинических и инструментальных данных больных и конкретизированного алгоритма дообследования и интерпретации полученных результатов у пациентов с неходжкинскими лимфомами, находящихся в процессе программной противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP.

Известен также способ ультразвуковой оценки кардиотоксичности индуцированной антрациклинами у онкологических больных (Патент № 2225166 C2 Российская Федерация), направленный на оценку показателей трансмитрального кровотока (диастолической функции левого желудочка) в процессе химиотерапии для ранней доклинической диагностики кардиотоксичности. Данный способ взят нами за прототип.

Задачей заявленного изобретения является создание способа определения вероятности развития кардиоваскулярной токсичности на фоне противоопухолевой терапии по схеме R-CHOP на основании показателей спекл-трекинг эхокардиографии.

Раскрытие изобретения

Способ заключается в том, что пациенту с подтвержденным диагнозом неходжкинская лимфома, которому показано проведение 6 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP, на старте терапии проводится оценка вероятности возникновения кардиоваскулярной токсичности. Больному проводят спекл-трекинг эхокардиографическое исследование с вычислением конечно-систолического объема и конечно-систолического размера левого желудочка, а также определяют его глобальную продольную систолическую деформацию. Применяя специализированную формулу, в основе которой используются полученные характеристики пациента, специалист целевого профиля может получить статистически достоверный прогноз о вероятности возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

Осуществление изобретения

Способ осуществляется следующим образом. У пациентов с верифицированным диагнозом неходжкинская индолентная лимфома до проведения 6 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP проводят спекл-трекинг эхокардиографическое исследование в покое, в положении лежа на боку, через левый парастернальный / апикальный доступы, сертифицированным специалистом на УЗИ аппарате Mindray Resona I9 (Китай), в соответствии с российскими рекомендациями и определяют конечно-систолический объем, конечно-систолический размер и глобальную продольную систолическую деформацию левого желудочка.

Повторно оценка сократительной способности миокарда по данным эхокардиографического исследования проводится по окончанию 3 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP. Все это время для пациентов не предполагалась кардиопротективная стратегия.

Нами была разработана прогностическая модель для определения наличия кардиотоксичности, возникающей на протяжении 6 месяцев в ходе противоопухолевой терапии по схеме R-CHOP на основании показателей спекл-трекинг эхокардиографии, методом бинарной логистической регрессии.

Наблюдаемая зависимость описывается уравнением (1):

P = 1 / (1 + e-z) * 100%

z = -1,662 - 0,636*X_GLS + 0,115*X_КСО + 0,236 *X_КСР (1)

где P - наличие кардиотоксичности (%), X_GLS - значение глобальной продольной деформации, %, X_КСО - значение конечно-систолического объема, мл, X_КСР - значение конечно-систолического размера, мм.

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, 69,2% дисперсии наличия кардиотоксичности определяются факторами, включенными в модель (1).

Исходя из значений регрессионных коэффициентов, значение конечно-систолического объема, конечно-систолического размера, имели прямую связь с наличием кардиотоксичности, значение глобальной продольной деформации- обратную связь. Характеристики каждого из факторов представлены в таблице 1.

Таблица 1

Характеристики связи предикторов модели, оцененных через 3 месяца с вероятностью кардиоваскулярной токсичности

Предикторы Однофакторный регрессионный анализ Многофакторный регрессионный анализ COR; 95% ДИ p-значение COR; 95% ДИ p-значение Пол 4,57; 1,45-14,4 0,01 ИМТ, кг/м² 1,14; 1,01-1,29 0,034 Курение 2,66; 0,92-7,69 0,072 ОХ, ммоль/л 1,72; 1,09-2,73 0,02 КФК, Ед/л 1,02; 1,003-1,037 0,019 GLS, % 0,701; 0,573-0,859 0,001 0,529; 0,357-0,786 0,002 КСО, мл 1,078; 1,031-1,128 0,001 1,122; 1,043-1,207 0,002 КДО, мл 1,025; 1,004-1,046 0,021 КСР, мм 1,30; 1,115-1,515 0,001 1,226; 1,067-1,504 0,007 ИММЛЖ, г/м² 1,065; 1,023-1,11 0,002 КДР, мм 1,085; 0,995-1,18 0,055 НУП, мг/мл 1,016; 1,005-1,027 0,004 тропонин 1,021; 0,975-1,068 0,382 КФК(МВ), Ед/л 1,147; 1,04-1,265 0,006 Миоглобин 1,037; 1,001-1,066 0,01 ЧСС, /мин 1,037; 0,996-1,080 0,08

Пороговое значение логистической функции P составило 27,4322%. При значениях P>27,4322% определялся высокий риск наличия кардиотоксичности. При значениях P<27,4322% - низкий риск наличия кардиотоксичности. Чувствительность и специфичность модели при данном пороговом значении составили 85,7% и 88,2%, соответственно. Положительная прогностическая ценность - 75,0%, отрицательная прогностическая ценность - 93,8%.

Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза наличия кардиотоксичности и значения логистической регрессионной функции, составила 0,938(0,029) с 95% ДИ 0,881-0,996. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001).

Примеры осуществления способа

Способ иллюстрируется клиническими примерами.

Пациентка П, 52 года, диагноз: фолликулярная лимфома 1 цитологического типа с поражением лимфатических узлов шейной группы слева, над- и подключичных ЛУ слева, костного мозга IVB стадии по Ann Arbor, промежуточной группы риска по FLIPI. При поступлении в стационар была проанализирована сократительная способность миокарда на основании данных спекл-трекинг эхокардиографии: конечно-систолический объем составил 40 мл, конечно-систолический размер 32 мм, глобальная продольная систолическая деформация |-20,5|%.

Полученные значения подставляем в уравнение, вычисленное в результате бинарной логистической регрессии (1):

P = 1 / (1 + e^-z) * 100%

z = -1,662 - 0,636*X_GLS + 0,115*X_КСО + 0,236 *X_КСР (1)

P = 0,073 (7,3%)

Прогнозируется низкий риск развития кардиотоксичности.

Пациент Д, 60 лет, диагноз: фолликулярная в-клеточная лимфома Grade-III A цитологического типа с поражением периферических ЛУ над- и поддиафрагмального пространства, ЛУ средостения, IIIB стадии по Ann Arbor, высокого риска FLIPI. При поступлении в стационар была проанализирована сократительная способность миокарда на основании данных спекл-трекинг эхокардиографии: конечно-систолический объем составил 67 мл, конечно-систолический размер 44 мм, глобальная продольная систолическая деформация |-16,0|%.

Полученные значения подставляем в уравнение, вычисленное в результате бинарной логистической регрессии (1):

P = 1 / (1 + e^-z) * 100%

z = -1,662 - 0,636*X_GLS + 0,115*X_КСО + 0,236 *X_КСР (1)

P = 0,998 (99,8%)

Прогнозируется высокий риск развития кардиотоксичности.

Данный способ характеризуется расширенной инструментальной диагностикой сократительной способности миокарда, может выполняться в условиях амбулатории и круглосуточного стационара. Для реализации способа важно использовать ультразвуковой (эхокардиографический) аппарат современного образца, который доступен во многих лечебных учреждениях по ОМС. Кроме того, данный способ позволит своевременно пересмотреть тактику в отношении основного лечения пациента (редукция дозы или отмена препарата), назначить кардиопротективную терапию и избежать фатальных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, кардиоонкологии, онкологии и онкогематологии, и может быть использовано для определения вероятности развития кардиоваскулярной токсичности у онкологических больных на фоне шестимесячной противоопухолевой терапии по схеме R-CHOP. Проводят спекл-трекинг эхокардиографическое исследование в покое, в положении лежа на боку, через левый парастернальный / апикальный доступы и определяют конечно-систолический объем, конечно-систолический размер и глобальную продольную систолическую деформацию левого желудочка. На основании данных показателей рассчитывают коэффициент Р, отражающий риск развития кардиотоксичности. При значениях P > 27,4322% прогнозируют высокий риск развития кардиотоксичности, при значениях P < 27,4322% прогнозируют низкий риск развития кардиотоксичности. Способ позволяет своевременно пересмотреть тактику основного лечения пациента, назначить кардиопротективную терапию и избежать фатальных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы за счет расчета коэффициента Р, отражающего риск развития кардиотоксичности. 1 табл., 2 пр.

Способ определения вероятности развития кардиоваскулярной токсичности на фоне противоопухолевой терапии по схеме R-CHOP на основании показателей спекл-трекинг эхокардиографии, заключающийся в том, что пациентам с верифицированным диагнозом неходжкинская индолентная лимфома до проведения 6 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP проводят спекл-трекинг эхокардиографическое исследование в покое, в положении лежа на боку, через левый парастернальный или апикальный доступы и определяют конечно-систолический объем, конечно-систолический размер и глобальную продольную систолическую деформацию левого желудочка, затем определяют вероятность развития кардиоваскулярной токсичности на фоне противоопухолевой терапии по схеме R-CHOP согласно следующей формуле:

P = 1 / (1 + e^-z) ⋅ 100%

z = -1,662 - 0,636 ⋅ X_GLS + 0,115 ⋅ X_КСО + 0,236 ⋅ X_КСР,

где P – наличие кардиотоксичности, %, X_GLS – значение глобальной продольной деформации, %, X_КСО – значение конечно-систолического объема, мл, X_КСР – значение конечно-систолического размера, мм;

при значениях P > 27,4322% прогнозируют высокий риск развития кардиотоксичности, при значениях P < 27,4322% прогнозируют низкий риск развития кардиотоксичности.